ตำราเคมีอินทรีย์ [Jadsada Ratniyom]

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 673








พันธะไฮโดรเจนของกรดคาร์ พันธะไฮโดรเจนของแอลกอฮอล์
บอกซิลิกจำนวน 2 พันธะ จำนวน 1 พันธะ

ภาพที่ 12.2 การเกิดพันธะไฮโดรเจนของกรดคาร์บอกซิลิกและแอลกอฮอล์


ความสามารถในการละลายของกรดคาร์บอกซิลิกอธิบายได้จากส่วนที่มีขั้วและไม่มีขั้ว ส่วนที่
มีขั้วคือส่วนของหมู่คาร์บอกซล ส่วนที่ไม่มีขั้วคือส่วนหมู่อัลคิล (R group) ดังแสดง
ิ


ส่วนที่มีขั้ว


ส่วนที่ไม่มีขั้ว

จากข้อมูลการทดสอบการละลาย หากกรดคาร์บอกซิลิกที่มีคาร์บอนอะตอมไม่เกิน 5 อะตอมจะ
สามารถละลายน้ำได้เพราะหมู่ COOH สามารถเกิดพันธะไฮโดรเจนกับน้ำได้ แต่หากคาร์บอนอะตอม

เกิน 5 อะตอมขึ้นไปจะไม่สามารถละลายน้ำได้ เพราะส่วนที่ไม่มีขั้วเพิ่มขึ้น แต่จะละลายในตัวทำ
ละลายอินทรีย์แทน


ตัวอย่างที่ 12.1 | สมบัติทางกายภาพของกรดคาร์บอกซิลิก
์
โจทย จงเรียงลำดับจุดเดือดของสารต่อไปนี้ (สารทั้งสามมีมวลโมเลกุลเท่ากันหมด คือ 128)





วิธีคิด วิธีพิจารณา คือ หากในกรณีที่มวลโมเลกุลเท่ากันทั้งหมด แสดงว่าแรงลอนดอนไม่มีผลใน
การทำนายจุดเดือดของสาร ดังนั้นให้พิจารณาว่าสารใดมีพันธะไฮโดรเจน แสดงว่าสารนั้น
จุดเดือดจะสูงกว่า และกรดคาร์บอกซิลิกจะมีจุดเดือดสูงกว่าแอลกอฮอล์เสมอเพราะมี

พันธะไฮโดรเจน 2 พันธะในหนึ่งโมเลกุล ดังนั้นลำดับจะเป็น




แรง dipole-dipole พันธะไฮโดรเจน 2 x พันธะไฮโดรเจน
แรงลอนดอน แรง dipole-dipole แรง dipole-dipole
แรงลอนดอน
แรงลอนดอน

จุดเดือดเพิ่มขึ้น

674 กรดคาร์บอกซิลิก


12.3 กรดคาร์บอกซิลิกที่น่าสนใจ
ในหัวข้อนี้จะกล่าวถึงกรดคาร์บอกซิลิกบางตัวที่สามารถพบเจอได้ในชีวิติประจำวัน อาทิ ยา
รักษาสิว หรือในครีมบำรุงผิว เป็นต้น นอกจากนี้ยังแสดงตัวอย่างของกรดคาร์บอกซิลิกที่อาจเป็น

อันตรายต่อร่างกายด้วย ดังต่อไปนี้

12.3.1 Azelaic Acid
Azelaic Acid จัดเป็นกรดคาร์บอกซิลิกเพราะมีหมู่ COOH อยู่ถึงสองหมู่ในโมเลกุล

(โครงสร้างดังแสดงในภาพที่ 12.3) azelaic acid จัดเป็นยาและมีประโยชน์ต่อผิวเป็นอย่างมาก มี
ฤทธิ์ช่วยยับยั้งการสร้างเม็ดสีที่เกิดจากเซลล์สร้างเม็ดสีที่ผิดปกติ ช่วยผลัดเซลล์ผิว จึงสามารถใช้รักษา
ฝ้าและรอยดำได้ดี แต่ในคนที่เซลล์สร้างเม็ดสีผิวปกติดี และหวังผลในด้านความขาวจากการใช้
azelaic acid อาจส่งผลไม่มากนัก นอกจากนี้ยังมีฤทธิ์ช่วยลดการอุดตันของรูขุมขน ฆ่าเชื้อ P. acne

(เชื้อแบคทีเรียอันเป็นสาเหตุของการเกิดสิวอักเสบ) และลดการอักเสบของสิว ด้วยสรรพคุณเหล่านี้จึง
เป็นส่วนผสมสำคัญในยารักษาสิว และใช้รักษาสิวในระดับน้อยถึงปานกลาง ปัจจุบันมีจำหน่ายใน
รูปแบบยาทา จัดจำหน่ายในชื่อผลิตภัณฑ์ skinoren (ภาพที่ 12.3) ซึ่งมีส่วนผสมของ azelaic acid

อยู่ร้อยละ 20
Azelaic acid จัดเป็นยา แต่ผลิตภัณฑ์เครื่องสำอางบางแบรนด์โฆษณาว่าใส่
azelaic acid เป็นส่วนผสม แต่ในความเป็นจริงแล้วหากผลิตภัณฑ์นั้น ๆ ขึ้นทะเบียนเป็นเครื่องสำอาง
จะไม่สามารถใส่ azelaic acid เข้าไปในเครื่องสำอางได้ แต่หลาย ๆ แบรนด์จะใส่ potassium
azeloyl diglycinate ซึ่งเป็นอนุพันธ์ของ azelaic acid แทน ซึ่งประสิทธิภาพอาจน้อยกว่าตัว

azelaic acid อย่างไรก็ตามการใช้ยารักษาสิวหรือโรคผิวหนังใด ๆ ควรปรึกษาแพทย์และเภสัชกร
ก่อนเสมอ











ภาพที่ 12.3 โครงสร้างของ azelaic acid และตัวอย่างผลิตภัณฑ์ยาที่มีส่วนผสมของ azelaic acid
ที่มาภาพ skinoren: แชร์วิธีใช้ยารักษาสิวอุดตัน สิวอักเสบ Benzac,Retin-A,Differin,Skinoren Cream ใช้ตอนไหนดี? (ม.ป.ป.). Retrieved
May 10, 2019, from http://acnecomedone.blogspot.com/2016/08/acne-medication.html


12.3.2 กรดไกลโคลิก (Glycolic acid)
ี
กรดไกลโคลิก หรือชื่อในระบบ IUPAC คือ 2-hydroxyethanoic acid เป็นอก
ตัวอย่างหนึ่งของกรดคาร์บอกซิลิก (โครงสร้างดังแสดงในภาพที่ 12.4) ที่ใช้ในผลิตภัณฑบำรุงผิวอย่าง
์
แพร่หลาย โดยกรดไกลโคลิกจัดเป็น AHA ประเภทหนึ่ง AHA ย่อมาจาก alpha hydroxy acid

หมายถึงกรดอินทรีย์ที่มีหมู่ OH อยู่ที่ตำแหน่งอลฟาคาร์บอน กรดไกลโคลิกในเครื่องสำอางจะช่วยใน
ั

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 675


การผลัดเซลล์ผิวที่เสื่อมสภาพให้หลุดออก และจัดเรียงโครงสร้างของผิวให้เรียงตัวดีขึ้น (ปกติผิวของ
เราจะเกิดการผลัดเซลล์ทุก ๆ 28 วัน แต่หากอายุมากขึ้นหรือมีกลไกอื่นแทรกซ้อนจะทำให้การผลัด
เซลล์ของผิวใช้เวลามากกว่านั้น) เนื่องจากคุณสมบัติช่วยในการผลัดเซลล์ผิวที่เสื่อมสภาพจึงมีผล
พลอยได้ ทำให้ช่วยลดริ้วรอยและลดการเกิดสิวอีกด้วย กรดไกลโคลิกมีขนาดโมเลกุลที่เล็กที่สุดใน

กลุ่ม AHA จึงสามารถซึมผ่านเซลล์ผิวได้ดีกว่า AHA ตัวอื่น ๆ องค์การอาหารและยาของไทยได้
กำหนดปริมาณการใส่กรดไกลโคลิกในเครื่องสำอางทั่วไปไม่เกินร้อยละ 5 และต้องควบคุม pH ไม่ต่ำ
ไปกว่า 3.5 หากใช้เกินกว่าร้อยละ 5 ต้องอยู่ภายใต้การควบคุมของแพทย์










ภาพที่ 12.4 โครงสร้างของกรดไกลโคลิก


12.3.3 gamma-Hydroxybutyric acid (GHB)
Gamma-Hydroxybutyric acid ใช้ตัวย่อว่า GHB หรือชื่อในระบบ IUPAC คือ
4-hydroxybutanoic acid (โครงสร้างแสดงในภาพที่ 12.5) เป็นสารอินทรีย์ชนิดกรดคาร์บอกซิลิก
สาร GHB นี้เคยเป็นข่าวดังในประเทศไทยอยู่ช่วงหนึ่งด้วยชื่อที่สื่อตั้งให้ว่า ยาเสียสาว (ภาพข่าวที่

เกี่ยวข้องแสดงใน QR code ภาพที่ 12.5) แพทย์หญิง ศศิโสภิณ เกียรติบูรณกุลยา (2559) ให้ข้อมูล
ว่า “GHB มีผลออกฤทธิ์กระตุ้นระบบประสาท ทำให้รู้สึกตื่นตัว รู้สึกสนุก รวมถึงการที่อยากมี
เพศสัมพันธ์ด้วย ในทางการแพทย์มีการใช้ยาชนิดนี้ในการวางยาสลบ การผ่าตัด การทำคลอด รักษา

โรคบางโรค เช่น โรคง่วงหลับ โรคพิษสุราเรื้อรัง มีการควบคุมการใช้ที่เข้มงวดโดยแพทย์ แต่ยาตัวนี้ถูก
ถอนออกจากบัญชียาตั้ง แต่ปี พ.ศ. 2533” หากได้รับยาในปริมาณไม่มาก อาจแค่มึนงง คลื่นไส้ แต่
หากได้รับปริมาณยาขนาดสูง อาจทำให้เกิดการกดการทำงานของสมอง กดการทำงานของระบบ
หายใจ หมดสติ หรือเกิดการเสียชีวิตได้









ข่าวที่เกี่ยวข้อง
ดูได้ที่นี่

ภาพที่ 12.5 โครงสร้างของสาร GHB และ QR code แสดงภาพข่าวเกี่ยวกับ GHB

676 กรดคาร์บอกซิลิก


12.4 การเตรียมกรดคารบอกซิลิก
ในบทที่ผ่าน ๆ มาเราได้เรียนเกี่ยวกับปฏิกิริยาการเตรียมกรดคาร์บอกซิลิกไปบ้างแล้ว
ประมาณ 2 ปฏิกิริยาใหญ่ ๆ อาทิ ปฏิกิริยาออกซิเดชันของแอลกอฮอล์และอัลดีไฮด์ และปฏิกิริยา

oxidative cleavage ของอัลคีนและอัลไคน์ ในหัวข้อนี้จะกล่าวถึงปฏิกิริยาการเตรียมกรดคาร์บอกซิ-
ลิก พร้อมทั้งทบทวนปฏิกิริยาที่เคยกล่าวไปแล้วบางส่วนในหัวข้อ 12.4.1 ถึง 12.4.3

12.4.1 ปฏิกิริยาออกซิเดชันของ 1˚ แอลกอฮอล์

1˚ แอลกอฮอล์เมื่อเกิดปฏิกิริยาออกซิเดชันโดยใช้ตัวออกซิไดซ์ที่แรง อย่าง
Na2Cr2O7/H2SO4 จะได้กรดคาร์บอกซิลิกเป็นสารผลิตภัณฑ์ (รายละเอียดแสดงไว้ในบทที่ 10 หัวข้อ
10.11.3) ดังแสดง

























