ตำรา อายุรศาสตร์ในเวชปฏิบัติ รามาธิบดี

1.120 × loge(INR) + .643 (cause of liver disease)[†]

MELD score for liver transplantation[‡] = 0.957 × loge(creatinine [mg/dL]) + 0.378 ×
loge(bilirubin [mg/dL]) + 1.120 × loge(INR) + .643

INR, international normalized ratio; TIPS, transjugular intrahepatic portosystemic shunt.

* Laboratory values less than 1.0 are set at 1.0. The maximum serum creatinine level considered
in the MELD score equation is 4.0 mg/dL.

† 0 if cholestatic or alcoholic liver disease, and 1 if other liver disease.

‡ Multiply by 10 and round to the nearest whole number.

หรือเขา้ ไปท่ี http://www.unos.org/resources/MeldPeldCalculator.asp?index=98 ท้งั น้ีถา้
คะแนนยงิ่ มากโอกาสเสียชีวติ สูง ถา้ ผปู้ ่ วยไม่มีขอ้ หา้ ม ควรรีบส่งตอ่ เพื่อเตรียมตวั ทา liver
transplantation

Direct quantitative testing ของ hepatocyte function

การทางานของตบั นอกจากจะประเมินจากบาง parameters ใน LFTs แลว้ ยงั มีการตรวจ
อื่นๆเพ่อื หาการทางานของตบั โดยตรงเช่น การวดั ความสามารถในการขบั สาร organic anions และ
ขบวนการเมตาบอลิสซึมของยาหรือสารต่างๆท้งั endogenous และ exogenous substances จาก
กระแสเลือด ไดแ้ ก่ การตรวจหาระดบั bile acids การวดั caffeine หรือ lidocaine metabolites ฯลฯ
และการตรวจ clearance tests ของสาร bromsulphalein (BSP) และ indocyanine green (ICG) ฯลฯ
(ตารางที่ 4)40 ซ่ึงการตรวจคอ่ นขา้ งยงุ่ ยากซบั ซอ้ น ทาไดบ้ างแห่ง ดงั น้นั มกั ใชใ้ นงานวจิ ยั หรือ
ประเมินก่อนผา่ ตดั เปล่ียนตบั นอกจากน้ีการวดั ความสามารถของตบั ในดา้ นการสร้างสารทาง
ชีวภาพต่างๆ (biosynthetic capacity) ไดแ้ ก่ serum lipoproteins, ceruloplasmin, ferritin และ alpha
1-antitrypsin เป็นตน้
ตารางท่ี 4 Quantitative liver function tests40

Quantitative liver Type of test Blood-flow Sensitive to Diet or Measurement
function test Dependent Medication

Caffeine kelim metabolism no yes blood

Page 342

Quantitative liver Type of test Blood-flow Sensitive to Diet or Measurement
function test Dependent Medication

Antipyrine kelim metabolism no yes breath test

Antipyrine Cl metabolism no yes breath test

MEGX15min metabolism no yes blood
MEGX30min metabolism no yes blood
Erythromycin metabolism no yes breath test

Indocyananine green extraction yes minimal blood

Cholate kelim extraction yes minimal blood
Cholate Cliv extraction yes minimal blood
Cholate Cloral extraction yes minimal blood
Cholate shunt extraction yes minimal blood

Galactose elimination consumption yes minimal blood
capacity

Methionine breath test consumption yes minimal breath test

Perfused hepatic mass extraction yes minimal scan

Cl, clearance; MEGX15min, monoethylglycinexylidide at 15 min; MEGX30min,
monoethylglycinexylidide at 30 min.

สรุป

Liver function tests ประกอบดว้ ยเอ็นไซมท์ ี่บ่งบอกการอกั เสบของเซลลต์ บั ไดแ้ ก่ serum
aminotransferases ประกอบดว้ ย ALT และ AST และเอน็ ไซมท์ ี่บง่ บอกภาวะ cholestasis ไดแ้ ก่
ALP และ GGT การวดั syntetic function ไดแ้ ก่ serum albumin และ prothrombin time (PT) และ
การวดั ความสามารถของตบั ในดา้ นการกาจดั สารพษิ (detoxify) และการขบั สาร organic anions มา
ทางน้าดี ไดแ้ ก่ serum bilirubin โดยทวั่ ไป abnormal LFTs แบง่ เป็น 2 กลุ่มใหญๆ่ ไดแ้ ก่
hepatocellular injury พบ ALT และ AST สูง และ ALP และ GGT สูง อาจเกิดจากภาวะcholestasis

Page 343

กอ้ นท่ีตบั หรือ infiltrative diseases ในการแปรผล LFTs ตอ้ งอาศยั ขอ้ มลู หลายอยา่ งประกอบท้งั
จากประวตั ิ การตรวจร่างกาย อยา่ งละเอียด การตรวจพิเศษเพิ่มเติม รวมท้งั การทา liver biopsy อาจ
ช่วยบอกสาเหตุและความรุนแรงของการอกั เสบ และพงั ผดื ในตบั ได้

เอกสารอ้างองิ

1. Ahmed A., Keeffe EB. Liver Chemistry and Function Tests. In: Feldman M, Friedman
LS, Brandt LJ, ed. Feldman: Sleisenger & Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease,
8th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier, 2006:1575-86.

2. Green RM, Flamm S. AGA technical review on the evaluation of liver chemistry tests.
Gastroenterology 2002;123:1367-84.

3. Giannini EG, Testa R, Savarino V. Liver enzyme alteration: a guide for clinicians.
CMAJ. 2005 ;172:367-79.

4. Nathwani, RA, Pais, S, Reynolds, TB, Kaplowitz, N. Serum alanine aminotransferase in
skeletal muscle diseases. Hepatology 2005; 41:380-2.

5. Kakumu S. Is mortality from liver disease associated with normal serum
aminotransferase concentrations? Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2004;1:22-3

6. Prati D, Taioli E, Zanella A, et al. Updated definitions of healthy ranges for serum
alanine aminotransferase levels. Ann Intern Med. 2002 ;137:1-10

7. Fabrizi, F, Lunghi, G, Finazzi, S, et al. Decreased serum aminotransferase activity in
patients with chronic renal failure: Impact on the detection of viral hepatitis. Am J
Kidney Dis 2001; 38:1009-15.

8. Moussavian, SN, Becker, RC, Piepmeyer, JL, et al. Serum gamma-glutamyl
transpeptidase and chronic alcoholism. Influence of alcohol ingestion and liver disease.
Dig Dis Sci 1985; 30:211-4.

9. Keeffe EB, Sunderland MC, Gabourel JD: Serum gamma-glutamyl transpeptidase
activity in patients receiving chronic phenytoin therapy. Dig Dis Sci 1986; 31:1056-61.

10. Czaja AJ. Autoimmune liver disease. Curr Opin Gastroenterol. 2008;24:298-305.
11. Hirschfield GM, Heathcote EJ. Primary biliary cirrhosis: the future. Clin Liver Dis.

2008;12:473-9.

Page 344

12. Tripodi, A, Chantarangkul, V, Primignani, M, et al. The international normalized ratio
calibrated for cirrhosis (INR(liver)) normalizes prothrombin time results for model for
end-stage liver disease calculation. Hepatology 2007; 46:520-7.

13. Bellest, L, Eschwege, V, Poupon, R, et al. A modified international normalized ratio as
an effective way of prothrombin time standardization in hepatology. Hepatology 2007;
46:528-34.

14. Kovacs MJ, Wong A, MacKinnon K, et al. Assessment of the validity of the INR system
for patients with liver impairment. Thromb Haemost. 1994;71:727-30.

15. Pratt, DS, Kaplan, MM. Evaluation of abnormal liver-enzyme results in asymptomatic
patients. N Engl J Med 2000; 342:1266-71.

16. Nyblom H, Berggren U, Balldin J, et al. High AST/ALT ratio may indicate advanced
alcoholic liver disease rather than heavy drinking. Alcohol Alcohol 2004; 39:336-9.

17. Huang, MJ, Liaw, YF. Clinical associations between thyroid and liver diseases. J
Gastroenterol Hepatol 1995; 10:344-50.

18. Saha, B, Maity, C. Alteration of serum enzymes in primary hypothyroidism. Clin Chem
Lab Med 2002; 40:609-11.

19. Sorbi, D, McGill, DB, Thistle, JL, et al. An assessment of the role of liver biopsies in
asymptomatic patients with chronic liver test abnormalities. Am J Gastroenterol 2000;
95:3206-10.

20. Comar KM, Sanyal AJ. Abnormal liver function tests. In: Weinstien WM, Hawkey CJ,
Bosch J, eds. Cilnical gastroenterology and hepatology. 1st ed. Elsevier Mosby, 2005:
105-10.

21. Lee WM. Drug-induced hepatotoxicity. N Engl J Med 2003;349:474-85. 17.
22. Henrion, J, Schapira, M, Luwaert, R, et al. Hypoxic hepatitis: clinical and hemodynamic

study in 142 consecutive cases. Medicine (Baltimore) 2003; 82:392-406.
23. Seeto RK, Fenn B, Rockey DC. Ischemic hepatitis: clinical presentation and

pathogenesis. Am J Med 2000;109:109-13.
24. Kessler WR, Cummings OW, Eckert G, Chalasani N, Lumeng L, Kuo PY. Fulminant

hepatic failure as the initial presentation of acute autoimmune hepatitis. Clin
Gastroenterol Hepatol 2004;2:625-31.
25. Shaver, WA, Bhatt, H, Combes, B. Low serum alkaline phosphatase activity in Wilson's
disease. Hepatology 1986; 6:859-63.

Page 345

26. Berman, DH, Leventhal, RI, Gavaler, JS, et al. Clinical differential of fulminant
Wilsonian hepatitis from other causes of hepatic failure. Gastroenterology 1991;
100:1129-34.

27. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology. 2007;45:507-39
28. Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) Hepatitis C Working

Party, McCaughan GW, Omata M, Amarapurkar D, et al.Asian Pacific Association for
the Study of the Liver consensus statements on the diagnosis, management and treatment
of hepatitis C virus infection. J Gastroenterol Hepatol. 2007;22:615-33.
29. Khashab MA, Liangpunsakul S, Chalasani N. Nonalcoholic fatty liver disease as a
component of the metabolic syndrome. Curr Gastroenterol Rep. 2008;10:73-80.
30. Roberts EA, Schilsky ML. A practice guideline on Wilson disease. Hepatology
2003;37:1475-92.
31. Ala A, Walker AP, Ashkan K, Dooley JS, Schilsky ML. Wilson's disease. Lancet 2007;
369: 397-408.
32. Dite P, Novotny I, Trna J, Sevcikova A. Autoimmune pancreatitis. Best Pract Res Clin
Gastroenterol. 2008;22:131-43.
33. Czaja AJ. Autoimmune liver disease. Curr Opin Gastroenterol. 2008;24:298-305.
34. U.S. Preventive Services Task Force. Screening for hemochromatosis: recommendation
statement. Ann Intern Med. 2006;145:204-8.
35. Nathwani, RA, Kumar, SR, Reynolds, TB, Kaplowitz, N. Marked elevation in serum
transaminases: an atypical presentation of choledocholithiasis. Am J Gastroenterol 2005;
100:295-8.
36. Gopal DV, Rosen HR. Abnormal findings on liver function tests: interpreting results to
narrow the diagnosis and establish a prognosis. Postgrad Med 2000;107:100-14
37. Kamath PS, Kim WR; Advanced Liver Disease Study Group.The model for end-stage
liver disease (MELD). Hepatology. 2007;45:797-805.
38. Cholongitas, E, Marelli, L, Shusang, V, et al. A systematic review of the performance of
the model for end-stage liver disease (MELD) in the setting of liver transplantation. Liver
Transpl 2006; 12:1049-61.
39. Hoefs JC, Chen PT, Lizotte P. Noninvasive evaluation of liver disease severity. Clin
Liver Dis. 2006;10:535-62
40. Fogden E, Neuberger J. Alternative medicines and the liver. Liver Int 2003; 23: 213-20

Page 346

Page 347

อาจารย์พมิ พ์ใจ นิภารักษ์
Febrile neutropenia
นิยาม : Febrile neutropenia คือ ภาวะที่ผปู้ ่ วยมีอุณหภูมิทางปากวดั อยา่ งนอ้ ย 1 คร้ัง 38.3oC
หรือ 38.0oC เป็นเวลามากกวา่ 1 ชว่ั โมง ร่วมกบั มีปริมาณ neutrophil ในกระแสเลือด < 500/ μL
หรือ < 1,000/ μL แตม่ ีแนวโนม้ ที่จะมีการลดลงของปริมาณ neutrophil จนมีปริมาณ < 500/ μL
สาเหตุชักนาของการเกดิ neutropenia
1. โรคที่มีความผดิ ปกติในไขกระดูก เช่น ไขกระดูกฝ่ อ (aplastic anemia) มะเร็งเมด็ เลือดขาว
(leukemia), มะเร็งเมด็ เลือดขาว multiple myeloma, myelodysplastic syndrome (MDS), โรคมะเร็ง
ตอ่ มน้าเหลืองที่มีการลุกลามของตวั โรคเขา้ สู่ไขกระดูก (lymphoma involved bone marrow),
infection หรือ lymphoma associated hemophagocytic syndrome นอกจากตวั โรคในไขกระดูกอาจ
พบภาวะ neutropenia ไดใ้ น autoimmune disease และ autoimmune neutropenia
2. ยา ยาเป็นสาเหตุที่พบไดบ้ ่อยในการทาให้เกิด neutropenia โดยส่วนใหญ่เกิดจากการไดร้ ับยา
เคมีบาบดั ในการรักษามะเร็งโรคเลือดหรือปลูกถ่ายเซลลต์ น้ กาเนิดเมด็ เลือด เช่น มะเร็งเมด็ เลือด
ขาว (leukemia) มะเร็งต่อมน้าเหลือง (non hodgkin’s lymphoma หรือ hodgkin’s lymphoma) มะเร็ง
เมด็ เลือดขาว multiple myeloma นอกจากน้ียงั พบภาวะ neutropenia จากการไดร้ ับการรักษาดว้ ยยา
เคมีบาบดั ในโรคมะเร็งชนิดอื่น เช่น มะเร็งตบั อ่อน (pancreatic cancer), มะเร็งกระเพาะ (gastric
cancer), มะเร็งกระเพาะปัสสาวะ (bladder cancer), germ cell tumor หรือผปู้ ่ วยท่ีไดร้ ับยาเคมีบาบดั
ที่ประกอบดว้ ย platinum based regimen หรือ ไดร้ ับการรักษาดว้ ย high dose ifosfamide เป็นตน้
สาหรับยากลุ่มอ่ืนที่มีผลก่อใหเ้ กิด neutropenia คือ ยาปฏิชีวนะ, NSAIDS, ยารักษาวณั โรค เช่น
isoniazid, rifampicin และ pyrazinamide หรือยากดภมู ิคุม้ กนั เช่น azathiopine
3. การฉายแสง โดยเฉพาะการฉายแสงในปริมาณสูงท่ีบริเวณอุง้ เชิงกรานสามารถทาใหเ้ กิดภาวะ
neutropenia ไดเ้ ช่นกนั
ปัจจัยส่งเสริมท่ีก่อให้ผู้ป่ วย neutropenia เส่ียงต่อการตดิ เชื้อเพม่ิ ขนึ้
1. ชนิดและความแรงของยาเคมีบาบดั สูตรยาเคมีบาบดั แตล่ ะชนิดมีผลกดการทางานของไข
กระดูกในระดบั ท่ีแตกต่างกนั ยาเคมีบาบดั ท่ีมีผลกดการทางานของไขกระดูกในระดบั สูงและเป็น
เวลานาน ไดแ้ ก่ ยาเคมีบาบดั ที่ใชใ้ นการรักษา acute myeloid leukemia ซ่ึงประกอบดว้ ย
anthracycline และ cytarabine หรือ high dose cytarabine จากการศึกษาของ Gerson SL. และคณะ
พบวา่ ผปู้ ่ วยที่ไดร้ ับการรักษา acute myeloid leukemia ดว้ ยสูตรยาท่ีกล่าวมาขา้ งตน้ มีปริมาณ
absolute neutrophil count < 500/ L เป็นระยะเวลานานกวา่ 10-14 วนั จึงจะมีปริมาณ absolute
neutrophil count > 500 / L 1 สาหรับสูตรยาเคมีบาบดั hyper CVAD alternating with methotrexate
plus cytarabine ท่ีใชใ้ นการรักษา relapsed and refractory non hodgkin’s lymphoma เป็นอีก
regimen ท่ีมีผลใหผ้ ปู้ ่ วยมี severe neutropenia และ prolong neutropenia นอกจากน้ียงั มียาเคมี

1

Page 348

บาบดั สูตรใหมท่ ี่ใชใ้ นการรักษา non hodgkin’s lymphoma และ chronic lymphocytic leukemia ซ่ึง
มีฤทธ์ิท้งั myelosuppression และ immunosuppression แต่ยาจาพวกน้ีจะมีฤทธ์ิของ
immunosuppression เด่นกวา่ myelosuppression เช่น fludarabine หรือ alemtuzumab ซ่ึงมีฤทธ์ิ T
cell suppression ในระดบั สูงทาใหผ้ ปู้ ่ วยสามารถเกิดการติดเช้ือ pneumocystis carinii (PCP) ไดง้ ่าย
ดงั น้นั ในสูตรยาเหล่าน้ีจะมีการprophylactic PCP ดว้ ย cotrimoxazole และ prophylactic viral
infection ดว้ ย acyclovir มีหลายการศึกษาในตา่ ง
ประเทศที่ prophylactic CMV ดว้ ย oral ganciclovir ในผปู้ ่ วยที่ไดร้ ับการรักษาดว้ ย alemtuzumab
2. ปริมาณของ neutrophil และระยะเวลาท่ีมี neutropenia จากการศึกษาของ Dale DC.และคณะ
พบวา่ ผปู้ ่ วยที่มีปริมาณ neutrophil ต่า < 500-1,000/ L มีโอกาสติดเช้ือประมาณ14% และมีโอกาส
ติดเช้ือมากข้ึนในผปู้ ่ วยท่ีมีปริมาณ neutrophil ต่า < 100 / L2 หรือ มีระยะเวลาท่ีมี neutropenia
ต่า < 500/ L นานกวา่ 10 วนั ซ่ึงพบวา่ มีโอกาสติดเช้ือไดส้ ูงโดยเฉพาะผปู้ ่ วยที่มี neutropenia นาน
กวา่ 5 สปั ดาห์พบวา่ มีโอกาสติดเช้ือ 100% 3,4
3. การเกิด mucositis ตามหลงั ไดร้ ับยาเคมีบาบดั หรือการฉายแสงโดยเฉพาะ oral mucositis หรือ
gastrointestinal mucositis เน่ืองจาก mucosa เป็นส่วนหน่ึงของร่างกายที่ทาหนา้ ท่ีเป็ น barrier ใน
การป้ องกนั การติดเช้ือโรคชนิดต่างๆ เมื่อเยอ่ื บุ mucosa ไดร้ ับบาดเจบ็ จะส่งผลใหม้ ีการเกิด
bacterial colonization และนาไปสู่การเกิด localized infection และอาจมี systemic infection และ
เกิด sepsis ตามมาได้5,6
4. ผปู้ ่ วยที่มี catheters หรือ other devicesในร่างกาย ผปู้ ่ วย neutropenia ที่มีcatheters หรือ other
devices พบวา่ มีอตั ราเส่ียงต่อการติดเช้ือไดส้ ูง
5. ผปู้ ่ วยท่ีมีโรคประจาตวั อื่น เช่น เบาหวาน, ไตวายเร้ือรัง, SLE หรือ มีภาวะทุพโภชนาการ
(hypoalbuminemia) ผปู้ ่ วยกลุ่มน้ีมีอตั ราเสี่ยงตอ่ การติดเช้ือสูงข้ึนเช่นกนั
6. การไดร้ ับการรักษาดว้ ย corticosteroids ผปู้ ่ วยที่มี neutropenia และไดร้ ับการรักษาดว้ ยยา
corticosteroids มาก่อนหรือในขณะที่มี neutropenia ยงั รับประทาน corticosteroids อยพู่ บวา่ มี
โอกาสเกิดการติดเช้ือไดส้ ูง นอกจากน้ี corticosteroids ยงั สามารถบดบงั อาการไขข้ องผปู้ ่ วยไดท้ า
ใหอ้ าจมีความล่าชา้ ในการวนิ ิจฉยั ไดว้ า่ ผปู้ ่ วยมีไขแ้ ละมีภาวะติดเช้ือ ทาใหล้ ่าชา้ ในการรักษา5,6
การซักประวตั แิ ละตรวจร่างกายผู้ป่ วย febrile neutropenia

การซกั ประวตั ิและตรวจร่างกายทุกระบบในร่างกายอยา่ งละเอียดเป็นส่ิงท่ีจาเป็นมากใน
ผปู้ ่ วย febrile neutropenia เพราะสามารถเป็นแนวทางในการคน้ หาตาแหน่งของการติดเช้ือใน
ร่างกายและใชป้ ระกอบการตดั สินใจเลือกใชย้ าปฏิชีวนะไดอ้ ยา่ งถูกตอ้ งและเหมาะสมกบั ผปู้ ่ วย

