ตำราเคมีอินทรีย์ [Jadsada Ratniyom]

บทที่ 13
อนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิก





13.1 บทนำ
กรดคาร์บอกซิลิกมีอนุพันธ์หลายชนิด โดยเมื่อหมู่ OH ใน COOH ถูกแทนที่ด้วยอะตอมหรือ

ั
หมู่แทนที่ต่าง ๆ ก็จะเป็นอนุพนธ์ต่างชนิดกัน ซึ่งจะเขียนสูตรทั่วไปของกรดคาร์บอกซิลิกและอนุพนธ์
ั
ของกรดคาร์บอกซิลิกได้ R-COZ ดังแสดงในตารางที่ 13.1

ตารางที่ 13.1 สูตรทั่วไปและโครงสร้างของอนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิก


Z โครงสร้าง/ชื่อสาร


OH





Cl





OCOR'





OR'





NR2





จากตารางที่ 13.1 กรดคาร์บอกซิลิกและอนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิกจะมีหมู่ acyl (RCO-)
เชื่อมพันธะกับอะตอมที่มีค่า EN สูง จึงสามารถแทนด้วยสูตรทั่วไปได้ RCOZ เมื่อหมู่ Z แทนด้วย
อะตอมของ Cl จะเรียกอนุพันธ์นั้นว่า แอซิดคลอไรด์ (acid chloride) เมื่อ Z แทนด้วย OCOR’ จะ
เรียกอนุพันธ์นั้นว่า แอซิดแอนไฮไดรด์ (acid anhydride) หาก Z แทนด้วยหมู่ OR' จะเรียกว่า

724 อนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิก


เอสเทอร์ ถ้าแทนด้วย NR2 จะเรียกว่า เอไมด์ (amide) โดยจะแสดงตัวอย่างของอนุพันธ์แต่ละชนิด
ดังต่อไปนี้

[1] แอซิดคลอไรด์

แอซิดคลอไรด์ คือ อนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิกที่มี Cl อะตอมมาแทนที่หมู่ OH
สามารถเตรียมได้จากการให้กรดคาร์บอกซิลิกทำปฏิกิริยากับ SOCl2 (รายละเอียดแสดงใน
หัวข้อ 12.6.2) ตัวอย่างสารประกอบแอซิดคลอไรด์ ดังแสดง










[2] แอซิดแอนไฮไดรด์
แอซิดแอนไฮไดรด์ เป็นอนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิกที่มี หมู่คาร์บอนิลสองหมู่เชื่อม
พันธะด้วยออกซิเจนอะตอม โดยหมู่อัลคิลทั้งสองหมู่ในแอซิดแอนไฮไดรด์อาจจะเหมือน

หรือไม่เหมือนกันก็ได้ แต่หากแอซิดแอนไฮไดรด์มีโครงสร้างเป็นวง จะเรียกว่า cyclic
anhydride ตัวอย่างของแอซิดแอนไฮไดรด์ ดังแสดง











หมู่อัลคิลทั้ง 2 หมู่เหมือนกัน หมู่อัลคิลทั้ง 2 หมู่ต่างกัน


[3] เอสเทอร์
เอสเทอร์เป็นอนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิกที่มี หมู่คาร์บอนิล เชื่อมพันธะกับ OR

สามารถเตรียมได้จากปฏิกิริยาเอสเทอริฟิเคชัน (หัวข้อ 12.6.4) ระหว่างกรดคาร์บอกซิลิก
และแอลกอฮอล์ ตัวอย่างเอสเทอร์ ดังแสดง










เอสเทอร์ที่มีโครงสร้างเป็นวงจะมีชื่อเรียกเฉพาะว่า แลคโทน (lactone) โดยจะ

เรียกแลคโทนตามขนาดของวง โดยกำหนดเป็น อลฟา (), เบตา () และ แกมมา () เช่น
ั

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 725


แลคโทนที่เป็นวง 5 เหลี่ยมจะเรียกว่า -แลคโทน เพราะไล่ลำดับจากคาร์บอนอะตอมที่ติด
กับหมู่คาร์บอนิล ไล่ลำดับของคาร์บอนอะตอมไป จนตัวสุดท้ายอยู่ตำแหน่งแกมมา ดังแสดง












[4] เอไมด์
เอไมด์ จะมีหมู่คาร์บอนิลเชื่อมพันธะกับไนโตรเจนอะตอม โดยสารประกอบเอไมด์นี้
จะแบ่งออกได้เป็นสามชนิดตามหมู่แทนที่ที่มาเกาะที่ไนโตรเจนอะตอม ถ้าตรงไนโตรเจน

อะตอมไม่มีหมู่อัลคิล (หมู่ R) ใดมาเกาะ มีแต่ H มาเกาะจะเรียกว่า 1˚ เอไมด์ (primary
amide) ถ้ามีหมู่อัลคิลมาเกาะหนึ่งหมู่จะเรียกว่า 2˚ เอไมด์ (secondary amide) และถ้า
มีหมู่อัลคิลเกาะถึงสองหมู่จะเรียกว่า 3˚ เอไมด์ (tertiary amide) ดังแสดง
















เอไมด์ที่มีโครงสร้างเป็นวงจะมีชื่อเรียกเฉพาะว่า แลคแทม (lactam) โดยจะเรียก

แลคแทมตามขนาดของวง เช่น แลคแทมที่เป็นวง 4 เหลี่ยมจะเรียกว่า -แลคแทม (ไล่ลำดับ
เหมือนดังในกรณีของ แลคโทน) และ แลคแทมที่เป็นวง 5 เหลี่ยมจะเรียกว่า -แลคแทม












[5] ไนไทรล์

อนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิกอีกตัวหนึ่งที่จะกล่าวถึงคือ ไนไทรล์ (nitriles) ไน-
ั
ไทรล์เป็นสารประกอบที่มีหมู่ C≡N เกาะอยู่กับหมู่อัลคิล จะมีโครงสร้างแตกต่างจากอนุพนธ์
ของกรดคาร์บอกซิลิกโดยทั่วไปคือไม่มีหมู่คาร์บอนิล แต่ก็มี oxidation state เสมือนหมู่

726 อนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิก


คาร์บอนิล ดังนั้นคุณสมบัติทางเคมีจึงใกล้เคียงกับอนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิก กล่าวคือ
คาร์บอนอะตอมของหมู่คาร์บอนิลเชื่อมพันธะ 3 พันธะกับอะตอมที่มีค่า EN สูง คาร์บอน
อะตอมของหมู่ CN ก็เชื่อม 3 พันธะกับอะตอมที่มีค่า EN สูงเช่นกัน ดังแสดง











คาร์บอนอะตอมทั้งสอง มี 3 พันธะเชื่อม

พันธะกับอะตอมที่มี EN สูงเหมือนกัน

ตัวอย่างสารประกอบไนไทรล์ ดังแสดง







ตัวอย่างที่ 13.1 | อนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิก

โจทย จงระบุชนิดของเอไมด์ทั้งหมด จากโครงสร้างสาร amoxicillin นี้
์













วิธีคิด เฉลยคำตอบดังแสดง

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 727


13.2 โครงสร้างและการสร้างพันธะของอนุพันธ์ของคาร์บอกซิลิก
โครงสร้างของกรดคาร์บอกซิลิกและอนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิกมีหมู่ที่เหมือนกันคือ หมู่
2
คาร์บอนิล (C=O) คาร์บอนอะตอมของหมู่คาร์บอนิลมีไฮบริดไดเซชันแบบ sp จึงมีรูปร่างโมเลกุลเป็น
สามเหลี่ยมแบนราบ เนื่องด้วยคาร์บอนอะตอมอยู่ติดกับออกซิเจนอะตอมที่มีค่า EN สูง จึงดึง
อิเล็กตรอนจากคาร์บอนทำให้คาร์บอนโพลาร์ไรซ์ขั้วบวก ออกซิเจนอะตอมโพลาร์ไรซ์ขั้วลบ ดังแสดง
ในภาพที่ 13.1(a) ส่วนภาพที่ 13.1 (b) แสดงความหนาแน่นของอิเล็กตรอนของอนุพันธ์ของกรดคาร์-
บอกซิลิก


(a)















(b)






แอซิดคลอไรด เอสเทอร์ เอไมด์
์

ภาพที่ 13.1 (a) โครงสร้างของหมู่คาร์บอนิล (b) ความหนาแน่นของอิเล็กตรอนของอนุพนธ์ของกรด
ั
คาร์บอกซิลิก
ปรับปรุงจาก: Smith, J. (2010). Organic Chemistry: McGraw-Hill Education.

เมื่อสูตรทั่วไปของกรดคาร์บอกซิลิกและอนุพันธ์เขียนได้เป็น R-COZ เมื่อ Z เป็นอะตอมที่มี
อิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวอยู่ ดังแสดงในตารางที่ 13.1 RCOZ สามารถเขียนโครงสร้างเรโซแนนซ์ได้สาม

โครงสร้าง ซึ่งจะได้ความเสถียรอันเป็นผลจากจากการกระจายตัวของอิเล็กตรอน ดังแสดง

728 อนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิก



ิ่
จากโครงสร้างเรโซแนนซ์ของ RCOZ ที่แสดงจะเห็นว่า Z มีบทบาทสำคัญในการช่วยเพมความเสถียร
ของอนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิก กล่าวคือ ถ้า Z มีความเป็นเบสมาก (ความเป็นเบสคือความสามารถ
ในการให้อิเล็กตรอน) ก็จะสามารถให้อิเล็กตรอนไปช่วยลดความเป็นบวกของคาร์บอนได้มาก สาร

RCOZ จะเสถียรมากเมื่อ Z ให้อิเล็กตรอนได้ดี (เป็นเบสมาก) ในการเรียงลำดับความเป็นเบสของ Z
-
เราจะพิจารณาจากค่า pKa ของคู่กรดของเบส Z ดังแสดงในตารางที่ 13.2


ตารางที่ 13.2 ค่า pKa ของคู่กรด (HZ) ของหมู่ Z ในสูตร R-COZ
โครงสร้าง Z คู่กรด (HZ) pKa
-
RCOCl Cl HCl -7
–
แอซดคลอไรด์ RCOO RCOOH
ิ
ความเป็นเบสของ Z - เพิ่มขึ้น แอซดแอนไฮไดรด์ – OH H2O 3-5 ความเป็นกรดของ HZ เพิ่มขึ้น
(RCO)2O
–
ิ
RCOOH
15.7
กรดคาร์บอกซิลิก

RCOOR'
เอสเทอร์ – OR' R'OH 15.5-18

RCONR'2
เอไมด์ – NR2' HNR2' 38-40

ปรับปรงจาก: Smith, J. (2010). Organic Chemistry: McGraw-Hill Education.
ุ

จากตารางที่ 13.2 จะเห็นว่าความเป็นเบสของ Z เรียงลำดับดังนี้
-
–
–
–
–
– NR2' > OR' ≈ OH > RCOO > Cl
ั
เนื่องด้วยความเป็นเบสของ Z สามารถใช้ในการตัดสินความเสถียรของกรดคาร์บอกซิลิกและอนุพนธ์
ของกรดคาร์บอกซิลิกได้ ดังนั้น หากอะตอมใดให้อิเล็กตรอนได้ดีอนุพันธ์นั้นจะเสถียรมาก จากลำดับ
ความเป็นเบสทำให้ลำดับความเสถียรสามารถแสดงได้ดังนี้








เสถียรน้อยสุด เสถียรมากสุด
เสถียรเท่ากัน



ความเสถียรเพิ่มขึ้น

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 729


สำหรับโครงสร้างและการสร้างพันธะของสารประกอบไนไทรล์นั้น จะต่างจากกรดคาร์บอกซิ-
ลิก โดยคาร์บอนอะตอมในหมู่ CN จะมีไฮบริดไดเซชันแบบ sp สร้างพันธะสามกับไนโตรเจนอะตอม
ประกอบด้วยพันธะซิกมา 1 พันธะ พันธะไพน์ 2 พันธะ และมีรูปร่างโมเลกุลเป็นเส้นตรง แต่เนื่องจาก
คาร์บอนอะตอมในหมู่ CN อยู่ติดกับไนโตรเจนอะตอมที่มีค่า EN สูงจึงทำให้คาร์บอนอะตอมในหมู่

CN มีความอิเล็กโทรฟิลิกสูง (สามารถทำปฏิกิริยากับนิวคลีโอไฟล์ได้ดี) ดังแสดงในภาพที่ 13.2













ความหนาแน่นของอิเล็กตรอนของ CH3CN

ภาพที่ 13.2 โครงสร้างและการสร้างพันธะของสารประกอบไนไทรล์
ปรับปรุงจาก: Smith, J. (2010). Organic Chemistry: McGraw-Hill Education.


13.3 สมบัติทางกายภาพของอนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิก

อนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิกทุกตัวจัดเป็นโมเลกุลมีขั้ว เพราะหมู่คาร์บอนิลเป็นส่วนที่มีขั้ว
ทำให้ อนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิกทุกตัวมีแรงระหว่างโมเลกุลที่แข็งแรงที่สุดเป็น แรง dipole-

dipole ยกเว้นแต่ 1˚ และ 2˚ เอไมด์ ที่มี H อะตอมเกาะกับ N อะตอม จึงสามารถเกิดพันธะ
ไฮโดรเจนระหว่างโมเลกุลได้ ดังแสดง









พันธะไฮโดรเจน


ดังนั้น ในบรรดาอนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิก เอไมด์จะมีจุดเดือดสูงที่สุด ส่วนตัวอื่น ๆ เช่น เอสเทอร์
แอซิดคลอไรด์ จะมีจุดเดือดใกล้เคียงกันในกรณีที่มวลโมเลกุลเท่ากัน ยกตัวอย่างเช่น หาก
เปรียบเทียบจุดเดือดของ เอไมด์ เอสเทอร์ และแอซิดคลอไรด์ โดยสารทุกตัวมีมวลโมเลกุลอยู่ในช่วง

ใกล้เคียงกัน ประมาณ 73-78 ได้ผลดังแสดง

730 อนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิก








แรง dipole-dipole แรง dipole-dipole พันธะไฮโดรเจน,
และแรงลอนดอน และแรงลอนดอน แรง dipole-dipole, และแรงลอนดอน
มวลโมเลกุล 73
มวลโมเลกุล 78.5 มวลโมเลกุล 74 จุดเดือด 213 ˚C
จุดเดือด 58 ˚C
จุดเดือด 52 ˚C

จุดเดือดใกล้เคียงกัน จุดเดือดสูงที่สุด



จะเห็นว่าแอซิดคลอไรด์และเอสเทอร์มีแรงระหว่างโมเลกุลเป็น แรง dipole-dipole และแรง
ลอนดอน ที่มวลโมเลกุลใกล้เคียงกันจุดเดือดของสารทั้งสองชนิดใกล้เคียงกัน ส่วนเอไมด์มีพันธะ
ไฮโดรเจนจึงมีจุดเดือดสูงที่สุด
อนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิกส่วนใหญ่ละลายในตัวทำละลายอินทรีย์ แต่เอสเทอร์ เอไมด์ ที่

มีจำนวนคาร์บอนอะตอมไม่เกิน 5 อะตอมจะยังสามารถละลายน้ำได้บ้าง เช่น acetamide และ
methyl acetate เป็นต้น



13.4 เอสเทอร์และเอไมด์ที่น่าสนใจ

อนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิก ที่มักพบเจอในชีวิตประจำวัน ส่วนใหญ่จะเป็นเอสเทอร์และเอ-
ไมด์ บางตัวใช้เป็นสารออกฤทธิ์ในเครื่องสำอาง หรือบางตัวมีประโยชน์ทางยา


13.4.1 วิตามินซีหรือกรดแอสคอร์บิก (Ascorbic acid)
วิตามินซีหรือกรดแอสคอร์บิก จัดเป็นสารประเภทเอสเทอร์ เพราะมีหมู่ COOR หรือ
หากจำแนกให้ลึกลงไปก็จะเป็นแลคโทน (โครงสร้างแสดงในภาพที่ 13.3) จากหลักฐานทางวิชาการ
วิตามินซีในรูปของ กรดแอสคอร์บิก มีประโยชน์ต่อผิวพรรณเป็นอย่างมาก อาทิ มีฤทธิ์ช่วยบำรุงให้ผิว

ขาวใส ต่อต้านอนุมูลอิสระ (anti-aging) ได้เป็นอย่างดี (Farris, 2005; Pinnell et al., 2001) ผลัด
เซลล์ผิวที่เสื่อมสภาพ และยังมีส่วนช่วยกระตุ้นให้ผิวสร้างคอลลาเจน ด้วยคุณสมบัติครบเครื่องเหล่านี้
จึงมักเห็นผลิตภัณฑ์บำรุงผิวในท้องตลาดส่วนใหญ่เคลมว่ามีส่วนผสมของวิตามินซี ตัววิตามินซีเองจะ
สามารถละลายได้ดีในน้ำ แต่เมื่อละลายน้ำแล้วจะไม่เสถียร จะค่อย ๆ เปลี่ยนไปเป็น 2,3-

diketogulonic acid (DKGA) (เจษฎา ราษฎร์นิยม, 2559) ซึ่งเป็นสารที่มีสีเหลืองเข้ม เป็นสารที่ไม่
ออกฤทธิ์ทางชีวภาพและไม่มีประโยชน์ต่อผิวพรรณ หากผู้บริโภคซื้อผลิตภัณฑ์บำรุงผิวที่มีส่วนผสม
ของวิตามินซีและมีสีเหลืองเข้มให้สันนิษฐานไว้ก่อนว่า ตัววิตามินซีที่เป็นสารออกฤทธิ์หลักในครีม
บำรุงผิวนั้นเริ่มเสื่อมสภาพแล้ว (บางแบรนด์จะใส่สีเหลืองไว้ผลิตภัณฑ์อยู่ก่อนแล้ว เพอไม่ให้ผู้บริโภค
ื่
ทราบได้ว่าสีเหลืองนี้เป็นสีดั้งเดิมของครีมนั้นหรือเกิดจากการเสื่อมสภาพของวิตามินซี ซึ่งการกระทำ
เช่นนี้ถื่อเป็นการเอาเปรียบผู้บริโภคอย่างมาก) ด้วยข้อจำกัดนี้ บริษัทผู้ผลิตเครื่องสำอางจึงพยายาม

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 731


วิจัยและคิดค้นวิธีการชะลอการสลายตัวของกรดแอสคอร์บิกออกไปให้ได้มากสุด บริษัท
SkinCeuticals (บริษัทผลิตเครื่องสำอางรายใหญ่แต่ปัจจุบันอยู่ภายใต้การจัดการของ L'Oreal
Group) ได้คิดค้นและจดสิทธิบัตร (Zielinski, 2005) วิธีการชะลอการเสื่อมสภาพของวิตามินซีได้ โดย
ใช้ ferulic acid ปริมาณ 0.5% ผสมร่วมกับวิตามินซี ซึ่งจะช่วยชะลอการเสื่อมสภาพของวิตามินซีได้












Vitamin C
serum


ภาพที่ 13.3 โครงสร้างของวิตามินซีในรูปของกรดแอสคอร์บิก


13.4.2 Niacinamide หรือ วิตามินบี 3
Niacinamide หรือรู้จักในชื่อ วิตามินบี 3 (โครงสร้างแสดงในภาพ 13.4) จัดเป็นสาร
ประเภทเอไมด์ มีสรรพคุณต่อผิวพรรณหลากหลาย เช่น ช่วยลดเลือนริ้วรอยกระตุ้นการสร้างคอลลา-
เจนใต้ผิวหนัง ช่วยลดการระคายเคืองต่าง ๆ และช่วยควบคุมความมันส่วนเกิน (Draelos, 2016) อน
ั
เป็นสาเหตุหนึ่งของการเกิดสิว เนื่องจากประโยชน์ที่ครอบคลุมในวงกว้าง วิตามินบี 3 จึงมักใช้ผสมใน
เครื่องสำอางจำพวกผลิตภัณฑ์บำรุงผิวต่าง ๆ จนกระทั่งในปี คศ. 2013 Shahmoradi และคณะ
(2013) ได้ศึกษางานวิจัยเปรียบเทียบประสิทธิภาพของ niacinamide กับยารักษาสิว clindamycin
เจล โดยค้นพบว่า 5% niacinamide มีประสิทธิภาพในการรักษาสิวเทียบเท่ากับ 2% clindamycin














ภาพที่ 13.4 โครงสร้างของ niacinamide

732 อนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิก


13.5 การเตรียมอนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิก
อนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิกส่วนใหญ่มาจากกรดคาร์บอกซิลิก ซึ่งในบทที่ 12 ได้กล่าวถึง
การเปลี่ยนกรดคาร์บอกซิลิก ให้กลายเป็นอนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิกไว้แล้ว ดังนั้นในหัวข้อนี้จะ

แสดงสรุปปฏิกิริยาการเปลี่ยนกรดคาร์บอกซิลิกไปเป็นอนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิกต่าง ๆ

ตารางที่ 13.3 สรุปปฏิกิริยาการเปลี่ยนกรดคาร์บอกซิลิกไปเป็นอนุพันธ์ต่าง ๆ ของกรดคาร์บอกซิลิก


[1] ปฏิกิริยาการเปลี่ยนกรดคาร ์
บอกซิลิกไปเป็นแอซิดคลอไรด ์
(หัวข้อ 12.6.2)




[2] ปฏิกิริยาการเปลี่ยนกรดคาร ์
บอกซิลิกไปเป็นแอซิดแอนไฮไดรด ์
(หัวข้อ 12.6.3)


[3] การเปลี่ยน COOH เป็น
COOR (Fisher เอสเทอริฟิเคชัน)
(หัวข้อ 12.6.4)

[4] ปฏิกิริยาการเปลี่ยนกรดคาร ์
บอกซิลิกไปเป็นเอไมด์
(หัวข้อ 12.6.5)





13.6 บทนำปฏิกิริยาของอนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิก
ในหัวข้อนี้จะกล่าวถึงปฏิกิริยาและกลไกโดยทั่วไปของอนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิก โดยจุดที่

อนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิก (RCOZ) จะเกิดปฏิกิริยาแทนที่ด้วยนิวคลีโอไฟล์ ปฏิกิริยาสุทธิเสมือน
นิวคลีโอไฟล์ (:Nu) แทนที่ Z แล้ว Z จะหลุดออกมาเป็น leaving group ดังแสดง

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 733


❑ อนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิกเกิดปฏิกิริยากับนิวคลีโอไฟล์ได้ เพราะคาร์บอนในหมู่คาร์บอ
นิลอิเล็กโทรฟิลิกมาก
่
❑ อนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิก จะเกิดปฏิกิริยาแทนที่ด้วยนิวคลีโอไฟล์ (ไมเกิดปฏิกิริยาการ
เติม) เพราะมีหมู่ที่ติดกับคาร์บอนิลเป็น leaving group


