ตำราเคมีอินทรีย์ [Jadsada Ratniyom]

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 773

















12) จงเติมสารหรือรีเอเจนต์ที่ถูกต้องลงในช่องว่าง

774 อนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิก


13) จงเสนอแผนการสังเคราะห์ จากปฏิกิริยาต่อไปนี้
































การบ้านออนไลน์ประจำบทที่ 12 และ 13
กรดคาร์บอกซิลิกและอนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิก


งานวิจัยของ เจษฎา ราษฎร์นิยม และคณะ (2562a, 2562b; Ratniyom et al., 2016) ค้น

พบว่าคะแนนจากการบ้านออนไลน์ที่ฝึกทำระหว่างเรียนจะส่งผลต่อคะแนนสอบกลางภาคและปลาย
ภาค ตำราเล่มนี้จึงมีการบ้านออนไลน์ประจำบทเสริมไว้ให้ทำ และเมื่อทำเสร็จสิ้นจะแสดงเฉลย
ในทันที













การบ้านออนไลน์
สแกนตรงนี้

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 775


เอกสารอ้างอิง



เจษฎา ราษฎร์นิยม, สุทธิพงศ์ บุญผดุง, & ธรรศนันต์ อุนนะนันทน์. (2562a). การจัดการเรียนรู้โดยใช้

การบ้านออนไลน์ในรายวิชาเคมีอินทรีย์สำหรับ นักศึกษาครูวิทยาศาสตร์: กรณีศึกษา
ความสัมพันธ์ระหว่างคะแนน การบ้านออนไลน์และผลสัมฤทธิ์ทางการเรียน. วารสารวิจัย
ทางการศึกษา คณะศึกษาศาสตร์ มหาวิทยาลัยศรีนครินทรวิโรฒ, 14(2), 43–57.
เจษฎา ราษฎร์นิยม, สุทธิพงศ์ บุญผดุง, & ธรรศนันต์ อุนนะนันทน์. (2562b). ผลของการใช้การบ้าน
ออนไลน์ต่อผลสัมฤทธิ์ทางการเรียนของนักศึกษาครูวิทยาศาสตร์ชั้นปีที่ 1 ในรายวิชาเคมี

ทั่วไป. วารสารครุศาสตร์อุตสาหกรรม, 18(1), 178–188.

เจษฎา ราษฎร์นิยม, สุทธิพงศ์ บุญผดุง, & ธรรศนันต์ อุนนะนันทน์. (2559). การศึกษาความเสถียร
ของแอสคอบิคแอซิดโดยใช้ โพรไพลีน ไกลคอล บิวทิลีน ไกลคอล และ เอทอกซี่ไดไกลคอล
ในน้ำเพื่อการประยุกต์ใช้ในการออกแบบสูตรผลิตภัณฑ์บำรุงผิว. วารสารวิทยาศาสตร์และ
เทคโนโลยี มหาวิทยาลัยเกษตรศาสตร์, 6(3), 60–72.

สุนันทา วิบูลจันทร์. (2554). เคมีอินทรีย์. นนทบุรี: เอ็นดับบลิว มีเดีย จำกัด.

Aransiola, E. F., Ojumu, T. V, Oyekola, O. O., Madzimbamuto, T. F., & Ikhu-Omoregbe,
D. I. O. (2014). A review of current technology for biodiesel production: State
of the art. Biomass and Bioenergy, 61, 276–297.

Ashenhurst, J. (2019). Amide Hydrolysis. Retrieved November 1 7 , 2 0 1 9 , from
https://www.masterorganicchemistry.com/2019/10/07/amide-hydrolysis/#two
Brown, W. H., Foote, C. S., Iverson, B. L., & Anslyn, E. (2011). Organic Chemistry. Cengage
Learning.

Chemistry Steps. (n.d.). Amides from Carboxylic Acids-DCC and EDC Coupling. Retrieved
May 13, 2019, from https://www.chemistrysteps.com/amides-from-carboxylic-
acids-dcc-edc-coupling/
Clayden, J., Greeves, N., & Warren, S. (2012). Organic Chemistry. OUP Oxford.

2
Draelos, Z. D., Matsubara, A., & Smiles, K. (2006). The effect of % niacinamide on
facial sebum production. Journal of Cosmetic and Laser Therapy : Official
Publication of the European Society for Laser Dermatology, 8(2), 96–101.
Farris, P. K. (2005). Topical vitamin C: a useful agent for treating photoaging and other
dermatologic conditions. Dermatologic Surgery : Official Publication for

2
3
American Society for Dermatologic Surgery [et Al.], 1 ( 7 Pt ) , 1 4 –8 1 7 ;
8
discussion 818.
Lin, F.-H., Lin, J.-Y., Gupta, R. D., Tournas, J. A., Burch, J. A., Angelica Selim, M., … Pinnell,
S. R. (2005). Ferulic Acid Stabilizes a Solution of Vitamins C and E and Doubles

776 อนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิก


its Photoprotection of Skin. Journal of Investigative Dermatology, 125(4), 826–
832.
Ouellette, R. J., & Rawn, J. D. (2018). 21 - Carboxylic Acids (R. J. Ouellette & J. D. B. T.-
O. C. (Second E. Rawn, Eds.). Academic Press. https://doi.org/10.1016/B978-0-

12-812838-1.50021-9
Pinnell, S. R., Yang, H., Omar, M., Monteiro-Riviere, N., DeBuys, H. V, Walker, L. C., …
Levine, M. (2001). Topical L-ascorbic acid: percutaneous absorption studies.

Dermatologic Surgery : Official Publication for American Society for
Dermatologic Surgery, 27(2), 137–142.
Ratniyom, J., Boonphadung, S., Unnanantn, T. (2016). The Effects of Online Homework
on First Year Pre-Service Science Teachers’ Learning Achievements of Introductory
Organic Chemistry. International Journal of Environmental and Science

Education, 11(15), 8088–8099.
Shahmoradi, Z., Iraji, F., Siadat, A. H., & Ghorbaini, A. (2013). Comparison of topical 5%
nicotinamid gel versus 2 % clindamycin gel in the treatment of the mild-

moderate acne vulgaris: A double-blinded randomized clinical trial. Journal of
Research in Medical Sciences: The Official Journal of Isfahan University of
Medical Sciences, 18(2), 115–117.
Smith, J. (2010). Organic Chemistry. McGraw-Hill Education.

Smith, M. B., & March, J. (2008). March’s Advanced Organic Chemistry. New York: Wiley.

Solomons, T. W. G., Fryhle, C., & Snyder, S. (2012). Organic Chemistry. Wiley.

Wade, L. G. (2013). Organic Chemistry (8th ed.). Pearson Education Limited.
2
.
Zielinski, J., & Pinnell, S. (2005). Patent No. 0 0 5 0 1 5 4 0 5 4 A1 US. Retrieved from
https://patents.google.com/patent/US20050154054A1/en

บทที่ 14
เอมีน




14.1 บทนำ
เอมีนเป็นสารประกอบอินทรีย์ที่มีไนโตรเจนอะตอมเป็นองค์ประกอบ เอมีนเกิดจากการที่
ไฮโดรเจนอะตอมของแอมโมเนีย (NH3) ถูกแทนที่ด้วยหมู่อัลคิล เอมีนแบ่งประเภทตามหมู่อลคิลที่เข้า
ั
มาแทนที่ H รอบ ๆ ไนโตรเจนอะตอม ถ้าไนโตรเจนอะตอมมีหมู่อัลคิลแทนที่ 1 หมู่จะเรียกว่า
primary amine (1° เอมีน) ถ้ามีหมู่อัลคิลแทนที่ 2 หมู่จะเรียกว่า secondary amine (2° เอมีน)
ส่วน การที่มีหมู่อัลคิลแทนที่ถึง 3 หมู่จะเรียกว่า tertiary amine (3° เอมีน) ดังแสดง













ตัวอย่างของเอมีนแต่ละประเภท ดังแสดง
















เอมีนอีกประเภทที่อาจเคยเห็นมาบ้างแล้วในบทเรียนก่อนหน้านี้ คือ เอมีนที่มีโครงสร้างเป็นวง จะ
เรียกว่า เฮทเทอโรไซคลิกเอมีน (heterocyclic amine) เช่น pyrrolidine piperidine เป็นต้น
โครงสร้างดังแสดง

778 เอมีน


หากเอมีนที่มีโครงสร้างเป็นวงและมีความเป็นอะโรมาติกด้วย (ไพน์อิเล็กตรอนเป็นไปตามสูตร 4n+2)
เราจะเรียกเอมีนประเภทนี้ว่า เฮทเทอโรไซคลิกอะโรมาติกเอมีน (heterocyclic aromatic
amine) เช่น ไพริดีน (pyridine) และไพร์โรล (pyrrole) เป็นต้น โครงสร้างดังแสดง












ตัวอย่างที่ 14.1 | ประเภทของเอมีน

โจทย ์ จงระบุว่าสารที่แสดงด้านล่างนี้ มีเอมีนประเภทใดบ้าง






วิธีคิด a. สารในข้อนี้มี 2˚ เอมีน อยู่ดังแสดง










b. สารในข้อนี้มี 3˚ เฮทเทอโรไซคลิกเอมีน และ เฮทเทอโรไซคลิกอะโรมาติกเอมีน ดัง

แสดง

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 779


14.2 โครงสร้างและการสร้างพันธะของเอมีน
ไนโตรเจนอะตอมของเอมีนมีอะตอมล้อมรอบ 3 อะตอมและมีอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวอยู่ 1 คู่
3
ทำให้ไนโตรเจนอะตอมมีไฮบริดไดเซชันแบบ sp ที่มีรูปร่างโมเลกุลแบบพีระมิดฐานสามเหลี่ยม มีมุม
พันธะประมาณ 109.5 ° รูปร่างโมเลกุลของเอมีนแสดงในภาพที่ 14.1













ภาพที่ 14.1 รูปร่างโมเลกุลของเอมีน


เนื่องด้วยไนโตรเจนอะตอมเป็นอะตอมที่มีค่า EN สูง และสูงกว่า C และ H อะตอม ส่งผลให้พันธะ
C–N และ N–H ในสารประกอบเอมีนเป็นพันธะมีขั้ว และเนื่องจากรูปร่างโมเลกุลเป็นรูปพีระมิดฐาน
สามเหลี่ยมส่งผลให้เป็นโมเลกุลมีขั้ว ตัวอย่างการแสดงสภาพขั้วของเอมีน และภาพแสดงความ
หนาแน่นของอิเล็กตรอนที่ N อะตอม แสดงในภาพที่ 14.2












ภาพที่ 14.2 สภาพขั้วของเอมีนและความหนาแน่นของอิเล็กตรอนของสารเอมีน


จากรูปร่างโมเลกุลของเอมีน หากเอมีนที่มีหมู่แทนที่ต่างกัน 3 ข้อชี้แจง

หมู่เกาะที่ N อะตอมของเอมีน และพิจารณาว่าอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยว กรณีของ N อะตอมนี้
อีกหนึ่งคู่ของเอมีนเป็นหมู่แทนที่อีกหนึ่งหมู่ เอมีนควรจะต้องแสดง เรียกว่า สเตอริโอเจนิกเซ็น-
สเตอริโอเจนิกเซ็นเตอร์ (stereogenic center) ออกมา ดังแสดง เตอร์ ไม่เรียก ไครัลเซ็นเตอร์
เพราะนิยามของไครัลเซ็น
เตอร์ คือ คาร์บอนอะตอมที่
หมู่แทนที่ 4 หมู่ต่างกัน
ทั้งหมด ซึ่งไครัลเซ็นเตอร์
เป็นสับเซต (subset) ของ

