412 CUADRO 792 Enfermedades que se acompañan de esplenomegalia, agrupadas por su mecanismo patógeno
Esplenomegalia por aumento de las exigencias impuestas a la función esplénica
PARTE 2 Hiperplasia del sistema reticuloendotelial (para la eliminación de eritrocitos defec- Leishmaniosis
tuosos) Tripanosomiosis
Manifestaciones cardinales y presentación de enfermedades Esferocitosis Ehrlichiosis
Anemia de células drepanocíticas inicial Trastornos de la inmunorregulación
Ovalocitosis Artritis reumatoide (síndrome de Felty)
Talasemia mayor Lupus eritematoso sistémico
Hemoglobinopatías Enfermedades vasculares del tejido conjuntivo
Hemoglobinuria paroxística nocturna Enfermedad del suero
Anemia perniciosa Anemias hemolíticas inmunitarias
Trombocitopenias inmunitarias
Hiperplasia de origen inmunitario Neutropenias inmunitarias
Respuesta a infecciones (por virus, bacterias, hongos o parásitos) Reacciones farmacológicas
Mononucleosis infecciosa Linfadenopatía angioinmunoblástica
Sida Sarcoidosis
Hepatitis viral Tirotoxicosis (hipertrofia linfoide benigna)
Infección por citomegalovirus Administración de interleucina 2
Endocarditis bacteriana subaguda Hematopoyesis extramedular
Septicemia bacteriana Mielofibrosis
Sífilis congénita Daño de médula ósea por toxinas, radiación, estroncio
Absceso esplénico Infiltración de médula ósea por tumores, leucemias, enfermedad de
Tuberculosis Gaucher
Histoplasmosis
Paludismo
Esplenomegalia por anomalías en la circulación esplénica o porta
Cirrosis Aneurisma de la arteria esplénica
Obstrucción de vena hepática Esquistosomosis hepática
Obstrucción de vena porta en su segmento Insuficiencia cardiaca congestiva
Equinococosis hepática
intrahepático o extrahepático Hipertensión porta (cualquier causa, incluidas las anteriores): “enfermedad
Transformación cavernosa de la vena porta
Obstrucción de la vena esplénica de Banti”
Infiltración del bazo
Depósitos intracelulares o extracelulares Enfermedad de Hodgkin
Amiloidosis Síndromes mieloproliferativos (como la policitemia verdadera,
Enfermedad de Gaucher
Enfermedad de Niemann-Pick trombocitosis esencial)
Enfermedad de Tangier Angiosarcomas
Síndrome de Hurler y otras mucopolisacaridosis Metástasis tumorales (el más común es el melanoma)
Hiperlipidemias Granuloma eosinofílico
Histiocitosis X
Infiltraciones celulares benignas y malignas Hamartomas
Leucemias (aguda, crónica, linfoide, mieloide, monocítica) Hemangioma, fibromas, linfangiomas
Linfomas Quistes esplénicos
Causa desconocida
Esplenomegalia idiopática Anemia ferropénica
Beriliosis
cuencia se realiza para la estadificación del trastorno en pacientes con en- con esplenectomía para estadificar la enfermedad. Aunque la esplenecto-
fermedad de Hodgkin, para el control sintomático en individuos con mía en los pacientes con leucemia mieloide crónica (CML, chronic myeloid
esplenomegalia masiva, para el control de la enfermedad en pacientes con leukemia) no influye en la evolución de la enfermedad, la extirpación del
rotura esplénica traumática, o para la corrección de las citopenias en los bazo muy agrandado hace que el paciente se sienta notoriamente más có-
enfermos con hiperesplenismo o destrucción inmunitaria de uno o más modo y simplifica su tratamiento al reducir en grado importante la nece-
elementos celulares sanguíneos. La esplenectomía es necesaria para la es- sidad de transfusiones. Los avances en el tratamiento de la CML han
tadificación sistemática de los pacientes con enfermedad de Hodgkin sólo reducido la necesidad de realizar una esplenectomía para controlar los
en aquellos casos con estadio clínico I o II en los que se contempla la ra- síntomas. La esplenectomía es un tratamiento secundario o terciario eficaz
dioterapia como tratamiento. La estadificación del bazo sin un método para dos leucemias crónicas de células B, la tricoleucemia y la leucemia
corporal invasivo en la enfermedad de Hodgkin no constituye una base prolinfocítica, y para el linfoma de células del manto o zona marginal, que
confiable para tomar decisiones terapéuticas debido a que la tercera parte es muy infrecuente. En estas enfermedades, la esplenectomía induce una
de los bazos con tamaño normal estará afectada por la enfermedad de regresión tumoral relevante en la médula ósea y en otras zonas afectadas.
Hodgkin y la tercera parte de los bazos agrandados no estará afectada. Se han observado regresiones similares de la enfermedad sistémica tras la
El uso generalizado del tratamiento sistémico para probar todos los esta- irradiación esplénica en algunos tipos de enfermedad linfoproliferativa,
dios de la enfermedad de Hodgkin ha vuelto innecesaria la laparotomía ante todo en la leucemia linfocítica crónica y en la leucemia prolinfocítica.
Éste se ha denominado efecto abscopal. Tales respuestas tumorales sistémi-
CUADRO 793 Enfermedades relacionadas con esplenomegalia masivaa cas al tratamiento local dirigido al bazo sugieren que puede existir algún
factor hormonal o de crecimiento producido por el bazo que influye en la
Leucemia mieloide crónica Enfermedad de Gaucher proliferación de las células tumorales, aunque esta hipótesis no se ha de-
mostrado. Una indicación frecuente para la esplenectomía es la rotura es-
Linfomas Leucemia linfocítica crónica plénica traumática o yatrógena. En algunos pacientes con rotura esplénica,
Leucemia de células pilosas Sarcoidosis la diseminación peritoneal de los fragmentos de tejido esplénico puede dar
Mielofibrosis con metaplasia mieloide Anemia hemolítica autoinmunitaria lugar a esplenosis, que consiste en la presencia de múltiples restos de te-
Policitemia vera Hemangiomatosis esplénica difusa jido esplénico que no están conectados con la circulación porta. Este teji-
do esplénico ectópico puede producir dolor u obstrucción gastrointestinal,
a El bazo se extiende >8 cm por encima del margen costal izquierdo, o pesa 1 000 g, o ambas
situaciones.
de la misma manera que ocurre en la endometriosis. Existe un gran núme- tente, por ejemplo, talasemia o hemoglobina C. Además, los pacientes que 413
ro de causas hematológicas, inmunitarias y congestivas de esplenomegalia reciben irradiación esplénica debido a algún proceso neoplásico o autoin-
que pueden dar lugar a la destrucción de una o más líneas celulares san- munitario también presentan hipoesplenismo funcional. El término hi- CAPÍTULO 80 Trastornos de los granulocitos y monocitos
guíneas. En la mayor parte de estos casos, la esplenectomía permite corre- poesplenismo se prefiere al de asplenia, debido a que esta última es una
gir las citopenias, en particular la anemia y la trombocitopenia. En una anomalía congénita infrecuente, específica y letal, en la que no se desarro-
gran serie de pacientes atendidos en dos centros de nivel terciario, la esple- lla la parte izquierda de la cavidad celómica (que engloba el esbozo esplé-
nectomía se hizo con fines diagnósticos en 10% de los pacientes, terapéu- nico). Los lactantes con asplenia carecen de bazo, aunque éste es su
ticos en 44%, para estadificación de la enfermedad de Hodgkin en 20% y problema menor. El lado derecho del embrión en desarrollo está duplica-
asociada a otro procedimiento, en 26% de los enfermos. Quizá la única do en el lado izquierdo, de modo que existe hígado donde debería estar el
contraindicación para extirpar el bazo sea la presencia de insuficiencia de bazo, existen dos pulmones derechos y el corazón presenta dos aurículas
médula ósea, y en tal situación el bazo agrandado sería la única fuente derechas y dos ventrículos derechos.
de tejido hematopoyético.
80 Trastornos de los granulocitos
La ausencia del bazo produce efectos mínimos a largo plazo sobre el y monocitos
perfil hematológico. En el periodo inmediato posterior a la esplenectomía
puede haber una cierta leucocitosis (hasta 25 000/μL) y trombocitosis (hasta Steven M. Holland, John I. Gallin
1 × 106/μL), pero al cabo de dos o tres semanas se suelen normalizar los
recuentos hematológicos y la supervivencia de cada línea celular. Las ma- El grupo de los leucocitos, el principal componente celular de las respues-
nifestaciones crónicas de la esplenectomía son una variación importante tas inflamatoria e inmunitaria, está formado por los neutrófilos, los linfo-
del tamaño y la forma de los eritrocitos (anisocitosis, poiquilocitosis) y la citos T y B, los citolíticos naturales (NK, natural killer), los monocitos, los
presencia de cuerpos de Howell-Jolly (restos nucleares), cuerpos de Heinz eosinófilos y los basófilos. Estas células tienen funciones específicas asig-
(hemoglobina desnaturalizada), degeneración granular basófila y algún nadas, como la producción de anticuerpos por parte de los linfocitos B o
eritrocito nucleado ocasional en sangre periférica. Cuando estas alteracio- la destrucción de bacterias por parte de los neutrófilos, aunque en ninguna
nes eritrocíticas se producen en un paciente que no ha sufrido esplenecto- de las enfermedades infecciosas se ha definido a ciencia cierta la función
mía, se debe sospechar infiltración esplénica por un tumor que interfiere que tenga cada tipo celular. Por tanto, aunque es clásico considerar que los
con su función normal de selección y eliminación de elementos celulares. neutrófilos son células esenciales en la defensa del hospedador frente a las
bacterias, tales células también pueden tener una participación importan-
La consecuencia más grave de la esplenectomía es el incremento de te en las infecciones virales.
la susceptibilidad a las infecciones bacterianas, en particular por mi-
croorganismos con cápsula como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus La sangre transporta leucocitos a diversos tejidos, procedentes de la
influenzae y algunos microorganismos entéricos gramnegativos. Los pa- médula ósea donde son generados; el recuento normal en la sangre es de
cientes menores de 20 años de edad son en particular susceptibles a la 4.3 a 10.8 × 109/L, y de ese total los neutrófilos representan 45 a 74%, las
septicemia masiva por S. pneumoniae, y el riesgo global de septicemia en células en banda 0 a 4%, los linfocitos 16 a 45%, los monocitos 4 a 10%, los
los pacientes intervenidos de esplenectomía se estima en 7% en 10 años. eosinófilos 0 a 7% y los basófilos 0 a 2%. La variación entre personas y
La tasa de mortalidad en los pacientes sometidos a esplenectomía y con grupos étnicos puede ser importante y en algunas etnias de estadouniden-
septicemia neumocócica oscila entre 50 y 80%. Alrededor del 25% de estos ses de raza negra el recuento de leucocitos es menor. Los diversos leucoci-
pacientes presentará una infección grave en algún momento de su vida. tos proceden de una célula madre común de la médula ósea. Las tres
Esta frecuencia es mayor durante los tres primeros años tras el procedi- cuartas partes de las células nucleadas de la médula ósea están implicadas
miento. Cerca del 15% de las infecciones son polimicrobianas, y las locali- en la producción de leucocitos. La maduración de los leucocitos en la mé-
zaciones más frecuentes son el pulmón, la piel y la sangre. No parece dula está bajo el control regulador de diferentes factores denominados
existir un incremento del riesgo de infecciones virales en los pacientes que factores estimulantes de colonias (CSF, colony-stimulating factors) e inter-
no tienen bazo. La susceptibilidad a las infecciones bacterianas se debe a la leucinas (IL). Como la alteración del número y tipo de leucocitos a menu-
imposibilidad de eliminar las bacterias opsonizadas del torrente sanguí- do se relaciona con procesos patológicos, el recuento leucocítico y el
neo y a un defecto en la elaboración de anticuerpos frente a los antígenos recuento diferencial aportan información valiosa. En el presente capítulo
independientes de los linfocitos T, como los componentes polisacáridos de se consideran los aspectos relativos a los neutrófilos, los monocitos y los
las cápsulas bacterianas. La vacuna neumocócica se debe administrar a eosinófilos. Los linfocitos y los basófilos se exponen en los capítulos
todos los pacientes dos semanas antes de la esplenectomía programada. El 372e y 376, respectivamente.
Advisory Committee on Immunization Practices recomienda que incluso
los pacientes sometidos a esplenectomía deben recibir la vacuna neumo- NEUTRÓFILOS
cócica, con repetición de la misma a los cinco años. En este contexto, la
vacuna no ha demostrado ser por completo eficaz, y la recomendación MADURACIÓN
descarta la posibilidad de que la administración de la vacuna pueda dismi- Los eventos más importantes en la actividad de los neutrófilos aparecen
nuir en realidad la concentración de anticuerpos neumocócicos específicos. resumidos en la figura 80-1. En los seres humanos normales, los neutrófi-
Se cuenta ahora con una vacuna más eficaz de conjugado neumocócico, y los sólo se producen en la médula ósea. El número mínimo de células ma-
en la respuesta inmunitaria intervienen los linfocitos T (heptavalente). La dre necesario para mantener la hematopoyesis es de 400 a 500 en cualquier
vacuna contra Neisseria meningitidis debe aplicarse a personas que se so- momento. Los monocitos de la sangre humana, los macrófagos hísticos y
meterán a la extirpación del bazo como método planeado. No se han pu- las células estromáticas producen factores estimuladores de colonias, que
blicado los datos de eficacia de la vacuna contra Haemophilus influenzae son sustancias hormonales necesarias para el crecimiento de los monoci-
de tipo b, en niños de mayor edad o adultos, pero puede administrarse a tos y los neutrófilos en la médula ósea. El sistema hematopoyético no sólo
sujetos sin bazo. produce la cantidad necesaria de neutrófilos (cerca de 1.3 × 1011 células al
día en una persona de 80 kg de peso) para llevar a cabo las funciones fisio-
Los pacientes sometidos a esplenectomía deben recibir instrucciones lógicas, sino que también incluye una importante reserva celular almace-
para considerar que cualquier cuadro de fiebre de origen desconocido nada en la médula y que puede ser movilizada por reacción a la inflamación
debe tratarse como una urgencia médica. La atención médica rápida con o la infección. El aumento del número de neutrófilos de la sangre se deno-
valoración y tratamiento de la posible bacteriemia puede salvar la vida del mina neutrofilia, y la presencia de elementos celulares inmaduros se denomi-
paciente. La quimioprofilaxia sistemática con penicilina oral puede dar na desplazamiento a la izquierda. La disminución del número de neutrófilos
lugar al desarrollo de cepas resistentes y no se recomienda. de la sangre es la neutropenia.
Además del mayor incremento de la susceptibilidad a las infecciones Los neutrófilos y los monocitos proceden de células madre pluripoten-
bacterianas, los pacientes sin bazo también son más susceptibles a la enfer- tes bajo la influencia de las citocinas y de los factores estimulantes de colo-
medad parasitaria babesiosis. El paciente sometido a esplenectomía debe
evitar las regiones en que Babesia es endémica (p. ej., Cape Cod, MA).
La extirpación quirúrgica del bazo es una causa obvia de hipoesplenis-
mo. Los pacientes con anemia drepanocítica suelen sufrir una autoesple-
nectomía, debido a la destrucción del bazo por los múltiples infartos que
acompañan a las crisis drepanocíticas durante la infancia. De hecho, la
presencia de un bazo palpable en un paciente con anemia drepanocítica
después de los cinco años de edad sugiere una hemoglobinopatía coexis-
PARTE 2 414
Manifestaciones cardinales y presentación de enfermedades FIGURA 801. Esquema de fenómenos que intervienen en la producción y reclutamiento de neutrófilos y la inflamación. Se indican los cuatro signos cardi-
nales de la inflamación (rubor, tumor, calor, dolor) y también las interacciones de los neutrófilos con otras células y las citocinas. PMN, polimorfonucleares; G-CSF, factor
estimulante de colonias de granulocitos; IL, interleucina; TNF-α, factor de necrosis tumoral alfa.
FIGURA 802. Esquema de las fases del desarrollo de neutrófilos. En este fenómeno tienen máxima importancia el G-CSF (factor estimulante de colonias de gra-
nulocitos) y el GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos). Se incluyen las características celulares identificadoras y los marcadores específicos
de superficie celular para cada etapa de maduración. CD, determinante de grupo (cluster determinant).
nias (fig. 80-2). La fase proliferativa del metamielocito dura alrededor de 415
una semana, mientras que la fase de maduración del metamielocito a neu-
trófilo maduro toma otra semana. El mieloblasto es la primera célula pre- FIGURA 804. Granulocito normal. Esta célula tiene un núcleo segmentado con CAPÍTULO 80 Trastornos de los granulocitos y monocitos
cursora reconocible y evoluciona hacia el promielocito. El promielocito cromatina pesada y en cúmulos; en todo el citoplasma están dispersos finos grá-
evoluciona cuando se forman los gránulos lisosómicos clásicos denomina- nulos neutrófilos.
dos gránulos azurófilos o primarios. Los gránulos primarios contienen hi-
drolasas, elastasa, mieloperoxidasa, catepsina G, proteínas catiónicas y infección y representan fragmentos de retículo endoplásmico rico en ribo-
proteína bactericida/de incremento de la permeabilidad, que es importan- somas. A menudo, durante la infección bacteriana aguda se observan
te para la destrucción de las bacterias gramnegativas. Los gránulos azuró- grandes vacuolas en los neutrófilos que probablemente representan frag-
filos también contienen defensinas, una familia de polipéptidos ricos en mentos de membrana interiorizados.
cisteína que ejercen una importante actividad antimicrobiana contra bac-
terias, hongos y ciertos virus con cubierta. El promielocito se divide para Los neutrófilos constituyen una población celular con función hetero-
producir al mielocito, una célula que causa la síntesis de los gránulos espe- génea. Se han desarrollado anticuerpos monoclonales que reconocen sólo
cíficos o secundarios que contienen elementos exclusivos (específicos), un subgrupo de neutrófilos maduros. Se desconoce el significado de la
como lactoferrina, proteínas de fijación de la vitamina B12, componentes heterogeneidad de los neutrófilos.
de membrana de la oxidasa de la forma reducida de fosfatasa de dinucleó-
tido de nicotinamida y adenina (NADPH, nicotinamide-adenine dinucleo- En la figura 80-6 se presenta la morfología de eosinófilos y basófilos.
tide phosphate) necesarios para la producción de peróxido de hidrógeno,
histaminasa y receptores de ciertos factores quimiotácticos y de factores LIBERACIÓN DESDE LA MÉDULA
que facilitan la adhesión (CR3), así como receptores para el componente Y COMPARTIMIENTOS CIRCULANTES
de la membrana basal denominado laminina. Los gránulos secundarios no Diversas señales específicas, entre ellas la IL-1, el factor de necrosis tumo-
contienen hidrolasas ácidas y, por tanto, no son lisosomas clásicos. La for- ral α (TNF-α, tumor necrosis factor-alpha), los factores estimulantes de
mación del contenido de los gránulos secundarios durante la mielopoyesis colonias y las quimiocinas, movilizan los leucocitos desde la médula ósea
está controlada por la proteína ε de unión a CCAAT o intensificadora. El y los sitúan en la sangre en un estado no estimulado. En condiciones nor-
contenido de estos gránulos se libera con facilidad hacia el espacio extra- males, cerca del 90% de las reservas de neutrófilos permanece en la médu-
celular y su movilización es importante para regular la reacción inflamato- la ósea, 2 o 3% en la circulación y el resto en los tejidos (fig. 80-7).
ria. Durante las fases finales de la maduración no se produce división
celular y la célula pasa por el estadio de metamielocito hasta alcanzar más Las reservas circulantes aparecen en dos compartimientos dinámicos:
adelante la fase de neutrófilo en banda con núcleo en forma de salchicha el de circulación libre y el de marginación. La reserva de circulación libre
(fig. 80-3). Conforme madura la célula en banda, el núcleo adopta una incluye cerca del 50% de los neutrófilos en situación basal, y está constitui-
configuración lobulada. En condiciones normales, el núcleo del neutrófilo da por las células que permanecen en la sangre y que no están en contacto
contiene hasta cuatro segmentos (fig. 80-4). La segmentación excesiva con el endotelio. Los leucocitos marginados son aquellos que permanecen
(más de cinco lóbulos del núcleo) pudiera ser una manifestación de la de- en contacto físico cercano con el endotelio (fig. 80-8).
ficiencia de ácido fólico o de vitamina B12, o del síndrome de neutrope-
nia congénita, que incluye verrugas, hipogammaglobulinemia, infeccio-
nes y mielocatexis (WHIM, warts, hypogammaglobulinemia, infections, and
myelokathexis), que se describe más adelante en este capítulo. La anomalía
de Pelger-Hüet (fig. 80-5), un rasgo poco frecuente dominante benigno,
de tipo hereditario, hace que surjan neutrófilos con núcleos característicos
bilobulados que hay que diferenciar de las formas en banda. Dicha forma
de núcleos, pero de tipo adquirido, la llamada pseudoanomalía de Pel-
ger-Hüet, aparece en infecciones agudas o en síndromes mielodisplásicos.
La participación fisiológica del núcleo multilobulado de los neutrófilos se
desconoce, aunque permite una mayor deformación de estas células du-
rante su migración hacia los tejidos en los que existe inflamación.
En el contexto de una infección bacteriana aguda grave, en ocasiones se
observan gránulos citoplásmicos prominentes en los neutrófilos que se de-
nominan granulaciones tóxicas. Estas últimas parecen representar grá-
nulos azurófilos inmaduros o anómalos. Las inclusiones citoplásmicas
denominadas cuerpos de Döhle (fig. 80-3) se pueden observar durante la
FIGURA 803. Neutrófilo en banda con cuerpo de Döhle. La forma en banda es FIGURA 805. Anomalía de Pelger-Hüet. En este trastorno benigno casi todos los
el neutrófilo con un núcleo en forma de “salchicha” en el centro del campo. Los granulocitos son bilobulados. El núcleo a menudo tiene una configuración en
cuerpos de Döhle son zonas circunscritas no granulares que captan el color azul, anteojos o “quevedos”.
en la periferia del citoplasma de neutrófilo, al surgir infecciones y en otros estados
tóxicos. Constituyen agregados de retículo endoplásmico rugoso.
416 estímulos quimiotácticos por tejidos lesionados (p. ej., productos del com-
plemento C5a, leucotrieno B4, IL-8) o productos bacterianos (p. ej., N-for-
milmetionil leucilfenilalanina [f-met-leu-phe], se incrementa la adhesividad
de los neutrófilos a través de la movilización de proteínas de adhesión intra-
celular almacenadas en gránulos específicos en la superficie celular y estas
células se unen al endotelio a través de integrinas. Las integrinas son glu-
coproteínas de los leucocitos que aparecen como complejos de una cadena
β común CD18 con CD11a (LFA-1), CD11b (también denominado recep-
tor Mac-1, CR3 o C3bi) y CD11c (llamado p150, 95 o CR4). Los complejos
CD11a/CD18 y CD11b/CD18 median la fijación a receptores endoteliales
específicos (moléculas de adhesión intercelular [intercellular adhesion mo-
lecules, ICAM] 1 y 2).
Una vez que las células son estimuladas, la selectina-L es liberada desde
los neutrófilos, y la selectina-E aumenta en la sangre, tal vez porque quedó
PARTE 2 libre desde las células endoteliales; por la movilización de los receptores
de quimiotaxinas y opsoninas; los fagocitos se orientan hacia el origen de
la quimiotaxina en el espacio extracelular, de modo que intensifican su
FIGURA 806. Eosinófilo y basófilo normales. El primero contiene grandes gránu- actividad móvil (quimiocinesis) y su migración dirigida (quimiotaxis) a los
los de color naranja vivo y por lo común un núcleo bilobulado. El segundo tiene tejidos. El proceso de migración hacia los tejidos se denomina diapédesis e
grandes gránulos negruzcos-violáceos que llenan la célula y disimulan el núcleo. implica el paso de los neutrófilos entre las células endoteliales poscapilares
que abren sus uniones entre las células adyacentes para permitir el paso
de los leucocitos. La diapédesis implica a la molécula de adhesión celular de
Manifestaciones cardinales y presentación de enfermedades En la circulación pulmonar, en la que existe un abundante lecho capilar plaquetas-endotelio (PECAM, platelet-endothelial cell adhesion molecule)
(alrededor de 1 000 capilares por alvéolo), se produce la marginación por- 1 (CD31), que se expresa tanto en los leucocitos que están migrando,
que los capilares presentan un diámetro aproximadamente igual al de un como en las células endoteliales. Las respuestas endoteliales (aumento del
neutrófilo maduro. Por tanto, son necesarias la fluidez y la capacidad de flujo sanguíneo secundario al incremento de la vasodilatación y de la per-
deformación de los neutrófilos para su tránsito a través del lecho pulmo- meabilidad) están mediadas por anafilotoxinas (p. ej., C3a y C5a) y tam-
nar. El aumento de la rigidez de los neutrófilos y la disminución de su ca- bién por vasodilatadores como histamina, bradicinina, serotonina, óxido
pacidad de deformación inducen un atrapamiento de estas células con nítrico, factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF, vascular endo-
marginación de las mismas en el lecho pulmonar. En cambio, en las vénu- thelial growth factor) y prostaglandinas E e I. Las citocinas regulan algunos
las poscapilares sistémicas la marginación está mediada por la interacción de estos procesos (p. ej., inducción del VEGF a través del TNF-α, inhibi-
con moléculas específicas de la superficie celular llamadas selectinas. Las ción de la prostaglandina E por el interferón [IFN] γ).
selectinas son glucoproteínas expresadas por los neutrófilos y las células En el adulto sano, la mayor parte de los neutrófilos sale del organismo
endoteliales, entre otros tipos celulares, que determinan una interacción mediante migración a través de la mucosa del aparato digestivo. En condi-
de escasa afinidad y dan origen al “rodamiento” resultante de los neutrófi- ciones normales, los neutrófilos pasan un tiempo relativamente corto en la
los sobre la superficie endotelial. En los neutrófilos, la molécula selectina D circulación (vida media de 6 a 7 h). Los neutrófilos viejos se eliminan de
(determinante de grupo [CD, cluster determinant] 62L) se une a proteínas la circulación por los macrófagos en el pulmón y el bazo. Una vez que al-
glucosiladas de la superficie de las células endoteliales (p. ej., molécula de canzan los tejidos, los neutrófilos liberan enzimas, como la colagenasa y la
adhesión celular dependiente de la glucosilación [GlyCAM1, glycosyla- elastasa, que pueden ayudar a establecer cavidades de abscesos. Los neu-
tion-dependent cell adhesion molecule] y CD34). Las glucoproteínas en los trófilos fagocitan restos patogénicos que han sido opsonizados por ele-
neutrófilos, sobre todo la sialil-Lewisx (SLex, CD15s), son objetivos para mentos como la IgG y el producto del complemento C3b. La fibronectina
unirse a selectinas expresadas en las células endoteliales (selectina E y el tetrapéptido tuftsina facilitan la fagocitosis.
[CD62E] y selectina-P [CD62P]) y otros leucocitos. En respuesta a los Con la fagocitosis, se establece un incremento explosivo del consumo
de oxígeno con activación de la vía hexosa-monofosfato. Se produce el
ensamblaje de la oxidasa de NADPH asociada a la membrana, constituida
Basal Reserva circulante por componentes de membrana y citosólicos, lo que permite catalizar la
reducción del oxígeno a anión superóxido, que a su vez se convierte en
Médula ósea Tejido peróxido de hidrógeno y en otros productos tóxicos del oxígeno (p. ej.,
Reserva marginada radicales hidroxilo). La combinación peróxido de hidrógeno + cloruro +
mieloperoxidasa de los neutrófilos genera ácido hipocloroso (lejía), hipo-
Infección Reserva circulante clorito y cloro. Estos productos oxidan y halogenan los microorganismos
y las células tumorales, y cuando están sin control pueden lesionar los te-
Médula ósea Tejido jidos del hospedador. Las proteínas fuertemente catiónicas, las defensinas
y probablemente el óxido nítrico también participan en la destrucción de
Reserva marginada los microorganismos. La lactoferrina quela el hierro, un factor importante
Adrenalina Reserva circulante de crecimiento de microorganismos, en particular de hongos. Otras enzi-
Tejido mas, como la lisozima y las proteasas ácidas, auxilian en la digestión de
Médula ósea restos microbianos. Después de uno a cuatro días en los tejidos, mueren
los neutrófilos. La apoptosis de neutrófilos también es regulada por citoci-
Reserva marginada nas, y la vida de tales células es prolongada por el factor estimulante de
colonias de granulocitos (G-CSF, granulocyte colony-stimulating factor) y
Esteroides (fase aguda) Reserva circulante por IFN-γ. En ciertas condiciones, como en la inmunidad por hipersensi-
bilidad de tipo retardado, se produce una acumulación de monocitos al
Médula ósea Tejido cabo de 6 a 12 h del inicio de la inflamación. Los neutrófilos, los monoci-
tos, los microorganismos en diferentes fases de digestión y las células de
Reserva marginada los tejidos locales alteradas constituyen el exudado inflamatorio o pus. La
Deficiencia de la adhesión leucocítica Reserva circulante mieloperoxidasa le proporciona al pus su color verde característico y pue-
de participar en la interrupción del proceso inflamatorio al inactivar los
Médula ósea Tejido factores quimiotácticos e inmovilizar las células fagocíticas.
Los neutrófilos reaccionan frente a ciertas citocinas (interferón γ, factor
Reserva marginada estimulante de las colonias de granulocitos-macrófagos, IL-8) y producen
citocinas y señales quimiotácticas (TNF-α, IL-8, proteína inflamatoria de
FIGURA 807. Esquema de la distribución y la cinética de neutrófilos en diferen- los macrófagos [MIP, macrophage inflammatory protein] 1) que regulan la
tes fondos comunes anatómicos y funcionales. reacción inflamatoria. En presencia de fibrinógeno, el f-met-leu-phe o el
417
FIGURA 808. Los neutrófilos que viajan por los capilares pulmonares dependen de su plasticidad, es decir, de su capacidad de resistir deformaciones. CAPÍTULO 80 Trastornos de los granulocitos y monocitos
La rigidez de tales células (como la causada por C5a) intensifica el atrapamiento en los pulmones y la reacción a patógenos pulmonares, en una forma que no depen-
de de los receptores de la superficie celular. Los factores quimiotácticos intraalveolares, como los generados por algunas bacterias (como Streptococcus pneumoniae),
causan la diapédesis o paso de los neutrófilos de los capilares pulmonares al alvéolo. La interacción de los neutrófilos con el endotelio de las venillas poscapilares y
sistémicas depende de moléculas de unión. El neutrófilo “rueda” en el endotelio y para ello utiliza selectina: CD15s (sialilo-Lewisx) se liga a CD62E (selectina E) y CD62P
(selectina P) en células endoteliales; CD62L (selectina L) en los neutrófilos se liga a CD34 y a otras moléculas (como GlyCAM-1) expresadas en el endotelio. Las quimio-
cinas u otros factores de activación estimulan la “adhesión ávida” mediada por integrinas: CD11a/CD18 (LFA-1) y CD11b/CD18 (Mac-1, CR3) se liga a CD54 (ICAM-1) y
a CD102 (ICAM-2) en el endotelio. Se produce la diapédesis entre una y otra células endoteliales: CD31 (PECAM-1) expresada por el neutrófilo migrante interactúa con
CD31 expresada a nivel de la unión intercelular en el endotelio. CD, determinante de grupo; GlyCAM, molécula de adhesión celular dependiente de la glucosilación;
ICAM, moléculas de adhesión intercelular; PECAM, molécula de adhesión celular plaquetaria/endotelial.
leucotrieno B4 induce la producción de IL-8 por parte de los neutrófilos, lo manera importante cuando el recuento de neutrófilos disminuye por
que provoca una amplificación autocrina de la inflamación. Las quimioci- debajo de 1 000 células/μL. Cuando el recuento absoluto de neutrófilos (for-
nas (citocinas quimiotácticas) son proteínas pequeñas producidas por mu- mas en banda y neutrófilos maduros) es <500 células/μL, se altera el control
chos tipos celulares diferentes, entre ellos las células endoteliales, los fibro- de la flora microbiana endógena (p. ej., de la cavidad bucal y del intestino);
blastos, las células epiteliales, los neutrófilos y los monocitos, y son necesarias cuando hay <200 células/μL, no se inicia el proceso inflamatorio. Las cau-
para el reclutamiento y la activación de neutrófilos y monocitos. sas de la neutropenia son la disminución de la producción de neutrófilos,
el incremento de la destrucción periférica de los mismos o la acumulación
Las quimiocinas traducen sus señales a través de receptores heterotri- periférica excesiva de estas células. Siempre es indispensable estudiar la
méricos de proteína G que abarcan siete regiones de membrana y que re- disminución del recuento de neutrófilos o un descenso importante del
presentan el mismo tipo de receptor de superficie celular que media la número de estas células por debajo del estado de equilibrio, además de
respuesta frente a los factores quimiotácticos clásicos f-met-leu-phe y C5a. aquellos casos en los que no se incrementa el recuento de neutrófilos fren-
Según la estructura de la cisteína en la proximidad del N terminal se reco- te a una infección o algún otro estímulo inflamatorio. Es más probable que
nocen cuatro grupos principales de quimiocinas: C, CC, CXC y CXXXC. la neutropenia aguda, como la secundaria a la quimioterapia antineoplá-
La función principal de las quimiocinas CXC, como la IL-8, es la atracción sica, se asocie al incremento del riesgo de infección que la neutropenia de
de neutrófilos; las quimiocinas CC, como el MIP-1, inducen atracción de larga duración (meses o años), que cesa en respuesta a la infección o
linfocitos, monocitos, eosinófilos y basófilos; la linfotactina de la quimio- después de la administración bien controlada de endotoxinas (véase
cina C atrae linfocitos T, y la quimiocina CXXXC induce atracción de neu- “Diagnóstico de laboratorio y tratamiento”, más adelante en el presente
trófilos, monocitos y linfocitos T. Estas moléculas y sus receptores no sólo capítulo).
regulan el tráfico y la activación de las células inflamatorias, sino que los
receptores de quimiocinas actúan como correceptores en la infección por En el cuadro 80-1 se muestran algunas causas de neutropenia heredita-
el VIH (cap. 226) y participan en otras infecciones virales como la encefa- ria y adquirida. Las neutropenias más frecuentes son yatrógenas y se de-
litis del Nilo occidental y en la aterogénesis. ben a la amplia utilización de tratamientos citotóxicos o inmunodepresores
por neoplasias malignas o para el control de trastornos autoinmunitarios.
ALTERACIONES DE LOS NEUTRÓFILOS Estos fármacos causan neutropenia porque inducen una disminución de
la producción de células progenitoras (madre) de crecimiento rápido en la
La presencia de un defecto en cualquier punto del ciclo vital de los neutró- médula ósea. Algunos antibióticos como el cloranfenicol, el trimeto-
filos puede alterar y afectar las defensas del hospedador. La reacción infla- prim-sulfametoxazol, la flucitosina, la vidarabina y el antirretroviral zido-
matoria suele estar deprimida y el resultado clínico es la aparición de vudina pueden causar neutropenia al inhibir la proliferación de precursores
infecciones recurrentes y graves, producidas por bacterias y hongos. Las mieloides. La azatioprina y la 6-mercaptopurina se metabolizan por ac-
úlceras aftosas en las mucosas (úlceras grisáceas sin pus), la gingivitis y la ción de la enzima tiopurina metiltransferasa (TMPT), en la cual se en-
enfermedad periodontal sugieren un trastorno de las células fagocíticas. cuentran polimorfismos hipofuncionales en 11% de los individuos
Los pacientes con trastornos congénitos del sistema fagocítico pueden su- caucásicos y que pueden ocasionar acumulación de 6-tioguanina y toxici-
frir infecciones desde los primeros días de la vida. Son frecuentes las infec- dad grave de médula ósea. Esta supresión medular por lo general guarda
ciones de la piel, el oído, las vías respiratorias superiores e inferiores y el relación con la dosis y persiste mientras continúe la administración del
hueso. La septicemia y la meningitis se observan sólo en casos excepciona- fármaco. El factor estimulante de las colonias de granulocitos (G-CSF) hu-
les. En algunos trastornos es variable la frecuencia de infección y los pa- mano recombinante corrige esta forma de neutropenia.
cientes pueden evolucionar durante meses o incluso años sin que se
presente una infección grave. El tratamiento activo de estas enfermedades Otro mecanismo importante en la neutropenia de origen yatrógeno es el
ha permitido incrementar la esperanza de vida de los pacientes hasta des- efecto de los fármacos que actúan como haptenos inmunitarios y sensibili-
pués de los 30 años. zan a los neutrófilos o a los precursores de éstos para su destrucción perifé-
rica mediada por mecanismos inmunitarios. Esta forma de neutropenia
Neutropenia Las consecuencias de la ausencia de neutrófilos son impre- inducida por fármacos se puede observar siete días después de la exposición
sionantes. La predisposición a las enfermedades infecciosas aumenta de al medicamento; cuando ha existido una exposición al fármaco, con forma-
418 CUADRO 801 Causas de neutropenia WHIM [verrugas, hipogammaglobulinemia, infecciones, mielocatexis (reten-
ción de leucocitos en la médula ósea)], caracterizado por hipersegmenta-
Menor producción ción de neutrófilos y detención a la evolución mieloide de la médula por
Neutropenia farmacoinducida: alquilantes (mostaza nitrogenada, busulfán, clo- mutaciones en el receptor de citocina (CXCR4) y neutropenias que acompa-
rambucilo, ciclofosfamida); antimetabolitos (metotrexato, 6-mercaptopu- ñan a otros defectos inmunitarios como la agammaglobulinemia ligada al
rina, 5-flucitosina); fármacos no citotóxicos [antibióticos (cloranfenicol, peni- cromosoma X, el síndrome de Wiskott-Aldrich y las deficiencias de ligando
cilinas, sulfonamidas), fenotiazinas, tranquilizantes (meprobamato), de CD40. Las mutaciones en el receptor G-CSF pueden surgir en casos de
anticonvulsivos (carbamazepina), antipsicóticos (clozapina), algunos diuréti- neutropenia congénita grave y guardan relación con leucemia. En la disge-
cos, antiinflamatorios, antitiroideos y muchos otros] nesia reticular se observa ausencia de células tanto mieloides como linfoides
Enfermedades hematológicas: idiopáticas, neutropenia cíclica, síndrome de por mutaciones en la enzima mitocondrial codificada por el genoma nuclear
Chédiak-Higashi, anemia aplásica, trastornos genéticos de niños (véase el adenilato cinasa-2 (AK2).
texto)
Invasión tumoral, mielofibrosis Hay factores de la madre que pueden vincularse con la neutropenia en
Deficiencias nutricionales: de vitamina B12, ácido fólico (en particular en alco- el recién nacido. La transferencia transplacentaria de IgG dirigida contra
hólicos) antígenos de los neutrófilos totales puede originar destrucción periférica.