กลไกการเกิดปฏิกิริยาการแทนที่ด้วยนิวคลีโอไฟล์ของอนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิกจะ
เกี่ยวข้องกับสองขั้นตอนใหญ่ ๆ คือ นิวคลีโอไฟล์เข้าชนที่คาร์บอนอะตอมของหมู่คาร์บอนิล (step
[1]) และขั้นที่สองเกี่ยวข้องกับการขจัด Z ออกเป็น leaving group (step [2]) ดังแสดงภาพที่ 13.5


Mechanism 13.5 | กลไกทั่วไปของการเกิดปฏิกิริยาการแทนที่ด้วยนิวคลีโอไฟล์ของอนุพันธ์
ของกรดคาร์บอกซิลิก



















ภาพที่ 13.5 กลไกทั่วไปของการเกิดปฏิกิริยาการแทนที่ด้วยนิวคลีโอไฟล์ของอนุพันธ์ของกรดคาร์
บอกซิลิก


13.6.1 การทำนายสารผลิตภัณฑ์ของปฏิกิริยาการแทนที่ด้วยนิวคลีโอไฟล์ของอนุพันธ์
ของกรดคาร์บอกซิลิก
พิจารณาตัวอย่างปฏิกิริยาการแทนที่ด้วยนิวคลีโอไฟล์ของอนุพันธ์ของกรดคาร์บอก
ั
ซิลิกที่แสดงด้านล่างจะเห็นว่าเป็นการเปลี่ยนจากอนุพันธ์หนึ่งของกรดคาร์บอกซิลิกไปเป็นอกอนุพนธ์
ี
2
หนึ่งของกรดคาร์บอกซิลิก โดยนิวคลีโอไฟล์จะเข้าไปแทนที่ leaving group ซึ่งมักอยู่ติดกับ sp
ไฮบริดออร์บิทัลของคาร์บอนอะตอม ดังแสดง

734 อนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิก















ในการทำนายสารผลิตภัณฑ์ที่จะเกิดขึ้นของปฏิกิริยาการแทนที่ด้วยนิวคลีโอไฟล์นี้จะมีหลักการ ดังนี้
2
[1] หาคาร์บอนอะตอมที่เป็น sp ไฮบริดไดเซชันคาร์บอนอะตอมที่ต่อกับ leaving group
[2] ระบุตัวที่ทำหน้าที่เป็นนิวคลีโอไฟล์ ตัวนิวคลีโอไฟล์ที่มักเกี่ยวข้องกับปฏิกิริยานี้ มักใช้

ไนโตรเจนและออกซิเจนนิวคลีโอไฟล์ ดังแสดง












[3] แทนที่ leaving group ด้วยนิวคลีโอไฟล์ หากนิวคลีโอไฟล์ใดที่เป็นกลางให้ขจัดโปรตอนออก
เพื่อให้สารผลิตภัณฑ์ที่เกิดขึ้นเป็นกลางไม่ติดประจุ พิจารณาเพิ่มเติมจากตัวอย่างที่ 13.2


ตัวอย่างที่ 13.2 | การทำนายสารผลิตภัณฑ์ที่เกิดจากปฏิกิริยาการแทนที่ด้วยนิวคลีโอไฟล์ของ
อนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิก
โจทย จงใช้หลักการทำนายสารผลิตภัณฑจากปฏิกิริยาการแทนที่ด้วยนิวคลีโอไฟล์ของอนุพันธ์
์
์
ในการทำนายสารผลิตภัณฑ์จากปฏิกิริยาต่อไปนี้





2
วิธีคิด [1] หาคาร์บอนอะตอมที่เป็น sp ไฮบริดไดเซชัน







[2] ระบุตัวที่ทำหน้าที่เป็นนิวคลีโอไฟล์ ในกรณีนี้ CH3OH ทำหน้าที่เป็นนิวคลีโอไฟล์
เพราะมีอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวที่สามารถให้อิเล็กตรอนได้ที่หมู่ OH ดังแสดง

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 735


ตัวอย่างที่ 13.2 | การทำนายสารผลิตภัณฑ์ที่เกิดจากปฏิกิริยาการแทนที่ด้วยนิวคลีโอไฟล์ของ
อนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิก (ต่อ)

อิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยว


[3] แทนที่ leaving group ด้วยนิวคลีโอไฟล์ แต่กรณีนี้ CH3OH เป็นนิวคลีโอไฟล์ที่เป็น
กลางต้องลบ H ของ CH3OH ออกก่อน และ leaving group ในกรณีนี้ คือ Cl ดังนั้น

เขียน CH3O แทนที่ Cl จะได้









13.6.2 ความว่องไวของอนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิกต่อปฏิกิริยาการแทนที่ด้วย

นิวคลีโอไฟล์
ความว่องไวของอนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิกต่อปฏิกิริยาการแทนที่ด้วยนิวคลีโอ-
ไฟล์ขึ้นอยู่กับความเป็น leaving group ที่ดีของหมู่ Z กล่าวคือสารที่ว่องไวต่อปฏิกิริยาแทนที่ด้วย
นิวคลีโอไฟล์ต้องมี Z เป็น leaving group ที่ดี สาเหตุที่ความว่องไวในการเกิดปฏิกิริยาขึ้นกับ

leaving group เพราะเมื่อนิวคลีโอไฟล์เข้าชนที่หมู่คาร์บอนิลแล้ว ประจุลบบนออกซิเจนอะตอมจะ
เคลื่อนลงมาสร้างพันธะไพน์ระหว่าง C และ O อะตอม จะมีความเป็นไปได้สองทางในการขจัดหมู่
แทนที่ออกไป หนทางแรกคือขจัดนิวคลีโอไฟล์ที่พึ่งเข้ามาชน (Nu) ทำปฏิกิริยาแล้วจะได้สารตั้งต้น
เดิมกลับมา หนทางที่สองคือขจัด leaving group (Z) ออกจะได้สารผลิตภัณฑ์ใหม่ ดังนั้น ถ้า Z เป็น

leaving group ที่ดีกว่านิวคลีโอไฟล์ที่พึ่งเข้ามาชนปฏิกิริยาก็จะเกิดได้เร็วขึ้นนั่นเอง




เพื่อให้ปฏิกิริยาเกิดได้ดี Z ต้องเป็น
leaving group ที่ดีกว่า Nu










❑ หาก Z ใน ROZ เป็น leaving group ที่ดี สารนั้นจะว่องไวต่อการเกิดปฏิกิริยาแทนที่ด้วย
นิวคลีโอไฟล์

736 อนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิก


ความเป็น leaving group จะแปรผกผันกับความเป็นเบสของสาร ยิ่งสารใดเป็นเบส
ที่แรงจะเป็น leaving group ที่แย่ สารใดเป็นเบสอ่อน ๆ ก็จะเป็น leaving group ที่ดี จากตารางที่
13.2 ที่แสดงความเป็นเบสของ leaving group ของหมู่ Z ทำให้เรียงลำดับความเป็น leaving group
และลำดับความว่องไวของกรดคาร์บอกซิลิกและอนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิกได้ดังแสดง



ความสามารถในการเป็น leaving group เพิ่มขึ้น

ความสามารถในการ
เป็น leaving group




ความว่องไวในการ
เกิดปฏิกิริยา



ความว่องไวต่อปฏิกิริยาเพิ่มขึ้น



-
-
โดยจะพบว่า Cl เป็น leaving group ที่ดีที่สุด เนื่องจากเป็นเบสที่อ่อนที่สุด และ NH2 เป็น leaving
group ที่แย่ที่สุดเพราะเป็นเบสที่แรงที่สุด ดังนั้นจึงสรุปได้ว่า แอซิดคลอไรด์มีความว่องไวต่อปฏิกิริยา
การแทนที่ด้วยนิวคลีโอไฟล์มากที่สุด รองลงมาคือ แอซิดแอนไฮไดรด์ เอสเทอร์ และสารที่มีความ

ว่องไวน้อยที่สุดคือ เอไมด์
จากลำดับความว่องไวในการเกิดปฏิกิริยาการแทนที่ เราสามารถใช้ลำดับนี้ทำนายได้
ว่าปฏิกิริยาการแทนที่ด้วยนิวคลีโอไฟล์ของอนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิกสามารถเกิดขึ้นได้หรือไม่
รายละเอียดพิจารณาจากตัวอย่างที่ 13.3


ตัวอย่างที่ 13.3 | การทำนายปฏิกิริยาการแทนที่ด้วยนิวคลีโอไฟล์เกิดได้หรือไม่
ิ
โจทย จงทำนายว่าปฏิกิริยาต่อไปนี้สามารถเกดได้หรือไม่
์

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 737


ตัวอย่างที่ 13.3 | การทำนายปฏิกิริยาการแทนที่ด้วยนิวคลีโอไฟล์เกิดได้หรือไม่ (ต่อ)

วิธีคิด ให้พิจารณาว่าระหว่างนิวคลีโอไฟล์ที่เข้าชนที่คาร์บอนของหมู่คาร์บอนิล กับหมู่ Z สารใด

เป็น leaving group ที่ดีดว่ากัน หากนิวคลีโอไฟล์ที่เข้ามาชนเป็น leaving group ที่
ดีกว่า ปฏิกิริยาก็จะไม่เกิด แต่หากนิวคลีโอไฟล์ที่เข้ามาชนเป็น leaving group ที่แย่กว่า
หมู่ Z ปฏิกิริยาแทนที่ก็จะเกิดขึ้นได้


-
-
a. นิวคลีโอไฟล์ที่เข้าชนที่คาร์บอนของหมู่คาร์บอนิล เป็น OCH3 ซึ่งเป็นเบสที่แรงกว่า Cl
จึงเป็น leaving group ที่แย่กว่า Cl ดังนั้น ปฏิกิริยานี้เกิดได้











-
b. นิวคลีโอไฟล์ที่เข้าชนที่คาร์บอนของหมู่คาร์บอนิล เป็น OCH3 ซึ่งเป็นเบสที่อ่อนกว่า
-
-
-
-
NH2 ตัว OCH3 จึงเป็น leaving group ที่ดีกว่า NH2 ดังนั้น เมื่อ OCH3 ชนที่คาร์บอน
เสร็จก็จะถูกขจัดออก ปฏิกิริยานี้ไม่สามารถเกิดได้










❑ ปฏิกิริยาแทนที่ด้วยนิวคลีโอไฟล์ของอนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิกจะเกิดขึ้นได้ ต่อเมอ หม ู่
ื่
Z เป็น leaving group ที่ดีกว่า นิวคลีโอไฟล์ หรือ Z เป็นเบสที่อ่อนกว่า นิวคลีโอไฟล์

❑ อนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิกที่ว่องไวกว่า สามารถถูกเปลี่ยนเป็น สารที่ว่องไวน้อยกว่าได้


ในหัวข้อถัด ๆ ไปจะกล่าวถึงปฏิกิริยาของอนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิกทีละตัว โดย
เริ่มจาก แอซิดคลอไรด์ เอสเทอร์ และเอไมด์ เป็นต้น

738 อนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิก


13.7 ปฏิกิริยาของแอซิดคลอไรด์
ดังที่กล่าวไปแอซิดคลอไรด์ (R-COCl) คืออนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิกที่มีหมู่คาร์บอนิล
เชื่อมพันธะกับคลอรีนอะตอม แอซิดคลอไรด์สามารถเตรียมได้จากปฏิกิริยาระหว่างกรดคาร์บอกซิลิก

กับไธโอนิลคลอไรด์ (SOCl2) ดังแสดงรายละเอียดในหัวข้อ 12.6.2







แอซิดคลอไรด์เป็นสารที่มีความว่องไวต่อนิวคลีโอไฟล์สูง จึงมักเกิดปฏิกิริยาการแทนที่ด้วยนิวคลีโอ
ไฟล์ (nucleophilic substitution reaction) และมักจะมี HCl เกิดขึ้นในปฏิกิริยาเสมอ จึงนิยมใส่