12.4.2 ปฏิกิริยาออกซิเดชันของอัลคีนและอัลไคน์โดยใช้ด่างทับทม (KMnO4)
ิ
อัลคีน
เมื่ออัลคีนที่พันธะคู่มี H อยู่อย่างน้อย 1 อะตอมถูกทำปฏิกิริยากับสารละลายด่าง

ทับทิมจะได้สารผลิตภัณฑ์สองชนิดคือสารคาร์บอนิลและกรดคาร์บอกซิลิก เสมือนเป็นการตัดพนธะคู่
ั
C=C ออก จะได้เป็น C=O สองโมเลกุล โดยฝั่งที่มีไฮโดรเจนอะตอมอยู่ 1 อะตอมจะถูกออกซิไดซ์ต่อ
กลายเป็นกรดคาร์บอกซิลิก (ได้กล่าวรายละเอียดไว้ใน บทที่ 7 หัวข้อ 7.4.11A) ดังแสดง

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 677


ตัวอย่างปฏิกิริยาออกซิเดชันของอัลคีนแสดงในตัวอย่างปฏิกิริยาด้านล่าง























อัลไคน์
ถ้าอัลไคน์มาทำปฏิกิริยากับสารละลายด่างทับทิม จะเกิดการแตกพันธะสามออกได้เป็นกรด
คาร์บอกซิลิกสองโมเลกุล (ได้กล่าวรายละเอียดไว้ใน บทที่ 8 หัวข้อ 8.5.7) ดังแสดง
























12.4.3 ปฏิกิริยาออกซิเดชันของอัลคิลเบนซีน
หากหมู่อัลคิลที่เกาะบนเบนซีนมีพันธะ C–H อยู่อย่างน้อย 1 พันธะ มาทำปฏิกิริยา
กับ KMnO4 จะเกิดปฏิกิริยาออกซิเดชัน ให้ benzoic acid เป็นสารผลิตภัณฑ์ (รายละเอียดกล่าวไว้ใน
บทที่ 9 หัวข้อ 9.4.15) ดังแสดง

678 กรดคาร์บอกซิลิก


12.4.4 ปฏิกิริยาคาร์บอกซิเลชันโดยใช้กรินยาร์ดเอเจนต์
(Carboxylation of Grignard reagents)
ปฏิกิริยาคาร์บอกซิเลชัน คือ การเติมหมู่ COOH ลงไปในกริญญารีเอเจนต์ แล้วตาม
ด้วยกรด จะให้สารผลิตภัณฑ์เป็น กรดคาร์บอกซิลิก โดยมีคาร์บอนอะตอมเพิ่มขึ้นหนึ่งอะตอมจาก

กรินยาร์ด ปฏิกิริยาทั่วไปดังแสดง
พันธะที่ถูกสร้างขึ้นใหม่






คาร์บอนอะตอมที่เพิ่มขึ้น


ในบทเรียนก่อนหน้านี้ (บทที่ 6 หัวข้อ 6.12 และ บทที่ 10 หัวข้อ 10.5) เราทราบว่ากรินยาร์ด
สามารถเตรียมได้จากอัลคิลเฮไลด์ และจะทำหน้าที่เป็นนิวคลีโอไฟล์ เข้าทำปฏิกิริยากับ CO2 ตัวอย่าง
ปฏิกิริยาดังแสดง













เราทราบแล้วว่ากรินยาร์ดรีเอเจนต์จัดเป็นนิวคลีโอไฟล์ที่แรงสามารถเข้าชนที่คาร์บอนอะตอมของหมู่
คาร์บอนิลได้ ในกรณีที่ใช้อิเล็กโทรไฟล์เป็น CO2 ก็เช่นกัน กรินยาร์ดเอเจนต์จะเข้าชนที่คาร์บอนของ
CO2 ทำให้เกิดการสลายพันธะไพน์ของ C=O และมีการสร้างพันธะ C–C ขึ้นมาใหม่ (step [1], ภาพที่

12.6) เกิดเป็นเกลือของแมกนีเซียม เมื่อเติมกรดเข้าไปที่ออกซิเจนอะตอมที่ติดลบจะทำให้เกิดเป็น
กรดคาร์บอกซิลิก ดังแสดงในภาพที่ 12.6

Mechanism 12.6 | กลไกการเกิดปฏิกิริยาคาร์บอกซิเลชันโดยใช้กรินยาร์ดเอเจนต์










ภาพที่ 12.6 กลไกการเกิดปฏิกิริยาคาร์บอกซิเลชันโดยใช้กรินยาร์ดเอเจนต์

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 679


ตัวอย่างที่ 12.2 | ปฏิกิริยาคาร์บอกซิเลชันโดยใช้กรินยาร์ดเอเจนต์
โจทย จงเขียนสารผลิตภัณฑ์จากปฏิกิริยาต่อไปนี้
์













ิ่
วิธีคิด ปฏิกิริยาคาร์บอกซิเลชันเป็นการเพมหมู่ COOH ไปแทนที่ MgX ในกรินยาร์ดรีเอเจนต์
(หากยังไม่ชำนาญให้ลองเขียนกลไกประกอบการทำนายสารผลิตภัณฑ์)


















12.4.5 ปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของไนไทรล์
(Hydrolysis of nitriles)
+
สารประกอบไนไทรล์ (R-CN) สามารถถูกไฮโดรไลท์ภายใต้สภาวะกรด (H /H2O)
-
หรือเบส (OH/H2O) จะได้กรดคาร์บอกซิลิกออกมา (หากทำปฏิกิริยาภายใต้สภาวะเบสจะให้สาร
ผลิตภัณฑ์เป็น carboxylate ออกมา) ดังแสดง



ทำปฏิกิริยาในสภาวะกรด





ทำปฏิกิริยาในสภาวะเบส




ตัวอย่างปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของไนไทรล์ในสารละลายกรดและสารละลายเบส ดังแสดง

680 กรดคาร์บอกซิลิก



















โดยปกติการเตรียมสารประกอบไนไทรล์อาจเตรียมจากอัลคิลเฮไลด์ โดยใช้ NaCN
ทำปฏิกิริยาแทนที่กับอัลคิลเฮไลด์ก่อน ปฏิกิริยานี้จะเป็นการเพิ่มคาร์บอน 1 อะตอมจากหมู่ CN เข้า

+
ไปที่หมู่อัลคิล ซึ่งหมู่ CN นี้เมื่อทำปฏิกิริยาด้วยกรด (H /H2O) หรือเบส (OH/H2O) จะได้กรดคาร์-
-
บอกซิลิกออกมา การใช้วิธีการนี้ในการเตรียมกรดคาร์บอกซิลิกนั้น อัลคิลเฮไลด์ต้องเป็นสารที่ไม่
เกะกะมากนัก และจะต้องมี leaving group ที่ดี อาทิ Cl, Br, tosylate เป็นต้น ดังแสดง







12.4.5A กรณีใช้เบสในการทำปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของไนไทรล์
เมื่อใช้เบสในการทำปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสกับไนไทรล์ในขั้นแรกไนไทรล์จะ
ถูกเปลี่ยนเป็น 1° เอไมด์ก่อน เมื่อเอไมด์ที่เกิดขึ้นอยู่ในสภาวะเบสก็จะเกิดไฮโดรไลท์ต่อได้เป็นคาร์-

บอกซิเลท ไอออน ดังแสดง










กลไกการเกิดปฏิกิริยาในขั้นการเปลี่ยนไนไทรล์ไปเป็นเอไมด์จะแบ่งเป็น 3 ส่วน
-
แสดงในภาพที่ 12.7 ในส่วนแรก (Part 1) OH จะเข้าชนที่คาร์บอนอะตอมของหมู่ CN อิเล็กตรอน
จากพันธะไพน์ใน CN จะเคลื่อนไปที่ไนโตรเจนอะตอม เกิดประจุลบบนไนโตรเจนขึ้น (step [1])

ไนโตรเจนอะตอมที่ติดประจุลบจะเข้าจับโปรตอนจากน้ำ ได้เป็น imidic acid (step [2]) หลังจากนั้น
ในส่วนที่สอง (Part 2) จะเกิด tautomerization ขึ้นในสภาวะเบสได้เป็นสารประกอบเอไมด์เกิดขึ้น
โดยเบส (OH) จะมาดึงโปรตอนออกเกิดประจุลบบนออกซิเจน (step [3]) ประจุลบที่เกิดขึ้นจะได้รับ
-
ความเสถียรโดยผลของเรโซแนนซ์ ประจุลบที่ไนโตรเจนอะตอมจะมาดึงโปรตอนจากน้ำเกิดเป็น 1°
เอไมด์ (step [4]) ในส่วนที่สาม เอไมด์ที่เกิดขึ้นจะถูกไฮโดรไลท์ต่อไปเป็นคาร์บอกซเลทไอออน กลไก
ิ
ในขั้นนี้จะกล่าวในหัวข้อ 13.10.1B

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 681


Mechanism 12.7 | กลไกการเกิดปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของไนไทรล์ในสภาวะเบส

-
Part 1 การเติมนิวคลีโอไฟล์ (OH) เข้าไปที่ C≡N เกิดเป็น imidic acid












Part 2 ขั้น tautomerization ไปเป็นเอไมด์












Part 3 ไฮโดรไลซิส 1° เอไมด์ไปเป็นกรดคาร์บอกซิลิก (กลไกจะแสดงในหัวข้อ 13.10.1B)











ภาพที่ 12.7 กลไกการเกิดปฏิกิริยาของการเปลี่ยนไนไทรล์ไปเป็นเอไมด์ในสภาวะเบส
ปรับปรุงจาก: Smith, J. (2010). Organic Chemistry: McGraw-Hill Education.

จากกลไกการเกิดปฏิกิริยาของการเปลี่ยนไนไทรล์ไปเป็นเอไมด์ (ภาพที่ 12.7) ใน
ส่วนที่สองจะมีการเกิด tautomerization เกิดขึ้น การเกิด tautomerization จาก imidic acid ไป
เป็นเอไมด์นั้นจะคล้ายคลึงกับคีโตนกลายเป็นอีนอล (ทบทวน tautomerization บทที่ 8 หัวข้อที่

ั
8.5.4A) และสามารถเกิดขึ้นได้ทั้งในกรดและในเบส tautomer ทั้งสองจะมีเพียงตำแหน่งของพนธะคู่
และ H เท่านั้นที่แตกต่างกัน

682 กรดคาร์บอกซิลิก


ตัวอย่างที่ 12.3 | การเกิด tautomerization ของเอไมด์
โจทย จงเขียน tautomer จากสารต่อไปนี้
์







วิธีคิด tautomer ของเอไมด์จะเปลี่ยนเป็น imidic acid วิธีการแสดง tautomer ของเอไมด์
พยายามเคลื่อนตำแหน่งของ H ที่ต่อกับ N ไปที่ O อะตอม และเขียนพันธะคู่ใหม่ที่ C=N

ดังแสดง





















12.4.5B กรณีใช้กรดในการทำปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของไนไทรล์
ในกรณีที่ใช้กรดในการทำปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสเปลี่ยนไนไทรล์ไปเป็นกรด

่
คาร์บอกซิลิกนั้น ในขั้นแรกไนไทรล์จะถูกเปลี่ยนเป็น 1° เอไมด์กอน เมื่อเอไมด์ที่เกิดขึ้น และอยู่ใน
สารละลายกรดก็จะถูกไฮโดรไลท์ต่อได้เป็นกรดคาร์บอกซิลิก ดังแสดง