PARTE 2 Infecciones: tuberculosis, fiebre tifoidea, brucelosis, tularemia, sarampión, Los fármacos (como las tiazidas) administrados en el embarazo pueden
mononucleosis infecciosa, paludismo, hepatitis viral, leishmaniosis, sida causar neutropenia del recién nacido al disminuir la producción de tales
Destrucción periférica células, o por destrucción periférica. En el síndrome de Felty, compuesto
Anticuerpos contra neutrófilos, atrapamiento en bazo o pulmón, o ambos fac- por tres elementos: artritis reumatoide, esplenomegalia y neutropenia
tores (cap. 380), los anticuerpos generados por el bazo pueden acortar la vida
de los neutrófilos, en tanto que los LGL atacan precursores neutrófilos en
Trastornos autoinmunitarios: síndrome de Felty, artritis reumatoide, lupus erite- la médula. La esplenectomía puede incrementar el número de neutrófilos
matoso
Fármacos como haptenos: aminopirina, metildopa α, fenilbutazona, diuréticos en el síndrome de Felty y hacer que disminuya la IgG en el suero, que se
Manifestaciones cardinales y presentación de enfermedades mercuriales, algunas fenotiazinas une a neutrófilos. Algunos pacientes de ese síndrome también tienen neu-
Granulomatosis con poliangeítis (de Wegener) tropenia asociada a un mayor número de LGL. También se observan en
Acumulación periférica (neutropenia transitoria) enfermedades de almacenamiento lisosómico y en hipertensión portal,
Infección bacteriana sobreaguda (endotoxemia aguda) esplenomegalia con atrapamiento periférico y destrucción de neutrófilos.
Hemodiálisis Neutrofilia La neutrofilia se debe al incremento de la producción de neu-
Circulación extracorporal trófilos, al aumento de su liberación desde la médula ósea o a alteraciones
de la marginación (cuadro 80-2). La causa más importante de neutrofilia
aguda es la infección. La neutrofilia por infección aguda expresa una
ción de anticuerpos, la neutropenia puede aparecer pocas horas después de mayor producción y una mayor liberación en la médula ósea. El aumento
la nueva administración del medicamento. Aunque cualquier fármaco pue- de la producción de neutrófilos también se observa en la inflamación cró-
de causar esta forma de neutropenia, las causas más frecuentes son los anti- nica y en ciertos procesos mieloproliferativos. Los glucocorticoides incre-
bióticos más usados, como los que contienen sulfamidas, las penicilinas y las mentan la liberación medular y la movilización del componente leuco-
cefalosporinas. Otras reacciones asociadas a medicamentos son la fiebre y la cítico marginado. La liberación de adrenalina, como ocurre después de un
eosinofilia, aunque no son frecuentes. La neutropenia inducida por fárma- ejercicio intenso, una situación de excitación o estrés, causa la desmargi-
cos puede ser grave, aunque la interrupción del medicamento causal es sufi- nación de los neutrófilos en el bazo y los pulmones y duplica el recuento
ciente para la recuperación, que suele iniciar a los cinco a siete días y que es de neutrófilos en cuestión de minutos. El tabaquismo puede incrementar
completa a los 10 días. Se debe evitar la nueva administración del fármaco los recuentos de neutrófilos por encima de los límites normales. La leuco-
causante dada la frecuente aparición de una neutropenia súbita. Por tal ra- citosis con recuentos de 10 000 a 25 000 células/μL se observa por efecto de
zón, es necesario evitar las pruebas diagnósticas con dichos fármacos. la infección y otras formas de inflamación aguda, y se debe tanto a la libera-
ción del componente neutrofílico marginado como a la movilización de las
Las neutropenias autoinmunitarias secundarias a la presencia de anti- reservas medulares. La neutrofilia persistente de 30 000 a 50 000 células/μL
cuerpos antineutrófilos circulantes son otra forma de neutropenia adqui- o superior se denomina reacción leucemoide, un término que se suele uti-
rida que se debe al incremento de la destrucción de los neutrófilos. La
neutropenia adquirida también se puede observar en las infecciones vira-
les, entre ellas las producidas por el VIH. La neutropenia adquirida puede
tener una naturaleza cíclica, es decir, aparece con intervalos de varias se- CUADRO 802 Causas de neutrofilia
manas. La neutropenia cíclica adquirida puede vincularse con la expresión
de linfocitos granulares grandes (LGL, large granular lymphocytes) que Mayor producción
pueden ser linfocitos T, citolíticos naturales o células similares a estos últi- Idiopática
mos. Los pacientes con LGL pueden presentar una linfocitosis medular y Farmacoinducida: glucocorticoides, G-CSF
sanguínea de grado moderado, neutropenia, hipergammaglobulinemia Infecciones: bacterianas, micóticas y a veces virales
policlonal, esplenomegalia y ausencia de linfadenopatía. Estos individuos Inflamación: lesión por calor, necrosis hística, infarto del miocardio y pulmo-
pueden tener una evolución crónica y relativamente estable. Son frecuen-
tes las infecciones bacterianas recurrentes. Existen formas benignas y ma- nes, estados de hipersensibilidad, enfermedades vasculares del tejido
lignas de este síndrome. En algunos pacientes se ha producido una regresión conjuntivo
espontánea incluso al cabo de 11 años, lo que sugiere la existencia de un Enfermedades mieloproliferativas: leucemia mielocítica, metaplasia mieloide,
defecto de la inmunorregulación por lo menos en una de las formas de la policitemia verdadera
Mayor liberación por la médula ósea
enfermedad. A menudo se utilizan glucocorticoides, ciclosporina y meto- Glucocorticoides
trexato para tratar estas citopenias. Infección aguda (endotoxinas)
Inflamación: lesión por calor
Neutropenias hereditarias Estas neutropenias son poco comunes y se mani- Disminución o deficiencia de la marginación
fiestan a veces en la niñez temprana en la forma de neutropenia constante y
profunda o agranulocitosis. Las formas congénitas de la neutropenia com- Fármacos: epinefrina, glucocorticoides, antiinflamatorios no esteroideos
prenden el síndrome de Kostmann (<100 neutrófilos/μL) que suele causar la Estrés, excitación, ejercicio vigoroso
muerte por mutaciones en el gen HAX-1 antiapoptosis; la neutropenia cró- Deficiencia de la adhesión leucocítica tipo 1 (CD18); deficiencia de la
nica profunda (300 a 1 500 neutrófilos/μL), por mutaciones en la elastasa de
neutrófilos (ELANE); la neutropenia cíclica hereditaria, o de manera más adhesión leucocítica tipo 2 (ligando de selectina, CD15s), deficiencia
apropiada, hematopoyesis cíclica, causada también por mutación de la elas- de la adhesión leucocítica tipo 2 (Kindlin-3)
Diversas
tasa de neutrófilos (ELANE). El síndrome de hipoplasia cartilagocapilar es Trastornos metabólicos: cetoacidosis, insuficiencia renal aguda, eclampsia,
causado por mutaciones en RMRP, que es una endorribonucleasa que intoxicaciones agudas
“modifica” el RNA de la mitocondria; el síndrome de Schwachman-Dia- Fármacos: litio
mond que se acompaña de la insuficiencia pancreática por mutaciones en el Otras: carcinoma metastásico, hemorragia o hemólisis aguda
gen SBDS del síndrome de Schwachman-Bodian-Diamond, el síndrome Abreviatura: G-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos.
CUADRO 803 Tipos de trastornos de granulocitos y monocitos 419
Causas de la disfunción indicada
Función Farmacoinducida Adquirida Hereditaria
Adhesión-agregación Ácido acetilsalicílico, colquicina, alcohol, Estado neonatal, hemodiálisis Deficiencia de adhesión leucocítica, tipos 1 y 2
Deformabilidad
Quimiocinesia- glucocorticoides, ibuprofeno, piroxicam Leucemia, estado neonatal, diabetes melli-
tus, neutrófilos inmaduros
quimiotaxis Glucocorticoides (dosis altas), auranofín,
colquicina (efecto débil), fenilbutazona, Lesión por calor, neoplasias malignas, des- Síndrome de Chédiak-Higashi, deficiencia de
Actividad microbicida naproxeno, indometacina, interleucina 2
nutrición, enfermedad periodontal, gránulos específicos de neutrófilos, infección
Colquicina, ciclofosfamida, glucocorticoi-
des (dosis altas), anticuerpos para blo- estado neonatal, lupus eritematoso sisté- recurrente o síndrome de hiper-IgE (sín-
quear TNF-α
mico, artritis reumatoide, diabetes melli- drome de Job) (en algunos pacientes), sín-
tus, septicemia, infección por virus de la drome de Down, deficiencia de manosidasa
gripe, infección por virus de herpes sim- α, deficiencias de adhesión leucocítica, sín- CAPÍTULO 80 Trastornos de los granulocitos y monocitos
ple, acrodermatitis enteropática, sida drome de Wiskott-Aldrich
Leucemia, anemia aplásica, algunas neutro- Síndrome de Chédiak-Higashi, deficiencia de
penias, deficiencia de tuftsina, lesión por gránulos específica de neutrófilos, enferme-
calor, septicemia, estado neonatal, dia- dad granulomatosa crónica, defectos en el
betes mellitus, malnutrición, sida eje IFN-γ/IL-12
Abreviaturas: IFN, interferón; IL, interleucina; TNF α, tumor de necrosis tumoral alfa.
lizar para diferenciar este grado de neutrofilia de la leucemia. En la reac- ciente por cada 2 000 personas. El déficit aislado de mieloperoxidasa no
ción leucemoide, los neutrófilos circulantes suelen ser maduros y no conlleva afectación clínica de las defensas, debido a que se potencian otros
tienen un origen clonal. sistemas defensivos como la producción de peróxido de hidrógeno. La ac-
tividad microbicida de los neutrófilos está retardada, pero no ausente. La
Alteraciones en la función de los neutrófilos Las formas hereditarias y deficiencia de mieloperoxidasa puede ser más grave que en otros defectos
adquiridas de alteraciones de la función de los fagocitos se enumeran en el adquiridos de las defensas del hospedador y los pacientes con deficiencia
cuadro 80-3. Las enfermedades resultantes se deben considerar en cuanto de mieloperoxidasa y diabetes son más susceptibles a infecciones por Can-
a los defectos funcionales de adhesión, quimiotaxis y actividad microbici- dida. Una forma adquirida de deficiencia de mieloperoxidasa ocurre en la
da. Las características distintivas de los trastornos hereditarios más impor- leucemia mielomonocítica y en la leucemia mieloide aguda.
tantes de la función fagocítica se muestran en el cuadro 80-4.
El síndrome de Chédiak-Higashi (CHS, Chédiak-Higashi syndrome) es
ALTERACIONES DE LA ADHESIÓN Se han descrito tres tipos principales de défi- una enfermedad poco común, de transmisión autosómica recesiva a causa
cits de adhesión leucocítica (LAD, leukocyte adhesion deficiency). Todos se de defectos en la proteína de transporte lisosómica LYST, codificada por el
heredan de manera autosómica recesiva y se deben a la imposibilidad de gen CHS1 en 1q42. Esta proteína es necesaria para la formación y liberación
los neutrófilos de abandonar la circulación sanguínea en las zonas de in- normales de los gránulos. Los neutrófilos y las demás células que contienen
fección, lo que produce una leucocitosis con incremento de la predisposi- lisosomas presentan gránulos de gran tamaño característicos en los pacien-
ción a la propia infección (fig. 80-8). Los pacientes con LAD 1 presentan tes con CHS (fig. 80-9), lo cual hace de ésta una enfermedad sistémica. Los
mutaciones en el CD18, el componente común de las integrinas LFA-1, pacientes con CHS presentan nistagmo, albinismo oculocutáneo parcial y
Mac-1 y p150,95, lo que provoca una alteración de la adhesión entre los una incidencia alta de infecciones secundarias a multitud de bacterias. Algu-
neutrófilos y el endotelio. El heterodímero formado por CD18/CD11b nos pacientes con CHS tienen una “fase acelerada” en su niñez, con un sín-
(Mac-1) también es el receptor para la opsonina C3bi (CR3) derivada del drome hemofagocítico y un linfoma “agresivo” que obliga a hacer trasplante
complemento. El gen CD18 está situado en la parte distal del cromosoma de médula ósea. Los neutrófilos y los monocitos en casos de CHS muestran
21q. La gravedad del defecto establece la magnitud de la enfermedad clíni- disminución de la quimiotaxis y una velocidad anormal de la destrucción
ca. La ausencia completa de expresión de las proteínas de adhesión leuco- microbiana por lentitud de la fusión de los gránulos lisosómicos con el fago-
cítica por parte de los neutrófilos en reposo determina el fenotipo más soma. También se deteriora la función de los linfocitos citolíticos naturales.
grave en el que las citocinas inflamatorias no incrementan la expresión de Los sujetos con CHS pueden mostrar neuropatía periférica grave discapaci-
las proteínas de adhesión leucocítica en los neutrófilos o en los linfocitos T tante en la vida adulta, que puede causar inmovilización completa.
y B activados. Los neutrófilos (y monocitos) de los pacientes con LAD 1 se
adhieren mal a las células endoteliales y a las superficies recubiertas por El déficit de gránulos específicos es un trastorno autosómico recesivo
proteínas, y sufren trastornos de la movilización, la agregación y la qui- infrecuente en el que está alterada la producción de gránulos secundarios
miotaxis. Los pacientes con LAD 1 presentan infecciones bacterianas re- y de su contenido, así como también de las defensinas contenidas en los
currentes que afectan la piel, las mucosas bucal y genital, el aparato gránulos primarios. El defecto en la destrucción de las bacterias ocasiona
respiratorio y el aparato digestivo; leucocitosis persistente (15 000 a 20 000 infecciones bacterianas graves. Uno de los tipos de déficit de gránulos es-
neutrófilos/μL), debido a que las células no presentan marginación, y, en pecíficos se debe a una mutación en la proteína ε de unión a CCAAT/in-
los casos graves, antecedentes de retraso en la separación del muñón um- tensificadora, que regula la expresión de los componentes de los gránulos.
bilical. Las infecciones, en especial las cutáneas, tienden a ser necrosantes También se ha descrito una mutación dominante en C/EBP-ε.
con bordes que avanzan de manera progresiva, con cicatrización lenta y
desarrollo de cicatrices de carácter displásico. Las bacterias más frecuentes ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRÓNICA La enfermedad granulomatosa cró-
son Staphylococcus aureus y bacterias gramnegativas entéricas. El LAD 2 nica (CGD, chronic granulomatous disease) representa un grupo de tras-
es causado por una anomalía de la fucosilación de SLex (CD15s), el ligan- tornos del metabolismo oxidativo de los granulocitos y monocitos.
do en los neutrófilos que interactúa con selectinas en células endoteliales y Aunque es poco común, se ha calculado que en la actualidad afecta a una
causa el “rodamiento” de neutrófilos en el endotelio. Al parecer la suscep- de cada 200 000 personas, y representa un modelo importante de altera-
tibilidad a la infección en LAD 2 es menos intensa que en LAD 1. También ción del metabolismo oxidativo de los neutrófilos. En casi dos terceras
se conoce a LAD 2 como trastorno congénito de la glucosilación IIc (CDGI- partes de los pacientes, la CGD se transmite con un modelo recesivo liga-
Ic, congenital disorder of glycosylation IIc). por la mutación en un transpor- do al cromosoma X, aunque en cerca de 30% de los pacientes se observa
tador de la GDP de la mucosa (SLC35C1). La LAD 3 se caracteriza por una transmisión autosómica recesiva. En todos los pacientes con CGD existen
propensión a padecer infecciones, leucocitosis y petequias por una defi- mutaciones de cuatro genes correspondientes a cuatro proteínas que se
ciencia en la activación de la integrina a causa de las mutaciones en el gen ensamblan en la membrana plasmática. Dos proteínas (una proteína de 91
FERMT3. kDa, que está alterada en la CGD ligada al cromosoma X, y una proteína
de 22 kDa, que está ausente en una forma de CGD autosómica recesiva)
ALTERACIONES DE LOS GRÁNULOS DE LOS NEUTRÓFILOS El defecto más frecuente forman el heterodímero citocromo b-558 en la membrana plasmática.
de los neutrófilos es el déficit de mieloperoxidasa, que se transmite de for- Otras tres proteínas (de 40, 47 y 67 kDa, que están alteradas en las otras
ma autosómica recesiva y cuya incidencia puede ser alrededor de un pa- formas autosómicas recesivas de CGD) tienen un origen citoplásmico e
interactúan con el citocromo tras la activación celular para formar oxidasa
de NADPH, necesaria para la producción de peróxido de hidrógeno. Los
420 CUADRO 804 Características diferenciales de los trastornos hereditarios de la función de fagocitos
Manifestaciones clínicas Defectos celulares o moleculares Diagnóstico
Enfermedades granulomatosas crónicas (ligadas al cromosoma X, 70%; autosómicas recesivas, 30%)
Infecciones graves de piel, oídos, pulmones, hígado y hueso No surge la intensificación repentina del metabo- Por medio de las pruebas de NBT o DHR; los
con microorganismos positivos a catalasa como S. aureus, lismo respiratorio porque falta una de las cuatro neutrófilos no producen superóxido ni
Burkholderia cepacia, especies de Aspergillus, subunidades de la oxidasa de NADPH en los H2O2; se usa la prueba de inmunotrans-
Chromobacterium violaceum; el microorganismo es difícil de neutrófilos, los monocitos y los eosinófilos ferencia en el caso de componentes de
cultivar; inflamación excesiva con granulomas; supuración oxidasa de NADPH; detección genética
frecuente de ganglios linfáticos; los granulomas obstruyen el
aparato digestivo o GU; gingivitis, úlceras aftosas, dermatitis
seborreica
Síndrome de Chédiak-Higashi (autosómico recesivo)
PARTE 2 Infecciones piógenas recurrentes, en particular por S. aureus; Disminución de la quimiotaxis y la fusión del fago- Gránulos primarios gigantes en neutrófilos
muchas personas durante la adolescencia muestran una lisosoma, mayor actividad de la intensificación y otras células con gránulos (tinción de
enfermedad similar al linfoma; ataque periodontal; albinismo repentina del metabolismo respiratorio, defi- Wright); detección genética
oculocutáneo parcial; nistagmo, neuropatía periférica pro- ciencia en la salida de células desde la médula,
gresiva, retraso mental en algunos pacientes “ventana” cutánea anormal; defectos en CHS1
Deficiencia de gránulos específicos (autosómica recesiva y dominante)
Infecciones recurrentes de piel, oídos y fístulas sinopulmonares; Quimiotaxis anormal, deficiencia en la intensifica- Ausencia de gránulos secundarios (específi-
retraso en la cicatrización; disminución de la reacción infla-
matoria; diátesis hemorrágica ción repentina del metabolismo respiratorio y la cos) en neutrófilos (tinción de Wright);
destrucción de bacterias; incapacidad de regular no hay contenido de gránulos específi-
Manifestaciones cardinales y presentación de enfermedades al alza receptores quimiotácticos y de adhesión cos de neutrófilos (como lactoferrina); no
con la estimulación; defectos en la transcripción hay defensinas; anomalía en los gránulos
de proteínas de gránulos; defecto en CEBPE α de plaquetas; detección genética
Deficiencia de mieloperoxidasa (autosómica recesiva)
Sujetos clínicamente normales, excepto en aquellos que tienen Ausencia de mieloperoxidasa por defectos anterio- Ausencia de peroxidasa en neutrófilos;
algún trastorno primario como la diabetes mellitus; en estos res y ulteriores a la traducción detección genética
casos aparecen candidosis u otras micosis
Deficiencia en la adhesión leucocítica
Tipo 1: desprendimiento tardío del cordón umbilical, neutrofilia Deficiencia en la adhesión de fagocitos, en la agre- Menor expresión superficial de integrinas
sostenida, infecciones recurrentes de piel y mucosas, gingivi- gación, en la propagación y en la quimiotaxis y que contienen CD18 en fagocitos, con
tis, enfermedad periodontal en la fagocitosis de partículas cubiertas de C3bi; anticuerpos monoclonales contra LFA-1
producción deficiente de la subunidad CD18, (CD18/CD11a), Mac-1 o CR3 (CD18/
Tipo 2: retraso mental, talla corta, fenotipo Bombay (hh) de la común con las integrinas leucocíticas CD11b), p150,95 (CD18/CD11c); detec-
sangre, infecciones recurrentes, neutrofilia ción genética
Disminución del rodamiento fagocítico en el endo-
Tipo 3: Petequias, infecciones recurrentes telio; debido a los defectos en el transporte de Disminución de la expresión superficial de
fucosa sialilo-Lewisx en fagocitos, con anticuer-
pos monoclonales contra CD15s; detec-
Señales defectuosas para la activación de la inte- ción genética
grina, lo que provoca adhesión deficiente por la
mutación en FERMT3 Señales reducidas para la adhesión a través
de las integrinas; detección genética
Defectos de activación de fagocitos (ligada al cromosoma X y autosómica recesiva)
Deficiencia NEMO: displasia ectodérmica hipohidrótica Disminución de la activación de fagocitos por Respuesta in vitro deficiente a la endoto-
leve; defecto inmunitario amplio: bacterias piógenas y acción de IL-1, IL-18, TLR, CD40, TNF-α, que cul- xina; falta de activación de NF-κB; detec-
encapsuladas, virus, Pneumocystis, micobacterias; ligadas al mina en problemas en la reacción inflamatoria y ción genética
cromosoma X en la producción de anticuerpos
Deficiencia IRAK4 y MyD88: susceptibilidad a bacterias piógenas Menor activación de fagocitos por endotoxinas, Respuesta in vitro deficiente a la endoto-
como estafilococos, estreptococos, clostridios; resistencia a con la vía TLR y otras más; no se pierde el envío xina: falta de activación del NF-κB por la
Candida; cuadro autosómico recesivo de señales por parte de TNF-α endoxina; detección genética
Síndrome de infección recurrente por hiper-IgE (autosómico dominante) (síndrome de Job)
Dermatitis eccematoide o prurítica; abscesos cutáneos “fríos”, En algunos enfermos disminuye la quimiotaxis y Manifestaciones clínicas que comprenden
pulmones, esqueleto y sistema inmunita-
neumonías recurrentes por S. aureus con fístulas broncopleu- también la actividad de linfocitos T supresores. rio; IgE sérica >2 000 UI/mL
rales y formación de quistes, eosinofilia leve, candidosis Mutación en STAT3 Alergias intensas, infecciones virales, IgE
alta, eosinofilia, IgM reducida, linfopenia
mucocutánea, fascies característica, neumopatía restrictiva, progresiva, detección genética
escoliosis, retraso en la aparición de los dientes de decidua
Deficiencia de DOCK8 (autosómica recesiva), eccema pronun- Proliferación deficiente de linfocitos T como res-
ciado, dermatitis atópica, abscesos cutáneos, HSV, HPV y puesta a los mitógenos; mutación en DOCK8
molusco contagioso, alergias intensas, neoplasias malignas
Susceptibilidad a micobacterias (formas autosómica dominante y recesiva)
Infecciones extrapulmonares o diseminadas graves por bacilo Incapacidad para destruir microorganismos intra- Niveles bajos o muy altos del receptor 1 de
de Calmette-Guérin (BCG), por micobacterias no tuberculo- celulares por la producción deficiente de IFN-γ; IFN-γ; cuantificaciones funcionales de la
sas, salmonelas, histoplasmosis, coccidioidomicosis, defi- mutaciones en los receptores de IFN-γ, en el producción y respuesta a citocinas;
ciente formación de granulomas receptor de IL-12, IL-12 p40, STAT-1, en NEMO, detección genética
ISG15, GATA2
Deficiencia de GATA2 (autosómica dominante)
Verrugas persistentes o diseminadas, enfermedad micobacte- Alteración de la actividad de los macrófagos, cito- Monocitopenia grave, citopenias de linfoci-
riana diseminada, bajo recuento de monocitos, de linfocitos penias; mutaciones en GATA2 tos citolíticos naturales y linfocitos B;
citolíticos y linfocitos B; mielodisplasia tipo plástica, leucemia, detección genética
anomalías citogenéticas, proteinosis alveolar pulmonar
Abreviaturas: C/EBPε, proteína ε acopladora o intensificadora de CAAT; DHR, dihidrorrodamina (prueba de oxidación); DOCK8, dedicador de la citocinesis 8; GI, gastrointestinal; GU, genito-
urinario; HPV, virus de papiloma humano; HSV, virus de herpes simple; IFN, interferón; IL, interleucina; IRAK4, cinasa 4 asociada al receptor de IL-1; LFA-1, antígeno 1 asociado a la función leu-
cocítica; MyD88, gen 88 de respuesta primaria de diferenciación mieloide; NADPH, fosfatasa de dinucleótido de nicotinamida y adenina; NBT, azul de nitrotetrazolio (tinción); NEMO, modula-
dor esencial del NF-κB; STAT1-3, transductor de señales y activador de la transcripción 1-3; TLR, receptor tipo Toll; TNF, factor de necrosis tumoral.
toras importantes que participan en muchos procesos inmunitarios e in- 421
flamatorios complejos no atribuidos a los neutrófilos. Los monocitos
FIGURA 809. Síndrome de Chédiak-Higashi. En este trastorno los granulocitos abandonan la circulación, mediante diapédesis, de manera más lenta que CAPÍTULO 80 Trastornos de los granulocitos y monocitos
contienen gránulos citoplásmicos enormes formados por la agregación y la fu- la de los neutrófilos, y tienen una semivida en sangre de 12 a 24 h.
sión de gránulos azurófilos y específicos. En otras células del cuerpo que contie-
nen gránulos, éstos son anormalmente grandes. Después de la llegada de los monocitos de la sangre a los tejidos, se di-
ferencian hacia macrófagos (“grandes comedores”) con funciones especia-
leucocitos de los pacientes con CGD muestran una intensa disminución lizadas adecuadas a cada localización anatómica específica. Los macrófagos
de la producción de peróxido de hidrógeno. Los genes implicados en cada son en particular abundantes en las paredes capilares del pulmón, bazo,
uno de estos defectos se han clonado y secuenciado, y también se han hígado y médula ósea, donde actúan eliminando microorganismos y otros
identificado las localizaciones cromosómicas. De forma característica, los elementos perjudiciales de la sangre. Los macrófagos alveolares, las células
pacientes con CGD muestran una mayor incidencia de infecciones por de Kupffer hepáticas, los macrófagos esplénicos, peritoneales, linfáticos y
microorganismos positivos a catalasa (microorganismos que destruyen su de la médula ósea, así como las células de la microglia cerebral y los ma-
propio peróxido de hidrógeno). Cuando los pacientes con CGD contraen crófagos dendríticos, presentan funciones especializadas. Los productos
una infección suelen mostrar reacciones inflamatorias intensas, y es fre- secretados por los macrófagos son: lisozima, proteasas neutras, hidrolasas
cuente la supuración de los ganglios linfáticos a pesar de la administración ácidas, arginasa, componentes del complemento, inhibidores enzimáticos
de los antibióticos apropiados. Son frecuentes las úlceras aftosas y la infla- (plasmina, macroglobulina α2), proteínas de fijación (transferrina, fibro-
mación crónica en las fosas nasales. También son comunes los granulomas, nectina, transcobalamina II), nucleósidos y citocinas (TNF-α, IL-1, -8, -12
que pueden causar obstrucción en el aparato digestivo o genitourinario. y -18). La IL-1 (caps. 23 y 372e) tiene muchas e importantes funciones,
Las reacciones inflamatorias excesivas reflejan la imposibilidad de dismi- entre ellas la estimulación del hipotálamo para iniciar la fiebre, la movili-
nuir de manera regulada la inflamación, lo que a su vez refleja la dificultad zación de los leucocitos desde la médula ósea y la activación de linfocitos
para inhibir la síntesis, la degradación de o la respuesta a los factores qui- y neutrófilos. El TNF-α es un pirógeno que reproduce muchas de las ac-
miotácticos o los antígenos, lo que causa la acumulación persistente de ciones de la IL-1 y que desempeña una función importante en la patogenia
neutrófilos. La alteración de la destrucción de microorganismos intracelu- del choque por patógenos gramnegativos (cap. 325). El TNF-α estimula
lares en los macrófagos puede favorecer la persistencia de la inmunidad una producción intensa de peróxido de hidrógeno y de especies tóxicas de
mediada por células con formación de granulomas. En casos de CGD tam- oxígeno relacionadas con el mismo por parte de los macrófagos y neutró-
bién aumenta el número de complicaciones autoinmunitarias, como la filos. Además, el TNF-α induce las respuestas catabólicas de la inflama-
púrpura trombocitopénica inmunitaria y la artritis reumatoide juvenil. ción crónica que contribuyen a la intensa emaciación (caquexia) que
Además, en portadores ligados al cromosoma X es más frecuente el lupus acompaña a muchas enfermedades crónicas.
discoide. En los pacientes con CGD que sobreviven durante un tiempo
prolongado cada vez se observan más complicaciones tardías como hiper- Otros productos secretados por los macrófagos son los metabolitos re-
plasia regenerativa nodular e hipertensión portal. activos del oxígeno, los lípidos bioactivos (metabolitos del ácido araquidó-
nico y factores activadores de plaquetas), las quimiocinas, los factores
TRASTORNOS DE LA ACTIVACIÓN DE FAGOCITOS Los fagocitos dependen de esti- estimulantes de colonias de la médula ósea, y los factores estimulantes de
mulación en su superficie para inducir señales que desencadenan múlti- fibroblastos y de la proliferación de la microvascularización. Los macrófa-
ples niveles de reacción inflamatoria, incluidas la síntesis de citocinas, la gos facilitan la regulación de la replicación de los linfocitos y participan en
quimiotaxis y la presentación de antígenos. En individuos con diversos la destrucción de células tumorales, virus y ciertas bacterias (Mycobacte-
síndromes de susceptibilidad a infecciones se han detectado mutaciones rium tuberculosis y Listeria monocytogenes). Los macrófagos son células
que afectan la vía principal que transmite señales a través del factor nu- efectoras esenciales para la eliminación de microorganismos intracelula-
clear kappa B (NF-κB, nuclear factor kappa B). Si los defectos surgen en res. Su capacidad para fusionarse y originar células gigantes que se agrupan
etapa muy tardía de la transducción de señales en la proteína que es indis- y forman granulomas como respuesta a algunos estímulos inflamatorios es
pensable para la activación del NF-κB denominada modulador esencial importante en la eliminación de microorganismos intracelulares y puede
del NF-κB (NEMO, NF-κB essential modulator), los varones afectados ter- estar bajo el control del IFN-γ. El óxido nítrico inducido por IFN-γ repre-
minarán por mostrar displasia ectodérmica y deficiencia inmunitaria gra- senta un importante efector contra patógenos intracelulares como el de la
ve, con predisposición al ataque de bacterias, hongos, micobacterias y tuberculosis y Leishmania.
virus. Si el defecto en la activación del NF-κB está más cerca de los recep-
tores de la superficie celular, en las proteínas que transducen las señales del Los macrófagos tienen una función importante en la respuesta inmuni-
receptor tipo Toll, la cinasa 4 vinculada al receptor IL-1 (IRAK4, IL-1 re- taria (cap. 372e). Procesan y presentan los antígenos a los linfocitos, y se-
ceptor-associated kinase 4) y el gen 88 de respuesta primaria de diferencia- cretan citocinas que regulan y dirigen el desarrollo y la función de los
ción mieloide (MyD88), entonces los niños mostrarán una notable pro- linfocitos. Los macrófagos participan en los procesos autoinmunitarios
pensión a adquirir infecciones piógenas desde los comienzos de su vida, pero eliminando de la circulación los inmunocomplejos y otras sustancias in-
terminarán por presentar más tarde resistencia a la infección. munológicamente activas. Los polimorfismos respecto de las inmunoglo-
bulinas que muestran los receptores de los macrófagos (FcγRII) determinan
FAGOCITOS MONONUCLEARES la predisposición a algunas infecciones y enfermedades autoinmunitarias.
En la curación de las heridas eliminan las células envejecidas, y también
El sistema mononuclear fagocítico está formado por monoblastos, promo- actúan en el desarrollo de las placas de ateroma. La elastasa de los macró-
nocitos y monocitos, junto con los macrófagos hísticos con estructuras fagos contribuye al enfisema vinculado al tabaquismo.
diversas que constituyen lo que antes se denominaba sistema reticuloen-
dotelial. Los macrófagos son células fagocíticas de ciclo vital largo capaces TRASTORNOS DEL SISTEMA MONONUCLEAR FAGOCÍTICO
de muchas de las funciones de los neutrófilos. Además, son células secre-
Muchos trastornos de los neutrófilos también afectan a los fagocitos mono-
nucleares. La monocitosis se observa en algunas infecciones como tubercu-
losis, brucelosis, endocarditis bacteriana subaguda, fiebre exantemática
de las Montañas Rocosas, paludismo y leishmaniosis visceral (kala-azar).
También se puede observar monocitosis en neoplasias malignas, leuce-
mias, síndromes mieloproliferativos, anemias hemolíticas, neutropenias
idiopáticas crónicas y enfermedades granulomatosas como la sarcoidosis,
la enteritis regional y algunas enfermedades vasculares del tejido conjun-
tivo. Los pacientes con LAD, síndrome de infecciones recurrentes-hiper-
inmunoglobulina E (síndrome de Job), síndrome de Chédiak-Higashi y
enfermedad granulomatosa crónica presentan defectos en el sistema mo-
nonuclear fagocítico.
La producción o la respuesta de citocinas monocíticas disminuye en
algunos individuos con infección diseminada causada por micobacterias
no tuberculosas, pero que no estén infectados por VIH. Los defectos gené-
ticos en las vías reguladas por IFN-γ e IL-12 motivan que dentro de la cé-
lula disminuya la capacidad de destrucción de bacterias, micobacterias,
salmonelas y algunos virus (fig. 80-10).
422 leucemia y la leucemia mieloide aguda, como resultado directo de la qui-
mioterapia mielotóxica.
PARTE 2 EOSINÓFILOS
Manifestaciones cardinales y presentación de enfermedades FIGURA 8010. Interacciones entre linfocitos y macrófagos subyacentes en Los eosinófilos y neutrófilos comparten una forma similar, la presencia de
la resistencia de las micobacterias y de otros patógenos intracelulares como abundantes constituyentes lisosómicos, la capacidad fagocítica y el meta-
Salmonella, Histoplasma y Coccidioides. Las micobacterias (y otros microorganis- bolismo oxidativo. Los eosinófilos expresan un receptor específico qui-
mos) infectan a los macrófagos, ocasionando la producción de IL-12, que activa a miotáctico y responden a una quimiocina específica, la eotaxina. Se sabe
los linfocitos T y a los linfocitos citolíticos naturales a través de su receptor, lo que muy poco acerca de la función natural de los eosinófilos; ellos tienen una
ocasiona la producción de IL-2 e IFN-γ. Este último actúa a través de su receptor vida media mucho mayor que la de los neutrófilos y, a diferencia de éstos,
en los macrófagos para ocasionar regulación ascendente de TNF-γ e IL-12 y des- los eosinófilos hísticos pueden recircular. En la mayor parte de las infec-
truir a los patógenos intracelulares. Otras moléculas de interacción crítica incluyen ciones, los eosinófilos no parecen desempeñar una función importante.
transductores de señales y activador de la transcripción 1 (STAT 1), factor regula- Sin embargo, en las infecciones invasoras por helmintos, como anquilos-
dor de interferón 8 (IRF8), GATA2 e ISG15. Las formas mutantes de citocinas y re- tomosis, esquistosomosis, estrongiloidosis, toxocarosis, triquinosis, fila-
ceptores que se muestran en negritas se han encontrado en casos graves de riosis, equinococosis y cisticercosis, los eosinófilos tienen una función
infección por micobacterias no tuberculosas, salmonelosis y otros patógenos intra- central en la defensa del hospedador. Los eosinófilos también se vinculan
celulares. AFB, bacilo acidorresistente; IFN, interferón; IL, interleucina; NEMO, modu- con asma bronquial, reacciones alérgicas cutáneas y otros estados de hi-
lador esencial del factor nuclear κB; NK, linfocitos citolíticos naturales; TLR, receptor persensibilidad.
tipo Toll; TNF, factor de necrosis tumoral.