เบสอินทรีย์ เช่น ไพริดีน (pyridine) ในการขจัดกรด HCl ออกจากปฏิกิริยา









นิวคลีโอไฟล์แทนที่ Cl




แอซิดคลอไรด์ทำปฏิกิริยากับนิวคลีโอไฟล์ได้หลายชนิด แต่ในหัวข้อนี้จะกล่าวถึงกรณีใช้ออกซิเจนนิว-
คลีโอไฟล์และไนโตรเจนนิวคลีโอไฟล์ ซึ่งจะได้สารผลิตภัณฑ์ต่างกันไปตามชนิดของนิวคลีโอไฟล์ที่ใช้


13.7.1 ปฏิกิริยาการเปลี่ยนแอซิดคลอไรด์ไปเป็นกรดคาร์บอกซิลิก
(Conversion of RCOCl to RCOOH)
เมื่อใช้นิวคลีโอไฟล์ที่เป็นกลางไม่มีประจุ เช่น น้ำ (H2O) ทำปฏิกิริยากับแอซิดคลอ

ไรด์โดยมีไพริดีนเป็นเบส จะเกิดกรดคาร์บอกซิลิกเป็นสารผลิตภัณฑ์ และเกลือไพริดิเนียมคลอไรด์เป็น
by-product









กลไกการเกิดปฏิกิริยาการเปลี่ยนแอซิดคลอไรด์ไปเป็นกรดคาร์บอกซิลิก แสดงใน

ภาพที่ 13.6 โดยเริ่มจาก อิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวบนออกซิเจนของ H2O จะเข้าชนที่คาร์บอนอะตอม
ของหมู่คาร์บอนิล (step [1]) ไพริดีนเข้ามาดึงโปรตอนออก (step [2]) ในขั้นถัดมา (step [3]) นี้ จะ
-
-
-
พบว่าหากเปรียบเทียบความเป็นเบส ระหว่าง OH และ Cl จะพบว่า Cl เป็นเบสที่อ่อนกว่า จึงมี

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 739


ั
ความสามารถเป็น leaving group ดีกว่า ดังนั้นประจุลบบนออกซิเจนจะเคลื่อนลงมาสร้างพนธะไพน์
C–O พร้อมไล่ Cl ออกเป็น leaving group และจะให้กรดคาร์บอกซิลิกออกมาเป็นผลิตภัณฑ์

Mechanism 13.6 | กลไกการเกิดปฏิกิริยาการเปลี่ยนแอซิดคลอไรด์ไปเป็นกรดคาร์บอกซิลิก



















ภาพที่ 13.6 กลไกการเกิดปฏิกิริยาการเปลี่ยนแอซิดคลอไรด์ไปเป็นกรดคาร์บอกซิลิก

ปรับปรุงจาก: Smith, J. (2010). Organic Chemistry: McGraw-Hill Education.


13.7.2 ปฏิกิริยาของแอซิดคลอไรด์กับแอลกอฮอล์
ถ้าเปลี่ยนนิวคลีโอไฟล์เป็นแอลกอฮอล์ (R'OH) ทำปฏิกิริยากับแอซิดคลอไรด์ โดยใส่
ไพริดีนเป็นเบสทำหน้าที่ดึง HCl ออกจากปฏิกิริยา จะเกิดเอสเทอร์เป็นสารผลิตภัณฑ์ ดังแสดง








Mechanism 13.7 | กลไกการเกิดปฏิกิริยาระหว่างแอซิดคลอไรด์กับแอลกอฮอล์




















ภาพที่ 13.7 กลไกการเกิดปฏิกิริยาระหว่างแอซิดคลอไรด์กับแอลกอฮอล์

740 อนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิก


กลไกการเกิดปฏิกิริยานี้จะเหมือนกันกับกลไกการเกิดปฏิกิริยาการเปลี่ยนแอซิด-
คลอไรด์ไปเป็นกรดคาร์บอกซิลิก ต่างกันแค่นิวคลีโอไฟล์ที่ใช้ทำปฏิกิริยาเป็น R′OH โดยหลังจากที่
R′OH เข้าชนและสร้างพันธะที่คาร์บอนของหมู่คาร์บอนิลแล้ว จะเกิดผ่านสารตัวกลางที่คาร์บอน
–
อะตอมมี 4 พันธะ (อยู่ระหว่าง step [2] และ [3], ภาพที่ 13.7) เนื่องจาก Cl เป็นเบสที่อ่อนกว่า
–
–
– OR′ ตัว Cl จึงเป็น leaving group ที่ดีกว่า ปฏิกิริยาจึงเกิดได้ เมื่อเกิดการขจัด Cl ออก จะได้สาร
ผลิตภัณฑ์เป็น เอสเทอร์ รายละเอียดกลไกการเกิดปฏิกิริยาของแอซิดคลอไรด์กับแอลกอฮอล์แสดงใน
ภาพที่ 13.7
ปฏิกิริยาตัวอย่างของปฏิกิริยาของแอซิดคลอไรด์กับแอลกอฮอล์ ดังแสดง

























ตัวอย่างที่ 13.4 | การทำนายปฏิกิริยาการแทนที่ด้วยนิวคลีโอไฟล์เกิดได้หรือไม่
์
โจทย จงทำนายสารผลิตภัณฑ์จากปฏิกิริยาต่อไปนี้ (Ouellette, 2018)






วิธีคิด ในข้อนี้จะเห็นว่าแอลกอฮอล์ใช้มีหมู่ OH อยู่ 2 หมู่ แต่จากคุณสมบัติของนิวคลีโอไฟล์ที่ดี
ต้องไม่มีความเกะกะ ดังนั้นจะพบว่า 1˚ แอลกอฮอล์ เกะกะน้อยกว่า 2˚ แอลกอฮอล์
ดังนั้นจะเกิดปฏิกิริยาที่ 1˚ แอลกอฮอล์ ดังแสดง

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 741


13.7.3 ปฏิกิริยาการเปลี่ยนแอซิดคลอไรด์ไปเป็นแอซิดแอนไฮไดรด์
–
หากแอซิดคลอไรด์ทำปฏิกิริยากับคาร์บอกซิเลทไอออน (RCOO ) จะให้สาร
ผลิตภัณฑ์เป็น แอซิดแอนไฮไดรด์











กลไกการเกิดปฏิกิริยาเหมือนดังกลไกการเกิดปฏิกิริยาทั่วไปที่แสดงในภาพที่ 13.8 แต่นิวคลีโอไฟล์ใน
์
กรณีนี้คือ R′COO ปฏิกิริยาเสมือนว่า R′COO ไปแทนที่ Cl เกิดสารผลิตภัณฑเป็นแอซิดแอนไฮไดรด์
–
–
รายละเอียดของกลไกแสดงในภาพที่ 13.8

Mechanism 13.8 | กลไกการเกิดปฏิกิริยาการเปลี่ยนแอซิดคลอไรด์ไปเป็นแอซิดแอนไฮไดรด์













ภาพที่ 13.8 กลไกการเกิดปฏิกิริยาการเปลี่ยนแอซิดคลอไรด์ไปเป็นแอซิดแอนไฮไดรด์

13.7.4 Friedel–Crafts Acylation ของวงอะโรมาติก

Friedel–Crafts Acylation เป็นปฏิกิริยาการเติมหมู่ acyl ลงไปในวงอะโรมาติก
โดยใช้แอซิดคลอไรด์ทำปฏิกิริยากับเบนซีน โดยมี AlCl3 เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา ได้สารผลิตภัณฑ์เป็น
พวกอะโรมาติกคีโตน รายละเอียดได้กล่าวไว้ในบทที่ 9 หัวข้อ 9.4.13

742 อนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิก













13.7.5 ปฏิกิริยาการเปลี่ยนแอซิดคลอไรด์ไปเป็นเอไมด์
(Conversion of RCOCl to RCONR'2)
แอซิดคลอไรด์ทำปฏิกิริยาอย่างรวดเร็วกับ แอมโมเนีย (NH3), 1° เอมีน และ 2° เอ
มีน ได้สารผลิตภัณฑ์เป็น 1° เอไมด์, 2° เอไมด์ และ 3° เอไมด์ตามลำดับ ดังแสดง





























ในปฏิกิริยานี้จะให้ HCl เกิดขึ้นเป็น by-product ของปฏิกิริยา ซึ่ง HCl อาจจะไป protonate ที่

ไนโตรเจนของเอมีนที่เป็นสารตั้งต้นทำให้ปฏิกิริยาเกิดได้ไม่ดี จึงมีการใส่เอมีนสารตั้งต้นลงไปทำ
ปฏิกิริยาจำนวน 2 equivalents เอมีน equivalent แรกจะทำหน้าที่เป็นนิวคลีโอไฟล์ไปแทนที่ Cl
ในแอซิดคลอไรด์ ส่วนเอมีน equivalent ที่สองจะทำหน้าที่เป็นเบส ทำปฏิกิริยากับกรด ขจัดกรดที่
เกิดขึ้นในปฏิกิริยา เกิดเป็นเกลือของแอมโมเนียมเป็นผลิตภัณฑ ์

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 743


กลไกการเกิดปฏิกิริยาการเปลี่ยนแอซิดคลอไรด์ไปเป็นเอไมด์นี้แสดงในภาพที่ 13.9
ในขั้นแรก เอมีน equivalent แรก จะทำหน้าที่เป็นนิวคลีโอไฟล์เข้าชนที่คาร์บอนของหมู่คาร์บอนิล
สร้างพันธะใหม่ C–N (step [1]) จากนั้น เอมีน equivalent ที่สองจะทำหน้าที่เป็นเบสช่วยดึง
โปรตอนเกิดเป็น by-product เกลือของแอมโมเนียม (ammonium salt) (step [2]) จากนั้น

อิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวบนออกซิเจนอะตอมเคลื่อนลงมาสร้างพันธะไพน์ C═O พร้อมทั้งไล่ Cl -
ออกเป็น leaving group (step [3]) และเกิดสารผลิตภัณฑ์เป็นเอไมด์


Mechanism 13.9 | กลไกการเกิดปฏิกิริยาการเปลี่ยนแอซิดคลอไรด์ไปเป็นเอไมด์


















ภาพที่ 13.9 กลไกการเกิดปฏิกิริยาของปฏิกิริยาการเปลี่ยนแอซิดคลอไรด์ไปเป็นเอไมด์


ปฏิกิริยาการเปลี่ยนแอซิดคลอไรด์ไปเป็นเอไมด์นี้ถูกนำไปใช้อย่างแพร่หลายในการ
สังเคราะห์ N,N-diethyl-m-toluamide หรือรู้จักในนาม DEET ซึ่งเป็นสารออกฤทธิ์ช่วยป้องกันและ
ขับไล่ ยุงและแมลง มักเป็นส่วนผสมสำคัญในผลิตภัณฑ์ยากันยุงกันแมลงต่าง ๆ ปฏิกิริยาการ

สังเคราะห์สาร DEET แสดงด้านล่าง

744 อนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิก


ตัวอย่างที่ 13.5 | ปฏิกิริยาของแอซิดคลอไรด์
โจทย จงเขียนสารผลิตภัณฑ์เมื่อ CH3COCl ทำปฏิกิริยากับนิวคลีโอไฟล์ต่อไปนี้
์

–
a. NH3 (excess) b. CH3COO

วิธีคิด

















13.8 ปฏิกิริยาของแอซิดแอนไฮไดรด์
แอซิดแอนไฮไดรด์เป็นสารที่ว่องไวน้อยกว่าแอซิดคลอไรด์ ดังนั้นแอซิดแอนไฮไดรด์ไม่