ผปู้ ่ วย neutropenia จดั เป็ นผปู้ ่ วยท่ีมีความเส่ียงสูงในการติดเช้ือไม่วา่ จะเป็ นเช้ือแบคทีเรีย,
เช้ือรา, วณั โรค หรือ เช้ือไวรัส ดงั น้นั การซกั ประวตั ิควรครอบคลุมทุกระบบในร่างกาย นอกจากน้ี
ตอ้ งถามประวตั ิผปู้ ่ วยทุกคร้ังเกี่ยวกบั การสัมผสั หรือใกลช้ ิดกบั ผูป้ ่ วยที่เป็ นงูสวดั , เริ่ม, อีสุกอีใส

2

Page 349

หรือวณั โรค , บาดแผลหรือผนื่ ในบริเวณร่มผา้ , อาการเจบ็ บริเวณไซนสั หรือปวดบริเวณเส้นเลือดที่
ไดย้ าเคมีบาบดั , ประวตั ิไดร้ ับการผา่ ตดั หรือใส่สายสวนมาก่อน, ประวตั ิริดสีดวงทวารหรือบาดแผล
บริเวณทวารหนกั และในกรณีท่ีผปู้ ่ วยเป็ นสตรีควรซกั ประวตั ิตกขาวร่วมดว้ ย สาหรับการตรวจ
ร่างกาย ควรตรวจร่างกายทุกระบบในร่างกายอยา่ งละเอียดโดยเฉพาะในบริเวณช่องปาก, บริเวณ
ผิวหนงั ใตร้ ่มผา้ และบริเวณรอบทวารหนกั สาหรับการตรวจ per rectal examination จะทาการ
ตรวจเฉพาะผปู้ ่ วยท่ีมีอาการเจบ็ บริเวณ anus ซ่ึงไมแ่ น่ใจวา่ มี perianal abcess หรือไม่ หรือ ในกรณี
ท่ีมี lower GI bleeding เท่าน้นั และควรใชอ้ ุปกรณ์หรือถุงมือที่ sterile ทุกคร้ัง
การส่งตรวจทางห้องปฏิบตั กิ ารในผู้ป่ วย febrile neutropenia

ผปู้ ่ วย febrile neutropenia ควรไดร้ ับการตรวจเพิ่มเติมเพอ่ื ช่วยในการคน้ หาตาแหน่งของ
การติดเช้ือและควรประเมินความรุนแรงของการติดเช้ือ ดงั ตอ่ ไปน้ี complete blood count, เพาะเช้ือ
จากกระแสเลือด (peripheral blood และ blood จาก catheters กรณีท่ีผปู้ ่ วยมีสาย double lumen หรือ
hickman’s catheter หรือ hickman’s port) ตรวจปัสสาวะ (UA), urine culture, เอก็ ซเรยป์ อด ตรวจ
อุจจาระ stool exam และ culture กรณีท่ีผปู้ ่ วยมีอาการทอ้ งเสีย นอกจากน้ีกรณีที่ผปู้ ่ วยมีเสมหะหรือ
มีฝีหนองควรไดร้ ับการตรวจgram stain, cultureและส่งตรวจAFBและ culture TB กรณีที่สงสัยวณั
โรค และตรวจ wet smear และ culture for fungus กรณีสงสัยเช้ือรา, เอก็ ซเรยไ์ ซนสั กรณีสงสัยวา่
ผปู้ ่ วยมีไซนสั อกั เสบหรือผปู้ ่ วยมีสายอาหาร(NG tube), เอก็ ซเรยค์ อมพิวเตอร์สมองและเจาะน้าไข
สนั หลงั เพื่อส่งตรวจcell count และ cell differentiation รวมถึงการเพาะเช้ือในกรณีที่สงสัยการติด
เช้ือในเย่ือหุม้ สมองหรือในสมอง, อลั ตราซาวด์ หรือ เอ็กซเรยค์ อมพิวเตอร์ในช่องทอ้ งกรณีสงสยั
การติดเช้ือในช่องทอ้ ง นอกจากน้ีควรประเมินการทางานของตบั (liver function test) และการ
ทางานของไตในผปู้ ่ วย neutropenia ทุกราย (BUN/ Cr)
การตรวจวนิ ิจฉัย invasive aspergillus infection ในผู้ป่ วย febrile neutropenia
1. Non invasive investigation
1.1 Chest x- ray (CXR) สามารถวนิ ิจฉยั invasive pulmonary aspergillosis (IPA) ในผปู้ ่ วย febrile
neutropenia ได้ โดยลกั ษณะ lesion ท่ีพบไดบ้ ่อยใน CXR คือ pulmonary nodule นอกจากน้ีอาจพบ
ลกั ษณะของ pulmonary consolidation หรือ crescent form ได้ ซ่ึง crescent form เป็น
pathognomonic sign ของการวนิ ิจฉยั invasive pulmonary aspergillosis แต่ขอ้ ดอ้ ยของ CXR ใน
การวนิ ิจฉยั IPA คือ ไมส่ ามารถ early detection การติดเช้ือ aspergillus ไดเ้ พราะลกั ษณะดงั ท่ีกล่าว
มาใน CXR ส่วนใหญ่จะปรากฎใหเ้ ห็นในช่วงที่ผปู้ ่ วยมีANC recovery หรือout of neutropenia แลว้
1.2 CT chest หรือ abdomen สามารถวนิ ิจฉยั early invasive pulmonary aspergillosis (IPA) ใน
ผปู้ ่ วย febrile neutropenia ได้ โดยลกั ษณะ lesion ท่ีพบในCT chest กรณีท่ีเป็ น early infection คือ
halo sign และ macronodular ก่อนที่จะ progression เป็น consolidation, patchy infiltration, nodules,
nodular lesion with ground glass opacity หรือ cavity

3

Page 350

1.3 Galactomannan antigen test การส่งตรวจ serum galactomannan (GM) เพื่อช่วยในการ
วนิ ิจฉยั aspergillus infection เป็นวธิ ีที่ non invasive และสามารถใหก้ ารวนิ ิจฉยั early aspergillus
infection ในผปู้ ่ วย febrile neutropenia ได้ เน่ืองจาก galactomannan เป็นส่วนประกอบหน่ึงของ
fungal cell wall และเป็น exoantigen ของ aspergillus ดงั น้นั ในปัจจุบนั จึงมีการส่งตรวจ serum
GM กนั อยา่ งแพร่หลาย ซ่ึงวธิ ีท่ีใชใ้ นการตรวจ serum GM มี3 วธิ ี คือ 1. ELISA 2. β-D-glucan
testing 3. Latex agglutination แตว่ ธิ ีที่ไดร้ ับความนิยมในปัจจุบนั คือ วธิ ี enzyme-linked
immunosorbent assay (ELISA) ซ่ึงไดร้ ับการ approveโดย US Food and Drug Administration
(FDA) ในการส่งตรวจเพื่อช่วยในการวนิ ิจฉยั invasive aspergillosis โดยจากการประเมินของ FDA
พบวา่ ค่า cut off ของ GM index(GMI) ที่เหมาะสมคือ =5 ดงั น้นั ถา้ GMI > 0.5 แสดงวา่ positive
ซ่ึงถา้ ตรวจพบ positive 2 คร้ังติดต่อกนั โอกาสติดเช้ือ aspergillus เกือบร้อยละ 100 FDA รายงาน
คา่ sensitivity และ specificity ของ ELISA test เท่ากบั 80.7% และ 89.2% และพบมี false positive
ของ ELISA test ประมาณร้อยละ1-18 เน่ืองจาก 1. มีการ cross reactivity กบั other fungi เช่น
Penicillium chrysogenum, Penicillium digitatum และ Paecilomyces variotii 2. ไดร้ ับยาเคมีบาบดั
และมีการทาลาย intestinal mucosa 3. children หรือ neonate 4. ไดร้ ับการรักษาดว้ ย Piperacillin/
Tazobactam ขณะที่ทาการตรวจGM จากการศึกษาของ Almudena และคณะในผปู้ ่ วย adult
hematological patients จานวน 78 คน คิดเป็น 90 episodes พบวา่ sensitivity และ specificity ของ
GM- ELISA test เทา่ กบั 100% และ 88 % และมีค่า positive และ negative predictive value เท่ากบั
47% และ 100% พบ false positive GM ร้อยละ 10.2 โดยร้อยละ 97.5 เป็นผปู้ ่ วยที่ไดร้ ับการ
รักษาดว้ ย Piperacillin/ Tazobactamในขณะท่ีทาการตรวจ GM และ ร้อยละ 2.5 เป็นผปู้ ่ วยท่ีมี graft
versus host disease และมี mucositis grade IV7 สาหรับการตรวจ body fluid GM เช่น BAL fluid
พบวา่ sensitivity ประมาณ 76% และ specificity 94% จึงทาใหใ้ นปัจจุบนั มีการนาGM- ELISA test
มาใชใ้ นการตรวจหา aspergillus infection โดยทาการตรวจ body fluid และ serum GM ควบคู่กนั
เพอ่ื เพม่ิ ประสิทธิภาพในการวนิ ิจฉยั
1.4 Molecular testing : Polymerase chain reaction (PCR) เป็นวธิ ีท่ีมีประสิทธิภาพสูงในการ
วนิ ิจฉยั early aspergillus infection แต่ในปัจจุบนั พบวา่ ยงั มีปัญหาในเรื่องของ standardization และ
ยงั มีความไม่พร้อมในเร่ืองของการประเมินคุณสมบตั ิของ commercial systems7 จึงทาใหก้ ารตรวจ
PCR ยงั ไมเ่ ป็นท่ีนิยมในปัจจุบนั
2. Invasive investigation เช่น tissue biopsy เพอื่ ส่ง tissue ตรวจทางพยาธิวทิ ยา และ culture for
fungusซ่ึงสามารถให้ definite diagnosisได้ แตเ่ นื่องจากตาแหน่งที่พบบอ่ ยของ aspergillus infection
คือ ปอด ซ่ึงการทา bronchoscopy ในผปู้ ่ วย hematologic malignancies โดยเฉพาะผปู้ ่ วย acute
leukemia มีโอกาสเส่ียงสูงในการเกิดภาวะแทรกซอ้ นหลงั ทา bronchoscopy จากการที่มีภาวะ
thrombocytopenia หรือพบ pneumothorax ได้ ดงั น้นั ในปัจจุบนั การทา bronchoscopy และ tissue

4

Page 351

biopsy จึงลดลง อยา่ งไรกต็ ามการวนิ ิจฉยั invasive aspergillosis คงตอ้ งอาศยั ท้งั clinical, image
(CXR หรือ CT) และ galactomannan ELISA test ในการประกอบการวนิ ิจฉยั สาหรับ tissue
pathology หรือ culture ข้ึนกบั ดุลยพนิ ิจของแพทยผ์ ดู้ ูแล
การติดเชื้อและชนิดของเชื้อโรคในผู้ป่ วย febrile neutropenia
1. การติดเช้ือแบคทีเรีย (Bacterial infection)

ผปู้ ่ วย neutropenia มีโอกาสติดเช้ือแบคทีเรีย gram positive, gram negative หรือ anaerobic
organisms ก็ได้ จากการศึกษาในต่างประเทศอุบตั ิการณ์การเกิด bacteremia จากการเพาะเช้ือใน
กระแสเลือด(hemoculture)ของผปู้ ่ วย febrile neutropenia พบวา่ มีเพยี งร้อยละ20-30 เท่าน้นั ท่ีจะ
ตรวจพบ bacteremia จากการเพาะเช้ือในกระแสเลือดของผปู้ ่ วย ดงั น้นั การตรวจไมพ่ บเช้ือและ
ตาแหน่งของการติดเช้ือในผปู้ ่ วย febrile neutropenia ไมไ่ ดบ้ ่งบอกวา่ ผปู้ ่ วยรายน้นั ไม่มีการติดเช้ือ
ดงั น้นั ผปู้ ่ วย ทุกรายตอ้ งไดร้ ับการ empirical treatment ดว้ ย antibiotic โดยพบวา่ เช้ือส่วนใหญ่ที่พบ
ในผปู้ ่ วยfebrile neutropenia ในช่วงประมาณ 30-40 ปี ท่ีผา่ นมา คือ gram negative bacilli โดยพบ
ประมาณร้อยละ60-70ของผปู้ ่ วยท้งั หมดที่มีbacteremia และเช้ือท่ีพบบอ่ ยคือE. coli, K. pneumoniae
และ P. aeruginosa8,9 แต่ในปัจจุบนั จากการศึกษาของ Donowitz และคณะพบวา่ อุบตั ิการณ์การติด
เช้ือ gram positive organisms เพ่มิ ข้ึนมากเม่ือเปรียบเทียบกบั ในสมยั อดีต ซ่ึงสมมุติฐานที่พบการ
ติดเช้ือ gram positive organisms ในผปู้ ่ วย febrile neutropenia มากข้ึนอาจเป็นจากการที่ในปัจจุบนั
มีการใส่สาย catheters เพม่ิ มากข้ึนทาใหม้ ีโอกาสเกิด line infections มากข้ึนหรือเป็นจากการใชย้ า
กลุ่ม fluoroquinolone เป็น prophylactic bacterial infections ในผปู้ ่ วยท่ีได้ intensive chemotherapy
เช่น ผปู้ ่ วย acute leukemia ซ่ึงพบวา่ สามารถป้ องกนั aerobic bacterial infections ใน
gastrointestinal tract ไดแ้ ตไ่ ม่สามารถป้ องกนั microaerophilic gram positiveได้ หรือเกิดจากการ
ให้ high-dose cytarabine arabinoside ทาใหเ้ กิด mucositis จึงพบการติดเช้ือ gram positive
organisms มากข้ึน ปัจจยั สุดทา้ ยอาจเป็นจากการที่ไดย้ ากลุ่ม H2 antagonists ทาใหล้ ด gastric PH
ส่งผลใหเ้ พม่ิ การเจริญเติบโตของ microflora มากข้ึน เช้ือที่พบบอ่ ยคือ Staphylococcus species
(S. aureus และ coagulase-negative staphylococci), Streptococcus species (S. viridans, S. mitis, S.
oralis เป็นตน้ ) และ Enterococcus spicies ( E. faecium และ E. faecealis เป็นตน้ ) นอกจากน้ีผปู้ ่ วย
ท่ีเป็น multiple myeloma ซ่ึงมีความผดิ ปกติของ immunoglobulin function หรือ
hypogammaglobulinemiaใน chronic lymphocytic leukemia พบวา่ ผปู้ ่ วยกลุ่มน้ีมีอตั ราการติดเช้ือ
Staphylococcus และ Streptococci species สูงข้ึน10,11

สาหรับอุบตั ิการณ์การติดเช้ือ anaerobic pathogensในผปู้ ่ วย neutropenia พบวา่ เกิดนอ้ ยเม่ือ
เปรียบเทียบกบั การติดเช้ือ gram negative และ gram positive organisms โดยเช้ือส่วนใหญพ่ บใน
ตาแหน่งของบริเวณช่องปากและบริเวณ perianal area หรือ intraabdominal abcess เช้ือที่พบไดบ้ อ่ ย

5

Page 352

คือ Clostridia species (C. perfringens, C. septicum) สาหรับ Bacillus species พบไดบ้ ่อยในผปู้ ่ วยท่ี
มี catheters
2. การติดเช้ือรา (fungal infections) จากการศึกษาของ Bodey GP.และคณะพบวา่ อุบตั ิการณ์ของ
การเกิด systemic fungal infections ในผปู้ ่ วย hematologic malignancies สูงถึงร้อยละ 2012 และพบ
มากกวา่ ร้อยละ40 จากการทา autopsy13 สาหรับเช้ือราที่พบบอ่ ย คือ Candida species โดยเฉพาะ
C. albicans สาหรับเช้ือราอื่นท่ีพบไดค้ ือ C. tropicalis, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei และ
C. lusitaniae สาหรับ C. krusei, C. glabrata, C. lusitaniae เป็น candida ท่ีพบวา่ ด้ือตอ่ ยา
fluconazole ปัจจุบนั พบวา่ อุบตั ิการณ์การติดเช้ือ C. krusei เพ่มิ ข้ึนใน center ท่ีได้ fluconazole
prophylaxis 14และอตั ราการเสียชีวติ ของผปู้ ่ วยที่มี invasive candida infections ประมาณ 15-35%

ปัจจยั เส่ียงของการเกิด candida infections ในผปู้ ่ วย neutropenia คือ ผปู้ ่ วยท่ีมี mucositis จาก
การไดย้ าเคมีบาบดั หรือฉายแสง, ผปู้ ่ วยที่ได้ broad-spectum antibiotics, ผปู้ ่ วยที่มี immune
dysfunction จากการไดย้ าเคมีบาบดั หรือ corticosteroids, ผปู้ ่ วยที่มีcathetersหรือ other devices15,16,17
และผปู้ ่ วยท่ีมีภาวะทุพโภชนาการ หรือได้ total parenteral nutrition โดยเฉพาะ lipid ตาแหน่งท่ีพบ
การติดเช้ือ candida ไดบ้ ่อยคือ oropharyngeal area ซ่ึงเป็น localized mucosal infection
นอกจากน้นั อาจเป็น esophagitis หรือ disseminated candida infections ซ่ึงอาจพบมี septic shock
ได้ 14หรือเป็น chronic disseminated candida infections ซ่ึงพบมีการติดเช้ือรามากกวา่ หรือเท่ากบั 2
organs เช่น liver, spleen และ kidneys ซ่ึงอาจจะมีแค่ไขอ้ ยา่ งเดียวกไ็ ด้ สาหรับเช้ือราชนิดอ่ืนท่ีพบ
ไดใ้ น neutropenic patients คือ Aspergillus species เช่น A. fumigatus ซ่ึงพบไดบ้ ่อยท่ีสุด รองลงมา
เป็น A. flavus, A.niger และ A. terreus สาหรับปัจจยั เสี่ยงต่อการติดเช้ือ aspergillus คือผปู้ ่ วยท่ีมี
prolong neutropenia18 เช่น ผปู้ ่ วย acute leukemia หรือ aplastic anemia, ผปู้ ่ วยที่ได้ corticosteroids,
ผปู้ ่ วยที่ไดร้ ับการรักษาดว้ ยการปลูกถ่ายไขกระดูก, ผปู้ ่ วยท่ีมี graft versus host disease หรือเป็น
ผปู้ ่ วยท่ีอยใู่ น environment ท่ีเป็นแหล่งท่ีอยขู่ องเช้ือ aspergillus เช่น บริเวณที่มีการก่อสร้าง ใน
กรณีที่เป็น localized infection พบวา่ ตาแหน่งการติดเช้ือ aspergillus ท่ีพบบอ่ ยคือ บริเวณปอดและ
ไซนสั ซ่ึงอาจจะพบ pulmonary hemorrhage ได้ สาหรับกรณีท่ีเป็น disseminated infection พบวา่
อาจมีการติดเช้ือใน brain เกิดเป็น brain abcess สาหรับตาแหน่งที่อ่ืนพบไดแ้ ต่ไมบ่ อ่ ยคือ ตบั และ
มา้ ม อตั ราการเสียชีวติ ของผปู้ ่ วยที่มี invasive aspergillus infection ร้อยละ 75-92 ถา้ ไดร้ ับการ
วนิ ิจฉยั และใหก้ ารรักษาล่าชา้

เช้ือราชนิดอื่นท่ีพบไดใ้ น neutropenic patients แต่ไม่บ่อยคือ Fusarium, Trichosporon,
Rhizopus และ Scedosporium species ตาแหน่งที่พบการติดเช้ือ fusarium ไดบ้ ่อย คือ ปอด ไซนสั
และผวิ หนงั สาหรับ scedosporium มกั พบในระบบทางเดินหายใจและ rhizopus มกั เป็น
sinopulmonary disease ส่วน trichosporon มกั จะเป็น disseminated disease

6

Page 353

3. การติดเช้ือไวรัส (viral infections) เช้ือไวรัสที่พบไดบ้ ่อยในผปู้ ่ วยที่เป็ น malignancy และมี
neutropenia คือ herpes viruses เช่น herpes simplex, varicella-zoster, cytomegalovirus, epstein-barr
virus) และ respiratory syncytial virus, adenovirus, parainfluenza virus, influenza A และ B
viruses และ rhinovirus
การรักษาผู้ป่ วย febrile neutropenia

โดยทวั่ ไปผปู้ ่ วยที่ไดร้ ับการวินิจฉยั febrile neutropenia จะถูกแบ่งออกเป็น 3 กลุ่ม คือผปู้ ่ วย
febrile neutropenia ท่ีเป็น high, intermediate และ low risk ตามตารางที่ 2 ผปู้ ่ วย febrile
neutropenia ท่ีเป็น high และ intermediate risk จดั เป็ นกลุ่มที่ตอ้ งไดร้ ับการรักษาในโรงพยาบาล
ผปู้ ่ วยท่ีมี ANC < 100/ μL, มี prolong neutropenia 14 วนั , เป็นผปู้ ่ วย hematologic malignancies
หรือไดร้ ับการรักษาดว้ ยการปลูกถ่ายไขกระดูกโดยเฉพาะ allogeneic stem cell transplantation, มี
โรคประจาตวั อ่ืนที่เป็น comorbidity เช่น เบาหวาน, ไตวายเร้ือรัง หรือ สัญญาณชีพ (vital sign)
ผดิ ปกติ ผปู้ ่ วยท่ีมีอาการดงั กล่าวขา้ งตน้ จดั เป็นกลุ่ม high risk สาหรับผปู้ ่ วยที่เป็น solid
malignancies และไดย้ าเคมีบาบดั ส่วนใหญ่จดั อยใู่ นกลุ่ม moderate และ low risk