สำหรับกลไกการเกิดปฏิกิริยาการเปลี่ยนไนไทรล์ไปเป็นกรดคาร์บอกซิลิก

ในสารละลายกรดนั้น (ภาพที่ 12.8) จะคล้ายคลึงกับกรณีที่ทำปฏิกิริยาในเบส เพียงแต่ในขั้นแรก H +
จากกรดจะมาเติมที่ไนโตรเจนอะตอมของหมู่ CN ก่อน เพื่อทำให้คาร์บอนนอะตอมในหมู่ CN
เหนี่ยวนำให้นิวคลีโอไฟล์เข้าทำปฏิกิริยา (step [1], ภาพที่ 12.8) จากนั้นน้ำจะทำหน้าที่เป็นนิวคลีโอ-
ไฟล์เข้าชนที่คาร์บอนของหมู่ CN (step [2]) และเกิดการขจัดโปรตอนจะได้ imidic acid (step [3])

ต่อมาในส่วนที่สองนั้นจะเป็นการเกิด tautomerization จาก imidic acid ไปเป็นเอไมด์ในสภาวะ
กรด โดย H จะถูกเติมเข้าที่ไนโตรเจนอะตอมของ imidic acid (step [4]) และเกิดการขจัดโปรตอน
+

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 683


ึ้
ออกได้เป็นเอไมด์เกิดขน (step [5]) เมื่อเกิดเอไมด์เป็นสารผลิตภัณฑ์แล้วเอไมด์จะถูกไฮโดรไลท์ต่อใน
สภาวะกรดได้เป็นกรดคาร์บอกซิลิก (รายละเอียดกลไกการเปลี่ยนจากกรดคาร์บอกซิลิกไปเป็นเอไมด์
แสดงในหัวข้อ 13.10.1A)


Mechanism 12.8 | กลไกการเกิดปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของไนไทรล์ในสภาวะกรด


Part 1 ปฏิกิริยาการเติมน้ำเข้าไปที่ C≡N











Part 2 ขั้น tautomerization











Part 3 ไฮโดรไลซิส 1° เอไมด์ไปเป็นกรดคาร์บอกซิลิก (รายละเอียดแสดงในหัวข้อ 13.10.1A)










ภาพที่ 12.8 กลไกการเกิดปฏิกิริยาของการเปลี่ยนไนไทรล์ไปเป็นเอไมด์ในสภาวะกรด

ปรับปรุงจาก: Smith, J. (2010). Organic Chemistry: McGraw-Hill Education.



ตัวอย่างที่ 12.4 | ปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของไนไทรล์
โจทย จงเขียนสารผลิตภัณฑ์ที่เกิดขนจากปฏิกิริยาต่อไปนี้
ึ้
์

684 กรดคาร์บอกซิลิก


ตัวอย่างที่ 12.4 | ปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของไนไทรล์ (ต่อ)

วิธีคิด













12.4.6 ปฏิกิริยาการเติมฮาโลเจนลงในเมทิลคีโตน: ปฏิกิริยาฮาโลฟอร์ม

(Halogenation of methyl ketones: Haloform reaction)
เมทิลคีโตน (methyl ketone) คือ คีโตนที่มีหมู่ methyl (–CH3) เกาะอยู่อย่างน้อย
หนึ่งหมู่ที่หมู่คาร์บอนิล โดยหากใช้เมทิลคีโตนนี้ทำปฏิกิริยากับฮาโลเจน (Cl2, Br2, I2) โดยใช้ฮาโลเจน
ทำปฏิกิริยามากเกินพอในสารละลายเบส จะให้สารผลิตภัณฑ์เป็น คาร์บอกซิเลท ไอออน ซึ่งปฏิกิริยา

นี้มีชื่อเรียกอีกอย่างว่า ปฏิกิริยาฮาโลฟอร์ม (haloform reaction) ปฏิกิริยาทั่วไป ดังแสดง












พันธะ C–C ตรงนี้ที่ถูกตัดพันธะ

ปฏิกิริยาสุทธิเสมือนเป็นการทำลายพันธะ CO—CH3 แล้วเกิดสารผลิตภัณฑ์สองผลิตภัณฑ์ คือ คาร์

บอกซิเลทไอออน และ CHX3 ซึ่งมักถูกเรียกว่า ฮาโลฟอร์ม (haloform) ตัวอย่างปฏิกิริยานี้ ดังแสดง


















สีเหลือง

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 685


ปฏิกิริยาฮาโลฟอร์มนี้ หากใช้ฮาโลเจนเป็น I2 ที่มากเกินพอเข้าทำปฏิกิริยากับเมทิลคีโตนใน
สารละลายเบสจะเกิด CHI3 (iodoform) ซึ่งจะมีลักษณะเป็นตะกอนสีเหลืองออกมาจากปฏิกิริยา
ในขณะที่ฮาโลฟอร์มตัวอื่น ๆ จะไม่ให้สีในลักษณะนี้ ด้วยคุณสมบัติของไอโอ
โดฟอร์มนี้ จึงทำให้ใช้ปฏิกิริยาไอโดโดฟอร์มในการทดสอบคีโตนที่นำมาใช้

ทำปฏิกิริยาว่าเป็นเมทิลคีโตนหรือไม่ ถ้าสารคีโตนตัวอย่างนั้นให้ตะกอนสี

เหลือง เมื่อให้ทำปฏิกิริยากับ I2 ในสารละลายเบส แสดงว่าสารที่นำมา ดูปฏิกิริยาทดสอบไอโอโดฟอร์ม
ทดสอบเป็นเมทิลคีโตน การทดสอบนี้เรียกว่า ปฏิกิริยาทดสอบไอโอโด ได้ที่นี่
ฟอร์ม (Iodoform test)

กลไกการเกิดปฏิกิริยาฮาโลฟอร์มนี้ จะอธิบายโดยใช้เมทิลคีโตนทำปฏิกิริยากับ I2
(ปฏิกิริยาไอโอโดฟอร์ม) ดังแสดงในภาพที่ 12.9 ในส่วนที่ 1 (Part 1) จะเป็นการเปลี่ยนหมู่ CH3 ของ
เมทิลคีโตนไปเป็น CI3 ขั้นแรก (step [1]) เบสจะมาดึงโปรตอนตรงตำแหน่งอัลฟาคาร์บอน (สาเหตุที่
เบสมาดึงโปรตอนที่ตำแหน่งนี้เพราะเมื่อเกิดประจุลบที่คาร์บอนที่ตำแหน่งนี้ประจุลบที่เกิดขึ้นถูกทำ

ให้เสถียรด้วยผลจากการเกิดเรโซแนนซ์) ประจุลบบนคาร์บอนอะตอมที่เกิดขึ้นจะทำหน้าที่เป็นนิวคลี
-
โอไฟล์เข้าชนกับ I2 แล้วไล่ไอโอดีนอีกอะตอมหนึ่งหลุดออกเป็น I (step [2]) หลังจากนั้นปฏิกิริยาจะ
เกิดขั้นที่ [1] และ [2] วนซ้ำอีกสองครั้งเพื่อดึง H ของหมู่เมทิลที่เหลืออีกสองอะตอม จนเปลี่ยนหมู่

CH3 ของเมทิลคีโตนไปเป็น CI3 จนหมด กลไกในส่วนที่สอง เบสจะเข้ามาชนที่คาร์บอนของหมู่คาร์-
–
–
บอนิล (step [3]) แล้วไล่ CI3 ออกเป็น leaving group (step [4]) จากนั้น CI3 จะมาดึงโปรตอน
จากหมู่ OH ได้สารผลิตภัณฑ์เป็นไอโอโดฟอร์ม (HCI3) และคาร์บอกซิเลทไอออน


Mechanism 12.9 | กลไกการเกิดปฏิกิริยาการเติม I2 ลงในเมทิลคีโตนในสารละลายเบส

Part 1 การเปลี่ยน CH3 ไปเป็น CI3





เกิดขั้นที่ [1] และ [2]
ซ้ำ จน H ที่ตำแหน่ง
แอลฟา C หมดไป




Part 2 การตัดพันธะ C– CI3 ด้วยเบส












ภาพที่ 12.9 กลไกการเกิดปฏิกิริยาการเติม I2 ลงในเมทิลคีโตนในสารละลายเบส
ปรับปรุงจาก: Smith, J. (2010). Organic Chemistry: McGraw-Hill Education.

686 กรดคาร์บอกซิลิก


ตัวอย่างที่ 12.5 | ปฏิกิริยาการเติมฮาโลเจนลงในเมทิลคีโตน: ปฏิกิริยาฮาโลฟอร์ม
โจทย จงทำนายว่าสารในข้อใดต่อไปนี้จะเกิดตะกอนสีเหลืองเมื่อทำการทดสอบไอโอโดฟอร์ม
์
พร้อมทั้งเขียนสารผลิตภัณฑ์ที่เกิดขึ้นด้วย







วิธีคิด สารที่จะให้ผลทดสอบกับปฏิกิริยาไอโอโดฟอร์มจะต้องมีหมู่ CH3 เกาะอยู่อย่างน้อย 1

หมู่ที่หมู่คาร์บอนิล หากลองเขียนโครงสร้างสารทั้ง 3 แล้วจะพบว่า เฉพาะสารในข้อ a
เท่านั้นที่มีหมู่ CH3 ที่ตำแหน่งอลฟาคาร์บอน ดังนั้นสาร a จะให้ตะกอนสีเหลืองของ
ั
HCI3 เกิดขึ้น ดังแสดง










ปฏิกิริยาที่เกิดขึ้น คือ









ในกรณีที่สารตั้งต้นคีโตนไม่มีหมู่เมทิลอยู่ แต่ต้องมาทำปฏิกิริยาฮาโลฟอร์ม ปฏิกิริยายังคง
เกิดได้ เพียงแต่สารผลิตภัณฑ์จะไม่ได้เป็นคาร์บอกซิเลทไอออน แต่จะได้เป็น α-haloketone (คีโตนที่

มีอะตอมของธาตุหมู่ 7A เกาะที่อัลฟาคาร์บอนของคีโตน) แทน โดยจะเกิดการแทนที่อะตอมของฮาโล
เจนที่อัลฟาคาร์บอนตามจำนวนไฮโดรเจนอะตอมที่อัลฟาคาร์บอน ตัวอย่างดังแสดง











ั
ตำแหน่งอลฟาคาร์บอนมี H อยู่ 2
อะตอม เมื่อทำปฏิกิริยาฮาโลฟอร์มแล้ว
Br อะตอมจะแทนที่ H ทั้ง 2 อะตอม

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 687


ปฏิกิริยาการเตรียมกรดคาร์บอกซิลิกที่ได้ศึกษามาในบทเรียนนี้ นั้นมีหลายปฏิกิริยาจึงขอ
สรุปปฏิกิริยาที่พึ่งเรียนผ่านไปในตารางที่ 12.1

ตารางที่ 12.1 สรุปปฏิกิริยาการเตรียมกรดคาร์บอกซิลิก

[1] ปฏิกิริยาออกซิเดชันของ 1˚
แอลกอฮอล์
(หัวข้อ 10.11.3)

(หัวข้อ 7.4.11A)







[2] ปฏิกิริยาออกซิเดชัน
ของอัลคีนและอัลไคน์
(หัวข้อ 8.5.7)








[3] ปฏิกิริยาออกซิเดชัน
ของอัลคิลเบนซีน
(หัวข้อ 9.4.15)

[4] ปฏิกิริยาคาร์บอกซิเลชันโดย
ใช้กรินยาร์ดรีเอเจนต ์
(หัวข้อ 12.4.4)



ในสารละลายกรด
[5] ปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของไน
ไทรล์
(หัวข้อ 12.4.5)
ในสารละลายเบส



[6] ปฏิกิริยาฮาโลฟอร์ม
(หัวข้อ 12.4.6)