สามารถเปลี่ยนเป็นแอซิดคลอไรด์ได้ แต่แอซิดแอนไฮไดรด์ก็สามารถเกิดปฏิกิริยาแทนที่ด้วยนิวคลีโอ
ไฟล์ได้ ดังแสดง













ในกรณีที่แอซิดแอนไฮไดรด์ก็ทำปฏิกิริยาแทนที่กับนิวคลีโอไฟล์โดยใช้ H2O ROH เป็นนิวคลีโอไฟล์จะ
ได้ผลิตภัณฑ์ ดังแสดง

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 745


กลไกการเกิดปฏิกิริยาระหว่าง แอซิดแอนไฮไดรด์ กับนิวคลีโอไฟล์ H2O และ ROH จะเหมือนกับ
ี
กลไกของแอซิดคลอไรด์ทำปฏิกิริยากับ H2O และ ROH (ภาพที่ 13.6 และ 13.7 ตามลำดับ) เพยงแต่
–
leaving group ที่หลุดออกไปเป็น RCOO
นอกจากนี้แอซิดแอนไฮไดรด์ยังสามารถทำปฏิกิริยาแทนที่กับพวกเอมีน (ใส่เอมีน 2

equivalents) โดยหากแอซิดแอนไฮไดรด์ทำปฏิกิริยากับ NH3 จะให้สารผลิตภัณฑ์เป็น 1˚ เอไมด์
หากทำปฏิกิริยากับ 1˚ เอมีน จะให้สารผลิตภัณฑ์เป็น 2˚ เอไมด์ และหากแอซิดแอนไฮไดรด์ทำ
ปฏิกิริยากับ 2˚ เอมีน จะให้สารผลิตภัณฑ์เป็น 3˚ เอไมด์ ดังแสดง




































กลไกการเกิดปฏิกิริยาระหว่าง แอซิดแอนไฮไดรด์ กับเอมีน จะเหมือนกับกลไกของแอซิดคลอไรด์ทำ
ปฏิกิริยากับเอมีน (ภาพที่ 13.9) เพียงแต่ leaving group ที่หลุดออกไปเป็น RCOO
–

746 อนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิก


13.9 ปฏิกิริยาของเอสเทอร์
เอสเทอร์สามารถถูกเปลี่ยนไปเป็นกรดคาร์บอกซิลิกและเอไมด์ได้ โดยถ้าต้องการเปลี่ยนเอส
เทอร์ไปเป็นกรดคาร์บอกซิลิกสามารถใช้เอสเทอร์มาทำปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสกับน้ำซึ่งสามารถทำ

ปฏิกิริยาได้ทั้งในกรดและเบส























ส่วนการเปลี่ยนเอสเทอร์ไปเป็นเอไมด์จะสามารถทำได้โดยให้เอสเทอร์ทำปฏิกิริยากับ
แอมโมเนียและเอมีนได้สารผลิตภัณฑ์เป็น 1°, 2°, และ 3° เอไมด์

















ในหัวข้อนี้จะกล่าวรายละเอียดของปฏิกิริยาต่าง ๆ ที่กล่าวไปข้างต้น โดยจะกล่าวรายละเอียด
ทีละปฏิกิริยา

13.9.1 ปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของเอสเทอร์

เอสเทอร์สามารถถูกไฮโดรไลท์ด้วยน้ำในสารละลายกรดและเบสได้กรดคาร์บอกซิ
ลิกและคาร์บอกซิเลทไอออนตามลำดับ

13.9.1A ปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของเอสเทอร์ในสารละลายกรด
ปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของเอสเทอร์ในสารละลายกรดจะเป็นปฏิกิริยาที่อยู่
ในสมดุลและสามารถผันกลับได้ หากต้องการให้เกิดสารผลิตภัณฑ์กรดคาร์บอกซิลิกที่มากขึ้นจะต้อง

ใช้ปริมาณน้ำที่มากเพื่อให้สมดุลเคลื่อนไปฝั่งสารผลิตภัณฑมากขึ้น
์

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 747










Mechanism 13.10 | ปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของเอสเทอร์ในสารละลายกรด
Part 1 การเติมนิวคลีโอไฟล์ (H2O)





















Part 2 ขั้นขจัด R’OH ออกเป็น leaving group
















ภาพที่ 13.10 ปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของเอสเทอร์ในสารละลายกรด

กลไกการเกิดปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของเอสเทอร์ในสารละลายกรดจะเหมือน
การย้อนกลับกลไกการเกิดปฏิกิริยาการเปลี่ยนกรดคาร์บอกซิลิกไปเป็นเอสเทอร์ กลไกแสดงในภาพที่
13.10 กลไกนี้จะแบ่งเป็นสองส่วน ส่วนแรกจะเป็นปฏิกิริยาการเติมน้ำเข้าไปที่เอสเทอร์ ส่วนที่สองจะ

เกี่ยวข้องกับการขจัด R'OH ออกเป็น leaving group ในขั้นแรก (step [1]) อิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยว
ิ
ของออกซเจนอะตอมในหมู่คาร์บอนิลจะมาจับโปรตอนของกรด HA (HA ในที่นี้หมายถึงรูปทั่วไปของ
กรด) เพื่อทำให้คาร์บอนในหมู่คาร์บอนิลมีความเป็นอิเล็กโทรฟิลิกมากขึ้น จากนั้น น้ำจะทำหน้าที่เป็น

-
นิวคลีโอไฟล์เข้าชนที่คาร์บอนของหมู่คาร์บอนิล (step [2]) คู่กรดของ HA (A) จะมาดึงโปรตอนตรง
ออกซิเจนอะตอมที่มาจากน้ำ (step [3]) เกิดสารที่เป็นกลางเกิดขึ้น ในส่วนที่สองของปฏิกิริยา เริ่ม
จาก อิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวตรง –OR' จะถูกเติม H จากกรด HA (step [4]) อิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยว
+

748 อนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิก


ั
ของหมู่ OH จะเคลื่อนลงมาสร้างพนธะไพน์ระหว่างพันธะ C–O พร้อมทั้งไล่ R'OH ออกเป็น leaving
group (step [5]) และในขั้นสุดท้ายจะเกิดการขจัดโปรตอนเกิดสารผลิตภัณฑ์เป็นกรดคาร์บอกซิลิก
(step [6])


ตัวอย่างที่ 13.6 | ปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของเอสเทอร์ในสารละลายกรด
์
โจทย สาร (R)-2-butyl acetate คอนฟิกุเรชันแบบ R และมีออกซิเจนไอโซโทป 18 จงทำนาย
สารผลิตภัณฑ์ของปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของเอสเทอร์ที่แสดงด้านล่างนี้











วิธีคิด เนื่องด้วยปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของเอสเทอร์ เป็นปฏิกิริยาย้อนกลับของ Fisher เอสเทอ
ริฟิเคชัน ดังนั้น สาร (R)-2-butyl acetate ที่มีคอนฟิกุเรชันอยู่ในฝั่งของแอลกอฮอล์

หากเกิดปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสในกรด เฉพาะสารผลิตภัณฑ์แอลกอฮอล์เท่านั้นที่จะแสดง
คอนฟิกุเรชันออกมาโดยจะแสดงคอนฟิกุเรชันแบบเดิมเพราะปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสจะไม่
กระทบต่อคอนฟิกุเรชันของสาร และออกซิเจนไอโซโทป 18 นี้ ก็จะมาปรากฏอยู่ที่ฝั่ง
แอลกอฮอล์ด้วย ตำแหน่งที่แบ่งส่วนจากกรดคาร์บอกซิลิก และแอลกอฮอล์ ดังแสดง






















ดังนั้น ปฏิกิริยานี้จะได้สารผลิตภัณฑ์ ดังแสดง

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 749


13.9.1B ปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของเอสเทอร์ในสารละลายเบส
ปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของเอสเทอร์ในสารละลายเบสจะได้สารผลิตภัณฑ์
-
เป็นคาร์บอกซิเลทไอออน (COO) ปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของเอสเทอร์ในเบสอาจถูกเรียกอีกชื่อหนึ่งว่า
สะปอนนิฟิเคชัน (saponification) คำว่า saponification มาจากภาษาลาตินคำว่า sapo ซึ่ง

หมายถึง soap (สบู่) จะกล่าวถึงการเตรียมสบู่ในหัวข้อ 13.9.1C















กลไกการเกิดปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของเอสเทอร์ในสารละลายเบสนี้จะ
-
แตกต่างจากการทำปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสในกรด ในขั้นแรกเบส (OH) จะทำหน้าที่เป็นนิวคลีโอไฟล์เข้า
ชนที่คาร์บอนของหมู่คาร์บอนิลเกิดเป็นสารตัวกลางที่เป็นทรงสี่หน้า (tetrahedral intermediate)
(step [1]) จากนั้นประจุลบบนออกซิเจนอะตอมจะเคลื่อนลงมาสร้างพันธะไพน์ระหว่างคาร์บอนและ

–
ออกซิเจนอะตอมและไล่ OR ออกเป็น leaving group เกิดเป็นกรดคาร์บอกซิลิก (step [2]) แต่
เนื่องจากอยู่ในสภาวะเบส เบสจึงมาดึงโปรตอนของหมู่ COOH เกิดเป็นคาร์บอกซิเลทไอออน (step
[3]) ดังแสดงในภาพที่ 13.11


MECHANISM 13.11 | กลไกการเกิดปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของเอสเทอร์ในสารละลายเบส



















ภาพที่ 13.11 กลไกการเกิดปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของเอสเทอร์ในสารละลายเบส

750 อนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิก


ตัวอย่างที่ 13.7 | ปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของเอสเทอร์ในสารละลายเบสกรด
โจทย จงเขียนกลไกการเกิดปฏิกิริยา จากปฏิกิริยาต่อไปนี้
์











วิธีคิด หากใช้กลไกการเกิดปฏิกิริยาที่แสดงในภาพที่ 13.11 เป็นแบบอย่างก็จะสามารถเขียน
กลไกการเกิดปฏิกิริยาได้ ดังนี้






















13.9.1C การเตรียมสบู่จากปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของเอสเทอร์ในสารละลายเบส
สบู่สามารถเตรียมได้จากปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของไตรเอซิลกลีเซอรอล
(triacylglycerol) ในสารละลายเบส ไตรเอซิลกลีเซอรอลก็คือพวกไขมันสัตว์หรือน้ำมันพืชนั่นเอง เมื่อ

นำพวกไขมันหรือน้ำมันมาต้มกับสารละลายเบสจะได้ กลีเซอรอล (Glycerol) หนึ่งโมเลกุลและ เกลือ
-
+
โซเดียมของกรดไขมันจำนวน 3 โมเลกุล (RCOONa ) เกลือของกรดไขมันนี้เองที่เป็นตัวสบู่ สบู่มักถูก
ใช้ในการทำความสะอาดร่างกายและขจัดสิ่งสกปรก โครงสร้างของสบู่จะมีทั้งส่วนที่มีขั้วซึ่งจะสามารถ
ละลายน้ำได้ และส่วนที่ไม่มีขั้วซึ่งจะละลายในน้ำมัน ดังแสดงด้านล่าง


สบู่ (เกลือของกรดไขมัน)