ผปู้ ่ วย febrile neutropenia ควรไดร้ ับการรักษาดว้ ย antibiotics ภายใน 6 ชม. หลงั มีไข้ ซ่ึง
สามารถช่วยลดอตั ราการเสียชีวติ (mortality rate)ได้ สาหรับการเลือกใช้ antibioticsแบ่งออกไดเ้ ป็ น
3 กลุ่มใหญ่ คือ monotherapy without vancomycin, duotherapy without vancomycin หรือ
monotherapy or duotherapy with vancomycin การเลือกใชข้ ้ึนกบั ตาแหน่งและเช้ือโรคท่ีพบใน
ตาแหน่งน้นั ๆ
1. ยาท่ีสามารถใชเ้ ป็น monotherapy ไดแ้ ก่ยากลุ่ม anti pseudomonal penicillin+ -lactamase
inhibitor (piperacillin/ tazobactam), carbapenem (imipenem หรือ meropenem), fluoroquinolone
(levofloxacin หรือ trovafloxacin), cephalosporin (maxipime) 19
2. ยาที่สามารถใชเ้ ป็ น duotherapy ไดแ้ ก่ antipseudomonal cephalosporin ร่วมกบั aminoglycoside
หรือ fluoroquinolone (levofloxacin หรือ trovafloxacin) ร่วมกบั aminoglycoside (amikacin,
gentamycin หรือ tobramycin) หรืออาจให้ piperacillin/ tazobactam หรือ carbapenem ร่วมกบั
aminoglycoside ในกรณีท่ีผปู้ ่ วยมี severe infection หรือ vital sign ไม่ stable 19

การเลือกใช้ antibiotics ข้ึนกบั ตาแหน่งของการติดเช้ือท่ีไดจ้ ากการซกั ประวตั ิและตรวจ
ร่างกายร่วมกบั อุบตั ิการณ์ของorganism ท่ีพบบ่อยในตาแหน่งน้นั ๆ เช่น กรณีที่ผปู้ ่ วยมี perianal
abcess ควรเลือกใช้ piperacillin/ tazobactam เพ่ือครอบคลุมเช้ือ gram negative และanaerobic
pathogens รวมถึงสามารถครอบคลุม gram positive pathogens ไดบ้ างส่วน

การพจิ ารณาให้ vancomycin จะพจิ ารณาใหร้ ่วมกบั antibiotics ตวั อ่ืนในกรณีท่ีผปู้ ่ วยมี
catheters หรือสงสยั methicillin resistant Staphylococcus aureus (MRSA) หรือ enterococcus

7

Page 354

species จากการศึกษาของ Elting et al พบวา่ ระยะเวลาเฉลี่ยของการตอบสนองตอ่ antibiotics ใน
ผปู้ ่ วย FN ประมาณ 5-7 วนั 20 และกรณีท่ีผปู้ ่ วยมีการติดเช้ือของ catheter ซ่ึงเช้ือส่วนใหญเ่ ป็ น
S. aureus หรือ coagulase-negative staphylococci ซ่ึงมกั ตอบสนองต่อการไดร้ ับการรักษาดว้ ยยา
ปฏิชีวนะดงั น้นั ยงั ไม่จาเป็ นตอ้ งเอาcatheter ออก แตถ่ า้ เป็ นการติดเช้ือชนิดอื่นมกั ตอ้ งเอา catheter
ออกโดยเฉพาะ Bacillus species, C. jeikeium, P. aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia,
Acinetobacter species., Candida species. และ atypical mycobacterium19 สาหรับการให้ antibiotic
และ antifungal drugsในการรักษา febrile neutropenia สามารถอา่ นไดจ้ าก algorithm chart

ในปัจจุบนั มีหลายการศึกษาในตา่ งประเทศท่ีทาการตรวจserum GM จานวน2 คร้ัง/สัปดาห์
ในผปู้ ่ วย febrile neutropenia เพอ่ื เพม่ิ ประสิทธิภาพในการ early detection of aspergillus infection
แตเ่ น่ืองจากค่าตรวจราคาค่อนขา้ งแพง ดงั น้นั การตรวจserial determination of serum GM ควร
พิจารณาเป็ นรายๆ กรณีที่เป็ น aspergillus infection ในปัจจุบนั ยงั คงรักษาดว้ ยยา amphotericin B
dose 1-1.5 mg/kg/d และพจิ ารณารักษาดว้ ย liposomal amphotericin B dose 3-5 mg/kg/d หรือ
voriconazole ในผปู้ ่ วยบางรายที่มีภาวะแทรกซอ้ นจาก amphotericin B สาหรับ caspofungin หรือ
intravenous itraconazole พจิ ารณาใหใ้ นรายที่เป็น refractory หรือ intolerant of initial therapy
New antifungal drugs: 1. voriconazole เป็น potent second generation triazole และ derivative of
fluconazole ซ่ึงสามารถใชใ้ นการรักษาAspergillosis, Candida species, C. neoformans,P. marneffii,
Scedosporium prolificans, B. dermatitidis, H. capsulatum, และ many dematiaceous fungi และ
voriconazole ยงั สามารถรักษา brain lesion ได้ สาหรับ intravenous dose ที่ใช้ 6 mg/kg q12 h x 2
doses then 4 mg/kg q 12 h สาหรับoral dose ท่ีใชก้ รณีที่ผปู้ ่ วยน้าหนกั ≥ 40 kg :400 mg q12 h x 2
doses then 200 mg q12 h แต่ถา้ น้าหนกั < 40 kg :200 mg q12 h x 2 doses then 100 mg q12 h21,22
2. Posaconazole เป็ น derivative of itraconazole ซ่ึงสามารถใชใ้ นการรักษา aspergillosis, Candida
species, Scedosporium prolificans, Bipolaris และสามารถรักษา zygomycetes และมี some activity
against Fusarium species. ซ่ึง voriconazoleไมส่ ามารถรักษาได2้ 2,23.
การพจิ ารณาหยุด antibiotics และ antigungal drug ในผู้ป่ วย febrile neutropenia
กรณีท่ีผปู้ ่ วยไมม่ ีภาวะ bacteremia และตรวจไมพ่ บsource of infection การหยดุ antibiotics ใน
ผปู้ ่ วยกลุ่มน้ีจะทาเมื่อผปู้ ่ วยไมม่ ีไขป้ ระมาณ 24-48 ชม. และพบวา่ out of neutropenia แลว้ จากการ
ตรวจ CBC, out of neutropenia คือ การท่ีมีANC 1,000-1,500/ L3 เป็นเวลาติดต่อกนั 3 วนั แต่ใน
กรณีที่ผปู้ ่ วยมีภาวะ bacteremia จะตอ้ งให้ antibiotics จนครบ 14 วนั ซ่ึงอาจจะเปลี่ยน ATB จาก
intravenous route มาเป็น oral route ตาม sensitivity ไดถ้ า้ ผปู้ ่ วย out of neutropenia แลว้ การหยดุ
antifungal drug กเ็ ช่นกนั จะหยดุ เม่ือผปู้ ่ วย out of neutropenia โดยท่ีผปู้ ่ วยตอ้ งไม่มี site of fungal
infection ในกรณีที่มี site of fungal infection ถา้ เป็น candida ควรไดร้ ับการรักษาอยา่ งนอ้ ย 2
สัปดาห์ ซ่ึงสามารถเปลี่ยนจาก amphotericin B มาเป็ น fluconazole ไดก้ รณีที่ไมไ่ ดเ้ ป็นกลุ่ม

8

Page 355

fluconazole resistance แตถ่ า้ เป็น aspergillus infection ควรให้ amphotericin B อยา่ งนอ้ ย 1,000 mg
และถา้ การติดเช้ือดีข้ึนก็สามารถเปลี่ยนเป็น itraconazole solution (dose: 200 มก. วนั ละ 2 คร้ัง)ได้
ในกรณีที่ผปู้ ่ วยได้ voriconazole ให้ continue voriconaole oral form ต่อ จนกระทงั่ lesion ดีข้ึนจึง
สามารถเปลี่ยนเป็น itraconazole solution ได้
การรักษาผู้ป่ วย febrile nutropenia แบบผู้ป่ วยนอก
ผปู้ ่ วย febrile neutropenia สามารถไดร้ ับการรักษาแบบผปู้ ่ วยนอกไดใ้ นกรณีท่ีเป็น low risk ตาม
ตารางท่ี2 โดยส่วนใหญ่ยากลุ่มที่ใชค้ ือ quinolone ร่วมกบั amoxicillin/clavulanate, clindanycin
หรือ macrolide หรือเป็น monotherapy โดยใหเ้ ป็ น gatifloxacin หรือ moxifloxacin และควร septic
work up ก่อนเร่ิมการรักษาดว้ ย antibiotic ทุกคร้ัง24
การรักษาแบบประคบั ประครอง (supportive treatment) ในผู้ป่ วย febrile neutropenia
1. ยากระตุน้ เมด็ เลือดขาว (G-CSF) ผปู้ ่ วย hematological หรือ non hematological malignancies
ทุกรายที่มี febrile neutropenia (FN) จากการไดย้ าเคมีบาบดั ควรไดร้ ับการฉีด G-CSF เพ่อื ลดระยะ
เวลาของการเกิด febrile neutropenia แต่การเร่งรีบให้ G-CSF อาจมีประโยชน์ไมม่ ากนกั ในกรณีท่ี
ผปู้ ่ วยเป็น first diagnosis of acute myeloid leukemia(AML) และไดร้ ับการรักษาดว้ ยยาเคมีบาบดั
ไมเ่ กิน 2 สปั ดาห์ เพราะไขกระดูกของผปู้ ่ วยในช่วงน้ียงั recovery ไดไ้ ม่ดีนกั เนื่องจากไดย้ าเคมี
บาบดั ขนาดสูงในการรักษา แตถ่ า้ มีอาการติดเช้ือรุนแรงควรพิจารณาให้G-CSFร่วมดว้ ย ซ่ึงแตกต่าง
จากผปู้ ่ วย AML ท่ีไดร้ ับการรักษาดว้ ยยาเคมีบาบดั และตรวจพบวา่ มี complete remission ซ่ึงผปู้ ่ วย
กลุ่มน้ีถา้ มี FN หลงั ไดย้ าเคมีบาบดั การให้ G-CSF สามารถลดระยะเวลาของการเกิด FN ไดด้ ี
2. การตรวจสารเคมีในเลือด (blood chemistry) การแกไ้ ขความผดิ ปกติของภาวะ electrolyte
imbalance, การตรวจ BUN/Cr เพ่ือช่วยในการวนิ ิจฉยั ไตวายเฉียบพลนั จากการได้ amphotericin B
หรือ sepsis, hypokalemia และ hypomagnesemia จากการได้ amphotericin B หรือ metabolic
acidosis จากการท่ีมี sepsis และตรวจ liver function test เพ่อื ประเมินการทางานของตบั
3. การให้ adequate hydration ควรให้ hydrationในผปู้ ่ วย FN ทุกรายเพอื่ ป้ องกนั acute renal failure
4. การให้ blood components ผปู้ ่ วย FN ท่ีไมม่ ีอาการเลือดออกผดิ ปกติควรพิจารณารักษาระดบั Hb
มากกวา่ 8.5 g/dl และ platelet count มากกวา่ 10,000- 20,000/μL
การพจิ ารณาให้ยากระตุ้นเม็ดเลอื ดขาวเป็ น primary prophylaxis ในผู้ป่ วย malignancies
การให้ G-CSF เป็น primary prophylaxis ในผปู้ ่ วย hemetologic malignancies มกั จะพิจารณาใหใ้ น
ผปู้ ่ วยที่เป็น non hodgkin’s lymphoma, hodgkin’s lymphoma หรือผปู้ ่ วยท่ีเป็น acute lymphoblastic
leukemia (ALL) โดยกลุ่มผปู้ ่ วยNHLและ HD จะพิจารณาให้ G-CSF ในรายท่ีไดc้ hemotherapy
regimen ท่ีมีความแรงในการกดการทางานของไขกระดูกมากกวา่ 20% เช่น ESHAP, ICE หรือ
Hyper CVAD regimen นอกจากน้ีใหใ้ นผปู้ ่ วยอายมุ ากกวา่ 60 ปี , hypoalbuminemia, renal failure,

9

Page 356

extensive marrow involvement , high LDH หรือ cardiac dysfunction สาหรับการให้ G-CSFใน
ผปู้ ่ วยALL ข้ึนกบั ดุลยพินิจของแพทย์

แผนการรักษาผ้ปู ่ วย febrile neutropenia

ให้การรักษาด้วย antibiotics ประมาณ 3 วนั แล้วยงั มีไข้

- ตรวจร่างกายเพื่อดูวา่ มีการติดเช้ือ ส่งตรวจเพ่มิ เติม - กรณีท่ีมีการติดเช้ือที่อื่นเช่น abcess
ข้ึนมาใหม่หรือไม่ - CBC
- H/C (peripheral line) 2 specimens พจิ ารณาส่ง pus ยอ้ ม gram stain & culture
- กรณีท่ีมี central line (H/C จากcentral line) - กรณีที่มี white patch ใหท้ าการตรวจ KOH
2 specimens - กรณีที่มีตุ่มน้าใหท้ าการตรวจ zanck smear
- UA, U/C, CXR

กรณที ี่ไม่มีการติดเชือ้ ขึน้ ใหม่ กรณที ่ีไม่มีการตดิ เชือ้ ขึน้ ใหม่ กรณที ่มี ีการติดเชือ้ ขึน้ ใหม่
* อาการผปู้ ่ วยไมแ่ ยล่ ง * อาการผปู้ ่ วยแยล่ ง หรือ pattern
* pattern ของไขไ้ ม่เปลี่ยนแปลงจากเดิม ของไขม้ ีการเปลี่ยนแปลงจากเดิม ปรับเปล่ียน antibiotics ให้ตามอุบตั ิการณ์ของ
การติดเช้ือในตาแหน่งน้นั ๆ
ให้การรักษาดว้ ย antibiotics เดิม ปรับเปล่ียน antibiotics ให้
ครอบคลุมเช้ือโรคไดม้ ากข้ึน

ให้การรักษาด้วย antibiotics ประมาณ 5 วนั แล้วยงั มีไข้

- ตรวจร่างกายเพือ่ ดูวา่ มีการติดเช้ือ ส่งตรวจเพม่ิ เติม - กรณีที่มีการติดเช้ือที่อ่ืนเช่น abcess
ข้ึนมาใหมห่ รือไม่ - CBC
- H/C (peripheral line) 2 specimens พจิ ารณาส่ง pus ยอ้ ม gram stain & culture
- กรณีที่มี central line (H/C จากcentral line) - กรณีที่มี white patch ให้ทาการตรวจ KOH
2 specimens - กรณีที่มีตุ่มน้าให้ทาการตรวจ zanck smear
- UA, U/C, CXR

กรณที ีไ่ ม่มกี ารตดิ เชือ้ ขึน้ ใหม่ กรณที ไ่ี ม่มกี ารติดเชื้อขึน้ ใหม่ กรณที ่มี ีการตดิ เชื้อขึน้ ใหม่
* อาการผปู้ ่ วยไม่แยล่ ง * อาการผปู้ ่ วยแยล่ ง หรือ pattern ของไขม้ ี
* pattern ของไขไ้ ม่เปล่ียนแปลงจากเดิม การเปล่ียนแปลงจากเดิม - ปรับเปล่ียน antibiotics ให้ตามอุบตั ิการณ์ของการติดเช้ือ
ในตาแหน่งน้นั ๆ
- ใหก้ ารรักษาดว้ ย antibiotics เดิม - ปรับเปลี่ยน antibiotics ใหค้ รอบคลุมเช้ือโรคได้
มากข้ึน - กรณีที่ไม่มีevidence ของ aspergillosis ให้ พิจารณาให้
- กรณีที่ไม่มีevidence ของ aspergillosis ให้ พิจารณา - กรณีท่ีไม่มี evidence ของ aspergillosis ให้
พจิ ารณาให้ amphotericin-B (dose:0.5-0.7 mg/kg/d) amphotericin-B (dose:0.5-0.7 mg/kg/d)
ให้ amphotericin-B (dose:0.5-0.7 mg/kg/d)
- กรณีท่ีมี evidence ของ aspergillosis ให้ พจิ ารณาให้

amphotericin-B (dose: 1-1.5 mg/kg/d)

ให้การรักษาด้วย antibiotics ประมาณ 10 วนั แล้วยงั มีไข้ : ให้ทาการตรวจเพิ่มเติมเพอ่ื หาตาแหน่งของการติดเช้ือทุก3-5 วนั
ปรับเปล่ียน antibiotics ให้ครอบคลุมเช้ือโรคไดม้ ากข้ึน และพิจารณาให้ amphotericin-B (dose: 1-1.5 mg/kg/d) ตามความ
เหมาะสม

10

Page 357

ตาราง 1 Altered host defenses and associated pathogens in immunocompromised patients with cancer

Granulocytopenia
Gram-negative bacilli: P. aeruginosa, K. pneumoniae, E. coli, Entero-bacter
Gram-positive cocci: S. aureus, S. epidermidis, group D streptococci, -hemolytic streptococci
Gram-positive bacilli: Bacillus species, Clostridium species
Fungi: Aspergillus species, Zygomycetes, Fusarium species, Trichosporon beigelii, Candida
Cellular (T-lymphocyte) immune defects
Bacteria : Mycobacterium , Nocardia asteroides, legionella , listeria monocytogenes, Salmonella
Viruses : Cytomegalovirus, varicella-zoster virus, herpes simplex virus, Epstein-Barr virus
Protozoa : Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii
Fungi : Cryptococcus neoformans, histoplasma copsulatum, Coccidioides immitis
Helminths : Strongyloides stercoralis
Humoral (B-lymphocyte) immune deficiency : Bacteria : S. pneumoniae, H. influenzae
Impaired tracheobronchial clearance: Bacteria and fungi colonizing the lower respiratory tract
Invasive procedures : Mechanical disruption of epithelial barriers: Bacteria and fungi colonizing the respiratory tract and skin
Altered neurologic function ; Bacteria and fungi colonizing the oropharynx and upper respiratory tract

ตาราง 2 Risk groups in febrile neutropenic patients.

Risk Group Patient Characteristic
High-risk
Severe (ANC < 100) and prolonged (> 14d) neutropenia. Hematological malignancy; allogeneic bone
Intermediate marrow/stem cell transplantation; significant medical co-morbidity or poor performance status; presentation
(moderate) risk with shock, complex infection (e.g. pneumonia, meningitis)
Low-risk Solid tumors intensive chemotherapy autologous hematopoetic stem cell transplantation. Moderate
duration of neutropenia (7-14 days). Minimal medical comorbidity. Clinical/hemodynamic stability.
Solid tumors conventional chemotherapy. No comorbidity. Short duration of neutropenia ( 7 days).
Clinical and hemodynamic stability. Unexplained fever (FUO) or simple infection (eg. UTI, simple cellulitis).

References

1. Gerson SL, Talbot GH, Hurwitz S, Strom BL, Lusk EJ, et.al. Prolonged granulocytopenia: the major risk

factor for invasive pulmonary aspergillosis in patients with acute leukemia. Ann Intern Med 1984;100:345–351.

2. Dale DC, Guerry D, Wewerka JR, et al. Chronic neutropenia.Medicine. 1979;58:128-44 .

3. Bodey GP, Buckley M, Sathe YS, Freireich EJ. Quantitative relationships between circulating leukocytes and

infection in patients with acute leukemia. Ann Int Med. 1966;64:328-40.

4. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. 1997 guidelines for the use of antimicrobial agents in

neutropenic patients with unexplained fever: guidelines for the Infectious Diseases Society of America. Clin

Infect Dis. 1997;25:551-573.

5. Bodey et al. Clarifications to the standard neutrophil response criteria for clinical trials in myelodysplastic

syndromes are needed. ANN Intern Med, 1966; 64:328-340.

6. Pizzo. Fever in Immunocompromised Patients. N Engl J Med,1999;341:893-900.

11

Page 358

7. Almudena Alhambra, M Soledad Cuétara, M Cruz Oritz, Juan-Marcos Moreno, Angel Del Palacio
et.al, False positive galactomannan results in adult hematological patients treated with
piperacillin-tazobactam. Rev Iberoam Micol, 2007;24: 106-112.