สเตอริโอเจนิกเซ็นเตอร์
อิแนนทิโอเมอร์

780 เอมีน


หากโมเลกุลใดมีสเตอริโอเจนิกเซ็นเตอร์ก็จะเป็นไครัลและสามารถแสดงคู่อิแนนทิโอเมอร์ของมันได้
ดังนั้น เอมีนที่มีหมู่แทนที่ต่างกัน 3 หมู่ ก็ควรแสดงสมบัติอิแนนทิโอเมอร์ แต่ในความเป็นจริงเอมีนนี้
ไม่สามารถแยกเป็นคู่อิแนนทิโอเมอร์ออกมาได้ เพราะอิแนนทิโอเมอร์แต่ละคู่ของเอมีนจะเปลี่ยน
กลับไปกลับมาอย่างรวดเร็วที่อุณหภูมิห้องจนทำให้ไม่สามารถแยกคู่อิแนนทิโอเมอร์ได้ ทำให้เรา

ไม่ต้องสนใจสเตอริโอเคมีของเอมีนได้ ดังแสดง













แม้เอมีนที่มีหมู่แทนที่ที่ต่างกันสามหมู่เราไม่จำเป็นต้องสนใจสเตอริโอเคมี แต่หากเป็นสเตอริโอเคมี
+
ของเกลือของแอมโมเนียมเราจะต้องพิจารณาด้วย โดยเกลือของแอมโมเนียม (NR4 ) ที่มีหมู่แทนที่
ต่างกัน 4 หมู่เกาะที่ N อะตอม จะสามารถแสดงสเตอริโอเคมีได้ เพราะถือว่า N อะตอมในกรณีนี้เป็น
สเตอริโอเจนิกเซ็นเตอร์ เกลือของแอมโมเนียมที่มีสเตอริโอเจนิกเซ็นเตอร์นั้น จะมีคู่อิแนนทิโอเมอร์
ดังแสดง












อิแนนทิโอเมอร์


ี
❑ N อะตอมของเกลือของแอมโมเนียมจะมี สเตอริโอเจนิกเซ็นเตอร์ หากมหมู่แทนที่ที่ต่างกัน
4 หมู่เกาะที่ N อะตอม


ตัวอย่างที่ 14.2 | สเตอริโอเคมีของเอมีน
โจทย ์ จงระบุตำแหน่งของสเตอริโอเจนิกเซ็นเตอร์ ด้วยเครื่องหมาย (*) ลงในสารต่อไปนี้

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 781


ตัวอย่างที่ 14.2 | สเตอริโอเคมีของเอมีน (ต่อ)

วิธีคิด หาก N อะตอมมีหมู่แทนที่ต่างกัน 4 หมู่ จะแสดงสเตอริโอเจนิกเซ็นเตอร์ แต่หากเป็น
คาร์บอนอะตอมจะเรียกว่า ไครัลเซ็นเตอร์
















14.3 สมบัติทางกายภาพของเอมีน
เอมีนจัดเป็นโมเลกุลมีขั้ว ทำให้มีแรงยึดเหนี่ยวระหว่างโมเลกุลเป็น แรง dipole-dipole แต่

เฉพาะ 1˚ และ 2˚ เอมีน เท่านั้นที่มีพันธะไฮโดรเจนในแรงระหว่างโมเลกุล เนื่องจาก 1˚ และ 2˚ เอ-
มีน มี H อะตอมเกาะที่ N อะตอม (มีพันธะ N–H เหลือ) จึงทำให้สามารถเกิดพันธะไฮโดรเจนได้ แต่
3˚ เอมีน ไม่มี H อะตอมเหลือจึงไม่สามารถเกิดพันธะไฮโดรเจนได้ การเกิดพันธะไฮโดรเจนแสดงใน
ภาพที่ 14.3


พันธะไฮโดรเจน พันธะไฮโดรเจน








ภาพที่ 14.3 การเกิดพันธะไฮโดรเจนของ 1˚ เอมีน


เนื่องด้วย 1˚ และ 2˚ เอมีน แรงยึดเหนี่ยวระหว่างโมเลกุลที่แข็งแรงที่สุดเป็นพันธะไฮโดรเจน จึงทำ
ให้มีจุดเดือดสูงกว่าพวกอีเธอร์ แต่ต่ำกว่าแอลกอฮอล์ เพราะพันธะไฮโดรเจนในสารประกอบ
แอลกอฮอล์จะสร้างพันธะกันได้แข็งแรงกว่าในเอมีน เพราะออกซิเจนอะตอมมีค่า EN สูงกว่า
ไนโตรเจนอะตอม ดังนั้น หากลองเปรียบเทียบจุดเดือดของ อีเธอร์ แอลกอฮอล์ และเอมีน ที่มวล

โมเลกุลของสารเท่ากันจะได้ลำดับจุดเดือด ดังนี้

782 เอมีน



มวลโมเลกุล = 73 มวลโมเลกุล = 73 มวลโมเลกุล = 74
พันธะไฮโดรเจน
พันธะไฮโดรเจน
แรง dipole-dipole แรง dipole-dipole แรง dipole-dipole
แรงลอนดอน แรงลอนดอน แรงลอนดอน
bp = 38 ˚C
bp = 78 ˚C bp = 118 ˚C


ความแข็งแรงของแรงระหว่างโมเลกุลเพิ่มขึ้น
จุดเดือดของสารเพิ่มขึ้น


เนื่องด้วย 1˚ และ 2˚ เอมีนมีแรงระหว่างโมเลกุลเป็นพันธะไฮโดรเจน แต่ 3˚ เอมีนไม่มีพันธะ
ไฮโดรเจนระหว่างโมเลกุล เมื่อเปรียบเทียบจุดเดือดกันระหว่าง 2˚ เอมีน และ 3˚ เอมีน ของสารที่มี
มวลโมเลกุลเท่ากัน ตัว 3˚ เอมีน จะมีจุดเดือดต่ำกว่า ดังแสดง



จุดเดือดสูงกว่า




มวลโมเลกุล = 73 มวลโมเลกุล = 73

แรง dipole-dipole แรงลอนดอน พันธะไฮโดรเจน แรง dipole-dipole แรงลอนดอน
bp = 38 ˚C bp = 56 ˚C
ไม่มีพันธะ N–H มีพันธะ N–H

ส่วนคุณสมบัติการละลายนั้น เอมีนทุกประเภทส่วนใหญ่ละลายในตัวทำละลายอินทรีย์ แต่

เอมีนที่จำนวนคาร์บอนอะตอมไม่เกิน 5 อะตอมสามารถละลายน้ำได้ เพราะสามารถเกิดพันธะ
ไฮโดรเจนกับน้ำได้ แต่หากจำนวนคาร์บอนอะตอมเกิน 5 อะตอมขึ้นไปจะไม่สามารถละลายน้ำได้
เพราะส่วนอัลคิลที่ไม่มีขั้วมีมากขึ้น


ตัวอย่างที่ 14.3 | สมบัติทางกายภาพของเอมีน

โจทย ์ จงเรียงลำดับจุดเดือดของสารต่อไปนี้





วิธีคิด หากสารใดเกิดพันธะไฮโดรเจนระหว่างโมเลกุลได้ สารนั้นจะมีจุดเดือดสูงที่สุด ในกรณี
นี้มีเพียง เอมีน ที่สามารถเกิดพันธะไฮโดรเจนได้ ส่วนสารประกอบอีเธอร์ จะเป็น
โมเลกุลมีขั้ว (สภาพขั้วแสดงตรงออกซิเจนอะตอม) จึงมีแรงระหว่างโมเลกุลเป็น แรง
dipole-dipole ส่วนอัลเคนมีเพียงแรงลอนดอน ดังนั้น ลำดับของจุดเดือดเป็นดังแสดง

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 783


ตัวอย่างที่ 14.3 | สมบัติทางกายภาพของเอมีน (ต่อ)






มวลโมเลกุล = 98 มวลโมเลกุล = 100 มวลโมเลกุล = 99

แรงลอนดอน แรง dipole-dipole พันธะไฮโดรเจน

แรงลอนดอน แรง dipole-dipole
แรงลอนดอน
จุดเดือดของสารเพิ่มขึ้น





14.4 คุณสมบัติความเป็นเบสของเอมีน

ธาตุในคาบที่ 2 ของตารางธาตุอาทิ N, O และ F มักพบอยู่ในสารอินทรีย์ ธาตุเหล่านี้มี
อิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยว (อิเล็กตรอนที่ไม่ใช้ในการสร้างพันธะ) อยู่ ซึ่งสามารถทำหน้าที่เป็นนิวคลีโอไฟล์

หรือเบสได้ เมื่อเปรียบเทียบระหว่างธาตุทั้งสามอะตอม N มีคุณสมบัติเป็นเบสและนิวคลีโอไฟล์มาก
ที่สุด เนื่องจากค่า EN ต่ำที่สุด จึงพร้อมที่จะให้อิเล็กตรอนไปทำปฏิกิริยาเชื่อมพันธะกับอิเล็กโทรไฟล์
หรือให้อิเล็กตรอนไปดึงโปรตอนออก เอมีน (RNH2) จึงเป็นสารที่มีความเป็นเบสและนิวคลีโอไฟล์สูง
ตรงจุดนี้ขึ้นกับว่าเอมีนทำปฏิกิริยากับสารใด ถ้าทำปฏิกิริยากับกรดหรือกรดของลิวอีส เอมีนก็จะทำ

หน้าที่เป็นเบส เป็นต้น ดังแสดง




















❑ อิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวบน N อะตอมของเอมีนเป็นจุดที่เกิดปฏิกิริยาเคม ี

❑ เอมีนทำหน้าที่เป็นเบส เมื่อเจอกับสารที่มี H ที่เป็นกรด

❑ เอมีนทำหน้าที่เป็นนิวคลีโอไฟล์เมื่อเจอกับสารที่มีคาร์บอนอะตอมที่อิเล็กโทรฟิลิก


ตัวอย่างปฏิกิริยาที่เอมีนทำหน้าที่เป็นเบสดังแสดงด้านล่าง

784 เอมีน


















ตัวอย่างที่ 14.4 | ความเป็นเบสของเอมีน

โจทย ์ จงเขียนสารผลิตภัณฑ์จากปฏิกิริยากรดเบสของเอมีน ต่อไปนี้






วิธีคิด ให้เขียนลูกศรเริ่มจากอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวบน N อะตอมของเอมีน ไปจับกับ H ที่เป็น

กรด ผลิตภัณฑ์ที่เกิดขึ้นจะเป็นเกลือของแอมโมเนียม














ิ
14.4.1 อทธิพลความเป็นเบสของเอมีน
การเปรียบเทียบความเป็นเบสของเอมีนจะใช้ค่า pKa ของคู่กรด ในการตัดสิน หาก
ค่า pKa มากสารนั้นจะเป็นเบสมาก หากค่า pKa น้อยสารนั้นเป็นเบสน้อย