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 751















โครงสร้างของสบู่ แสดงส่วนที่มีขั้วและไม่มีขั้ว


13.9.2 ปฏิกิริยาของเอสเทอร์กับกรินยาร์ดรีเอเจนต์
เมื่อใช้กรินยาร์ดรีเอเจนต์จำนวน 2 equivalents มาทำปฏิกิริยากับเอสเทอร์จะได้
เป็นอัลคอกไซด์ไอออนก่อน จากนั้นทำปฏิกิริยาการเติมกรดจะได้ 3° แอลกอฮอล์ออกมา ดังแสดงใน
ปฏิกิริยาทั่วไปและตัวอย่างปฏิกิริยาด้านล่าง สำหรับหัวข้อนี้ได้กล่าวไว้ในบทที่ 10 หัวข้อที่ 10.6


























13.9.3 ปฏิกิริยาทรานส์เอสเทอริฟิเคชัน
(Transesterification)

ปฏิกิริยาทรานส์เอสเทอริฟิเคชันเป็นปฏิกิริยาระหว่างเอสเทอร์ (R-COOR') กับ
แอลกอฮอล์ โดยหมู่ –OR' ของเอสเทอร์ที่นำมาใช้ทำปฏิกิริยาจะถูกแทนที่ด้วยแอลกอฮอล์อีกชนิด
หนึ่ง (R˝–OH) โดยมีกรดหรือเบสเป็นตัวเร่งปฏิกิริยา ปฏิกิริยาทั่วไปดังแสดง

752 อนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิก


อาจมองภาพเสมือนเป็นการเปลี่ยนหมู่ –OR' ของเอสเทอร์ไปเป็น –OR˝ (มาจากแอลกอฮอล์) ซึ่ง
ขึ้นกับชนิดของแอลกอฮอล์ที่นำมาใช้ทำปฏิกิริยา ปฏิกิริยานี้เหมือนดังปฏิกิริยาเอสเทอริฟิเคชันแบบ
ธรรมดา กล่าวคือ ปฏิกิริยาจะอยู่ในสมดุลและสามารถผันกลับได้ ดังนั้นเพื่อให้เกิดสารผลิตภัณฑ์ให้
มากขึ้นจะต้องใช้ R˝–OH ปริมาณที่มากเกินพอ เพื่อให้สมดุลปรับตัวไปทางขวาของปฏิกิริยา ตัวอย่าง

ของปฏิกิริยานี้ ดังแสดง














Mechanism 13.12 | กลไกการเกิดปฏิกิริยาของปฏิกิริยาทรานส์เอสเทอริฟิเคชันโดยมีกรดเป็น
ตัวเร่งปฏิกิริยา

Part 1 ขั้นปฏิกิริยาการเติมนิวคลีโอไฟล์ R'OH






















Part 2 ขั้นขจัด leaving group ออก















ภาพที่ 13.12 กลไกการเกิดปฏิกิริยาของปฏิกิริยาทรานส์เอสเทอริฟิเคชันในกรด

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 753


กลไกการเกิดปฏิกิริยาของปฏิกิริยาทรานส์เอสเทอริฟิเคชันในสภาวะที่มีกรดเป็น
ตัวเร่งปฏิกิริยาจะคล้ายคลึงกับปฏิกิริยา Fisher เอสเทอริฟิเคชันในสภาวะกรด ปฏิกิริยาที่จะใช้
ประกอบการอธิบายกลไกการเกิดปฏิกิริยาทรานส์เอสเทอริฟิเคชันจะใช้ปฏิกิริยาระหว่าง ethyl
+
benzoate กับเมทานอล (methanol) โดยมีกรด (H3O ) เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา เนื่องจากเพื่อความ
สะดวกในการมองภาพการแทนที่ของ CH3OH ตรงหมู่ OCH2CH3 ของเอสเทอร์ ซึ่งรายละเอียด
แสดงในภาพที่ 13.12 ในส่วนแรกจะเป็นการเติม CH3OH เข้าไปในเอสเทอร์ โดยเริ่มจากขั้นแรกกรด
+
จะมาเติม H ที่ออกซิเจนอะตอมของหมู่คาร์บอนิลของ ethyl benzoate เพื่อทำให้คาร์บอนอะตอม
ของหมู่คาร์บอนิลมีความเป็นอิเล็กโทรฟิลิกมากขึ้น (step [1]) เพื่อเหนี่ยวนำให้ CH3OH เข้ามาทำ

ปฏิกิริยา เมื่อออกซิเจนอะตอมของ CH3OH เข้ามาชนที่หมู่คาร์บอนิลของของ C6H5COOCH2CH3
แล้ว (step [2]) จะเกิดการสูญเสียโปรตอนออกมา (step [3]) ได้สารที่เป็นกลางมีรูปร่างทรงสี่หน้า
ออกมา ในส่วนที่สองของกลไกจะเป็นการขจัด leaving group ออก โดยเริ่มจากออกซิเจนอะตอม
+
ของหมู่ OCH2CH3 จะถูกเติม H โดยกรดเพื่อเปลี่ยนตัวเองให้กลายเป็น leaving group ที่ดี (H–
+
O –CH2CH3) (step [4]) จากนั้น อิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวบนออกซิเจนอะตอมของหมู่ OH จะเคลื่อน
มาสร้างพันธะไพน์พร้อมทั้งไล่ leaving group ออก (step [5]) และเมื่อเกิดการขจัดโปรตอนก็จะได้
์
methyl benzoate เป็นผลิตภัณฑ (step [6])
ในการอธิบายการทำปฏิกิริยาทรานส์เอสเทอริฟิเคชันในเบสนั้น จะใช้ปฏิกิริยา
ระหว่าง ethyl benzoate กับ methanol โดยใช้เบสเป็นตัวเร่งปฏิกิริยาดังแสดง









ส่วนกลไกการเกิดปฏิกิริยาทรานส์เอสเทอริฟิเคชันในสภาวะที่มีเบสเป็นตัวเร่ง
ปฏิกิริยาจะเหมือนกับกลไกการเกิดปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของเอสเทอร์ในสารละลายเบส ในการแสดง

กลไกการเกิดปฏิกิริยาทรานส์เอสเทอริฟิเคชันในสภาวะที่มีเบสเป็นตัวเร่งปฏิกิริยาจะใช้ตัวอย่าง
ปฏิกิริยาระหว่าง ethyl benzoate กับเมทานอล (methanol) เพียงแต่มีเบสเป็นตัวเร่ง แสดง
รายละเอียดในภาพที่ 13.13 ในส่วนแรก (Part 1) เป็นการเกิดเบส alkoxide โดยในขั้นแรก (step

–
[1]) เมื่อ CH3OH จะทำปฏิกิริยากับเบสในปฏิกิริยาเกิดเป็น methoxide (CH3O ) ขึ้น ในส่วนที่สอง
(Part 2) จะเกี่ยวข้องกับปฏิกิริยาการเติมนิวคลีโอไฟล์และขจัด leaving group ออก โดยเมื่อเกิด -
-
OCH3 ขึ้นแล้ว จากนั้น OCH3 จะเข้าชนที่คาร์บอนอะตอมของหมู่คาร์บอนิลของเอสเทอร์ (step
[2]) เกิดเป็นสารตัวกลางที่มีประจุลบและรูปร่างเป็นทรงสี่หน้า ประจุลบบนออกซิเจนอะตอมจะ
เคลื่อนลงมาสร้างพันธะไพน์ระหว่างคาร์บอนและออกซิเจนอะตอม พร้อมทั้งไล่เอทอกไซด์ ( -
OCH2CH3) ออกเป็น leaving group (step [3]) ก็จะได้ methyl benzoate เป็นสารผลิตภัณฑ์

รายละเอียดดังแสดงในภาพที่ 13.13

754 อนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิก


Mechanism 13.13 | กลไกการเกิดปฏิกิริยาของปฏิกิริยาทรานส์เอสเทอริฟิเคชันโดยมีเบสเป็น
ตัวเร่งปฏิกิริยา
Part 1 การเกิด alkoxide ion







Part 2 การแทนที่ด้วย methoxide ion
















ภาพที่ 13.13 กลไกการเกิดปฏิกิริยาของปฏิกิริยาทรานส์เอสเทอริฟิเคชันโดยมีเบสเป็นตัวเร่ง

ปฏิกิริยา
ปรับปรุงจาก: Aransiola, E. F., Ojumu, T. V, Oyekola, O. O., Madzimbamuto, T. F., & Ikhu-Omoregbe, D. I. O. (2014). A review of
current technology for biodiesel production: State of the art. Biomass and Bioenergy, 61, 276–297.

ปฏิกิริยาทรานส์เอสเทอริฟิเคชันโดยมีเบสเป็นตัวเร่งปฏิกิริยานี้เป็นปฏิกิริยาสำคัญ

ในการสังเคราะห์ ไบโอดีเซล โดยนำน้ำมันทำอาหารที่เหลือใช้ (ไตรเอซิลกลีเซอรอล) มาทำปฏิกิริยา
กับเมทานอลโดยใช้ NaOH เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาจะเกิดสารผลิตภัณฑ์เป็นกลีเซอรอลและ เมทิลเอส
เทอร์ (methyl ester) 3 โมเลกุล เมทิลเอสเทอร์ที่เกิดขึ้นนี้จะถูกเรียกว่า ไบโอดีเซล ปฏิกิริยานี้เป็น
ตัวอย่างสำคัญที่แสดงให้เห็นถึงการนำสารเคมีมารีไซเคิล เพราะเป็นการเปลี่ยนจากน้ำมันทำกับข้าวที่
ใช้แล้วมาเป็นสิ่งที่มีมูลค่ามากขึ้นอย่างไบโอดีเซล
















ไบโอดีเซล

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 755


ตัวอย่างที่ 13.8 | ปฏิกิริยาทรานส์เอสเทอริฟิเคชัน
โจทย จงทำนายสารผลิตภัณฑ์ จากปฏิกิริยาต่อไปนี้
์








วิธีคิด ปฏิกิริยาในข้อนี้เป็นปฏิกิริยาทรานส์เอสเทอริฟิเคชัน ซึ่งปฏิกิริยาทรานส์เอสเทอริฟิเคชัน
เป็นการแทนที่ หมู่ OR′ ในเอสเทอร์ ด้วย แอลกอฮอล์อีกตัวที่เติมลงไปทำปฏิกิริยา ดังนั้น
์
ปฏิกิริยานี้จะได้สารผลิตภัณฑ ดังแสดง






















13.9.4 ปฏิกิริยาการเปลี่ยนเอสเทอร์เป็นเอไมด์
เอสเทอร์มีความว่องไวมากกว่าเอไมด์ จึงสามารถทำปฏิกิริยากับเอมีนเปลี่ยนไปเป็น
–
–
–
เอไมด์ได้ เพราะ NH2 เป็นเบสที่แรงกว่า OR นั่นหมายความว่า OR เป็น leaving group ที่ดีกว่า
(ทบทวนหัวข้อ 13.6.2) ดังนั้น เมื่อนำเอสเทอร์มาทำปฏิกิริยา NH3 หรือ 1˚ เอมีน หรือ 2˚ เอมีน จะ
ให้สารผลิตภัณฑ์เป็น 1˚ เอไมด์ 2˚ เอไมด์ และ 3˚ เอไมด์ ตามลำดับ ดังแสดง

756 อนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิก
















กลไกการเกิดปฏิกิริยาการเปลี่ยนเอสเทอร์เป็นเอไมด์ จะคล้ายคลึงกับกลไกการ
เกิดปฏิกิริยาการเปลี่ยนแอซิดคลอไรด์ไปเป็นเอไมด์ที่แสดงไว้ใน ภาพที่ 13.9 แตกต่างกันที่หมู่
–
leaving group ที่หลุดออกมาเป็น OR แต่อย่างไรก็ตามจะแสดงกลการเกิดปฏิกิริยาการเปลี่ยนเอส-
เทอร์เป็นเอไมด์ไว้ในภาพที่ 13.14