8. Zinner SH. Changing Epidemiology of infections in patients withneutropenia and cancer: Emphasis on gram-
positive and resistant bacteria. Clin Infect Dis., 1999; 29: 490-494.
9. Elting LS, Rubenstein EB, Rolston KVI, Bodey GP. Outcome of bacteremia in patients with cancer and
neutropenia: Observation from two decades of epidemiological and clinical trials. Clin Infect Dis.,1997; 25:
247-259.
10.Donowitz et.al.Infections in neutropenic patient new views of an old problem,Hematology 2001;113-139.
11. Sharma A, Lokeshwar N. Journal of Postgraduate Medicine, 2005;42-48.
12. Bodey GP, Bueltmann B, Duguid W, et al. Fungal infections in cancer patients: an international autopsy
survey. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1992;11:99-109.
13. Walsh TJ, Pizzo PA. Fungal infections in granulocytopenic patients: current approaches to classifications,
diagnosis. In Holmberg K, Meyer R, eds. Diagnosis and Therapy of Systemic Fungal Infections. New York:
Raven; 1989:47-70.
14. Wingard JR. Infections due to resistant Candida species in patients with cancer who are receiving
chemotherapy. Clin Infect Dis., 1994;19(Suppl):49-53.
15. James Ito, Infectious complications.Cancer management: A multidisciplinary approach, 2002; Chapter
48:913-941.
16. Wald A, Leisenring W, van Burik J, Bowden RA.Epidemiology of Aspergillus infections in a large cohort
of patients undergoing bone marrow transplantation. J Infect Dis.1997;175:1459-1466.
17. Baddley JW, Stroud TP, Salzman D, Pappas PG. Invasive mold infections in allogeneic bone marrow
transplant recipients. Clin Infect Dis. 2001;32:1319-1324.
18. Patterson TF, Kirkpatrick WR, White M, et al. Invasive aspergillosis – disease spectrum, treatment
practices, and outcomes. Medicine. 2000;79:250-260.
19. The Royal College of physician of Thailand.Antimicrobial Agents in Febrile Neutropenia, 2007.
20. Elting LS, Rubenstein EB, Rolston K, et al. Time to clinical response: an outcome of antibiotic therapy of
febrile neutropenia with implication for quality and cost of care. J Clin Oncology. 2000;18:3699-3706.
21. Johnson EM, Szekely A, Warnock DW. In vitro activity of voriconazole, itraconazole and amphotericin B
against filamentous fungi. J Antimicrob Chemother. 1998;42:741-745.
22. Groll AH, Piscitelli SC, Walsh TJ. Clinical pharmacology of systemic antifungal agents: a comprehensive
review of agents in clinical use, current investigational compounds, and putative targets for antifungal drug
development. Adv Pharmacol. 1998;44:343-500.
23. Marco F, Pfaller MA, Messer SA, Jones RN. In vitro activity of a new triazole antifungal agent SCH56592,
against clinical isolates of filamentous fungi. Mycopathologia. 1998;141:73-77.
24. Kenneth V.I.Rolston.Outpatient therapy for the neutropenic patient. Ash.2001;131-133.

12

Page 359

Patient with Bleeding Disorder พนั ธุเ์ ทพ องั ชยั สุขศิริ

ผปู้ ่ วยชายไทย อายุ 41 ปี

อาการสาคญั ขอ้ ศอกและไหล่ซา้ ยบวมมากข้ึน 1 วนั ก่อนมาโรงพยาบาล
ประวตั ปิ ัจจุบนั 3 วนั ก่อนมาโรงพยาบาล ผปู้ ่ วยสังเกตมีจ้าเลือดเกิดข้ึนเองบริเวณตน้ ขาขวาและ
หลงั ขา ไม่มีอาการปวด ผปู้ ่ วยปฏิเสธประวตั ิกระทบกระแทก ต่อมาผปู้ ่ วยเร่ิมรู้สึกบวมไหล่ขวา ไหล่
ซา้ ยและขอ้ ศอกซา้ ยมากข้ึน ขยบั ไมไ่ ด้ ไม่มีเลือดออกทางปากหรือจมกู

1 วนั ก่อนมาโรงพยาบาล มีอาการบวมที่ขอ้ ศอกและไหล่ซา้ ยมากข้ึน จึงไปโรงพยาบาลใกล้
บา้ น ตรวจ CBC : Hct 22.6%, WBC 12,600/ l, PMN 74%, L 20%, M 5%, E 1%, platelet
166,000/ l. Coagulogram : APTT 74.3 sec (N 29 – 43 sec), PT 10 sec (N 11 – 13 sec) ไดร้ ับการ
รักษาโดยการให้ cryoprecipitate (CPP) 30 units, fresh frozen plasma (FFP) 4 units และ packed red
cell 2 units อาการไมด่ ีข้ึน ยงั มีบวมที่ขอ้ ศอกและไหล่มากข้ึน จึงไดร้ ับการส่งตวั มารักษาท่ี
โรงพยาบาลรามาธิบดี
ประวตั ใิ นอดตี ปฏิเสธโรคประจาตวั อื่น เคยไดร้ ับการผา่ ตดั ช่องทอ้ งเมื่อ 2 ปี ก่อนไมม่ ีปัญหา
เลือดออกง่าย ปฏิเสธการดื่มสุรา
ประวตั ิครอบครัว ปฏิเสธโรคเลือดออกง่ายในครอบครัว

การตรวจร่างกาย
T 36.5 OC, P 100/min, R 20/min, BT 100/60 mmHg
Alert, Moderately pale, no jaundice
No bleeding per gum
Chest - clear ; heart – no murmur
Liver and spleen – not enlarged
Lymph node – not palpable
Extremities – diffuse swelling of both arms and left shoulder with multiple ecchymoses

diameter 5-10 cm, ecchymosis diameter 15x15 cm at right thigh

การตรวจทางห้องปฏบิ ัติการเมื่อแรกรับ
1. CBC : Hct 14.2%, WBC 8650/ l, PMN 75% L 16%, M 5%, E 3%, B 1%, platelet

150,000/ l

Page 360

2

2. Coagulogram : APTT 66.8 sec (N 29 – 43 sec)
Immediate 1 : 1 mixing APTT assay 33.6 sec
2-hour 1 : 1 mixing APTT assay 59.5 sec

การตรวจทางห้องปฏิบตั ิการในเวลาตอ่ มา
1. Factor VIII activity 2%
Factor VIII inhibitor 29.6 Bethesda units
2. FANA : negative

การวนิ ิจฉัย
Acquired factor VIII inhibitor with muscle and subcutaneous bleeding

การรักษา

ผปู้ ่ วยรายน้ีหลงั รับไวใ้ นโรงพยาบาลไดร้ ับการรักษาดว้ ยยา recombinant factor VIIIa ฉีดทาง
หลอดเลือดดาในขนาด 90 ไมโครกรัม/กก. ร่วมกบั การใหย้ า tranexamic acid ฉีดทางหลอดเลือดดาใน
ขนาด 500 มก. ทุก 8 ชวั่ โมงเพือ่ หา้ มเลือด นอกจากน้ีผปู้ ่ วยยงั ไดร้ ับการรักษาดว้ ยการใหย้ า
dexamethasone 5 มก. ฉีดเขา้ ทางหลอดเลือดดาทุก 6 ชว่ั โมงเพอ่ื กาจดั ภมู ิตา้ นทานต่อ factor VIII
อาการปวดบวมแขนและไหล่ของผปู้ ่ วยค่อยๆดีข้ึนและค่า APTT คอ่ ยๆส้นั ลงกลบั ปกติ

วจิ ารณ์
ผปู้ ่ วยรายน้ีมาพบแพทยด์ ว้ ยอาการท่ีมีเลือดออกใตผ้ วิ หนงั และกลา้ มเน้ือผดิ ปกติเกิดข้ึนเอง

โดยไม่มีประวตั ิเลือดออกง่ายมาก่อนและไม่มีประวตั ิเลือดออกง่ายในครอบครัว จึงทาใหค้ ิดถึงภาวะ
acquired coagulopathy ซ่ึงจากการตรวจทางหอ้ งปฏิบตั ิการพบวา่ มีค่า APTT ยาวผดิ ปกติอยา่ งเดียวซ่ึง
ไมส่ ามารถแกใ้ หก้ ลบั ปกติไดโ้ ดย mixing test บง่ วา่ มี inhibitor เกิดข้ึน จากการตรวจพบมีระดบั ของ
factor VIII ต่าจึงเขา้ ไดก้ บั ภาวะ acquired factor VIII inhibitor หรือ acquired hemophilia ซ่ึงถา้ เราไม่
คิดถึงภาวะน้ี การใหแ้ ต่ FFP หรือ CPP ไมส่ ามารถหา้ มเลือดในภาวะน้ี

ภาวะ acquired hemophilia (AH) เป็นโรคที่เกิดจากการที่มี autoantibody ตอ่ factor VIII
(FVIII) ซ่ึงอาจทาใหเ้ กิดภาวะเลือดออกแทรกซอ้ นรุนแรงทาใหถ้ ึงแก่ชีวติ ได้ อยา่ งไรก็ตามเรา
สามารถรักษาภาวะเลือดออกน้ีได้ ถา้ ผปู้ ่ วยไดร้ ับการวนิ ิจฉยั ท่ีถูกตอ้ งอยา่ งรวดเร็วและไดร้ ับการรักษา
ท่ีเหมาะสม

อาการเลือดออกในผปู้ ่ วย AH จะแตกตา่ งจากที่พบในผปู้ ่ วยท่ีเป็น congenital hemophilia
โดยผปู้ ่ วย AH จะมาพบแพทยด์ ว้ ยอาการมีเลือดออกในกลา้ มเน้ือหรือใตผ้ วิ หนงั ปัสสาวะเป็นเลือด

Page 361

3

อาเจียนเป็นเลือด ถ่ายอุจจาระดา เลือดออกนานผิดปกติภายหลงั คลอดหรือภายหลงั การผา่ ตดั 1-3 ส่วน
อาการเลือดออกในขอ้ พบไดไ้ ม่บอ่ ยซ่ึงตรงขา้ มกบั ผปู้ ่ วย congenital hemophilia4 มากกวา่ ร้อยละ 80
ของผปู้ ่ วย AH จะมีภาวะเลือดออกรุนแรง และร้อยละ 20 เสียชีวติ ผปู้ ่ วยที่เสียชีวติ มกั เกิดข้ึนในช่วง
2-3 สปั ดาห์แรกที่เริ่มมีอาการแสดง1

โรคน้ีพบไดไ้ มบ่ ่อยคือประมาณ 1 ต่อประชากร 1 ลา้ นคนต่อปี สาเหตุท่ีแทจ้ ริงของโรคน้ียงั
ไมท่ ราบแน่ชดั แต่พบวา่ ร้อยละ 40-50 ของผปู้ ่ วยจะมีโรคหรือภาวะอ่ืนร่วมดว้ ย เช่น ภาวะหลงั คลอด
โรคมะเร็ง การไดย้ าบางชนิด หรือโรค autoimmune เช่น rheumatoid arthritis (RA), systemic lupus
erythematosus (SLE) เป็นตน้

ผปู้ ่ วย AH จะมีค่า activated partial thromboplastin time (APTT) ยาวอยา่ งเดียว โดยท่ีคา่
prothrombin time (PT) และ thrombin time (TT) ปกติ การทา mixing study โดยใชพ้ ลาสม่าผปู้ ่ วย
และพลาสม่าคนปกติจะไม่สามารถทาใหค้ า่ APTT กลบั ปกติ เม่ือตรวจดู FVIII activity จะพบวา่
ลดลง ในผปู้ ่ วยที่มี weak autoantibody อาจจะพบวา่ ค่า APTT อยใู่ นเกณฑป์ กติ นอกจากเรา incubate
ส่วนผสมของพลาสม่าผปู้ ่ วยและพลาสมา่ คนปกติเป็นเวลา 1-2 ชว่ั โมงท่ีอุณหภูมิ 37oC3

ระดบั ของ inhibitor จะวดั โดยใช้ Bethesda assay ซ่ึงจะวดั FVIII ท่ีเหลือหลงั จาก incubate
พลาสม่าผปู้ ่ วยกบั พลาสมา่ ปกติเป็นเวลา 2 ชว่ั โมงท่ี 37oC5

การรักษาภาวะเลอื ดออก (Hemostatic therapy)
วตั ถุประสงคห์ ลกั ของการรักษาโรค AH คือ
1. เพ่ือหา้ มเลือด เน่ืองจากภาวะเลือดออกท่ีเกิดข้ึนมกั ไมห่ ยุดเองและอาจเป็ นอนั ตรายถึงแก่
ชีวติ
2. เพอื่ กาจดั inhibitor ซ่ึงจะทาใหข้ บวนการหา้ มเลือดกลบั ปกติ
ยงั ไม่มีการศึกษาท่ีดีที่เปรียบเทียบยาชนิดตา่ งๆท่ีใชใ้ นการรักษาผปู้ ่ วยท่ีมีภาวะเลือดออกและ
ผปู้ ่ วยแตล่ ะรายกต็ อบสนองต่อการรักษาแตกต่างกนั ไป การเลือกยาที่จะใชจ้ ะข้ึนกบั ความรุนแรงของ
ภาวะเลือดออกและระดบั ของ inhibitor การรักษาท่ีไดผ้ ลดีที่สุดคือการรักษาที่สามารถเพิม่ ระดบั ของ
factor VIII ในพลาสมาใหเ้ พยี งพอท่ีจะหา้ มเลือดได้ การใชย้ า desmopressin, human factor VIII
(hFVIII) หรือ procine factor VIII (pFVIII) อาจเพม่ิ ระดบั ของ FVIII ได้ ถา้ ระดบั ของ inhibitor สูง
กวา่ 5 BU หรือภาวะเลือดออกยงั คงอยอู่ าจพิจารณาให้ FVIII bypassing agent เช่น activated
prothrombin complex concentrates (APCC) หรือ recombinant factor VIIa (rFVIIa)

Desmopressin (1-deamino-8-D-vasopressin, DDAVP)
ยาตวั น้ีพบวา่ ไดผ้ ลในผปู้ ่ วยท่ีเป็น mild hemophilia A และ von Willebrand disease การใหย้ า

ในขนาด 0.3 g/กก ทางหลอดเลือดดาในคนปกติจะเพม่ิ ระดบั ของ FVIII และ von Willebrand factor
(vWF) ในพลาสมา่ ได้ 2-3 เท่า ซ่ึง FVIII ที่ถูกหลง่ั ออกมาสามารถที่จะแก้ (neutralize) ฤทธ์ิของ

Page 362

4

inhibitor ในผปู้ ่ วยท่ีมี inhibitor ในระดบั ต่าๆ (มกั นอ้ ยกวา่ 3 BU)6 นอกจากน้ี vWF ที่ถูกหลง่ั ออกมา
ดว้ ยอาจยบั ย้งั การออกฤทธ์ิของ FVIII autoantibody3 อยา่ งไรก็ตามการใช้ desmopressin พบวา่ จะ
ไดผ้ ลในผปู้ ่ วยเพียงบางรายท่ีมีระดบั inhibitor ต่า (นอ้ ยกวา่ 3 BU) และยงั สามารถวดั ระดบั ของ factor
VIII ท่ีเหลืออยไู่ ด้

Human factor VIII (hFVIII) concentrates
การใช้ hFVIII ในขนาดสูงอาจมีประโยชน์ในผปู้ ่ วยท่ีมีระดบั inhibitor ต่ากวา่ 5 BU7,8 ขนาด

ของ hFVIII ที่จะใชเ้ พ่ือ neutralize ฤทธ์ิของ inhibitor และใหม้ ีระดบั ของ FVIII สูงพอท่ีจะหา้ มเลือด
(0.3-0.5 IU/ml) อาจจะคานวณไดค้ ร่าวๆ จากระดบั ของ inhibitor กล่าวคือขนาดของ hFVIII ที่แนะนา
จะเทา่ กบั 40 ยนู ิตของ FVIII/กก บวก 20 ยนู ิต/กก สาหรับแต่ละ BU ของ inhibitor ควรวดั ระดบั ของ
FVIII หลงั ใหย้ า 10-15 นาที และถา้ ยงั ไมพ่ อควรใหย้ าเพิ่มอีก วธิ ีการใหย้ าอีกแบบคือการให้ FVIII
ในขนาด 200-300 IU/กก ทางหลอดเลือดดาแบบ bolus แลว้ ตามดว้ ยการใหย้ าแบบ continuous
infusion ในขนาด 4-14 IU/กก/ชม. นอกจากน้ียงั มีบางรายงานท่ีให้ hFVIII ในขนาดเพิม่ ข้ึน 2-3 เทา่
ของขนาดท่ีควรใหถ้ า้ ไมม่ ี inhibitor และพบวา่ สามารถช่วยหา้ มเลือดได้ แมว้ า่ ระดบั ของ FVIII หลงั
ใหย้ าจะไมส่ ูงมาก

เราไมส่ ามารถทานาย half-life ของ hFVIII ที่ใหแ้ ก่ผปู้ ่ วยแต่ละราย เน่ืองจากยากท่ีจะทาให้
autoantibody อ่ิมตวั ดว้ ยการให้ FVIII ดงั น้นั จึงควรติดตามภายการรักษาดว้ ย hFVIII อยา่ งใกลช้ ิดและ
ปรับขนาดของยาตามระดบั ของ FVIII

Porcine factor VIII (pFVIII) concentrates
จากการที่ hFVIII และ pFVIII มีความคลา้ ยคลึง (homology) กนั มาก แต่ epitope ของ pFVIII

ที่จบั กบั human antibody มีความแตกต่างจาก hFVIII ทาใหม้ ีระดบั ของ FVIII สูงพอที่จะช่วยหา้ ม
เลือด จึงมีการศึกษาที่นา pFVIII concentrates มาใชใ้ นการรักษาภาวะเลือดออกในผปู้ ่ วยที่มี
autoantibody และ alloantibody ตอ่ FVIII9 มีรายงานวา่ ร้อยละ 25-30 ของผปู้ ่ วย congenital
hemophilia ท่ีไดร้ ับการรักษาดว้ ย pFVIII เกิด anamnestic anti-hFVIII inhibitor ข้ึน อยา่ งไรก็ตามใน
การศึกษาที่เป็นแบบ multicenter พบวา่ แคร่ ้อยละ 15 ของผปู้ ่ วย AH มี anti-hFVIII inhibitor สูงข้ึน
ภายหลงั ไดร้ ับการรักษาดว้ ย pFVIII2

ถา้ เราไมท่ ราบระดบั ของ anti-pFVIII inhibitor ในผปู้ ่ วยท่ีมี anti-hFVIII antibody titer นอ้ ย
กวา่ 50 BU ควรให้ pFVIII concentrate ในขนาด 50-100 IU/กก. ในผปู้ ่ วยท่ีมี inhibitor titer ระหวา่ ง
50-100 BU ควรได้ pFVIII concentrate ในขนาด 100-200 IU/กก.

ในการศึกษาท่ีใหญท่ ี่สุดพบวา่ ร้อยละ 78 ของผปู้ ่ วย AH ท่ีไดร้ ับการรักษาดว้ ย pFVIII มีการ
ตอบสนองที่ดีหรือดีมาก ในขณะที่ร้อยละ 11 และ 9 มีการตอบสนองปานกลางและไม่ดีตามลาดบั 2

Page 363

5

ขนาดโดยเฉล่ียท่ีใชค้ ือ 90 IU/กก. ทุก 12 ชว่ั โมง โดยทว่ั ไปเช่ือวา่ pFVIII recovery ในร่างกายซ่ึงวดั
โดยการดูระดบั ของ FVIII activity ในพลาสม่าจะเป็นแนวทางในการดูการตอบสนองต่อการใชย้ า
ภายหลงั การรักษาระดบั ของ pFVIII อาจลดลงเนื่องจากมี antibody ตอ่ โปรตีนของหมูเกิดข้ึนทาให้
ผปู้ ่ วยไมต่ อบสนองต่อ pFVIII พบวา่ kinetics ของ pFVIII alloantibody จะคลา้ ยคลึงกบั ที่พบใน
ผปู้ ่ วย hemophilia ท่ีไดร้ ับการรักษาดว้ ย

Activated prothrombin complex concentrates (APCC)
มีการนา APCC มาใชใ้ นการรักษาภาวะเลือดออกในผปู้ ่ วยท่ีมี FVIII inhibitor มานาน APCC

ท่ีถูกนามาใชม้ ากคือ FEIBA กลไกการออกฤทธ์ิของ FEIBA ในการหา้ มเลือดเกิดจาก FXa และ
prothrombin เป็ นหลกั 10

แมว้ า่ จะมีรายงานการใช้ APCC ในผปู้ ่ วย AH แตป่ ระสบการณ์ส่วนใหญ่จะไดม้ าจากการใช้
ในผปู้ ่ วย congenital hemophilia ที่มี inhibitor ในการศึกษาหน่ึงจากประเทศฝรั่งเศสซ่ึงใช้ FEIBA
ในการรักษาผปู้ ่ วย 60 รายท่ีมี FVIII inhibitor ในจานวนน้ีมีผปู้ ่ วย 6 รายที่มี autoantibody11 พบวา่ การ
ใชย้ าน้ีไดผ้ ลร้อยละ 81 ขนาดที่ใชโ้ ดยเฉล่ียคือ 75 IU/กก. ทุก 8-12 ชว่ั โมง และโดยทว่ั ไปไมเ่ กิน 200
IU/กก./วนั การใชย้ าในขนาดสูงกวา่ 200 IU/กก./วนั อาจจะมีความสัมพนั ธ์กบั การเกิดภาวะหลอด
เลือดอุดตนั แทรกซอ้ น เน่ืองจากยงั ไม่มีการตรวจทางห้องปฏิบตั ิการที่จะบ่งบอกถึงการตอบสนองต่อ
การรักษา เราจึงตอ้ งดูผลการรักษาและปรับขนาดของยาโดยอาศยั การดูอาการเลือดออกของผปู้ ่ วย4

Recombinant FVIIa (rFVIIa)
ในผปู้ ่ วยท่ีเป็น congenital hemophilia ที่มี inhibitor ซ่ึงมีอาการเลือดออก พบวา่ การใช้

rFVIIa ใหผ้ ลดีในการหา้ มเลือด กลไกในการหา้ มเลือดจะเร่ิมจากการท่ี tissue factor (TF) จบั กบั
FVIIa ซ่ึงจะทาใหเ้ กิด thrombin ในที่สุด นอกจากน้ี rFVIIa อาจจะออกฤทธ์ิโดยไม่ตอ้ งอาศยั TF โดย
สามารถกระตุน้ FX ท่ีอยบู่ นผวิ ของเกร็ดเลือดท่ีถูกกระตุน้ มีการศึกษาพบวา่ การเติม rFVIIa ในขนาด
สูง (supraphysiological dose) ลงในหลอดทดลองจะสามารถทาใหเ้ กิด thrombin ไดอ้ ยา่ งเตม็ ท่ีบนผวิ
ของเกร็ดเลือดที่ถูกกระตุน้ แมว้ า่ จะไม่มี FVIII หรือ FIX