เบสเอมีน ค่า pKa ใช้อธิบายคู่กรดของ

เอมีน หากค่า pKa นี้มาก ตัว
เอมีน จะเป็นเบสที่แรง

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 785


ปัจจัยที่จะส่งผลต่อความเป็นเบสของเอมีน จะพิจารณาจากความหนาแน่นของ
อิเล็กตรอนตรงไนโตรเจนอะตอม โดยถ้ามีปัจจัยใด ๆ อาทิ หมู่แทนที่รอบไนโตรเจนอะตอมที่ทำให้
ึ้
ิ่
ความหนาแน่นของอิเล็กตรอนเพมขนเอมีนจะมีความเป็นเบสมาก แต่ถ้าหากมีปัจจัยใด ๆ ทำให้ความ
หนาแน่นของอิเล็กตรอนรอบ ๆ ไนโตรเจนอะตอมน้อยลง ความเป็นเบสของเอมีนก็จะน้อยลง
ถ้าเปรียบเทียบระหว่าง 1˚ เอมีน กับ NH3 เอมีนที่มีหมู่แทนที่เป็นหมู่อลคิลอยู่อย่าง
ั
น้อย 1 หมู่ เกาะอยู่ อาทิ CH3CH2NH2 หมู่อัลคิลของเอมีนจะทำหน้าที่ให้อิเล็กตรอนแบบอินดักทีฟ
ทำให้ความหนาแน่นของอิเล็กตรอนรอบไนโตรเจนสูงกว่า ไนโตรเจนอะตอมของ NH3 ทำให้
CH3CH2NH2 มีความเป็นเบสมากกว่า NH3 เมื่อเปรียบเทียบกับค่า pKa จริงของคู่กรดของเอมีน ก็

ให้ผลที่สอดคล้องกัน













หมู่อัลคิลหนึ่งหมู่ที่สามารถให้อิเล็กตรอน
ได้ทำให้หมู่ NH2 เป็นเบสมาก







❑ 1° 2° และ 3° เอมีนจะมีความเป็นเบสมากกว่า NH3 เพราะมีหมู่อัลคิลคอยให้อิเล็กตรอน
❑ ส่วนลำดับความเป็นเบสของ 1° 2° และ 3° เอมีน นั้นจะมีผลของความเกะกะ (steric

effect) ของหมู่อัลคิลเข้ามาแทรกด้วย ซึ่งยังไม่กล่าวในที่นี้


14.4.2 เปรียบเทียบความเป็นเบสของอัลคิลลามีน (R-NR'2) กับอัลริลลามีน (Ar-NR'2)
หากเปรียบเทียบระหว่างอัลคิลลามีน CH3CH2NH2 และอัลริลลามีน C6H5NH2 (อะนี
ลีน) อิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวบนไนโตรเจนอะตอมของ CH3CH2NH2 จะอยู่บนไนโตรเจนอะตอมไม่
สามารถเคลื่อนที่ไปไหนได้ และยังมีผลของอินดักทีฟจากหมู่อัลคิลให้อิเล็กตรอนด้วย ส่วน C6H5NH2

อิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวบนไนโตรเจนอะตอมจะสามารถเคลื่อนเข้าไปในวงเบนซีน (electron
delocalization) ทำให้ความหนาแน่นของอิเล็กตรอนบนไนโตรเจนอะตอมของ C6H5NH2 น้อยลง
ดังนั้น ความเป็นเบสของ CH3CH2NH2 จึงมากกว่า C6H5NH2


❑ หากอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวบน N อะตอม เรโซแนนซ์ไปในวงเบนซีนได้ จะลดความเป็นเบส
ของเอมีนนั้น

786 เอมีน


อิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวอยู่กับที่บนไนโตรเจนอะตอมไม่เคลื่อนไปไหน












อิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวถูกดึงเคลื่อนเข้าไปในวงเบนซีน



ซึ่งหากพิจารณาจากค่า pKa ของคู่กรดของสารทั้งสองก็ได้ผลในทำนองเดียวกัน















14.4.3 เปรียบเทียบความเป็นเบสของอะนีลีน (C6H5NH2) กับอะนีลีนที่มีหมู่แทนที่
หากวงเบนซีนของอะนีลีนมีหมู่แทนที่ที่ดึงอิเล็กตรอนเกาะอยู่ เช่น pNO2-C6H5NH2
(p-nitroaniline) หมู่ NO2 จะดึงอิเล็กตรอนโดยผลของเรโซแนนซ์ทำให้อเล็กตรอนบน N เคลื่อนไปสู่
ิ
หมู่ NO2 เสมือนว่าความหนาแน่นของอิเล็กตรอนบนไนโตรเจนอะตอมจะถูกหมู่ดึงอิเล็กตรอนดึง
ความหนาแน่นของอิเล็กตรอนบนไนโตรเจนอะตอมออกไป ทำให้ความเป็นเบสของ p-nitroaniline
น้อยกว่าอะนีลีน จึงอาจกล่าวได้ว่า หมู่ดึงอิเล็กตรอนจะส่งผลในการดึงความหนาแน่นของอเล็กตรอน
ิ
ออกจากวงเบนซีน อัลริลลามีนที่มีหมู่ดึงอิเล็กตรอนจึงมีความเป็นเบสน้อยกว่าอะนีลีน



















อิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวบน NH2 เคลื่อนไปยัง O
อะตอมของ NO2 จึงลดความเป็นเบสของ -NH2

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 787


หากวงเบนซีนของอะนีลีนมีหมู่แทนที่ที่ให้อิเล็กตรอนเกาะอยู่ เช่น pCH3-C6H5NH2
(p-methylaniline) หมู่ให้คือหมู่ CH3 จะให้อิเล็กตรอนแบบอินดักทีฟ ทำให้ความหนาแน่นของ
อิเล็กตรอนบนไนโตรเจนอะตอมสูงขึ้น ความเป็นเบสของ pCH3-C6H5NH2 จึงสูงกว่า อะนีลีน













CH3 ให้อิเล็กตรอนแบบอินดักทีฟ ทำให้ความ
เป็นเบสของ NH2 มากขึ้น


ดังนั้น ความเป็นเบสของอัลริลลามีนจึงสรุปได้ดังแสดงด้านล่าง












ความเป็นเบสเพิ่มขึ้น


เมื่อลองใช้โปรแกรมคำนวณความหนาแน่นของอิเล็กตรอนของสารทั้งสาม (p-nitroaniline, aniline
และ p-methylaniline) ก็ให้ผลสอดคล้องกับทฤษฎี โดยสีแดงแสดงปริมาณความหนาแน่นของ
อิเล็กตรอนในโมเลกุล โดยจะพบว่า p-nitroaniline จะมีความหนาแน่นของอิเล็กตรอนที่ NH2
อะตอมน้อยที่สุด ดังแสดงในภาพที่ 14.4











p-nitroaniline aniline p-methylaniline

ภาพที่ 14.4 ความหนาแน่นของอิเล็กตรอนของอะนีลีนที่มีหมู่แทนที่

788 เอมีน


ตัวอย่างที่ 14.5 | ความเป็นเบสของเอมีน
โจทย ์ จงเรียงลำดับความเป็นเบสจากน้อยไปมาก ของสารต่อไปนี้







วิธีคิด อัลคิลลามีนมีความเป็นเบสมากกว่าอะโรมาติกเอมีน เพราะอัลคิลลามีนมีหมู่อัลคิลที่
สามารถให้อิเล็กตรอนได้ แต่อะโรมาติกเอมีน ในกรณีนี้คือ อะนีลีน อิเล็กตรอนคู่โดด
เดี่ยวของไนโตรเจนอะตอมจะเคลื่อนเข้าไปในวงอะโรมาติก จึงมีความเป็นเบสน้อย
กว่าอัลคิลลามีน และหากอะนีลีนมีหมู่ดึงอิเล็กตรอน อย่าง NO2 มาเกาะในวงเบนซีน

ก็จะทำให้ความเป็นเบสน้อยลงอีก

ลำดับความเป็นเบสของสารดังแสดง









14.4.4 เปรียบเทียบความเป็นเบสของอัลคิลลามีนกับเอไมด์
อัลคิลลามีนมีอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวบนไนโตรเจนอะตอมไม่เคลื่อนไปไหน ส่วนเอ-

ไมด์ (R-CONH2) อิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวบนไนโตรเจนอะตอมของหมู่ CONH2 จะเคลื่อนไปที่ออกซิเจน
อะตอมของหมู่คาร์บอนิลโดยเรโซแนนซ์ ทำให้ความหนาแน่นของอิเล็กตรอนบนไนโตรเจนอะตอม
ของเอไมด์มีความหนาแน่นน้อยลง อัลคิลลามีนจึงมีความเป็นเบสมากกว่าเอไมด์







อิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวบน N เคลื่อนไปที่ O อะตอมโดยเรโซแนนซ์

อันที่จริงแล้วไนโตรเจนอะตอมของเอไมด์ไม่ได้มีความเป็นเบสมากกว่าออกซิเจน
อะตอมของหมู่คาร์บอนิลในเอไมด์เลย เพราะเมื่อเอไมด์ถูกทำปฏิกิริยากับกรด ออกซิเจนอะตอมของ
หมู่คาร์บอนิลจะถูกเติมโปรตอนก่อน เมื่อออกซิเจนอะตอมถูกเติมโปรตอนแล้ว จะมีอิทธิพลของเร-

โซแนนซ์ช่วยทำให้เสถียรมากขึ้น ในทางกลับกันหากถูกเติมโปรตอนตรงไนโตรเจนอะตอมจะไม่มี
อิทธิพลของเรโซแนนซ์มาช่วยทำให้โมเลกุลเสถียร

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 789


หนทางนี้เป็นไปได้มากกว่า







มีเรโซแนนซ์ช่วยเพิ่มความเสถียร







ไม่มีเรโซแนนซ์ช่วยเพิ่มความเสถียร

14.4.5 ความเป็นเบสของเฮทเทอโรไซคลิกอะโรมาติกเอมีน
ไพริดีน (pyridine) และไพร์โรล (pyrrole) เป็นเฮทเทอโรไซคลิกอะโรมาติกเอมีน

ซึ่งสารทั้งสองตัวนี้ก็มีฤทธิ์เป็นเบส โดยไพริดีนจะมีความเบสสูงกว่าไพร์โรล เนื่องจากอิเล็กตรอนคู่โดด
2
เดี่ยวบน N อะตอมของไพริดีน อยู่ใน sp ไฮบริดออร์บิทัลที่ไม่เกี่ยวข้องในไพน์อิเล็กตรอนในวงอะโร-
มาติก (ทบทวนบทที่ 9 หัวข้อ 9.3.2) ทำให้อิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวบน N อะตอมของไพริดีน จะอยู่นิ่ง

กับที่พร้อมที่จะให้อิเล็กตรอน ในขณะที่อิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวของไพร์โรลจะใช้ในการเกิดเรโซแนนซ์
ในวง เพื่อคงความเป็นอะโรมาติกไว้ (ทบทวนบทที่ 9 หัวข้อ 9.3.2) ทำให้ความเป็นเบสของไพร์โรลต่ำ
กว่าไพริดีน




อิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวนี้ใช้ในการ
อิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวนี้ไม่เกี่ยวข้อง เกิดเรโซแนนซ์ในวง เพื่อคงความ
ในการเกิดเรโซแนนซ์ในวง
เป็นอะโรมาติก