Mechanism 13.14 | กลไกการเกิดปฏิกิริยาการเปลี่ยนเอสเทอร์ไปเป็นเอไมด์


















ภาพที่ 13.14 กลไกการเกิดปฏิกิริยาการเปลี่ยนเอสเทอร์ไปเป็นเอไมด์


ตัวอย่างที่ 13.9 | ปฏิกิริยาการเปลี่ยนเอสเทอร์ไปเป็นเอไมด์
์
โจทย จงทำนายสารผลิตภัณฑ์หลักที่เกิดขึ้นจากปฏิกิริยาต่อไปนี้



















วิธีคิด หากเอสเทอร์ทำปฏิกิริยากับเอมีน จะเกิดปฏิกิริยาแทนที่ หมู่ OR ของเอสเทอร์เกิดขึ้น
ดังนั้น ในแต่ละข้อจะได้สารผลิตภัณฑ์ ดังแสดง

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 757


ตัวอย่างที่ 13.9 | ปฏิกิริยาการเปลี่ยนเอสเทอร์ไปเป็นเอไมด์ (ต่อ)

















13.10 ปฏิกิริยาของเอไมด์

เอไมด์เป็นอนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิกที่มีหมู่ –NH2 ติดกับหมู่คาร์บอนิล หมู่ฟังก์ชันของ
เอไมด์ คือ RCONR˝2 ดังแสดงในตาราง 13.1 เอไมด์สามารถเตรียมได้จากกรดคาร์บอกซิลิก แอซิด-
คลอไรด์ แอซิดแอนไอไดรด์ และเอสเทอร์ ซึ่งปฏิกิริยาการเตรียมเอไมด์ได้สรุปไว้ในตารางที่ 13.4

ตารางที่ 13.4 สรุปปฏิกิริยาการเตรียมเอไมด์

(หัวข้อ 12.6.5A)





[1] ปฏิกิริยาการเปลี่ยนกรด
คาร์บอกซิลิกไปเป็นเอไมด์
(หัวข้อ 12.6.5) (หัวข้อ 12.6.5B)








[2] ปฏิกิริยาการเปลี่ยนแอซิด
คลอไรด์ไปเป็นเอไมด์
(หัวข้อ 13.7.5)



[3] ปฏิกิริยาการเปลี่ยนแอซิด
์
แอนไฮไดรดไปเป็นเอไมด์
(หัวข้อ 13.8)

[4] ปฏิกิริยาการเปลี่ยนเอส
เทอรไปเป็นเอไมด์
์
(หัวข้อ 13.9.4)

758 อนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิก


ื่
เอไมด์เป็นสารที่ไม่ว่องไวในการเกิดปฏิกิริยาเมื่อเทียบกับอนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิกตัวอน
เนื่องจากหมู่ Z ของเอไมด์เป็น leaving group ที่แย่ เอไมด์จึงเกิดปฏิกิริยากับรีเอเจนต์ที่จำเพาะกับ
ปฏิกิริยา แต่อย่างไรก็ตามเอไมด์ก็สามารถเกิดปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสกับน้ำได้ ดังจะกล่าวต่อไปนี้

13.10.1 ปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของเอไมด์

ภายใต้สภาวะที่เหมาะสมเอไมด์สามารถเกิดปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสได้ทั้งในกรดและใน
เบส ได้สารผลิตภัณฑ์เป็นกรดคาร์บอกซิลิกและคาร์บอกซิเลทไอออนตามลำดับ


















13.10.1A ปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของเอไมด์ในสารละลายกรด
เนื่องด้วยเอไมด์เป็นสารที่มีความเสถียรสูงมาก สภาวะที่ใช้ในการไฮโดร-
ไลท์ในสภาวะกรดอาจใช้สภาวะที่รุนแรง เช่น ให้ความร้อนโดยใช้กรด HCl เข้มข้น 6.0 M หรืออาจใช้
H2SO4 เป็นต้น ตัวอย่างปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของเอไมด์ในสารละลายกรดแสดงด้านล่าง















กลไกการเกิดปฏิกิริยาของปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของเอไมด์ในสภาวะกรดจะ
มีกลไกคล้ายคลึงกับปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของเอสเทอร์ในสภาวะกรด ซึ่งกลไกการเกิดปฏิกิริยาของ

ปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของเอไมด์ในสภาวะกรดแสดงในภาพที่ 13.15 ในขั้นแรก (step [1]) อเล็กตรอน
ิ
คู่โดดเดี่ยวของออกซิเจนอะตอมในหมู่คาร์บอนิลจะมาจับโปรตอนของกรด (HA) เพื่อทำให้คาร์บอน
ในหมู่คาร์บอนิลมีความเป็นอิเล็กโทรฟิลิกมากขึ้น น้ำจะทำหน้าที่เป็นนิวคลีโอไฟล์เข้าชนที่คาร์บอน

ของหมู่คาร์บอนิล (step [2]) จากนั้นโปรตอนตรงออกซิเจนอะตอมที่มาจากน้ำจะเกิดการขจัด
โปรตอน (step [3]) ในส่วนที่สองจะเป็นการขจัด หมู่เอมีนออกเป็น leaving group โดยเริ่มจาก
+
+
อิเล็กตรอนคู่โดดบนไนโตรเจนอะตอมของ –NH2 จะถูกเติม H โดยกรดเกิดเป็น –NH3 (step [4])

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 759


ั
อิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวของหมู่ OH จะเคลื่อนลงมาสร้างพันธะไพน์ระหว่างพนธะ C–O พร้อมทั้งไล่หมู่
+
–NH3 ออกเป็น leaving group (step [5]) และในขั้นสุดท้าย NH3 จะมาดึงโปรตอนออก เกิดสาร
ผลิตภัณฑ์เป็นกรดคาร์บอกซิลิก (step [6])


Mechanism 13.15 | ปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของเอไมด์ในสารละลายกรด
Part 1 การเติมน้ำเข้าที่หมู่คาร์บอนิลโดยมีกรดเป็นตัวเร่งปฏิกิริยา




















Part 2 การขจัด NH3 ออกเป็น leaving group


















ภาพที่ 13.15 ปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของเอไมด์ในสารละลายกรด
ปรับปรุงจาก: Ashenhurst, J. (2019). Amide Hydrolysis. Retrieved November 17, 2019, from https://www.masterorga-
nicchemistry.com/2019/10/07/amide-hydrolysis/#two


13.10.1B ปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของเอไมด์ในสารละลายเบส
ปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของเอไมด์ในสารละลายเบสจะให้คาร์บอกซิเลท
ไอออนออกมา ดังที่ได้กล่าวไปว่าเอไมด์เป็นอนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิกที่เสถียรที่สุด ในความเป็น

จริงไฮโดรไลซิสในเบสของเอไมด์เกิดได้ยากมาก จึงต้องทำปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสในสภาวะรุนแรง เช่น
40% NaOH เป็นต้น ตัวอย่างปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของเอไมด์ในสารละลายเบสแสดงด้านล่าง

760 อนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิก












กลไกการเกิดฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของเอไมด์ในสารละลายเบส แสดงในภาพ
-
ที่ 13.16 ในขั้นแรก OH จะทำหน้าที่เป็นนิวคลีโอไฟล์เข้าชนที่คาร์บอนอะตอมของหมู่คาร์บอนิลของ
CONH2 (step [1]) เกิดผ่านสารตัวกลางที่มีรูปร่างเป็นทรงสี่หน้า (tetrahedral intermediate)
ประจุลบบนออกซิเจนอะตอมจะเคลื่อนลงมาสร้างพันธะไพน์ระหว่างคาร์บอนอะตอมและออกซิเจน
อะตอม พร้อมไล่ –NH2 ออกเป็น leaving group (step [2]) หมู่ NH2 ที่หลุดออกมาจะทำหน้าที่เป็น
-
เบสดึงโปรตอนของหมู่ COOH (step [3]) ได้เป็นคาร์บอกซิเลทไอออน (RCOO ) เป็นสารผลิตภัณฑ์
-
และแอมโมเนียแก๊ส (NH3) เป็น by-product

Mechanism 13.16 | กลไกการเกิดปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของเอไมด์ในสารละลายเบส
















ภาพที่ 13.16 ปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของเอไมด์ในสารละลายเบส
ปรังปรุงจาก: Smith, J. (2010). Organic Chemistry: McGraw-Hill Education.

จุดที่น่าสนใจของกลไกการเกิดปฏิกิริยานี้มีอยู่ในขั้นที่ [2] จะเห็นว่า NH2 ที่
-
หลุดออกมามีความเป็นเบสที่แรงมากกว่า OH จึงหมายความว่า NH2 เป็น leaving group ที่แย่กว่า
OH ซึ่งขั้นนี้ไม่น่าจะเป็นไปได้ แต่ในกรณีนี้จะมีโอกาสน้อยมากที่ NH2 สามารถเป็น leaving group
-
หลุดออกไปได้ ซึ่งมี 2 ปัจจัยอธิบายการเกิดกลไกลักษณะเช่นนี้ คือ สารผลิตภัณฑ์คาร์บอกซิเลท
-
RCOO ที่เกิดขึ้นเป็นผลิตภัณฑ์ที่เสถียรอันเนื่องจากมีผลของเรโซแนนซ์ช่วย และอีกเหตุผลคือ เมื่อ
พิจารณาปฏิกิริยาในขั้นที่ [2] จะอยู่ในสมดุลเมื่อเกิดสารผลิตภัณฑ์เป็น RCOOH จะถูกเบสดึงโปรตอน

ไปเป็นคาร์บอกซิเลทไอออน จึงเสมือนว่า RCOOH หายไป สมดุลจึงเลื่อนเกิดไปทางผลิตภัณฑ์
(RCOOH) มากขึ้น

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 761


ตัวอย่างที่ 13.10 | ปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของเอไมด์
โจทย จงเขียนกลไกการเกิดปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของเอไมด์ต่อไปนี้ ในสภาวะเบส
์





วิธีคิด






















13.10.2 ปฏิกิริยารีดักชันของเอไมด์ไปเป็นเอมีน
(Reduction of amides to amines)
เอไมด์สามารถถูกรีดิวซ์ด้วย LiAlH4 ได้เอมีนเป็นสารผลิตภัณฑ์ โดยที่ 1° เอไมด์จะ

ถูกรีดิวซ์ไปเป็น 1° เอมีน ส่วน 2° เอไมด์จะถูกรีดิวซ์ไปเป็น 2° เอมีน และ 3° เอไมด์จะถูกรีดิวซ์ไป
ื่
เป็น 3° เอมีน เมื่อรีเอเจนต์ LiAlH4 เข้าทำปฏิกิริยาในขั้นตอนแรกเรียบร้อยแล้ว จะมีการใส่น้ำเพอ
ขจัด LiAlH4 ที่อาจยังเหลือในปฏิกิริยาดังแสดง

762 อนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิก



จากปฏิกิริยาทั่วไปที่แสดงด้านบน ให้ลองพิจารณาว่ามีการเติมไฮโดรเจนอะตอมเข้าไปที่ C═O ของเอ
ไมด์จำนวน 2 อะตอม (พันธะ C–O ลดลง) จึงเป็นปฏิกิริยารีดักชัน ดังที่กล่าวไว้ในบทที่ 10 หัวข้อ
10.7 ตัวอย่างปฏิกิริยารีดักชันของเอไมด์แสดงด้านล่าง














กลไกการเกิดปฏิกิริยารีดักชันเอไมด์ไปเป็นเอมีนแสดงรายละเอียดในภาพที่ 13.17
-
ในขั้นแรกไฮไดรด์ (H) จาก LiAlH4 จะเข้าชนที่คาร์บอนของหมู่คาร์บอนิลเกิดเป็นสารตัวกลางที่มี
รูปร่างโมเลกุลเป็นทรงสี่หน้า (tetrahedral intermediate) โดยที่ออกซิเจนอะตอมจากหมู่คาร์บอ-
นิลจะสร้างพันธะกับสารประกอบเชิงซ้อนของอะลูมิเนียม (step [1]) จากนั้นอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยว

ั
บนไนโตรเจนอะตอมของหมู่ –NH2 จะเคลื่อนลงมาสร้างพนธะไพน์ C–N และไล่ O-AlH2 ออกไปเป็น
-
leaving group (step [2]) เกิดเป็น imminium salt จากนั้นไฮไดรด์ (H) อีกตัวหนึ่งที่มาจาก LiAlH4
+
จึงเข้ามาชนที่คาร์บอนอะตอมตรง C═N (step [3]) เพื่อรีดิวซ์ไปเป็นเอมีนในที่สุด

MECHANISM 13.17 | ปฏิกิริยารีดักชันของเอไมด์ไปเป็นเอมีน
















ภาพที่ 13.17 ปฏิกิริยารีดักชันของเอไมด์ไปเป็นเอมีน
ปรังปรุงจาก: Brown, W. H., Foote, C. S., Iverson, B. L., & Anslyn, E. (2011). Organic Chemistry. Cengage Learning.