688 กรดคาร์บอกซิลิก


12.5 ปฏิกิริยาทั่วไปของกรดคาร์บอกซิลิก
กรดคาร์บอกซิลิกมีหมู่ OH หมู่คาร์บอนิล และอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวที่ออกซิเจนอะตอมอยู่
ทำให้กรดคาร์บอกซิลิกมีตำแหน่งที่สามารถเกิดปฏิกิริยาได้หลายตำแหน่ง เช่น ที่คาร์บอนอะตอมของ

หมู่คาร์บอนิลที่สามารถเกิดปฏิกิริยากับนิวคลีโอไฟล์ได้ หรือที่ออกซิเจนอะตอมที่สามารถทำปฏิกิริยา
ู
ั
กับกรดได้ และอีกจุดหนึ่งที่สำคัญในการเกิดปฏิกิริยาคือที่พนธะ O–H ซึ่งมักจะถกดึง H ออกโดยเบส
่
ซึ่งทุกตำแหน่งที่กล่าวมีความเป็นไปได้ที่จะเกิดปฏิกิริยาได้ทั้งสิ้น โดยจะพิจารณาความเป็นไปได้ทีจะ
เกิดปฏิกิริยาทีละตำแหน่งดังนี้

ตำแหน่งที่ [1] การเติมโปรตอนที่ออกซิเจนอะตอมของหมู่คาร์บอนิล
ออกซิเจนอะตอมที่ C=O นี้ มีอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวถึง 2 คู่ สามารถเกิดการเติม
โปรตอนจากกรดได้ ซึ่งผลิตภัณฑ์ที่เกิดขึ้นจะได้รับความเสถียรจากผลของเรโซแนนซ์ ดัง

แสดง









โครงสร้างเรโซแนนซ์หลังเติมโปรตอน


บางคนอาจสงสัยว่าที่ออกซิเจนอะตอมของ OH ก็มีอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยว 2 คู่เหมือนกัน
ทำไมจึงไม่เกิดการเติมโปรตอนที่ตำแหน่งนั้นด้วย สาเหตุเพราะ หากเกิดการเติมโปรตอนที่

OH จะไม่สามารถเขียนโครงสร้างเรโซแนนซ์ได้ จึงไม่เสถียร ประกอบกับที่ออกซิเจนอะตอม
ของ C=O มีความหนาแน่นของอิเล็กตรอนมากกว่า (ภาพที่ 12.1 แสดงความหนาแน่นของ
อิเล็กตรอนของกรดคาร์บอกซิลิก)









ไม่สามารถเขียนโครงสร้างเรโซแนนซ์ได้

ตำแหน่งที่ [2] ปฏิกิริยากรดเบสที่พันธะ O–H
พันธะ O–H ใน COOH เป็นพันธะมีขั้วสามารถทำปฏิกิริยากับเบส โดยกรดคาร์บอก

ซิลิกจะให้โปรตอนไปกับเบส ทำลายพันธะ O–H คาร์บอกซิเลทที่เกิดขึ้นจะได้ความเสถียร
โดยผลจากเรโซแนนซ์ ดังแสดง

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 689








ตำแหน่งที่ [3] C อะตอมของ C=O ทำปฏิกิริยากับนิวคลีโอไฟล์

คาร์บอนอะตอมของหมู่คาร์บอนิลใน COOH เมื่อเขียนโครงสร้างเรโซแนนซ์แล้วจะ
แสดงประจุบวกที่คาร์บอนอะตอม ทำให้คาร์บอนอะตอมสามารถทำปฏิกิริยากับนิวคลีโอไฟล์
ได้ โดยจะมีการทำลายพันธะไพน์ของ C=O และสร้างพันธะใหม่ของ C–Nu ขึ้น (การ

เกิดปฏิกิริยาในลักษณะนี้อาจมีการใช้กรดเป็นตัวเร่งปฏิกิริยาในบางกรณี ซึ่งจะกล่าวใน
รายละเอียดต่อไป)












12.6 ปฏิกิริยาของกรดคาร์บอกซิลิก

ิ
12.6.1 ปฏิกิริยาของกรดคาร์บอกซลิกกับเบส
กรดคาร์บอกซิลิกสามารถทำปฏิกิริยากับเบสได้ โดยเบสจะมาดึงโปรตอนที่พันธะ

O–H เกิดเป็นคาร์บอกซิเลท ไอออน (carboxylate ion) ปฏิกิริยาทั่วไปดังแสดง















ตัวอย่างปฏิกิริยาของกรดคาร์บอกซิลิกกับเบส ดังแสดง

690 กรดคาร์บอกซิลิก











หากต้องการใช้คาร์บอกซิเลทไอออน กลับมาเป็นกรดคาร์บอกซิลิกสามารถทำได้โดย

ให้คาร์บอกซิเลทไอออนทำปฏิกิริยากับสารละลายของกรดแก่ เช่น HCl, HBr หรือ H2SO4 เป็นต้น
ตัวอย่างปฏิกิริยาดังแสดง








กรดคาร์บอกซิลิกจัดเป็นกรดที่แรงในเคมีอนทรีย์ เพราะคู่เบสของกรดคาร์บอกซิลิก
ิ
+
จะมีผลของเรโซแนนซ์ช่วยเพิ่มความเสถียร (ทบทวนบทที่ 5) ทำให้กรดอยากแตกตัวให้ H ดังแสดง










เนื่องด้วยกรดคาร์บอกซิลิกเป็นกรดที่แรงจึงสามารถถูกดึงโปรตอนโดยใช้เบสอ่อนได้ เช่น NaHCO3
เป็นเบสอ่อน สามารถทำปฏิกิริยากับกรดคาร์บอกซิลิกได้ ตัวอย่างเบสที่นิยมใช้ดึงโปรตอนจากกรด

คาร์บอกซิลิกแสดงในตารางที่ 12.2

ตารางที่ 12.2 เบสที่นิยมใช้ดึงโปรตอนจากกรดคาร์บอกซิลิก

เบส ความเป็นเบส
–
+
Na HCO3
NH3
Na2CO3
+–
Na OCH3 ความเป็นเบสเพิ่มขึ้นจากบนลง ล่าง
+–
Na OH
Na OCH2CH3
+–
+–
Na H

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 691


12.6.1A การอ่านชื่อคาร์บอกซิเลทไอออน
่
คาร์บอกซิเลทไอออนจะอ่านชื่อ โดยเริ่มจากอานชื่อโลหะก่อน (โลหะที่ติด
ประจุบวก) ตามด้วยการอ่านชื่อตามหลักการอ่านชื่อของกรดคาร์บอกซิลิก (ทบทวนบทที่ 2 หัวข้อ
2.4.5A) แล้วตัดคำว่า -ic acid ทิ้งเติมคำว่า -ate ลงไป


ชื่อโลหะ หรือ
ชื่อกรดคาร์บอกซิลิก
+ + ate
แคทไอออน ตัด -ic acid ออก


- +
+
ตัวอย่างเช่นสาร CH 3CH 2CH 2CH 2COOK สารนี้มีโลหะ K อ่านชื่อว่า potassium ส่วนฝังกรดคาร์
บอกซิลิกมี C อะตอมจำนวน 5 คาร์บอน อ่านว่า pentanoic acid เมื่อตัดคำว่า -ic acid ออก เติม
คำว่า ate ลงไปจะได้ potassium pentanoate











ตัวอย่างการอ่านชื่อสารตัวอื่น ๆ ดังแสดง









12.6.1B เทคนิคการสกัดสารพวกกรดคาร์บอกซิลิก
ด้วยคุณสมบัติความเป็นกรดของกรดคาร์บอกซิลิก และความสามารถใน
การทำปฏิกิริยากับกรดของคาร์บอกซิเลทไอออนนั้น เราสามารถใช้คุณสมบัติเหล่านี้ในการสกัดเอา
กรดคาร์บอกซิลิกออกมาได้ โดยเทคนิคเหล่านี้จะใช้มากในห้องปฏิบัติการ ยกตัวอย่างเช่น มีของผสม

ระหว่าง benzoic acid กับ cyclohexanol โดยต้องการแยก benzoic acid ออกมา เราจะเทของ
ผสมนั้นเข้ากับตัวทำละลายอินทรีย์ เช่น CH2Cl2 (ดูภาพที่ 12.10 ประกอบ) แล้วนำของผสมนั้นใส่ใน
กรวยแยก (separatory funnel, ภาพที่ 12.10) แล้วสกัดกับ 10%NaOH ขั้นตอนนี้จะทำให้
benzoic acid กลายเป็น benzoate ion และละลายไปอยู่ในชั้นเบส (step [1]) จากนั้นทำการไขชั้น

ตัวทำละลายอินทรีย์ (ชั้นนี้จะมีตัวทำละลาย CH2Cl2 และ cyclohexanol อยู่) ทิ้งไป จากนั้นใส่กรด
เข้าไปเพื่อปรับ pH ของสารละลายให้ต่ำลง benzoate ion ก็จะกลับมาเป็น benzoic acid จากนั้น
เติมตัวทำละลายตัว CH2Cl2 ใหม่ลงไป (step [2]) ทำการสกัด benzoic acid ตัว benzoic acid เป็น

สารอินทรีย์ก็จะละลายเข้าไปในตัวทำละลายอนทรีย์ CH2Cl2 เมื่อทำการขจัดตัวทำละลายออกก็จะได้
ิ
benzoic acid ออกมา

692 กรดคาร์บอกซิลิก










































เติมกรดจนชั้นเบส (สีฟ้า) กลายเป็นกรด แล้วเติม
CH2Cl2 ลงไปใหม่ เพื่อสกัดเอา benzoic acid


ภาพที่ 12.10 แผนภาพเทคนิคการใช้กรวยแยกเพื่อสกัด benzoic acid


ตัวอย่างที่ 12.6 | ปฏิกิริยาของกรดคาร์บอกซิลิกกับเบส
โจทย จงทำนายว่าสารผลิตภัณฑ์จากปฏิกิริยาต่อไปนี้
์











วิธีคิด กรดคาร์บอกซิลิกทำปฏิกิริยากับเบส H ที่ตำแหน่ง OH จะถูกเบสดึงออกไป ได้ผลิตภัณฑ์
เป็นคาร์บอกซิเลทไอออน

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 693


ตัวอย่างที่ 12.6 | ปฏิกิริยาของกรดคาร์บอกซิลิกกับเบส (ต่อ)



















12.6.2 ปฏิกิริยาการเปลี่ยนกรดคาร์บอกซิลิกไปเป็นแอซิดคลอไรด์
(Conversion of RCOOH to RCOCl)
เราไม่สามารถเปลี่ยนหมู่ COOH ให้กลายเป็น RCOCl โดยใช้ปฏิกิริยาแทนที่ด้วย
-
นิวคลีโอไฟล์ได้ หรือกล่าวอีกนัยหนึ่งคือ ไม่สามารถใช้แค่ Cl เป็นนิวคลีโอไฟล์เข้าชนที่คาร์บอน
-
อะตอมและไล่ OH ออกเป็น leaving group ได้ เพราะ Cl เป็นเบสที่อ่อน จึงมีความเป็น leaving
group ที่ดีกว่า OH ดังนั้นหาก Cl เข้าชนที่หมู่คาร์บอนิล Cl ก็จะหลุดออกมาย้อนกลับไปเป็นกรด
-
-
คาร์บอกซิลิก ดังแสดง










ในการเปลี่ยนกรดคาร์บอกซิลิกให้กลายเป็นแอซิดคลอไรด์ เราจะใช้ ไธโอนิลคลอไรด์ (SOCl2) เป็นรี
เอเจนต์ ดังแสดงในตัวอย่างปฏิกิริยาด้านล่าง
