ขนาดของ rFVIIa ท่ีแนะนาคือ 90-120 g/kg ทุก 2 ชว่ั โมงเน่ืองจาก half-life ของยาส้ัน
(ประมาณ 2.7 ชว่ั โมงในผใู้ หญ่) นอกจากน้ียงั มีการศึกษาที่ใหย้ าแบบ continuous infusion ซ่ึงพบวา่
การกาจดั ยาและการตอบสนองต่อยาจะแตกตา่ งกนั ในผปู้ ่ วยแตล่ ะราย12

Hay และคณะ รายงานการใช้ rFVIIa ในผปู้ ่ วย AH ท่ีมีปัญหาเลือดออก13 ขนาดของยาท่ีใช้
โดยเฉลี่ยคือ 90 g/kg ใหท้ ุก 2-6 ชว่ั โมง เป็นเวลาเฉลี่ย 3.9 วนั จานวนคร้ังท่ีใหย้ าโดยเฉล่ียคือ 28
คร้ัง พบวา่ การใช้ rFVIIa เป็น salvage therapy ในผปู้ ่ วยที่ไม่ตอบสนองตอ่ การรักษาอ่ืนมาแลว้
ไดผ้ ลดีและไดผ้ ลบางส่วนร้อยละ 75 และ 17 ตามลาดบั แตถ่ า้ ให้ rFVIIa เป็นแบบ first-line therapy

Page 364

6

พบวา่ ไดผ้ ลร้อยละ 100 ในผปู้ ่ วยที่ไม่ตอบสนองต่อยาภายใน 24 ชว่ั โมง มกั จะไม่ไดผ้ ลแมจ้ ะให้
rFVIIa ต่อ

ผลขา้ งเคียงของ rFVIIa พบไดไ้ ม่บ่อย แมว้ า่ จะมีรายงานการเกิดภาวะกลา้ มเน้ือหวั ใจขาด
เลือด ภาวะหลอดเลือดอุดตนั และ DIC ในผปู้ ่ วยบางรายท่ีไดร้ ับยา ซ่ึงภาวะแทรกซอ้ นเหล่าน้ีอาจเกิด
จากการที่กลไกการแขง็ ตวั ของเลือดดีข้ึนมากกวา่ จากผลของยาโดยตรง

การกาจัด inhibitor (Eradication therapy)
การใช้ immunomodulatory therapy ในการรักษาผปู้ ่ วยที่มี FVIII inhibitor มีวตั ถุประสงค์

เพอื่ ท่ีจะกาจดั autoantibody น้ีหรือเพ่ือที่จะยบั ย้งั เซลลท์ ี่สร้าง autoantibody น้ี แมว้ า่ ในผปู้ ่ วยบางราย
จะพบวา่ autoantibody น้ีอาจจะหายไปไดเ้ อง (อาจสูงถึงร้อยละ 36 ของผปู้ ่ วย14) แต่เนื่องจากเราไม่
ทราบวา่ ผปู้ ่ วยรายใดจะมี autoantibody ท่ีหายไปไดเ้ อง และตราบใดท่ียงั มี antibody น้ีอยู่ ผปู้ ่ วยมี
โอกาสเส่ียงที่จะเกิดภาวะเลือดออก83 ดงั น้นั จึงควรที่จะเร่งการกาจดั inhibitor น้ี

มีการใชย้ าหลายอยา่ งในการยบั ย้งั การสร้าง antibody การท่ีจะเลือกใชย้ าตวั ไหนควรคานึงถึง
อายขุ องผปู้ ่ วย ความรุนแรงของภาวะเลือดออกและระดบั ของ antibody การใช้ prednisolone ใน
ขนาด 1 มก/กก/วนั พบวา่ จะกาจดั inhibitor ไดป้ ระมาณร้อยละ 30 ของผปู้ ่ วย1,15,16 แตถ่ า้ ให้
cyclophosphamide ในขนาด 1-2 มก/กก/วนั ร่วมดว้ ยพบวา่ อาจจะเพม่ิ การตอบสนองตอ่ การรักษาเป็น
ร้อยละ 60-10015,17,18 ดงั น้นั โดยทวั่ ไปจึงนิยมใช้ prednisolone ร่วมกบั cyclophosphamide เป็ นหลกั
แมว้ า่ ในบางการศึกษาจะพบวา่ การใช้ prednisolone อยา่ งเดียวใหผ้ ลไม่ต่างกบั การใช้ prednisolone
ร่วมกบั cyclophosphamide19 อยา่ งไรก็ตามยงั ตอ้ งมีการศึกษาท่ีดีท่ีมีขนาดใหญ่เพม่ิ เติม นอกจากน้ียงั
มีรายงานการใช้ prednisolone ร่วมกบั azathioprine หรือ prednisolone ร่วมกบั cyclophosphamide
และ vincristine ในผปู้ ่ วยที่ไม่ตอบสนองตอ่ ยาเหล่าน้ี มีรายงานวา่ การใช้ cyclosporin A ในขนาด
200-300 มก/วนั อยา่ งเดียวหรือร่วมกบั prednisolone อาจไดผ้ ล

High-dose intravenous immnoglobulin
Sultan และคณะไดร้ ายงานเป็นคร้ังแรกในปี ค.ศ. 1984 วา่ การใช้ intravenous

immunoglobulin (IVIg) ไดผ้ ลในผปู้ ่ วย AH20 ผลของยาน้ีเช่ือวา่ เกิดจากการท่ีมี anti-idiotypic
antibody ใน IVIg อยา่ งไรก็ตามในผปู้ ่ วยบางรายพบวา่ antibody อาจหายไปอยา่ งถาวร ซ่ึงบ่งวา่ IVIg
กม็ ีผลในการยบั ย้งั การสร้าง antibody การศึกษาที่เป็นแบบ prospective multicenter เพ่อื ดูผลของการ
ใช้ high-dose IVIg ในผปู้ ่ วย AH พบวา่ ร้อยละ 50 ของผปู้ ่ วยตอบสนองต่อการรักษา21 โดยผปู้ ่ วย
เหล่าน้ีบางรายไดร้ ับยากดภูมิตา้ นทานอื่นร่วมดว้ ย การศึกษาต่อมาซ่ึงดูเฉพาะผปู้ ่ วยที่ไดร้ ับ IVIg
อยา่ งเดียวพบวา่ ผปู้ ่ วยได้ complete response (CR) แคร่ ้อยละ 1222 ดงั น้นั ผลของ IVIg จึงยงั ไมช่ ดั เจน
เพยี งพอที่จะแนะนาใหใ้ ช้ IVIg เป็นอยา่ งแรกในการกาจดั FVIII autoantibody

Page 365

7

Anti-CD20 monoclonal antibody
ในระยะหลงั มีการใช้ anti-CD20 monoclonal antibody (Rituximab ) มาใชใ้ นการรักษาโรค

ที่เกิดจากภมู ิตา้ นทานตวั เองหลายอยา่ ง Weistner และคณะไดร้ ายงานการใช้ Rituximab ในผปู้ ่ วยท่ีมี
AH 4 ราย พบวา่ ผปู้ ่ วยทุกรายตอบสนองภายใน 1-4 ชว่ั โมงหลงั ให้ Rituximab ซ่ึงเร็วกวา่ การรักษา
โดยใหย้ าชนิดอ่ืน ผปู้ ่ วย 3 ใน 4 รายไดร้ ับ prednisolone ร่วมดว้ ย23 เนื่องจากการใช้ Rituximab
ร่วมกบั ยาเคมีบาบดั จะใหผ้ ลเพิ่มข้ึน (synergy) ในอนาคตจึงอาจใช้ Rituximab ร่วมกบั ยากดภูมิ
ตา้ นทานอ่ืนๆที่ใชอ้ ยใู่ นโรคน้ีคือ prednisolone และ cyclophosphamide อยา่ งไรกต็ ามยงั คงตอ้ งการ
การศึกษาเพ่มิ เติม

Plasmapheresis และ immunoadsorption
ในผปู้ ่ วยที่มีภาวะเลือดออกรุนแรงและตอ้ งการกาจดั antibody อยา่ งรวดเร็ว อาจพิจารณาใช้

plasmapharesis และ immunoadsorption ต่อ stahylococcal protein A หรือใช้ polyclonal sheep
antibody ตอ่ human immunoglobulin การใชว้ ธิ ีเหล่าน้ีพบวา่ ไดผ้ ลในการรักษา แต่เนื่องจากมกั จะใช้
ร่วมกบั การใชย้ ากดภมู ิตา้ นทาน ผลของวธิ ีเหล่าน้ีอยา่ งเดียวจึงยงั บอกไมไ่ ดแ้ น่ชดั เน่ืองจากวธิ ีการ
เหล่าน้ีไมย่ น่ ระยะเวลาที่จะได้ CR จึงควรท่ีจะใชย้ ากดภูมิตา้ นทาน ร่วมดว้ ยเพื่อที่จะให้ inhibitor
หายขาดและป้ องกนั ไมใ่ ห้ inhibitor กลบั มาใหม่

Factor VIII immune tolerance
การใช้ immune tolerance induction (ITI) ร่วมกบั hFVIII concentrate มกั จะถูกใชใ้ นผปู้ ่ วย

อายนุ อ้ ยท่ีเป็ น congenital hemophilia และมี FVIII alloantibody การใชใ้ นผปู้ ่ วยผใู้ หญท่ ่ีเป็ น AH มี
ไม่มาก มีรายงานการใช้ hFVIII concentrate และยากดภูมิตา้ นทานเพือ่ กาจดั inhibitor โดยในทาง
ทฤษฎีเช่ือวา่ การให้ hFVIII จะกระตุน้ lymphoid clone ที่ผดิ ปกติท่ีสร้าง anti-FVIII antibody ดงั น้นั
เซลลเ์ หล่าน้ีถูกกาจดั โดยยาในกลุ่ม cytotoxic ท่ีใหร้ ่วมดว้ ยมากข้ึน

โดยสรุปแลว้ โรค AH เป็นโรคที่พบไดไ้ ม่บอ่ ย แต่ทาใหเ้ กิดภาวะเลือดออกแทรกซอ้ นซ่ึง
อาจจะรุนแรงหรือทาให้เสียชีวติ ได้ ดงั น้นั การใหก้ ารวนิ ิจฉยั และการรักษาท่ีเหมาะสมอยา่ งรวดเร็วจึง
มีความสาคญั การเลือกใชย้ าที่จะช่วยหา้ มเลือดจะข้ึนกบั ความรุนแรงของอาการเลือดออกและระดบั
ของ anti FVIII antibody แนวทางการรักษาผปู้ ่ วย AH ไดส้ รุปดงั แสดงในแผนภูมิท่ี 1

Page 366

8

เอกสารอ้างองิ

1. Green D, Lechner K. A survey of 215 non-hemophilic patients with inhibitors to factor VIII.
Thromb Haemost 1981;45:200-3.

2. Morrison AE, Ludlam CA, Kessler C. Use of porcine factor VIII in the treatment of patients
with acquired hemophilia. Blood 1993;81:1513-20.

3. Boggio LN, Green D. Acquired hemophilia. Rev Clin Exp Hematol 2001;5:389-404.
4. Hay CR. Acquired haemophilia. Bailliere’s Clin Haematol 1998;11:287-303.
5. Kasper CK. Laboratory tests for factor VIII inhibitors, their variation, significance and

interpretation. Blood Coagul Fibrinolysis 1991;2:7-10.
6. Mudad R, Kane WH. DDAVP in acquired hemophilia A: case report and review of the

literature. Am J Hematol 1993;43:295-9.
7. Collins PW. Treatment of acquired hemophilia. J Thromb Haemost 2007;5:893-900.
8. Green D. The management of acquired hemophilia. Haemophilia 2006;12(Suppl.5):32-6.
9. Hay CR. Porcine factor VIII: current status and future developments. Haemophilia

2002;8:24-7.
10. Turecek PL, Varadi K, Gritsch H, et al. Factor Xa and prothrombin: mechanism of action of

FEIBA. Vox Sang 1999;77:72-9.
11. Negrier C, Goudemand J, Sultan Y, Bertrand M, Rothschild C, Lauroua P. Multicenter

retrospective study on the utilization of FEIBA in France in patients with factor VIII and
factor IX inhibitors. French FEIBA Study Group. Factor Eight Bypassing Activity. Thromb
Haemost 1997;77:1113-9.
12. Ewenstein BM. Continuous infusion of recombinant factor VIIa: continue or not? Thromb
Haemost 2001;86:942-4.
13. Hay CR, Negrier C, Ludlam CA. The treatment of bleeding in acquired haemophilia with
recombinant factor VIIa: a multicentre study. Thromb Haemost 1997;78:1463-7.
14. Lottenberg R, Kentro TB, Kitchens CS. Acquired hemophilia. A natural history study of 16
patients with factor VIII inhibitors receiving little or no therapy. Arch Intern Med
1987;147:1077-81.
15. Green D, Rademaker AW, Briet E. A prospective, randomized trial of prednisone and
cyclophosphamide in the treatment of patients with factor VIII autoantibodies. Thromb
Haemost 1993;70:753-7.

Page 367

9

16. Spero JA, Lewis JH, Hasiba U. Corticosteroid therapy for acquired F VIII: C inhibitors. Br J
Haematol 1981;48:635-42.

17. Shaffer LG, Phillips MD. Successful treatment of acquired hemophilia with oral
immunosuppressive therapy. Ann Intern Med 1997;127:206–9.

18. Bayer RL, Lichtman SM, Allen SL, et al. Acquired factor VIII inhibitors - successful
treatment with an oral outpatient regimen. Am J Hematol 1999;60:70-1.

19. Collins PW, Hirsch S, Baglin TP, et al. Acquired hemophilia A in the United Kingdom: a 2-
year national surveillance study by the United Kingdom Haemophilia Centre Doctors’
Organisation. Blood 2007;109:1870-7.

20. Sultan Y, Kazatchkine MD, Maisonneuve P, Nydegger UE. Anti-idiotypic suppression of
autoantibodies to factor VIII (antihaemophilic factor) by high-dose intravenous
gammaglobulin. Lancet 1984;2:765-8.

21. Schwartz RS, Gabriel DA, Aledort LM, Green D, Kessler CM. A prospective study of
treatment of acquired (autoimmune) factor VIII inhibitors with high-dose intravenous
gammaglobulin. Blood 1995;86:797-804.

22. Crenier L, Ducobu J, des Grottes JM, Cerny J, Delaunoit C, Capel P. Low response to high-
dose intravenous immunoglobulin in the treatment of acquired factor VIII inhibitor. Br J
Haematol 1996;95:750-3.

23. Wiestner A, Cho HJ, Asch AS, et al. RituximabRx in the treatment of acquired factor VIII
inhibitors. Blood 2002;100:3426-8.

Page 368

10

รูปที่ 1 subcutaneous และ intramuscular bleeding ท่ีแขนท้งั 2 ขา้ งและไหล่ซา้ ย

Page 369

11

แผนภูมิท่ี 1 แนวทางการรักษาผปู้ ่ วย acquired hemophilia (BU, Bethesda unit; DDAVP, 1-
desamino-8-D-arginine vasopressin; APCC, activated prothrombin complex concentrates)

วนิ ิจฉยั วา่ เป็ นโรค acquired hemophilia

Prednisolone 1 มก/กก/วนั + Cyclophosphamide 2 มก/กก/วนั x 3-4 สปั ดาห์

± Rituximab 375 มก/ม2 สปั ดาห์ละคร้ัง x 4 สปั ดาห์
± Intravenous immunoglobulin 1 กรัม/กก/วนั x 2 วนั

ภาวะเลือดออกไมร่ ุนแรงและยงั มีระดบั factor VIII มากกวา่ 5%

ใช่ ไม่ใช่

DDAVP 0.3 ไมโครกรัม/กก

ตอบสนอง ไม่ตอบสนอง วดั ระดบั inhibitor (BU)
ต่อ human และ porcine factor VIII

ให้ DDAVP ทุก 24 ชว่ั โมง
วดั APTT หรือระดบั factor VIII หลงั ใหย้ า 1 ชว่ั โมง

Human inhibitor titer < 5 BU Human inhibitor titer > 5 BU

Human factor VIII Porcine inhibitor titer
100-150 ยนู ิต/กก i.v. bolus
ตามดว้ ย 10 ยนู ิต/กก/ชม. ทางหลอดเลือดดา < 5 BU > 5 BU

ตอบสนอง ไมต่ อบสนอง Porcine factor VIII APCC 75 ยนู ิต/กก ทุก 8-12 ชว่ั โมง
100-150 ยนู ิต/กก i.v. bolus หรือ recombinant factor VIIa 90-120
ใหก้ ารรักษาตอ่ ตามดว้ ย 4 ยนู ิต/กก/ชม.
วดั APTT หรือระดบั factor VIII ไมโครกรัม/กก ทุก 2-6 ชว่ั โมง
ทุก 2 ชม.

ตอบสนอง ไมต่ อบสนอง ไมต่ อบสนอง

Plasmapheresis ตามดว้ ยการให้ porcine
หรือ human factor VIII

Page 370

12

Page 371

Patient with Thrombosis

พนั ธุ์เทพ องั ชยั สุขศิริ

ผู้ป่ วยหญงิ ไทยอายุ 15 ปี
อาการสาคญั ขาซา้ ยปวดบวมมากและชกั มา 5 วนั ก่อนมาโรงพยาบาล
ประวตั ิปัจจุบัน 3 เดือนก่อนมาโรงพยาบาล ผปู้ ่ วยมีอาการขาขวาบวมไปรักษาที่โรงพยาบาล
จงั หวดั สุรินทร์ ไดร้ ับการรักษาดว้ ยยาฉีดและยารับประทานขาขวายบุ บวมลง

3 สปั ดาห์ต่อมา ขาซา้ ยเริ่มบวมมากข้ึน แพทยจ์ ึงส่งตวั ไปโรงพยาบาลมหาราช ไดร้ ับการ
วนิ ิจฉยั เป็นโรค deep vein thrombosis ไดร้ ับการรักษาดว้ ยยา low molecular weight heparin
(LMWH) ฉีดและใหย้ า warfarin รับประทานต่อ อาการดีข้ึน

5 วนั ก่อนมาโรงพยาบาล มีอาการถ่ายเหลว ปวดขา 2 ขา้ ง ขาซา้ ยบวมข้ึน จึงกลบั ไปรักษา
โรงพยาบาลจงั หวดั สุรินทร์ ขณะอยใู่ นโรงพยาบาลมีอาการชกั เกร็งแขนขา 2 ขา้ ง และหมดสติไป
30 นาที อาการขาบวมเป็นมากข้ึน นิ้วนางของเทา้ ซา้ ยเขียวคล้า จึงส่งตวั ไปรักษาที่โรงพยาบาล
มหาราชใหม่ ไดร้ ับการรักษาดว้ ยยา LMWH และทา embolectomy ที่ขาซา้ ย หลงั ทายงั มีปวดขามาก
และขาบวมมากข้ึน จึงไดร้ ับการส่งตวั มารักษาท่ีโรงพยาบาลรามาธิบดี
ประวตั ใิ นอดตี ปฏิเสธโรคประจาตวั อ่ืนๆ

การตรวจร่างกาย
T 38.2oC, P 128/min, R 24/min, BP 130/80
Look sick with pain, not pale, no jaundice
No malar rash
Chest - clear; heart - tachycardia, no murmur
Liver and spleen - not enlarged
Lymph node - not palpable
Extremities - left leg swelling with gangrene of left foot

- left dorsalis pedis, posterior tibial, and popliteal pulses - not palpable
Neurological examination - nonfocal

การตรวจทางห้องปฏิบตั ิการเมือ่ แรกรับ

1

Page 372

1. CBC : Hct 31%, Wbc 11,200/μl, PMN 79%, L 7%, M 7%, E 1%, B 1%, band 5%, platelet-
210,000/μl
2. Coagulogram : APTT 40.3 sec (N 29-43 sec)

PT 33% (N 70-150%)
TT 15.2 sec (N 9-12 sec)

การตรวจทางห้องปฏิบัติการในเวลาต่อมา

1. FANA : negative

2. Anticoagulants :

Protein C activity 31% (N 70-130%)

Protein S activity 48% (N 70-130%)

3. Homocysteine level : 11 μmole/L (5-15 μmole/L)

4. Anticardiolipin : negative

5. Lupus anticoagulant : positive

6. MRA of abdominal aorta and femoral artery : extensive thrombus in bilateral common iliac

arteries, segmental thrombus in inferior vena cava and emboli in the left renal artery with non-

function or infarction of the left kidney

7. MDCT of brain : multiple old arterial infarctions and venoocclusive disease of the superior

sagittal sinus

การวนิ ิจฉัย
Catastrophic antiphospholipid syndrome with multiple arterial and venous thrombosis

การรักษา
ผปู้ ่ วยรายน้ีหลงั รับไวใ้ นโรงพยาบาลไดร้ ับการรักษาดว้ ย LMWH ฉีดเขา้ ใตผ้ วิ หนงั ทุก 12