La característica distintiva del gránulo eosinófilo, que se tiñe de rojo
Ciertas infecciones virales alteran la función mononuclear fagocítica. (tinción de Wright), es su centro cristalino constituido por una proteína
Por ejemplo, la infección por el virus de la gripe se vincula con alteraciones rica en arginina (proteína principal básica) con actividad de histaminasa,
en la quimiotaxis de los monocitos. Los fagocitos mononucleares pueden que es importante en la defensa del hospedador frente a los parásitos. Los
infectarse por el VIH mediante CCR5, el receptor de quimiocina que actúa gránulos de los eosinófilos también contienen una peroxidasa eosinófila
como correceptor con CD4 para el VIH. Los linfocitos T producen IFN-γ exclusiva que cataliza la oxidación de muchas sustancias mediante peróxi-
que induce la expresión del receptor Fc y la fagocitosis, y estimula la pro- do de hidrógeno y que puede facilitar la destrucción de microorganismos.
ducción de peróxido de hidrógeno por parte de los fagocitos mononuclea-
res y los neutrófilos. En ciertas enfermedades, como el sida, la producción La peroxidasa del eosinófilo, en presencia de peróxido de hidrógeno y
de IFN-γ puede ser deficitaria, mientras que en otras enfermedades, como de haluro, induce la secreción in vitro de los mastocitos y, por tanto, puede
los linfomas de linfocitos T, la liberación excesiva de IFN-γ parece causar contribuir a la inflamación. Otras sustancias existentes en los eosinófilos
eritrofagocitosis por parte de los macrófagos esplénicos. son las proteínas catiónicas, algunas de las cuales se unen a la heparina y
reducen su actividad anticoagulante. La neurotoxina derivada de eosinófi-
Las enfermedades autoinflamatorias se caracterizan por una regulación los y la proteína catiónica de los eosinófilos son ribonucleasas que pueden
anormal de citocinas que ocasiona inflamación excesiva sin que exista in- destruir el virus sincitial respiratorio. El citoplasma de los eosinófilos con-
fección. Estas enfermedades pueden simular síndromes infecciosos o de tiene la proteína del cristal de Charcot-Leyden, un cristal bipiramidal
inmunodeficiencia. Las mutaciones con “ganancia de función” en el recep- hexagonal que se describió por primera vez en la leucemia y después en el
tor de TNF-α hacen que surja el llamado síndrome periódico asociado a esputo de los pacientes con asma, y que representa una lisofosfolipasa cuya
TNF-α (TRAPS, TNF-α receptor-associated periodic syndrome), caracteri- función puede ser la reducción de la toxicidad de ciertos lisofosfolípidos.
zado por fiebre recurrente sin que exista infección, por la estimulación
persistente del receptor de TNF-α (cap. 392). Las enfermedades con regu- Existen varios factores que potencian la función de los eosinófilos en la
lación anormal de IL-1 que culminan en fiebre incluyen la poliserositis defensa del hospedador. Por ejemplo, los factores derivados de los linfoci-
familiar recurrente por mutaciones en la pirina. Las mutaciones en el sín- tos T estimulados incrementan la capacidad de los eosinófilos para des-
drome 1 autoinflamatorio crioinducido (CIAS1) hacen que desde la fase truir parásitos. El factor quimiotáctico eosinófilo de la anafilaxis derivado
neonatal comience una enfermedad autoinflamatoria con ataque de múl- de los mastocitos incrementa el número de receptores para el complemen-
tiples órganos; urticaria familiar por frío y síndrome de Muckle-Wells. La to en los eosinófilos y aumenta la capacidad de los mismos para la destruc-
pioderma gangrenosa, el acné y la artritis piógena estéril (síndrome PAPA) ción de parásitos. Además, los factores estimulantes de las colonias de
son causadas por mutaciones en PSTPIP1. A diferencia de estos síndromes eosinófilos (p. ej., IL-5) producidos por los macrófagos pueden no sólo
de hiperexpresión de citocinas proinflamatorias, el bloqueo del factor de aumentar la producción de eosinófilos en la médula ósea, sino también
necrosis tumoral α (TNF-α) por los antagonistas infliximab, adalimumab, activarlos para destruir parásitos.
certolizumab o etanercept se han vinculado con infecciones graves por
tuberculosis, micobacterias no tuberculosas y hongos (cap. 392). EOSINOFILIA
La monocitopenia se observa en infecciones agudas, estrés y después de La eosinofilia es la presencia >500 eosinófilos/μL de sangre y es frecuente
la administración de glucocorticoides. Los fármacos que suprimen la pro- en muchas situaciones además de la infestación por parásitos. Puede ha-
ducción de neutrófilos en la médula ósea pueden causar monocitopenia. ber una eosinofilia hística importante sin aumento del recuento sanguí-
La monocitopenia persistente grave se observa en deficiencia de GATA2, neo. Una causa frecuente de eosinofilia está representada por las reacciones
incluso aunque se encuentren macrófagos en el sitio de la inflamación. alérgicas a fármacos como yoduros, ácido acetilsalicílico, sulfamidas, ni-
También se puede producir monocitopenia en la anemia aplásica, la trico- trofurantoína, penicilinas y cefalosporinas. Los cuadros alérgicos, como la
fiebre del heno, asma, eccema, enfermedad del suero, vasculitis alérgica y
pénfigo, se acompañan con frecuencia de eosinofilia. La eosinofilia tam-
bién se observa en enfermedades vasculares del tejido conjuntivo (p. ej.,
artritis reumatoide, fascitis eosinófila, vasculitis alérgica y periarteritis nu-
dosa) y en neoplasias malignas (p. ej., enfermedad de Hodgkin, micosis
fungoides, leucemia mieloide crónica y cáncer de pulmón, estómago, pán-
creas, ovario o útero), así como en el síndrome de Job, la deficiencia de
DOCK8 (véase más adelante) y la enfermedad granulomatosa crónica. La
eosinofilia se observa con frecuencia en las infestaciones por helmintos.
IL-5 es el principal factor de crecimiento de eosinófilos. La administración
terapéutica de las citocinas IL-2 y GM-CSF causa a menudo eosinofilia
transitoria. Los síndromes hipereosinófilos más destacados son el síndro-
me de Loeffler, la eosinofilia pulmonar tropical, la endocarditis de Loeffler,
la leucemia eosinófila y el síndrome hipereosinófilo idiopático (con re-
cuentos de 50 000 a 100 000/μL). El factor de crecimiento de eosinófilos
dominante es IL-5 y es posible inhibirlo de manera específica con el anti-
cuerpo monoclonal mepolizumab.
El síndrome hipereosinófilo idiopático representa un grupo heterogé-
neo de trastornos con el denominador común de una eosinofilia prolonga-
da de causa desconocida y una disfunción orgánica asociada, que puede
afectar el corazón, el sistema nervioso central (SNC), los riñones, los pul- DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO Y TRATAMIENTO 423
mones, el aparato digestivo y la piel. En todos los pacientes está afectada la
médula ósea, aunque las complicaciones más graves se producen en el co- Los estudios iniciales del recuento leucocítico y mielograma, así como el CAPÍTULO 80 Trastornos de los granulocitos y monocitos
razón y el SNC. El cuadro clínico y el grado de afectación de órganos son estudio de la médula ósea, se continúan con la valoración de las reservas
muy variables. Los eosinófilos infiltran los tejidos y parecen causar lesión medulares (prueba de estimulación con esteroides), de la reserva circulan-
hística debido al depósito local de proteínas eosinófilas tóxicas, como la te marginada de células (prueba de estimulación con epinefrina) y de la
proteína catiónica eosinófila y la proteína principal básica. En el corazón, capacidad de marginación de las células (prueba de estimulación con en-
las alteraciones anatomopatológicas producen trombosis, fibrosis endo- dotoxina) (fig. 80-7). La valoración in vivo de la inflamación es posible
cárdica y endomiocardiopatía restrictiva. Otras alteraciones anatomopa- mediante una prueba de ventana cutánea de Rebuck o mediante el análisis
tológicas similares parecen contribuir a la lesión hística en otros sistemas. de ampollas in vivo, con lo que se mide la capacidad de los leucocitos y de
Algunos casos son causados por mutaciones en el receptor del factor de los mediadores inflamatorios para acumularse de manera local en la piel.
crecimiento derivado de plaquetas, y son en extremo sensibles al inhibidor Las pruebas in vitro de agregación de fagocitos, adhesión, quimiotaxis, fa-
de la tirosina cinasa imatinib. Se han usado con buenos resultados gluco- gocitosis, desgranulación y actividad microbicida (para S. aureus) permi-
corticoides, hidroxiurea e IFN-α, y los anticuerpos terapéuticos contra IL- ten identificar las lesiones celulares o humorales. Las deficiencias del
5. Las complicaciones cardiovasculares son tratadas de manera intensiva. metabolismo oxidativo se detectan mediante el método de tinción con
azul de nitrotetrazolio (NBT, nitroblue tetrazolium) o de oxidación por di-
El síndrome de eosinofilia-mialgia es una enfermedad multisistémica hidrorrodamina (DHR). Los dos métodos se basan en la propiedad que
con manifestaciones cutáneas, hematológicas y viscerales importantes que tienen algunos productos del metabolismo oxidativo de alterar los estados
evolucionan con frecuencia hacia una fase crónica y que, en ocasiones, de oxidación de moléculas informadoras (reporter), de tal manera que
puede ser letal. El síndrome se caracteriza por eosinofilia (>1 000 eosinó- puedan ser detectadas microscópicamente (NBT) o por citometría de flujo
filos/μL) con mialgias generalizadas incapacitantes y sin causa evidente. Se (DHR). Por medio de estudios cualitativos de la producción de superóxi-
han descrito cuadros de fascitis eosinófila, neumonitis y miocarditis, neu- dos y de peróxido de hidrógeno es posible definir con mayor precisión la
ropatía con insuficiencia respiratoria, y encefalopatía. La enfermedad está función oxidativa de neutrófilos.
causada por el consumo de contaminantes en productos que contienen
l-triptófano. Aunque la acumulación de eosinófilos, linfocitos, macrófagos Los pacientes con leucopenias o disfunción leucocítica suelen presen-
y fibroblastos en los tejidos afectados sugiere que estas células desempeñan tar respuestas inflamatorias retardadas. Por tanto, las manifestaciones clí-
una función importante en la patogenia del síndrome de eosinofilia-mial- nicas pueden ser mínimas a pesar de una infección masiva, y siempre se
gia, no se ha establecido el mecanismo preciso de su implicación. En varios debe sospechar la posibilidad de una infección poco habitual. Los prime-
estudios se ha demostrado la activación de eosinófilos y fibroblastos, así ros signos de la infección exigen la realización de cultivos rápidos, para la
como el depósito de proteínas tóxicas de los eosinófilos en los tejidos afec- demostración de microorganismos, y la administración de antibióticos
tados. Se ha implicado, además, a la IL-5 y al factor del crecimiento trans- con drenaje quirúrgico de los abscesos. Suelen ser necesarios ciclos pro-
formador β como posibles mediadores. El tratamiento consiste en la longados de antibioticoterapia. En los pacientes con CGD, la profilaxia
eliminación de los productos que contienen l-triptófano y la administra- antibiótica (trimetoprim-sulfametoxazol) y la antimicótica (itraconazol)
ción de glucocorticoides. La mayoría de los pacientes se recupera por disminuyen la frecuencia de infecciones que pueden ser letales. Los ciclos
completo, permanece estable o muestra una recuperación lenta, aunque en cortos de glucocorticoides pueden aliviar la obstrucción del aparato diges-
algunos casos (hasta 5%) la enfermedad puede ser letal. tivo o genitourinario por granulomas en los pacientes con CGD. Si bien
los bloqueadores del TNF-α reducen los síntomas inflamatorios intestina-
En el capítulo 135e se revisan las neoplasias eosinofílicas. les, se debe tener mucha precaución en la enfermedad intestinal inflama-
toria por CGD puesto que aumenta de manera profunda la propensión ya
EOSINOPENIA de por sí aumentada que tienen estos pacientes a padecer infecciones. El
IFN-γ humano recombinante, que estimula de manera inespecífica la fun-
La eosinopenia se origina por alguna situación de estrés, como una infec- ción de las células fagocíticas, reduce la frecuencia de infecciones en los
ción bacteriana aguda, y tras la administración de glucocorticoides. El pacientes con CGD en un 70% y también disminuye la gravedad de estas
mecanismo de la eosinopenia en la infección bacteriana aguda se desco- infecciones. Este efecto del IFN-γ en la CGD se añade al efecto de los an-
noce aunque se sabe que es independiente de los glucocorticoides endóge- tibióticos profilácticos. La dosis recomendada es de 50 μg/m2 de superficie
nos, dado que se puede observar en animales de experimentación tras la corporal, por vía subcutánea tres veces a la semana. El IFN-γ también se
suprarrenalectomía total. La eosinopenia no produce ningún efecto adver- ha utilizado con buenos resultados en el tratamiento de la lepra, las infec-
so conocido. ciones por micobacterias no tuberculosas y la leishmaniosis visceral.
SÍNDROME DE INFECCIÓN RECURRENTEHIPERINMUNOGLOBULINA E La higiene bucal rigurosa reduce, aunque no elimina, las molestias de la
gingivitis, la enfermedad periodontal y las úlceras aftosas; los enjuagues
El síndrome de infección recurrente, hiperinmunoglobulina E, o síndro- con clorohexidina y el cepillado de los dientes con una pasta con bicarbona-
me de Job, es una enfermedad poco común que se extiende hasta aparatos to sódico y peróxido de hidrógeno ayuda a muchos pacientes. Los antimicó-
y sistemas múltiples donde se dañan los sistemas tanto inmunitario como ticos orales (fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol) han reducido
somático, incluidos los neutrófilos, monocitos, linfocitos T y B y osteoclas- la candidosis mucocutánea en los pacientes con el síndrome de Job. El trata-
tos. Las mutaciones autosómicas dominantes en el transductor de señales miento para restablecer la mielopoyesis en los pacientes con neutropenia
y el activador de la transcripción 3 (STAT 3, signal transducer and activator secundaria a disminución de la producción celular ha consistido en el uso
of transcription 3) inhiben las señales STAT normales con efectos amplios de andrógenos, glucocorticoides, litio y tratamiento inmunodepresor. El
y profundos. Los pacientes con este síndrome presentan una cara caracte- G-CSF recombinante es útil para el tratamiento de ciertas formas de neu-
rística con nariz ancha, cifoescoliosis y osteoporosis y eccema. Los dientes tropenia secundarias a la disminución de la producción, en especial las
de leche brotan en condiciones normales, pero no se desarrollan, por lo debidas a quimioterapia antineoplásica. Los pacientes con neutropenia
que suele ser necesaria su extracción. Los enfermos contraen infecciones crónica y signos de reserva medular adecuada no deben recibir antibióti-
pulmonares, sinusales y cutáneas recurrentes que suelen conllevar mucha cos profilácticos. Los individuos con recuentos de neutrófilos constantes
menos inflamación de la apropiada para el grado de infección y que se han o cíclicos <500 células/μL pueden tratarse con antibióticos profilácticos y
denominado “abscesos fríos”. De manera característica las neumonías for- G-CSF durante los periodos de neutropenia. El trimetoprim-sulfame-
man cavidades, lo que genera neumatoceles. Son frecuentes los aneuris- toxazol por vía oral (160/800 mg), dos veces al día, puede evitar la infec-
mas coronarios, así como las placas desmielinizadas en el encéfalo que se ción. En los pacientes con CGD tratados con este régimen no se ha
acumulan con la edad. Es importante señalar que las células productoras observado una mayor incidencia de infecciones por hongos. Las opciones
de IL-17, al parecer encargadas de la protección contra las infecciones ex- recomendadas son las quinolonas por vía oral, como la levofloxacina y
tracelulares y mucosas, disminuyen de manera considerable en el síndro- ciprofloxacina.
me de Job. Pese a la concentración tan alta de IgE, estos pacientes no
muestran muchas alergias. Un síndrome importante que exhibe superpo- En el contexto de la quimioterapia citotóxica con neutropenia grave y
sición clínica con la deficiencia de STAT3 es el producido por defectos persistente, el trimetoprim-sulfametoxazol puede evitar la neumonía por
autosómicos recesivos en el dedicador de la citocinesis 8 (DOCK8, dedica- Pneumocystis jiroveci. Estos pacientes, así como los enfermos con disfun-
tor of cytokinesis 8). En esta enfermedad, la IgE alta se acompaña de aler- ción de células fagocíticas, deben evitar la exposición intensa al polen, al
gias pronunciadas, predisposición a padecer infecciones por virus y mayor polvo y las sustancias orgánicas en descomposición (estiércol, abono), que
frecuencia de cáncer. suelen ser ricas en Nocardia y las esporas de Aspergillus y otros hongos. No
424 se ha demostrado que la restricción de la actividad física o de las activida-
des sociales reduzca el riesgo de infección. Atlas de hematología y análisis
En muchos pacientes con trastornos fagocíticos, el tratamiento médico de frotis de sangre periférica
81eintensivo les permite continuar durante varios años sin sufrir infecciones
peligrosas, pero se retrasan los efectos de los antimicrobianos prolongados
y surgen otras complicaciones inflamatorias. Es posible la curación de al- Dan L. Longo
gunos defectos congénitos de las células fagocíticas mediante el trasplante
de médula ósea (cap. 139e). La identificación de defectos genéticos espe- Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en
cíficos en los pacientes con LAD 1 y CGD, así como otras inmunodeficien- http://www.mhhe.com/harrison19e
cias, ha permitido la realización de ensayos clínicos de tratamiento génico
en algunos trastornos leucocíticos genéticos.
PARTE 2 En este capítulo, se ilustran algunos de los datos más relevantes de sangre,
crecimiento de ganglios linfáticos y médula ósea. El estudio histológico
Manifestaciones cardinales y presentación de enfermedades sistemático de la médula ósea y los ganglios linfáticos está más allá del al-
cance de un texto de medicina general; sin embargo, todo internista debe
saber cómo examinar un frotis de sangre.
El análisis del frotis de sangre es uno de los ejercicios más informativos
que un médico puede realizar. Aunque los avances en la tecnología auto-
matizada han hecho que el análisis de frotis de sangre realizado por el
médico parezca menos importante, la tecnología no es un sustituto del
todo satisfactorio para la interpretación de dicho frotis por un profesional
médico capacitado que conozca también la historia clínica del paciente,
los antecedentes familiares, los antecedentes sociales y los datos físicos. Es
útil pedir al laboratorio un frotis de sangre con tinción de Wright y anali-
zarlo.
Parte 3: Genes, el medio ambiente y las enfermedades 425
82 Principios de genética humana del genoma (y del epigenoma) en diversos cánceres ha llevado a nueva CAPÍTULO 82 Principios de genética humana
J. Larry Jameson, Peter Kopp información fundamental en la biología del cáncer y revela que el perfil
genómico de las mutaciones, en muchos casos, es más importante para
IMPACTO DE LA GENÉTICA Y LA GENÓMICA EN LA PRÁCTICA MÉDICA determinar la quimioterapia apropiada que el órgano en el cual se originó
el tumor. Por tanto, realizar un perfil mutacional amplio de los cánceres ha
La prevalencia de enfermedades genéticas, en combinación con su poten- tenido mayor impacto en la taxonomía del cáncer, en la elección de trata-
cial gravedad y naturaleza crónica, imponen una gran carga humana, social mientos dirigidos y en la obtención de mejores resultados.
y económica a la sociedad. La genética humana se refiere al estudio de los
genes individuales, su participación y función en la enfermedad y su modo Los métodos genéticos y genómicos han demostrado ser invaluables
de herencia. El término genómica hace referencia a la información genéti- para la detección de patógenos infecciosos y se utilizan en la clínica para
ca total del organismo, el genoma y la función e interacción del DNA en el identificar microorganismos que son difíciles de cultivar como micobacte-
genoma, así como los factores ambientales o no genéticos, como el estilo rias, virus y parásitos y para rastrear agentes infecciosos a nivel local o
de vida personal. Con la identificación del genoma humano, la genómica global. En muchos casos, la genética molecular ha mejorado la factibilidad
complementa la genética tradicional en los esfuerzos para dilucidar las y precisión de las pruebas diagnósticas y ha empezado a abrir nuevas vías
causas y patogenia de las enfermedades y para mejorar las intervenciones para el tratamiento, lo que incluye tratamiento genético y celular (caps.
y resultados terapéuticos. Después de los avances sin precedentes en la 90e y 91e). La genética molecular también ha proporcionado la oportuni-
genética, la genómica y la tecnología de la información para el cuidado de dad para caracterizar el microbioma, un nuevo campo que identifica la
la salud, las consecuencias de esta riqueza de conocimiento para la prácti- dinámica poblacional de las bacterias, virus y parásitos que coexisten con
ca de la medicina son notables y desempeñan una participación creciente los seres humanos y con otros animales (cap. 86e). Han surgido datos que
en el diagnóstico, prevención y tratamiento de las enfermedades (cap. 84). indican que el microbioma tiene efectos significativos en la fisiología nor-
mal así como en diversos estados patológicos.
La medicina personalizada, la individualización de las decisiones médicas
para cada paciente, depende en gran medida de la información genética. Por La biología molecular ha modificado de manera significativa el trata-
ejemplo, las características genéticas de un paciente (genotipo) pueden uti- miento de las enfermedades de los seres humanos. Hoy en día pueden
lizarse para optimizar la farmacoterapia y para predecir la eficacia, efectos producirse hormonas peptídicas, factores de crecimiento, citocinas y va-
secundarios y dosificación de fármacos selectos (farmacogenética) (cap. 5). cunas en grandes cantidades utilizando tecnología de DNA recombinante.
El perfil mutacional de una neoplasia permite la selección de los tratamien- Las modificaciones dirigidas de estos péptidos proporcionan al médico
tos dirigidos a las moléculas de señalización mutadas o expresadas de mane- mejores herramientas terapéuticas, como se ilustra por los análogos de
ra excesiva. Aunque aún permanece en el campo de la investigación, están insulina modificados genéticamente con una cinética más favorable. Por
empezando a surgir los modelos genómicos de predicción del riesgo. último, existen razones para creer que la mejor comprensión de las bases
genéticas de las enfermedades humanas también incrementará el impacto
La genética se ha percibido de manera tradicional a través de la ventana en la prevención de las enfermedades.
de las enfermedades relativamente poco comunes en las que participa un
solo gen. Estos trastornos representan casi 10% de las hospitalizaciones La tasa sorprendente de nueva información genética generada crea un
pediátricas y de la mortalidad en niños. Desde el punto de vista histórico, reto importante para los médicos, para el personal sanitario y para los in-
la genética se ha centrado de manera predominante en los trastornos cro- vestigadores de ciencias básicas. Aunque muchos aspectos funcionales del
mosómicos y metabólicos, lo que refleja la disponibilidad a largo plazo de genoma permanecen desconocidos, existen muchas situaciones clínicas
técnicas para diagnosticar estas enfermedades. Por ejemplo, enfermedades donde existe evidencia suficiente del uso de la información genética y ge-
como la trisomía 21 (síndrome de Down) o la monosomía X (síndrome de nómica con el fin de optimizar la atención y tratamiento del paciente.
Turner) pueden diagnosticarse utilizando técnicas de citogenética (cap. Gran parte de la información genética reside en bases de datos o se ha
83e). De la misma forma, muchas enfermedades metabólicas (p. ej., fenil- publicado en revistas de ciencias básicas. Las bases de datos proporcionan
cetonuria, hipercolesterolemia familiar) se diagnostican utilizando análi- fácil acceso a la información creciente sobre el genoma humano, enferme-
sis bioquímicos. Los avances en el diagnóstico con DNA han ampliado el dades genéticas y pruebas genéticas (cuadro 82-1). Por ejemplo, en el ca-
campo de la genética para incluir prácticamente todas las especialidades tálogo Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) se resumen varios
médicas y han llevado a dilucidar la patogenia de diversos trastornos mo- miles de trastornos monogénicos, en una publicación grande y que se mo-
nógenos. Además, es aparente que casi cualquier enfermedad tiene un difica de manera continua (cuadro 82-1). El refinamiento adicional de la
componente genético. Como a menudo es evidente por los antecedentes bioinformática está simplificando el análisis y el acceso a esta gran canti-
familiares del paciente, muchos trastornos comunes como la hipertensión, dad de nueva información.
cardiopatía, asma, diabetes mellitus y enfermedades mentales se ven in-
fluidos de manera significativa por los antecedentes genéticos. Estos tras- GENOMA HUMANO
tornos poligénicos o multifactoriales (complejos) implican la contribución
de muchos genes diferentes, así como de factores ambientales que pueden Estructura del genoma humano · PROYECTO DEL GENOMA HUMANO El proyecto
modificar el riesgo de la enfermedad (cap. 84). Los estudios de relación del genoma humano se inició a mediados del decenio de 1980 como un
con el genoma completo (GWAS, genome wide association studies) han di- esfuerzo ambicioso para caracterizar la totalidad del genoma humano.
lucidado numerosos loci asociados con enfermedad y han proporcionado Aunque la perspectiva de determinar la secuencia completa del genoma
información novedosa sobre la estructura alélica de los rasgos complejos. humano parecía abrumadora hace algunos años, los avances técnicos en la
Estos estudios han sido facilitados por la disponibilidad de catálogos am- secuenciación de DNA y en la bioinformática llevó a completar una pri-
plios de haplotipos de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP, sin- mera versión de la secuencia del genoma humano en el año 2000 y a com-
gle-nucleotide polymorphism) generados a través del Proyecto HapMap. La pletar la secuencia de DNA para los últimos cromosomas humanos en
secuencia del genoma completo o de los exomas (los exones en el genoma) mayo de 2006. A la fecha, facilitado por la rápida reducción de los costos
se están utilizando cada vez más a menudo en el ámbito clínico con el fin para los análisis de secuencia amplia y el perfeccionamiento de la bioinfor-
de identificar individuos con enfermedades complejas no diagnosticadas o mática para análisis de datos, cada vez con mayor frecuencia se utiliza en
para caracterizar el perfil de mutaciones de los cánceres avanzados, a fin de el ámbito clínico la secuenciación del genoma y exoma enteros. El objetivo
elegir los mejores tratamientos dirigidos. del análisis de secuencias de la totalidad del genoma puede ilustrarse por
la siguiente analogía. El DNA humano consiste de aproximadamente 3 000
El cáncer tiene su base genética porque es consecuencia de mutaciones millones de pares de bases (bp) de DNA por genoma haploide lo que es
somáticas adquiridas en los genes que controlan el crecimiento, la apopto- casi 1 000 veces más grande que el genoma de Escherichia coli. Si se impri-
sis y la diferenciación celular (cap. 101e). Además, el desarrollo de mu- miera la secuencia del DNA humano, equivaldría a casi 120 volúmenes de
chos cánceres se asocia con predisposición hereditaria. La identificación la obra Principios de Medicina Interna de Harrison.
Además del genoma humano, se ha secuenciado el genoma completo
de varios organismos (aproximadamente 4 000) o de manera parcial
(aproximadamente 10 000) (Genomes Online Database [GOLD]; cuadro
82-1). Entre éstos se incluyen eucariotas como el ratón (Mus musculus),
426 CUADRO 821 Bases de datos selectas relevantes para la genómica y para los trastornos genéticos
Sitio Página electrónica Comentarios
National Center for http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ Acceso amplio a información biomédica y genómica, publicaciones médicas (PubMed), bases
de datos de secuencias, software para análisis de nucleótidos y proteínas
Biotechnology Information
Vínculos con otras bases de datos, recursos de genómica y tutoriales
(NCBI)
National Human Genome http://www.genome.gov/ Miembro de los National Institutes of Health enfocado en la investigación genómica y genética;
Research Institute los vínculos proporcionan información sobre la secuencia del genoma humano, genomas
de otros organismos e investigación genómica
Catalog of Published Genome- http://www.genome.gov/ Publica estudios de asociación genómica amplia de alta resolución (GWAS)
Wide Association Studies GWAStudies/
Ensembl Genome browser http://www.ensembl.org Mapas y secuencias de información de genomas eucariotas
Online Mendelian Inheritance http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ Compendio en línea de trastornos mendelianos y de los genes humanos que causan trastor-
nos genéticos
in Man omim
Office of Biotechnology http://oba.od.nih.gov/oba Información sobre DNA recombinante y transferencia genética; aspectos médicos, éticos, lega-
les y sociales surgidos a partir de la realización de pruebas genéticas; aspectos médicos, éti-
Activities, National Institutes cos, legales y sociales surgidos a partir de la aparición de los xenotrasplantes
of Health
American College of Medical http://www.acmg.net/ Vínculos amplios a otras bases de datos relevantes para el diagnóstico, tratamiento y preven-
Genetics and Genomics ción de las enfermedades genéticas
American Society of Human http://www.ashg.org Información sobre los avances en investigación genética, educación profesional y pública y
Genetics políticas científicas y sociales
Cancer Genome Anatomy http://cgap.nci.nih.gov/ Información sobre perfiles de expresión génica de células normales, precancerosas y cancero-
Project (CGAP) sas
PARTE 3
GeneTests http://www.genetests.org/ Directorio internacional de laboratorios de pruebas genéticas y clínicas de diagnóstico prena-
tal; revisiones y materiales educativos
Genomes Online Database http://www.genomesonline.org/ Información publicada y no publicada sobre genomas
(GOLD)
HUGO Gene Nomenclature http://www.genenames.org/ Nombres y símbolos de genes
MITOMAP, a human mitochon- http://www.mitomap.org/ Compendio de polimorfismos y mutaciones del DNA mitocondrial humano
drial genome database
Genes, el medio ambiente y las enfermedades
International HapMap Project http://www.hapmap.org/ Catálogo de haplotipos en diferentes grupos étnicos relevantes para estudios de asociación y
farmacogenómica
ENCODE http://www.genome. Enciclopedia de elementos del DNA, catálogo de elementos funcionales en el genoma
gov/10005107 humano
Dolan DNA Learning Center, http://www.dnalc.org/ Material educativo sobre trastornos genéticos selectos, DNA, eugenética y origen genético
Cold Spring Harbor
Laboratories
The Online Metabolic and http://www.ommbid.com/ Versión electrónica de textos amplios sobre las bases metabólicas y moleculares de las enfer-
medades hereditarias
Molecular Bases of Inherited
Disease (OMMBID)
Online Mendelian Inheritance http://omia.angis.org.au/ Compendio electrónico de trastornos mendelianos en animales
in Animals (OMIA)
The Jackson Laboratory http://www.jax.org/ Información sobre modelos de ratón y genoma de ratón
http://www.informatics.jax.org Informática sobre genómica del ratón
Nota: Las bases de datos se modifican constantemente. Puede encontrarse información pertinente al utilizar los vehículos enumerados en las bases de datos selectas.
Saccharomyces cerevisiae, Caenorhabditis elegans y Drosophila melanogas- en cada división celular (mitosis) los cromosomas sufren replicación, pa-
ter; bacterias (p. ej., E. coli) y Archaea, virus, organelos (mitocondrias, clo- reo, segregación y división en dos células hijas.
roplastos) y plantas (p. ej., Arabidopsis thaliana). La información genómica
de los agentes infecciosos ha tenido un impacto significativo para la iden- ESTRUCTURA DEL DNA El DNA es una hélice de doble hebra compuesta por
tificación de brotes infecciosos y epidemias. Otras ramificaciones que se cuatro bases diferentes: adenina (A), timidina (T), guanina (G) y citosina
originan de la disponibilidad de datos genómicos incluyen entre otros: 1) (C). La adenina se parea con la timidina y la guanina con la citosina a través
la comparación de genomas enteros (genómica comparativa), 2) el estudio de interacciones de puentes de hidrógeno que abarcan la doble hélice (fig.
de la expresión de RNA a gran escala (genómica funcional) y de proteínas 82-1). El DNA tiene varias características notables que lo hacen ideal para
(proteómica) para detectar diferencias entre varios tejidos en la salud y en la transmisión de información genética. Es relativamente estable y la natu-
la enfermedad, 3) la caracterización de la variación entre los individuos al raleza de doble tira del DNA y su estricta complementación entre pares de
establecer catálogos de variaciones de secuencia y SNP (Proyecto Hap- bases permite la replicación fiel durante la división celular. El hecho de que
Map) y 4) la identificación de genes que desempeñan funciones críticas en las hebras sean complementarias también permite la transmisión de infor-
el desarrollo de trastornos poligénicos y multifactoriales. mación genética del DNA al RNA y después a las proteínas (fig. 82-2). El
mRNA está codificado por la hebra denominada codificante de la doble
CROMOSOMAS El genoma humano se divide en 23 cromosomas diferentes, hélice de DNA que se traduce en proteínas al nivel de los ribosomas.
lo que incluye 22 autosomas (numerados del 1 al 22) y los cromosomas
sexuales X y Y (fig. 82-1). Las células adultas son diploides, lo que significa La presencia de cuatro diferentes bases proporciona una diversidad ge-
que contienen dos grupos homólogos de 22 autosomas y un par de cromo- nética sorprendente. En las regiones de los genes que codifican proteínas,
somas sexuales. Las mujeres tienen dos cromosomas X (XX), mientras que las bases del DNA se disponen en codones y un triplete de bases especifica
los varones tienen un cromosoma X y un cromosoma Y (XY). Como con- un aminoácido en particular. Es posible organizar las cuatro bases en 64
secuencia de la meiosis, las células germinativas (espermatozoide u ovoci- tripletes de codones diferentes (43). Cada codón especifica uno de los 20
to) son haploides y contienen un grupo de 22 autosomas y un cromosoma diferentes aminoácidos o una señal reguladora como el inicio y el punto de
sexual. Al momento de la fertilización, el genoma diploide se reconstituye detención de la traducción. Como hay más codones que aminoácidos, el
al combinarse con los cromosomas homólogos de la madre y del padre y código genético es degenerado; es decir, la mayor parte de los aminoácidos
pueden especificarse con varios codones diferentes. Al disponer los codo-
proteínas, con un promedio de casi cuatro transcritos diferentes por gen. 427
Increíblemente, el exoma sólo constituye 1.14% del genoma. Además, se
Cromatina han identificado miles de transcritos no codificantes (RNA de diversas CAPÍTULO 82 Principios de genética humana
superenrollada longitudes como microRNA y RNA largo no codificante) que funcionan,
al menos en parte, como reguladores transcripcionales y postranscripcio-
FIGURA 821. Estructura de la cromatina y de los cromosomas. La cromatina nales de la expresión génica. Se ha encontrado que la expresión aberrante
se compone de DNA de doble cadena que se encuentra empaquetado alrededor de microRNA desempeña una función patogénica en numerosas enferme-
de proteínas de tipo histona y no histona formando nucleosomas. Los nucleoso- dades.
mas se organizan a su vez en estructuras solenoides. Los cromosomas adoptan su
estructura característica, un brazo corto (p) y un brazo largo (q), durante la meta- POLIMORFISMOS DE UN SOLO NUCLEÓTIDO SNP Un SNP es una variación de un
fase del ciclo celular. solo par de bases en el DNA. Se ha calculado que ocurren alrededor de 10
millones de SNP en el genoma humano, lo que ha generado un catálogo de
nes en combinaciones diferentes y en diversas longitudes, es posible gene- variantes genéticas comunes que ocurren en seres humanos provenientes
rar una notable diversidad de estructuras proteínicas primarias. de diferentes orígenes étnicos (fig. 82-3). Los SNP son el tipo más común
de variaciones de secuencia y explican casi 90% de todas las variaciones de
La longitud del DNA normalmente se mide en unidades de 1000 bp (ki- secuencia. Ocurren en promedio cada 100 a 300 bases y son la principal
lobases, kb) o 1 millón de pares de bases (megabases, Mb). No todo el DNA fuente de heterogeneidad genética. Sorprendentemente, sin embargo, la
codifica genes. De hecho, los genes constituyen sólo casi 10 a 15% del DNA. secuencia primaria de DNA de los seres humanos tiene una similitud cer-
Mucho del DNA restante consiste de secuencias, a menudo de naturaleza cana a 99.9% comparada con la de cualquier otro ser humano. Los SNP
muy repetitiva, cuya función se comprende mal. Estas regiones repetitivas que están en estrecha proximidad se heredan en conjunto (p. ej., se en-
del DNA, junto con las secuencias no repetitivas que no codifican genes, cuentran en ligamiento) y se conocen como haplotipos (fig. 82-4). El Hap-
desempeñan en parte una función estructural para empacar el DNA en la Map describe la naturaleza y ubicación de estos haplotipos de SNP y la
cromatina (p. ej., el DNA unido a proteínas de tipo histona y cromosomas) forma en que se distribuyen entre los individuos y entre las poblaciones.
y para ejercer funciones reguladoras (fig. 82-1). La información del mapa de haplotipos, conocida como HapMap, está fa-
cilitando considerablemente a los GWAS diseñados para dilucidar las in-
GENES Un gen es una unidad funcional que es regulada por transcripción teracciones complejas entre múltiples genes y los factores del estilo de vida
(véase más adelante) y que codifica un producto de RNA, que es casi siem- en los trastornos multifactoriales (véase más adelante). Además, los análi-
pre, pero no de manera invariable, traducido en una proteína que ejerce sis de haplotipos son útiles para valorar las variaciones en las respuestas a
actividad en el interior o en el exterior de la célula (fig. 82-3). Desde el los fármacos (farmacogenómica) y factores ambientales, así como la pre-
punto de vista histórico, los genes se identificaron porque conferían rasgos dicción de la predisposición a las enfermedades.
específicos que se transmitían de una generación a la siguiente. Cada vez
más se han identificado con base en la expresión en diversos tejidos (trans- VARIACIONES EN EL NÚMERO DE COPIAS Las variaciones en el número de copias
criptoma). El tamaño de los genes es bastante amplio; algunos genes están (CNV, copy number variations) son regiones genómicas relativamente
formados por sólo unos cuantos cientos de pares de bases, mientras que grandes (1 kb a varios Mb) que han sido duplicadas o deletadas en ciertos
otros son extraordinariamente grandes (2 Mb). El número de genes subes- cromosomas (fig. 82-5). Se ha calculado que pueden encontrarse disper-
timan en gran medida la complejidad de la expresión genética, porque sas hasta 1 500 CNV en todo el genoma de un individuo. Cuando se com-
genes aislados pueden generar múltiples productos empalmados a partir paran los genomas de dos individuos, casi 0.4 a 0.8% de sus genomas
de RNA mensajeros (mRNA) (isoformas), que son traducidos en proteínas difieren en términos de CNV. Se ha observado CNV de novo entre gemelos
que son sujetas a modificaciones postraduccionales complejas como fosfo- monocigotos, quienes tienen genoma por lo demás idéntico. Algunos
rilación. El término exón se refiere a la porción de los genes que finalmen- CNV se han relacionado con susceptibilidad o resistencia a enfermedades
te se empalmará para formar mRNA. El término intrones se refiere a las y las CNV pueden encontrarse elevadas en células cancerosas.
regiones espaciadoras entre los exones que son eliminadas de los precur-
sores de RNA durante el procesamiento de éste. El locus genético también Replicación del DNA y mitosis La información genética en el DNA se trans-
incluye regiones que son necesarias para controlar su expresión (fig. 82-2). mite a las células hija bajo dos circunstancias diferentes: 1) las células
Estimaciones actuales predicen que el genoma humano codifica 20 687 somáticas se dividen por mitosis, lo que permite que se replique el genoma
diploide (2n) por sí mismo completamente en conjunción con la división
celular; 2) células germinativas (espermatozoide y ovocito) que sufren
meiosis, un proceso que permite la reducción de un grupo de cromosomas
diploides (2n) a un estado haploide (1n).
Antes de las mitosis, las células salen del estado de reposo o estado G0 y
entran al ciclo celular (cap. 101e). Después de superar el punto de control
crítico en G1 las células sintetizan DNA (fase S) durante la cual el DNA de
cada cromosoma se replica, dando origen a dos pares de cromátidas her-
manas (2n → 4n). El proceso de síntesis de DNA requiere una fidelidad
estricta a fin de evitar la transmisión de errores a generaciones subsiguien-
tes de células. Las anomalías genéticas por falta de correspondencia o re-
paración de RNA incluyen xerodermia pigmentosa, síndrome de Bloom,
ataxia-telangiectasias y cáncer de colon hereditario sin pólipos (HNPCC,
hereditary nonpolyposis colon cancer), entre otros trastornos. Muchos de
estos trastornos predisponen a la aparición de neoplasias por la rápida ad-
quisición de mutaciones adicionales (cap. 101e). Después de completar la
síntesis de DNA, las células entran a la fase de G2 y progresan a través de
un segundo punto de control antes de iniciar la mitosis. En esta etapa los
cromosomas se condensan y se alinean a lo largo del plano ecuatorial en la
metafase. Las dos cromátidas hermanas idénticas se mantienen reunidas a
nivel del centrómero, se dividen y migran a polos opuestos de la célula.
Después de la formación de la membrana nuclear alrededor de los grupos
separados de cromátidas, la célula se divide y se forman dos células hijas,
con lo que se restablece el estado diploide (2n).