ตัวอย่างปฏิกิริยาการเปลี่ยนหมู่ COOH เป็น COCl ดังแสดง

694 กรดคาร์บอกซิลิก






















ปฏิกิริยานี้เป็นการเปลี่ยนกรดคาร์บอกซิลิกที่มีความว่องไวน้อยกว่าไปเป็นสารแอซิดคลอไรด์ที่มีความ
ว่องไวมากกว่า ปฏิกิริยาสุทธิเสมือน Cl ไปแทนที่ OH ในหมู่ COOH กลไกการเกิดปฏิกิริยาของ
ปฏิกิริยานี้แสดงในภาพที่ 12.11


Mechanism 12.11 | กลไกการเกิดปฏิกิริยาการเปลี่ยน RCOOH ไปเป็น RCOCl
Part 1 ออกซิเจนอะตอมของ COOH เข้าชนทำปฏิกิริยากบ SOCl2
ั













Part 2 การขจัด SO2 และ HCl ออกมาเป็น by-product














ภาพที่ 12.11 กลไกการเกิดปฏิกิริยาการเปลี่ยน RCOOH ไปเป็น RCOCl
ปรับปรุงจาก: Ashenhurst, J. (2011). Reagent Friday: Thionyl Chloride (SOCl2). Retrieved May 12, 2019, from https://
www.masterorganicchemistry.com/2011/12/03/reagent-friday-thionyl-chloride-socl2/


กลไกการเกิดปฏิกิริยาการเปลี่ยน RCOOH ไปเป็น RCOCl จะแบ่งเป็นสองส่วนใหญ่

ๆ ส่วนแรกเป็นการเข้าทำปฏิกิริยากันระหว่าง หมู่ COOH กับ SOCl2 ส่วนที่สองจะเกี่ยวข้องกับการ

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 695


ขจัด SO2 และ HCl ออกมาก ในขั้นแรกอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวของออกซิเจนอะตอมในหมู่ OH ของ
กรดคาร์บอกซิลิกจะเคลื่อนไปสร้างพันธะไพน์ ให้ออกซิเจนอะตอมของ C=O เข้าชนที่ซัลเฟอร์อะตอม
ของ SOCl2 (step [1]) จากนั้นอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวของออกซิเจนอะตอมที่ติดลบจะเคลื่อนมาสร้าง
-
-
พันธะไพน์ S=O และจะเกิดการขจัด Cl ออกมา (step [2]) Cl ที่เกิดขึ้นนี้จะมาเข้าชนที่คาร์บอน
อะตอมของหมู่คาร์บอนิล สร้างพันธะ C–Cl พร้อมทั้งสลายพันธะไพน์ C=O (step [3]) จากนั้น
-
อิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวของ OH จะเคลื่อนมาสร้างพันธะไพน์ พร้อมทั้งมีการขจัด SO2 และ Cl ออกมา
(step [4]) Cl ที่เกิดขึ้นนี้จะมาดึงโปรตอนและให้สารผลิตภัณฑ์เป็นแอซิดคลอไรด์และ HCl (step
-
[5])


ตัวอย่างที่ 12.7 | ปฏิกิริยาการเปลี่ยนกรดคาร์บอกซิลิกไปเป็นแอซิดคลอไรด์
โจทย จงเติมสารผลิตภัณฑ์ที่เกิดจากปฏิกิริยาต่อไปนี้
์














วิธีคิด รีเอเจนต์ SOCl2 จะทำปฏิกิริยากับหมู่ COOH เปลี่ยนให้เป็น COCl



















12.6.3 ปฏิกิริยาการเปลี่ยนกรดคาร์บอกซิลิกไปเป็นแอซิดแอนไฮไดรด์
[Conversion of RCOOH to (RCO)2O]
แอซิดแอนไฮไดรด์ เป็นอนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิกที่ประกอบด้วยหมู่คาร์บอนิล
สองหมู่ เชื่อมกันด้วยออกซิเจนอะตอม โครงสร้างของแอซิดแอนไฮไดรด์ ดังแสดง

696 กรดคาร์บอกซิลิก











แอซิดแอนไฮไดรด์ เกิดจากการที่หมู่ COOH สองหมู่ทำปฏิกิริยากันภายใต้ความร้อนสูงและมีการขจัด
น้ำออก ดังแสดง










โดยปกติปฏิกิริยานี้จะไม่เกิดปฏิกิริยากันระหว่างโมเลกุล แต่จะเกิดปฏิกิริยาภายในโมเลกุล โดยเฉพาะ
อย่างยิ่งหากเกิดเป็นแอซิดแอนไอไดรด์ที่เป็นวง 5 เหลี่ยมหรือ 6 เหลี่ยม ดังแสดง



























12.6.4 ปฏิกิริยา Fisher เอสเทอริฟิเคชัน

(Fischer esterification: Conversion RCOOH to RCOOR')
ปฏิกิริยา Fisher เอสเทอริฟิเคชัน เป็นปฏิกิริยาระหว่างกรดคาร์บอกซิลิกกับ
แอลกอฮอล์โดยมีกรดเป็นตัวเร่งปฏิกิริยาจะได้สารผลิตภัณฑ์เป็นเอสเทอร์ ดังแสดง

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 697


จะสังเกตเห็นว่าปฏิกิริยานี้อยู่ในสมดุล ดังนั้นการที่จะทำให้เกิดสารผลิตภัณฑ์มากขึ้น อาจมีการใช้
ปริมาณแอลกอฮอล์ที่มากเกินพอหรือขจัดน้ำออกจากปฏิกิริยาเพื่อทำให้สมดุลเลื่อนไปทางขวาของ
ปฏิกิริยามากขึ้น ตัวอย่างของปฏิกิริยานี้แสดงในตัวอย่างปฏิกิริยาด้านล่าง























ปฏิกิริยา Fisher เอสเทอริฟิเคชันนี้ มีเรียนในระดับมัธยมศึกษาและใน
ิ
ระดับอุดมศึกษา ดังนั้นจะขอเสนอวิธีการทำนายสารผลิตภัณฑ์ของปฏิกิริยา Fisher เอสเทอริฟเคชัน
สำหรับผู้ศึกษาเบื้องต้นไว้ โดยได้แสดงรายละเอียดไว้ในตัวอย่างที่ 12.8


ตัวอย่างที่ 12.8 | ปฏิกิริยา Fisher เอสเทอริฟิเคชัน
์
โจทย จงทำนายสารผลิตภัณฑ์ที่เกิดจากปฏิกิริยาต่อไปนี้









วิธีคิด เมื่อกรดคาร์บอกซิลิกทำปฏิกิริยากับแอลกอฮอล์จะให้สารผลิตภัณฑ์เป็นเอสเทอร์และน้ำ

แต่เอสเทอร์ที่เกิดขึ้นจะมีโครงสร้างอย่างไร สามารถพิจารณาจากขั้นตอนการทำนายสาร

ผลิตภัณฑ์ได้ดังนี้

[1] ให้ใส่เส้นปะระหว่างพันธะ C–OH ใน COOH แล้วเขียนโครงสร้างสารตั้งต้นกรดคาร์
บอกซิลิกให้ถึงเส้นปะนั้น (ไม่ต้องเขียน OH)

698 กรดคาร์บอกซิลิก


ตัวอย่างที่ 12.8 | ปฏิกิริยา Fisher เอสเทอริฟิเคชัน (ต่อ)
[2] นำ แอลกอฮอล์ ในสารตั้งต้นไปเขียนต่อจากหมู่คาร์บอนิล แต่ตัด H ตรงพันธะ O–H
ออก










ดังนั้นปฏิกิริยานี้ จะให้สารผลิตภัณฑ
์











Mechanism 12.12 | กลไกการเกิดปฏิกิริยาของปฏิกิริยา Fisher เอสเทอริฟิเคชัน

Part 1 ขั้นปฏิกิริยาการเติมนิวคลีโอไฟล์ R'OH
















Part 2 ขั้นขจัด leaving group ออก















ภาพที่ 12.12 กลไกการเกิดปฏิกิริยาของปฏิกิริยา Fisher เอสเทอริฟิเคชัน
ปรับปรุงจาก: Smith, J. (2010). Organic Chemistry: McGraw-Hill Education.

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 699


กลไกการเกิดปฏิกิริยา Fisher เอสเทอริฟิเคชัน (แสดงในภาพที่ 12.12) จะเกี่ยวข้อง
กับขั้นตอนการเกิดปฏิกิริยาหลัก ๆ สองขั้นตอนคือการเติมนิวคลีโอไฟล์ (R'OH) และการขจัด leaving
group ออก ในส่วนของการเติมนิวคลีโอไฟล์นั้นในขั้นแรก (step [1]) ออกซิเจนอะตอมของ C=O จะ
ถูกเติมโปรตอนโดยกรดเพื่อทำให้คาร์บอนอะตอมของหมู่คาร์บอนิลมีความเป็นอิเล็กโทรฟิลิกมากขึ้น

เหนี่ยวนำให้ R'OH เข้ามาทำปฏิกิริยา ถัดมาออกซิเจนอะตอมของ R'OH เข้ามาชนที่หมู่คาร์บอนิล
ของ RCOOH (step [2]) แล้วจะเกิดการขจัดโปรตอนออกมา (step [3]) ได้สารที่เป็นกลางไม่มีประจุ
ื่
ออกมา จากนั้นหมู่ OH จะถูกเติมโปรตอนโดยกรดเพอเปลี่ยนตัวเองให้กลายเป็น leaving group ที่ดี
+
(–OH2 ) (step [4]) อิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวบนออกซิเจนอะตอมอีกตัวหนึ่งจะเคลื่อนมาสร้างพันธะ
+
ไพน์พร้อมทั้งไล่ –OH2 ออก (step [5]) และเมื่อเกิดการขจัดโปรตอนออก (step [6]) ก็จะได้สารเอส
เทอร์เป็นผลิตภัณฑ์ ดังแสดงในภาพที่ 12.12
ปฏิกิริยาเอสเทอริฟิเคชันของกรดคาร์บอกซิลิกจะเกิดขึ้นในกรด แต่จะไม่เกิดใน
สภาวะที่ใช้เบสเป็นตัวเร่งปฏิกิริยา เพราะเบสจะดึงโปรตอนของหมู่ COOH ออกไปจะเกิดเป็นคาร์

-
บอกซิเลท (COO) ซึ่งเป็นสปีชีส์ที่มีประจุลบเสมือนมีความหนาแน่นอิเล็กตรอนสูงทำให้นิวคลีโอไฟล์
อย่าง R'OH เข้ามาชนทำปฏิกิริยาได้ยาก


สารทั้งสองตัวเป็นสารที่
อิเล็กตรอนเยอะทั้งคู่










-
OH จะทำหน้าที่เป็น
เบส ไม่เป็นนิวคลีโอไฟล์


ปฏิกิริยา Fisher เอสเทอริฟิเคชันนี้เป็นปฏิกิริยาที่ผันกลับได้ และอยู่ในสมดุล

วิธีการหนึ่งที่จะทำให้ปฏิกิริยานี้ให้สารผลิตภัณฑ์เอสเทอร์ในปริมาณสูง จะทำได้โดยพยายามทำให้
สมดุลเลื่อนไปทางขวา (ฝั่งสารผลิตภัณฑ์) หากแอลกอฮอล์ที่ใช้มีราคาไม่แพงมากนัก ปกติจะใส่
แอลกอฮอล์ในปริมาณมากเกินพอ เพื่อขับเคลื่อนให้สมดุลเลื่อนไปทางขวา แต่ในการสังเคราะห์จริงใน
ห้องปฏิบัติการ เป็นส่วนน้อยมากที่แอลกอฮอล์ที่ใช้จะมีปริมาณมาก นักเคมีสังเคราะห์ส่วนใหญ่อยาก