ชว่ั โมง ร่วมกบั การให้ FFP 10 มล./กก. ทุก 12 ชว่ั โมงเพ่ือทดแทนสาร anticoagulant ที่ต่าลงจาก
การท่ีถูกใชไ้ ปเน่ืองจากการที่มี massive thrombosis ในร่างกาย จากการตรวจร่างกายที่ไมส่ ามารถ
คลา pulse ของขาซา้ ยไดแ้ ละมี gangrene ของเทา้ ซา้ ยจึงไดท้ า thromboembolectomy และ aorto-
femoral, femoro-popliteal bypass graft อยา่ งไรก็ตามอาการปวดขาและ gangrene ของเทา้ ซา้ ยไมด่ ี
ข้ึนร่วมกบั การท่ีมี necrotizing fasciitis ในท่ีสุดผปู้ ่ วยจึงจาเป็นตอ้ งไดร้ ับการทาผา่ ตดั above knee
(AK) amputation ของขาขา้ งซา้ ย ส่วนเร่ืองชกั ไดร้ ับการรักษาดว้ ยยา dilantin นอกจากน้ีผปู้ ่ วยยงั มี
ปัญหา renal insufficiency และ hypertension ในขณะทอี่ ยใู่ นโรงพยาบาลซ่ึงตอ้ งคุมดว้ ยการใชย้ า

2

Page 373

ลดความดนั โลหิต ภายหลงั การผา่ ตดั ขาพบวา่ อาการปวดขาดีข้ึนไดเ้ ปล่ียน heparin เป็นยา warfarin
แลว้ ใหผ้ ปู้ ่ วยกลบั บา้ น

หลงั ผปู้ ่ วยกลบั บา้ นได้ 3 วนั มีอาการปวดนิ้วเทา้ ขวามากข้ึนและสีคล ำาข้ึน (รูปท่ี 1) จึง
กลบั มาโรงพยาบาลใหมไ่ ดเ้ ปลี่ยนยา warfarin เป็ น heparin ร่วมกบั ให้ intravenous
immunoglobulin (IVIG) 10 กรัมต่อวนั เป็ นเวลา 4 วนั i.v. pulse methylprednisolone 500 mg เป็น
เวลา 3 วนั และ i.v. cyclophosphamide 300 mg เป็นเวลา 1 วนั หลงั จากน้นั ไดใ้ หเ้ ป็น oral
prednisolone 25 มก./วนั ร่วมกบั ใหร้ ับประทานยาแอสไพริน อาการปวดที่เทา้ ดีข้ึนแตไ่ ม่สามารถ
เปลี่ยน heparin เป็น warfarin ไดเ้ นื่องจากผปู้ ่ วยจะมีอาการปวดเทา้ ทุกคร้ังที่หยดุ heparin จึงใหเ้ ป็ น
LMWH ฉีดเขา้ ใตผ้ วิ หนงั ทุก 12 ชม.ต่อ

วจิ ารณ์
ผปู้ ่ วยรายน้ีมาพบแพทยด์ ว้ ยอาการจากการท่ีมี multiple widespread thrombosis ของท้งั

artery และ vein เกิดข้ึนในเวลาไล่เลี่ยกนั โดยมีอาการขาบวม ชกั gangrene ของเทา้ มี renal
insufficiency ความดนั โลหิตสูง ร่วมกบั การที่ตรวจพบมี lupus anticoagulant จากอาการเหล่าน้ีจึง
เขา้ ไดก้ บั โรค catastrophic antiphospholipid syndrome (CAPS)(1,2) ส่วนการที่ตรวจพบระดบั ของ
สาร natural anticoagulant protein (protein C, protein S) ต่าลงในพลาสม่าในช่วงท่ีกาลงั เกิดมี acute
thrombosis เกิดจากการท่ีมีการใชส้ ารเหล่าน้ีไปโดยล่ิมเลือดที่กาลงั เกิดข้ึนในขณะน้นั

ในผปู้ ่ วยที่มาพบแพทยด์ ว้ ยปัญหาของท้งั arterial และ venous thrombosis นอกจากจะเกิด
จากการที่มี antiphospholipid antibody แลว้ ยงั อาจเกิดจากภาวะ hyperhomocysteinemia หรือเกิด
จากการท่ีมีโรคมะเร็ง(3) อยา่ งไรก็ตามในผปู้ ่ วยรายน้ีระดบั ของ homocysteine อยใู่ นเกณฑป์ กติ
จากการที่ผปู้ ่ วยมีอายนุ อ้ ยร่วมกบั การซกั ประวตั ิและตรวจร่างกายไมพ่ บมีอาการและอาการแสดง
ของโรคมะเร็งจึงน่าจะตดั ภาวะน้ีออกไปได้ ส่วนปัจจยั เสี่ยงของการเกิดภาวะ venous thrombosis ท่ี
เราทราบดีคือการขาดสาร protein C, protein S และ antithrombin III การที่มี factor V Leiden หรือ
prothrombin gene mutation ยงั ไม่มีหลกั ฐานชดั เจนวา่ เป็นปัจจยั เส่ียงของการเกิดภาวะ arterial
thrombosis(3)

มีผตู้ ้งั สมมติฐานวา่ การเกิดล่ิมเลือดข้ึนใหม่เองในผปู้ ่ วยที่มี hypercoagulability อยเู่ ดิมจะยง่ิ
ทาใหเ้ กิด thrombosis เพ่มิ ข้ึนจากการท่ีมีสารที่เกิดจากการท่ีมีการกระตุน้ ขบวนการแขง็ ตวั ของ
เลือดเพ่มิ ข้ึน (เช่น prothrombin activation product F1.2, thrombin-antithrombin (TAT) complex
และ potein C activation peptide) ร่วมกบั การท่ีมีการลดลงของ natural anticoagulant protein ของ
ร่างกาย (เช่น protein C, protein S และ antithrombin III) และการที่มีการเพิ่มข้ึนของ plasminogen
activator inhibitor ซ่ึงจะทาใหข้ บวนการละลายลิ่มเลือดลดลง (fibrinolytic shut down)(4)
นอกจากน้ียงั มีรายงานวา่ ในผปู้ ่ วยบางรายมี remission ของการแขง็ ตวั ของเลือดท่ีกาลงั เกิดข้ึนหลงั

3

Page 374

ตดั gangrenous limb ท่ีมีหลอดเลือดใหญ่อุดตนั อยอู่ อกไปซ่ึงสนบั สนุนทฤษฎีน้ี(2) ในผปู้ ่ วยรายน้ี
อาการของผปู้ ่ วยดีข้ึนชวั่ คราวในคร้ังแรกหลงั ตดั ขาซา้ ยที่มี gangrene ออกไปอาจอธิบายไดจ้ าก
ทฤษฎีน้ี

เราอาจแบง่ ผปู้ ่ วยท่ีมี CAPS ออกเป็ นกลุ่มใหญๆ่ คือกลุ่มผปู้ ่ วยที่มีโรค SLE ร่วมดว้ ย กลุ่ม
ที่เป็น “lupus-like” คือมี 2-3 ขอ้ ของ modified ACR criteria กลุ่มท่ีเป็น primary antiphospholipid
syndrome (APS) หรือกลุ่มท่ีเป็น secondary APS คือมีโรค autoimmune หรือ connective tissue อ่ืน
เช่น rheumatoid arthritis(5), scleroderma(6) หรือ systemic necrotizing vasculitis(7) ในผปู้ ่ วยรายน้ี
จดั อยใู่ นกลุ่ม primary APS เนื่องจากไม่พบมีลกั ษณะของโรคดงั กล่าวขา้ งตน้

โรค CAPS มกั พบในหญิงมากกวา่ ชายประมาณ 2 เท่า อายเุ ฉล่ีย 36 ปี โดยร้อยละ 7 ของ
ผปู้ ่ วยมีอาการแสดงก่อนอายุ 15 ปี (1) อาการแสดงของผปู้ ่ วยท่ีมี CAPS มกั จะซบั ซอ้ น เกิดข้ึนใน
อวยั วะหลายแห่งพร้อมกนั ในช่วงเวลาใกลเ้ คียงกนั (มกั เป็นวนั หรือสัปดาห์) อาการแสดงของผปู้ ่ วย
จากการท่ีมี thrombotic event ไดแ้ สดงในรูปที่ 2 ร้อยละ 49 ของผปู้ ่ วยกลุ่มน้ีจะเสียชีวติ โดยมกั เกิด
จากการที่มี myocardial microthrombi ทาใหม้ ีโรคหวั ใจลม้ เหลวหรือมี acute myocardial infarction
ในผปู้ ่ วยท่ีเสียชีวติ ยงั อาจพบมีการหายใจลม้ เหลวจากภาวะ ARDS หรือ diffuse alveolar
hemorrhage แทรกซอ้ น(1)

การรักษาผปู้ ่ วยท่ีมี CAPS น้ีจะมุง่ ท่ีการป้ องกนั และรักษาขบวนการแขง็ ตวั ของเลือดที่เกิด
ข้ึนอยรู่ ่วมกบั การลดระดบั ของ mediator ต่างๆ เช่น antiphospholipid antibody, cytokine ท่ีเกิดข้ึน
จากการที่มีการทาลายเน้ือเยอื่ ต่างๆอยา่ งมาก, complement degradation product และ anti-
endothelial cell antibody เป็ นตน้ ในปัจจุบนั ยงั ไมม่ ี randomized controlled trial ในการรักษาภาวะ
น้ี อยา่ งไรกต็ ามการรักษาที่นิยมใชใ้ นผปู้ ่ วยท่ีมี CAPS น้ีจะประกอบดว้ ย(1,2)

1. Anticoagulant การให้ heparin ทางหลอดเลือดดาจะมีความสาคญั อยา่ งมากในการ
ยบั ย้งั ไม่ใหม้ ีลิ่มเลือดเกิดเพ่มิ ข้ึนและทาใหล้ ิ่มเลือดที่มีอยลู่ ะลายไป อยา่ งไรก็ตามผปู้ ่ วยในกลุ่มน้ี
บางรายมีค่า APTT ยาวอยกู่ ่อนที่จะให้ heparin แลว้ ดงั น้นั จึงไมส่ ามารถใชค้ ่า APTT ในการ
monitor ได้ จึงตอ้ งใชว้ ดั ระดบั ของ heparin ในพลาสมา่ อยา่ งไรก็ตามเราอาจใช้ LMWH ใน
therapeutic dose แทนเพ่ือที่จะเลี่ยงการที่ตอ้ งเจาะเลือดเพื่อ monitor ในผปู้ ่ วยบางรายอาจใหย้ า
warfarin ต่อไดแ้ มว้ า่ ผปู้ ่ วยกลุ่มน้ีบางรายอาจตอ้ งการคา่ INR ท่ีสูงกวา่ ปกติ (3.0-4.5) เพ่ือที่จะ
ป้ องกนั ภาวะ recurrent VTE อยา่ งไรก็ตามในผปู้ ่ วยบางรายเช่นในผปู้ ่ วยรายน้ีไมส่ ามารถจะเปลี่ยน
จาก heparin เป็น warfarin ไดเ้ นื่องจากมี recurrent VTE เกิดข้ึนภายหลงั หยดุ heparin ในกรณีเช่นน้ี
อาจตอ้ งให้ heparin เป็นระยะเวลานานจนกวา่ โรคจะสงบลงและระดบั ของ antiphospholipid
antibody ลดลง

4

Page 375

2. Corticosteroid การให้ i.v. steroid เช่น การให้ methylprednisolone ในขนาด 1 กรัมต่อ
วนั เป็นเวลา 3-5 วนั ก็เพอ่ื ท่ีจะควบคุมการที่มีการตอบสนองของ cytokine ท่ีเพิม่ ข้ึนอยา่ งมากใน
ภาวะน้ี และในบางรายเพอ่ื ทดแทนภาวะการขาด adrenal hormone

3. Immunosuppression เช่น การให้ i.v. cyclophosphamide อาจพจิ ารณาใชใ้ นผปู้ ่ วยท่ีมี
อาการรุนแรงและระดบั ของ antiphospholipid antibody สูงมาก เพื่อที่จะลดระดบั ของ procoagulant
antibody เหล่าน้ีทาใหก้ ารเกิดล่ิมเลือดลดลง นอกจากน้ีการใช้ cyclophosphamide อาจป้ องกนั
rebound production ของ autoantibody โดย autoaggressive lymphocyte

4. Plasmapheresis เดิมเชื่อวา่ น่าจะมีประโยชน์เนื่องจากมีความคลา้ ยคลึงของอาการของ
ผปู้ ่ วยท่ีมี CAPS กบั TTP การใช้ FFP ทดแทนจะมีสาร natural anticoagulant อยซู่ ่ึงจะถูกใชไ้ ปใน
ขบวนการแขง็ ตวั ของเลือด นอกจากน้ี FFP ยงั มี vWF cleaving protease

นอกจากน้ียงั มีการใชย้ า IVIG ยาตา้ นเกร็ดเลือด ยาละลายล่ิมเลือด (fibrinolytic agent)
และสารอ่ืนๆ เช่น defibrotide(5,8), prostacyclin, ancrod ซ่ึงบทบาทของยาเหล่าน้ียงั ไม่ชดั เจน ใน
ผปู้ ่ วยท่ีมีการติดเช้ือร่วมดว้ ยจาเป็นตอ้ งให้ antibiotic ใหเ้ หมาะสมร่วมดว้ ยเนื่องจากการติดเช้ือเองก็
มีรายงานวา่ จะกระตุน้ ใหภ้ าวะ CAPS มากข้ึน(9-11)

มีรายงานวา่ ผปู้ ่ วยที่ไดร้ ับการรักษาดว้ ย anticoagulant, corticosteroid และการรักษาอ่ืนที่
สามารถลดระดบั ของ antiphospholipid antibody อยา่ งรวดเร็ว เช่น การทา plasmapheresis หรือการ
ใชย้ า IVIG(12) จะมีอตั ราการรอดชีวติ สูงเกือบร้อยละ 70(5)

ในผปู้ ่ วยรายน้ีภายหลงั ไดร้ ับการรักษาดว้ ย heparin ร่วมกบั การใหย้ า IVIG, i.v.
methylprednisolone และ cyclophosphamide พบวา่ การปวดขาดีข้ึน แผลที่เทา้ คอ่ ยๆดีข้ึน รอใหม้ ี
autoamputation ของนิ้วส่วนท่ีมี gangrene ในขณะน้ีผปู้ ่ วยยงั ไดร้ ับการรักษาดว้ ยการฉีด LMWH
ทางใตผ้ วิ หนงั วนั ละ 2 คร้ัง เป็นแบบผปู้ ่ วยนอก

5

Page 376

เอกสารอ้างองิ
1. Blemont HM. Catastrophic antiphospholipid syndrome. In: Khamashta MA, ed. Hughes
syndrome (antiphospholipid syndrome). London: Springer-Verlag, 2000; 127-134.
2. Asherson RA, Cervera R. Catastrophic antiphospholipid syndrome. Curr Opinion Hematol
2000; 7: 325-9.
3. Bauer K. Approach to thrombosis. In: Locaszo J, Schafer AI, eds. Thrombosis and hemorrhage.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2003; 330-342.
4. Kitchens CS. Thrombotic storm: when thrombosis begets thrombosis. Am J Med 1998;
104:381-5.
5. Asherson RA, Cervera R, Piette J-C, Font J, Lie JT, Burcoglu A, et al. Catastrophic
antiphospholipid syndrome: Clinical and laboratory features of 50 patients. Medicine 1998; 77:
195-207.
6. Kane D, McSweeney F, Swan N, Bresnihan B. Catastrophic antiphospholipid antibody
syndrome in primary systemic sclerosis. J Rheumatol 1998; 25: 810-2.
7. Dasgupta B, Almond MK, Tanqueray A. Polyarteritis nodosa and the antiphospholipid
syndrome. Br J Rheumatol 1997; 36: 1210-2.
8. Burcoglu-O’Ral A, Erkan D, Asherson RA. Treatment of catastrophic antiphospholipid
syndrome with defibrotide, a proposed vascular endothelial cell modulator. J Rheumatol.
2002;29:2006-11.
9. Rojas-Rodriguez J, Garcia-Carrasco M, Ramos-Casals M, et al. Catastrophic antiphospholipid
syndrome. Clinical description and triggering factors in eight patients. J Rheumatol 2000; 27:
238-40.
10. Hayem G, Kassis N, Nicaise P, et al. Systemic lupus erythematosus associated catastrophic
antiphospholipid syndrome occurring after typhoid fever. A possible role of Salmonella
lipopolysaccharide in the occurrence of diffuse vasculopathy-coagulopathy. Arthritis Rheum
1999; 42: 1056-61.
11. Asherson RA, Shoenfeld Y. The role of infection in the pathogenesis of catastrophic
antiphospholipid syndrome-molecular mimicry? J Rheumatol 2000; 27: 12-4.
12. Yu Z, Lennon VA. Chinical implications of basic research: mechanism of intravenous
immune globulin therapy in antibody-mediated autoimmune disease. N Engl J Med 1999; 340:
227-8.

6

Page 377

รูปที่ 1 gangrene ของเทา้ ขวา

7

Page 378

รูปท่ี 2 อาการแสดงของโรค catastrophic antiphospholipid syndrome

ACROCYANOSIS TACHYCARDIA
LIVEDO RETICULARIS IB.P. (MALIGNANT
SKIN INFARCTIONS/ HYPERTENSION)
DIGITAL GANGRENE
CVS
ISCHEMIC ULCERS SMALL
VESSEL
ADRENAL SKIN
HEPATIC OCCLUSIVE
BOWEL ORGAN DISEASE
ACUTE CCP
INFARCTION

CATASTROPHIC
ANTIPHOSPHOLIPID

SYNDROME

RENAL CNS LUNG

- UREA TACHYPNEA
- CREATININE ARDS
RENAL MICROTHROMBI

GENERAL BEHAVIOR EPILEPTIFORM FOCAL SIGNS
DISTURBANCES SEIZURES
GRAND MAL
EMOTIONAL LABILITY STATUS
CONFUSION, STUPOR EPILEPTICUS

CENTRAL PERIPHERAL
CVA
Mononeuritis
multiplex

8

Page 379

อาจารย์พมิ พ์ใจ นิภารักษ์
ภาวะม้ามโต (Splenomegaly )
โครงสร้างและหน้าทีข่ องม้าม
มา้ มจดั เป็น large lymphoid tissue ในร่างกาย ซ่ึงประกอบไปดว้ ยส่วน
ที่เรียกวา่ white pulp และ red pulp 1. White pulp แบง่ ไดเ้ ป็น 2 ส่วน
คือ germinal center และ follicle area โดย germinal center มีหนา้ ที่ใน
การผลิตหรือสร้าง lymphoid cells สาหรับ follicle area เป็นบริเวณที่
ประกอบดว้ ย T- หรือ B- lymphoid cells, accessory cells และ plasma
cells หนา้ ที่หลกั ของ white pulp คือ immunological function ซ่ึงมี
หนา้ ท่ีในการกาจดั สิ่งแปลกปลอมที่เขา้ มาในร่างกายไม่วา่ จะเป็น
microorganism หรือ other antigen ในกระแสเลือด (blood stream)
2. Red pulp ประกอบดว้ ย sinuses และ sinusoid ซ่ึงมีหนา้ ท่ีในการ
phagocyte เมด็ เลือดแดงที่มีอายมุ าก (old red blood cells) โดยอาศยั
macrophage ในการทาลายเมด็ เลือดแดง ดงั น้นั มา้ มจึงจดั เป็นอวยั วะที่สาคญั ในร่างกาย คนปกติไมค่ วร
ตรวจพบมา้ มโต ดงั น้นั การตรวจหาสาเหตุของมา้ มโตจึงเป็นสิ่งสาคญั ซ่ึงสามารถช่วยใหผ้ ปู้ ่ วยสามารถ
ไดร้ ับการรักษาอยา่ งถูกตอ้ ง
สาเหตุของม้ามโต

1. Infection เช่น viral infection (EBV), bacterial infection (infective endocarditis), parasitic
infection (malaria) และ fungal infection (penicillosis)

2. Congestive splenomegaly :cirrhosis with portal hypertension และ portal vein thrombosis
3. Hyperplastic splenomegaly : removal of abnormal blood cells (extravascular hemolysis),

lymphoproliferative disorder (Non Hodgkin’s Lymphoma, Hodgkin’s disease และ chronic
lymphocytic leukemia) หรือ extramedullary hematopoiesis ( myeloproliferative disorder)
4. Infiltrative : gaucher’s disease, amyloidosis และ acute leukemia
จากการศึกษาของ Robert A. และคณะ พบวา่ สาเหตุอนั ดบั หน่ึงของการเกิดมา้ มโต(splenomegaly)
ในผปู้ ่ วยท่ีมีมา้ มโตท้งั หมด 1,435 คน ในช่วงปี 1937-1962 ของ 5 Medical Faculties ในประเทศอเมริกา
คือ hematological disorders (leukemia, lymphoproliferative disorder, myeloproliferative disorder
และ extravascular hemolysis) คิดเป็ นร้อยละ 67 รองลงมา คือ liver disease ร้อยละ 11, infection

1

Page 380

ร้อยละ 8, congestive หรือ inflammatory process ร้อยละ 9 1 สาหรับรายละเอียดของตวั โรคที่ก่อใหเ้ กิด
มา้ มโตมีดงั น้ี
1.โรคในกลุ่ม myeloproliferative disorders