Selección y segregación de los genes durante la meiosis La meiosis ocurre
sólo en células germinativas de las gónadas. Comparte ciertas característi-
cas con la mitosis pero involucra dos pasos diferentes de división celular
que reducen el número de cromosomas a un estado haploide. Además, hay
recombinación activa que genera diversidad genética. Durante la primera
división celular se forman dos cromátidas hermanas (2n → 4n) por cada
428
PARTE 3
Genes, el medio ambiente y las enfermedades FIGURA 822. Flujo de la información genética. Múltiples señales extracelulares activan las cascadas de señalización intracelular que desembocan en una regulación
alterada de la expresión génica por medio de la interacción de los factores de transcripción con las regiones reguladoras de los genes. La RNA polimerasa transcribe el
DNA en RNA que es procesado a mRNA tras la eliminación de las secuencias intrónicas. El mRNA se traduce en una cadena polipeptídica para formar la proteína ma-
dura después del procesamiento postraduccional. CBP, proteína de unión a CREB (CREB-binding protein); CoA, coactivador; COOH, carboxiterminal; CRE, elemento de
respuesta al AMP cíclico (cyclic AMP responsive element); CREB, proteína de unión al elemento de respuesta al AMP cíclico (cyclic AMP responsive element-binding protein);
GTF, factores de transcripción general (general transcription factors); HAT, histona acetiltransferasa (histone acetyl transferase); NH2, aminoterminal; RE, elemento de res-
puesta (response element); TAF, factores asociados a TBP (TBP-associated factors); TATA, caja TATA; TBP, proteína de unión a TATA (TATA-binding protein).
par de cromosomas y existe intercambio de DNA entre cromosomas homó- proteína activadora 1 (AP-1, activator protein 1). Sin embargo, los factores
logos paternos y maternos. Este proceso involucra la formación de quias- que participan en la expresión celular específica pueden unirse a estas
mas, estructuras que corresponden a segmentos de DNA que se cruzan secuencias. Los elementos reguladores fundamentales también se locali-
entre los homólogos maternos y paternos (fig. 82-6). Por lo general ocurre zan a una mayor distancia del promotor proximal. Los genes de la globina
al menos un entrecruzamiento en cada brazo cromosómico; ocurre recom- y de las inmunoglobulinas contienen una región de control de locus que se
binación más a menudo en la meiosis femenina que en la meiosis mascu- encuentra a varias kilobases de distancia de las secuencias estructurales
lina. Más tarde, los cromosomas se segregan de manera aleatoria. Como del gen. Grupos específicos de factores de transcripción que se unen a
hay 23 cromosomas, existen 223 (>8 millones) posibles combinaciones de estas secuencias promotoras y potenciadoras proporcionan un código de
cromosomas. En conjunto con el intercambio genético que ocurre durante combinación para la regulación de la transcripción. De esta forma, facto-
la recombinación, la segregación cromosómica genera una notable diver- res relativamente ubicuos interactúan con factores más restringidos para
sidad y cada gameto es singular desde el punto de vista genético. El proce- permitir que cada gen se exprese y se regule en una forma singular que
so de recombinación y de segregación independiente de los cromosomas depende del estado del desarrollo, tipo celular y numerosos estímulos
proporciona las bases para la realización del análisis de ligamiento, en la extracelulares. Los factores reguladores también se unen con el gen mis-
cual se intenta correlacionar la herencia de ciertas regiones cromosómicas mo, en particular en las regiones intrónicas. Los factores de transcripción
(o genes ligados) con la presencia de un rasgo genético o de una enferme- que se unen al DNA en realidad representan sólo el primer nivel de control
dad (véase más adelante). Después de la primera división meiótica, que da regulador. Otras proteínas (coactivadores y correpresores) interactúan con
origen a dos células hijas (2n), las dos cromátidas de cada cromosoma se los factores de transcripción de unión al DNA para generar grandes com-
separan durante una segunda división meiótica para dar origen a cuatro plejos reguladores. Estos complejos están sujetos al control por numerosas
gametos con estado haploide (1n). Cuando el óvulo es fertilizado por un vías de señalización celular y enzimas, que favorecen la fosforilación, ace-
espermatozoide, se combinan dos grupos haploides, restableciendo el tilación, sumoilación y ubiquitinación. Por último, los factores de trans-
estado diploide (2n) en el cigoto. cripción reclutados interactúan y estabilizan a componentes del complejo
de transcripción basal que se ensambla en el sitio de la caja TATA y la
REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA región iniciadora. Este complejo de factores de transcripción basal consis-
te en más de 30 proteínas diferentes. Ocurre transcripción génica cuando
Regulación por factores de transcripción La expresión de genes es regulada la polimerasa de RNA inicia la síntesis de RNA a partir de una plantilla de
por proteínas que se unen al DNA y que activan o reprimen la transcrip- DNA. Se ha identificado un gran número de trastornos genéticos que
ción. El número de secuencias de DNA y de factores de transcripción que involucran factores de transcripción (cuadro 82-2).
regulan la transcripción es mucho mayor de lo que originalmente se creía.
La mayor parte de los genes contiene al menos 15 a 20 elementos regula- El campo de la genómica funcional se basa en el concepto de que la
dores discretos en un intervalo de 300 pares de bases dentro del sitio de comprensión de las alteraciones en la expresión génica bajo diversas con-
inicio de la transcripción. Esta región promotora densamente empacada a diciones fisiológicas y patológicas proporciona información sobre la parti-
menudo contiene sitios de unión para factores de transcripción ubicuos cipación funcional de los genes. Al revelar perfiles específicos de expresión
como la proteína de unión a la caja CAAT/potenciador (C/EBP, CAAT génica, este conocimiento puede tener relevancia diagnóstica y terapéuti-
box/enhancer binding protein), la proteína de unión al elemento de res- ca. El estudio a gran escala de perfiles de expresión, que toma ventaja de
puesta a AMP cíclico (CREB, cyclic AMP response element-binding pro- tecnología de micromatrices y de matrices de cuentas, también se conoce
tein), el factor 1 promotor selectivo (Sp-1, selective promote factor 1) o la como transcriptómica, porque el complemento de mRNA que se transcri-
be por el genoma celular se conoce como transcriptoma.
429
Gen CFTR CAPÍTULO 82 Principios de genética humana
20 kb
SNP
Intrónicos Sitio de corte y empalme
Región codificadora, sinónima Región codificadora, no sinónima Región codificadora, desplazamiento
del marco de lectura
FIGURA 823. Cromosoma 7, con la densidad de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) y genes superiores. En la parte inferior se muestra una región de 200
kb en 7q31.2 que contiene el gen CFTR. Dicho gen contiene 27 exones. En sujetos con fibrosis quística se han identificado más de 1 900 mutaciones en el gen men-
cionado. Se ha amplificado más la región de 20 kb, que incluye los exones 4-9 para ilustrar los SNP en tal región.
SNPG de marcado La mayor parte de los estudios de expresión génica se ha dirigido en
los elementos reguladores del DNA de los genes que controlan la trans-
FIGURA 824. Los haplotipos se originan por los eventos de recombinación re- cripción. Sin embargo, debe hacerse énfasis en que la expresión génica
petidos que ocurren en múltiples generaciones. Con el paso del tiempo ello cul- requiere una serie de pasos, lo que incluye el procesamiento de mRNA,
mina en haplotipos distintos. Estos bloques de haplotipos pueden ser caracteriza- traducción de proteínas y modificación postraduccional, todos los cuales
dos por la genotipificación de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) son sometidos a regulación activa (fig. 82-2).
etiqueta (Tag), una estrategia que facilita los estudios de asociación de genoma
completo (GWAS, genome-wide association studies). Regulación epigenética de la expresión génica La epigenética describe los
mecanismos y los cambios fenotípicos que no son consecuencia de varia-
ciones en la secuencia primaria de nucleótidos de DNA, pero que son cau-
sadas por modificaciones secundarias del DNA o de las histonas. Estas
modificaciones incluyen cambios hereditarios como inactivación del cro-
mosoma X e impronta, pero también pueden ser consecuencia de modifi-
caciones dinámicas proteínicas postraduccionales en respuesta a influencias
ambientales como la dieta, edad o fármacos. Las modificaciones epigenéti-
cas ocasionan alteración de la expresión de genes individuales o de loci cro-
mosómicos que abarcan múltiples genes. El término epigenoma describe
un grupo de modificaciones covalentes del DNA y las histonas que tienen
impacto en la estructura de la cromatina, así como en los transcritos no
codificantes que modulan la actividad transcripcional del DNA. Aunque la
secuencia primaria del DNA suele ser idéntica en todas las células de un
organismo, cambios específicos en los tejidos en el epigenoma contribuyen
a determinar la firma transcripcional de una célula (transcriptoma) y por
tanto al perfil de expresión de proteínas (proteoma).
Desde el punto de vista mecánico, las modificaciones del DNA y de las
histonas pueden ocasionar activación o silenciamiento de la expresión gé-
nica (fig. 82-7). La metilación de DNA involucra la adición de un grupo
metilo a residuos de citosina. Esto suele restringirse a las citosinas del dinu-
cleótido de CpG, que son abundantes en todo el genoma. La metilación de
430 estos dinucleótidos parece representar un mecanismo de
defensa que disminuye la expresión de secuencias que se
han incorporado en el genoma, por ejemplo secuencias
retrovirales. Los dinucleótidos de CpG también existen
en lo que se conoce como islas de CpG, rectificaciones de
DNA que se caracterizan por un alto contenido de CG,
que se encuentra en la mayor parte de los promotores de
los genes humanos. Las islas CpG en la región promoto-
ra típicamente se encuentran desmetiladas y la falta de
metilación facilita la transcripción.
La metilación de las histonas involucra la adición de
un grupo metilo a residuos de lisina en las proteínas his-
tonas (fig. 82-7). Dependiendo del residuo específico de
lisina que sufre metilación, eso altera la configuración
de la cromatina haciendo que se empaque con mayor
laxitud o de forma más estrecha. La acetilación de las
histonas es otro mecanismo bien identificado que oca-
siona abertura de la configuración de la cromatina, lo
que favorece la transcripción activa. La acetilación es en
términos generales más dinámica que la metilación y
muchos complejos de activación transcripcional tienen
actividad de acetilasa de histona, mientras que los com-
plejos represores a menudo contienen desacetilasas que
eliminan grupos acetilo de las histonas. Otras modifica-
PARTE 3 ciones de las histonas, cuyos efectos están caracteriza-
dos de manera incompleta, incluyen la fosforilación y la
sumoilación. Por último, el RNA no codificante que se
Cromosoma 8 une al DNA puede tener un impacto significativo en la
actividad transcripcional.
Genes, el medio ambiente y las enfermedades FIGURA 825. Variaciones en el número de copias (CNV) que abarca regiones relativamente gran- Desde el punto de vista fisiológico, los mecanismos
des de genoma que han sufrido duplicación o deleción. Se muestra el cromosoma 8 con CNV detec- epigenéticos desempeñan una función importante en va-
tada por hibridación genómica. Un incremento en la fuerza de la señal indica duplicación, la disminu- rios casos. Por ejemplo, la inactivación del cromosoma X
ción refleja deleción de las regiones cromosómicas estudiadas. se refiere al silenciamiento relativo de una de las dos co-
pias del cromosoma X presente en las mujeres. El proceso
de inactivación es una forma de compensación de dosis
de manera tal que las mujeres (XX) por lo general no expresan dos veces
los productos génicos del cromosoma X, como ocurre en los varones
(XY). En una célula dada, la elección de cuál cromosoma es inactivado
ocurre de manera aleatoria en los seres humanos. Pero una vez que se ha
inactivado el cromosoma X materno o paterno, permanecerá inactivo y
esta información se transmite con cada división celular. El transcrito del
gen específico del cromosoma X inactivo (Xist, X-inactive specific trans-
cript) codifica un segmento grande de RNA no codificante que media el
silenciamiento del cromosoma X a partir del cual se realiza la transcrip-
ción al cubrirlo con Xist RNA. El cromosoma X inactivo se encuentra
muy metilado y tiene bajos niveles de acetilación de histonas.
La inactivación génica epigenética también ocurre en regiones cromo-
sómicas selectas de autosomas, un fenómeno conocido como impronta
genómica. A través de este mecanismo, un pequeño subgrupo de genes se
expresa sólo en forma monoalélica. La impronta es hereditaria y ocasiona
la expresión preferencial de uno de los alelos de los padres, que se desvía
de la expresión bialélica habitual que se observa en la mayor parte de los
genes. Cabe hacer notar que la impronta puede limitarse a un subgrupo
de tejidos. La impronta es mediada a través de la metilación de DNA de
uno de los alelos. Las marcas epigenéticas de los genes improntados se
mantienen a lo largo de la vida, pero durante la formación del cigoto
se activan o desactivan en una forma sexo específica (restablecimiento de
la huella o impronta) (fig. 82-8), lo que permite un patrón de expresión
diferencial en los óvulos fertilizados y en las divisiones mitóticas subsi-
guientes. La expresión apropiada de genes improntados es importante
para el desarrollo y función celular normales. Los defectos de la impronta
y la disomía uniparental, que consiste en la herencia de dos cromosomas
o regiones cromosómicas de un mismo progenitor, son la causa de varios
trastornos del desarrollo como los síndromes de Beckwith-Wiedemann,
de Silver-Russell, Angelman y Prader-Willi (véase más adelante). Las
mutaciones monoalélicas con pérdida de la función en el gen GNAS1
ocasionan un fenotipo de osteodistrofia hereditaria de Albright (AHO,
FIGURA 826. Entrecruzamiento y recombinación genética. Durante la formación Albright´s hereditary osteodystrophy). La transmisión paterna de muta-
de quiasmas, una de las dos cromátidas hermanas de uno de los pares de cromoso- ciones en GNAS1 ocasiona un fenotipo de AHO aislado (pseudoseudohi-
mas se parea con una de las cromátidas del cromosoma homólogo. La recombina- poparatiroidismo) mientras que la transmisión materna ocasiona AHO
ción genética se produce mediante entrecruzamiento y da por resultado segmentos en combinación con resistencia a la hormona paratiroidea, tirotropina y
cromosómicos recombinantes y no recombinantes en los gametos. La recombina- gonadotropinas (pseudohipoparatiroidismo tipo IA). Estas diferencias
ción, junto con la segregación aleatoria de los cromosomas maternos y paternos, genotípicas se explican por la impronta específica en los tejidos del gen
contribuye a la diversidad genética y constituye la base del concepto de ligamiento. GNAS1, que se expresa principalmente en el alelo materno en la tiroides,
CUADRO 822 Ejemplos seleccionados de enfermedades causadas por mutaciones y reordenamientos en clases de factores de transcripción 431
Clase de factor Ejemplo Enfermedad asociada
de transcripción
Receptores nucleares Receptor de andrógenos Insensibilidad completa o parcial a los andrógenos (mutaciones recesivas “de sentido equivocado”)
Atrofia muscular espinobulbar (expansión de repetidos CAG)
Proteínas con dedos de cinc WT1 Síndrome de WAGR: tumor de Wilms, aniridia, malformaciones de vías genitourinarias, retraso mental
Hélice-bucle-hélice básicos MITF Síndrome de Waardenburg tipo 2A
Caja homeótica (Homeobox) IPF1 Diabetes mellitus tipo 4 del adulto (mutación heterocigota o haploinsuficiencia)
Agenesia pancreática (mutación homocigota)
Cremallera (zíper) de leucina Cremallera (zíper) de leu- Retinosis pigmentaria autosómica dominante
cina retiniana (NRL)
Proteínas del grupo de gran SRY Reversión sexual
movilidad (high mobility
group –HMG proteins)
Lengüeta de flecha HNF4α, HNF1α, HNF1β Diabetes mellitus tipos 1, 3 y 5 del adulto
(Forkhead)
Secuencias pares PAX3 Síndrome de Waardenburg de tipos 1 y 3
Secuencia T TBX5 Síndrome de Holt-Oram (anomalías del pulgar, defectos de los tabiques interauricular o interventricular,
focomelia)
Proteínas de control del ciclo P53 Síndrome de Li-Fraumeni, otros cánceres
celular
CAPÍTULO 82 Principios de genética humana
Coactivadores Proteína fijadora de CREB Síndrome de Rubinstein-Taybi
(CBP)
Factores generales de trans- Proteína fijadora de TATA Ataxia espinocerebelosa 17 (expansión CAG)
cripción (TBP)
Factor de elongación de VHL Síndrome de Von Hippel-Lindau (carcinoma de células renales, feocromocitoma, tumores pancreáticos,
transcripción hemangioblastomas)
Herencia autosómica dominante, inactivación somática del segundo alelo (modelo del doble golpe de
Knudson)
“Desmedro” (runt) CBFA2 Trombocitopenia familiar con propensión a leucemia mielógena aguda
Proteínas quiméricas causa- PML-RAR Leucemia promielocítica aguda
das por traslocaciones Traslocación t(15;17)(q22;q11.2-q12)
Abreviaturas: CREB, proteína de unión a elementos de respuesta a cAMP; HNF, factor nuclear de hepatocitos; PML, leucemia promielocítica; RAR, receptor de ácido retinoico; SRY, región del Y
que determina el sexo; VHL, Von Hippel-Lindau.
gonadotropos y túbulo renal proximal. En la mayor parte de los tejidos res- trastorno dominante ligado al cromosoma X, que ocasiona regresión del de-
tantes, el gen GNAS1 se expresa de manera bialélica. En pacientes con resis- sarrollo y movimientos de manos estereotípicos en niñas afectadas. Es causa-
tencia renal aislada a la hormona paratiroidea (pseudohipoparatiroidismo do por la mutación en el gen MECP2, que codifica una proteína que se une al
tipo IB), la impronta defectuosa del gen GNAS1 ocasiona disminución de la grupo metilo. La metilación aberrante consiguiente ocasiona expresión géni-
expresión de GSα en el túbulo renal proximal. El síndrome de Rett es un ca anormal en neuronas, que por lo demás presentan desarrollo normal.
Sorprendentemente, las diferencias epigenéticas
también ocurren en gemelos monocigotos. Aunque
los gemelos son indistinguibles desde el punto de
vista epigenético durante los primeros años de vida,
los gemelos monocigotos de mayor edad muestran
diferencias en el contenido global y la distribución
genómica de metilación del DNA y acetilación de
las histonas, lo que sería de esperarse que altere la
expresión génica en varios tejidos.
En el cáncer, el epigenoma se caracteriza por pér-
didas y ganancias simultáneas de metilación de
DNA en diferentes regiones genómicas, así como en
modificaciones represivas de las histonas. La hiper-
metilación y la hipometilación se asocian con muta-
ciones en los genes que controlan la metilación de
DNA. La hipometilación parece eliminar el meca-
nismo de control normal que previene la expresión
de las regiones reprimidas de DNA. También se aso-
cia con inestabilidad genómica. Por el contrario, la
hipermetilación ocasiona el silenciamiento de las
FIGURA 827. Modificaciones epigenéticas del DNA e histonas. La metilación de residuos de citosina islas CpG en las regiones promotoras de los genes,
se asocia con el silenciamiento génico. La metilación de ciertas regiones genómicas es heredada (impron- lo que incluye a los genes supresores de tumores. Las
ta) y participa en el silenciamiento de uno de los dos cromosomas X en mujeres (inactivación del X). Las alteraciones epigenéticas se consideran más fácil-
alteraciones de la metilación también pueden ser adquiridas (p. ej., en células cancerosas). Las modifica- mente reversibles en comparación con los cambios
ciones covalentes postraduccionales de las histonas, desempeñan una función importante en modificar la genéticos; se están analizando en estudios clínicos las
accesibilidad del DNA y la estructura de la cromatina y por tanto en regular la transcripción. Las histonas modificaciones del epigenoma con agentes desmeti-
pueden ser modificadas de manera reversible en sus extremos amino-terminales, que protruyen de la lantes y desacetilasas de histonas.
partícula central del nucleosoma, mediante acetilación de lisinas, fosforilación de serinas, metilación de
residuos de lisina y arginina, y sumoilación. Por ejemplo, la acetilación de histonas por acetilasas de histo- MODELOS DE ENFERMEDAD GENÉTICA
nas (HAT), produce desenrollamiento de la cromatina y acceso a los factores transcripcionales. En cambio,
la desacetilación por histonas desacetilasas (HDAC) da como resultado la compactación de la estructura Se han estudiado varios microorganismos extensa-
de la cromatina y en consecuencia el silenciamiento de la transcripción. mente como modelos genéticos, lo que incluye M.
432 de sus consecuencias funcionales. Algunas mutacio-
nes pueden ser letales, mientras que otras son menos
deletéreas e incluso algunas confieren una ventaja
evolutiva. Las mutaciones pueden ocurrir en la línea
germinal (espermatozoides u ovocitos) y pueden trans-
mitirse a la progenie. Por otra parte, también pueden
tener lugar durante la embriogénesis o afectar a los
tejidos somáticos. Las mutaciones acontecidas duran-
te el desarrollo determinan un mosaicismo, estado
donde los tejidos se componen de células con consti-
tuciones genéticas distintas. Si la línea germinal es un
mosaico, la mutación no siempre se transmite a todos
los hijos, con lo que se crea una confusión a la hora de
estudiar el modelo de herencia. Las mutaciones somáti-
cas que no afectan a la supervivencia celular se detec-
tan a veces por sus efectos fenotípicos variables en los
tejidos (p. ej., lesiones pigmentarias del síndrome
de McCune-Albright). Otras mutaciones somáticas se
asocian con tumores ya que favorecen el crecimiento
celular. Los eventos epigenéticos pueden influir en
la expresión génica o facilitar el daño a genes. Con
excepción de las repeticiones de tripletes de nucleóti-
dos, que se expanden (véase más adelante en este capí-
tulo), las mutaciones tienden a ser estables.
PARTE 3 Las mutaciones son estructuralmente diversas, pue-
den afectar a todo el genoma, como sucede en la triploi-
día (juego adicional de cromosomas), a los cromosomas,
cuyo número o estructura se alteran de manera llamati-
va, o simplemente a un gen (cap. 83e). Las grandes de-
leciones pueden afectar a la totalidad del gen o sólo a
una parte, pero si se eliminan varios genes desembo-
Genes, el medio ambiente y las enfermedades can incluso en un síndrome de genes contiguos. El entre-
cruzamiento desigual de dos genes homólogos puede
ocasionar mutaciones del gen fusionado, como lo ilus-
tra la ceguera para los colores. Las mutaciones de un
solo nucleótido se denominan mutaciones puntuales.
Las sustituciones reciben el nombre de transiciones
cuando se remplaza una purina por otra (A ↔ G) o
una pirimidina por otra (C ↔ T) y de transversiones si
cambia una purina por una pirimidina o viceversa.
Cuando la variación de la secuencia del DNA tiene lu-
gar en una región codificadora y altera un aminoáci-
do, se denomina mutación de un aminoácido. Los
cambios de aminoácidos en distintas regiones de la
proteína determinan fenotipos diferentes, dependien-
FIGURA 828. Unas cuantas regiones genómicas presentan impronta en una forma específica do de las consecuencias funcionales de las mutaciones
para el progenitor. Las regiones cromosómicas desmetiladas se expresan de manera activa, mientras de sentido erróneo.
que las regiones metiladas son silenciadas. En la línea germinativa, la impronta se restablece en una Pueden ocurrir mutaciones en todos los dominios
forma específica para cada progenitor: ambos cromosomas están no metilados en la línea germinativa
materna (mat) y metilados en la línea germinativa paterna (pat). En el cigoto, los patrones de impronta del gen (fig. 82-9). Una mutación puntual que ocurre
resultante son idénticos con el patrón de las células somáticas de los progenitores. en la región de codificación ocasiona la sustitución de
un aminoácido si hay alteración del codón (fig. 82-10).
Las mutaciones puntuales que introducen un codón
musculus (ratón), D. melanogaster (mosca de la fruta), C. elegans (nemato- de paro prematuro ocasionan una proteína truncada. Grandes deleciones
do), S. cerevisiae (levadura para cocinar) y E. coli (bacteria del colon). La pueden afectar una porción del gen o de la totalidad del gen, mientras que
capacidad para utilizar estos organismos distantes desde el punto de vista deleciones e inserciones pequeñas alteran el marco de lectura si no repre-
evolutivo como modelo genético que son relevantes a la fisiología humana sentan un múltiplo de tres bases. Estas mutaciones de “desplazamiento
refleja una conservación sorprendente de las vías genéticas y de la función del marco” ocasionan una alteración completa del extremo carboxilo ter-
génica. Los modelos transgénicos de ratón han sido particularmente útiles, minal. Las mutaciones en las secuencias intrónicas o en las uniones exó-
porque muchos genes de seres humanos y ratones muestran estructura y nicas pueden destruir o crear sitios donantes o aceptores de empalmes.
funciones similares y porque la manipulación del genoma de ratón es rela- También pueden encontrarse mutaciones en secuencias reguladoras de
tivamente sencillo en comparación con el de otras especies de mamíferos. genes, lo que ocasiona disminución o incremento de la transcripción gé-
Las estrategias transgénicas en ratones pueden dividirse en dos métodos nica.
principales: 1) expresión de un gen por inserción aleatoria en el genoma y Ciertas secuencias de DNA son particularmente susceptibles a la muta-
2) deleción o mutagénesis dirigida de un gen por la recombinación homó- génesis. Los residuos sucesivos de pirimidinas (p. ej., T-T o C-C) están
loga con el gen endógeno nativo (knock-out, knock-in). En versiones previas sujetos a la formación de fotoaductos inducidos por la luz ultravioleta. Si
de este capítulo, se proporcionó información más detallada sobre los prin- estos dímeros de pirimidinas no se reparan por una vía de reparación de
cipios técnicos para el desarrollo de animales con modificaciones genéticas. escisión de nucleótidos, se introducirán mutaciones después de la síntesis
Varias bases de datos proporcionan información amplia sobre los modelos de DNA. El dinucleótido C-G o CpG es también un sitio caliente (hot spot)
animales naturales y transgénicos, los fenotipos asociados y los datos gené- para un tipo específico de mutación. En este caso, la metilación de la cito-
ticos, genómicos y biológicos integrados (cuadro 82-1). sina se asocia con incremento de la tasa de desaminación a uracilo, el cual
TRANSMISIÓN DE LAS ENFERMEDADES GENÉTICAS es sustituido con timina. Esta transición de citosina a timina (o de guanina
a adenina en la hebra contraria) representa al menos una tercera parte de
Orígenes y tipos de mutaciones Una mutación se define como cualquier la mutación puntual asociada con polimorfismos y mutaciones. Además
cambio de la secuencia nucleotídica primaria del DNA con independencia del hecho de que ciertos tipos de mutaciones (citosina a timina o guanina
TASA DE MUTACIONES Las mutaciones represen- 433
A tan una causa esencial de diversidad genética,
pero también de enfermedades. Resulta difícil
calcular la frecuencia de las mutaciones en los
seres humanos, ya que muchas de ellas son si-
3 lentes y las pruebas disponibles no siempre bas-
Poli A tan para detectar las consecuencias fenotípicas.
La tasa de mutaciones varía según los distintos
genes pero posiblemente corresponde a alrede-
dor de 10–10/bp por división celular. Las tasas de
mutaciones de la línea germinal (a diferencia de
las mutaciones somáticas) son relevantes en la
transmisión de las enfermedades genéticas. La
población de ovocitos se establece muy tempra-
no en el desarrollo, por lo que bastan unas 20
divisiones celulares para completar la ovogéne-
Gen de la globina β sis; en cambio, la espermatogénesis precisa unas
30 divisiones en el periodo puberal y, a conti-
FIGURA 829. Mutaciones puntuales causantes de talasemia β como ejemplo de heterogeneidad aléli- nuación, otras 20 divisiones celulares al año. Por
ca. El gen de la globina β se localiza en el conjunto del gen de la globina. Las mutaciones puntuales pueden eso, la probabilidad de que aparezcan nuevas
encontrarse en el promotor, el sitio CAP, la región 5’ sin traducir, el codón de inicio, cada uno de los tres exo- mutaciones puntuales de la línea germinal mas-
nes, los intrones o la señal de poliadenilación. Muchas mutaciones inducen mutaciones de sentido erróneo o culina es mucho mayor que de la femenina, CAPÍTULO 82 Principios de genética humana
donde se observa un incremento de la frecuen-
sin sentido, mientras que otras provocan un empalme defectuoso del RNA. En esta figura no se muestran las cia de aneuploidía (cap. 83e). Así, la incidencia
de mutaciones puntuales espontáneas de las es-
mutaciones por deleción del gen de la globina β ni otras deleciones de mayor tamaño del locus de la globina permatogonias se incrementa a medida que au-
que también inducen talasemia. ▼, mutaciones del promotor; *, sitio CAP; •, 5’UTR; 1 , codón de inicio;
◆, maduración defectuosa del RNA; ♦, mutaciones sin sentido y de sentido erróneo; A , señal poli A.
menta la edad paterna (p. ej., acondrodisplasia,
síndrome de Marfan, neurofibromatosis). Se
calcula que uno de cada 10 espermatozoides
a adenina) sean relativamente comunes, la naturaleza del código genético porta una mutación deletérea espontánea. Resulta muy fácil conocer la tasa
también ocasiona representación excesiva de ciertas sustituciones de ami- de mutaciones espontáneas de los trastornos autosómicos dominantes y
ligados al cromosoma X: corresponde a casi 10−5 a 10−6/locus por genera-
noácidos.
Los polimorfismos son variaciones de secuencia que tienen una fre- ción. Como casi todas las enfermedades monogénicas son bastante raras,
cuencia de al menos 1%. Por lo general no ocasionan un fenotipo percep- las mutaciones espontáneas representan un porcentaje notable de casos. Se
tible. A menudo consisten de sustituciones de un solo par de bases lo que trata de un aspecto importante con miras al asesoramiento genético: cabe
no altera la secuencia de codificación de proteínas por la naturaleza dege- la posibilidad de transmitir una mutación espontánea a la persona afectada,
nerada del código genético (polimorfismos sinónimos), aunque es posible pero ello no implica necesariamente que los padres corran el riesgo de
que algunos pudieran alterar la estabilidad del mRNA, la traducción o la transmitir la enfermedad a sus demás hijos. Sin embargo, cuando la muta-
secuencia de aminoácidos (polimorfismos no sinónimos) (fig. 82-10). La ción espontánea tiene lugar en las primeras fases del desarrollo de la línea
detección de variantes de secuencias impone problemas prácticos porque germinal y determina un mosaicismo gonadal, se establece una excepción a
a menudo es poco claro si se crea una mutación con consecuencias funcio- la norma anterior.
nales o bien, se crea un polimorfismo benigno. En tal situación, la altera-
ción de la secuencia se describe como una variante de significado incierto ENTRECRUZAMIENTO DESIGUAL De ordinario, el DNA de las células germinales
(VUS, variant of unknown significance). se recombina con suma precisión para mantener los sitios de unión exactos
Tipo nativo Tipo nativo
DNA GCA CTC CTA TCG CAC GCT CGG GAG GGC GAA AAT GAG AGC T T C A C C G A C T T C A T A T G C
AA A L L S H A R E G E N E S F T D F I C
Mutación silenciosa
DNA GCA CTC CTA TCG CAC GCT CGT GAG GGC GAA AAT GAG AGC
AA A L L S H A R E G E N E S Mutación puntual heterocigota
Mutación de aminoácido TTC ACC GAC TTC ATA TGC
F T D F IC
DNA GCA CTC CTA TCG CAC GCT CCG GAG GGC GAA AAT GAG AGC
AA A L L S H A P E G E N E S TAC
Y
Mutación finalizadora
DNA GCA CTC CTA TCG CAC GCT CGG GAG GGC TAA AAT GAG AGC Mutación puntual homocigota
AA A L L S H A R E G X
TTC ACC TAC TTC ATA TGC
Deleción de un par de bases con cambio de marco FTYF I C
DNA GCA CTC CTA CGC ACG CTC GGG AGG GCG AAA ATG AGA GC
AA A L L R T L G R A K M R
AB
FIGURA 8210. A. Ejemplos de mutaciones. La cadena codificante se señala con la secuencia de aminoácidos codificada. B. Cromatograma de análisis por secuencia
después de amplificación de DNA genómico por medio de la reacción en cadena de la polimerasa.
434 de las secuencias de DNA intercambiadas (fig. 82-6). Sin embargo, el parea- expuesta está seca y pigmentada y es en extremo sensible a los efectos mu-
miento incorrecto de secuencias homólogas determina un entrecruzamien- tagénicos de la radiación ultravioleta. Se conocen más de 10 genes distintos
to desigual con duplicación de un gen de uno de los cromosomas y deleción que provocan formas diferentes de xerodermia pigmentosa. Este dato coin-
en el otro cromosoma. Por ejemplo, un porcentaje relevante de deleciones cide con la clasificación previa de esta enfermedad en varios grupos de
del gen de la hormona del crecimiento (GH, growth hormone) obedece a complementación en el cual la función normal se recupera con la fusión
un entrecruzamiento desigual (cap. 402). El gen GH forma parte de un de células derivadas de dos formas distintas de xerodermia pigmentosa.
amplio grupo de genes que comprende una variante del gen de dicha hor- La ataxia telangiectásica induce grandes lesiones faciales de carácter te-
mona, así como otros genes estructuralmente relacionados como el de la langiectásico, ataxia cerebelosa, defectos inmunitarios e hipersensibilidad a
somatomamotropina coriónica y diversos pseudogenes (parientes homólo- la radiación ionizante (cap. 450). El descubrimiento del gen de la ataxia
gos de un gen normal pero carentes de función). Dado que los grupos de telangiectasia mutada (ATM, ataxia telangiectasia mutated) ha revelado
genes de este tipo contienen varias secuencias homólogas de DNA dis- que es homólogo a los genes que intervienen en la reparación del DNA y en
puestas en tándem son, en especial, propensos a recombinarse y, por con- el control de los lugares de comprobación del ciclo celular (checkpoints). Las
siguiente, a sufrir duplicaciones o deleciones génicas. Por otra parte, la mutaciones del gen ATM originan defectos en la meiosis y aumentan la sen-
duplicación del gen PMP22 causada por un entrecruzamiento desigual sibilidad a las lesiones provocadas por la radiación ionizante. La anemia de
desemboca en un incremento de la dosis génica y en la enfermedad de Fanconi también se asocia con un mayor riesgo de múltiples anomalías ge-
Charcot-Marie-Tooth de tipo IA. El entrecruzamiento desigual que provo- néticas adquiridas. Se caracteriza por la presencia de distintas anomalías
ca una deleción de PMP22 origina una neuropatía diferenciada denomi- congénitas y por una fuerte predisposición a sufrir anemia aplásica y leuce-
nada susceptibilidad hereditaria a la parálisis por presión (cap. 459). mia mielógena aguda (cap. 132). Las células de estos pacientes son suscepti-
El hiperaldosteronismo con respuesta a los glucocorticoides (GRA, glu- bles a las roturas cromosómicas causadas por un defecto de la recombinación
cocorticoid-remediable aldosteronism) está provocado por un gen de fusión genética. Se han identificado, al menos, trece grupos de complementa-
o reordenamiento de los genes que codifican la aldosterona sintasa ción distintos y mapeado o clonado varios loci y genes relacionados con la
(CYP11B2) y la esteroide 11β-hidroxilasa (CYP11B1), que normalmente anemia de Fanconi. El HNPCC (síndrome de Lynch) se caracteriza por
se ordenan en tándem en el cromosoma 8q. Estos dos genes son idénticos la transmisión autosómica dominante de cáncer de colon, que aparece an-
en un 95% y predisponen a la aparición de duplicaciones y deleciones gé- tes de los 50 años; predisposición a lesiones en la zona proximal del colon y
PARTE 3 nicas por entrecruzamiento desigual. El producto génico rearreglado con- cánceres asociados como el del cuello uterino y del ovario. El HNPCC es
tiene las regiones reguladoras de la 11β-hidroxilasa fusionadas con la causado principalmente por mutaciones en uno de diferentes genes de repa-
secuencia codificadora de la aldosterona sintasa. Por consiguiente, esta ración de errores de mal apareamiento (MMR, mismatch repair), incluyen-
última enzima se expresa en la zona fasciculada de las glándulas supra- do el homólogo MutS (MSH2), el homólogo MutL 1 y 6 (MLH1, MLH6),
rrenales dependiente de la corticotropina (ACTH, adrenocorticotropic MSH6, PMS1 y PMS2 (cap. 110). Estas proteínas participan en la detección
hormone), lo que causa una síntesis excesiva de mineralocorticoides e hi- de errores de pareamiento de nucleótidos y en la identificación de repeti-
pertensión (cap. 406). ciones de trinucleótidos con cadenas deslizantes. Las mutaciones de línea
Genes, el medio ambiente y las enfermedades La conversión génica hace referencia a un intercambio no recíproco de germinal en los genes en cuestión causan inestabilidad de microsatélites y
información genética homóloga. Se ha empleado para explicar cómo una una tasa alta de mutaciones en el cáncer de colon. En la actualidad se están
porción interna de un gen es remplazada por un segmento homólogo co- practicando pruebas genéticas de detección a las familias consideradas de
piado de otro alelo o locus; estas alteraciones genéticas pueden oscilar entre riesgo (cap. 84). La detección del HNPCC permite efectuar un cribado pre-
algunos nucleótidos y varios miles. A causa de la conversión génica, cabe la coz con colonoscopia e implantar estrategias preventivas basadas en la uti-
posibilidad de que los segmentos cortos de DNA de dos cromosomas sean lización de antiinflamatorios no esteroideos.
idénticos, aun cuando estas secuencias difieran en los padres. Una conse- SECUENCIAS INESTABLES DE DNA Las repeticiones de trinucleótidos a veces re-
cuencia práctica de este fenómeno consiste en que a veces aparecen susti- sultan inestables y se expanden superando un número crítico. Por lo que
tuciones de nucleótidos durante la conversión génica entre los genes se refiere al mecanismo, se piensa que la expansión obedece a una recom-
relacionados que a menudo alteran la función del gen. En los estados pato- binación desigual y a un error de apareamiento por deslizamiento de una
lógicos, la conversión génica consiste a menudo en un intercambio intergé- de las hebras. La premutación supone un pequeño incremento del número
nico de DNA entre un gen y un pseudogén relacionado. Por ejemplo, el gen de copias de trinucleótidos. En las generaciones posteriores la longitud de
de la 21-hidroxilasa (CYP21A2) se encuentra junto a un pseudogén no fun- la repetición expandida se incrementa aún más y da lugar a un fenotipo
cional (CYP21A1P). Muchas de las sustituciones nucleotídicas que se en- cada vez más grave, proceso denominado mutación dinámica (véase el co-
cuentran en el gen CYP21A2 de los pacientes con hiperplasia suprarrenal mentario dedicado a la anticipación). En un primer momento, se observó
congénita corresponden a secuencias contenidas en el pseudogén CYP21A1P, que la expansión de los trinucleótidos producía el síndrome del cromoso-
lo que indica que la conversión génica constituye una causa de mutagénesis. ma X frágil, causa muy común de discapacidad intelectual. Otros trastor-
Asimismo, se ha sugerido que la conversión génica mitótica supone un me- nos con un mecanismo similar comprenden la enfermedad de Huntington
canismo para explicar el mosaicismo revertiente, por el que una mutación (cap. 448), la atrofia muscular espinobulbar ligada al cromosoma X (cap.
heredada se “corrige” en determinadas células. Por ejemplo, los pacientes 452) y la distrofia miotónica (cap. 462e). Las células malignas se caracte-
con epidermólisis vesicular atrófica benigna de carácter generalizado y rizan además por cierta inestabilidad genética, lo que indica un fallo de los
transmitida de manera autosómica recesiva presentan mutaciones inversas mecanismos que regulan la reparación del DNA y el ciclo celular.