ให้ปฏิกิริยาเกิดแบบ 1:1 และได้ร้อยละผลได้ (%yield) ในปริมาณสูง อีกวิธีการหนึ่งที่มักใช้คือ การ
ขจัดน้ำฝั่งผลิตภัณฑ์ออกสมดุลก็เลื่อนไปทางขวาเช่นกัน การขจัดน้ำในปฏิกิริยาทำได้โดย การกลั่น
แบบอะซิโอโทรป (azeotropic distillation) โดยใช้เครื่องมือที่เรียกว่า Dean-Stark trap (ภาพ
เครื่องมือ Dean-Stark trap และรายละเอียดการทำงานของเครื่องมือ แสดงในภาพที่ 12.13) หรือ

อาจมีการใส่วัสดุที่ช่วยดูดน้ำ อย่าง molecular sieves ตอนทำปฏิกิริยา เป็นต้น

700 กรดคาร์บอกซิลิก









วิดีโอการกลั่นแบบอะซิโอโทรป
โดยใช้ Dean-Stark trap
สามารถดูได้ที่นี่





ตัวทำละลายอินทรีย์

น้ำที่เกิดขึ้นในปฏิกิริยาจะอยู่ตรงน ี้
สามารถไขทิ้งได้







ภาพที่ 12.13 การกลั่นแบบอะซิโอโทรปโดยใช้ Dean-Stark trap เพื่อขจัดน้ำออกจากปฏิกิริยา
ที่มาของวิดีโอ: Royal Society of Chemistry. (2016). Dean-Stark apparatus. Retrieved May 13, 2019, from
https://www.youtube.com/watch?v=LQr8JVayM0g

หากปฏิกิริยา Fisher เอสเทอริฟิเคชัน เกิดขึ้นภายในโมเลกุลเดียวกันจะเรียกสาร
ผลิตภัณฑ์นั้นว่า แลคโทน (lactones) โดยผลิตภัณฑ์แลคโทนนี้มักจะเกิดเป็นวงห้าเหลี่ยมและหก

เหลี่ยม เพราะความเครียดเชิงมุมมีน้อยกว่าเมื่อเทียบกับวงสามเหลี่ยมและสี่เหลี่ยม ดังแสดงใน
ตัวอย่างปฏิกิริยาต่อไปนี้

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 701


ตัวอย่างที่ 12.9 | ปฏิกิริยา Fisher เอสเทอริฟิเคชัน
โจทย จงทำนายสารผลิตภัณฑ์ที่เกิดจากปฏิกิริยาต่อไปนี้
์













วิธีคิด กรดคาร์บอกซิลิกทำปฏิกิริยากับแอลกอฮอล์โดยใช้กรดเป็นตัวเร่งปฏิกิริยาจะเกิดสาร
ผลิตภัณฑ์เป็นเอสเทอร์










ในข้อ b. จะเห็นว่าสารตั้งต้นมีเพียงโมเลกุลเดียว ดังนั้นให้พิจารณาว่าอาจเกิดเอสเทอริ-
ฟิเคชันภายในโมเลกุล โดยให้เริ่มนับอะตอมจาก คาร์บอนของหมู่คาร์บอนิล จนไปสิ้นสุด

ที่ ออกซิเจนอะตอมของ OH หากนับได้ 5 อะตอมหมายความว่า จะฟอร์มเอสเทอร์วง 5
เหลี่ยม











12.6.5 ปฏิกิริยาการเปลี่ยนกรดคาร์บอกซิลิกไปเป็นเอไมด์
(Conversion of RCOOH to RCONR'2)

ปกติแล้วการเปลี่ยนกรดคาร์บอกซิลิกให้กลายเป็นเอไมด์ จะทำได้โดยให้กรดคาร์-
บอกซิลิกทำปฏิกิริยากับแอมโมเนีย (NH3) 1˚ เอมีน หรือ 2˚ เอมีนนั้น จะทำปฏิกิริยาได้ยาก
เนื่องจากกรดคาร์บอกซิลิกมีคุณสมบัติเป็นกรด และเอมีนมีคุณสมบัติเป็นเบส ดังนั้นในขั้นแรกจะ
เกิดปฏิกิริยากรดเบสก่อน ได้เกลือแอมโมเนียมของคาร์บอกซิเลทไอออน (step [1]) จากนั้นทำ

ปฏิกิริยาขจัดน้ำโดยให้ความร้อนสูง ๆ (มากกว่า 100 °C) ถึงจะได้เอไมด์ออกมา ดังแสดง

702 กรดคาร์บอกซิลิก
















จะเห็นว่าปฏิกิริยาการเปลี่ยนกรดคาร์บอกซิลิกไปเป็นเอไมด์นั้น เกี่ยวข้องกับสองขั้นตอน คือ
[1] ปฏิกิริยากรดเบสระหว่างกรดคาร์บอกซิลิกกับเอมีนได้เกลือแอมโมเนียมของคาร์บอกซิเลท
ไอออน

[2] ปฏิกิริยาการขจัดน้ำ ที่อณหภูมิสูง
ุ

ในขั้นที่ใช้อุณหภูมิสูงอาจมีผลทำให้ร้อยละผลได้ของปฏิกิริยาต่ำ และทำปฏิกิริยาในสภาวะที่รุนแรง

ตัวอย่างปฏิกิริยานี้แสดงด้านล่าง








อย่างไรก็ตามปฏิกิริยานี้ไม่นิยมใช้เตรียมเอไมด์ เพราะได้ผลได้ของผลิตภัณฑ์ต่ำ และใช้ความร้อน
สภาวะที่รุนแรงในการเตรียม


12.6.5A ปฏิกิริยาการเปลี่ยนกรดคาร์บอกซิลิกไปเป็นเอไมด์โดยใช้ DCC
จากปัญหาการเตรียมเอไมด์ข้างต้น นักเคมีจึงคิดค้นวิธีการที่จะทำ
ปฏิกิริยาที่ไม่รุนแรงและให้ปริมาณผลิตภัณฑ์ที่สูงขึ้น (ร้อยละผลได้สูง) จึงได้มีการใช้รีเอเจนต์
dicyclohexylcarbodiimide (DCC) เข้าช่วยในการทำปฏิกิริยา โครงสร้างของ DCC ดังแสดง













DCC นี้จะช่วยเปลี่ยน OH ของหมู่ COOH ให้กลายเป็น leaving group ที่ดี ปฏิกิริยาสุทธิเสมือน

DCC ไปช่วยดึงน้ำออกจากปฏิกิริยา ดังนั้น DCC จึงทำหน้าที่เป็นตัวดึงน้ำออกจากปฏิกิริยา
(dehydrating agent) ดังแสดง

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 703





















Mechanism 12.14 | กลไกการเกิดปฏิกิริยาของปฏิกิริยาการเปลี่ยน RCOOH ไปเป็น RCONR'2
Part 1 การเปลี่ยน OH เป็น leaving group ที่ดี





















Part 2 การเติมนิวคลีโอไฟล์และการขจัด leaving group






















ภาพที่ 12.14 กลไกการเกิดปฏิกิริยาของปฏิกิริยาการเปลี่ยน RCOOH ไปเป็น RCONR'2 โดยใช้ DCC

ปรับปรุงจาก: Chemistry Steps. (n.d.). Amides from Carboxylic Acids-DCC and EDC Coupling. Retrieved May 13,
2019, from https://www.chemistrysteps.com/amides-from-carboxylic-acids-dcc-edc-coupling/

704 กรดคาร์บอกซิลิก


กลไกการเกิดปฏิกิริยาการเปลี่ยนกรดคาร์บอกซิลิกไปเป็นเอไมด์โดยใช้
DCC แสดงในภาพที่ 12.14 กลไกนี้จะแบ่งเป็นสองส่วน ส่วนแรกคือจะเป็นการเปลี่ยนหมู่ OH ของ
COOH ไปเป็น leaving group ที่ดี ในส่วนที่สองจะเป็นการเติมเอมีนและการกำจัด leaving group
ออกไป ในส่วนแรก จะเป็นปฏิกิริยากรดเบสระหว่าง DCC กับ หมู่ COOH โดย DCC จะมาดึง

โปรตอนใน COOH (step [1]) เกิดเป็นคาร์บอกซิเลทไอออน ออกซิเจนอะตอมที่ติดลบของหมู่คาร์
บอกซิเลทจะเคลื่อนไปสร้างพันธะไพน์ C=O และมีการสร้างพันธะใหม่ C–O เกิดขึ้น (step [2]) ใน
ส่วนแรกนี้จะเสมือนว่า เปลี่ยนหมู่ OH ให้เป็น leaving group ที่ดี ในขั้นถัดมาเอมีน (R-NH2) เข้ามา
ชนที่คาร์บอนอะตอมของหมู่คาร์บอนิล มีการสลายพันธะไพน์ C=O และสร้างพันธะใหม่ C–N ขึ้น

(step [3]) ถัดมาอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวของออกซิเจนอะตอมที่ติดลบจะเคลื่อนมาสร้างพันธะไพน์
ระหว่างคาร์บอนและออกซิเจน พร้อมไล่ leaving group ออก (step [4]) ตัว leaving group ที่หลุด
ออกไปนั้นจะมาดึงโปรตอนที่ไนโตรเจนอะตอมเกิดเป็นสารผลิตภัณฑ์เอไมด์และ dicyclohexylurea
ขึ้นในปฏิกิริยา


ตัวอย่างที่ 12.10 | ปฏิกิริยาการเปลี่ยนกรดคาร์บอกซิลิกไปเป็นเอไมด์โดยใช้ DCC

โจทย จงทำนายสารผลิตภัณฑ์ที่จากปฏิกิริยาต่อไปนี้
์






์
วิธีคิด การทำนายสารผลิตภัณฑของปฏิกิริยาการเปลี่ยนกรดคาร์บอกซิลิกไปเป็นเอไมด์โดยใช้
DCC นั้น คิดเสมือนว่านำ N อะตอมของหมู่ RNH2 ไปแทนที่ หมู่ OH ของ COOH จะได้












12.6.5B ปฏิกิริยาการเปลี่ยนกรดคาร์บอกซิลิกไปเป็นเอไมด์โดยใช้ BH 3
ปฏิกิริยานี้ยังไม่แพร่หลายและไม่มีกล่าวในหนังสือเคมีอินทรีย์มากนัก
เนื่องจากเป็นปฏิกิริยาที่อยู่ในระดับงานวิจัยและกำลังพัฒนาอยู่ แต่ผู้เขียนเห็นว่าการใช้ BH3 ช่วย
เปลี่ยนกรดคาร์บอกซิลิกไปเป็นเอไมด์ได้ค่อนข้างน่าสนใจ และสามารถใช้กลไกการเกิดปฏิกิริยา
พื้นฐานอธิบายได้ ปฏิกิริยาการเปลี่ยนกรดคาร์บอกซิลิกไปเป็นเอไมด์โดยใช้ BH3 นี้ ได้รับการรายงาน

โดย Huang และ คณะ (2007) โดยจะใช้สารตั้งต้นเป็นกรดคาร์บอกซิลิกทำปกิกิริยากับ BH3 ใน THF
(เป็นรีเอเจนต์สำเร็จรูปมีจำหน่ายทั่วไป) เพียง 0.35 equivalent จากนั้นจะเติมเอมีนเข้าไปทำ
ปฏิกิริยา ให้สารผลิตภัณฑ์เป็นเอไมด์ ดังแสดง