เมื่อพิจารณาค่า pKa จริงของสารทั้งสองนี้ก็พบว่าสอดคล้องกับทฤษฎี

790 เอมีน


14.4.6 ความเป็นเบสของเฮทเทอโรไซคลิกอะโรมาติกเอมีนกับเฮทเทอโรไซคลิกเอมีน
ในหัวข้อนี้เราจะเปรียบเทียบความเป็นเบสของไพริดีน ซึ่งเป็นตัวแทนของเฮทเทอโร-
ไซคลิกอะโรมาติกเอมีน กับ piperidine ซึ่งเป็นตัวแทนของเฮทเทอโรไซคลิกเอมีน โดยพบว่า
3
piperidine มีความเป็นเบสสูงกว่าไพริดีน เพราะ N อะตอมของ piperidine เป็นแบบ sp ไฮบริด
2
ออร์บิทัล ส่วน N อะตอมของไพริดีนเป็นแบบ sp ไฮบริดออร์บิทัล จะเห็นว่า s-character ของ N
อะตอมของไพริดีน (33% s-character) มีค่ามากกว่า N อะตอมของ piperidine (25% s-character)
การที่มี s-character มาก หมายความว่าอิเล็กตรอนจะได้รับความเสถียรจากโปรตอนในนิวเคลียส
มาก (s-character บอกว่ามี s ออร์บิทัลมากเพียงใด และ s ออร์บิทัลจะอยู่ใกล้นิวเคลียสซึ่งมีโปรตอน

อยู่) เมื่ออิเล็กตรอนได้รับความเสถียรมาก อะตอมนั้นจะไม่อยากเอาอิเล็กตรอนไปให้ใคร ความเป็น
เบสจึงน้อยลง
















ตัวอย่างที่ 14.6 | ความเป็นเบสของเอมีน
โจทย ์ จงระบุว่า N อะตอมตรงตำแหน่งใด มีความเป็นเบสมากกว่ากัน






วิธีคิด N อะตอมตำแหน่งที่ 2 อยู่ติดกับวงเบนซีน ทำให้อิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวบน N อะตอม
ของตำแหน่งที่ 2 เคลื่อนเข้าไปในวงเบนซีนได้ แต่ในขณะที่ N อะตอมตำแหน่งที่ 1 จะ
ไม่เกี่ยวข้องกับการเกิดเรโซแนนซ์ในวงเบนซีน ทำให้อิเล็กตรอนอยู่นิ่ง พร้อมที่จะให้

อิเล็กตรอน ดังนั้น N อะตอมตำแหน่งที่ 1 จึงมีความเป็นเบสมากกว่า ตำแหน่งที่ 2

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 791


14.5 ปฏิกิริยาการเตรียมเอมีน
ปฏิกิริยาที่ใช้ในการเตรียมเอมีนมักเกี่ยวข้องกับปฏิกิริยาหลัก ๆ 3 ปฏิกิริยา คือ
[1] ปฏิกิริยาแทนที่ด้วยนิวคลีโอไฟล์ (Nucleophilic substitution) โดยใช้

สารประกอบที่มีไนโตรเจนเป็นนิวคลีโอไฟล์








[2] ปฏิกิริยารีดักชัน ของหมู่ฟังก์ชันที่มีไนโตรเจนเป็นองค์ประกอบ
[3] ปฏิกิริยารีดักทีฟเอมิเนชัน (Reductive amination) ของอัลดีไฮด์และคีโตน


14.5.1 ปฏิกิริยาการแทนที่ด้วยนิวคลีโอไฟล์เพื่อการสังเคราะห์เอมีน
ปฏิกิริยาการแทนที่ด้วยนิวคลีโอไฟล์โดยนิวคลีโอไฟล์ที่ใช้ในปฏิกิริยานี้คือ ไนโตรเจน
นิวคลีโอไฟล์ ซึ่งจะมีสองปฏิกิริยาที่นิยมใช้ในการเตรียมเอมีน คือ ปฏิกิริยาการแทนที่ด้วยนิวคลีโอ
ไฟล์โดยตรง (Direct nucleophilic substitution) และ การสังเคราะห์ของกาเบรียล (Gabriel

synthesis)
14.5.1A ปฏิกิริยาการแทนที่ด้วยนิวคลีโอไฟล์โดยตรง
(Direct nucleophilic substitution)
ปฏิกิริยานี้เป็นปฏิกิริยาที่ง่ายที่สุดในการใช้เตรียมเอมีน ปฏิกิริยานี้จะ

เกี่ยวข้องกับกลไกการเกิดปฏิกิริยาแบบ SN2 ของอัลคิลเฮไลด์กับแอมโมเนีย (NH3) หรือเอมีน (RNR'2)
กลไกการเกิดปฏิกิริยาของปฏิกิริยานี้ประกอบด้วยสองขั้น คือ 1) การชนของไนโตรเจนนิวคลีโอไฟล์
เพื่อเกิดเป็นเกลือของแอมโมเนียม และ 2) ขั้นขจัดโปรตอนตรงไนโตรเจนอะตอมออก ดังแสดง

792 เอมีน



















เอมีนหรือแอมโมเนียที่ใช้ในปฏิกิริยาการแทนที่ด้วยนิวคลีโอไฟล์โดยตรงมา
ทำปฏิกิริยากับอัลคิลเฮไลด์ จะให้สารผลิตภัณฑ์เอมีนที่แตกต่างกัน โดยถ้าใช้แอมโมเนีย (NH3) เป็น
นิวคลีโอไฟล์ จะได้ 1° เอมีน เป็นสารผลิตภัณฑ์ ดังแสดงในปฏิกิริยาที่ [1] ส่วนถ้าใช้ 1° และ 2° เอมีน
เป็นนิวคลีโอไฟล์จะได้สารผลิตภัณฑ์เป็น 2° และ 3° เอมีน ตามลำดับ (ปฏิกิริยาที่ [2] และ [3]) ส่วน

ถ้าใช้ 3° เอมีนเป็นนิวคลีโอไฟล์จะให้สารผลิตภัณฑ์เป็นเกลือของแอมโมเนียมดังแสดงในปฏิกิริยาที่
[4] เนื่องจากปฏิกิริยานี้เกิดผ่านกลไกแบบ SN2 ดังนั้นอัลคิลเฮไลด์ที่เป็นสารตั้งต้นที่ใช้ในการทำ
ปฏิกิริยานี้ต้องเป็นอัลคิลเฮไลด์ที่ไม่เกะกะ อาทิ CH3X หรือ 1° อัลคิลเฮไลด์
แม้ว่าปฏิกิริยานี้อาจดูเหมือนเป็นปฏิกิริยาที่ง่าย แต่ก็มีข้อจำกัดบางอย่าง

ั
กล่าวคือ มีปฏิกิริยาแข่งขันเกิดขึ้น ตัวอย่างเช่น เมื่อใช้ 1° เอมีนเป็นนิวคลีโอไฟล์ทำปฏิกิริยากับอลคิล
เฮไลด์จะเกิดผลิตภัณฑ์เป็น 2° เอมีน สารผลิตภัณฑ์ 2° เอมีนนี้ ที่ไนโตรเจนอะตอมก็ยังมีอิเล็กตรอนคู่
ั
โดดเดี่ยวอยู่ จึงอาจทำหน้าที่เป็นนิวคลีโอไฟล์ทำปฏิกิริยากับอลคิลเฮไลด์ต่อ เกิดเป็น 3° เอมีน ซึ่งทำ
ให้เกิดสารผลิตภัณฑ์หลากหลายชนิดอาจเพิ่มความยุ่งยากในการแยกสาร ในการทำการทดลองจริง

ดังแสดง






















ผลิตภัณฑ์ที่เกิดขึ้นนี้ มีอิเล็กตรอนคู่โดดเด่ยวอยู่อาจทำปฏิกิรยา
ิ
ี
ต่อกับอัลคิลเฮไลด์ทำให้ไม่ได้สารผลิตภัณฑ์ที่ต้องการ

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 793


ด้วยข้อจำกัดนี้เวลาเตรียมสารผลิตภัณฑ์ 1° เอมีน โดยใช้อัลคิลเฮไลด์กับ
แอมโมเนีย (NH3) มักใช้แอมโมเนียมากเกินพอ (แอมโมเนียมีราคาถูกสามารถใส่ไปในปฏิกิริยาได้มาก)
ซึ่งจะให้ร้อยละผลได้ของปฏิกิริยา (%yield) ของสารผลิตภัณฑ์สูง ปฏิกิริยานี้จึงนิยมใช้ในการเตรียม
1° เอมีน และ เตรียมเกลือของแอมโมเนียม ดังแสดงในตัวอย่างปฏิกิริยาด้านล่าง






















ตัวอย่างที่ 14.7 | ปฏิกิริยาการแทนที่ด้วยนิวคลีโอไฟล์โดยตรง

์
โจทย จงเขียนสารผลิตภัณฑ์จากปฏิกิริยาการแทนที่ด้วยนิวคลีโอไฟล์ต่อไปนี้




วิธีคิด เนื่องจากใส่ CH3Br มากเกินพอ จึงทำให้เกิดการเติมหมู่ CH3 เข้าไปจนเกิดเป็น เกลือของ
แอมโมเนียม






กลไกการเกิดปฏิกิริยาดังแสดง

794 เอมีน


14.5.1B การสังเคราะห์ของกาเบรียล (Gabriel synthesis)
การสังเคราะห์ของกาเบรียลเป็นปฏิกิริยาที่ใช้ในการเตรียม 1° เอมีน ข้อดี
ของปฏิกิริยานี้คือ
[1] ไม่เกิดปฏิกิริยาการเติมหมู่อัลคิลที่ไนโตรเจนมากเกินจนได้ผลิตภัณฑ์ที่ไม่

ต้องการ
[2] การสังเคราะห์ของกาเบรียลนี้ ไม่จำเป็นต้องใช้นิวคลีโอไฟล์มากเกินพอ
การสังเคราะห์ของกาเบรียลจะเริ่มจากใช้ phthalimide มาทำปฏิกิริยากับเบส ให้ดึงโปรตอนตรง
พันธะ N–H ประจุลบบน phthalimide ที่เกิดขึ้นจะถูกทำให้เสถียรโดยผลของเรโซแนนซ์ ดังแสดง















Phthalimide ที่มีประจุลบนี้จะใช้เป็นนิวคลีโอไฟล์ทำปฏิกิริยาเข้าชนกับอัลคิลเฮไลด์ชนิด CH3X และ

1˚ อัลคิลเฮไลด์ (อัลคิลเฮไลด์ที่ไม่เกะกะ) ทำให้เกิดสารผลิตภัณฑ์เป็น alkylated imide จากนั้นให้
ทำปฏิกิริยาไฮโดรเลซิสกับเบส ซึ่งเบสที่นิยมใช้ในปฏิกิริยานี้ คือ hydrazine (NH2NH2) จะได้สาร
ผลิตภัณฑ์สุดท้ายเป็น 1° เอมีน และ phthalimide hydrazide เกิดขึ้น