1.1. Myelofibrosis myeloid metaplasia (MMM) เดิมเรียกวา่ agnogenic myeloid metaplasia เป็น
โรคที่มีความผดิ ปกติของ clonal pluripotent stem cell โดยมี hallmark คือ การที่มี marrow fibrosis และมี
myeloid metaplasia (extramedullary hematopoiesis) ผปู้ ่ วยส่วนใหญ่มกั มีอายมุ ากกวา่ 50 ปี พบเพยี งร้อยละ
11ในผปู้ ่ วยที่มีอายนุ อ้ ยกวา่ 46 ปี อตั ราการอยรู่ อดของผปู้ ่ วยประมาณ 3.5-5.5 ปี ความผดิ ปกติของโครโมโซม
ในผปู้ ่ วย MMM ในช่วงแรกวนิ ิจฉยั พบประมาณร้อยละ 15 แต่พบมีความผดิ ปกติของโครโมโซมไดถ้ ึงร้อยละ
90ในผปู้ ่ วย MMM ที่มี leukemic transformation สาหรับมา้ มโต(splenomegaly) ในผปู้ ่ วย MMM พบได้
ประมาณร้อยละ 85 – 100 , ตบั โต (hepatomegaly)ร้อยละ 60 , ตอ่ มน้าเหลืองโต(lymphadenopathy) ร้อยละ
10 , portal hypertension ร้อยละ 7 และพบวา่ ร้อยละ 50–70 ของผปู้ ่ วย MMM มกั ตรวจพบมี anemia ร่วมดว้ ย
MMM แบง่ ออกเป็ น 2 กลุ่ม คือ 1.Cellular phase ซ่ืงพบไดป้ ระมาณ 20 – 30 % ลกั ษณะผดิ ปกติที่พบใน
CBC ของผปู้ ่ วยกลุ่มน้ี คือ leukocytosis, thrombocytosis และมี leukoerythroblastic blood picture (left shift
ของ myeloid cell line และมี nucleated red cellsใน peripheral blood smear), teardrop erythrocytes และ giant
with pale staining platelets 2.Hypocellular phase เป็น advance stage ของ MMM โดย hypocellular
phase จะมีลกั ษณะของ CBC ท่ีแตกตา่ งจาก cellular phase ตรงท่ีเป็น pancytopenia และมี lymphocyte
predominant การวนิ ิจฉยั MMM จะตอ้ งไม่พบสาเหตุของ secondary causes of myelofibrosis ใน bone
marrow เช่น acute megakaryoblastic leukemia, myelodysplastic syndrome with myelofibrosis, โรคในกลุ่ม
myeloproliferative disorder อ่ืนๆ, metastatic carcinoma, hairly cell leukemia, non hodgkin’s lymphoma,
granulomatous infections (TB, histoplasmosis), paget disease หรือ autoimmune disorders (SLE, Sjogren
syndrome, psoriatic arthritis และ primary autoimmune)2

1.2. Chronic myeloid leukemia (CML) เป็นโรคที่มีความผดิ ปกติของclonal pluripotent stem cell
ซ่ึงเกิดจากการที่มีการ fusion gene ของตาแหน่งq34 บนโครโมโซมคู่ที่ 9 กบั ตาแหน่ง q11ของโครโมโซมคู่ที่
22 เกิดเป็น Philadelphia chromosome อุบตั ิการณ์ของ CML พบในผชู้ ายมากกวา่ ผหู้ ญิงคิดเป็นอตั ราเฉล่ีย
1.3:1 และอายเุ ฉล่ียของผปู้ ่ วยในประเทศไทยประมาณ 36-38 ปี ส่วนในต่างประเทศอายเุ ฉลี่ยประมาณ 45 ปี
CML แบง่ ออกเป็ น 3 phase ดงั ตารางที่ 1 โดยพบวา่ ประมาณร้อยละ 90 ของผปู้ ่ วยแรกวนิ ิจฉยั CML อยใู่ น
ระยะ chronic phase ซ่ึงผปู้ ่ วยส่วนใหญม่ กั ไม่ค่อยมีอาการผดิ ปกติในระยะแรก สาหรับอาการผดิ ปกติอ่ืนท่ีพบ
ไดใ้ นผปู้ ่ วยCMLคือ splenomegaly พบประมาณร้อยละ 50–90, painless hepatomegaly ร้อยละ 50, thrombotic
and hemorrhagic complication ร้อยละ 5, hypercatabolic stage และ priapism ซ่ึงเกิดจากการที่มี leukocytosis

2

Page 381

และมี leukostasis ลกั ษณะผดิ ปกติท่ีพบไดใ้ นCBC คือ leukocytosisโดยพบ wbc counts >100,000/μL มากกวา่
ร้อยละ 50, ผปู้ ่ วยบางรายอาจตรวจไมพ่ บภาวะ anemia ไดโ้ ดยเฉพาะผปู้ ่ วยที่อยใู่ นระยะchronic phase, ร้อยละ
15-35 ของผปู้ ่ วยCML สามารถพบมี platelet counts >700,000/μL นอกจากน้ียงั พบมี basophilia, high LDH
และ hyperuricemia ได้
1.3. Polycythemia vera (PV) เป็นโรคท่ีมีความผดิ ปกติของ clonal pluripotent stem cell โดยกลุ่มอายทุ ี่พบ
บ่อย คือ 60 – 65 ปี มีเพยี งร้อยละ 5 ท่ีมีอายนุ อ้ ยกวา่ 40 ปี อาการผดิ ปกติของผปู้ ่ วย PV พบไดถ้ ึงร้อยละ 80
ซ่ึงอาการผดิ ปกติท่ีพบไดม้ ีดงั ตารางที่2 อาการมา้ มโต (splenomegaly)ในผปู้ ่ วยPV พบไดร้ ้อยละ50-80 ดงั น้นั
ผปู้ ่ วยท่ีมาดว้ ยอาการมา้ มโตควรตอ้ งนึกถึง polycythemia vera ดว้ ยเช่นกนั ส่วนรายละเอียดสามารถอ่านไดใ้ น
บทความเร่ือง polycythemia vera
1.4. Essential thrombocythemia (ET) เป็นโรคท่ีมีความผดิ ปกติของ clonal pluripotent stem cell โดยพบ
ในผหู้ ญิงมากกวา่ ชายประมาณ 1.5 ถึง 2.0 เท่า อายเุ ฉล่ียของ ET คือ 60 ปี แต่พบวา่ ผปู้ ่ วย ET ประมาณร้อย
ละ 20 – 25 มีอายนุ อ้ ยกวา่ 50 ปี ผปู้ ่ วยET ร้อยละ 50 มกั ไมม่ ีอาการผดิ ปกติแตต่ รวจพบ ET จากการตรวจ
CBC สาหรับอาการผดิ ปกติในผปู้ ่ วย ET มีดงั ตารางที่ 3 มา้ มโต (splenomegaly) จากการคลาพบร้อยละ 25,
thromboembolic ร้อยละ 10-25 และพบเลือดออกผดิ ปกติ (hemorrhage) ร้อยละ 6 ในผปู้ ่ วย ET โดยเฉพาะ
ผปู้ ่ วยท่ีมี platelet counts มากกวา่ 1,500,000/ L ลกั ษณะผดิ ปกติท่ีพบไดใ้ น CBC คือ leukocytosis พบได้
ประมาณร้อยละ 50 , thrombocytosis โดยตอ้ งมี platelet counts > 600,00 / L และจากperipheral blood smear
พบ abnormal clumping of platelets และมีลกั ษณะของ giant และ pale staining platelets นอกจากน้ีอาจพบ
microcytic anemia ในรายท่ีมีเลือดออกผดิ ปกติและมี iron deficiency anemia , พบ clumping or platelet ใน
(PBS) เกณฑก์ ารวนิ ิจฉยั ET (WHO Criteria) มีดงั น้ี 1. platelet counts > 600,000 / L 2. bone marrow
pathology พบมี increased numbers of enlarged และ mature megakaryocytes โดยท่ีตอ้ งไมพ่ บลกั ษณะของ
polycythemia vera (normal red cell mass or hemoglobin, normal MCV, ระดบั ferritin และstainable iron ใน
bone marrow อยใู่ นเกณฑป์ กติ), ไมพ่ บลกั ษณะของ CML และ ไม่พบ Philadelphia chromosome และ BCR-
ABL fusion gene, ไมพ่ บลกั ษณะของ chronic idiopathic myelofibrosis (ไมพ่ บ collagen fibrosis), ไม่พบ
ลกั ษณะdysplasia ของ hematopoietic cells และสุดทา้ ยตอ้ งไม่มีสาเหตุอ่ืนท่ีสามารถทาใหเ้ กิด thrombocytosis
ไดเ้ ช่น infection, inflammation, malignancy, iron deficiency anemia, blood loss หรือ splenectomy 2

3

Page 382

ตารางท่ี 1 Clinical features of chronic myeloid leukemia (CML)

Symptoms WHO Classification
1. Chronic phase
Fatigue,Weight loss,Nocturnal sweats, Left upper Blasts10-19% of WBC sib peripheral blood and/or nucleated bone marrow
quadrant abdominal pain, Early satiety,Palpitations cells, blood basophils=20%, Persistent thrombocytopenia Tissue chloromas
and /or dyspnea, Bleeding / bruising, Priapism (<100×109/L), unrelated to therapy, or persistent , thrombocytosis
2. Accelerated phase (>1000×109/L) unresponsive to WBC count, therapy, unresponsive to
Progressive splenomegaly ± infarcts therapy, Cytogenetic evidence of clonal evolution, Megakaryocytic proliferation?
Progressive weight loss and sweats
Peripheral Unexplained fever or bone pain Blasts≥20% or peripheral blood white cells or of nucleated bone marrow cells
Increasing spleen size and increasing Extramedullary blast proliferation, Large foci or clusters of blasts in the bone
Prominent constitutional symptoms
3. Blast phase
Bleeding, bruising , Infections
marrow biopsy, Massive splenomegaly, Tissue
manifestations of extramedullary disease

ตารางที่ 2 Clinical feature of polycythemia vera (PV)

Symptoms*: Headache, pruritus, weakness, dyspnea, dizziness, visual change, weight loss, epigastric pain,
excessive sweating, paresthesias (erythromelalgia), large vessel thromobosis (arterial or
venous), epistaxis, gastrointestinal bleeding
Clinical signs*: Splenomegaly, plethora, hypertension, hepatomegaly, cutaneous ulcers, gouty features,
pulmonary hypertension
Additional laboratory abnormalities*: Elevated LAP score, elevated LDH, elevated uric acid

ตารางท่ี 3 Clinical feature of essential thrombocythemia (ET).

Vasomotor: Vascular headaches, visual disturbances, dizziness, burning dysesthesia of the palms and
Soles (erythromelalgia), acrocyanosis, paresthesias, cutaneous ulcers, cognitive or psychiatric
Deficits, seizures
Thrombotic: Arterial: cerebral (TIA,CVA), coronary, ophthalmic, distal/extremities
Venous: deep extremities, pelvic, mesenteric, hepatic, portal
Hemorrhagic: Gastrointestinal, mucosal, epistaxis, urogenital, deep hematoma, hemarthrosis
Obstetric: First trimester abortion

2. Acute leukemia ผปู้ ่ วย acute leukemia สามารถตรวจพบมา้ มโต(splenomegaly) ไดโ้ ดยส่วนใหญ่
เป็นผปู้ ่ วย acute lymphoblastic leukemia (ALL) ซ่ึงพบไดถ้ ึงร้อยละ 40ในผปู้ ่ วยผใู้ หญ่ และพบมา้ มโต
ไดถ้ ึงร้อยละ 70ในผปู้ ่ วยเดก็ ผปู้ ่ วย acute leukemia มกั มาดว้ ยอาการไข้ ซีด และมีเลือดออกผดิ ปกติหรือ
มีจุดเลือดออกตามลาตวั ภายในระยะเวลา 3 สัปดาห์ อาการผดิ ปกติอื่นท่ีพบไดใ้ นผปู้ ่ วย acute leukemia
คือ ตบั โต, ต่อมน้าเหลืองโต โดยพบไดบ้ ่อยในผปู้ ่ วย ALL สาหรับผปู้ ่ วย acute myeloid leukemia
สามารถพบตบั และมา้ มโต หรือต่อมน้าเหลืองโตไดแ้ ต่นอ้ ยกวา่ ร้อยละ 15-20

4

Page 383

3. Lymphoproliferative disorders เป็นสาเหตุอนั ดบั ตน้ ๆที่ทาใหเ้ กิดมา้ มโต โดยผปู้ ่ วยในกลุ่มน้ีส่วน
ใหญ่มกั มีต่อมน้าเหลืองโตร่วมดว้ ย และจากการซกั ประวตั ิอาจพบวา่ มี B symptom ร่วมดว้ ย คือ เบ่ือ
อาหาร และมีน้าหนกั ลด, เหง่ือออกตอนกลางคืน และมีไข้ สาหรับรายละเอียดของ lymphoprolierative
disorders สามารถอ่านไดใ้ นบทความเร่ือง lymphadenopathy
4. Extravascular hemolysis สาเหตุของ extravascular hemolysis มีดงั ต่อไปน้ี thalassemia, autoimmune
hemolytic anemia, hereditary spherocytosis (HS), hereditary elliptocytosis (HE), pyropoikilocytosis
และ delay hemolytic transfusion reaction อาการแสดงของ acute hemolytic crisis คือ มีอาการซีดหรือ
ซีดมากข้ึน เหนื่อยเพลีย ตวั และตาเหลืองมากข้ึนและส่วนใหญม่ กั มีไขเ้ ป็นตวั กระตุน้ ใหเ้ กิด hemolytic
crisis Thalassemia เกิดจากมีความผดิ ปกติของ globin chain โดยผปู้ ่ วย thalassemia มกั จะมีประวตั ิ
โลหิตจางต้งั แตใ่ นวยั เดก็ ยกเวน้ กรณีที่เป็น thalassemia ที่ไมร่ ุนแรงเช่น HbH ซ่ึงมีความรุนแรงไดต้ ้งั แต่
เลก็ นอ้ ยจนกระทงั่ รุนแรงมากจนกระทง่ั ตอ้ งไดร้ ับเลือดเป็นประจา นอกจากน้ีอาจมีประวตั ิตวั และตา
เหลือง ร่างกายเจริญเติบโตชา้ ตวั เต้ียแคระแกรน โครงสร้างใบหนา้ เปล่ียนแปลงผดิ ปกติ (Thalassemia
facies)และมีประวตั ิโลหิตจางในครอบครัว ความผดิ ปกติที่พบในCBC คือ anemia และมี MCV < 80 fl
และพบ hypochromia, microcytosis, anisocytosis, poikilocytosis, target cell, micospherocyte,
numerous polychromasia, positive of nucleated red blood cell (NRC)และ basophilic stipping ใน
peripheral blood smear การวินิจฉยั สามารถทาไดโ้ ดยการส่งตรวจ Hb typing สาหรับสาเหตุอ่ืนที่ทา
ใหเ้ กิด extravascular hemolysisท่ีพบไดบ้ อ่ ย คือ hereditary spherocytosis และ autoimmune hemolytic
anemia
1. Herediatry spherocytosis (HS) เป็นโรคที่มีการถ่ายทอดทางพนั ธุกรรมไดท้ ้งั autosomal dominant
(AD) และ autosomal recessive (AR) โดยส่วนใหญ่จะเป็ น AD พยาธิสภาพของ HS เกิดจากการท่ีมี
ความผดิ ปกติของ spectrin (ส่วนใหญเ่ ป็ น β spectrin มากกวา่ spectrin), ankyrin molecule หรือ
protein band 3 หรือ 4.2 ซ่ึงอยใู่ นช้นั cytoskeletal layer ของ red blood cell เม่ือขาด protein เหล่าน้ีจะ
ทาให้ lipid bilayer ของ red blood cell เกิด instability ทาใหเ้ กิดการสูญเสียของ membrane lipid ทาให้
เกิดเป็น spherocyte ตามมา ความรุนแรงของ HS มีต้งั แต่รุนแรงนอ้ ยจนกระทง่ั รุนแรงมาก โดยผปู้ ่ วยท่ี
มีอาการรุนแรงนอ้ ยมกั จะไมม่ ีอาการผดิ ปกติ แต่มกั ตรวจพบความผดิ ปกติเนื่องจากผปู้ ่ วยมีน่ิวในถุงน้าดี
หรือมาตรวจสุขภาพ หรือฝากครรภแ์ ลว้ พบวา่ มีโลหิตจาง แตใ่ นผปู้ ่ วยท่ีเป็ นชนิดรุนแรงพบวา่ มกั จะมี
ตวั เหลืองตาเหลืองและโลหิตจางต้งั แต่แรกคลอด การวินิจฉยั จาก CBC พบ normal MCV และพบค่า
ของ MCHC > 36 g/dl ร่วมกบั พบ spherocyte มากกวา่ ร้อยละ 60-70 จากการดู peripheral blood smear

5

Page 384

2. Autoimmune hemolytic anemia (AIHA) พบอุบตั ิการณ์การเกิด AIHA ไดบ้ ่อยในผหู้ ญิงและพบได้
ทุกกลุ่มอายแุ ต่ส่วนใหญพ่ บในกลุ่มท่ีมีอายนุ อ้ ย โดยผปู้ ่ วยมกั จะมาดว้ ยอาการของโลหิตจางเฉียบพลนั
(acute anemia) และอาจได้ประวตั ิการใช้ยาหรือการติดเช้ือก่อนที่จะมีอาการโลหิตจางหรือมีประวตั ิ
ปวดขอ้ และผ่ืนแพแ้ สง AIHA แบ่งเป็ นชนิดของ warm type reactive AIHA, cold type และ mixed
typeโดยชนิดของ AIHA ที่พบบอ่ ยในผใู้ หญท่ ้งั คนไทยและชาวตา่ งชาติ คือ mixed type(ร้อยละ 40-50)3
สาเหตุของ 1. Warm autoantibody type คือ 1.ไม่ทราบสาเหตุ 2. สาเหตุทุติยภูมิ (secondary) เช่น
autoimmune disorder, immunodeficiencies, lymphoproliferative disorder, non hematologic
malignancies หรือ การติดเช้ือไวรัส

2. Cold agglutinin disease คือ 1. ไม่ทราบสาเหตุ 2. สาเหตุทุติยภูมิ (secondary) เช่น ติด
เช้ือ mycoplasma pneumonia หรือ infectious mononucleosis, lymphoproliferative disorders และ non
hematologic malignancies

การวนิ ิจฉยั จาก CBC พบ anemia, normal MCV และพบ microspherocyte, polychromasia
และอาจพบ NRC ใน peripheral blood smear นอกจากน้ีอาจพบลกั ษณะของ autoagglutination ในกรณี
ท่ีเป็ น cold agglutinin disease ในกรณีท่ีเป็ น warm type จะไม่พบลกั ษณะของ autoagglutination
มากกว่าร้อยละ 95 จะตรวจพบ direct coombs’ test ให้ผลบวก (positive) และในกรณีท่ีเป็ น cold
agglutinin disease จะตรวจพบ cold agglutinin titer > 1 : 64

สาหรับ delay hemolytic transfusion reaction เกิดจากการที่ผปู้ ่ วยไดร้ ับเลือดที่มีความไม่เขา้ กนั
กบั เลือดของผปู้ ่ วย (incompatible blood) ซ่ึงเป็ นกลุ่มของ minor blood group ไม่ใช่ ABO หรือ Rh
group เช่น กลุ่มของ anti Mia , anti P,Kell, duffy เป็นตน้ ผปู้ ่ วยกลุ่มน้ีมกั มีอาการโลหิตจางมากข้ึนหลงั
ไดร้ ับเลือดอยา่ งนอ้ ย 3 วนั , มีอาการตวั ตาเหลืองและมา้ มโตได้ มา้ มโตในผปู้ ่ วย AIHA ท่ีไม่ไดม้ ี
สาเหตุจาก lymphoproliferative disorders, HS และ delay hemolytic transfusion reaction ส่วนใหญ่
มกั จะไม่ใช่ huge spleen เหมือนในกรณีที่เป็น thalassemia
5. Amyloidosis เป็นโรคที่มีความผดิ ปกติของ protein metabolism ทาใหม้ ีการสะสมของ fibrillar
proteins ในอวยั วะต่างๆ ของร่างกาย การวนิ ิจฉยั amyloidosis ตอ้ งอาศยั การทา tissue biopsy ส่งยอ้ ม
congo red ซ่ึงจะพบลกั ษณะของ apple green birefringence โดยดูจากกลอ้ ง polarized light microscope
ตาแหน่งของ tissue biopsy ในการวนิ ิจฉยั systemic amyloidosis คือ rectal biopsy และ abdominal fat
pad นอกจากน้ีอาจตรวจจาก bone marrow หรือ biopsy บริเวณตาแหน่งที่มีความผดิ ปกติ

amyloidosis แบง่ ออกเป็ น idiopathic amyloidosis, acquired systemic amyloidosis, familial
amyloidosis และ localized amyloidosis ตามตารางที่4

6

Page 385

5.1. Acquired primary systemic amyloidosis ส่วนใหญพ่ บในผปู้ ่ วยท่ีเป็น multiple myeloma
หรือ waldenstÖrm macroglobulinemia โดยพบอุบตั ิการณ์การเกิด amyloidosis ประมาณร้อยละ 10-
20 ของผปู้ ่ วยที่เป็ น multiple myeloma4,5 สาหรับอวยั วะที่พบความผดิ ปกติไดบ้ ่อยในผปู้ ่ วยกลุ่มน้ี คือ
kidney (nephrotic syndrome) พบร้อยละ 65, cardiac (congestive heart failure) ร้อยละ 33, peripheral
nerve (sensorimotor peripheral neuropathy) ร้อยละ 30-40, skin involvement ร้อยละ 30-40