adquiridas de uno de los dos alelos mutados COL17A1, lo que determina la
aparición de placas cutáneas sin trascendencia clínica. Consecuencias funcionales de las mutaciones Las mutaciones se pueden cla-
INSERCIONES Y DELECIONES Aunque muchos casos de inserciones y delecio- sificar, atendiendo a su función, en dos amplios grupos: mutaciones con
nes obedecen a un entrecruzamiento desigual, también se han detectado ganancia de función y mutaciones con pérdida de función. Las primeras
duplicaciones, inversiones o deleciones de secuencias de DNA de carácter suelen ser de carácter dominante, es decir, inducen alteraciones fenotípi-
intrínseco. El hecho de que determinadas deleciones o inserciones se repi- cas cuando sólo está afectado un alelo. Las mutaciones inactivadoras tie-
tan de manera independiente indica que algunas regiones específicas de la nen normalmente carácter recesivo y el sujeto afectado es homocigoto o
secuencia del DNA predisponen a estos errores. Por ejemplo, parece que heterocigoto compuesto (porta dos alelos mutantes distintos del mismo
ciertas regiones del gen DMD, que codifica a la distrofina, son sitios calien- gen) para las mutaciones causantes de enfermedad. Otras veces, la muta-
tes (hot spots) para deleciones y produce distrofia muscular (cap. 462e). ción de un solo alelo desemboca en haploinsuficiencia, estado donde un
Algunas regiones dentro del genoma humano son sitios calientes para re- alelo normal no basta para determinar un fenotipo normal. La haploinsu-
ordenamientos y generan variación en el número de copias (CNV, copy ficiencia es un mecanismo que se observa a menudo en enfermedades aso-
number variations) (véase antes en este capítulo). ciadas con mutaciones en los factores de transcripción (cuadro 82-2). Es
muy interesante que los cuadros clínicos de dos sujetos que presenten una
ERRORES DE REPARACIÓN DEL DNA Las mutaciones por defectos en la repara- mutación idéntica en un factor de transcripción suelen variar notablemen-
ción del DNA se acumulan a medida que se dividen las células somáticas, te. Un mecanismo que explicaría esa variabilidad es la influencia de genes
por lo que entrañan un interés especial en el contexto de los trastornos modificadores. La haploinsuficiencia también afecta a la expresión de
neoplásicos (cap. 102e). Diversos trastornos genéticos que afectan a las en- enzimas “cineticolimitantes”. Por ejemplo, dicha insuficiencia de enzimas
zimas reparadoras del DNA subrayan su importancia. Los enfermos con que participan en la síntesis del grupo hemo origina porfirias (cap. 430).
xerodermia pigmentosa presentan defectos en el reconocimiento del daño El incremento de la dosis de un producto génico también puede provo-
del DNA o en la vía de corte y reparación de nucleótidos (cap. 105). La piel car enfermedades, como lo demuestra la duplicación del gen DAX1 en la
reversión sexual sensible a dosis (cap. 410). La mutación de un solo alelo La correlación de genotipo-fenotipo describe la asociación de mutacio- 435
también resulta en pérdida de la función, debido a un efecto dominante nes específicas y el fenotipo resultante. El fenotipo puede diferir depen-
negativo. En este caso, el alelo mutado afecta a la función del producto diendo de la ubicación o del tipo de mutación en algunos genes. Por CAPÍTULO 82 Principios de genética humana
génico normal por uno de estos mecanismos: 1) la proteína mutante puede ejemplo, en la enfermedad de Von Hippel-Lindau (una enfermedad auto-
interferir con la función de un complejo proteínico multimérico, como sómica dominante multisistémica que incluye carcinoma de células renales,
sucede, por ejemplo, en las mutaciones de los genes de la colágena de tipo hemangioblastoma y feocromocitoma) entre otros trastornos, el fenotipo
1 (COL1A1, COL1A2) de la osteogénesis imperfecta (cap. 427); 2) la pro- varía en gran medida y la identificación de mutaciones específicas puede
teína mutante puede ocupar los sitios de unión de las proteínas o de los ser de utilidad clínica a fin de predecir el espectro del fenotipo.
elementos de respuesta al promotor, como lo ilustra la resistencia a la hor-
mona tiroidea, trastorno donde el receptor β inactivado de la hormona HETEROGENEIDAD ALÉLICA Cabe la posibilidad de que mutaciones diferentes
tiroidea se une a los genes blanco y actúa como antagonista de los recepto- en el mismo locus genético originen un fenotipo idéntico o similar; se tra-
res normales (cap. 405), o 3) a veces la proteína mutante resulta citotóxica, ta de la denominada heterogeneidad alélica. Por ejemplo, existen muchas
como ocurre en el déficit de antitripsina α1 (cap. 314) o en la diabetes in- mutaciones diferentes del locus de la globina β que inducen talasemia β
sípida neurohipofisaria de carácter autosómico dominante (cap. 404), en- (cuadro 82-3; fig. 82-9). En esencia, la heterogeneidad alélica indica que
fermedad donde las proteínas con plegamientos anómalos quedan atrapadas muchas mutaciones distintas pueden alterar la estructura y la función pro-
en el retículo endoplásmico y, en última instancia, lesionan la célula. teínicas. Por esta razón, los mapas de las mutaciones génicas inactivadoras
muestran a menudo una distribución casi aleatoria. Existen tres excepcio-
Genotipo y fenotipo · ALELOS, GENOTIPOS Y HAPLOTIPOS Todo rasgo observa- nes a esta regla: 1) el efecto fundador, donde una mutación particular que
do se denomina fenotipo; la información genética que define el fenotipo no afecta la capacidad reproductiva puede ser rastreada hasta un solo in-
recibe el nombre de genotipo. Las formas alternativas de un gen o de un dividuo; 2) “sitios calientes (hot spots)” de las mutaciones; la naturaleza de
marcador genético se llaman alelos. Los alelos pueden ser variantes poli- la secuencia del DNA predispone a una mutación recurrente, y 3) localiza-
mórficas de los ácidos nucleicos que, aparentemente, no afectan a la expre- ción de las mutaciones en ciertos dominios especialmente críticos para la
sión ni a la función génica. En otros casos, estas variantes ejercen efectos función proteínica. La heterogeneidad alélica supone un problema prácti-
sutiles sobre la expresión génica y confieren ciertas ventajas adaptativas co para los análisis genéticos, ya que suele ser preciso examinar todo el
asociadas a la diversidad genética. Por otra parte, las variantes alélicas pue- locus para averiguar si existen mutaciones, debido a que éstas varían con el
den reflejar mutaciones de un gen que alteran claramente su función. paciente. Por ejemplo, en la actualidad se conocen 1 963 mutaciones re-
Ejemplos de variantes alélicas de dichos genes, que originan enfermeda- portadas del gen CFTR (fig. 82-3). En el comienzo, el análisis mutacional
des, son la mutación común drepanocítica Glu6Val (E6V) en el gen de se orientó a un conjunto de mutaciones en particular frecuentes (que a
globina β y la deleción ΔF508 de la fenilalanina (F) en el gen CFTR. Dado menudo tomaban en consideración los antepasados étnicos del paciente),
que cada persona posee dos copias de cada cromosoma (una heredada de pero un resultado negativo no descarta la presencia de una mutación en
la madre y la otra del padre), sólo puede tener dos alelos en un locus deter- otros sitios del gen. El médico debe estar consciente de que los análisis
minado. No obstante, existen muchos alelos diferentes en la población. El mutacionales por lo común se orientan a la región codificadora de un gen,
alelo normal o común en general se denomina alelo silvestre o natural. sin tomar en consideración las regiones reguladoras e intrónicas. Las mu-
Cuando los alelos de un locus determinado son idénticos, la persona es taciones patógenas pueden estar fuera de las regiones codificadoras y, por
homocigota. Muchos trastornos autosómicos recesivos se caracterizan por tanto, se deben interpretar con cautela los resultados negativos. El adveni-
la herencia de copias idénticas de un alelo mutante, en especial cuando miento de tecnologías de secuenciación más amplias facilita en gran me-
existe consanguinidad o en poblaciones aisladas. Si los alelos difieren en la dida el análisis mutacional concomitante de varios genes después del
copia materna o paterna del gen, la persona es heterocigota en este locus (fig. enriquecimiento dirigido o incluso del análisis de mutaciones de la totali-
82-10). Si un sujeto hereda dos alelos mutantes diferentes en un locus dad del exoma o del genoma. Sin embargo, las técnicas de secuenciación
determinado, se dice que es heterocigoto compuesto. Se utiliza el término amplias pueden ocasionar dificultades diagnósticas significativas porque
hemicigoto para describir a los varones que portan una mutación de un la detección de la alteración de una secuencia sola no siempre es suficiente
gen del cromosoma X o a las mujeres que carecen de un determinado locus para establecer su participación en la enfermedad.
en el cromosoma X.
HETEROGENEIDAD FENOTÍPICA Se dice que hay heterogeneidad fenotípica
Los genotipos hacen referencia a los alelos específicos de un locus con- cuando más de un fenotipo es ocasionado por mutaciones alélicas (p. ej.
creto. Por ejemplo, existen tres alelos comunes (E2, E3, E4) del gen de la diferentes mutaciones en el mismo gen) (cuadro 82-3). Por ejemplo, las
apolipoproteína E (APOE). Por tanto, el genotipo de una persona puede laminopatías son enfermedades monogénicas que afectan a múltiples ór-
ser APOE3/4, APOE4/4 o cualquier otra variante. Estos nombres indican ganos y que son consecuencia de mutaciones en el LMNA que codifica las
cuáles son los alelos presentes en los dos cromosomas en el gen APOE en láminas nucleares A y C. Se sabe que 12 enfermedades autosómicas domi-
el locus 19q13.2. En otros casos, se asignan al genotipo números (p. ej., nantes y cuatro autosómicas recesivas son causadas por mutaciones en el
1/2) o letras (p. ej., B/b) arbitrarios para distinguir los diferentes alelos. gen LMNA; incluyen algunas formas de lipodistrofias, la distrofia muscu-
lar de Emery-Dreifuss, síndromes de progeria, una forma de la enferme-
Se llama haplotipo a un grupo de alelos que se encuentran unidos en dad neuronal de Charcot-Marie-Tooth (tipo 2B1) y un grupo de síndromes
forma estrecha en un locus genómico (fig. 82-4). Los haplotipos sirven con elementos comunes (de traslape o solapamiento). Como aspecto nota-
para rastrear la transmisión de segmentos genómicos en una familia y para ble, los análisis de conjuntos jerárquicos han señalado que los fenotipos
detectar cualquier indicio de recombinación genética si tiene lugar un en- varían con base en la posición de la mutación (correlación genotipo-fenoti-
trecruzamiento entre los alelos (fig. 82-6). A título de ejemplo, para esta- po). De la misma forma, dos mutaciones idénticas del gen FGFR2 provo-
blecer los haplotipos asociados a determinadas enfermedades se utilizan can, en ocasiones, fenotipos muy distintos: el síndrome de Crouzon
varios alelos del locus de los antígenos de histocompatibilidad (HLA, his- (sinostosis craneofacial) o el síndrome de Pfeiffer (acrocefalopolisindacti-
tocompatibility locus antigen) situado en el cromosoma 6p. Por ejemplo, la lia).
deficiencia de 21-hidroxilasa, la deficiencia del complemento y la hemo-
cromatosis están asociadas con haplotipos HLA específicos. Se sabe en la HETEROGENEIDAD NO ALÉLICA O DE LOCUS Y FENOCOPIAS La heterogeneidad no aléli-
actualidad que estos genes se encuentran junto al locus del HLA, lo que ca o de locus hace referencia a una situación donde surge un fenotipo similar
explica por qué se descubrieron las asociaciones con el HLA aun antes de por efecto de mutaciones de distintos loci genéticos (cuadro 82-3). Esto su-
clonar y localizar los genes que provocan la enfermedad. En otros casos, la cede a menudo cuando más de un producto génico sintetiza distintas sub-
asociación del HLA con determinadas enfermedades, como la espondilitis unidades de un complejo con el que interacciona o cuando diferentes genes
anquilosante (HLA-B27) o la diabetes mellitus tipo 1 (HLA-DR4), refleja el intervienen en la misma cascada genética o en la misma vía fisiológica. Por
papel de las variantes alélicas específicas del HLA en la susceptibilidad a ejemplo, la osteogénesis imperfecta puede obedecer a mutaciones de dos
estas enfermedades autoinmunitarias. La caracterización de haplotipos genes distintos de procolágena (COL1A1 o COL1A2), situados en cromoso-
SNP comunes en numerosas poblaciones de diferentes zonas del mundo, mas diferentes y al menos otros ocho genes (cap. 427). Los efectos de las
por medio del Proyecto Hap-Map, ha permitido contar con un nuevo ins- mutaciones inactivadoras de estos dos genes son similares, ya que los pro-
trumento para emplear en estudios de asociación orientados a detectar ductos proteínicos están formados por distintas subunidades de la fibra de
genes que intervienen en la patogenia de enfermedades complejas (cuadro colágena helicoidal. Asimismo, algunos síndromes de distrofia muscular
82-1). La presencia o ausencia de algunos haplotipos puede adquirir im- tienen su origen en mutaciones de diversos genes, lo que coincide con su
portancia para la selección de tratamientos médicos (farmacogenómica) o posibilidad de transmisión con un patrón ligado al cromosoma X (distrofia
para estrategias preventivas.
436 CUADRO 823 Ejemplos seleccionados de heterogeneidad de locus y de heterogeneidad de fenotipo
Heterogeneidad de fenotipo
Gen, proteína Fenotipo Herencia OMIM
LMNA, Lámina A/C Distrofia muscular de Emery-Dreifuss AD 181350
AD 151660
KRAS Lipodistrofia parcial familiar de Dunnigan AD 176670
Heterogeneidad del locus Progeria de Hutchinson-Gilford AD 150330
Síndrome de Werner atípico AD 115200
Miocardiopatía dilatada AD 607554
Fibrilación auricular de inicio temprano AR 604929
Distrofia muscular de Emery-Dreifuss (AR) AR 159001
Distrofia muscular de cinturas escapular y
AR 605588
pélvica tipo 1B
Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo AD 163950
AD 115150
2B1
Proteína
Síndrome de Noonan
Síndrome cardiofaciocutáneo Cadena pesada β de miosina
Troponina-T2
Fenotipo Gen Localización Tropomiosina α
cromosómica Proteína C de unión a miosina
PARTE 3 Miocardiopatía hipertrófica familiar MYH7 Troponina 1
Genes que codifican las proteínas sarco- 14q12 Cadena ligera 2 de miosina
Genes, el medio ambiente y las enfermedades méricas TNNT2 Cadena ligera 3 de miosina
TPM1 1q2 Titina cardiaca
Genes que codifican proteínas no sarcoméricas MYBPC3 15q22.1 Actina α cardiaca
TNNI3 11p11q Cadena pesada α de miosina
MYL2 19q13.4 Cinasa de péptido ligero de miosina
MYL3 12q23-24.3 Caveolina 3
TTN 3p Isoleucina de tRNA
ACTC 2q24.3 Glicina de tRNA
MYH6 15q11 Subunidad de proteína cinasa γ2 activada por
MYLK2 14q1
CAV3 20q13.3 AMP
3p25 Proteína cinasa de miotonina (distrofia miotó-
MTT1
Mitocondrial nica)
MTTG Frataxina (ataxia de Friedreich)
PRKAG2 Mitocondrial Policistina 1 (AD)
7q35-q36 Policistina 2 (AD)
Fibrocistina (AR)
DMPK 19q13.2-13.3 Fosfatasa 2c de proteína-tirosina
KRAS
Enfermedad poliquística renal FRDA 9q13
Síndrome de Noonan PKD1 16p13.3-13.12
PKD2 4q21.-23
PKHD1 6p21.1-p12
PTPN11 12q24.1
KRAS 12p12.1
Abreviaturas: AD, autosómico dominante; AR, autosómico recesivo.
de Duchenne o Becker), autosómico dominante (distrofia muscular de pacientes con fenotipos similares, pero trastornos genéticos distintos; 2) el
miembros y cintura de tipo 1) o autosómico recesivo (distrofia muscular análisis genético resulta más complicado, puesto que se necesita conside-
de miembros y cintura de tipo 2) (cap. 462e). La causa más común de distro- rar varios genes diferentes junto con la posibilidad de que existan mutacio-
fia muscular consiste en mutaciones del gen DMD ligado al cromosoma X, nes diferentes en cada uno de los genes elegibles, y 3) se están obteniendo
que codifica la distrofina. Este rasgo refleja el gran tamaño del gen, así como nuevos datos acerca de las formas de interacción entre los genes o las pro-
el hecho de que el fenotipo se exprese en los varones hemicigotos porque sólo teínas que arrojarán mucha más luz sobre la fisiología molecular.
poseen una copia del cromosoma X. La distrofina forma parte de un amplio
grupo de proteínas que conforman el citoesqueleto asociado a la membrana Las fenocopias hacen referencia a las circunstancias en las que una en-
en el músculo. Las mutaciones de algunos componentes de este complejo fermedad no genética simula un trastorno genético. Por ejemplo, las ca-
proteínico también provocan síndromes de distrofia muscular. Aunque los racterísticas de los síndromes neurológicos inducidos por toxinas, o por
rasgos fenotípicos de algunos de estos trastornos están muy diferenciados, fármacos, se asemejan a las apreciadas en la enfermedad de Huntington,
el espectro fenotípico provocado por las mutaciones de los distintos genes mientras que las causas vasculares de la demencia comparten rasgos feno-
se solapa, dando lugar a una heterogeneidad no alélica. Cabe destacar que típicos con las formas familiares de la demencia de Alzheimer (cap. 448).
las mutaciones de la distrofina también inducen heterogeneidad alélica. Por Como sucede en la heterogeneidad no alélica, la presencia de fenocopias
ejemplo, las mutaciones del gen DMD determinan la aparición de la distro- tiene el potencial de confundir los estudios de ligamiento y los análisis
fia muscular de Duchenne o de la distrofia muscular de Becker, de gravedad genéticos. Los antecedentes personales de los enfermos y ciertas diferen-
menor, dependiendo de la gravedad del defecto proteínico. cias muy sutiles en el fenotipo aportan, a menudo, la clave para distinguir
estos trastornos de otras condiciones genéticas relacionadas.
Es importante reconocer la presencia de la heterogeneidad no alélica
por diversas razones: 1) la posibilidad de identificar los loci determinantes EXPRESIVIDAD VARIABLE Y PENETRANCIA INCOMPLETA Una misma mutación ge-
de la enfermedad en los estudios de ligamiento se reduce si se incluyen nética puede estar asociada con un espectro fenotípico en diferentes indi-
viduos afectados, lo que ilustra el fenómeno denominado expresividad Las mutaciones activadoras del receptor de la hormona luteinizante cau- 437
variable. Puede tratarse de distintas manifestaciones de un desorden que san pubertad precoz dominante, sólo en los varones (cap. 411). Este feno-
afecta a diferentes órganos (p. ej., neoplasia endocrina múltiple [multiple tipo se limita al sexo masculino, ya que la activación del receptor induce la CAPÍTULO 82 Principios de genética humana
endocrine neoplasia, MEN]), de la gravedad del trastorno (p. ej., fibrosis síntesis de testosterona en los testículos, mientras que es funcionalmente
quística) o de la edad de inicio de la enfermedad (p. ej., demencia de Al- silente en el ovario inmaduro. Las mutaciones inactivadoras bialélicas del
zheimer). La MEN-1 ilustra algunas de estas características. En este síndro- receptor de la hormona foliculoestimulante provocan insuficiencia ovári-
me tumoral autosómico dominante, los individuos afectados portan una ca primaria en las mujeres porque los folículos no se desarrollan cuando
mutación inactivadora de línea germinativa que se hereda en una forma falta la FSH. En cambio, los varones afectados presentan un fenotipo más
autosómica dominante. Después de la inactivación somática del alelo alter- sutil, dado que se preserva la producción de testosterona (lo que permite
no, pueden desarrollarse tumores de la glándula paratiroides, páncreas en- la maduración sexual) y la espermatogénesis sufre sólo una alteración par-
docrino e hipófisis (cap. 408). No obstante, el patrón de los tumores de las cial (cap. 411). En la hiperplasia suprarrenal congénita, en su mayoría
distintas glándulas, la edad a la que aparecen y los tipos de hormonas pro- causada por deficiencia de 21-hidroxilasa, existe un defecto en la produc-
ducidas varían entre las personas afectadas, incluso dentro de una misma ción de cortisol, y la estimulación de la glándula suprarrenal por parte de
familia. En este ejemplo, la variabilidad fenotípica obedece, en parte, a la la ACTH incrementa la síntesis de precursores androgénicos (cap. 406).
necesidad de que se produzca una segunda mutación en la copia normal del En las niñas, el aumento en las concentraciones de andrógenos ocasiona
gen MEN1 y, en parte, al amplio abanico de tipos celulares distintos que son genitales ambiguos, que se reconocen en el momento del nacimiento. Por
susceptibles a los efectos de las mutaciones del gen MEN1. En parte, la ex- lo que se refiere a los niños, el diagnóstico se basa en la presencia de insu-
presión variable refleja la influencia de genes modificadores o del trasfondo ficiencia suprarrenal en el momento del nacimiento, ya que el incremento
genético sobre los efectos de una mutación concreta. En ocasiones se obser- de las concentraciones suprarrenales de andrógenos no altera la diferen-
va una expresión variable de una enfermedad genética incluso entre geme- ciación sexual; también puede diagnosticarse a lo largo de la infancia, por
los idénticos, que presentan la misma constitución genética. la aparición de pubertad precoz. La hemocromatosis es más frecuente en
los varones que en las mujeres, al parecer por las diferencias en el consumo
Las interacciones con el ambiente también repercuten en el curso de de hierro de la dieta y por las pérdidas asociadas a la menstruación y al
una enfermedad. Por ejemplo, las manifestaciones y la gravedad de la he- embarazo en mujeres (cap. 428).
mocromatosis dependen de la ingestión de hierro (cap. 428) y la evolución
de la fenilcetonuria varía según el consumo dietético de fenilalanina (cap. Trastornos cromosómicos Los trastornos cromosómicos o citogenéticos
434e). Existen otros trastornos metabólicos, como las hiperlipidemias y son causados por aberraciones numéricas o estructurales de los cromoso-
las porfirias, que también se incluyen en esta categoría. Por tanto, se cono- mas. Para una revisión detallada de los trastornos en el número y estruc-
cen muchos mecanismos, como los efectos genéticos y las influencias am- tura de los cromosomas, véase el capítulo 83e. Un número anormal de
bientales, que justifican la expresividad variable. Reconocer esta variabilidad cromosomas son causa frecuente de abortos, trastornos del desarrollo y
reviste una importancia esencial para el asesoramiento genético, ya que no malformaciones. Los síndromes de genes contiguos (p. ej., grandes delecio-
siempre se puede pronosticar la evolución de una enfermedad, aun cuan- nes que afectan a varios genes), resultan útiles para identificar la localiza-
do se conoce la mutación. ción de nuevos genes causantes de enfermedades. El tamaño de las
deleciones génicas varía en los distintos pacientes, por lo que una compa-
El término penetrancia denota la proporción de individuos con genotipo ración sistémica de los fenotipos y de las localizaciones de los puntos de
mutante que expresa el fenotipo. Si lo expresan todos los portadores de una ruptura de las deleciones permite mapear la posición que ocupa un gen
mutación, la penetrancia es completa, en tanto que es incompleta o reducida concreto dentro de la región genómica crítica.
si algunas personas no tienen las características de ese fenotipo. Los cua-
dros dominantes de penetrancia incompleta se caracterizan por el salto Trastornos mendelianos monogénicos Las enfermedades monogénicas huma-
generacional, de manera que son portadores sanos los que transmiten el nas se denominan a menudo trastornos mendelianos, porque obedecen a
gen mutante. Por ejemplo, la miocardiopatía obstructiva hipertrófica los principios de transmisión genética propuestos en los trabajos clásicos
(HCM, hypertrophic obstructive cardiomiopathy) causada por mutaciones de Gregor Mendel. El catálogo OMIM, actualizado continuamente, inclu-
del gen de proteína C que se une a miosina es un trastorno dominante con ye varios miles de esos trastornos y aporta datos sobre el fenotipo clínico,
manifestaciones clínicas solamente en un subgrupo de sujetos que portan bases moleculares, variantes alélicas y modelos animales pertinentes (cua-
la mutación (cap. 283). Aun así, los individuos que tienen la mutación pero dro 82-1). El modo de herencia de un rasgo fenotípico determinado o de
sin manifestaciones de la enfermedad, pueden transmitirla a generaciones una enfermedad se establece mediante un análisis genealógico. Se regis-
siguientes. En muchos trastornos que comienzan después del nacimiento, tran todos los miembros de la familia (estén o no afectados) en una genea-
la proporción de portadores génicos afectados varía con la edad. Por tanto, logía con ayuda de símbolos normalizados (fig. 82-11). En la figura 82-12
al describir la penetrancia es necesario especificar la edad. En trastornos se ilustran los principios de la segregación alélica y de la transmisión de
como la enfermedad de Huntington o la esclerosis lateral amiotrófica fami- alelos de los padres a los hijos. Un alelo dominante (A) y un alelo recesivo
liar, que aparecen en los últimos estadios de la vida, la tasa de penetrancia (a) pueden mostrar tres modos de herencia mendeliana: autosómica domi-
está influenciada por la edad a la que se practique la valoración clínica. La nante, autosómica recesiva y ligada al cromosoma X. Aproximadamente
impronta también puede modificar la penetrancia de una enfermedad. Por 65% de los trastornos monogénicos humanos tiene carácter autosómico
ejemplo, en los pacientes con osteodistrofia hereditaria de Albright las mu- dominante, 25% autosómico recesivo y 5% se encuentra ligado al cromo-
taciones de la subunidad Gsα (gen GNAS1) las expresan en clínica sólo los soma X. En la actualidad se cuenta con análisis genéticos para muchos de
sujetos que heredan la mutación de la madre (cap. 424). estos trastornos y desempeñan una función de importancia creciente en la
medicina clínica (cap. 84).
FENOTIPOS INFLUIDOS POR EL SEXO Existen diversas mutaciones que no afectan
del mismo modo a los varones y a las mujeres. En algunos casos, este hecho TRASTORNOS AUTOSÓMICOS DOMINANTES Los trastornos autosómicos domi-
se explica porque el gen reside en los cromosomas sexuales X o Y (trastor- nantes revisten una importancia especial, ya que basta con la mutación de
nos ligados al cromosoma X o al cromosoma Y). Como consecuencia, el un solo alelo para provocar este tipo de enfermedades. A diferencia de lo
fenotipo de los genes mutados y ligados al cromosoma X se expresará total- que sucede con los trastornos recesivos, que poseen una patogenia relati-
mente en los varones, pero de forma variable entre las mujeres heterocigo- vamente sencilla por la pérdida de una función génica, los trastornos do-
tas, dependiendo del grado de inactivación del cromosoma X y de la minantes disponen de distintos mecanismos, muchos de los cuales son
función del gen. Por ejemplo, casi todas las mujeres heterocigotas portado- propios de la función de la vía genética correspondiente.
ras de deficiencia del factor VIII (hemofilia A) están asintomáticas porque
generan una cantidad suficiente de factor VIII que evita defectos de la coa- Por lo que se refiere a los trastornos autosómicos dominantes, resultan
gulación (cap. 141). En cambio, algunas mujeres heterocigotas para el de- afectadas generaciones sucesivas y la enfermedad no aparece en la descen-
fecto de depósito de lípidos ligado al cromosoma X, provocado por una dencia de las personas no afectadas. Los varones y las mujeres se afectan
deficiencia de la α-galactosidasa A (enfermedad de Fabry), experimentan con la misma frecuencia ya que el gen defectuoso reside en uno de los 22
manifestaciones leves de neuropatía dolorosa, así como otros rasgos de la autosomas (fig. 82-13A). Las mutaciones autosómicas dominantes alteran
enfermedad (cap. 432e). Sólo los varones poseen un cromosoma Y, por lo uno de los dos alelos de un locus determinado. Los alelos se segregan al
que las mutaciones de genes como SRY, que determina una reversión se- azar durante la meiosis, por lo que la probabilidad de que un hijo resulte
xual varón-mujer, o DAZ (deleted in azoospermia), que induce anomalías afectado es del 50%. Uno de los padres de las personas afectadas también
en la espermatogénesis, afectan exclusivamente a los varones (cap. 410). lo está, salvo que se trate de una mutación espontánea de la línea germinal.
Los hijos con un genotipo normal no transmiten la enfermedad. Las ma-
Otras enfermedades se expresan de manera limitada al sexo debido a
que la función del producto génico difiere en los varones y en las mujeres.
438 A Autosómica dominante
Varón Mujer Sexo
desconocido
Varón 6
fallecido Aborto
Varios espontáneo
hermanos
Probando
B Autosómica recesiva
Autosómica recesiva con pseudodominancia
Varón Mujer
afectado afectada
Varón Mujer Mujer portadora
heterocigoto heterocigota de rasgo ligado
al cromosoma X
Apareamiento I
12
Unión consanguínea
C Ligada al X
PARTE 3 II 2 3
1
Gemelos monocigóticos Gemelos dicigóticos
FIGURA 8211. Símbolos de uso común en las genealogías.
Genes, el medio ambiente y las enfermedades nifestaciones clínicas de los trastornos autosómicos dominantes varían D Mitocondrial
debido a las diferencias de penetrancia o expresividad (véase antes en el
presente capítulo). Como consecuencia de estas variaciones, a veces es FIGURA 8213. Herencia dominante (A), recesiva (B), ligada al cromosoma X (C) y
muy difícil identificar el modelo de herencia. mitocondrial (matrilineal) (D).
No obstante, cabe destacar que algunas personas adquieren un gen mu- sentar diferencias sutiles en el fenotipo que sólo es aparente mediante aná-
tado del padre o de la madre, pese a no estar afectados. La aparición de lisis más precisos o si concurren determinados efectos ambientales. Por
mutaciones germinales espontáneas o de novo es más frecuente durante las ejemplo, en la anemia drepanocítica, los heterocigotos suelen encontrarse
últimas divisiones celulares de la gametogénesis, lo que explica por qué los asintomáticos; no obstante, también se registran crisis drepanocíticas en-
hermanos casi nunca se afectan. Como se señaló con anterioridad, las mu- tre los heterocigotos que sufren deshidratación o disminución de la pre-
taciones germinales espontáneas se dan con mayor frecuencia en padres sión de oxígeno (cap. 127).
(no madres) de edad avanzada. Por ejemplo, el promedio de edad de los
padres con mutaciones espontáneas de la línea germinal que provocan el En la mayor parte de los casos, un individuo afectado es la descendencia
síndrome de Marfan es de alrededor de 37 años, mientras que los padres de padres heterocigotos. En esta situación, existe una posibilidad de 25% de
que transmiten por herencia la enfermedad tienen una edad promedio de que los hijos presenten un genotipo normal, una probabilidad de 50%
30 años. de heterocigosidad y un riesgo de 25% de homocigosidad para los alelos
recesivos (figs. 82-10, 82-13B). Cuando uno de los padres es heterocigóti-
TRASTORNOS AUTOSÓMICO RECESIVOS En los trastornos recesivos, los alelos co no afectado y el otro, homocigótico afectado, la probabilidad de enfer-
mutados causan pérdida completa o parcial de la función. A menudo afec- medad para cada hijo aumenta hasta un 50%. En tales casos, el análisis
tan a enzimas de las vías metabólicas, a receptores o a proteínas de las genealógico simula un modo de herencia autosómico dominante (pseudo-
cascadas de señalización. En las enfermedades autosómicas recesivas, el dominancia). A diferencia de lo que ocurre en los trastornos autosómicos
individuo afectado, que puede ser de cualquier sexo, es homocigoto o he- dominantes, casi nunca se manifiestan mutaciones espontáneas de los ale-
terocigoto compuesto para un defecto monogénico. Salvo algunas excep- los recesivos, ya que suelen desembocar en un estado de portador asinto-
ciones importantes, las enfermedades autosómicas recesivas son raras y a mático.
menudo se dan en casos de consanguinidad parental. La frecuencia relati-
vamente alta de algunos trastornos recesivos, como la anemia drepanocí- TRASTORNOS LIGADOS AL CROMOSOMA X Los varones sólo poseen un cromoso-
tica, la fibrosis quística y la talasemia se explica parcialmente por la ma X; por tanto, las hijas siempre heredan el cromosoma X del padre ade-
ventaja biológica selectiva que representa el estado heterocigótico (véase más de uno de los dos cromosomas X de la madre. En cambio, los hijos
más adelante en este capítulo). Aunque los portadores heterocigóticos de heredan el cromosoma Y del padre y uno de los cromosomas X maternos.
un alelo defectuoso por lo general son clínicamente normales, pueden pre- Así, los rasgos característicos de la herencia ligada al cromosoma X consis-
ten en: 1) la ausencia de transmisión de padre a hijo varón y 2) todas las
Aa aa Aa Aa AA aa hijas de un varón afectado son portadoras obligadas del alelo mutante (fig.
82-13C). El riesgo de desarrollar la enfermedad derivado de la presencia
Aa aa AA Aa Aa aa Aa Aa de un gen mutante en el cromosoma X difiere en ambos sexos. Dado que
los varones poseen un solo cromosoma X, son hemicigóticos para el alelo
50:50 25:50:25 100 mutante; por ello, presentan más probabilidades de manifestar el fenotipo
FIGURA 8212. Segregación alélica. Segregación de los genotipos en la descen-
dencia de padres con un alelo dominante (A) y un alelo recesivo (a). La distribu-
ción de los alelos parentales en su descendencia depende de la combinación
presente en los padres. Símbolos oscuros = individuos afectados.
mutante, con independencia del carácter dominante o recesivo de la mu- aparece durante el desarrollo embrionario, fetal o extrauterino. La fase del 439
tación. Una mujer puede ser heterocigótica u homocigótica para el alelo desarrollo durante la que surge la mutación determina la afectación de las
mutante que, a su vez, puede ser dominante o recesivo. Los términos do- células germinales, de las somáticas, o de ambas. El mosaicismo cromosó- CAPÍTULO 82 Principios de genética humana
minante ligado al cromosoma X o recesivo ligado al cromosoma X se apli- mico es el resultado de la no disyunción en las divisiones mitóticas tem-
can, por tanto, sólo a la expresión del fenotipo mutante en mujeres; pranas del embrión, lo que explica la persistencia de más de una línea
asimismo, la expresión de los genes del cromosoma X depende de la inac- celular, como lo ilustran algunas pacientes con el síndrome de Turner
tivación de este cromosoma (véase más adelante en este capítulo). (cap. 410). El mosaicismo somático se caracteriza por una distribución en
parche de las células somáticas con alteraciones genéticas. El síndrome de
TRASTORNOS LIGADOS AL CROMOSOMA Y El cromosoma Y tiene un número re- McCune-Albright, por ejemplo, es ocasionado por mutaciones activado-
lativamente pequeño de genes. Uno de tales genes, el factor determinante ras de la subunidad α de la proteína G estimuladora (Gsα, stimulatory G
de la región sexual en el cromosoma Y (SRY, sex-region determining Y fac- protein α) que aparecen en las primeras fases del desarrollo (cap. 424). El
tor), que codifica el factor determinante testicular (TDF, testis-determining fenotipo clínico varía según la distribución de la mutación en los tejidos;
factor), es crucial para el desarrollo normal del varón. De manera normal las manifestaciones comprenden quistes ováricos que secretan esteroides
pocas veces hay intercambio de secuencias entre los cromosomas Y y X. La sexuales y causan pubertad precoz, displasia fibrosa poliostótica, pigmen-
región SRY es adyacente a la región pseudoautosómica, segmento en los tación cutánea de color café con leche, adenomas hipofisarios secretores
cromosomas X y Y con un alto grado de homología. La región SRY a veces de hormona del crecimiento y nódulos tiroideos hipersecretantes autóno-
es asiento de entrecruzamiento, con la punta distal del cromosoma X du- mos (cap. 412).
rante la meiosis en el varón. Las traslocaciones determinan el nacimiento
de mujeres XY cuyo cromosoma Y carece del gen SRY o de varones XX que INACTIVACIÓN DEL CROMOSOMA X, IMPRONTA Y DISOMÍA UNIPARENTAL Según los
albergan el gen SRY en uno de los cromosomas X (cap. 410). Las mutacio- principios mendelianos tradicionales, el origen parental de un gen mutan-
nes puntuales del gen SRY originan a veces un genotipo XY y un fenotipo te es irrelevante para la expresión del fenotipo. No obstante, existen ciertas
femenino incompleto. La mayor parte de las mutaciones son espontáneas. excepciones a esta regla. La inactivación del cromosoma X previene la ex-
Los varones con oligospermia/azoospermia presentan, a menudo, micro- presión de la mayor parte de los genes de uno de los dos cromosomas X en
deleciones del brazo largo del cromosoma Y que afectan a uno o a varios cada célula de una mujer. La inactivación génica a través de impronta ge-
genes del factor de azoospermia (azoospermia factor, AZF). nómica ocurre en regiones cromosómicas selectas de autosomas y ocasio-
na la expresión preferencial hereditaria de uno de los alelos de los padres.