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 795


❑ เป็นการเปลี่ยนอัลคิลเฮไลด์ไปเป็น 1° เอมีน โดยไม่เกิดปฏิกิริยาแข่งขัน
❑ ใช้เตรียม 1° เอมีน ได้เท่านั้น ไม่สามารถใช้เตรียม 2°, 3° เอมีนได้


กลไกการเกิดปฏิกิริยาของการเตรียม 1° เอมีนด้วยการสังเคราะห์ของกาเบรียลนั้น ไม่มี
ปฏิกิริยาซับซ้อน มีเพียงการเติม phthalimide เข้าที่อัลคิลเฮไลด์แบบ SN2 แต่กลไกที่อาจสับสนจะ
เป็นขั้นไฮโดรไลซิสด้วย hydrazine ซึ่งจะแสดงรายละเอียดของกลไกในขั้นนี้ ในภาพที่ 14.5


MECHANISM 14.5 | กลไกการเกิดปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสด้วย hydrazine









































ภาพที่ 14.5 กลไกการเกิดปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสด้วย hydrazine
ปรับปรุงจาก: ChemistryScore. (n.d.). Gabriel Synthesis of amines. Retrieved May 19, 2020, from https://chemistry-
score.com/ gabriel-synthesis-amines/


ตัวอย่างที่ 14.8 | การสังเคราะห์ของกาเบรียล
์
โจทย เอมีนใดต่อไปนี้ ไม่สามารถเตรียมด้วยวิธีการสังเคราะห์ของกาเบรียล

796 เอมีน


ตัวอย่างที่ 14.8 | การสังเคราะห์ของกาเบรียล (ต่อ)
วิธีคิด การสังเคราะห์ของกาเบรียลใช้เพื่อเตรียม 1˚ เอมีนได้เท่านั้น เพราะต้องเตรียมจาก 1˚
อัลคิลเฮไลด์ สารที่ไม่สามารถใช้การสังเคราะห์ของกาเบรียลเตรียมได้ คือ ข้อ a. เพราะ

ไม่ใช่ 1˚ เอมีน











14.5.2 ปฏิกิริยารีดักชันของไนไทรล์
(Reduction of nitrile)

เมื่อไนไทรล์ (R-CN) ถูกรีดิวซ์ด้วยลิเทียมอะลูมิเนียมไฮไดรด์ (LiAlH4) แล้วตามด้วย
ปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสด้วยน้ำจะได้สารผลิตภัณฑ์เป็น 1° เอมีน เมื่อพิจารณาแล้วจะเห็นว่าเหมือนเป็น
การเติม H2 สองโมเลกุลเข้าที่พันธะไพน์ของ C≡N ดังแสดง



















กลไกการเกิดปฏิกิริยานี้แสดงในภาพที่ 14.6 โดยจะเริ่มจากเติม H ที่มาจาก LiAlH4
-
เข้าที่คาร์บอนของ C≡N (step [1]) และจะเกิดเป็นสารตัวกลาง ที่ไนโตรเจนอะตอมจะเชื่อมพนธะกับ
ั
-
AlH 3 (step [2]) จากนั้น H อีก equivalent หนึ่ง (มาจาก LiAlH 4 อีกโมเลกุลหนึ่ง) จะมาเข้าชนที่
คาร์บอนอะตอม จะมีการสลายพันธะไพน์ของ C–N และมีการสร้างพันธะใหม่ C–H และ N–AlH3
(step [3]) หลังจากนั้นพอทำปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสกับน้ำก็จะได้เอมีนออกมาเป็นสารผลิตภัณฑ ์

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 797


Mechanism 14.6 | กลไกการเกิดปฏิกิริยารีดักชันของไนไทรล์โดยใช้ LiAlH4

Part 1 การเติมไฮไดรด์ 1 equivalent











Part 2 การเติมไฮไดรด์ equivalent ที่สอง















ภาพที่ 14.6 กลไกการเกิดปฏิกิริยารีดักชันของไนไทรล์โดยใช้ LiAlH4


ตัวอย่างที่ 14.9 | ปฏิกิริยารีดักชันของไนไทรล์
โจทย จงเขียนสารผลิตภัณฑ์จากปฏิกิริยาต่อไปนี้ให้ถูกต้อง
์









วิธีคิด a. ในขั้นแรกจะเป็นปฏิกิริยาแทนที่ด้วย CN ส่วนในขั้นที่ 2 และ 3 จะเป็นปฏิกิริยา
รีดักชันเปลี่ยน CN ให้เป็น CH2NH2

798 เอมีน


ตัวอย่างที่ 14.9 | ปฏิกิริยารีดักชันของไนไทรล์ (ต่อ)
b. ในขั้นแรกจะเป็นปฏิกิริยาการเกิดไซยาโนไฮดริน (ทบทวน บทที่ 11 หัวข้อ 11.6.4)

ส่วนในขั้นที่ 2 และ 3 จะเป็นปฏิกิริยารีดักชันเปลี่ยน CN ให้เป็น CH2NH2








14.5.3 ปฏิกิริยารีดักชันของหมู่ไนโตร
หมู่ไนโตร (R–NO2) เมื่อเกิดปฏิกิริยารีดักชันจะกลายเป็น 1° เอมีน โดย

สามารถถูกรีดิวซ์ได้ด้วยตัวรีดิวซ์หลากหลายชนิด อาทิ H2 โดยมี Pd-C เป็นตัวเร่ง หรือรีดิวซ์ภายใต้
การใช้ Fe กับ HCl หรือ Sn กับ HCl เป็นต้น (ปฏิกิริยานี้ได้กล่าวไว้ในบทที่ 9 หัวข้อ 9.4.17)










14.5.4 ปฏิกิริยารีดักชันของเอไมด์

1°, 2° และ 3° เอไมด์สามารถถูกรีดิวซ์ด้วย LiAlH4 ได้สารผลิตภัณฑ์เป็น
1°, 2° และ 3° เอมีนตามลำดับ รายละเอียดกว่าไว้ในบทที่ 13 หัวข้อ 13.10.2

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 799


14.5.5 ปฏิกิริยารีดักทีฟเอมิเนชันของอัลดีไฮด์คีโตน
(Reductive amination of aldehydes and ketones)
ปฏิกิริยารีดักทีฟเอมิเนชันเป็นปฏิกิริยาที่เปลี่ยนอัลดีไฮด์หรือคีโตนไปเป็น 1°, 2°
และ 3° เอมีน เพื่อความง่ายต่อการเข้าใจจะอธิบายปฏิกิริยานี้โดยใช้ตัวอย่างปฏิกิริยาระหว่างสาร

คาร์บอนิล กับ NH3 ในการเตรียม 1° เอมีน ปฏิกิริยานี้ประกอบด้วยสองปฏิกิริยาหลัก คือ

[1] ปฏิกิริยาการแทนที่ของ NH3 นิวคลีโอไฟล์ในหมู่คาร์บอนิลเกิดเป็นอิมีน

ปฏิกิริยานี้เสมือนเอาไนโตรเจนอะตอมของ NH3 ไปแทนที่ออกซิเจน
อะตอมของคาร์บอนิล เกิดเป็นอิมีน (imine) (รายละเอียดแสดงในหัวข้อ 11.6.6A)
ซึ่งการเกิดอิมีนนี้จะเกิดได้ดีเมื่อควบคุม pH ของปฏิกิริยาประมาณ 4–5


[2] ปฏิกิริยารีดักชันของอิมีนไปเป็นเอมีน
ปฏิกิริยารีดักชันนี้ คิดเสมือนเป็นการเติม H จำนวน 2 อะตอมเข้าไปที่
พันธะไพน์ของ C=N





















ตัวรีดิวซ์ที่นิยมใช้ในปฏิกิริยารีดักทีฟเอมิเนชันนี้คือ โซเดียมไซยาโนโบโรไฮไดร์ด (Sodium
cyanoborohydride, NaBH3CN)” และ sodium tri-acetoxyborohydride [NaBH(OAc)3] แต่

ตัวรีดิวซ์ที่นิยมใช้และมีประสิทธิภาพดี ในขั้นรีดักชันของอิมีนไปเป็นเอมีน คือ NaBH3CN ตัวรีดิวซ์นี้
เป็นอนุพันธ์ของโซเดียมโบโรไฮไดร์ด (NaBH4) โดยแทนที่ H อะตอมหนึ่งอะตอมใน NaBH4 ด้วย CN

800 เอมีน


บางคนอาจสงสัยว่าทำไม่ถึงไม่ใช้ตัวรีดิวซ์ที่คุ้นเคยอย่าง NaBH4 เลย เพราะในปฏิกิริยาจะมีอัลดีไฮด์คี-
โตนอยู่ด้วย ตัว NaBH4 อาจรีดิวซ์อัลดีไฮด์คีโตนก่อนที่จะเกิดเป็นอิมีนทำให้ร้อยละผลได้ของปฏิกิริยา
ต่ำลง ปัญหานี้อาจจะแก้ไขโดยจะต้องทำปฏิกิริยาขั้นที่ 1 ให้เกิดอิมีนให้เสร็จสิ้นก่อน แล้วจึงเติม
NaBH4 ลงไปรีดิวซ์ แต่นักเคมีส่วนใหญ่มักชอบที่จะใส่รีเอเจนต์ทุกอย่างลงไปทีเดียว แล้วทำปฏิกิริยา

ให้เกิดสารผลิตภัณฑ์เลย เพราะตัว NaBH3CN จะไม่รีดิวซ์อัลดีไฮด์คีโตน และจะรีดิวซ์อิมีน ตัวอย่าง
ปฏิกิริยารีดักทีฟเอมิเนชันของอัลดีไฮด์คีโตนไปเป็น 1° เอมีน แสดงดังตัวอย่างปฏิกิริยาด้านล่าง
























ในกรณีที่ใช้สารตั้งต้นเป็น 1° และ 2° เอมีน ทำปฏิกิริยากับอัลดีไฮด์หรือคีโตนตาม
ด้วยปฏิกิริยารีดักชันโดยใช้ NaBH3CN จะได้สารผลิตภัณฑ์เป็น 2° และ 3° เอมีน ตามลำดับ หาก

ี
สังเกตอย่างละเอียดจะเห็นว่าปฏิกิริยารีดักทฟเอมิเนชันนี้เหมือนเป็นการแทนที่ H อะตอมของเอมีนที่
ใช้เป็นสารตั้งต้นด้วยอัลดีไฮด์คีโตน ดังนั้น ปฏิกิริยานี้จะให้สารผลิตภัณฑ์ที่มีหมู่แทนที่เพิ่มขึ้น






















กลไกการเกิดปฏิกิริยารีดักทีฟเอมิเนชันของอัลดีไฮด์คีโตน จะอธิบายโดยใช้ปฏิกิริยา
ระหว่าง 1° เอมีน และ RCOR′ แสดงในภาพที่ 14.7 การเกิดปฏิกิริยาในขั้นแรกเป็นการเกิดอิมีน
กลไกในขั้นนี้จะแสดงรายละเอียดไว้ในบทที่ 11 หัวข้อ 11.6.6A ในขั้นการเกิดปฏิกิริยารีดักชันนั้น

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 801


–
อิมีนจะถูกเติมโปรตอนโดยกรดเกิดประจุบวกขึ้นที่ N อะตอม จากนั้น NaBH3CN จะให้ H เข้าชน
และสร้างพันธะที่ C=N เกิดสารผลิตภัณฑ์เป็นเอมีน

MECHANISM 14.7 | กลไกการเกิดปฏิกิริยารีดักทีฟเอมิเนชันของอัลดีไฮด์คีโตน

Part 1 ปฏิกิริยาการเกิดอิมีน (รายละเอียดแสดงในภาพที่ 11.15)









Part 2 การเกิดปฏิกิริยารีดักชันโดย NaBH3CN













ภาพที่ 14.7 กลไกการเกิดปฏิกิริยารีดักทีฟเอมิเนชันของอัลดีไฮด์คีโตน
ปรับปรุงจาก: Borch, R. F., Bernstein, M. D., & Durst, H. D. (1971). Cyanohydridoborate anion as a selective reducing
agent. Journal of the American Chemical Society, 93(12), 2897–2904.