5.2. Secondary systemic amyloidosis พบร้อยละ 45 ของผปู้ ่ วย systemic amyloidosis โดย
ส่วนใหญ่เกิดจากการที่มี chronic inflammatory disease โดยส่วนใหญ่มกั จะเป็น amyloid A fibril
protein ความผดิ ปกติไดพ้ บไดบ้ อ่ ยในผปู้ ่ วยกลุ่มน้ี คือ splenomegaly, hepatomegaly, nephrotic
syndrome และ adrenal insufficiency จาก adrenal gland involvement จากการศึกษาของ F. Serhan
และคณะไดท้ าการศึกษาหาสาเหตุของผปู้ ่ วย secondary amyloidosis ในประเทศตรุกี ท้งั หมด 287 คน
พบวา่ เป็นผชู้ ายร้อยละ 65 อายเุ ฉลี่ยประมาณ 29 ปี , ร้อยละ 28 เป็นผปู้ ่ วยท่ีมีอายนุ อ้ ยกวา่ 16 ปี
การศึกษาน้ีไดท้ าการวนิ ิจฉยั amyloidosis จากการทา kidney biopsy ร้อยละ 89, rectal biopsy ร้อยละ 11
จากผลการศึกษาพบวา่ สาเหตุอนั ดบั แรกของ secondary amyloidosis คือ familial mediterranean fever
(FMF) พบถึงร้อยละ 64 อนั ดบั 2 คือ tuberculosis พบร้อยละ 10 ส่วน bronchiectasis and chronic
obstructive lung disease, rheumatoid arthritis, spondyloarthropathy, chronic osteomyelitis พบไดร้ ้อย
ละ6, 4, 3 และ 2 ตามลาดบั และจากการศึกษาน้ีพบวา่ ผปู้ ่ วยมีอาการ edema ร้อยละ 88 , hepatomegaly
ร้อยละ 17 , splenomegaly ร้อยละ 11 และ hypertension ร้อยละ 125 แต่จากการศึกษาของ Dutch series
พบวา่ สาเหตุส่วนใหญข่ องการเกิด amyloid A amyloidosis คือ rheumatoid arthritis รองลงมาคือ
recurrent pulmonary infection ร้อยละ 11, chron’s disease ร้อยละ 5, ankylosing spondilitis ร้อยละ 5,
tuberculosisร้อยละ 3, FMF ร้อยละ 2 , Hodgkin disease ร้อยละ 2 สาหรับประเทศไทยนอกจากกลุ่ม
ของ autoimmune แลว้ ควรตอ้ งนึกถึง tuberculosis เป็นอนั ดบั ตน้ ๆ ส่วน FMF พบนอ้ ยมาก

5.3. Familial amyloidosis ถ่ายทอดทางพนั ธุกรรมแบบ autosomal dominant แต่ในกรณีของ
familial mediterranean fever (FMF) จะถ่ายทอดทางพนั ธุกรรมแบบ autosomal recessive ชนิดของ
fibril type คือ amyloid transthyretin ซ่ึง transthyretin จะสร้างที่ตบั อาการผิดปกติของ FMF คือ การท่ี
มี periodic episodesของfeverโดยพบ recurrent feverร้อยละ 96, peritonitisร้อยละ 75-95, splenomegaly
ร้อยละ30-50, hepatomegaly ร้อยละ 54, pleurisy ร้อยละ14, rashes(erysipelas like lesion)ร้อยละ 7-40
หรือ พบมีarthritisจากการตรวจร่างกาย7 สาหรับอาการผดิ ปกติอ่ืนๆของ amyloidosis มีดงั ตารางที่ 5

7

Page 386

ตารางท่ี 4 CLASSIFICATION OF AMYLOIDOSIS

CLINICAL TYPE ASSOCIATED CONDITIONS FIBRIL TYPE PRECURSOR PROTEIN

Acquirod systemic Amyloidesis Multiple myeloma AL* Light chains ( or )
Primary amyloidosis Chronic inflammation: tuberculosis, crohn’s AA† Serum amyloid A
Secondary amyloidosis disease, rheumatoid arthritis

Familial Amyloidosis Cancer: Hodgkin’s diseas AA Serum a myloid A
Localized Amyloidosis Dialysis amyloid A2TmTiRcr‡oglobulin T2r-amnsitchryorgeltoibnulin
Cardiovascular Familial Mediterranean fever ATTR Transthyretin
Bladder or bronchus Senile cardiac amyloidosis AL Light chains ( )
Brain - A § Amyloid P (pentagonal)
Alzheimor’s disease : Down syndrome

ตารางท่ี 5 COMMON CLINICAL MANIFESTATIONS OF SYSTEMIC AMYLOIDOSIS

ORGAN INVOLVEMENT CLINICAL MANIFESTATION
Kidney nephrotic syndrome, renal failure
Heart congestive heart failure, cardiomegaly
Liver, spleen hepatomegaly, splenomegaly
Bone marrow plasmacytosis/ multiple myeloma
Skin waxy papules, periorbital purpura (พบนอ้ ยกวา่ ร้อยละ 20)
Mouth macroglossia: petechiae/ecchymosis, xerostomia
Autonomic failure alternating diarrhea and constipation, pseudoobstruction with vomiting,
Neurology orthostetic hypotension, and impotence
other sensorimotor peripheral neuropathy: both axonal and demyelinating
(primarily in lower extremities)
shoulder pad sign , acquired factor X deficiency พบนอ้ ยกวา่ ร้อยละ 20

6. Portal vein thrombosis เป็นสาเหตุหน่ึงท่ีทาใหม้ ี portal hypertension และมีมา้ มโตตามมาได้ จากการ

วนิ ิจฉยั ตอ้ งอาศยั การทา Doppler ultrasonography8 หรือ MRI และ MRV จาการศึกษาของKirstine K

Sogaard และคณะซ่ึงไดท้ าการศึกษาหาปัจจยั เสี่ยงในการเกิด PVT ของผปู้ ่ วยท้งั หมด 67 ราย พบวา่

ปัจจยั ที่มีผลตอ่ การเกิด PVT มากท่ีสุด คือ prothrombotic disorder และ abdominal inflammation

นอกจากน้ียงั มีสาเหตุอื่นที่ทาใหเ้ กิด PVT ดงั ต่อไปน้ี 1.Prothrombotic disorder (28%) :

hyperhomocysteinemia, antiphospholipid syndrome, hormone replacement therapy , factor V Leiden

mutation, protein C deficiency , polycythaemia vera , myeloproliferative syndrome, protein S

deficiency , antitrombin III deficiency , essential thrombocytosis, disseminated coagulation

2.Abdominal inflammation (19%) : chronic pancreatitis, cholangitis, acute pancreatitis, liver

abscesses, umbilical vein catheterization, cholecystolithiasis, polycystic liver disease 3.Cirrhosis

8

Page 387

(13% ) 4.Cancer (11%) : neuro-endocrine tumor , hepatocellular cancinoma, pancreatic cancer,
unknown primary tumour, angiomyxoma 5.Abdominal intervention (8%) : splenectomy ,
cholecystectomy, billroth II, radiofrequency ablation, gastropancreatic cystotomy 6.Abdominal
infection (8%) : bacteremia, portal vein phlebitis, intestinal tuberculosis, sepsis, tuberculosis in psoas
abscess 7.Idiopathic (13%)9

ผปู้ ่ วยที่ตรวจพบ acute หรือ chronic PVT มกั มาดว้ ยอาการของ (abdominalia) ร้อยละ 60-70,
abdominalia คือ การที่มี abdominal pain, loss of appetite, nausea, vomiting หรือ diarrhea, มีอาการมา้ ม
โต (splenomegaly)ร้อยละ 60-75, ไข้ (fever) ร้อยละ 30-40, น้าในช่องทอ้ ง (ascites) ร้อยละ 30-40,
น้าหนกั ลด (weight loss) ร้อยละ15-35, เลือดออก (hemorrhage) ร้อยละ 20, hemorrhage พบไดถ้ ึงร้อย
ละ 60ในผปู้ ่ วยท่ีมี cirrhosis หรือ cancer และมี PVT สาหรับ portal hypertension สามารถเกิดจากการท่ี
มี portal vein thrombosis หรือ cirrhosisได้ อาการแสดงของ cirrhosis with portal hypertension คือ
spider angiomas, palmar erythrema, testicular atrophy, gynecomastia, , dupuytren's contractures ซ่ึง
เป็นอาการแสดงของ chronic liver diseaseและตรวจพบ ascites, splenomegaly, rectal hemorrhoid และ
caput medusae ซ่ึงเป็นอาการแสดงของ portal hypertension สาหรับสาเหตุของportal hypertension มี
ดงั น้ี 1. Prehepatic : splenic AV fistula , splenic or portal vein thrombosis, massive splenomegaly
2. Intrahepatic: sarcoidosis, schistosomiasis, nodular regenerative hyperplasia, congenital hepatic
fibrosis, idiopathic portal fibrosis, early primary biliary cirrhosis, chronic active hepatis,
myeloproliferative disorders, graft-vs-host disease, established cirrhosis , alcoholic hepatitis alcoholic
terminal hyaline sclerosis, veno-occlusive disease 3. Post hepatic : budd-chiari syndrome,
membranous IVC web, right side heart failure, constrictive pericarditis10
7. Infection การติดเช้ือโรคบางชนิดสามารถทาใหเ้ กิดมา้ มโตได้ เช่น malaria, fungal infection,
tuberculosis หรือ infective endocarditis (IE) จากรายงานการศึกษาของ Mathieu และคณะท่ีไดท้ าการ
ศึกษาผปู้ ่ วย malaria ท้งั หมด 614 คนในประเทศไทย พบวา่ มีผปู้ ่ วย malaria ที่มีมา้ มโตจานวน 156 คน
จากท้งั หมด 614 คนคิดเป็นร้อยละ 2511 สาหรับมา้ มโตในผปู้ ่ วย(IE) พบไดร้ ้อยละ 15-30 และร้อยละ
15-20 ในผปู้ ่ วย EBV infection, ร้อยละ 15 ในผปู้ ่ วยที่มีการติดเช้ือ penicillosis, ร้อยละ30-40 ในผปู้ ่ วย
histoplasmosis นอกจากน้ียงั สามารถพบมา้ มโตไดใ้ นผปู้ ่ วย tuberculosis อาการแสดงของmalaria มกั จะ
มาดว้ ยอาการไข้ ซีด และมีอาการปัสสาวะดา (intravascular hemolysis) สาหรับผปู้ ่ วยท่ีเป็น IE จะ
ตรวจพบ murmur หรือ clinical signs ของ IE เช่น linear subungual “splinter” hemorrhages of the
lower or middle nail bed, osler node, janeway lesions และ roth’s spots, การตรวจพบ jaundice,

9

Page 388

tonsils enlargement, lymphadenopathy, hepatomegaly หรือ pulmonary disease/symptom ในผปู้ ่ วย
EBV infection, การตรวจพบ weight loss, skin lesions lymphadenopathy, hepatomegaly, pulmonary
disease/ symptom, diarrhea และ oral lesions ในผปู้ ่ วย AIDS และมีการติดเช้ือ penicillosis12 หรือ
histoplasmosis12 ส่วนการติดเช้ือ cryptococcosis มีรายงานวา่ มีมา้ มโตไดเ้ ช่นกนั
8. Gaucher’s disease เป็นโรคที่มีความผดิ ปกติของ glucocerebrosidase enzyme ซ่ึงเป็นenzyme ที่ช่วย
ในการยอ่ ย glucocerebroside การท่ีมีความผดิ ปกติของ glucocerebrosidase enzyme ทาใหเ้ กิดการสะสม
ของ glucocerebroside ท่ีมา้ ม, ตบั , ต่อมน้าเหลืองและ กระดูก เป็นตน้ อาการท่ีพบไดใ้ นผปู้ ่ วยเหล่าน้ี
คือ มา้ มโต, เพลีย, โลหิตจาง, เกร็ดเลือดต่า, มีอาการปวดกระดูกหรือมี aceptic necrosis บริเวณกระดูก
สะโพก, ไหล่ หรือ กระดูกสันหลงั , มีpulmonary fibrosis, pulmonary arterial hypertensionโดยอาจมี
respiratory failure ได,้ มีอาการทางสมอง เช่น dementia, epilepsy และมีความผดิ ปกติในการควบคุม
eye movement เป็นตน้ การวนิ ิจฉยั คือส่งตรวจ glucocerebrosidase activity โดยจะพบวา่ ผปู้ ่ วยท่ีเป็น
gaucher disease จะมีระดบั ของ glucocerebrosidase activity < 15%
สาหรับแนวทางการวนิ ิจฉยั แยกโรคในผปู้ ่ วยท่ีมาดว้ ยอาการมา้ มโตมีดงั ตารางขา้ งล่าง

แนวทางการวนิ ิจฉัยแยกโรคในผู้ป่ วยทม่ี าด้วยอาการม้ามโต

สาเหตุ onset symptom clinical signs laboratory abnormalities
Infection acute: :malaria,
IE, EBV malaria: ไข้ มีประวตั ิเขา้ ป่ าท่ีเป็น endemic area malaria : jaundice, hepatomegaly Malaria: thick smear: trophozoite,
ปัสสาวะดา และ มีซึมหรือชกั ในกรณีท่ีเป็น หรือ splenomegaly gametocyte หรือ schizont (PV)
subacute: IE IE:Positive blood culture
chronic:malaria severe malaria IE : osler node, janeway lesions, Echocardiography:oscillating
TB,fungus,EBV IE: ไข้ ปวดขอ้ เหนื่อยเพลีย อาจมีอาการชกั ได้ splinter hemorrhage, roth’s spots, structures, abscess formation, new
TB: ไข้ ไอเร้ือรัง ไอเป็นเลือด มีประวตั ิคลุกคลี new aortic diastolic murmur อาจพบ partial dehiscence of prosthetic
กบั ผปู้ ่ วยที่เป็นวณั โรค เบื่ออาหาร นน..ลด splenomegaly valve, new valvular regurgitation
อาจต่อมนา้ เหลืองโต Penicillosis : popular eruptions, oral TB: sputum หรือ tussue : positive
fungus: ไข้ เบ่ืออาหาร นน. ลด อาจต่อม thrush, central umbilicated papules for AFB หรือ PCR หรือ C/S ข้ึนเช้ือ
TB
น้าเหลืองโต มี ฝ้ าขาวในปาก กลืนเจบ็ มีผ่ืน มี หรือ hepatosplenomegaly Fungus: C/S ข้ึนH.capsulatum,
ประวตั ิดเส่ียงต่อการติดเฃ้ือ HIV หรือ อาศยั อยู่ Tuberculous,fungus,EBV infection: smear พบ yeast like organism with
ทางภาคเหนือของไทย (penicillosis) lymphadenopathy, hepatomegaly thin capsule หรือ C/S ข้ึน
EBV: ไข้ เบื่ออาหาร นน. ลด ต่อมนา้ เหลืองโต หรือ splenomegaly penicillium, mear พบ yeast like
organism with binary fission and
เจบ็ คอ อาจมีตวั และตาเหลือง EBV : enlarged tonsils , jaundice thin capsule ส่วน crytococcosis จะ
เป็น thick capsule
EBV: PCR หรือ in situ
hybridization : positive

10

Page 389

Myeloproliferative chronic CML: มีอาการแน่นทอ้ ง อาจมี priapism PV and ET: thrombosisหรือมี BM: hypercellular marrow, left
disoder PV, ET: ปวดศีรษะ เวิยนศีรษะ แขนขาออ่ น hemorrhage หรือ hemiparesis และ shift of myeloid serie, basophilia,
chronic แรง(stoke) ชาตามปลายนิ้ว (erythromelalgia) ตรวจพบ plethora face หรือ absent iron stain(CML), clumping
Lymphoproliferative acute คนั หลงั อาบน้าอุน่ (PV) plethora conjunctivae ในผปู้ ่ วย PV of megakaryocytes(ET), fibrosis
disorders -acute CML: priapism และอาจพบตบั โต (AMM), panmyelosis and absent
Acute leukemia -chronic: เบ่ืออาหาร นน. ลด ต่อมนา้ เหลืองโต หรือมี AMM: อาจมี portal HT และตรวจ iron stain (PV)
Extravascular hereditary กอ้ นตามร่างกาย มีเหงื่อออกตอนกลางคืน อาจ พบ hepatomegaly ได้
hemolysis disorders มีไขร้ ่วมดว้ ย lymphadenopathy, enlarged tonsils LN. หรือ tissue pathology: non
chronic ซีด เหนื่อยง่าย มีเลือดออกผดิ ปกติ เฃน่ ตาม hepatosplenomegaly, อาจตรวจพบ hodgkin’s lymphimaหรือ hodgkin’s
Amyloidosis ไรฟัน หรือมีจุดเลือดออกตามร่างกาย อาจมีไข้ mass disease
acute or chronic ร่วมดว้ ย lymphadenopathy(ALL), petechiae bone marrow: lymphoblast >20%
Portalvein thrombosis มีประวตั ิโลหิตจางแตเ่ ดก็ หรือโลหิตจางใน hepatosplenomegaly, หรือตรวจพบ (ALL), blast (myeloid cell line)
chronic ครอบครัว มีตวั และตาเหลือง กรณีที่เป็น mild ecchymosis กรณี APL (M 3) >20% (ANLL)
Gaucher’s disease severity ของ Hb H หรือ HS อาจมีซีดและตวั ตา anemia, jaundice, hemic murmur, Thalassemia:microcytosis,hypochro
เหลืองเฉพาะเวลามีไข้ หรือมีประวตั ิซีดหลงั ซ้ือ thalassemic face, splenomegaly, mia, anisocytosis, poikilocytosis,
ยามารับประทาน (AIHA) hepatosplenomegaly (พบบอ่ ยใน positive of NRC or polychrmosia,
ผปู้ ่ วย thalassemia ท่ีเป็ น severe abnormal Hb typing
นน. ลด บวม จ้าเลือดตามร่างกาย เหน่ือย(CHF) type) HS:spherocyte > 60% MCHC > 36
ปวดกระดูก (MM), ปวดตามขอ้ (autoimmune AIHA: cold agglutination, DCT
disease) edema, periorbital purpura, waxy positive
skin, macroglossia, shoulder pad abdominal fat pad, BM, rectal tissue
ไข้ ปวดทอ้ ง มีทอ้ งโตข้ึน หรือ แน่นทอ้ ง ขา sign, ecchymosis ยอ้ ม congo red: apple green
บวม birefringence, BM. plasma cells <
splenomegaly, testicularatrophy 5%, serum immunofixation assay:
มา้ มโต, เพลีย, โลหิตจาง, เกร็ดเลือดต่า, มีอาการ spider angiomas, palmar erythrema, monoclonal gammopathy (กรณีที่
ปวดกระดูก, ชกั หรือ หลงลืม dupuytren's contractures, ascites เป็น light chain หรือ heavy chain)
gynecomastia, caput medusae Doppler ultrasounography : clot
Ascite SAAG >11g/l, U/S abdomen
splenomegaly, hepatomegaly, : cirrhosis (กรณีเป็น cirrhosis)
anemia , abnormal lung signs EGD: esophageal and gastric
varices, พบ hypercoagulable stage
Serum glucocerebrosidase activity
< 15%

References

1. Robert A, O’Reilly. Splenomegaly in 2,505 patients at large university medical center From 1937 to 1962.WJM
Aust 1998;169:78-87.
2. David P, Steensma and Robert E. Richard. Myeloproliferative disorders. ash-sap 2007;08:172-227.
3. มงคล เครือตราชู. Autoimmune hemolytic anemia. จุลสารสมาคมโลหิตวทิ ยา 2533;3:22-117.
4. Simma RW, Prout MN, Cohen AS. The epidemiology of AL and amyloidosis. Bailliezes Clin Rheumatol 1994;
8:627-34.

11

Page 390

5. Kyle RA, Gertz MA. Primary systemic amyloidosis. Clinical and laboratory features in 494 cases. Semin
Hematol 1995;32(1):45-59.
6. Serhan Tuglylar, Fatos Yalcinkaya, Saime Paydas, Ayse Oner Cengiz Utas, Semra Bozfakigly, et. Al. A
retrospective analysis for etiology and clinical finding of 287 secondary amyloidosis cases in Turkey. Nephrol Dial
Transplant 2002;17:2003-2005.

7. Falk RH, Comenzo RL, Skinner M. The systemic amyloidosis. N Engl J Med 1997;337:898-909.
8. Cohen J, Edelman PR, Chopra S. Portal vein thrombosis: a review.Am J Med 1992;92:173-182.
9. Kirstine K Sogaard, Lone B Astrup, Hendrik Vilstrup, Henning Gronbaek. Portal vein thrombosis; risk factors,
clinical presentation and treatment. BMC Gastroenterology 2007;34:1-6.
10. S.S.Lee. Portal hypertension. Gastroenterology; Chapter 14:525-529
11. Mathieu Nacher, Pratap Singhasivanon, Sombat Treeprasertsuk, Yupa Chantachum, Suparp Vamapham, et al.
Association of splenomegaly with cerebral malaria and decreased concentrations of reactive nitrogen intermediates
in Thailand.Am J Trop Med Hyg;65(5):639-643.
12. Supparatpinyo K, Khamwan C, Baosoung V, Nelson KE, Sirisanthana T. Disseminated Penicillium marneffei
infection in southeast Asia. Lancet. 1994 ;344(8915):110-3.
13. D. Randall Radin.Disseminated histoplasmosis:abdominal CT finding in 16 patients. AJR 1191;157:955-958.
14. T.M. Cox.Gaucher’s disease-an exemplary monogenic disorder. Q J Med 2001;94:399-402.

12

Page 391