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 763


ตัวอย่างที่ 13.11 | ปฏิกิริยารีดักชันของเอไมด์ไปเป็นเอมีน
โจทย จงเสนอแผนการสังเคราะห์สาร จากปฏิกิริยาต่อไปนี้
์






วิธีคิด แผนการสังเคราะห์ คือการเสนอแผนการเปลี่ยนสารตั้งต้นที่โจทย์ให้มา เปลี่ยนให้เป็นสาร

ผลิตภัณฑ์ที่โจทย์กำหนด โดยอาจใช้มากกว่า 1 ขั้นตอน และต้องเขียนด้วยว่าในแต่ละขั้น
ที่ใส่รีเอเจนต์ลงไปเกิดสารผลิตภัณฑ์เป็นสารใด จากโจทย์ในข้อนี้สามารถเสนอแผนการ
สังเคราะห์ได้ดังนี้























13.10.3 ปฏิกิริยาการขจัดน้ำออกจากเอไมด์เพื่อให้เกิดเป็นไนไทรล์

(Dehydration of amides to form nitriles)
หากใช้รีเอเจนต์ที่มีความสามารถในการดึงน้ำออกจากเอไมด์ที่แรงพอ ปฏิกิริยาการ
ขจัดน้ำออกจาก 1˚ เอไมด์ก็จะสามารถเกิดขึ้นได้ ซึ่งจะเกิดสารผลิตภัณฑ์เป็นไนไทรล์ (R-CN) รีเอ-

เจนต์ที่นิยมใช้ในปฏิกิริยานี้ได้แก่ P2O5 (Phosphorus pentoxide) และ POCl3 (Phosphorus
oxychloride) แต่เนื่องจาก POCl3 จะให้ร้อยละผลได้ของปฏิกิริยา (yield) สูงกว่าจึงมักนิยมใช้
มากกว่า สมการทั่วไปของปฏิกิริยาและตัวอย่างของปฏิกิริยานี้แสดงด้านล่าง

764 อนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิก




















กลไกการเกิดปฏิกิริยานี้แสดงในภาพที่ 13.18 อิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวบน
ไนโตรเจนอะตอมจะให้อิเล็กตรอนมาที่คาร์บอนเกิดเป็น C═N แล้วใช้ไพน์อิเล็กตรอนของ C═O ไป
-
สร้างพันธะกับฟอสฟอรัสอะตอมของ POCl3 ไล่ Cl ออกมาเป็น leaving group (step [1]) ในขั้นถัด
+
-
มา Cl จะมาดึงโปรตอนตรง C═NH2 ออก พร้อมไล่ออกซิเจนออกไปเป็น PO2Cl พร้อมเกิดการสร้าง
-
พันธะไพน์ที่ C≡N (step [2]) และในขั้นสุดท้าย Cl จะมาดึงโปรตอนออกได้เป็นสารประกอบไนไทรล์
และเกิด HCl เป็น by-product (step [3])


MECHANISM 13.18 | กลไกการเกิดปฏิกิริยาการขจัดน้ำออกจากเอไมด์เพื่อให้เกิดเป็นไนไทรล์
















ภาพที่ 13.18 กลไกการเกิดปฏิกิริยาการขจัดน้ำออกจากเอไมด์เพื่อให้เกิดเป็นไนไทรล์
ปรับปรุงจาก: Chemistry Steps. (n.d.). Amides from Carboxylic Acids-DCC and EDC Coupling. Retrieved May 13, 2019,
from https://www.chemistrysteps.com/amides-from-carboxylic-acids-dcc-edc-coupling/

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 765


13.11 ปฏิกิริยาของไนไทรล์
ไนไทรล์ จัดเป็นอนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิก (หัวข้อ 13.2) เตรียมได้จากปฏิกิริยาแทนที่
ด้วยนิวคลีโอไฟล์ผ่านกลไกแบบ SN2 ของ อัลคิลเฮไลด์ ดังแสดง













เนื่องด้วยสารประกอบไนไทรล์ไม่มี leaving group เหมือนดั่งอนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิกอื่น ๆ จึง

ไม่เกิดปฏิกิริยาแทนที่ แต่จะเกิดปฏิกิริยาการเติมนิวคลีโอไฟล์แทน เพราะ C อะตอมในหมู่ CN มี
ความเป็นบวกมาก ปฏิกิริยาของไนไทรล์ได้กล่าวผ่านมาบ้างแล้ว ในบทเรียนที่ผ่านมา ดังนั้นในหัวข้อ
นี้จะสรุปรวมปฏิกิริยาของไนไทรล์ไว้ ดังแสดงในตารางที่ 13.5


ตารางที่ 13.5 สรุปปฏิกิริยาของไนไทรล์


[1] การเตรียมอัลดีไฮด์จากไนไทรล์
(หัวข้อ 11.4.6)



[2] ปฏิกิริยาการเตรียมคีโตนจากไนไทรล์
(หัวข้อ 13.7.5)







[3] ปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของไนไทรล์
(หัวข้อ 12.4.5)





[4] ปฏิกิริยารีดักชันของไนไทรล์
(กล่าวในบทที่ 14 หัวข้อ 14.5.2)

766 อนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิก


13.12 สรุปสาระสำคัญประจำบท


• โครงสร้างของอนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิก












• ความวองไวในการเกิดปฏิกิริยาของอนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิก
่



ความสามารถในการเป็น leaving group เพิ่มขึ้น

ความสามารถในการ
เป็น leaving group




ความว่องไวในการ
เกิดปฏิกิริยา




ความว่องไวต่อปฏิกิริยาเพิ่มขึ้น



• ปฏิกิริยาแทนที่ด้วยนิวคลีโอไฟล์ของอนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิก


[1] ปฏิกิริยาของแอซิดคลอไรด์


[1a] ปฏิกิริยาการเปลี่ยนแอซิดคลอไรด์ไปเป็นกรดคาร์บอกซิลิก

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 767


[1b] ปฏิกิริยาการเปลี่ยนแอซิดคลอไรด์ไปเป็นเอสเทอร์







[1c] ปฏิกิริยาการเปลี่ยนแอซิดคลอไรด์ไปเป็นแอซิดแอนไฮไดรด์










[1d] ปฏิกิริยาการเปลี่ยนแอซิดคลอไรด์ไปเป็นเอไมด์








[2] ปฏิกิริยาของแอซิดแอนไฮไดรด์


[2a] ปฏิกิริยาระหว่างแอซิดแอนไฮไดรด์กับน้ำ








[2b] ปฏิกิริยาระหว่างแอซิดแอนไฮไดรด์กับแอลกอฮอล์








[2c] ปฏิกิริยาระหว่างแอซิดแอนไฮไดรด์กับเอมีน

768 อนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิก



[3] ปฏิกิริยาของเอสเทอร์

[3a] ปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของเอสเทอร์






















[3b] ปฏิกิริยาทรานส์เอสเทอริฟิเคชัน








[3c] ปฏิกิริยาการเปลี่ยนเอสเทอร์เป็นเอไมด์












[4] ปฏิกิริยาของเอไมด์


[4a] ปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของเอไมด์

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 769


[4b] ปฏิกิริยารีดักชันของเอไมด์ไปเป็นเอมีน








[4c] ปฏิกิริยาการขจัดน้ำออกจากเอไมด์เพื่อให้เกิดเป็นไนไทรล์











[5] ปฏิกิริยาของไนไทรล์
ปฏิกิริยาของไนไทรล์สามารถดูจากสรุปปฏิกิริยา แสดงในตารางที่ 13.5

770 อนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิก


แบบฝึกหัดท้ายบทที่ 13
อนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิก



1) พิจารณาโครงสร้างของสาร ascorbic acid ที่แสดงต่อไปนี้แล้วตอบคำถาม













a. ascorbic acid เป็นกรดคาร์บอกซิลิกหรือไม่ ถ้าไม่จัดเป็นสารใด
b. จงทำนายโปรตอนตำแหน่งใดมีความเป็นกรดมากที่สุด

2) จงเรียงลำดับความว่องไวในการเกิดปฏิกิริยาแทนที่ด้วยนิวคลีโอไฟล์จากสารต่อไปนี้






3) จงทำนายสารผลิตภัณฑ์หลัก เมื่อ benzoyl chloride (PhCOCl) ทำปฏิกิริยากับรีเอเจนต์
ต่อไปนี้
a. ethanol b. sodium acetate c. aniline
d. anisole and aluminum chloride e. LiAlH(O-tert-Bu)3

f. excess phenylmagnesium bromide, then dilute acid

4) จงเขียนสารผลิตภัณฑ์ เมื่อ pentanoic anhydride [(CH3CH2CH2CH2CO)2O] ทำปฏิกิริยา
กับรีเอเจนต์ต่อไปนี้

a. H2O b. CH3NH2 (excess) c. CH3OH
d. (CH3CH2)2NH (excess)

5) จงทำนายสารผลิตภัณฑ์หลัก เมื่อสาร C6H5COOCH3 ทำปฏิกิริยากับรีเอเจนต์ต่อไปนี้
+
-
a. ethanol, H b. sodium acetate c. OH, H2O
+
d. NH3 e. LiAlH(O-tert-Bu)3 f. H , H2O

6) จงทำนายสารผลิตภัณฑ์หลัก เมื่อสาร CH3CON(CH3)2 ทำปฏิกิริยากับรีเอเจนต์ต่อไปนี้

-
a. OH, H2O b. H , H2O c. POCl3
+
– +
d. LiAlH4 e. CH3O K

เคมีอินทรีย์ (Org. Chem.) 771


7) จงทำนายสารผลิตภัณฑ์หลัก เมื่อสาร C6H5CN ทำปฏิกิริยากับรีเอเจนต์ต่อไปนี้
-
+
+
a. OH, H2O b. H , H2O c. DIBAL-H, ตามด้วย H
+
d. CH3MgBr, ตามด้วย H

8) จงทำนายสารผลิตภัณฑ์และเสนอกลไกของปฏิกิริยาในแต่ละข้อ

























9) จงทำนายสารผลิตภัณฑ์จากปฏิกิริยาสะปอนนิฟิเคชันของสารต่อไปนี้















10) จงแสดงกลไกของปฏิกิริยาต่อไปนี้

772 อนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิก




























11) จงทำนายสารผลิตภัณฑ์จากปฏิกิริยาต่อไปนี้