ในการใช้ปฏิกิริยารีดักทีฟเอมิเนชันในการเตรียมเอมีน บ่อยครั้งที่เราจะเห็นสาร
ผลิตภัณฑ์ก่อน นักเคมีจะต้องลองคิดว่า ควรใช้สารตั้งต้นใดในการทำปฏิกิริยาจึงจะทำให้ปฏิกิริยาเกิด
ได้ดีที่สุด ตัวอย่างที่ 14.10 จะแสดงให้เห็นถึงการวางแผนการสังเคราะห์ โดยพิจารณาจากสาร

ผลิตภัณฑ ์

ตัวอย่างที่ 14.10 | เกิดปฏิกิริยารีดักทีฟเอมิเนชันของอัลดีไฮด์คีโตน

์
โจทย จงวางแผนการสังเคราะห์สารด้านล่างนี้ โดยใช้ปฏิกิริยารีดักทีฟเอมิเนชัน






วิธีคิด ให้พิจารณาที่สารผลิตภัณฑ์ แล้วลองตัดพันธะ C–N พันธะใดพันธะหนึ่งออก เพื่อแบ่งว่า
ฝั่งไหนมาจากอัลดีไฮด์คีโตน ฝั่งไหนมาจากเอมีน ซึ่งจากสารตั้งต้นที่กำหนดจะแบ่งได้ 2
แบบ ดังแสดง

802 เอมีน


ตัวอย่างที่ 14.10 | เกิดปฏิกิริยารีดักทีฟเอมิเนชันของอัลดีไฮด์คีโตน (ต่อ)



แบบที่ 1 แบบที่ 2



















จากแผนการสังเคราะห์ทั้งสองแบบ พบว่า เอมีนที่ใช้ทำปฏิกิริยาเป็น 1˚ เอมีน ทั้งคู่ ซึ่ง
จะทำหน้าที่เป็นนิวคลีโอไฟล์ได้ดี ดังนั้นแผนการสังเคราะห์ทั้ง 2 แบบ มีความเป็นไปได้

สารผลิตภัณฑ์ที่โจทย์กำหนดนี้ สามารถเตรียมได้ 2 แบบ ดังแสดง




















14.6 ปฏิกิริยาของเอมีน

ปฏิกิริยาของเอมีนบางปฏิกิริยาได้กล่าวไปในบทเรียนก่อนหน้านี้ ในหัวข้อนี้จะรวบรวม
ปฏิกิริยาของเอมีนไว้ให้ทบทวนอีกครั้งโดยจะกล่าวคร่าว ๆ และแสดงหัวข้อที่ต้องทบทวนไว้ ส่วน
ปฏิกิริยาใหม่ที่ยังไม่ได้กล่าวถึงจะแสดงอย่างละเอียด


ี
14.6.1 อัลคิลเลชันของเอมนโดยอัลคิลเฮไลด์
(Alkylation of amines by alkyl halides)
เอมีนสามารถทำปฏิกิริยากับ 1˚ อัลคิลเฮไลด์ ให้ alkylated ammonium halide

เป็นสารผลิตภัณฑ์ ปฏิกิริยานี้เกิดผ่านกลไกแบบ SN2 ดังนั้นเอมีนจึงไม่เกิดปฏิกิริยากับ 3˚ อัลคิล-

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 803


เฮไลด์ เพราะมีความเกะกะสูง เอมีนนิวคลีโอไฟล์จึงเข้าชนทำปฏิกิริยาได้ยาก ส่วน 2˚ อัลคิลเฮไลด์
อาจเกิดปฏิกิริยาอัลคิลเลชันได้บ้างแต่จะให้ร้อยละผลได้ของปฏิกิริยา (%yield) น้อย เพราะมี
ปฏิกิริยาการขจัดแข่งขัน (รายละเอียดและข้อจำกัดของปฏิกิริยาได้กล่าวไว้ในหัวข้อ 14.5.1A)








1° อัลคิลเฮไลด์ 1° เอมีน เกลือของ 2° เอมีน


14.6.2 ปฏิกิริยาการเกิดเอไมด์
กรดคาร์บอกซิลิกและอนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิก (แอซิดคลอไรด์, แอซิดแอนไฮ
ไดรด์, เอสเทอร์) สามารถทำปฏิกิริยากับเอมีน แล้วให้สารผลิตภัณฑ์เป็นเอไมด์ได้ บางปฏิกิริยาอาจ

ี
ต้องใช้เอมีนสารตั้งต้น 2 equivalent เพราะ equivalent แรกทำหน้าที่เป็นนิวคลีโอไฟล์ส่วนอก
equivalent หนึ่งทำหน้าที่เป็นเบสดึงโปรตอนของกรดที่เป็น by-product ที่เกิดขึ้นในปฏิกิริยา
(รายละเอียดของปฏิกิริยา รวมทั้งกลไกได้กล่าวไว้แล้วในบทที่ 13) สรุปปฏิกิริยาการเกิดเอไมด์จาก
กรดคาร์บอกซิลิกและอนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิกแสดงในตารางที่ 14.1


ตารางที่ 14.1 สรุปปฏิกิริยาการเกิดเอไมด์
[1] ปฏิกิริยาการเปลี่ยนกรด
คาร์บอกซิลิกไปเป็นเอไมด์
(หัวข้อ 12.6.5)

[2] ปฏิกิริยาการเปลี่ยนแอซิด
คลอไรด์ไปเป็นเอไมด์
(หัวข้อ 13.7.5)



[3] ปฏิกิริยาการเปลี่ยนแอซิด
์
แอนไฮไดรดไปเป็นเอไมด์
(หัวข้อ 13.8)

[4] ปฏิกิริยาการเปลี่ยนเอส
์
เทอรไปเป็นเอไมด์
(หัวข้อ 13.9.4)

804 เอมีน


14.6.3 ปฏิกิริยาการเติมของเอมีน
อัลดีไฮด์และคีโตนสามารถเกิดปฏิกิริยากับเอมีนได้ โดยใช้กรดเป็นตัวเร่งปฏิกิริยา
โดยหากอัลดีไฮด์และคีโตนทำปฏิกิริยากับ 1˚ เอมีน จะเกิดเป็น อิมีน (imine) แต่หากทำปฏิกิริยากับ
2˚ เอมีน จะเกิดเป็นอีนามีน (enamine) รายละเอียดสามารถดูได้จากบทที่ 11 หัวข้อ 11.6.6






















14.6.4 ปฏิกิริยาการขจัดของ Hofmann

ปกติแล้วหมู่ NH2 ไม่ใช่หมู่ที่เป็น leaving group แต่สามารถเปลี่ยนให้เป็น leaving
+
group ที่ดีได้ โดยการเติมหมู่ CH3 เข้าที่ N อะตอมของหมู่ NH2 เกิดเป็น -N(CH3)3 (quaternary
ammonium salt)


การเปลี่ยน NH2 ให้เป็น leaving group ที่ด ี




leaving group ที่แย่ leaving group ที่ดี

ปฏิกิริยาการขจัดของ Hofmann เป็นการขจัด H อะตอมที่ตำแหน่งเบต้าคาร์บอน
+
และหมู่ -N(CH3)3 ออก เกิดสารผลิตภัณฑ์เป็นอัลคีน ปฏิกิริยาทั่วไป ดังแสดง









จะเห็นว่าปฏิกิริยาการขจัดของ Hofmann มี 3 ขั้นตอนย่อย ดังแสดง

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 805















เปลี่ยนไอออนลบ


แต่ละขั้นของปฏิกิริยาการขจัดของ Hofmann จะอธิบายทีละขั้นตอน ดังนี้

ขั้นที่ [1] เป็นการเปลี่ยน NH2 ให้กลายเป็น leaving group ที่ดี
สามารถทำได้โดยให้เอมีนทำปฏิกิริยากับ CH3I ปริมาณมากเกินพอ
อิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวของหมู่ NH2 จะเข้าชนที่คาร์บอนอะตอมแล้วไล่ I ออกเป็น
–
leaving group ซึ่งในปฏิกิริยามี CH3I ปริมาณมากเกินพอ จะเปลี่ยนหมู่ NH2 จน
กลายเป็น -N(CH3)3 (quaternary ammonium salt)
+

–
ขั้นที่ [2] เปลี่ยนไอออนลบของ quaternary ammonium salt เป็น OH
ขั้นนี้จะใส่สารละลายของ Ag2O ลงไปทำปฏิกิริยากับ quaternary

ammonium salt ตัว Ag จะดึง I ออกจากปฏิกิริยา เกิดเป็น AgI ที่ไม่ละลายน้ำ
+
–
–
ตกตะกอนออกมา แล้วเกิด OH เป็นไอออนลบเกาะที่ quaternary ammonium
ion ที่เป็นไอออนบวก

–
ขั้นที่ [3] ขจัดเบต้าไฮโดรเจน (β-hydrogen) โดย OH
–
เมื่อทำการให้ความร้อน ตัวไอออนลบ OH ก็จะทำการดึง H ที่ตำแหน่ง
+
เบต้าคาร์บอน โดยจะเข้ามาในทิศทางตรงกันข้ามกับหมู่ -N(CH3)3 มีการสลาย
พันธะ C(β)–H และพันธะ C(α)–N พร้อมทั้งสร้างพันธะไพน์ C=C ขึ้นมาใหม่ เกิด
สารผลิตภัณฑ์เป็น อัลคีน ดังแสดงในภาพที่ 14.8


Mechanism 14.8 | กลไกการเกิดปฏิกิริยาการขจัดของ Hofmann






leaving group

จัดเรียงตัวแบบ anti-periplanar

ภาพที่ 14.8 กลไกการเกิดปฏิกิริยาการขจัดของ Hofmann

806 เอมีน


ิ
ความแตกต่างประการหนึ่งของปฏิกิริยาการขจัดที่เกดผ่าน E2 กับ ปฏิกิริยาการขจัด
ของ Hofmann คือ ปฏิกิริยาการขจัดของ Hofmann จะให้สารผลิตภัณฑ์เป็นอัลคีนที่มีหมู่แทนที่
น้อยกว่า แต่ขณะที่ปฏิกิริยาการขจัดที่เกิดผ่าน E2 จะให้สารผลิตภัณฑ์เป็นอัลคีนที่มีหมู่แทนที่
มากกว่า (ทบทวนบทที่ 6 หัวข้อ 6.7.1A และ 6.7.1B) ดังแสดง


