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 705








ตัวอย่างปฏิกิริยาดังแสดง
























กลไกการเกิดปฏิกิริยาการเปลี่ยนกรดคาร์บอกซิลิกไปเป็นเอไมด์โดยใช้ BH3
นี้ เสนอโดย Huang และ คณะ (2007) แสดงในภาพที่ 12.15 โดยแบ่งเป็น 3 ส่วนดังนี้ ส่วนที่ 1 เป็น
การทำปฏิกิริยากันระหว่างกรดคาร์บอกซิลิกและ BH3 โดยจะเกิดเป็น triacyloxyborane และแก๊ส
H2 เกิดขึ้นในปฏิกิริยา ในขั้นนี้เสมือนเป็นการเปลี่ยนหมู่ OH ของ COOH ให้กลายเป็น leaving

group ที่ดี (step [1]) ในส่วนที่ 2 เอมีนจะทำหน้าที่เป็นนิวคลีโอไฟล์เข้าชนที่คาร์บอนอะตอมของหมู่
คาร์บอนิลหนึ่งหมู่ที่อยู่ใน triacyloxyborane มีการสลายพันธะไพน์ของ C=O (step [2]) จากนั้น
อิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวบนออกซิเจนอะตอมจะเคลื่อนลงมาสร้างพันธะไพน์ พร้อมทั้งไล่ส่วนที่มาจาก
triacyloxyborane ออกเป็น leaving group (step [3]) พร้อมทั้งมีการขจัดโปรตอนออกจากเอไมด์

ได้สารผลิตภัณฑ์เป็น เอไมด์ และ diacyloxyboric acid (step [4]) ในความเป็นจริงขั้นนี้ได้ให้สาร
ผลิตภัณฑ์ออกมาเรียบร้อยแล้วคือเอไมด์ แต่ diacyloxyboric acid ยังมีหมู่คาร์บอนิลที่สามารถทำ
ปฏิกิริยาต่อได้ diacyloxyboric acid จะทำปฏิกิริยากับเอมีนต่อ เกิดเหมือนใน step [2]–[4] อกครั้ง
ี
หนึ่ง ได้ผลิตภัณฑ์เป็น เอไมด์ และ monoacyloxyboric acid ตัว monoacyloxyboric acid ที่

เกิดขึ้นก็จะทำปฏิกิริยากับเอมีนต่อ เกิดเหมือนใน step [2]–[4] จนได้ผลิตภัณฑ์เป็น เอไมด์ และ
boric acid

706 กรดคาร์บอกซิลิก


Mechanism 12.15 | กลไกการเกิดปฏิกิริยาของปฏิกิริยาการเปลี่ยน RCOOH ไปเป็น RCONR'2
โดยใช้ BH3
Part 1 การทำปฏิกิริยาระหว่าง R-COOH กับ BH3 เกิดเป็น triacyloxyborane













Part 2 การเติมเอมีนลงใน triacyloxyborane



















Part 3 การเติมเอมีนลงใน diacyloxyboric acid และ monoacyloxyboric acid







เกิดเหมือน step [2]–[4]









เกิดเหมือน step [2]–[4]




ภาพที่ 12.15 กลไกการเกิดปฏิกิริยาของปฏิกิริยาการเปลี่ยน RCOOH ไปเป็น RCONR'2 โดยใช้ BH3
ที่มา: Huang, Z., Reilly, J. E., & Buckle, R. N. (2007). An Efficient Synthesis of Amides and Esters via Triacyloxyboranes.
Synlett, 7, 1026-1030.

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 707


ตัวอย่างที่ 12.11 | ปฏิกิริยาการเปลี่ยนกรดคาร์บอกซิลิกไปเป็นเอไมด์โดยใช้ BH3
โจทย ปฏิกิริยาที่แสดงด้านล่าง เป็นการเปลี่ยนกรดคาร์บอกซิลิกไปเป็นเอไมด์โดยใช้ BH3 จง
์
เติมสารที่เหมาะสมในช่องสี่เหลี่ยม












วิธีคิด












12.6.6 ปฏิกิริยารีดักชันของกรดคาร์บอกซิลิก
(Reduction of carboxylic acids)

กรดคาร์บอกซิลิกเป็นสารที่เสถียรมาก ดังนั้นในปฏิกิริยารีดักชันสามารถถูกรีดิวซ์ได้
ด้วยตัวรีดิวซ์ที่แรงที่สุดอย่าง LiAlH4 โดยใช้ความร้อนเข้าช่วย ได้สารผลิตภัณฑ์เป็น 1° แอลกอฮอล์
โดยจะเกิดเป็นอัลดีไฮด์ก่อนแล้วถูกรีดิวซ์ต่อกลายเป็นแอลกอฮอล์ในที่สุด





















ตัวอย่างปฏิกิริยาของปฏิกิริยารีดักชันของกรดคาร์บอกซิลิกด้วย LiAlH4 ดังแสดง

708 กรดคาร์บอกซิลิก














Mechanism 12.16 | ปฏิกิริยารีดักชันของกรดคาร์บอกซิลิกไปเป็น 1° แอลกอฮอล์
Part 1 ปฏิกิริยากรดเบสระหว่างกรดคาร์บอกซิลิกกับ LIAlH4







Part 2 ขั้นเติม H และการขจัด leaving group ออกเกิดเป็นอัลดีไฮด์










Part 3 รีดิวซ์อัลดีไฮด์ได้แอลกอฮอล์










ภาพที่ 12.16 ปฏิกิริยารีดักชันของกรดคาร์บอกซิลิกได้เป็น 1° แอลกอฮอล์
ปรับปรุงจาก: Wade, L. G. (2013). Organic Chemistry. Pearson Education Limited.


กลไกการเกิดปฏิกิริยารีดักชันของกรดคาร์บอกซิลิกด้วย LiAlH4 นี้ แสดงในภาพ
12.16 ตัว กลไกการเกิดปฏิกิริยานี้จะแบ่งเป็น 3 ส่วน ส่วนแรกจะเป็นการทำปฏิกิริยากรดเบสของ
-
กรดคาร์บอกซิลิกและ LiAlH4 โดย LiAlH4 จะให้ไฮไดรด์ (H)ออกมา ไฮไดรด์จะทำหน้าที่เป็นเบสดึง
โปรตอนของหมู่ COOH ออกมาเกิดเป็น ลิเทียมคาร์บอกซิเลท แก๊สไฮโดรเจน และ AlH3 ออกมาเป็น
by-product (step [1]) ในส่วนที่สองจะเป็นการเปลี่ยนคาร์บอกซิเลทไอออนให้เป็นอัลดีไฮด์ โดยเริ่ม
-
จาก AlH3 จะให้ H เข้าชนที่คาร์บอนอะตอมของหมู่คาร์บอนิล และ Al จะเชื่อมพันธะกับออกซิเจน
อะตอมเกิดเป็น O–AlH2 (step [2]) ประจุลบบนออกซิเจนอะตอมของอีกอะตอมหนึ่งจะเคลื่อนมา
สร้างพันธะไพน์และไล่ O–AlH2 ออกเป็น leaving group เกิดเป็นอัลดีไฮด์ (step [3]) จากนั้นในส่วน

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 709


-
ที่สาม ตัว LiAlH4 ที่มีในปฏิกิริยาอย่างมากเกินพอจะให้ H เข้าชนที่หมู่คาร์บอนิลของอัลดีไฮด์ เกิด
เป็นลิเทียมอัลคอกไซด์ (lithium alkoxide) (step [4]) เมื่ออัลคอกไซด์จับกับโปรตอนจากน้ำหรือ
กรดก็จะได้แอลกอฮอล์ออกมา (step [5])


ตัวอย่างที่ 12.12 | ปฏิกิริยารีดักชันของกรดคาร์บอกซิลิก
์
โจทย จงทำนายสารผลิตภัณฑ์ที่ถูกต้องจากปฏิกิริยาต่อไปนี้













วิธีคิด ปฏิกิริยารีดักชันของกรดคาร์บอกซิลิก ด้วย LiAlH4 จะให้สารผลิตภัณฑ์เป็นแอลกอฮอล์


















การรีดิวซ์กรดคาร์บอกซิลิกให้หยุดเพียงอัลดีไฮด์สามารถทำได้ยากมาก ส่วนใหญ่ใช้วิธีทางอ้อม คือ จะ

พยายามเปลี่ยนหมู่ COOH ให้กลายเป็น COCl ก่อน โดยให้กรดคาร์บอกซิลิกทำปฏิกิริยากับ SOCl2
แล้วจึงให้ทำปฏิกิริยากับ LiAlH(O-t-Bu)3 (ทบทวนหัวข้อ 11.4.5A) จึงจะได้ผลิตภัณฑ์เป็นอัลดีไฮด์
ตัวอย่างดังแสดง

710 กรดคาร์บอกซิลิก


12.6.7 ปฏิกิริยาดีคาร์บอกซิเลชัน
(Decarboxylation)
ปฏิกิริยาดีคาร์บอกซิเลชัน เป็นปฏิกิริยาการขจัด CO2 ออกจากหมู่ COOH กรดคาร์
บอกซิลิกทั่ว ๆ ไปจะไม่เกิดปฏิกิริยาดีคาร์บอกซิเลชันแม้จะให้ความร้อนตอนทำปฏิกิริยา แต่กรดคาร์

บอกซิลิกที่มีหมู่คาร์บอนิลอยู่ที่ตำแหน่งเบต้าคาร์บอน หากโดนความร้อนก็จะเกิดปฏิกิริยาดีคาร์บอก-
ซิเลชันได้อย่างง่ายดาย ดังแสดง








กรดคาร์บอกซิลิกที่มีหมู่คาร์บอนิลอยู่ที่ตำแหน่งเบต้าคาร์บอนนี้จะเรียกว่า -ketoacid ซึ่งสาร
ประเภทนี้จะเกิดปฏิกิริยาดีคาร์บอกซิเลชันง่ายมาก สาเหตุเพราะ H อะตอมที่หมู่ OH จะเกิดพันธะ

ไฮโดรเจนภายในโมเลกุลกับออกซิเจนอะตอมของหมู่คาร์บอนิลที่ตำแหน่งเบต้า ดังแสดง












กลไกการเกิดปฏิกิริยาดีคาร์บอกซิเลชันของ -ketoacid แสดงในภาพที่ 12.17 โดย
เกี่ยวข้องกับการเกิดพนธะไฮโดรเจนภายในโมเลกุล เพราะการจัดเรียนตัวในลักษณะดังกล่าวอาจเกิด
ั
การเคลื่อนของอิเล็กตรอน 6 อิเล็กตรอนเป็นวง ทำให้มีการสลายพันธะ C-C และพันธะ O-H เกิดเป็น

อีนอล (enol) และ แก๊ส CO2 เกิดขึ้น อีนอลที่เกิดขึ้นจะเกิด tautomerization ไปเป็นคีโตน

Mechanism 12.17 | กลไกการเกิดปฏิกิริยาดีคาร์บอกซิเลชันของ -ketoacid











พันธะ C-C ตรงนี้สลาย


ภาพที่ 12.17 กลไกการเกิดปฏิกิริยาดีคาร์บอกซิเลชันของ -ketoacid
ปรับปรุงจาก: Brown, W. H., Foote, C. S., Iverson, B. L., & Anslyn, E. (2011). Organic Chemistry. Cengage Learning.