Excepciones a los patrones de herencia simple mendeliana · DESÓRDENES MITO- Esto es de importancia fisiopatológica en desórdenes donde la transmisión
CONDRIALES Se llama herencia mendeliana a la transmisión de genes codi- de la enfermedad es dependiente del sexo del progenitor transmisor y, por
ficados por DNA contenido en los cromosomas nucleares. Además, cada tanto, desempeña una función crítica para la expresión de algunos trastor-
mitocondria contiene varias copias de un cromosoma pequeño circular nos genéticos. Dos ejemplos clásicos son el síndrome de Prader-Willi y el
(cap. 85e). El DNA mitocondrial (mtDNA) tiene aproximadamente 16.5 síndrome de Angelman (cap. 83e). El primero se caracteriza por disminu-
kb y codifica los RNA de transferencia y ribosomales, además de 13 proteí- ción de la actividad fetal, obesidad, hipotonía, retraso mental, talla baja e
nas que son componentes de la cadena respiratoria que interviene en la hipogonadismo hipogonadotrópico. Las deleciones de la copia paterna del
fosforilación oxidativa y en la generación de trifosfato de adenosina (ATP, locus de Prader-Willi situado en el brazo corto del cromosoma 15 causan
adenosine triphosphate). El genoma mitocóndrico no se recombina y se un síndrome de genes contiguos que abarca copias paternas perdidas de
hereda por la línea materna, porque el espermatozoide no aporta en grado los genes de necdina y SNRPN, entre otros. A diferencia de ellos, las perso-
importante componentes citoplásmicos al cigoto. Una región no codifica- nas con el síndrome de Angelman, caracterizado por retraso mental, con-
dora del cromosoma mitocondrial, denominada asa D, es altamente poli- vulsiones, ataxia e hipotonía, tienen deleciones que incluyen la copia
mórfica. Dicha propiedad, aunada a la ausencia de recombinación de materna de dicha región en el cromosoma 15. Los dos síndromes comen-
mtDNA, la convierte en un instrumento muy útil para estudios que inten- tados también pueden ser consecuencia de disomía uniparental. En ese
tan dilucidar la migración y la evolución humana, y halla uso también en caso, los síndromes no son causados por deleciones en el cromosoma 15,
medicina forense en algunas aplicaciones específicas. sino por la herencia de dos cromosomas maternos (síndrome de Pra-
der-Willi) o dos cromosomas paternos (síndrome de Angelman). Por últi-
Los trastornos mitocondriales hereditarios se transmiten de manera mo, la diferenciación de los dos fenotipos puede ser causada por un
matrilineal: todos los hijos de una madre afectada heredarán la enferme- defecto en la impronta que afecta el restablecimiento de la impronta du-
dad, pero no la transmitirá el padre afectado a su descendencia (fig. 82- rante el desarrollo del cigoto (el defecto paterno ocasiona síndrome de
13D). Las alteraciones en el mtDNA que afectan a las enzimas necesarias Prader-Willi; el defecto materno ocasiona síndrome de Angelman).
para la fosforilación oxidativa propician la disminución del aporte de ATP,
la generación de radicales libres y la inducción de apoptosis. En el ser hu- La impronta y el fenómeno relacionado de la exclusión alélica quizá
mano se han identificado algunos trastornos sindrómicos provenientes sean más frecuentes de lo que parece, ya que examinar los niveles de ex-
de mutaciones en el genoma mitocondrial, que afectan tanto a los genes de presión de mRNA procedentes de los alelos maternos y paternos en tejidos
tRNA como a los genes que codifican proteínas (cap. 85e). El espectro específicos o en células aisladas resulta complicado. La impronta genómi-
clínico amplio suele incluir (cardio) miopatías y encefalopatías, dada la ca, o disomía uniparental, interviene en la patogenia de otros trastornos y
alta dependencia de estos tejidos de la fosforilación oxidativa. La edad de procesos malignos (cap. 83e). Por ejemplo, la mola hidatidiforme contiene
inicio y la evolución clínica son muy variables, por mecanismos poco co- un número normal de cromosomas diploides, aunque todos de origen pa-
munes de transmisión del mtDNA que se replica de manera independien- terno. En los teratomas ováricos se da la situación contraria con 46 cromo-
te del DNA nuclear. En la replicación celular la proporción de mitocondrias somas de origen materno. La expresión con impronta del gen para el factor
naturales y mutantes puede cambiar entre células y tejidos diferentes. La II de crecimiento similar a la insulina (insulin-like growth factor II, IGF-II)
heterogeneidad resultante en la proporción de las mitocondrias con muta- contribuye a la patogenia del síndrome de Beckwith-Wiedemann (Beckwi-
ción y sin ella se denomina heteroplasmia y es el fenómeno que explica la th-Wiedemann syndrome, BWS) que predispone a la aparición de cáncer
variabilidad fenotípica característica de las enfermedades de origen mito- (cap. 101e). Estos niños presentan sobrecrecimiento somático con diver-
condrial. sas organomegalias y hemihipertrofia y corren mayor riesgo de padecer
tumores embrionarios como el tumor de Wilms. De ordinario, sólo la co-
Se piensa que las mutaciones somáticas adquiridas en la mitocondria pia del gen IGF-II derivada del padre se encuentra activa, mientras que la
intervienen en algunos trastornos degenerativos que dependen de la edad copia materna permanece inactiva. La impronta del gen IGF-II está regu-
y que afectan de manera predominante al músculo y a los sistemas nervio- lada por el gen H19, que codifica un transcrito de RNA que no se traduce
sos periférico y central (como las enfermedades de Alzheimer y Parkin- en proteína. La interrupción o la ausencia de metilación de H19 culmina
son). Es una tarea difícil definir y corroborar que una alteración de con una impronta relajada de IGF-II y de la expresión de ambos alelos. Las
mtDNA sea la causa de un fenotipo clínico, dado el alto grado de polimor- alteraciones del epigenoma a través de metilación de DNA con ganancia y
fismo en mtDNA y la variabilidad fenotípica que caracteriza a estos tras- pérdida, así como la alteración de las modificaciones de las histonas, des-
tornos. Algunos fármacos pudieran influir en la mitocondria o en su empeñan funciones importantes en la patogenia de los cánceres.
función. Por ejemplo, la administración de azidotimidina (AZT), un com-
puesto antirretroviral, causa una miopatía mitocondrial adquirida a través MUTACIONES SOMÁTICAS El cáncer se puede considerar como una enferme-
de la depleción del mtDNA muscular. dad genética a nivel celular (cap. 101e). Las neoplasias tienen origen mo-
noclonal, lo cual denota que surgieron de una célula precursora única, en
MOSAICISMO Define la presencia de dos o más líneas celulares genética- que hubo una o varias mutaciones en los genes que controlan su crecimien-
mente distintas en los tejidos de una persona. Lo causa una mutación que
440 to (proliferación o apoptosis), su diferenciación o ambas. Esas mutaciones afectado. El ejemplo clásico que ilustra el fenómeno es el retinoblastoma
somáticas adquiridas se circunscriben al tumor y sus metástasis y no se que a veces se produce como una neoplasia esporádica o como neoplasia
detectan en el tejido normal vecino. Las alteraciones moleculares incluyen hereditaria. En el retinoblastoma esporádico, las dos copias del gen de re-
mutaciones dominantes de ganancia de función en los oncogenes, otras de tinoblastoma (RB) quedan inactivadas por dos eventos somáticos. En el
tipo recesivo con pérdida de función en los genes supresores de tumor y en retinoblastoma hereditario un alelo RB mutado o deletado es heredado de
los que reparan DNA, en la amplificación génica y los reordenamientos manera autosómica dominante, mientras que el segundo alelo es inactivado
cromosómicos. En raras ocasiones basta una sola mutación en algunos ge- por una mutación somática ulterior. Este modelo del doble golpe es válido en
nes para convertir en célula maligna a una célula normal. No obstante, en otros síndromes de cánceres hereditarios, como la neoplasia endocrina
la mayor parte de los tipos de cáncer el desarrollo de un fenotipo maligno múltiple de tipo 1 (cap. 408) y la neurofibromatosis de tipo 2 (cap. 118).
PARTE 3 necesita de varias alteraciones genéticas para que una célula normal evolu- DESÓRDENES POR EXPANSIÓN DE REPETICIONES DE TRINUCLEÓTIDOS Existen diver-
cione poco a poco hasta transformarse en cancerosa (fenómeno denomina- sas enfermedades asociadas con un incremento del número de repeticiones
do carcinogénesis multipaso) (caps. 101e y 102e). Los análisis de genoma de nucleótidos por encima de un umbral determinado (cuadro 82-4). Las
completo de distintos tipo de cáncer mediante secuenciación profunda, repeticiones se localizan a veces en la región codificadora de los genes,
muestran con frecuencia reordenamientos somáticos que ocasionan la fu- como sucede en la enfermedad de Huntington o en la forma ligada al cro-
sión de genes y mutaciones en múltiples genes. Los análisis de secuencia mosoma X de la atrofia muscular espinobulbar (SBMA, spinal and bulbar
amplios proporcionan información adicional sobre la heterogeneidad ge- muscular atrophy; enfermedad de Kennedy). En otros casos, las repeticio-
nética en los cánceres; éstos incluyen heterogeneidad intratumoral en las nes probablemente alteran las secuencias génicas reguladoras. Si se produ-
células de los tumores primarios, heterogeneidad intermetastásica e intra- ce una expansión, el fragmento de DNA se desestabiliza y tiende a expan-
metastásica y diferencias entre los pacientes. Estos análisis apoyan aún más dirse aún más durante la división celular. La longitud de los nucleótidos
la noción de que el cáncer es un proceso continuo de evolución clonal en el repetidos con frecuencia se correlaciona con la gravedad de la enfermedad.
cuadro de rondas sucesivas de selección clonal en el tumor primario y en Cuando la longitud de la repetición se incrementa de una generación a la
las lesiones metastásicas que ocasiona diversas alteraciones genéticas y epi- siguiente, las manifestaciones de la enfermedad se agravan o suceden a una
genéticas que requieren tratamientos dirigidos (personalizados). La hete- edad más temprana; este fenómeno recibe el nombre de anticipación. Por
rogeneidad de las mutaciones en los tumores también puede ocasionar ejemplo, en la enfermedad de Huntington existe una correlación entre la
resistencia a los tratamientos dirigidos, porque las células con mutaciones edad de inicio y la longitud de la expansión del triplete codón (cap. 444e).
que son resistentes al tratamiento, incluso si son una parte menor de la po- También se ha documentado la presencia de anticipación en otras enferme-
blación tumoral, serán elegidas como las células más sensibles para la des- dades provocadas por mutaciones dinámicas en repeticiones de trinucleó-
trucción. Muchos de los tumores en seres humanos expresan la telomerasa, tidos (cuadro 82-4). El número de repeticiones puede variar de manera
enzima formada de una proteína y de un componente de RNA, que agrega tejido específica. En la distrofia miotónica, la repetición CTG puede ser 10
repeticiones teloméricas a los extremos de los cromosomas durante la repli- veces mayor en el tejido muscular que en los linfocitos (cap. 462e).
cación. Este mecanismo impide el acortamiento de los telómeros, que se
Genes, el medio ambiente y las enfermedades encuentra asociado con senescencia en células normales y también se vincu- Trastornos genéticos complejos La expresión de muchas enfermedades fre-
la con una mayor capacidad de replicación en células cancerosas. Los inhi- cuentes como la enfermedad cardiovascular, hipertensión, diabetes, asma,
bidores de telomerasa pudieran constituir una nueva estrategia para tratar cuadros psiquiátricos y algunos cánceres, depende de una combinación de
cánceres avanzados de seres humanos. herencia genética, factores ambientales y modo de vida. Un rasgo se llama
En muchos síndromes neoplásicos hay una predisposición hereditaria a la poligénico, si múltiples genes contribuyen al fenotipo, o multifactorial si se
formación de tumores. En los casos en cuestión, se hereda una mutación de supone que interactúan múltiples genes con factores ambientales. Los
la línea germinal por un mecanismo autosómico dominante que inactiva un modelos genéticos de estos rasgos complejos deben tomar en consideración
alelo de un gen supresor tumoral autosómico. Si por una mutación somática la heterogeneidad genética y las interacciones con otros genes y con el
o por silenciamiento epigenético en una célula particular se inactiva el se- ambiente. Los rasgos genéticos complejos pueden estar influidos por genes
gundo alelo, ello ocasionará la proliferación neoplásica (modelo del doble modificadores no ligados con el gen principal que interviene en la patogenia
golpe o two-hit model de Knudson). Por tanto, el alelo defectuoso en la línea del rasgo. Este tipo de interacción gen-gen o epistasis interviene de manera
germinativa es transmitido de manera dominante, aunque la carcinogénesis importante en los rasgos poligénicos que requieren la presencia simultánea
es consecuencia de la pérdida bialélica del gen supresor tumoral en un tejido de variaciones en múltiples genes, para originar un fenotipo patológico.
CUADRO 824 Trastornos seleccionados por repetición de trinucleótidos
Enfermedad Locus Repetido Longitud del triplete Herencia Producto génico
(normal/enfermedad) XR Receptor de andrógenos
Atrofia muscular espinobulbar ligada al Xq11-q12 CAG 11-34/40-62
cromosoma X
Síndrome del cromosoma X frágil Xq27.3 CGG 6-50/200-300 XR Proteína FMR-1
(FRAXA)
Síndrome del cromosoma X frágil Xq28 GCC 6-25/>200 XR Proteína FMR-2
(FRAXE)
Distrofia miotónica (DM) 19q13.2-q13.3 CTG 5-30/200-1 000 AD, penetrancia variable Proteína cinasa de la miotonina
AD Huntingtina
Enfermedad de Huntington (HD) 4p16.3 CAG 6-34/37-180 AD Ataxina 1
AD Ataxina 2
Ataxia espinocerebelosa tipo 1 (SCA1) 6p21.3-21.2 CAG 6-39/40-88 AD Ataxina 3
Ataxia espinocerebelosa tipo 2 (SCA2) 12q24.1 CAG 15-31/34-400
Ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3); 14q21 CAG 13-36/55-86
enfermedad de Machado Joseph
(MD)
Ataxia espinocerebelosa tipo 6 (SCA6, 19p13.1-13.2 CAG 4-16/20-33 AD Conducto de calcio tipo L alfa 1A
CACNAIA) dependiente de voltaje
Ataxia espinocerebelosa tipo 7 (SCA7) 3p21.1-p12 CAG 4-19/37 a >300 AD Ataxina 7
AD Proteína fosfatasa 2A
Ataxia espinocerebelosa tipo 12 5q31 CAG 6-26/66-78
(SCA12) AD Atrofina 1
Atrofia dentorrubropalidoluisiana 12p CAG 7-23/49-75 AR Frataxina
(DRPLA)
Ataxia de Friedreich (FRDA1) 9q13-21 GAA 7-22/200-900
Abreviaturas: AD, autosómico dominante; AR, autosómico recesivo; XR, recesivo, ligado al cromosoma X.
CUADRO 825 Genes y loci involucrados en formas monogénicas y poligénicas de diabetes 441
Trastorno Genes o locus de susceptibilidad Ubicación cromosómica Otros factores
11p15.1 AD
Diabetes mellitus monogénica neona- KCNJ11 (rectificación de los conductos del potasio AR
7p15-p13 AR, hiperproinsulinemia
tal permanente Kir6.2) 11p15.5 AD o AR
11p15.1 AR, diabetes, hipotiroidismo
GCK (glucocinasa)
9p24.2 congénito
INS (insulina)
Herencia AD
ABCC8 (miembro 8, subfamilia c del casete de unión a ATP;
receptor de sulfonilurea) Fuertemente influidos por
la dieta, consumo de
GLIS3 (proteína 3 de la familia de dedo de cinc GLIS) energía, obesidad
Diabetes juvenil de inicio en la madu-
rez (MODY): formas monogénicas
de diabetes mellitus
MODY 1 HNF4α (factor nuclear 4α de los hepatocitos) 20q12-q13.1
MODY 2 GCK (glucocinasa) 7p15-p13
MODY 3 HNF1α (factor nuclear 1α de los hepatocitos) 12q24.2
MODY 4 IPF1 (sustrato del receptor de insulina) 13q12.1
MODY 5 (quistes renales, diabetes) HNF1β (factor nuclear 1β de los hepatocitos) 17cen-q21.3
MODY 6 NeuroD1 (factor 1 de diferenciación neurógena) 2q32
MODY 7 KLF1 (factor 1 similar a Kruppel) 19p13.13-p13.12
MODY 8 CEL (carboxil éster lipasa) 9q34.3 CAPÍTULO 82 Principios de genética humana
MODY 9 PAX4 (factor de transcripción 4 de caja pareada) 7q32
MODY 10 INS (insulina) 11p15.5
MODY 11 BLK (tirosina cinasa específica de los linfocitos B) 8p23-p22
Diabetes mellitus tipo 2; loci y genes Genes y loci identificados por estudios de ligamiento/asociación
ligados o asociados con susceptibi-
lidad para diabetes mellitus tipo 2
PPARG, KCNJ11/ABCC8, TCF7L2, IGF2BP2, CDKAL1, SLC30A8,
CDKN2A/B, HHEX, FTO, HNF1B, NOTCH2, THADA, ADAMSTS9,
JAZF1, CDC122/CAMK1D, KCNQ1, TSPAN8/LGR5, IRS1, DUSP9,
PROX1, BCK11A, G6PC2, GCKR, ADCY5, SLC2A2, WFS1, ZBED3,
DGKB/TMEM195, GCK, KLF14, TP53INP1, GLIS3, TLE4, ADRA2A,
CENTD2, CRY2, FADS1, MADD, MTNR1B, HMGA1, HNF1A, IGF1A,
IGF1, C2CD4B, PRC1, VPS13C, ZFAND6, GIPR
Abreviaturas: AD, autosómica dominante; AR, autosómica recesiva; MODY, diabetes juvenil de inicio en la madurez.
La diabetes mellitus tipo 2 es un paradigma para estudiar un trastorno mosomas. Existen dos principios fundamentales para comprender el
multifactorial, porque en su patogenia hay interrelación muy estrecha de concepto de ligamiento: 1) cuando dos genes se encuentran cerca en un
factores genéticos, nutricionales y del modo de vida (cuadro 82-5) (cap. cromosoma se transmiten por lo general juntos, a menos que un evento de
417). La identificación de las variaciones genéticas y de los factores ambien- recombinación los separe (fig. 82-6), y 2) la probabilidad de que se pro-
tales que predisponen a la aparición de una enfermedad o protegen contra duzca un entrecruzamiento, o un evento de recombinación, entre dos ge-
ella, es esencial para predecir el riesgo de la enfermedad, diseñar estrategias nes ligados es proporcional a la distancia que los separa. Así, los genes que
preventivas y desarrollar nuevas estratégicas terapéuticas. El estudio de en- se encuentran muy separados son más propensos a experimentar un even-
fermedades monogénicas poco comunes puede aportar datos de algunos de to de recombinación que los que se encuentran muy juntos. Es posible
los mecanismos genéticos y moleculares que son importantes en la patoge- utilizar la detección de loci cromosómicos que se segregan con una enfer-
nia de enfermedades complejas. Por ejemplo, la identificación de los genes medad, por ligamiento, para identificar al gen responsable de la enferme-
que causan formas monogénicas de diabetes mellitus neonatal permanente dad (clonación posicional) y así predecir la probabilidad de transmitir el
o diabetes de inicio en la madurez, que se definen como genes elegibles en la gen patógeno, durante el asesoramiento genético.
patogenia de la diabetes mellitus tipo 2 (cuadros 82-2 y 82-5). Los escaneos
del genoma han identificado diversos genes y loci que pudieran estar asocia- Los polimorfismos son esenciales para los estudios de ligamiento por-
dos con la susceptibilidad para desarrollar diabetes mellitus en ciertas po- que permiten diferenciar entre los cromosomas de origen materno y los de
blaciones. Los intentos de identificar los genes de susceptibilidad obligan a origen paterno que heredó una persona. Cerca de uno de cada 1 000 pares
contar con muestras de tamaño muy grande y los resultados positivos pue- de bases varía de una persona a otra. A pesar de que tal variación parece
den depender de las etnias, criterios de selección y de análisis estadísticos. pequeña (99.9% idénticas), significa que existen más de tres millones de
Los estudios de asociación, que analizan la influencia potencial de los haplo- diferencias de secuencias entre dos personas no emparentadas y que es
tipos SNP y de los SNP (biológicamente funcionales) en un fenotipo parti- grande la probabilidad de que las secuencias en tales loci difieran en dos
cular, proporcionan información nueva sobre los genes que participan en la cromosomas homólogos (suele ser >70 a 90%). Entre las variantes de se-
patogenia de estas enfermedades comunes. Las variantes más grandes [(mi- cuencias están el número variable de repeticiones en tándem (VNTR, va-
cro)deleciones, duplicaciones e inversiones] presentes en las poblaciones riable number of tandem repeats), las repeticiones cortas en tándem (STR,
humanas, también contribuyen a la patogenia de las enfermedades comple- short tandem repeats) y SNP. Gran parte de las STR, llamados también
jas, pero su contribución se comprende poco. marcadores microsatélites polimórficos, consisten en repeticiones de dinu-
cleótidos, trinucleótidos o tetranucleótidos que es posible caracterizar fá-
Estudios de ligamiento y asociación Existen dos estrategias principales para cilmente mediante PCR. La caracterización de los SNP por medio de
mapear genes que ocasionan o incrementan la susceptibilidad para que surja micromatrices o cuentas de DNA permite un análisis integral de estudios
alguna enfermedad en seres humanos: 1) se puede hacer el ligamiento clási- de variación, ligamiento y asociación genéticos. La variación de secuen-
co con base a un modelo genético conocido o, si se desconoce tal modelo, cias por lo común no tiene consecuencia funcional manifiesta, pero cons-
estudiando parejas de familiares afectados, o 2) los genes de enfermedad tituye gran parte del fundamento de las variaciones en los rasgos genéticos.
pueden ser mapeados mediante estudios de asociación alélica (cuadro 82-6).
Para identificar un locus cromosómico que segrega con una enferme-
LIGAMIENTO GENÉTICO Este término alude al hecho de que los genes se en- dad, es necesario caracterizar marcadores polimórficos de DNA en indivi-
cuentran físicamente conectados, o ligados, entre sí a lo largo de los cro- duos afectados y no afectados de una o varias genealogías. A continuación,
se comprueba si con la enfermedad cosegregan otros alelos marcadores.
442 CUADRO 826 Métodos genéticos para identificar genes de enfermedad
Método Indicaciones y ventajas Limitaciones
Estudios de ligamiento
Análisis clásico de ligamiento (métodos Análisis de rasgos monogénicos Difícil reunir grandes genealogías informativas
paramétricos)
Útil para el escaneo del genoma Difícil obtener suficiente potencia estadística en
rasgos complejos
No se necesita población testigo
Útil para trastornos multifactoriales en poblaciones aisladas
Métodos de alelos compartidos (métodos no Idóneo para identificar genes de susceptibilidad en enfermeda- Difícil reunir un número suficiente de sujetos
paramétricos) des poligénicas y multifactoriales
Análisis de pares de hermanos y familiares Idóneo para escaneo del genoma Difícil para alcanzar potencia estadística suficiente
afectados en cuanto a rasgos complejos
Análisis de par de hermanos No se necesita población control si se conocen las frecuencias Menor potencia en comparación con el liga-
de los alelos miento clásico, pero no es sensible a la especifi-
cación del modelo genético
Es posible mejorar la potencia estadística al incluir a los padres
y parientes
Estudios de asociación
Estudios de caso-testigos Idóneo para identificar genes de susceptibilidad en trastornos Necesita un tamaño grande de muestra y una
poligénicos y multifactoriales población testigo pareada
PARTE 3 Desequilibrio de ligamiento Idóneos para el estudio de variantes alélicas específicas de loci Resultados falsos positivos si no se tiene una
elegibles conocidos población testigo idónea
Prueba de transmisión del desequilibrio Facilitado por datos HapMap, y con ello tornan más factibles los La estrategia del gen elegible no permite detectar
( TDT )
estudios GWAS genes y vías nuevas
Estudios de asociación de genoma completo En su práctica no necesitan obligadamente familiares Los genes de susceptibilidad pueden variar entre
diferentes poblaciones
Abreviatura: GWAS, estudios de asociación de genoma completo.
Genes, el medio ambiente y las enfermedades Los marcadores más próximos al gen de la enfermedad tienen menos pro- ques pueden identificarse mediante la genotipificación de SNP marcado-
babilidades de recombinarse y, por tanto, reciben una puntuación más alta res selectos, los llamados etiquetas SNP (Tag SNP), con lo cual disminuyen
en los análisis de ligamiento. El ligamiento se expresa como un valor lod costo y trabajo (fig. 82-4). La disponibilidad de esta información permite
(logaritmos de probabilidades) que representa la razón entre la probabili- la caracterización de un número limitado de SNP para identificar el con-
dad de que la enfermedad y los loci marcadores estén ligados más que se- junto de haplotipos que aparece en un individuo (p. ej., en casos y testi-
parados. Se considera que los valores lod de +3 (1 000:1) confirman el gos). Ello, a su vez, permite realizar estudios GWAS, en busca de asociación
ligamiento, mientras que los de –2 prueban su ausencia. de algunos haplotipos con algún fenotipo de interés de una enfermedad,
etapa esencial para identificar los factores genéticos que contribuyen a en-
ASOCIACIÓN ALÉLICA, DESEQUILIBRIO DE LIGAMIENTO Y HAPLOTIPOS La asociación fermedades complejas.
alélica es un término que denota una situación en que la frecuencia de un
alelo aumenta o disminuye de manera significativa en personas afectadas GENÉTICA DE POBLACIONES En la genética de esta índole cambia la orienta-
por una enfermedad particular, en comparación con los testigos. El liga- ción de alteraciones en el genoma de una persona al perfil de distribución
miento y la asociación difieren en diversos aspectos. El ligamiento génico de diferentes genotipos en la población. En una situación en que existen
se demuestra entre familias o entre hermanos. En cambio, en los estudios solamente dos alelos, A y a, la frecuencia de los genotipos será p2 + 2pq +
de asociación se compara una población de personas afectadas con otra q2 = 1, en que p2 corresponde a la frecuencia de AA, 2pq es la frecuencia de
población de testigos. Los estudios de asociación se pueden efectuar como Aa y q2 a aa. Si se conoce la frecuencia de un alelo se puede calcular la del
estudios de casos y testigos con individuos afectados no relacionados y genotipo. Como otra posibilidad, se puede conocer la frecuencia de un
grupo testigo similar, o como estudios basados en familias que comparan alelo si se ha identificado la frecuencia del genotipo.
las frecuencias con que los alelos se transmiten o no a los hijos afectados.
Las frecuencias alélicas varían en grupos étnicos y regiones geográficas.
Los estudios de asociación alélica resultan en especial útiles para iden- Por ejemplo, las mutaciones heterocigóticas en el gen CFTR son relativa-
tificar genes de susceptibilidad a enfermedades complejas. Cuando los ale- mente frecuentes en poblaciones de origen europeo, pero son raras en gru-
los de dos loci se presentan en combinación con una frecuencia mayor de pos africanos. Las frecuencias de alelos pueden variar porque algunas
la que cabe esperar (según las frecuencias alélicas conocidas y las fraccio- variantes alélicas les confieren una ventaja selectiva. Por ejemplo, hetero-
nes de recombinación), se dice que existe un desequilibrio de ligamiento. La cigotos para la mutación drepanocítica, particularmente frecuente en
demostración de un desequilibrio de ligamiento facilita el mapeo de los África occidental, son más resistentes a la infección palúdica porque los
genes causantes de enfermedades, ya que indica que los dos loci se encuen- eritrocitos de los heterocigotos generan un entorno menos favorable para
tran estrechamente ligados. los plasmodios. A pesar de que la homocigosis del gen drepanocítico se
acompaña de anemia grave y crisis falciformes (cap. 127), los heterocigo-
La detección de los factores genéticos que contribuyen a la patogenia de tos tienen una mayor probabilidad de sobrevivir, porque en ellos disminu-
enfermedades complejas comunes sigue siendo un gran reto. En muchos yen la morbilidad y la mortalidad por paludismo; dicho fenómeno ha
casos, son alelos de baja penetrancia (p. ej., variaciones que de manera originado una mayor frecuencia del alelo mutante. Los cuadros recesivos
individual ejercen sólo un efecto sutil en el desarrollo de la enfermedad y son más prevalentes en poblaciones geográficamente aisladas, porque su
que se identifican únicamente con estudios GWAS no sesgados) (Catalog trasfondo génico es más restringido.
of Published Genome-Wide Association Studies; cuadro 82-1) (fig. 82-14).
Muchas variantes se localizan en las secuencias no codificadoras o regula- ESTUDIO DEL PACIENTE
doras, pero no alteran la estructura de la proteína. El análisis de enferme- Trastornos hereditarios
dades complejas es complicado aún más por diferencias étnicas en la
prevalencia de las enfermedades, diferencias en las frecuencias de alelos en En lo que se refiere al clínico en su práctica diaria, los antecedentes fa-
genes de susceptibilidad conocida entre diferentes poblaciones; heteroge- miliares siguen siendo un elemento esencial para identificar la posibili-
neidad alélica y de locus; interacciones gen-gen y gen-ambiente y la posi- dad de un componente hereditario. Durante el interrogatorio es útil
bilidad de fenocopias. Los datos generados por el Proyecto HapMap están
facilitando bastante los GWAS para la caracterización de enfermedades
complejas. Los SNP adyacentes se heredan en bloque, y estos mismos blo-
443
Tamaño del defecto 50 Enfermedades Variantes con baja Raras:
Alto mendelianas frecuencia con variantes comunes
en alelos poco con grandes efectos
3.0 efecto intermedio en enfermedades
Intermedio comunes
complejas
1.5 Variantes poco
Modesto comunes Típico:
variantes comunes
1.1 con efectos con bajos efectos
Bajo pequeños: en enfermedades
difíciles complejas
de identificar
0.001 0.005 0.05
Muy poco común Poco común Baja frecuencia Común
Frecuencia alélica
FIGURA 8214. Relación entre la frecuencia alélica y el efecto del tamaño en los trastornos monogénicos y poligénicos. En los trastornos mendelianos clásicos, CAPÍTULO 82 Principios de genética humana
la frecuencia alélica típicamente es baja pero tiene un impacto notable (trastorno de un solo gen). Esto contrasta con los trastornos poligénicos que requieren la com-
binación de varios alelos de bajo impacto que a menudo son frecuentes en la población general.
hacer una genealogía detallada de los familiares en primer grado (como atención médica individualizado basado en el genotipo. El genotipo se
padres, hermanos e hijos), porque comparten la mitad de los genes con puede averiguar analizando las proteínas (p. ej., hemoglobina, apopro-
el paciente. En la figura 82-11 se muestran los símbolos estándar de las teína E), el mRNA o el DNA. No obstante, gracias a los adelantos tec-
genealogías. Los antecedentes familiares deben incluir información nológicos, los análisis de DNA se han convertido en una prueba de
sobre las raíces étnicas, edad, estado de salud y muertes (incluir lactan- especial utilidad, ya que se pueden aplicar con facilidad.
tes). En siguiente término, el médico debe explorar si existe el antece-
dente familiar de la misma enfermedad que el problema actual o algunas La prueba del DNA se realiza mediante análisis de las mutaciones o
similares. Como paso siguiente, investigará los trastornos de aparición por estudios de ligamiento en individuos en riesgo de un trastorno ge-
frecuente como cánceres, cardiopatías y diabetes mellitus. Ante la posibi- nético detectado en su familia. Los programas de detección masiva re-
lidad de expresividad y penetrancia que dependen de la edad, es impor- quieren pruebas de gran sensibilidad y especificidad para que sean
tante que se haga actualización intermitente de la historia o antecedentes rentables. Entre los prerrequisitos para que un programa de detección
familiares. Si los datos sugieren alguna enfermedad genética, el clínico genética resulte eficaz se encuentran los siguientes: el trastorno debe ser
tendrá que valorar si algunos de los parientes pudieran estar expuestos potencialmente grave; el estadio presintomático responde a cambios de
al peligro de portar o transmitir la enfermedad. En dichas circunstan- conducta o de la dieta o a alguna manipulación farmacéutica; la detec-
cias es útil confirmar y ampliar los datos de la genealogía basada en ción no ha de resultar perjudicial ni discriminatoria. La detección de las
información obtenida de algunos miembros de la familia. Tal informa- poblaciones judías en busca de enfermedad neurodegenerativa de Tay-
ción es útil como base para la detección de portadores, el asesoramien- Sachs, transmitida con carácter autosómico recesivo, ha reducido el
to genético, la intervención temprana y la prevención de alguna número de personas afectadas. En cambio, la detección del rasgo o la
enfermedad en parientes del caso índice (cap. 84). enfermedad drepanocítica en los estadounidenses de raza negra ha ori-
ginado problemas inesperados de discriminación por parte de las com-
En casos en que el diagnóstico a nivel molecular pudiera ser impor- pañías de seguros y de los empleadores. Los programas de detección
tante, el médico debe identificar algún laboratorio adecuado que rea- masiva entrañan otros posibles problemas. Por ejemplo, la detección de
lice tales estudios. Las pruebas genéticas están disponibles para un la alteración genética más común de la fibrosis quística, la mutación
número cada vez mayor de enfermedades monogénicas a través de ∆F508, con una frecuencia cercana a 70% en Europa septentrional, es
laboratorios comerciales. En el caso de enfermedades poco comunes, viable y parece eficaz. No obstante, no se debe olvidar que existe una
la prueba quizá deba ser realizada en un laboratorio de investigación pronunciada heterogeneidad alélica y que la enfermedad puede estar
especializado. Es necesario identificar a los laboratorios aprobados que provocada por >2 000 mutaciones distintas. La búsqueda de estas muta-
practican estudios de enfermedades hereditarias y actualizarlos conti- ciones menos comunes incrementaría notablemente el costo del progra-
nuamente en cuanto a recursos en línea (GeneTests; cuadro 82-1). Si ma de detección, aunque no su eficacia. La secuenciación de la siguiente
se piensa en la práctica de algún estudio genético se debe señalar al generación del genoma permitirá un análisis de las mutaciones más
paciente y a su familia las posibles consecuencias de los resultados completo y con mejor perfil de rentabilidad, después del incremento
positivos, incluidas angustias psicológicas y la posibilidad de discrimi- selectivo de genes elegibles. Por ejemplo, las pruebas que secuencian
nación. También se informa al paciente o a quienes lo cuidan, del sig- todos los genes comunes que causan sordera hereditaria, se encuentran
nificado de un resultado negativo, de las limitaciones técnicas y de la comercialmente disponibles. Los programas de detección laboral se ba-
posibilidad de resultados falsos negativos o no concluyentes. Por tales san en la detección de las personas expuestas a un mayor riesgo, por el
razones, los estudios genéticos se practican sólo cuando el enfermo dé trabajo que desempeñan (p. ej., relación entre el déficit de antitripsina α1
su consentimiento informado. Las directrices éticas publicadas se ocu- y la exposición al humo o al polvo). Ha evolucionado la integración de
pan de los aspectos específicos que es necesario considerar cuando se datos genómicos en expedientes electrónicos, lo que podría favorecer
someten a estudios a niños y adolescentes. Las pruebas genéticas por una toma de decisiones significativa en el sitio en que se otorga atención
lo común se limitan a situaciones en que los resultados pudieran tener médica, por ejemplo, al proporcionar datos clínicos con datos genómi-
trascendencia en el tratamiento médico. cos y algoritmos para tomas de decisiones para la prescripción de fárma-
cos que estarían sujetos a influencias farmacogenéticas.