สาเหตุที่ปฏิกิริยาการขจัดของ Hofmann ให้สารผลิตภัณฑ์เป็นอัลคีนที่มีหมู่แทนที่
–
น้อยกว่าเพราะ leaving group -N(CH3)3 มีขนาดใหญ่และเกะกะมาก เบส OH จึงต้องดึงโปรตอนที่
+
เบต้าคาร์บอนฝั่งที่มีหมู่แทนที่น้อยไม่เกะกะ ในกรณีปฏิกิริยาตัวอย่างนี้ ดึงโปรตอนที่เบต้าคาร์บอน
ตำแหน่งที่ 1 ได้สารผลิตภัณฑ์แบบ Hofmann ตัวอย่างปฏิกิริยาการขจัดของ Hofmann ดังแสดง























ตัวอย่างที่ 14.11 | ปฏิกิริยาการขจัดของ Hofmann
์
โจทย จงทำนายสารผลิตภัณฑ์จากปฏิกิริยาต่อไปนี้

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 807


ตัวอย่างที่ 14.11 | ปฏิกิริยาการขจัดของ Hofmann (ต่อ)

วิธีคิด ปฏิกิริยาการขจัดของ Hofmann จะให้สารผลิตภัณฑ์เป็นอัลคีนที่มีหมู่แทนที่น้อยกว่า
จากโจทย์ เมื่อสารตั้งต้นทำปฏิกิริยาขั้นที่ 1 และ 2 แล้วจะพบว่า สารตั้งต้นมีเบต้า
ไฮโดรเจน 2 ตำแหน่ง คือ ตำแหน่งที่ 1 และ 2 ดังแสดง










หากดึง H ที่ตำแหน่งที่ 1 จะได้สารผลิตภัณฑ์เป็นอัลคีนที่มีหมู่แทนที่มากกว่า แต่หาก
เป็นผู้ศึกษาเบื้องต้นที่ยังมองโมเลกุลไม่ออก ให้พยายามลองเขียนทั้ง 2 กรณี คือ ให้ลอง

ดึงโปรตอนออก ทั้งตำแหน่งที่ 1 และ 2 แล้วพิจารณาว่าสารผลิตภัณฑ์ใดมีหมู่แทนที่รอบ
พันธะคู่น้อยกว่ากัน ดังแสดง





ดึง H ตำแหน่งที่ 1









ดึง H ตำแหน่งที่ 2




จะเห็นว่าดึง H ที่ตำแหน่งที่ 1 จะให้อัลคีนที่มีหมู่แทนที่น้อยกว่า ดังนั้นสารผลิตภัณฑ์
ของปฏิกิริยานี้คือ

808 เอมีน


14.6.5 ปฏิกิริยาของเอมีนกับกรดไนตรัส
(Reaction of amines with nitrous acids)
กรดไนตรัส เป็นกรดอ่อนที่ไม่เสถียรต้องเตรียมแล้วใช้ทันที โดยเตรียมได้จาก
ปฏิกิริยาระหว่าง NaNO2 กับ HCl









เมื่อกรดไนตรัสที่เกิดขึ้นอยู่ในสภาวะที่ยังมี HCl อยู่จะเกิดปฏิกิริยาต่อ โดยหมู่ OH ของ HNO2 จะถูก
+
+
เติมโปรตอนและมีการขจัดน้ำออก กลายไปเป็น NO (nitrosonium ion) สาร NO ที่เกิดขึ้นนี้เป็นอ ิ
เล็กโทรไฟล์ที่จะทำปฏิกิริยากับไนโตรเจนของเอมีน จนเกิดเป็นผลิตภัณฑ์สุดท้ายเป็นเกลือ
+ -
diazonium (R-N2 Cl) ซึ่งจะกล่าวต่อในหัวข้อย่อยถัดไป











+
14.6.5A ปฏิกิริยาของ NO กับ 1° เอมีน
+
(Reaction of NO with 1° Amines)
ในการเปลี่ยน 1° เอมีน ไปเป็นเกลือไดเอโซเนียม (diazonium salt) จะ
ใช้ 1° อัลคิลลามีนทำปฏิกิริยากับกรดไนตรัส โดยในการทำการทดลองจริง จะเตรียมกรดไนตรัสก่อน
แล้วจึงค่อยใส่ 1° เอมีนเข้าไปทำปฏิกิริยา ดังแสดง

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 809



กลไกการเกิดปฏิกิริยานี้แสดงในภาพที่ 14.9 โดยกลไกนี้จะแบ่งเป็นสอง
ส่วน ส่วนแรกจะเป็นการเกิด N-nitrosamine ส่วนที่สองคือการขจัดน้ำเพื่อเกิดเป็นเกลือไดเอโซเนียม
+
ในขั้นแรกไนโตรเจนนิวคลีโอไฟล์ของเอมีนจะเข้าชนที่ไนโตรเจนอะตอมของ NO มีการสร้างพันธะ
ใหม่ N–N ขึ้น (step [1]) แล้วจะเกิดการเสียโปรตอนได้เป็น N-nitrosamine (step [2]) ในส่วนที่ 2
ออกซิเจนอะตอมของ nitrosamine จะถูกเติมโปรตอนจากกรด HCl (step [3]) จากนั้นจะเกิดการ
ขจัดโปรตอนออก พร้อมมีการสร้างพันธะไพน์ N–N (step [4]) หมู่ OH ใน RNNOH ก็จะเกิดการเติม
+
โปรตอนอีกจนกระทั่งได้ –OH2 ที่พร้อมเป็น leaving group (step [5]) เมื่ออิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยว
บนไนโตรเจนอะตอมเคลื่อนมาสร้างพันธะสาม พร้อมทั้งไล่ H2O ออกเป็น leaving group ก็จะได้
สารผลิตภัณฑ์เป็นเกลือ diazonium (step 6])


Mechanism 14.9 | กลไกการเกิดปฏิกิริยาการเตรียมเกลือไดเอโซเนียมจาก 1° เอมีน
Part 1 ขั้นการเกิด N-nitrosamine













Part 2 ขั้นการขจัดน้ำเกิดเป็นเกลือไดเอโซเนียม (diazonium salt)



















ภาพที่ 14.9 กลไกการเกิดปฏิกิริยาการเตรียมเกลือไดเอโซเนียม จาก 1° เอมีน

เกลืออัลคิลไดเอโซเนียม (alkyl diazonium salt, R-N2 ) เป็นสารที่ไม่นิยม
+
ใช้มากนักเพราะมันจะสลายตัวอย่างรวดเร็วที่อุณหภูมิต่ำกว่าอุณหภูมิห้อง สลายตัวให้แก๊ส N2 และ
คาร์โบแคทไอออนเกิดขึ้น ซึ่งอาจเกิดการจัดเรียงตัวของอะตอมใหม่ได้สารที่ไม่ต้องการ

810 เอมีน


คาร์โบแคทไอออน
อาจเกิดการจัดเรียง
ตัวใหม่ ไม่เหมาะกับ
การทำปฏิกิริยาต่อ
เกลือไดเอโซเนียม
ไม่เสถียร


+
แต่ในทางกลับกัน เกลืออัลริลไดเอโซเนียม (aryl diazonium salt, Ar-N2 ) กลับเป็นสารที่นิยมเตรียม
+
เพื่อใช้เปลี่ยนเป็นหมู่ฟังก์ชันชนิดอื่น ๆ แม้ว่าตัว Ar-N2 ที่เกิดขึ้นจะไม่สามารถแยกออกมาได้และไม่
+
เสถียรเมื่ออุณหภูมิสูงกว่า 0 °C รายละเอียดการเปลี่ยนหมู่ฟังก์ชันจาก –N2 ไปเป็นหมู่อื่น ๆ จะกล่าว
ในหัวข้อ 14.6.6

14.6.5B ปฏิกิริยาของ NO กับ 2° เอมีน
+
(Reaction of NO with 2° Amines)
+
2° เอมีน ทำปฏิกิริยากับ NO จะเกิดสารผลิตภัณฑ์เป็น N-nitrosamine
+
โดยไม่เกิดปฏิกิริยาต่อไปเป็นเกลือไดเอโซเนียม เพราะไม่มี H เหลือให้ดึงโปรตอนเพื่อขจัด ออกซิเจน
ออกเป็น leaving group (พิจารณาภาพที่ 14.9 ขั้นที่ [4] ประกอบ)










กลไกการเปลี่ยน 2° เอมีนไปเป็น N-nitrosamine จะคล้ายคลึงกับกลไก
การเกิดปฏิกิริยาการเตรียมเกลือไดเอโซเนียม จาก 1° เอมีน โดยเมื่อใช้ 2° เอมีน เป็นสารตั้งต้นกลไก
จะเกิดดังนี้ ในขั้นแรกอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวตรงไนโตรเจนของ 2° เอมีนจะเข้าชนที่ไนโตรเจนอะตอม

ของ NO (step [1]) จากนั้นจะเกิดการขจัดโปรตอนออก ได้เป็น N-nitrosamine (step [2])
+
รายละเอียดกลไกแสดงในภาพที่ 14.10


MECHANISM 14.10 | กลไกการเกิดปฏิกิริยาการเกิด N-nitrosamine จาก 2° เอมีน













ภาพที่ 14.10 กลไกการเกิดปฏิกิริยาการเกิด N-nitrosamine จาก 2° เอมีน

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 811



ั
14.6.6 ปฏิกิริยาแทนที่ของเกลืออลริลไดเอโซเนียม
(Substitution reaction of aryl diazonium salt)
เกลืออัลริลไดเอโซเนียม (aryl diazonium salt) เตรียมได้จากการใช้ aniline

(C6H5NH2) ทำปฏิกิริยากับกรดไนตรัส ดังตัวอย่างปฏิกิริยาแสดงในหัวข้อ 14.6.5A เกลืออัลริลไดเอ-
โซเนียมสามารถทำปฏิกิริยากับรีเอเจนต์ได้หลายชนิด โดยรีเอเจนต์แต่ละตัวจะช่วยเปลี่ยนหมู่ azo
+
+
(–N2 ) ไปเป็นหมู่ฟังก์ชันอื่น ๆ ได้แตกต่างกัน เสมือนเป็นการเกิดการแทนที่หมู่ –N2 (เป็น leaving
group ที่ดี) ด้วยหมู่ฟังก์ชันอื่น (Z) ปฏิกิริยาทั่วไปดังแสดง









Z แทนที่ N2


รีเอเจนต์ในแต่ละปฏิกิริยาที่จะช่วยเปลี่ยนหมู่ azo ให้เป็นหมู่ฟังก์ชันอื่น ๆ มีดังต่อไปนี้


[1] ปฏิกิริยาแทนที่ด้วย H2O เกิดเป็นฟีนอล










+
เกลืออัลริลไดเอโซเนียมเมอทำปฏิกิริยากับ H2O หมู่ –N2 จะถูกเปลี่ยนเป็นหมู่ OH
ื่


[2] ปฏิกิริยาแทนที่ด้วย Cl หรือ Br (การเตรียมอัลริลคลอไรด์และโบรไมด์)

812 เอมีน


เกลืออัลริลไดเอโซเนียมสามารถทำปฏิกิริยากับ copper(I) chloride หรือ
copper(I) bromide ได้สารผลิตภัณฑ์เป็นอัลริลคลอไรด์หรืออัลริลโบรไมด์