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 711


ปฏิกิริยาดีคาร์บอกซิเลชันจะพบมากในปฏิกิริยาของร่างกาย โดยเกี่ยวข้องกับ
กระบวนการปลดปล่อย CO2 ในวัฏจักรเครบส์ (Krebs cycle) เช่น สาร oxalosuccinic acid จะ
เกิดปฏิกิริยาคาร์บอกซิเลชันในวัฏจักรเครบส์ให้ CO2 และ -ketoglutaric acid ซึ่งจะพบว่า
oxalosuccinic acid นั้น มีหมู่คาร์บอนิลที่ตำแหน่งเบต้าคาร์บอนเช่นกัน ปฏิกิริยาดังแสดง















ปฏิกิริยาดีคาร์บอกซิเลชันไม่ได้เกิดแต่ในกรณีที่มีหมู่คาร์บอนิลของอัลดีไฮด์คีโตนอยู่ที่ตำแหน่งเบต้า
เท่านั้น แต่สามารถเกิดได้ในกรณีที่ตำแหน่งเบต้าคาร์บอนเป็นหมู่คาร์บอนิลของกรดคาร์บอกซิลิก

ตัวอย่างเช่น การเกิดปฏิกิริยาดีคาร์บอกซิเลชันของ malonic acid ที่สามารถเกิดปฏิกิริยาดีคาร์บอก
ซิเลชันที่อุณหภูมิเหนือจุดหลอมเหลวเล็กน้อย (จุดหลอดเหลวของ malonic acid อยู่ในช่วง 135–
137 ˚C)












กลไกการเกิดปฏิกิริยาดีคาร์บอกซิเลชันเปลี่ยน malonic acid ไปเป็น ethanoic acid และ CO2
แสดงในภาพที่ 12.18


Mechanism 12.18 | กลไกการเกิดปฏิกิริยาดีคาร์บอกซิเลชันของ malonic acid














ภาพที่ 12.18 กลไกการเกิดปฏิกิริยาดีคาร์บอกซิเลชันของ malonic acid
ปรับปรุงจาก: Brown, W. H., Foote, C. S., Iverson, B. L., & Anslyn, E. (2011). Organic Chemistry. Cengage Learning.

712 กรดคาร์บอกซิลิก


ตัวอย่างที่ 12.13 | ปฏิกิริยาดีคาร์บอกซิเลชัน
โจทย จงเขียนสารผลิตภัณฑ์ เมื่อสารที่แสดงด้านล่างนี้เกิดปฏิกิริยาดีคาร์บอกซิเลชัน
์







วิธีคิด ให้ลองกำหนดตำแหน่ง  และ  โดยให้เริ่มนับจากคาร์บอนอะตอมของหมู่ COOH แล้ว
เขียนให้หมู่ OH ของ COOH หันไปทางหมู่คาร์บอนิลของเบต้าคาร์บอน แล้วลองพยายาม

เขียนกลไกการเกิดปฏิกิริยา จะได้
























12.7 สรุปสาระสำคัญประจำบท


• กรดคาร์บอกซิลิก
o กรดคาร์บอกซิลิกประกอบด้วยหมู่ COOH คาร์บอนอะตอมของหมู่ COOH มี
ไฮบริดไดเซชันแบบ sp รูปร่างโมเลกุลเป็นสามเหลี่ยมแบนราบ

2
o กรดคาร์บอกซิลิกจัดเป็นโมเลกุลมีขั้ว สามารถเกิดพันธะไฮโดรเจนระหว่างโมเลกุล
ได้


• ปฏิกิริยาการเตรียมกรดคาร์บอกซิลิก

ปฏิกิริยาที่สรุปในหัวข้อนี้จะเป็นปฏิกิริยาใหม่ที่ไม่ได้กล่าวถึงในบทเรียนก่อน หาก
ต้องการดูสรุปปฏิกิริยาการเตรียมกรดคาร์บอกซิลิกอย่างละเอียดสามารถดูได้จากตารางที่
12.1

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 713



[1] ปฏิกิริยาคาร์บอกซิเลชันโดยใช้กรินยาร์ดเอเจนต์








[2] ปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของไนไทรล์



ทำปฏิกิริยาในสภาวะกรด





ทำปฏิกิริยาในสภาวะเบส


[3] ปฏิกิริยาฮาโลฟอร์ม











• ปฏิกิริยาของกรดคาร์บอกซิลิก
กรดคาร์บอกซิลิกมีจุดที่จะเกิดปฏิกิริยาดังนี้


เติม H จากกรดที่ตำแหน่งนี้
+


ถูกเบสดึง H ที่ตำแหน่งนี้
+


Nu เข้าชนที่ตำแหน่งนี้

714 กรดคาร์บอกซิลิก



[1] ปฏิกิริยาของกรดคาร์บอกซิลิกกับเบส









o กรดคาร์บอกซิลิกสามารถทำปฏิกิริยากับเบสเกิดเป็นคาร์บอกซิเลท ไอออน

o การอ่านชื่อคาร์บอกซิเลท ให้อ่านชื่อแคทไอออนก่อน แล้วตามด้วยชื่อของกรดคาร์
บอกซิลิก โดยตัด -ic acid ทิ้งและเติมคำว่า -ate ต่อท้าย
o กรดคาร์บอกซิลิกสามารถถูกแยกออกจากสารอินทรีย์อื่นได้ด้วยการสกัดด้วยเบส

เบสจะเปลี่ยนกรดคาร์บอกซิลิกไปเป็น คาร์บอกซิเลท ไอออน ซึ่งละลายใน
สารละลายเบสได้

[2] ปฏิกิริยาการเปลี่ยนกรดคาร์บอกซิลิกไปเป็นแอซิดคลอไรด์











[2] ปฏิกิริยาการเปลี่ยนกรดคาร์บอกซิลิกไปเป็นแอซิดแอนไฮไดรด์











[3] ปฏิกิริยา Fisher เอสเทอริฟิเคชัน








o ปฏิกิริยาอาจมีการใช้ Dean-Stark trap หรือ molecular sieves เพื่อขจัดน้ำออก
ให้สมดุลเลื่อนไปทางผลิตภัณฑ ์

o หากเกิดเอสเทอริฟิเคชันภายในโมเลกุลแล้วเกิดโครงสร้างที่เป็นวงจะเรียกว่า แลค
โทน

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 715



[4] ปฏิกิริยาการเปลี่ยนกรดคาร์บอกซิลิกไปเป็นเอไมด์















[5] ปฏิกิริยารีดักชันของกรดคาร์บอกซิลิก
























[6] ปฏิกิริยาดีคาร์บอกซิเลชัน

716 กรดคาร์บอกซิลิก


แบบฝึกหัดท้ายบทที่ 12
กรดคาร์บอกซิลิก



1) จงเรียงลำดับจุดเดือดของสารในแต่ละขอต่อไปนี้
้









2) หากต้องการเปลี่ยนสาร A ไปเป็นสาร B นักศึกษาผู้หนึ่งได้ทำการวางแผนการสังเคราะห์ดัง

แสดง









แผนการสังเคราะห์ที่นักศึกษาผู้นี้คิดขึ้น











นักศึกษาผู้นี้ต้องการทำให้สาร A เป็นกรินยาร์ดรีเอเจนต์ก่อน แล้วค่อยให้ทำปฏิกิริยากับ
CO2 แต่เมื่อทำการทดลองจริง กลับไม่ได้สาร (B) เป็นสารผลิตภัณฑ์ นักศึกษาคิดว่าเป็น
เพราะเหตุใด พร้อมเสนอวีธีการสังเคราะห์สาร (A) ไปเป็นสาร (B) ที่ดีที่สุดด้วย


3) จงทำนายสารผลิตภัณฑ์ของปฏิกิริยาต่อไปนี้

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 717


4) จงทำนายสารผลิตภัณฑ์และเขียนแสดงกลไกการเกิดปฏิกิริยาของปฏิกิริยาต่อไปนี้



















5) จงทำนายสารผลิตภัณฑ์ของปฏิกิริยาต่อไปนี้

718 กรดคาร์บอกซิลิก
























6) จงแสดงวิธีการสังเคราะห์สารที่แสดงในแต่ละข้อต่อไปนี้

a. trans-1-bromobut-2-ene → trans-pent-3-pent-3-enoic acid

b. hex-3-ene → propanoic acid































7) จงเขียนกลไกการเกิดปฏิกิริยาของปฏิกิริยาต่อไปนี้

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 719


8) จงเติมสารที่ถูกต้องลงในช่องสี่เหลี่ยม

























9) จงเติมสารที่ถูกต้องลงในช่องสี่เหลี่ยม






























10) จงเขียนสารผลิตภัณฑ์ เมื่อสารที่แสดงต่อไปนี้ เกิดปฏิกิริยาดีคาร์บอกซิเลชัน

720 กรดคาร์บอกซิลิก



การบ้านออนไลน์ประจำบทที่ 12 จะนำไปรวมกับการบ้านออนไลน์


ในบทที่ 13 เนื่องจากต้องใช้ความรู้ทั้งสองบทต่อเนื่องกัน




เอกสารอ้างอิง



กุสาวดี เมลืองนนท์. (n.d.). ยารักษาสิว. Retrieved from https://pharm.tu.ac.th/uploads/

pharm/ pdf/articles/acne57.pdf

แชร์วิธีใช้ยารักษาสิวอุดตัน สิวอักเสบ Benzac,Retin-A,Differin,Skinoren Cream ใช้ตอนไหนดี?
(2559). Retrieved May 1 0 , 2 0 2 1 , from http://acnecomedone.blogspot.com/

2016/08/acne-medication.html

ศศิโสภิณ เกียรติบูรณกุล. (2016). รู้จัก “GHB” ยาเสียหนุ่ม เสียสาว. Retrieved May 10, 2019,
from https://www.rama.mahidol.ac.th/ramachannel/article/รู้จัก-ghb-ยาเสียหนุ่ม-
เส/


สุนันทา วิบูลจันทร์. (2554). เคมีอินทรีย์. นนทบุรี: เอ็นดับบลิว มีเดีย จำกัด.

AHA กับหลากคุณประโยชน์ต่อผิวพรรณ. (n.d.). Retrieved May 11, 2019, from
https://www.pobpad.com/aha-กับหลากคุณประโยชน์ต่อ


Ashenhurst, J. (2011). Reagent Friday: Thionyl Chloride (SOCl 2). Retrieved May 12, 2019,
from https://www.masterorganicchemistry.com/2011/12/03/reagent-friday-thion-
yl-chloride-socl2/


Ashenhurst, J. (2018). The Amide Functional Group: Properties, Synthesis, and
Nomenclature. Retrieved May 13, 2019, from https://www.masterorganic-
chemistry.com/2018/02/28/amides-properties-synthesis-and-nomenclature/


Brown, W. H., Foote, C. S., Iverson, B. L., & Anslyn, E. (2011). Organic Chemistry. Cengage
Learning.


Clayden, J., Greeves, N., & Warren, S. (2012). Organic Chemistry. OUP Oxford.
Chemistry Steps. (n.d.). Amides from Carboxylic Acids-DCC and EDC Coupling. Retrieved

May 13, 2019, from https://www.chemistrysteps.com/amides-from-carboxylic-
acids-dcc-edc-coupling/

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 721


ChemSurvival. (n.d.). A Simple Dean-Stark Apparatus Explained. Retrieved May 13, 2019,
from https://www.youtube.com/watch?v=XxA-wwYnNjc

HELLO SKIN by หมอผิวหนัง. (n.d.). ไขความลับ 18 ข้อของ Azelaic acid. Retrieved June 6,

2020, from https://helloskinclinic.wordpress.com/2020/06/06/ไขความลับ-18-ข้อ
ของ-azelaic-acid/

Huang, Z., Reilly, J. E., & Buckle, R. N. (2007). An Efficient Synthesis of Amides and Esters

via Triacyloxyboranes. Synlett, 7, 1026-1030.

McMurry, J. (2011). Organic Chemistry. Brooks/Cole Cengage Learning.

Royal Society Of Chemistry. (2016). Dean-Stark apparatus. Retrieved May 13, 2019, from
https://www.youtube.com/watch?v=LQr8JVayM0g


Smith, J. (2010). Organic Chemistry. McGraw-Hill Education.
Smith, M. B., & March, J. (2008). March’s Advanced Organic Chemistry. New York: Wiley.

Solomons, T. W. G., Fryhle, C., & Snyder, S. (2012). Organic Chemistry. Wiley.

Wade, L. G. (2013). Organic Chemistry. Pearson Education Limited.

722 กรดคาร์บอกซิลิก