IDENTIFICACIÓN DEL GEN CAUSANTE DE LA ENFERMEDAD
El objetivo de la medicina genómica consiste en mejorar la calidad de Análisis de mutaciones El análisis de las secuencias de DNA se utiliza
la atención médica por medio de análisis genotípicos (análisis del ampliamente como herramienta diagnóstica y ha mejorado en forma
DNA) a fin de identificar la predisposición genética a una enfermedad, notable la exactitud diagnóstica. Se utiliza para determinar la condi-
seleccionar la farmacoterapia más específica y diseñar un programa de ción de portador y para las pruebas prenatales en los trastornos mono-
444 génicos (cap. 84). Se cuenta con múltiples técnicas para detectar las trar que se segrega con el fenotipo. La caracterización funcional de las
mutaciones, revisadas en versiones previas de este capítulo. De manera nuevas mutaciones es una labor intensa y puede requerir de análisis in
general, se puede distinguir entre las que detectan la ausencia o la vitro o del uso de modelos transgénicos para corroborar la importan-
presencia de una mutación conocida (modo de detección) y las que cia de la alteración genética.
caracterizan definitivamente las mutaciones. Es posible realizar análi- En la actualidad es posible, por medio del análisis directo de DNA, el
sis de grandes alteraciones en el genoma con métodos clásicos como la diagnóstico prenatal de innumerables enfermedades de origen genético
citogenética, la hibridación in situ con fluorescencia (FISH, fluorescent en situaciones en que existe alto riesgo de que ocurran algunos trastor-
in situ hybridization) y la transferencia de DNA (Southern blotting) nos. La amniocentesis consiste en la extracción de un pequeño volumen
(cap. 83e) y también técnicas nuevas más sensibles en busca de múlti- de líquido amniótico, por lo común a las 16 semanas de la gestación. Se
ples deleciones o duplicaciones de un solo exón. recogen células que se envían para el análisis de cariotipo, de FISH y a
Las alteraciones más discretas de la secuencia precisan ante todo la análisis mutacional de genes seleccionados. Las indicaciones principales
utilización de la PCR, que permite practicar amplificaciones y análisis del procedimiento son edad materna avanzada (>35 años), anomalías en
genéticos con rapidez. Es más, gracias a la PCR es posible llevar a cabo la prueba de triple marcador en suero (α-fetoproteína, gonadotropina
análisis genéticos y de mutaciones con una pequeña cantidad de DNA coriónica humana β, proteína plasmática A asociada al embarazo o es-
extraída de los leucocitos o de células aisladas, células bucales o raíces triol no conjugado), antecedente familiar de anomalías cromosómicas o
capilares. La secuenciación del DNA se realiza directamente con produc- un trastorno mendeliano en que sea factible la práctica de pruebas ge-
tos de la PCR o con fragmentos clonados en vectores plasmídicos ampli- néticas. El diagnóstico prenatal también se puede realizar mediante la
ficados en células hospedadoras bacterianas. La secuenciación de todos obtención de muestras de vellosidades coriónicas (CVS, chorionic villus
los exones del genoma o de cromosomas seleccionados o la secuencia- sampling), en la que se extrae una cantidad pequeña del corion median-
ción de numerosos genes elegibles en una sola corrida, es ahora posible te biopsia transcervical o transabdominal. Los cromosomas y el DNA
gracias a las plataformas de secuenciación de siguiente generación. obtenidos de tales células se envían para la práctica de análisis citogené-
Gran parte de los métodos diagnósticos tradicionales se basa en un ticos y mutacionales. La CVS puede realizarse entre la novena y la duo-
gel. Se están desarrollando con rapidez nuevas tecnologías para el aná- décima semanas de la gestación, es decir, una fecha más temprana que
PARTE 3 lisis de mutaciones, genotipado, secuenciación a gran escala y perfiles la amniocentesis, lo cual pudiera ser importante si existe la posibilidad
de expresión del mRNA. Las tecnologías basadas en micromatrices de de interrumpir la gestación. En etapa ulterior del embarazo, hacia las 18
DNA permiten hibridar el DNA o el RNA con cientos de miles de son- semanas de gestación, la obtención percutánea de sangre del cordón
das a la vez. Se están empleando micromatrices en la clínica para ana- umbilical (PUBS, percutaneous umbilical blood sampling) permite obte-
lizar las mutaciones de diversos genes causantes de enfermedades en ner sangre del feto para cultivo de linfocitos y análisis. En fechas recien-
seres humanos, así como para identificar variaciones de las secuencias tes, se ha determinado la totalidad del genoma fetal en la etapa prenatal
virales o bacterianas. Con los avances en las tecnologías de secuencia- a partir de células tomadas del plasma de la madre mediante secuencia-
ción de alto rendimiento del DNA, ha entrado en el ámbito clínico la ción profunda y que toma en consideración los haplotipos parentales o
Genes, el medio ambiente y las enfermedades secuenciación completa del genoma o del exoma. Aunque la secuencia- bien, al inferirlo con secuencias de DNA obtenidas de muestras de san-
ción amplia de grandes regiones genómicas o de múltiples genes ya es gre de la madre, del padre y del cordón umbilical. Estos métodos permi-
una realidad, el análisis bioinformático subsiguiente, el ensamble de ten la detección de alelos heredados nocivos y de relevancia clínica de
fragmentos de secuencias y la alineación comparativa permanecen los progenitores, así como mutaciones de novo de la línea germinativa y
como un reto significativo y habitualmente subestimado. El descubri- pueden tener la posibilidad de cambiar el diagnóstico de trastornos ge-
miento de datos incidentales (o secundarios) que no tienen relación néticos en la etapa prenatal.
con la indicación para el análisis de secuencia, pero que indican otros En combinación con las técnicas de fertilización in vitro (IVF), es
trastornos de posible relevancia para la atención del paciente, pueden incluso posible realizar diagnósticos genéticos a partir de una sola cé-
imponer un dilema ético difícil. Podría ocasionar la detección de enfer- lula retirada del embrión de cuatro a ocho células o bien, para analizar
medades genéticas susceptibles de acciones médicas, también podría el primer cuerpo polar a partir de un ovocito. El diagnóstico antes de
revelar mutaciones nocivas que no pueden ser modificadas, como nu- la concepción evita los abortos terapéuticos pero es costoso y requiere
merosas variantes de secuencia de importancia desconocida. un gran esfuerzo. Debe hacerse énfasis en que descartar trastornos
En la figura 82-15 se presenta un algoritmo general para el análisis específicos por cualquiera de estos métodos nunca será equivalente a
mutacional. Nunca se insistirá demasiado en la importancia de que el la tranquilidad de tener un niño sano.
fenotipo clínico se muestre en detalle, ya que el médico también debe Las mutaciones en algunos genes de predisposición al cáncer como
considerar la posibilidad de heterogeneidad genética y fenocopia. Si el BRCA1 y BRCA2 permiten identificar a individuos que están expues-
fenotipo sugiere genes elegibles obvios habrá que analizarlos de manera tos a un mayor riesgo de mostrar algún tipo de cáncer, lo cual dará pie
directa. Después de identificar una mutación resulta esencial demos- a intervenciones para disminuir esos riesgos. La detección de mutacio-
Definición del fenotipo Detección genética
Enfermedad genética familiar o esporádica basada en poblaciones
Análisis de la genealogía
Se desconoce el gen Se conoce el gen o Genes o loci de
hay genes elegibles susceptibilidad
Análisis de ligamiento
Enriquecimiento de región de ligamiento Análisis mutacional
Secuenciación profunda Asesoramiento genético o estudio Tratamiento basado
de otros miembros de la familia en la fisiopatología
Conocer las propiedades
funcionales de mutaciones
in vitro e in vivo identificadas
FIGURA 8215. Estudio de las enfermedades genéticas.
nes constituye un método de diagnóstico y pronóstico importante en plo, un paciente asintomático con incremento en las lipoproteínas de 445
el caso de las leucemias y los linfomas. También tiene trascendencia baja densidad (colesterol LDL), hipertensión o antecedentes familiares
demostrar la presencia o ausencia de mutaciones y polimorfismos en fuertes de infarto miocárdico se sabe que tienen incremento en el riesgo CAPÍTULO 83e Enfermedades cromosómicas
el campo de rápida evolución que es la farmacogenómica, incluida la de cardiopatía coronaria. En tales casos, es claro que la identificación de
identificación de diferencias en la respuesta a fármacos o a su metabo- los factores de riesgo y las intervenciones apropiadas son beneficiosas.
lismo, en función de la dotación genética. Por ejemplo, los fármacos de En la misma forma, los pacientes con fenilcetonuria, fibrosis quística o
tiopurina 6-mercaptopurina y la azatioprina son fármacos citotóxicos drepanocitosis a menudo se identifican como portadores de una enfer-
e inmunodepresores de uso muy frecuente. Son metabolizados por la medad genética en etapas tempranas de la vida. Estos precedentes
metiltransferasa de tiopurina (TPMT, thiopurine methyltransferase), pueden ser de utilidad para adoptar políticas que se relacionen con la
enzima con actividad variable que en 10% de las personas de raza información genética. Es de esperarse que se realicen esfuerzos simila-
blanca se asocia con polimorfismos genéticos y de deficiencia comple- res, ya sea basados en los genotipos o en otros marcadores de predispo-
ta en uno de cada 300 individuos. Las personas con actividad interme- sición genética, que pueden aplicarse a muchos trastornos. Un aspecto
dia o deficiente de TPMT están en riesgo de mostrar reacciones tóxicas de confusión sobre la rápida expansión de la información, es la capaci-
excesivas, incluida una mielosupresión letal. La caracterización de ta- dad de los médicos para tomar decisiones clínicas, quienes a menudo
les polimorfismos permite modificar las dosis de mercaptopurina con carecen de información inicial sobre los mecanismos genéticos de la
base en el genotipo de TPMT. La farmacogenómica permitirá indivi- enfermedad. Por ejemplo, cuando se describieron los genes que predis-
dualizar cada vez más la farmacoterapia, mejorar la eficacia de fárma- ponen al cáncer mamario como BRCA1, se generó un notable interés
cos, disminuir los efectos adversos y brindar atención farmacéutica público en la posibilidad de predecir la enfermedad, pero fueron nece-
con eficacia proporcional al costo (cap. 5). sarios muchos años de investigación para establecer de manera fiable
las correlaciones entre el genotipo y el fenotipo.
ASPECTOS ÉTICOS
La determinación de asociación de defectos genéticos con enfermeda- La genómica puede contribuir a la mejoría de la salud global al pro-
des, datos amplios de genoma de individuos y estudios de variación ge- porcionar una mejor comprensión de los patógenos y del diagnóstico y
nética hacen surgir muchos problemas éticos y legales. La información a través de contribuciones amplias al desarrollo de fármacos. Sin em-
genética en términos generales se considera información delicada que no bargo, hay preocupaciones con respecto al desarrollo de “división genó-
debe encontrarse fácilmente accesible sin un consentimiento explícito mica” por los costos relacionados con el desarrollo y la falta de certeza
(privacidad genética). El proporcionar información genética puede con- sobre si estos avances estarán accesibles a la población de los países en
llevar el riesgo de posible discriminación por aseguradoras o empleado- vías de desarrollo. La Organización Mundial de la Salud ha resumido
res. Los componentes científicos del Proyecto del Genoma Humano han los problemas e inequidades actuales alrededor de la medicina genómi-
sido paralelos con los esfuerzos para examinar las implicaciones éticas, ca en un reporte detallado titulado “Genomics and World Health”.
sociales y legales. Un punto de referencia importante consiste en la ley
Genetic Information Nondiscrimination Act (GINA), firmada en el año Ya sea que la información relacionada con el consentimiento infor-
2008 y que tiene por objeto proteger individuos asintomáticos contra el mado, la participación en investigaciones o el tratamiento del trastor-
uso inadecuado de información genética para seguros de salud y empleo. no genético que afecta a un individuo o a su familia, existe una gran
Sin embargo, no protege a los individuos sintomáticos. De acuerdo con necesidad para mayor información con respecto a los principios fun-
la U.S. Patient Protection and Affordable Care Act, vigente a partir del año damentales de la genética. La naturaleza generalizada de esta función
2014, se revisará y se prohibirá la exclusión o terminación de los seguros de la genética y de la medicina hace importante para los médicos y
de salud con base en el estado personal de salud. Riesgos potenciales para otros profesionales de la salud que están más informados sobre
para el mantenimiento de la privacidad genética consisten en el surgi- genética, para proporcionar asesoramiento junto con asesores genéti-
miento de integración de los datos genómicos con el expediente médico cos capacitados (cap. 84). La aplicación de estrategias de detección y
electrónico, relación obligatoria de los registros de salud y las pruebas prevención requerirá educación intensiva del paciente y del médico,
genéticas dirigidas a los consumidores. cambios en el financiamiento de salud y modificaciones de la legisla-
ción para proteger los derechos del paciente.
Se ha aceptado ampliamente que la identificación de los genes que
causan enfermedades puede llevar a mejorías en el diagnóstico, en el 83e Enfermedades cromosómicas
tratamiento y la prevención. Sin embargo, la información obtenida de Nancy B. Spinner, Laura K. Conlin
resultados genotípicos puede tener impactos bastante diferentes, depen-
diendo de la disponibilidad de estrategias para modificar la evolución de Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en
la enfermedad (cap. 84). Por ejemplo, la identificación de las mutaciones http://www.mhhe.com/harrison19e
que causan síndrome MEN2 o hemocromatosis permiten intervencio-
nes específicas para los miembros afectados de la familia. Por otra parte, ENFERMEDADES CROMOSÓMICAS
a la fecha la identificación de los genes de la enfermedad de Alzheimer
o de Huntington no altera el tratamiento y los resultados actuales. Es Las alteraciones de los cromosomas (numéricas y estructurales) ocurren
más probable que la mayor parte de los trastornos genéticos se incluyan en cerca de 1% de la población general, en 8% de los mortinatos y en apro-
en una categoría intermedia donde hay oportunidad significativa para la ximadamente 50% de los fetos abortados de manera espontánea. Los 3 ×
prevención o tratamiento, aunque limitados (cap. 84). Sin embargo, el 109 pares de bases que codifican al genoma humano están empacados en
progreso en esta área es impredecible y resalta por el hecho de que los 23 pares de cromosomas que consisten de porciones discretas de DNA,
antagonistas de los receptores de angiotensina II pueden hacer más unidos a varias clases de proteínas reguladoras. Los avances técnicos que
lenta la progresión de síndrome de Marfan. Los resultados de las prue- permitieron analizar los cromosomas humanos se tradujeron inmediata-
bas genéticas pueden generar ansiedad en los individuos afectados y en mente en el descubrimiento de que las enfermedades humanas pueden ser
los miembros de la familia. Los análisis de secuencia amplios son parti- ocasionadas por una alteración en el número de cromosomas. En 1959 se
cularmente difíciles porque es de esperarse que la mayor parte de los demostró que el síndrome de Down, una enfermedad clínicamente reco-
individuos porte varias mutaciones genéticas recesivas graves. nocible, era el resultado de tener tres copias del cromosoma 21 (trisomía
21). Muy poco después, en 1960, se identificó un cromosoma pequeño
El impacto de las pruebas genéticas en los costos de atención a la estructuralmente anormal en las células de algunos pacientes con leuce-
salud es poco claro a la fecha. Es probable que varíe entre los trastor- mia mielógena crónica (CML, chronic myelogenous leukemia) y en la ac-
nos y que dependa de la disponibilidad de modalidades terapéuticas tualidad este cromosoma anormal se conoce como cromosoma Filadelfia.
eficaces. Surge un problema significativo de la comercialización de
pruebas genéticas directamente al consumidor por las compañías co-
merciales. La validez de estas pruebas no se ha definido y existen nu-
merosas preocupaciones sobre la falta de regulación apropiada, la
precisión y la confidencialidad de la información genética, la disponi-
bilidad de asesoramiento y el manejo de esos resultados.
Muchos aspectos surgidos a partir del proyecto del genoma son co-
munes en la práctica médica habitual, al menos en principio. Por ejem-
446 otros genes y factores ambientales de maneras que no se comprenden to-
talmente. Los paneles de SNP están disponibles para valorar el riesgo de
84 La práctica de la genética enfermedad, pero la manera óptima de utilizar esta información en el ám-
en la medicina clínica bito clínico permanece incierta.
Susan M. Domchek, J. Larry Jameson, Susan Miesfeldt Muchas enfermedades tienen múltiples patrones de herencia, añadiendo
complejidad a la valoración de los pacientes y familias con estas condicio-
nes. Por ejemplo, el cáncer de colon se asocia con una sola mutación de lí-
nea germinal en un gen de reparación por mal pareamiento (síndrome de
APLICACIONES DE LA GENÉTICA MOLECULAR EN LA MEDICINA CLÍNICA Lynch, autosómico dominante), con mutaciones bialélicas en MYH (autosó-
En la práctica de la medicina se ha incrementado el uso de las pruebas mico recesivo) o con múltiples SNP (poligénico). Muchos más individuos
genéticas para las anomalías hereditarias asociadas con el riesgo de enferme- tendrán SNP de alelos de riesgo que mutaciones de línea germinal en genes
dad. Las alteraciones de la línea germinal incluyen anomalías cromosómicas de alta penetrancia, pero el riesgo de por vida acumulado de cáncer de colon
(cap. 83e), mutaciones génicas específicas con patrones de transmisión au- es modesto en el primer escenario, mientras que el riesgo relacionado al se-
tosómicos dominante o recesivo (cap. 82) y polimorfismos de un solo nu- gundo escenario es importante. Los antecedentes familiares y personales
cleótido con riesgos relativos pequeños asociados con enfermedad. Las proporcionan información relevante del posible modo de herencia.
alteraciones de la línea germinal son responsables de trastornos más allá de
las condiciones mendelianas clásicas tales como la susceptibilidad genéti- ANTECEDENTES FAMILIARES
ca a enfermedades frecuentes de inicio en la adultez como asma, hiperten- Cuando dos o más familiares en primer grado están afectados con asma,
sión, diabetes mellitus, degeneración macular y muchas formas de cáncer. enfermedad cardiovascular, diabetes tipo 2, cáncer de mama, cáncer de
Para muchas de estas enfermedades, existe una interacción compleja de colon o melanoma, el riesgo relativo para la enfermedad entre familiares
genes (con frecuencia múltiples) y factores ambientales que afectan el ries- cercanos es de dos a cinco veces, destacando la importancia de los antece-
go de por vida, edad de inicio, gravedad de la enfermedad y opciones de dentes familiares para estos trastornos prevalentes. En la mayoría de las
tratamiento. situaciones, la clave para valorar el riesgo heredado para enfermedades
El desarrollo del conocimiento relacionado con la genética está cam- comunes de inicio en la adultez es la recopilación e interpretación de una
PARTE 3 biando nuestra comprensión de la fisiopatología e influye en la clasifica- historia médica familiar y personal detallada en conjunto con una explo-
ción de las enfermedades. El conocimiento de la etiología genética tiene ración física dirigida.
un impacto en el manejo clínico, que incluye prevención y detección, o La historia familiar se debe registrar en forma de una genealogía. Las ge-
tratamiento de una variedad de enfermedades. Los médicos de primer nealogías deben contener los datos relacionados a la salud de familiares en
contacto confían en guiar a los pacientes en las opciones de pruebas y primero y segundo grados. Cuando tales genealogías sugieren enfermedades
tratamientos. En consecuencia, deben comprender las bases genéticas de hereditarias, deben ampliarse para incluir miembros de la familia adiciona-
un gran número de enfermedades con influencia genética, incorporar los les. La determinación del riesgo de un individuo asintomático varía depen-
Genes, el medio ambiente y las enfermedades antecedentes personales y familiares para establecer el riesgo de una mu- diendo del tamaño de la genealogía, el número de familiares no afectados, los
tación específica y tener la capacidad de asesorar. Aun si los pacientes son tipos de diagnóstico y la edad de inicio de la enfermedad. Por ejemplo, una
valorados por especialistas en genética que determinan el riesgo genético mujer con dos familiares en primer grado con cáncer de mama se encuentra
y coordinan las pruebas, los médicos de primer contacto deben proporcio- en mayor riesgo de un trastorno mendeliano específico si cuenta con tres
nar información relacionada a las indicaciones, limitaciones, riesgos y be- familiares femeninos en primer grado (con sólo uno no afectado) que si
neficios de las pruebas y asesoramiento genéticos. También deben estar cuenta con 10 familiares femeninos en primer grado (con 7 no afectados).
preparados para ofrecer un manejo basado en el riesgo posterior a la valo- Los factores como la adopción y la estructura familiar limitada (pocas muje-
ración del riesgo genético. Éste es un reto cada vez más difícil, dado el res en una familia) deben considerarse en la interpretación de una genealo-
ritmo de crecimiento de la genética. El campo de la genética clínica se está gía. Consideraciones adicionales incluyen la edad temprana de inicio de la
moviendo rápidamente de las pruebas de un solo gen a las pruebas de un enfermedad (p. ej., una mujer no fumadora de 30 años con un infarto al
panel de múltiples genes, con técnicas como la secuenciación de genoma y miocardio), enfermedades infrecuentes (p. ej., cáncer de mama o cáncer me-
exoma completos en el futuro inmediato, aumentando la complejidad de dular de tiroides en un varón) y el hallazgo de múltiples enfermedades poten-
la selección e interpretación de las pruebas, así como la educación del pa- cialmente relacionadas en un individuo (p. ej., una mujer con antecedentes
ciente y la toma de decisiones médicas. de cáncer de colon y endometrial). Algunas enfermedades de inicio en la
adultez son más prevalentes en ciertos grupos étnicos. Por ejemplo, 2.5% de
TRASTORNOS GENÉTICOS COMUNES DE INICIO EN LA ADULTEZ individuos con ancestros de judíos asquenazí porta una de tres mutaciones
encontradas en BRCA1 y BRCA2. Las mutaciones en el factor V de Leiden
PATRONES DE HERENCIA son mucho más comunes en caucásicos que en africanos o asiáticos.
Las enfermedades hereditarias de inicio en la vida adulta siguen múltiples Variables adicionales que deben documentarse son factores de riesgo
patrones (modos) de herencia. Algunas son condiciones autosómico do- no hereditarios en sujetos con la enfermedad (como tabaquismo e infarto
minantes e incluyen muchos síndromes comunes de susceptibilidad a cán- al miocardio; exposición a asbesto y enfermedad pulmonar; radiación en
cer como el cáncer de mama y ovario hereditarios (por mutaciones de manto y cáncer de mama). Las exposiciones ambientales significativamen-
BRCA1 y BRCA2 en línea germinal) y el síndrome de Lynch (ocasionado te asociadas o los factores de estilo de vida disminuyen la probabilidad
por mutaciones en línea germinal en los genes de reparación por mal pa- de un trastorno genético específico. En cambio, la ausencia de factores de
reamiento MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2). En ambos ejemplos, las muta- riesgo no hereditarios típicamente asociados con una enfermedad incre-
ciones hereditarias se asocian con una alta penetrancia de cáncer (riesgo menta la preocupación sobre una relación genética. El antecedente perso-
de por vida), a pesar de que el riesgo no es del 100%. En otras condiciones, nal o familiar de trombosis venosa profunda en ausencia de factores de
aunque existe una transmisión autosómico dominante, hay menor pe- riesgo ambientales o médicos conocidos sugiere un trastorno trombótico
netrancia, lo que hace más difícil reconocer a estos trastornos. Por ejem- hereditario. La exploración física también puede proporcionar pistas im-
plo, las mutaciones en línea germinal en CHEK2 incrementan el riesgo de portantes sobre el riesgo de un trastorno hereditario específico. Un pacien-
cáncer de mama, pero con un riesgo de por vida moderado en el rango de te que se presenta con xantomas a una edad temprana, sugiere considerar
20 a 40%, a diferencia del 50 a 70% para las mutaciones en BRCA1 o hipercolesterolemia familiar. La presencia de triquilemomas en una mujer
BRCA2. Otras enfermedades hereditarias de inicio en la adultez son trans- con cáncer de mama aumenta la atención para un síndrome de Cowden,
mitidas de manera autosómico recesiva donde son necesarios dos alelos asociado con mutaciones en PTEN.
mutantes para ocasionar la enfermedad. Los ejemplos incluyen a la hemo- Recordar los antecedentes familiares con frecuencia es impreciso. En
cromatosis y al cáncer de colon asociado a MYH. Hay más trastornos au- especial cuando son remotos y las familias pierden contacto o están sepa-
tosómicos recesivos de inicio en la etapa pediátrica como las enfermedades radas geográficamente. Puede ser útil pedir a los pacientes que llenen for-
por almacenamiento de lisosomas y la fibrosis quística. matos de antecedentes familiares antes o después de sus visitas, porque esto
El riesgo genético de muchos trastornos de inicio en la adultez es mul- les da la oportunidad de contactar a sus familiares. Idealmente esta infor-
tifactorial; puede atribuirse a factores genéticos en varios loci, que de ma- mación debe ser integrada en registros de salud electrónicos y actualizada
nera individual tienen efectos muy pequeños (por lo general con riesgos en forma intermitente. Se debe intentar confirmar las enfermedades repor-
relativos <1.5). Estos loci de riesgo (generalmente polimorfismos de un tadas en la historia clínica antes de realizar decisiones de manejo importan-
solo nucleótido [SNP, single nucleotide polymorphism]) se combinan con tes y en ciertas circunstancias irreversibles. Este proceso con frecuencia es
mutaciones en diferentes genes ocasionan trastornos fenotípicamente si- 447
milares. Por ejemplo, la osteogénesis imperfecta (cap. 427), el síndrome de
I QT largo (cap. 277), la distrofia muscular (cap. 462e) y la predisposición
52 hereditaria al cáncer de mama (cap. 108) o colon (cap. 110), cada una
Mama puede ser causada por mutaciones en varios genes distintos. Los patrones
ca 44 de transmisión de la enfermedad, riesgo de la misma, curso clínico, y trata-
miento pueden diferir significativamente dependiendo del gen específico
II 46 56 69 55 afectado. Históricamente, la elección de qué gen se valora se ha determina-
do por las características clínicas únicas además de la historia familiar y la
Ovario Mama Ovario prevalencia relativa de trastornos genéticos elegibles. Sin embargo, los rá-
pidos cambios en las técnicas de estudio genético, como se revisa más ade-
ca 43 ca 44 ca 54 lante, pueden impactar en este paradigma. En la actualidad es técnicamente
y económicante factible secuenciar muchos genes (o incluso el exoma
III 62 10 40 24 62 completo) a la vez. La incorporación de pruebas múltiplex para mutacio-
nes de línea germinal está evolucionando con rapidez.
Accidente Ovario Neumonía
ESTRATEGIAS METODOLÓGICAS PARA LAS PRUEBAS GENÉTICAS
ca 38
Las pruebas genéticas están reguladas y se realizan en laboratorios espe-
IV 42 2 cializados. En Estados Unidos, los laboratorios de pruebas genéticas son
36 40 Mama Clave de símbolo Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) aprobados para
ca 38 asegurar que cumplen los estándares de calidad y competencia. Una fuen-
V2 Cáncer de mama te útil de información para varias pruebas genéticas es www.genetest.org.
6 52 Cáncer de ovario Debe destacarse que muchas pruebas necesitan solicitarse a través de labo-
ratorios especializados.
FIGURA 841. Una mujer de 36 años de edad (flecha) acude a consulta por CAPÍTULO 84 La práctica de la genética en la medicina clínica
antecedente de cáncer en su familia. La paciente expresa preocupación de Las pruebas genéticas se realizan en gran medida por análisis de secuen-
que los múltiples cánceres en sus familiares impliquen una predisposición here- cia de DNA para mutaciones, aunque el genotipo también se pueda deducir
ditaria para desarrollar cáncer. La historia familiar es recolectada y los registros de a través del estudio del RNA o de la proteína (p. ej., apolipoproteína E, he-
los familiares de la paciente confirman los diagnósticos reportados. moglobina S e inmunohistoquímica). Por ejemplo, el tamizaje universal
para el síndrome de Lynch a través del análisis de inmunohistoquímica de
un trabajo intenso e idealmente implica entrevistas de miembros adicio- cánceres colorrectales para la ausencia de expresión de proteínas de repara-
nales de la familia o revisar registros médicos, reportes de autopsia y cer- ción de mal pareamiento se está llevando a cabo en múltiples hospitales en
tificados de defunción. Estados Unidos. La determinación de las alteraciones de la secuencia del
DNA depende en gran medida del uso de la reacción en cadena de la poli-
Pese a que muchos trastornos hereditarios se sugieren por el agrupa- merasa (PCR, polymerase chain reaction), que permite la amplificación rá-
miento de familiares con condiciones iguales o relacionadas, es importan- pida y el análisis del gen de interés. De manera adicional, la PCR permite
te destacar que la penetrancia de la enfermedad es incompleta en la realizar pruebas genéticas con una mínima cantidad de DNA extraído de
mayoría de los trastornos genéticos. Como resultado, la genealogía obteni- una amplia gama de fuentes hísticas incluyendo leucocitos, células epitelia-
da en tales familias puede no mostrar un patrón de herencia mendeliano les de la mucosa (obtenidas de la saliva o de raspado bucal) y tejidos alma-
claro, porque no todos los miembros de la familia que portan los alelos cenados. El DNA amplificado se puede analizar directamente a través de la
asociados a la enfermedad manifiestan evidencia clínica del trastorno. secuenciación del DNA, o se puede hibridar a micromatrices de DNA o
Además, los genes asociados con algunos de estos trastornos a menudo transferirse por adsorción para detectar la presencia de secuencias de DNA
exhiben expresividad variable de la enfermedad. Por ejemplo, el gen normal y alterado. La secuenciación directa del DNA se utiliza frecuente-
BRCA2 asociado a cáncer de mama predispone a varios cánceres diferen- mente para determinar la susceptibilidad de enfermedades hereditarias y
tes en la misma familia, incluyendo cáncer de mama, ovario, páncreas, piel para el diagnóstico prenatal. Los análisis de alteraciones grandes del geno-
y próstata. Para enfermedades comunes como el cáncer de mama, algunos ma son posibles utilizando citogenética, hibridación fluorescente in situ
miembros de la familia sin alelos de susceptibilidad (o genotipo) pueden (FISH, fluorescent in situ hybridization), transferencia Southern (Southern
desarrollar cáncer de mama (o fenotipo) esporádicamente. Tales fenoco- blotting) o amplificación de sondas dependientes de ligandos múltiples
pias representan otra variable confusora en el análisis de la genealogía. (MLPA, multiplex ligation-dependent probe amplification) (cap. 83e).
Algunas de las características citadas de los antecedentes familiares se La secuenciación masiva en paralelo (también llamada secuenciación de
muestran en la figura 84-1. En este ejemplo, el probando, una mujer de 36 siguiente generación) altera en forma importante la estrategia de las prue-
años de edad (IV-1), tiene una fuerte historia de cáncer de mama y ovario bas genéticas para trastornos de susceptibilidad hereditaria de inicio en la
por el lado paterno de su familia. La edad temprana de inicio y la co-ocu- adultez. Esta tecnología comprende varias estrategias de alto rendimiento
rrencia de cáncer de mama y ovario en esta familia sugiere la posibilidad de para secuenciar el DNA, las cuales permiten secuenciar de forma fidedig-
una mutación hereditaria en BRCA1 o BRCA2. Sin embargo no está claro, na muchos genes en forma simultánea. Técnicamente, involucra el uso de
sin pruebas genéticas, si su padre porta una de tales mutaciones y se la trans- templados de DNA amplificados en una celda de flujo, un proceso muy
mite. Después de la asesoría genética apropiada del probando y su familia, la diferente a la secuenciación tradicional de Sanger que consume tiempo y
estrategia más informativa y rentable para el análisis de DNA en esta familia es costosa.
es valorar a la prima de 42 años que vive afectada de cáncer para la presencia
de una mutación en BRCA1 o BRCA2. Si se identifica una mutación, enton- Los paneles múltiplex para susceptibilidad hereditaria se encuentran
ces es posible estudiar esta alteración particular en otros miembros de la fa- disponibles en el comercio e incluyen el análisis de varios genes que se han
milia, si ellos lo desean. En el ejemplo mostrado, si el padre de la probando asociado con la condición de interés. Por ejemplo, los paneles están dispo-
tiene una mutación en BRCA1, hay una probabilidad de 50:50 que la muta- nibles para síndrome de Brugada, miocardiopatía hipertrófica y neuropa-
ción sea transmitida a ella, y la prueba genética se puede utilizar para esta- tía de Charcot-Marie-Tooth. Para muchos de tales síndromes, este tipo de
blecer la ausencia o presencia de esta alteración. En este mismo ejemplo, si panel de pruebas puede tener sentido. Sin embargo, en otras situaciones, la
no se detecta una mutación en la prima afectada de cáncer, la prueba no está utilidad del panel de pruebas es más incierta. Actualmente, los paneles de
indicada para los familiares no afectados de cáncer. susceptibilidad a cáncer de mama disponibles contienen seis genes o más.
Muchos de los genes incluidos en los grandes paneles están relacionados
PRUEBAS GENÉTICAS PARA TRASTORNOS DE INICIO EN LA ADULTEZ sólo con un riesgo moderado de cáncer de mama y la aplicación clínica es
incierta. Un problema adicional de secuenciar muchos genes (en lugar de
Un primer paso crítico antes de iniciar las pruebas genéticas es asegurarse los genes para los que se tiene mayor sospecha) es la identificación de una
de que se ha realizado un diagnóstico clínico correcto, si está basado en o más variantes de significado incierto (VUS, variants of uncertain signifi-
antecedentes familiares, hallazgos físicos característicos, patología o prue- cance), que se revisan más adelante.
bas bioquímicas. Tal valoración clínica cuidadosa puede definir el fenoti-
po. En el modelo tradicional de pruebas genéticas, la prueba se dirige La secuenciación de exoma completo (WES, Whole-exome sequencing)
inicialmente hacia los genes más probables (determinados por el fenoti- también se encuentra disponible en el comercio, y se utiliza ampliamente
po), que evita las pruebas innecesarias. Muchos trastornos exhiben la ca- en individuos con síndromes no explicados por pruebas genéticas tradi-
racterística de heterogeneidad de locus, que se refiere al hecho de que
448 cionales. Conforme disminuya el costo, la WES será más utilizada. Pese a otro gen que ocasiona un trastorno hereditario similar. Un resultado nega-
que puede ser bastante factible secuenciar el genoma completo, existen tivo, a menos que exista una mutación conocida en la familia, se clasifica
muchas cuestiones en hacerlo, incluyendo la tarea desalentadora de anali- típicamente como no informativo.
zar la vasta cantidad de datos generados. Otros aspectos incluyen: 1) la Las variantes de significado incierto son otra limitación de las pruebas
forma óptima en la que se obtiene el consentimiento informado, 2) inter- genéticas. Una VUS (también llamada variante no clasificable) es una va-
pretación de variantes de secuencia frecuentes de significado incierto, 3) riación en la secuencia de un gen donde el efecto de la alteración sobre la
interpretación de alteraciones en genes con relevancia incierta para pato- función de la proteína se desconoce. Muchas de estas variantes son susti-
logía humana específica, 4) manejo de datos genéticos inesperados pero tuciones de un solo nucleótido (también llamadas mutaciones de un ami-
clínicamente significativos. noácido) que resultan en el cambio de un solo aminoácido. A pesar de que
Las estrategias de análisis están evolucionando como resultado de estas muchas variantes de significado incierto al final serán reclasificadas como
nuevas plataformas de pruebas genéticas. A medida que el costo de los polimorfismos benignos, algunas resultarán ser funcionalmente impor-
paneles de múltiples genes y la secuenciación de exoma completo siga dis- tantes. Conforme más genes son secuenciados (p. ej., en un panel múlti-
minuyendo, y la interpretación de los resultados de tales pruebas mejore, plex o a través de secuenciación de exoma completo), el porcentaje de
se generará un cambio del análisis secuencial de un solo gen (o pocos ge- individuos que se identifiquen con una variante de significado incierto
nes) hacia las pruebas que analicen múltiples genes. Por ejemplo, en la incrementará significativamente. El dato de una VUS es difícil para los
actualidad, una mujer de 30 años de edad con cáncer de mama pero sin pacientes al igual que para los proveedores de salud y complica las decisio-
antecedente familiar de cáncer y sin características sindrómicas se puede nes relacionadas al tratamiento médico.
someter a una prueba de BRCA1/2. Si es negativo el resultado, se le ofrece- La utilidad clínica es una consideración importante porque las pruebas
rá una prueba de TP53. En particular, un número razonable de individuos genéticas para susceptibilidad a enfermedades crónicas están cada vez más
a quienes se les ofrece la prueba de TP53 para síndrome de Li-Fraumeni la integradas a la práctica de la medicina. En algunas situaciones, existe una
rechaza porque las mutaciones están asociadas con riesgos de cáncer ex- clara utilidad clínica de las pruebas genéticas con cambios importantes
tremadamente altos (incluyendo cáncer infantil) en múltiples órganos y basados en la evidencia para la toma de decisiones de tratamiento, funda-
no existen intervenciones comprobadas que mitiguen el riesgo. Sin carac- mentadas en los resultados. Sin embargo, en muchos casos, el descubri-
terísticas consistentes con el síndrome de Cowden, no se deben ofrecer de miento de genes asociados a la enfermedad ha sobrepasado a los estudios
PARTE 3 manera sistemática pruebas de PTEN o análisis de CHEK2, ATM, BRIP, que valoran cómo tal información debe utilizarse en el tratamiento del
BARD, NBN y PALB2. Sin embargo, en la actualidad es posible analizar al paciente y de la familia. Esto es en particular verdadero para mutaciones
mismo tiempo todos los genes mencionados previamente, con un costo en genes de penetrancia baja y moderada. Por tanto, una prueba genética
teóricamente mayor que la prueba de BRCA1/2 en forma aislada. Las pre- predictiva debe ser planteada con precaución y ofrecerse sólo a pacientes
ocupaciones sobre tales paneles incluyen las estrategias de consentimiento que han sido asesorados adecuadamente y que han proporcionado con-
apropiadas relacionadas a datos inesperados, las variantes de significado sentimiento informado.
incierto y la utilidad clínica poco clara de analizar genes de penetrancia Las pruebas genéticas predictivas se clasifican en dos categorías. Las
Genes, el medio ambiente y las enfermedades moderada. Por tanto, los cambios del modelo tradicional de pruebas gené- pruebas presintomáticas utilizadas en enfermedades donde una alteración
ticas de un solo gen se deben realizar con precaución (fig. 84-2). genética específica está asociada con una probabilidad cercana al 100% de
Existen limitaciones en la precisión e interpretación de las pruebas ge- desarrollar la enfermedad. En cambio, las pruebas de predisposición pro-
néticas; además de los errores técnicos, éstas en ocasiones se diseñan para nostican un riesgo para una enfermedad que es <100%. Por ejemplo, la
detectar sólo las mutaciones más frecuentes. De manera adicional, dichas prueba presintomática está disponible para aquellos en riesgo de enferme-
pruebas han evolucionado a lo largo del tiempo. Por ejemplo, no fue posi- dad de Huntington; mientras que la prueba de predisposición es conside-
ble contar con pruebas genéticas comercialmente disponibles de rearre- rada para aquellos en riesgo de cáncer de colon hereditario. Es importante
glos genómicos grandes para BRCA1 y BRCA2 hasta 2006. Por tanto, un destacar que para la mayoría de los trastornos de inicio en la adultez, las
resultado negativo debe ser calificado con la posibilidad de que el indivi- pruebas son sólo predictivas. Los resultados de las pruebas no pueden re-
duo pueda tener una mutación que no fue incluida en la prueba. Además, flejar con fiabilidad si, cuándo o cómo, la enfermedad se manifestará. Por
un resultado negativo no significa que no existe una mutación en algún ejemplo, no todo el mundo con el alelo E4 de la apolipoproteína desarro-
llará Alzheimer, y los individuos sin este marcador gené-
tico aún pueden desarrollar el trastorno.
Estrategia tradicional para el estudio ¿Estudio genético (pruebas) en la era de La estrategia óptima de análisis de una familia es ini-
genético (pruebas) la secuenciación de siguiente generación? ciar primero con el estudio de un miembro de la familia
Paciente identificado por historia Asesoramiento preprueba para afectado. La identificación de una mutación puede diri-
clínica de trastorno familiar los riesgos y beneficios gir el estudio de otros miembros de la familia en riesgo
(si son sintomáticos o no). En ausencia de factores de
Asesoramiento preprueba para del análisis de múltiples genes riesgo ambientales o familiares adicionales, los indivi-
los riesgos y beneficios del análisis (o exoma completo) y duos que son negativos en la prueba para la mutación
consentimiento informado identificados en los miembros de la familia afectados,
de genes específicos y pueden ser informados que tienen el riesgo de la pobla-
consentimiento informado Análisis mutacional ción general para esa enfermedad en particular. Además,
pueden ser tranquilizados que no están en riesgo de trans-
mitir la mutación a sus hijos. Por otra parte, los miem-
bros de la familia asintomáticos que son positivos en la
Interpretación de los hallazgos prueba para una mutación conocida deben ser informa-
Análisis Si es negativo por un médico en el dos que se encuentran en un mayor riesgo de desarrollar
mutacional considerar los siguientes contexto de la historia la enfermedad y de transmitir la alteración a sus hijos.
genes más probables médica familiar y El asesoramiento antes de la prueba y la educación
personal del individuo son importantes, como lo es también la valoración de la
capacidad del paciente de entender y hacer frente a los
resultados de la prueba. Las pruebas genéticas tienen im-
Asesoramiento posprueba e implicaciones Asesoramiento posprueba plicaciones para las familias enteras, y por tanto los indi-
del tratamiento para el paciente y los e implicaciones del tratamiento viduos interesados en buscar pruebas genéticas deben
miembros de la familia considerar cómo los resultados de éstas pudieran impac-
para el paciente y los tar en las relaciones con sus familiares, parejas, cónyuges
miembros de la familia
e hijos. En las familias con una mutación genética cono-
Regresar al médico de atención Regresar al médico de atención cida, aquellos positivos a la prueba deben considerar el
primaria para seguimiento primaria para seguimiento impacto de su estatus de portador sobre su estilo de vida
presente y futuro; aquellos con un resultado negativo
pueden manifestar “culpa del sobreviviente”. Los proge-
FIGURA 842. Estrategias para el estudio genético. nitores que se identifican con una mutación asociada a la
enfermedad con frecuencia expresan ansiedad y desesperación importan- requiere de los mismos estudios para detección de cáncer de mama reco- 449
tes en la manera como abordan el problema del riesgo a sus hijos. Además, mendados para la población general.
algunos individuos consideran opciones como el diagnóstico genético an- CAPÍTULO 84 La práctica de la genética en la medicina clínica
tes de la implantación en sus tomas de decisiones reproductivas. ASESORAMIENTO GENÉTICO Y EDUCACIÓN
Cuando un trastorno no se manifiesta hasta la adultez, los clínicos y los El asesoramiento genético se debe distinguir de las pruebas genéticas y de
progenitores se enfrentan con la cuestión de si a un niño en riesgo se le la detección sistemática (tamizaje), aunque los asesores genéticos a menu-
deben ofrecer pruebas genéticas, y de ser así, a qué edad; aunque causa do están involucrados en temas relacionados con las pruebas; la asesoría se
debate, varias organizaciones profesionales han advertido no ofrecer a los refiere a un proceso de comunicación que se enfrenta con los problemas
niños pruebas genéticas para trastornos de inicio en la adultez. Muchos de humanos asociados con la existencia del riesgo de un trastorno genético
estos trastornos no tienen intervenciones conocidas en la infancia para en una familia. La valoración del riesgo genético es compleja y con fre-
evitar la enfermedad; en consecuencia, tal información puede representar cuencia involucra elementos de incertidumbre. El asesoramiento, por tan-
un riesgo psicosocial importante al niño. Además, existe preocupación de to, incluye la educación genética y asesoría psicosocial; éste puede ser útil
que las pruebas durante la infancia violen el derecho del niño a realizar en un amplio rango de situaciones (cuadro 84-1). Las funciones del asesor
una decisión informada sobre las pruebas al momento de alcanzar la etapa genético incluyen:
adulta. Por otra parte, las pruebas se deben ofrecer en la infancia para
trastornos que pudieran manifestarse temprano en la vida, en especial 1. Recolectar y documentar antecedentes familiares detallados.
cuando hay disponibles opciones de manejo. Por ejemplo, los niños con 2. Educar a los pacientes sobre los principios genéticos generales relacio-
neoplasia endocrina múltiple tipo 2 pueden desarrollar cáncer medular de
tiroides temprano en la vida y deben ser considerados para tiroidectomía nados al riesgo de la enfermedad, tanto para sí mismos como para sus
profiláctica (cap. 408). De manera similar, los niños con poliposis adeno- familiares.
matosa familiar por una mutación en APC pueden desarrollar pólipos en 3. Valorar y mejorar la capacidad del paciente para hacer frente a la infor-
su adolescencia que progresan a cáncer invasor en la década de los veinte mación genética proporcionada.
años, y por tanto, la detección con colonoscopia se inicia entre los 10 y los 4. Revisar cómo los factores no genéticos pueden relacionarse a la expre-
15 años de edad (cap. 110). sión definitiva de la enfermedad.