ตามลำดับ ปฏิกิริยานี้เป็นปฏิกิริยาอีกทางเลือกหนึ่งที่ใช้ในการเตรียมอัลริลเฮไลด์
ิ
แทนการใช้ปฏิกิริยาแทนที่ของวงอะโรมาติกโดยใช้ Cl2 หรือ Br2 กับกรดลิวอส
(FeCl3 หรือ FeBr3) เป็นตัวเร่ง


[3] ปฏิกิริยาแทนที่ด้วย F: การเตรียมอัลริลฟลูออไรด์









เกลืออัลริลไดเอโซเนียมทำปฏิกิริยากับ fluoroboric acid (HBF4) ได้สารผลิตภัณฑ์

เป็นอัลริลฟลูออไรด์ ปฏิกิริยานี้ค่อนข้างสำคัญเพราะเราไม่สามารถเตรียมอัลริล-
ฟลูออไรด์ได้จากการเติมฟลูออรีนลงในวงอะโรมาติกได้โดยตรง


[4] ปฏิกิริยาแทนที่ด้วย I : การเตรียมอัลริลไอโอไดด์










เกลืออัลริลไดเอโซเนียมทำปฏิกิริยากับ NaI หรือ KI ได้สารผลิตภัณฑ์เป็นอลริลไอโอ
ั
ไดด์ ปฏิกิริยานี้ค่อนข้างสำคัญเพราะเราไม่สามารถเตรียมอัลริลไอโอไดด์ได้จากการ
เติมไอโอดีนลงในวงอะโรมาติกได้โดยตรง (I2 /กรดลิวอิส Fe)


[5] ปฏิกิริยาแทนที่ด้วย CN : การเตรียมเบนโซไนไทรล์(ArCN)










เกลืออัลริลไดเอโซเนียมสามารถทำปฏิกิริยากับ copper(I) cyanide ได้สาร

ผลิตภัณฑ์เป็นเบนโซไนไทรล์ ปฏิกิริยานี้ถูกใช้อย่างแพร่หลายเพราะหมู่ CN สามารถ
ั
เกิดปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสเปลี่ยนเป็นกรดคาร์บอกซิลิก ถูกรีดิวซ์เป็นเอมีนหรืออลดี-
ไฮด์ได้ และยังสามารถถูกเปลี่ยนเป็นคีโตนได้เมื่อทำปฏิกิริยากับกรินยาร์ดรีเอเจนต์

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 813


[6] ปฏิกิริยาแทนที่ด้วย H (การเตรียมเบนซีน)









เกลืออัลริลไดเอโซเนียมสามารถทำปฏิกิริยากับ hypophosphorus acid (H3PO2)

เกิดเป็นเบนซีนได้

ตัวอย่างที่ 14.12 | ปฏิกิริยาแทนที่ของเกลืออัลริลไดเอโซเนียม
์
โจทย จงเสนอแผนการสังเคราะห์สารจาก 4-bromoaniline ไปเป็น 4-bromobenzoic acid











+
วิธีคิด โจทย์ลักษณะนี้ อันดับแรกเราจะต้องเปลี่ยนหมู่ –NH2 ให้เป็น –N2 ก่อน แล้วจึงเปลี่ยน
เกลืออัลริลไดเอโซเนียมไปเป็นหมู่ CN และเมื่อ CN ทำปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสด้วยกรด จะ

เป็นการเปลี่ยนหมู่ CN ไปเป็น COOH แผนการสังเคราะห์ ดังแสดง
















14.6.7 ปฏิกิริยาคัปปลิ้งของเกลืออัลริลไดเอโซเนียม
(Coupling reaction of aryl diazonium salt)
เมื่อนำเกลืออัลริลไดเอโซเนียมมาทำปฏิกิริยากับเบนซีนที่มีหมู่ให้อิเล็กตรอน จะเกิด
เกิดการต่อกันของสองโมเลกุล โดยมีพันธะ N=N เกิดขึ้น เรียกสารประเภทนี้ว่าสารประกอบ azo คำ

ว่า คัปปลิ้ง (coupling) มีความหมายเหมือนประกบกัน ต่อกัน ซึ่งในปฏิกิริยานี้มีการต่อสองโมเลกุล
เข้าด้วยกัน จึงเรียกปฏิกิริยานี้ว่าคัปปลิ้ง ดังแสดง

814 เอมีน
























กลไกการเกิดปฏิกิริยาคัปปลิ้งของเกลืออัลริลไดเอโซเนียม จะคล้ายคลึงกับปฏิกิริยา

แทนที่ด้วยอิเล็กโทรไฟล์ของเบนซีน โดยปฏิกิริยานี้จะเกี่ยวข้องกับสองขั้นตอน ในขั้นแรกอิเล็กตรอน
คู่โดดเดี่ยวบนอะตอม Y จะเคลื่อนมาที่ตำแหน่ง para ผ่านผลของเรโซแนนซ์ เพื่อนำอิเล็กตรอนไปชน
+
และสร้างพันธะที่ N อะตอมของหมู่ N2 (step [1], ภาพที่ 14.11) จากนั้นจะเกิดการขจัดโปรตอน
เพื่อให้วงเบนซีนกลับมาเป็นอะโรมาติก (step [2])


Mechanism 14.11 | กลไกการเกิดปฏิกิริยาคัปปลิ้งของเกลืออัลริลไดเอโซเนียม

















ภาพที่ 14.11 กลไกการเกิดปฏิกิริยาคัปปลิ้งของเกลืออัลริลไดเอโซเนียม


ตัวอย่างที่ 14.13 | ปฏิกิริยาคัปปลิ้งของเกลืออัลริลไดเอโซเนียม
โจทย จงระบุสารตั้งต้นจากสารผลิตภัณฑ์ azo ต่อไปนี้
์

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 815


ตัวอย่างที่ 14.13 | ปฏิกิริยาคัปปลิ้งของเกลืออัลริลไดเอโซเนียม (ต่อ)

วิธีคิด หากเริ่มจากสารผลิตภัณฑ์และในทำนายสารตั้งต้น จะต้องพิจารณาลองแบ่งโมเลกุลตรง

พันธะ N–C แล้วพิจารณาว่า โดยมีเทคนิคให้แบ่งแล้วหมู่ให้อิเล็กตรอนอยู่บนวงเบนซีน
และอีกฝั่งจะมาจากเกลืออัลริลไดเอโซเนียม ดังแสดง



หมู่ให้อิเล็กตรอน

















14.7 สรุปสาระสำคัญประจำบท


• เอมีน


o เอมีนมีสูตรทั่วไปเป็น RNH2,R2NH, R3Nโดยมีอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวบนไนโตรเจน

อะตอม
o เอมีนจัดเป็นโมเลกุลมีขั้ว แต่เฉพาะ 1˚ และ 2 ˚ เอมีนที่สามารเกิดพันธะไฮโดรเจน

ระหว่างโมเลกุลได้
o อิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวบน N อะตอมของเอมีนทำให้เอมีนมีคุณสมบัติเป็นเบสและ
เป็นนิวคลีโอไฟล์



• ความเป็นเบสของเอมีน


o อัลคิลลามีน (RNH2,R2NH, R3N) มีความเป็นเบสมากกว่า NH3 เพราะมีหมู่อัลคิลให้

อิเล็กตรอน มายังไนโตรเจนอะตอม
o หากมีวงเบนซีนเกาะที่ N อะตอม จะทำให้ความเป็นเบสของเอมีนนั้นน้อยลง เพราะ
อิเล็กตรอนเคลื่อนไปในวงเบนซีนได้
o อัลริลลามีนที่มีหมู่ดึงอิเล็กตรอนเกาะบนวงเบนซีนจะลดความเป็นเบสของเอมีนนั้น

o อัลริลลามีนที่มีหมู่ให้อิเล็กตรอนเกาะบนวงเบนซีนจะเพิ่มความเป็นเบสของเอมีนนั้น
o อัลคิลลามีนจะเป็นเบสที่แรงกว่าเอไมด์

816 เอมีน


o กรณีของเฮทเทอโรไซคลิกอะโรมาติกเอมีน ต้องพิจารณาว่าอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยว
บน N เกี่ยวข้องกับการเกิดเรโซแนนซ์ในวงหรือไม่ ถ้าไม่เกี่ยวข้องเอมีนนั้นจะเป็น
เบสที่แรง แต่หากเกี่ยวข้องกับการเกิดเรโซแนนซ์ในวงเอมีนนั้นจะมีความเป็นเบส
น้อยลง

o เฮทเทอโรไซคลิกเอมีนเป็นเบสที่แรงกว่าเฮทเทอโรไซคลิกอะโรมาติกเอมีน เพราะ
s-character น้อยกว่า



• ปฏิกิริยาการเตรียมเอมีน



[1] ปฏิกิริยาการแทนที่ด้วยนิวคลีโอไฟล์โดยตรง





[2] การสังเคราะห์ของกาเบรียล















[3] ปฏิกิริยารีดักชันของไนไทรล์









[4] ปฏิกิริยารีดักชันของหมู่ไนโตร

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 817


[5] ปฏิกิริยารีดักชันของเอไมด์








[6] ปฏิกิริยารีดักทีฟเอมิเนชันของอัลดีไฮด์คีโตน










• ปฏิกิริยาของเอมีน

[1] ปฏิกิริยาการเกิดเอไมด์












[2] ปฏิกิริยาการเติมของเอมีน




















[3] ปฏิกิริยาการขจัดของ Hofmann

818 เอมีน



[4] ปฏิกิริยาของเอมีนกับกรดไนตรัส

o 1˚ เอมีนกับกรดไนตรัส







o 2˚ เอมีนกับกรดไนตรัส










[5] ปฏิกิริยาแทนที่ของเกลืออัลริลไดเอโซเนียม





































[6] ปฏิกิริยาคัปปลิ้งของเกลืออัลริลไดเอโซเนียม

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 819


แบบฝึกหัดท้ายบทที่ 14
เอมีน



1) จงระบุว่าสารที่แสดงด้านล่างนี้ มีเอมีนประเภทใดบ้าง












2) จงระบุตำแหน่งของสเตอริโอเจนิกเซ็นเตอร์และไครัลเซ็นเตอร์ของสารต่อไปนี้









3) พิจารณาโครงสร้างของเอมีนต่อไปนี้ แล้วระบุว่า N ตำแหน่งใดเป็นเบสมากที่สุด











4) จงเลือกสารที่มีความเป็นเบสมากกว่า จากแต่ละคู่ต่อไปนี้

820 เอมีน


5) จงเขียนสารผลิตภัณฑ์จากปฏิกิริยาต่อไปนี้






























6) จงทำนายสารที่เหมาะสม ที่ควรเติมในช่องสี่เหลี่ยม

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 821


์
7) จงเติมสารผลิตภัณฑหรือรีเอเจนต์ที่เหมาะสมในแต่ละข้อต่อไปนี้
























8) จงทำนายสารผลิตภัณฑ์ในแต่ละข้อต่อไปนี้

822 เอมีน








9) จงเขียนสารผลิตภัณฑ์ที่เกิดขน เมื่อเอมีนที่แสดงด้านล่างนี้ ทำปฏิกิริยากับ 1) CH3I ที่มาก
ึ้
เกินพอ 2) Ag2O และตามด้วย 3) ให้ความร้อน







10) จงสังเคราะห์สารต่อไปนี้โดยเริ่มจาก benzene โดยมีขั้นหนึ่งอาจเตรียมผ่าน diazonium

salt