5. Abordar temas de manejo médico.
CONSENTIMIENTO INFORMADO 6. Asistir en la función de las pruebas genéticas para el individuo y la
familia.
El consentimiento informado para las pruebas genéticas inicia con la edu- 7. Garantizar que el paciente está consciente de las indicaciones, proce-
cación y el asesoramiento. El paciente debe comprender los riesgos, bene- sos, riesgos, beneficios y limitaciones de las diversas opciones de prue-
ficios y limitaciones de las pruebas genéticas, así como las potenciales bas genéticas.
implicaciones de los resultados de las mismas. El consentimiento informa- 8. Ayudar al paciente, a la familia y referir al especialista en la interpreta-
do debe de incluir un documento escrito, redactado de manera clara y ción de los resultados de las pruebas.
concisa, en un formato y lenguaje que sea comprensible para el paciente. 9. Referir al paciente y a otros familiares en riesgo para servicios médicos
Como las pruebas moleculares genéticas de un individuo asintomático a y de apoyo adicionales, de ser necesario.
menudo permiten la detección de riesgos futuros, el paciente debe com-
prender todas las implicaciones sociales, psicológicas y médicas a largo El asesoramiento genético por lo general se ofrece de manera no direc-
plazo potenciales de la prueba. Ha habido preocupación sobre la posibili- tiva, donde los pacientes aprenden a comprender cómo el factor de sus
dad de discriminación genética. La Genetic Information Nondiscrimina- valores influye en una decisión médica en particular. El asesoramiento no
tion Act (GINA) se aprobó en 2008 y proporciona protección contra la directivo es en particular apropiado cuando no existen datos que demues-
discriminación de los seguros de salud y en el trabajo. Es importante exa- tren un beneficio claro asociado con una intervención particular o cuando
minar con los pacientes el posible impacto de los resultados de las pruebas una intervención se considera experimental. Por ejemplo, el asesoramien-
genéticas sobre el futuro de su salud así como sobre la cobertura de los to genético no directivo se utiliza cuando una persona está decidiendo si
seguros de vida y de discapacidad. Los pacientes deben comprender que realiza una prueba genética para la enfermedad de Huntington. En este
las alternativas permanecen disponibles si deciden no buscar las pruebas momento, no hay un beneficio claro (en términos de desenlace médico)
genéticas, incluyendo la opción de posponer su realización. La opción de para un individuo en riesgo que recibe una prueba genética para esta en-
almacenar el DNA se debe considerar para aquellas que están disponibles fermedad porque su curso no puede ser alterado por intervenciones tera-
para su uso futuro por miembros de la familia, de ser necesario. péuticas. Sin embargo, las pruebas pueden tener un impacto importante
en la percepción del individuo sobre la planificación anticipada de cuida-
SEGUIMIENTO DESPUÉS DE LAS PRUEBAS dos y sus relaciones interpersonales y planes reproductivos. Por tanto, es
necesario analizar el sistema de creencias del individuo y sus valores. Por
Dependiendo de la naturaleza del trastorno genético, las intervenciones otra parte, un enfoque más directivo es apropiado cuando una enferme-
posteriores a las pruebas pueden incluir: 1) vigilancia cautelosa y concien- dad puede ser tratada. En una familia con poliposis adenomatosa familiar,
tización; 2) intervenciones médicas específicas como mayor detección sis- se debe recomendar la detección sistemática de cáncer de colon y la colec-
temática, quimioprevención o cirugía de reducción de riesgo; 3) evitar el tomía profiláctica para portadores conocidos de mutaciones en APC. El
riesgo, y 4) referir a servicios de apoyo. Por ejemplo, a las pacientes con asesor y el médico que dan seguimiento a esta familia se deben asegurar
mutaciones deletéreas conocidas en BRCA1 o BRCA2 se les recomienda que los miembros de la familia en riesgo tengan acceso a los recursos ne-
encarecidamente que se realicen salpingooforectomía para reducir el ries- cesarios para adherirse a tales recomendaciones.
go y se les ofrece vigilancia sistemática intensiva para cáncer de mama, así
como la opción de mastectomía para disminuir el riesgo. Además, tales La educación genética es central para la capacidad del individuo de rea-
mujeres pueden desear tomar quimioprevención con tamoxifeno, raloxi- lizar una decisión informada con relación a las opciones de pruebas y trata-
feno o exemestano. A aquellas con opciones más limitadas de manejo mé- miento. Un conocimiento adecuado de los patrones de herencia permiten
dico y de prevención, como las pacientes con enfermedad de Huntington, al paciente comprender la probabilidad de riesgo de enfermedad para sí
se les debe ofrecer seguimiento continuo y servicios de apoyo, incluyendo mismos y para otros miembros de la familia. También es importante trans-
terapia ocupacional y física, además de servicios sociales o grupos de apo- mitir los conceptos de penetrancia y expresión de la enfermedad. Para la
yo como esté indicado. Las intervenciones específicas cambiarán a medida
que la investigación continúe mejorando el conocimiento del manejo mé- CUADRO 841 Indicaciones para asesoramiento genético
dico de tales trastornos genéticos y se aprenda más de las funciones de los
productos de los genes involucrados. Edad materna avanzada (>35 años)
A los individuos con resultados negativos para una mutación en un gen Consanguinidad
asociado a una enfermedad identificado en un miembro de una familia
afectada, se les debe recordar que aún están en riesgo de esa enfermedad. Antecedente de un hijo con defectos al nacimiento o de un trastorno gené-
Esto es de importancia particular para trastornos como diabetes mellitus, tico
cáncer y enfermedad arterial coronaria. Por ejemplo, a una mujer que se
identifica como no portadora de una mutación asociada a la enfermedad Antecedentes personales o familiares que sugieran algún trastorno genético
en BRCA2 previamente descubierta en la familia, se le debe recordar que
Grupos étnicos de alto riesgo
Alteración genética documentada en un miembro de la familia
Ecigrafía o exámenes prenatales que sugieran un trastorno genético
450 mayoría de los trastornos genéticos complejos de inicio en la adultez, los sis hereditaria por lo general es ocasionada por mutaciones en HFE (aun-
pacientes asintomáticos deben de ser asesorados de que el resultado posi- que otros genes se han asociado con menor frecuencia) y se manifiesta
tivo de una prueba no siempre se traduce en el desarrollo de una enferme- como un síndrome de sobrecarga de hierro, que lleva a enfermedad hepá-
dad futura. Además, la participación de los factores no genéticos como las tica, pigmentación de la piel, diabetes mellitus, artropatía, disfunción eréc-
exposiciones ambientales y el estilo de vida, se debe revisar en el contexto til en varones y problemas cardiacos (cap. 428). Cuando se identifica
de riesgo de enfermedad multifactorial y prevención de la misma. Final- temprano, el trastorno se puede tratar de forma eficaz con flebotomía tera-
mente, los pacientes deben comprender la historia natural de la enfermedad péutica. Por tanto, cuando se establece el diagnóstico de hemocromatosis
así como las opciones potenciales de intervención, incluyendo detección en un probando, es importante asesorar y ofrecer pruebas a otros miem-
sistemática, prevención, y en ciertas circunstancias tratamiento farmaco- bros de la familia para disminuir el impacto de este trastorno.
lógico o cirugía profiláctica. Las medidas preventivas y las intervenciones terapéuticas no se limitan
a los trastornos metabólicos. La identificación de formas familiares del
INTERVENCIONES TERAPÉUTICAS BASADAS EN RIESGO síndrome de QT largo, permite las pruebas electrocardiográficas tempra-
GENÉTICO PARA LA ENFERMEDAD nas y el uso de tratamiento antiarrítmico profiláctico, marcapasos o desfi-
briladores. Los individuos con miocardiopatía hipertrófica familiar se
Están disponibles tratamientos específicos para varios trastornos genéticos. pueden detectar mediante ecografía, tratar con bloqueadores β u otros
Las estrategias para el desarrollo de intervenciones terapéuticas tienen una fármacos, y asesorar sobre la importancia de evitar ejercicio extenuante y
larga historia en las enfermedades metabólicas de la infancia; sin embargo, deshidratación. Aquellos con síndrome de Marfan se pueden tratar con
estos principios se han aplicado también en el diagnóstico y tratamiento bloqueadores β o bloqueadores del receptor II de angiotensina y vigilar
de enfermedades de inicio en la adultez (cuadro 84-2). La hemocromato- para el desarrollo de aneurismas aórticos.
CUADRO 842 Ejemplo de pruebas genéticas y posibles intervenciones
Trastorno genético Herencia Genes Intervenciones
PARTE 3 Oncológico AD MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 Detección sistemática con endoscopia temprana; cirugía de reduc-
Síndrome de Lynch (HNPCC) ción de riesgo
APC
Poliposis adenomatosa familiar AD BRCA1, BRCA2 Endoscopia temprana y frecuente; colectomía profiláctica
Salpingooforectomía para reducir el riesgo; vigilancia intensa de la
Cáncer hereditario de mama y ovario AD CDH1
mama incluyendo MRI de mama; mastectomía para reducir el riesgo
Cáncer gástrico difuso hereditario AD F5 Gastrectomía profiláctica; mayor vigilancia de cáncer de mama
F8
Genes, el medio ambiente y las enfermedades Hematológico F9 Evitar factores de riesgo trombógenos
G6PD Sustitución del factor VIII
Factor V de Leiden AD Sustitución del factor IX
Evitar fármacos oxidantes y ciertos alimentos
Hemofilia A XL
Hemofilia B XL
Deficiencia de glucosa 6-fosfato deshi- XL
drogenasa
Cardiovascular
Miocardiopatía hipertrófica AD >10 genes incluyendo Detección ecocardiográfica; intervención farmacológica; miomecto-
MYBPC3, MYH7, TNNT2, TPM1 mía
Síndrome de QT largo AD, AR
> 10 genes incluyendo Detección electrocardiográfica; intervención farmacológica; desfibrila-
Síndrome de Marfan AD KCNQ1, SCN5A, KCNE1, KCNE2 dores cardiacos implantables
FBN1 Detección ecocardiográfica; bloqueadores β profilácticos; remplazo de
válvula aórtica como está indicado
Gastrointestinal AR MEFV Colquicina
Fiebre mediterránea familiar AR HFE Flebotomía
Hemocromatosis
Pulmonar AR SERPINA1 Evitar el tabaquismo y las toxinas ambientales y ocupacionales
Deficiencia de α1 antitripsina AR CFTR
Fibrosis quística Fisioterapia de tórax; agentes para promover la eliminación de secre-
ciones de las vías aéreas; moduladores de CFTR (mutaciones
G5551D); trasplante de pulmón
Endocrino AD AVP Sustitución con vasopresina
Diabetes insípida neurohipofisaria AD CASR
Hipercalcemia hipocalciúrica familiar AD RET Evitar paratiroidectomía
Neoplasia endocrina múltiple tipo 2
Tiroidectomía profiláctica; detección sistemática de feocromocitoma e
hiperparatiroidismo
Renal AD, AR PKD1, PKD2, PKHD1 Prevención de hipertensión; prevención de infecciones de vías urina-
Enfermedad poliquística renal AVPR2, AQP2 rias; trasplante renal
Diabetes insípida nefrógena XL, AR Remplazo de líquidos; tiazidas con o sin amilorida
Neurológico
Hipertermia maligna AD RYR1, CACNA1S Evitar anestésicos desencadenantes
Parálisis periódica hiperpotasémica AD SCN4A Dieta rica en calcio y baja en potasio; tiazidas o acetazolamida
Distrofia muscular de Duchenne y XL DMD Corticosteroides; terapia física
Becker AR ATP7B Cinc, trientina
Enfermedad de Wilson
Abreviaturas: AD, autosómico dominante; AR, autosómico recesivo; HNPCC, cáncer colorrectal hereditario no polipósico (hereditary nonpolyposis colorectal cancer); MRI, imagen por resonancia
magnética (magnetic resonance imaging); XL, ligado al cromosoma X (X-linked).
El campo de la farmacogenética identifica genes que alteran el metabo- 451
lismo de los fármacos o confieren susceptibilidad a reacciones tóxicas a
ellos. La farmacogenética busca individualizar la farmacoterapia en un 86e El microbioma humano CAPÍTULO 87e Redes en medicina: biología de sistemas en la salud y en la enfermedad
intento de mejorar los desenlaces del tratamiento y disminuir la toxicidad. Jeffrey I. Gordon, Rob Knight
Los ejemplos incluyen a la deficiencia de tiopurina metiltransferasa (TPMT,
thiopurine methyltransferase), a la deficiencia de dihidropirimidina deshi- Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en
drogenasa, la hipertermia maligna y la deficiencia de glucosa-6-fosfato. A http://www.mhhe.com/harrison19e
pesar del éxito en esta área, no siempre está claro cómo incorporar la far-
macogenética al cuidado clínico. Por ejemplo, aunque existe una asocia- Las tecnologías que nos permitieron descifrar el genoma humano han re-
ción entre los genotipos de CYP2C6 y VKORC1 con la dosis de warfarina, volucionado nuestra capacidad para definir la composición y funciones de
no hay evidencia de que incorporar la genotipificación en la práctica clíni- las comunidades microbianas que colonizan nuestros cuerpos y confor-
ca mejore los desenlaces en el paciente. man nuestro microbiota. Cada hábitat corporal, incluyendo la piel, nariz,
boca, vías aéreas, tubo digestivo y vagina hospedan una comunidad carac-
La identificación de alteraciones en la línea germinal que incrementa el terística de microbios. Los esfuerzos para comprender nuestro microbiota
riesgo de tipos específicos de cáncer está cambiando con rapidez el mane- y su colección de genes microbianos (nuestro microbioma) están cambian-
jo clínico. Identificar miembros de la familia con mutaciones que predis- do nuestra opinión de “propio” y profundizan nuestro conocimiento de
ponen a poliposis adenomatosa familiar o a síndrome de Lynch lleva a las muchas características fisiológicas, metabólicas e inmunitarias normales y
recomendaciones de detección sistemática temprana de cáncer y cirugía sus variaciones interpersonales e intrapersonales. De manera adicional,
profiláctica, así como a considerar la quimioprevención y a poner atención esta área de investigación comienza a proporcionar una nueva perspectiva
en los hábitos de estilo de vida saludables. Principios similares aplican a las sobre las enfermedades que ya se sabía que tienen “contribuyentes” micro-
formas familiares de melanoma, así como a los cánceres de mama, ovario bianos y sugiere nuevas estrategias de tratamiento y prevención.
y tiroides. Además de incrementar la detección sistemática y la cirugía
profiláctica, la identificación de mutaciones de línea germinal asociadas 87e Redes en medicina: biología
con cáncer puede conducir al desarrollo de tratamientos dirigidos, por de sistemas en la salud
ejemplo, el desarrollo en curso de inhibidores de PARP en aquellos con y en la enfermedad
cánceres asociados con BRCA. Joseph Loscalzo
Aunque la función de las pruebas genéticas en el escenario clínico con-
tinúa evolucionando, tales pruebas mantienen la promesa de permitir in-
tervenciones tempranas y más dirigidas que puedan reducir la morbilidad
y la mortalidad. Los rápidos avances tecnológicos están cambiando las
formas en las que las pruebas genéticas se realizan. A medida que éstas
sean menos caras y técnicamente más sencillas de realizar, se anticipa que
habrá un incremento de su uso, lo cual presenta retos, pero también opor-
tunidades. Es indispensable que los médicos y otros profesionales del cui-
dado de la salud se actualicen de los avances de la genética en la medicina,
a fin de facilitar la referencia apropiada para el asesoramiento genético y el
uso sensato de las pruebas genéticas, así como para proporcionar cuidados
basados en evidencia y en el estado del arte para los pacientes afectados o
en riesgo y a sus familiares.
Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en
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85e DNA mitocondrial y enfermedades El campo de la biología humana ha progresado en los últimos tres siglos
y rasgos hereditarios en gran medida como resultado del enfoque reduccionista a los problemas
científicos que desafían la disciplina. Los biólogos estudian la respuesta
Karl Skorecki, Doron Behar experimental de una variable de interés en una célula u organismo mien-
tras mantienen todas las otras variables constantes. De esta manera, es
Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en posible disecar los componentes individuales de un sistema biológico y
http://www.mhhe.com/harrison19e suponer que la comprensión de un componente específico (p. ej., una en-
zima o un factor de transcripción) proporcionará suficiente información
Las mitocondrias son orgánulos citoplásmicos cuya principal función es ge- para explicar el comportamiento global de ese sistema (p. ej., una vía me-
nerar trifosfato de adenosina (ATP, adenosine triphosphate) por el proceso tabólica o una red de genes, respectivamente). Los sistemas biológicos son,
de fosforilación oxidativa en condiciones aerobias. El proceso es mediado sin embargo, mucho más complejos de lo que supone este enfoque y ma-
por los complejos enzimáticos multiproteínicos I a V de la cadena de trans- nifiestan comportamientos que a menudo (si no invariablemente) no se
porte de electrones (ETC, electron transport chain) respiratoria y por los pueden predecir a partir del conocimiento de sus componentes caracteri-
dos portadores de electrones, la coenzima Q (CoQ) y el citocromo c. Otros zados en forma aislada. El reconocimiento creciente de esta limitación de
procesos celulares a los que las mitocondrias hacen una contribución fun- la investigación biológica convencional ha llevado al desarrollo de una
damental son la apoptosis (muerte celular programada), así como otras nueva disciplina, la biología de sistemas, que es definida como el estudio
funciones específicas de tipo celular. La eficacia de la ETC mitocondrial en holístico de organismos vivos o sus componentes de redes celulares o molecu-
la producción de ATP es un determinante fundamental del equilibrio ener- lares para predecir sus respuestas a las alteraciones. Los conceptos de la
gético y de la termogénesis corporales globales. Además, las mitocondrias biología de sistemas pueden aplicarse fácilmente a la enfermedad en seres
sirven como la fuente predominante para la generación de especies de oxí- humanos y al tratamiento y definir el campo de la patobiología de sistemas,
geno reactivo (ROS, reactive oxygen species), cuya tasa de producción tam- en la cual las perturbaciones genéticas o ambientales producen enferme-
bién se relaciona con el acoplamiento de la producción de ATP al consumo dad y las perturbaciones a fármacos restauran el comportamiento normal
de oxígeno. Dada la centralidad de la fosforilación oxidativa a las activida- del sistema.
des normales de casi todas las células, no es sorprendente que la disfunción
mitocondrial pueda afectar a casi cualquier sistema orgánico. Por tanto,
médicos de muchas especialidades pueden tener bajo su cuidado pacientes
con enfermedades mitocondriales y es indispensable que conozcan su exis-
tencia y sus características.
Parte 4: Medicina regenerativa 453
88 Biología de las células madre AUTORREGENERACIÓN Y PROLIFERACIÓN DE LAS CÉLULAS MADRE
Minorus S. H. Ko
División celular simétrica y asimétrica La definición más aceptada de célu-
La biología de las células madre es un campo en rápido crecimiento que las madre es la de una célula con la capacidad única para producir células
explora las características y posibles aplicaciones clínicas de la diversidad hijas sin alteraciones (autorregeneración) y para generar tipos celulares
de células madre que sirven como progenitoras de tipos celulares más di- especializados (potencia). La autorregeneración se puede realizar de dos
ferenciados. Además de las aplicaciones terapéuticas potenciales (cap. maneras. La división celular asimétrica produce una célula hija que es
90e), las células madre derivadas de pacientes pueden utilizarse como mo-
delos de enfermedad y como una alternativa para valorar la eficacia de un CUADRO 881 Ejemplos de células madre cultivadas
fármaco. Las células madre y su nicho se están convirtiendo en el centro de
atención de la investigación médica porque desempeñan funciones clave Nombre Origen
en la homeostasis y reparación de tejidos y órganos, que son puntos im-
portantes de la enfermedad y el envejecimiento. Células madre embrionarias (ES, Blastocistos o masa celular interna ais-
ESC) lada por métodos inmunoquirúrgicos
IDENTIFICACIÓN, AISLAMIENTO Y DERIVACIÓN DE LAS CÉLULAS MADRE (ICM) de los blastocistos
Células madre residentes Aún no se ha establecido la definición de células Células germinales embrionarias Células primordiales germinales (PGC)
madre. Originalmente, se planteó a las células madre como células inespe- (EG, EGC) de embriones en E8.5-E12.5 (m);
cíficas o indiferenciadas que proporcionaban una fuente para la renovación tejido gonadal de embriones/fetos
de células de la piel, del intestino y de la sangre a lo largo de la vida. Estas (h) de 5 a 11 semanas posteriores a la
células madre residentes se han identificado en diversos órganos (p. ej., epi- fertilización
telio de la piel y del aparato digestivo, médula ósea, vasos sanguíneos, cere-
bro, músculo estriado, hígado, testículo y páncreas) basándose en su Células madre trofoblásticas (TS, Trofoectodermo de blastocistos E3.5,
localización específica, morfología y marcadores bioquímicos. TSC) ectodermo extraembrionario de
embriones E6.5 y ectodermo corió-
Células madre aisladas La identificación inequívoca de las células madre nico de embriones E7.5 (m)
necesita de su separación y purificación, que se basa de forma general en
una combinación de marcadores de superficie celular específicos. Estas Células endodérmicas ICM de blastocistos (m)
células madre aisladas [p. ej., células madre hematopoyéticas (HS, hemato- extraembrionarias (XEN)
poietic cell)] se pueden estudiar en detalle y utilizarse en aplicaciones clíni-
cas tales como el trasplante de médula ósea (cap. 89e). Sin embargo, la Células de carcinoma Teratocarcinoma (un tipo de cáncer que
falta de marcadores de superficie celular específicos para otros tipos de embrionario (EC) se desarrolla en los testículos y ova-
células madre ha dificultado su aislamiento en grandes cantidades. Este rios) (m, h)
desafío se ha tratado parcialmente en modelos animales mediante diferen-
tes tipos celulares marcados genéticamente con proteína verde fluorescen- Células madre mesenquimatosas Médula ósea, músculo, tejido adiposo, CAPÍTULO 88 Biología de las células madre
te dirigida por promotores celulares específicos. De manera alterna, se han (MS, MSC) sangre periférica y sangre de cordón
aislado células madre putativas de diversos tejidos como células de pobla- umbilical (m, h)
ción colateral (SP, side population) utilizando el ordenamiento de células
activadas fluorescentes después de teñirlas con el colorante Hoechst 33342. Células madre adultas Células mononucleares de médula ósea
multipotenciales (MAPC) (m, h); músculo y cerebro posnatal (m)
Cultivo de células madre Es deseable cultivar y expandir a las células madre
in vitro para obtener una cantidad suficiente para su análisis y uso terapéu- Células madre de espermatogonias Testículos de recién nacidos (m)
tico potencial. El número y tipo de células madre en cultivo ha aumentado (SS, SSC)
de manera progresiva (cuadro 88-1), a pesar de que la derivación in vitro
de este tipo de células ha sido un gran obstáculo en su biología. Las células Células madre de línea germinal Testículos de recién nacidos (m)
madre en cultivo que se originan de células madre residentes, con frecuen- (GS, GSC)
cia se denominan células madre adultas para distinguirlas de las células
embrionarias (ES, embryonic stem) y de las células germinales embrionarias Células madre de línea germinal Testículos adultos (m)
(EG, embryonic germ). Sin embargo, considerando la existencia de células adultas multipotenciales (maGSC)
madre específicas de tejido, derivadas del embrión [p. ej., las células madre
del trofoblasto (TS, trophoblast stem cells)] y la posible derivación de célu- Células madre neurales (NS, NSC) Cerebro fetal y adulto (zona subventri-
las similares de un embrión/feto [p. ej., las células madre neurales (NS, cular, zona ventricular e hipocampo)
neural stem), es más apropiado utilizar el término células madre hísticas. (m, h)
La derivación exitosa de células madre cultivadas (tanto células madre Células madre somáticas no Fracción mononuclear del cordón
hísticas como embrionarias) con frecuencia requiere de la identificación restringidas umbilical (h)
de factores de crecimiento necesarios y de condiciones de cultivo que si-
mulen el microambiente o nicho de las células madre residentes. En fecha Células del epistema (EpiSC) Epiblastos tempranos después de la
reciente, ha sido posible cada vez más conservar in vitro las células madre implantación (m)
hísticas, al conseguir su crecimiento en organoides tridimensionales (3D),
que contienen los blastos mencionados y células de nicho (cap. 92e). Por Células madre pluripotenciales Diversas células completamente dife-
ejemplo, es factible hoy día cultivar células madre intestinales dentro de inducidas (iPS, iPSC) renciadas y de células madre hísticas
“mini-intestinos epiteliales” en presencia de espondina R, factor de creci- (m, h)
miento epidérmico (EGF, epidermal growth factor), y nogging en Matrigel.
En forma similar, las células madre pulmonares pueden ser cultivadas en Células de múltiples linajes con Células del estroma de la médula ósea
la forma de “alveoloesferas” autorrenovadoras. En el cuadro 88-1 se inclu-
ye una lista cada vez más amplia de células madre cultivadas, aunque dis- diferenciación fortalecidas por la de adulto humano y fibroblastos dér-
ta de ser completa. Hay que destacar que los cultivos de células madre
como una especialidad establecida, ha generado disputas, por las dificulta- tensión oxidativa (MUSE) micos
des para valorar sus características.
Células madre derivadas de la Orina (h)
orina (USC)
Células madre pulmonares Pulmones (h, m)
Células madre derivadas del líquido Líquido amniótico (m, h)
amniótico (AFS)
Células madre de sangre del cordón Cordón umbilical (h)
umbilical
Células madre adiposas (AST) Grasa (m, h)
Células madre cardiacas Corazón (m, h)
Células madre renales Papilas renales (m, h)
Células madre de criptas Intestinos (m, h)
Células madre de colon (CoSC) Colon (m, h)
Células madre de hígado Hígado (m, h)
Células madre de pulpa dental (DPSC) Pulpa dental (m, h)
Células madre de folículos pilosos Cabello (m, h)
Abreviaturas: m (murino); h (humano).
454 idéntica a la célula parental y una célula hija que es diferente de la célula origen a todos los linajes celulares del cuerpo. Las células oligopotenciales
parental y es una célula primordial o diferenciada. La división celular asi- (p. ej., células madre neurales) pueden formar más de un linaje celular
métrica no incrementa el número de células progenitoras. La división celu- pero están más restringidas que las células multipotenciales. Las células
lar simétrica produce dos células hija idénticas. Para que las células madre oligopotenciales en ocasiones se les llama células progenitoras (o células
proliferen in vitro, deben dividirse en forma simétrica. precursoras); sin embargo, con frecuencia estos términos se utilizan en
Expansión sin límites in vitro Las células madre residentes a menudo per- sentido estricto para definir células comprometidas con un linaje o par-
manecen inactivas y se dividen con poca frecuencia. Sin embargo, una vez cialmente diferenciadas (p. ej., células progenitoras mieloides) que pueden
que las células madre son cultivadas con éxito in vitro, adquieren con fre- dividirse en tipos celulares diferentes pero que carecen de la capacidad de
cuencia la capacidad para dividirse de manera continua y la capacidad autorregeneración. Las células unipotenciales o las células monopotenciales
para proliferar más allá del límite normal típico de células en cultivo pri- [p. ej., las células madre progenitoras de espermatogonias (SS)] pueden
mario (en ocasiones se le llama inmortalidad). Estas características se formar un único linaje celular diferenciado.
observan principalmente en células embrionarias, pero también se han Reprogramación nuclear El desarrollo progresa en forma natural desde
demostrado en células madre hísticas, como las células neurales y blastos huevos fertilizados totipotenciales a células epiblásticas pluripotenciales,
del mesénquima (MS), lo cual refuerza el potencial del uso terapéutico de pasando por células multipotenciales y finalmente a células completamen-
esas células (cuadro 88-1). te diferenciadas. De acuerdo al paisaje epigenético de Waddington, esto es
semejante a una bola descendiendo por una pendiente. El retorno de las
Estabilidad del genotipo y fenotipo La capacidad para proliferar activa- células completamente diferenciadas a células pluripotenciales o totipo-
mente se asocia con frecuencia con la acumulación de alteraciones cromo- tenciales (fenómeno llamado reprogramación nuclear) puede visualizarse
sómicas y de mutaciones. Las células madre de ratón al parecer son una como una pendiente cuesta arriba que nunca se presenta en condiciones
excepción a esta regla y tienden a mantener su cariotipo euploide y su normales. Sin embargo, utilizando trasplante de núcleo o transferencia de
integridad genómica. Por el contrario, las células madre embrionarias núcleo (NT, nuclear transfer), procedimientos (con frecuencia llamados
humanas aparentemente son más susceptibles a las mutaciones después de “de clonación”) donde el núcleo de una célula diferenciada se transfiere a
un largo tiempo en cultivo. Sin embargo, también es importante destacar un ovocito enucleado, se ha conseguido la reprogramación nuclear. A
que aun los blastos embrionarios euploides de ratón pueden formar tera- pesar de que éste es un procedimiento con propensión a errores y una tasa
tomas cuando se inyectan en animales inmunodeprimidos, lo que genera muy baja de éxito, se han producido animales vivos utilizando células
preocupación acerca de la posible formación de tumores después de tras- somáticas adultas como donantes en ovejas, ratones y otros mamíferos. En
plantar células madre con división activa.
PARTE 4 POTENCIA Y DIFERENCIACIÓN DE LAS CÉLULAS MADRE ratones, se ha demostrado que las células embrionarias derivadas de blas-
tocistos elaborados por transferencia de núcleo de células somáticas, son
Medicina regenerativa Potencia del desarrollo El término potencia se utiliza para indicar la capa- idénticas a las células madre embrionarias normales. La transferencia de
cidad de una célula para diferenciarse en tipos celulares especializados. La núcleo puede utilizarse para producir células madre embrionarias específi-
falta actual de conocimiento sobre la naturaleza molecular de la potencia cas de pacientes y poseer un genoma idéntico al del enfermo, aunque no se
requiere de la manipulación experimental de células madre para demos- han realizado dichas estrategias a causa de problemas éticos y técnicos.
trar su potencia. Por ejemplo, se pueden realizar pruebas in vivo mediante Los buenos resultados recientes para generar células madre embrionarias
la inyección de células madre en blastocistos de ratón o en ratones adultos por medio de transferencia de núcleo ha reavivado el interés en este terre-
inmunodeprimidos para determinar cuántos tipos celulares se forman a no; sin embargo, la escasez de ovocitos humanos sigue siendo un problema
partir de las células inyectadas. Sin embargo, tales análisis in vivo no se importante en la aplicación de transferencia de núcleo en seres humanos.
pueden aplicar a células madre humanas. Las pruebas in vitro se pueden
llevar a cabo con células en diferenciación bajo diversas condiciones de cul- Una estrategia alternativa que se está convirtiendo en éxito es la conver-
tivo para determinar cuántos tipos celulares diferentes se forman de estas sión directa de células completamente diferenciadas en células semejantes
células. La prueba formal de autorregeneración y potencia se realiza a células madre embrionarias [llamadas células pluripotenciales inducidas
demostrando que una sola célula posee tales capacidades in vitro (clonali- (iPS, induced pluripotent cells)] mediante la sobreexpresión transitoria de
dad). Las células madre cultivadas se agrupan provisionalmente de acuer- una combinación de factores de transcripción claves (TF, transcription fac-
do a su potencia (fig. 88-1). Se presentan sólo algunos ejemplos, porque tors). El método original consistió en infectar células de fibroblastos em-
muchas células madre cultivadas, en particular las humanas, no aportan brionarios de ratón con vectores retrovirales que portan cuatro TF [Pou5f1
información definitiva sobre su potencial de desarrollo. (Oct4), Sox2, Klf4 y Myc] e identificar células poco frecuentes semejantes a
blastos embrionarios en cultivo. Esta técnica pronto se adaptó a células
De la totipotencia a la unipotencia Las células totipotenciales pueden for- humanas, seguida de procedimientos más refinados (p. ej., el uso de menos
mar un organismo completo de forma autónoma. Solamente un huevo TF, diferentes tipos celulares y diferentes métodos de inserción de genes).
fertilizado (cigoto) posee esta característica. Las células pluripotenciales (p. Es inminente un estudio con células iPS en seres humanos, y por tanto una
ej., células madre embrionarias) pueden formar casi todos los linajes celu- preocupación grave es la seguridad del tratamiento basado en tales células,
lares del cuerpo (endodermo, mesodermo y ectodermo), incluyendo las y se deben probar medidas diversas para corroborar que se logró dicho
células germinales. Las células multipotenciales (p. ej., células madre hema- factor. Por ejemplo, hoy día, se ha vuelto norma utilizar técnicas sin huella
topoyéticas) pueden formar múltiples linajes celulares pero no pueden dar genética como la del vector episómico, el virus Sendai como vector y los
mRNA sintéticos para hacer llegar factores de reprogramación al interior
de las células, y con ello producir células iPS específicas del paciente, con
mínima alteración de su composición genética. Además del tratamiento de
Etapa Preimplantación Embrionaria, Posnatal Adulta reposición celular, se espera que las células iPS intervengan en la modela-
Potencia fetal ción in vitro de enfermedades de seres humanos y en la búsqueda de fár-
macos para la medicina personalizada. También ha sido posible convertir
Totipotencial Cigotom,h un tipo de células diferenciadas terminales, como los fibroblastos, en otro
Pluripotencial ESm,h EGm,h GSm ECm,h tipo celular similar (miocitos, neuronas o hepatocitos), al sobreexpresar
EpiSCm iPSm,h iPSm,h grupos específicos de TF (método llamado reprogramación directa) y con
USSCh maGSCm este último, esquivar la etapa de elaboración de células iPS, y contar así con
Multipotencial MSm,h una vía más segura para obtener los tipos buscados de células para trata-
Oligopotencial TSm NSm,h mientos; no obstante, una de las limitaciones de la tecnología es su escasa
eficiencia.
Unipotencial XENm SSCm
Células Plasticidad de las células madre o transdiferenciación, y células madre facultati-
completamente vas El modelo prevalente en la biología del desarrollo es que una vez que
diferenciadas las células están diferenciadas, sus fenotipos son estables. Sin embargo,
diversos reportes han mostrado que las células madre hísticas que tradi-
FIGURA 881. Potencia y fuente de la etapa del desarrollo de células madre cionalmente se han considerado células multipotenciales con linaje com-
cultivadas. Para las abreviaturas de células madre véase el cuadro 88-1. Observe prometido, tienen la capacidad de diferenciarse en tipos celulares dejando
que con frecuencia las células madre se abrevian con o sin “células”, por ejemplo, de lado sus restricciones de linaje (proceso llamado transdiferenciación).
células ES o ESC en el caso de las células madre embrionarias. m: ratón, h: humano. Por ejemplo, los blastos hematopoyéticos se pueden convertir en neuronas
y en células germinales. Esta característica podría significar el utilizar células 89e Células madre hematopoyéticas 455
madre hísticas derivadas directamente de un paciente para fines terapéuti- David T. Scadden, Dan L. Longo
cos, eliminando por tanto la necesidad de emplear células madre embriona- CAPÍTULO 90e Aplicaciones de la biología de células madre en la medicina clínica
rias o procedimientos complicados como la reprogramación nuclear de las Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en
células somáticas de un paciente. Sin embargo, se necesitan criterios más http://www.mhhe.com/harrison19e
estrictos y una validación rigurosa para establecer la plasticidad de las célu-
las madre hísticas. Por ejemplo, las observaciones de transdiferenciación Todos los tipos celulares en la sangre periférica y algunas células de cual-
pueden reflejar fusión celular, contaminación con células madre de otros quier tejido corporal provienen de las células madre hematopoyéticas
linajes celulares o la persistencia de células embrionarias pluripotenciales (hemo, sangre; cito, célula). Si dichas células están dañadas y no pueden
en órganos adultos. Por tanto, se debe tomar con cautela la asignación de realizar su función (p. ej., por un accidente nuclear), la persona vivirá sólo
la potencia de cada célula madre cultivada mostrada en la figura 88-1. Aún de dos a cuatro semanas si no se le brindan medidas extraordinarias de
debe determinarse de manera concluyente si existe la transdiferenciación sostén. Con el empleo clínico de estas células, cada año se han salvado
y si se puede utilizar para fines terapéuticos. miles de vidas (cap. 139e). Las células madre producen miles de millones
de células sanguíneas cada día a partir de una reserva que, según cálculos,
Un concepto similar pero diferente es el de la célula madre facultativa, es sólo de cientos de miles. Uno de los temas más importantes en la medi-
que se define como una célula unipotencial u otra de diferenciación termi- cina es la forma en que las células madre realizan dicha función, la mane-
nal, que actúa como célula madre en las lesiones hísticas. Se ha planteado ra en que viven durante decenios a pesar de las exigencias de producción
la existencia de tales células para usar en algunos órganos como el hígado, y la forma en que pueden utilizarse de manera beneficiosa en la atención
los intestinos, el páncreas y los testículos, pero aún se debate sobre esto. clínica.
Diferenciación dirigida de las células madre Las células madre pluripoten- El estudio de la producción de células sanguíneas se ha tornado un
ciales (p. ej., los blastos embrionarios e iPS) pueden diferenciarse en múl- ejemplo de la manera en que pueden organizarse y regularse otros tejidos.
tiples tipos celulares, pero en cultivo, normalmente se diferencian en Las investigaciones básicas en la hematopoyesis que incluyen definir los
poblaciones celulares heterogéneas de manera aleatoria. Sin embargo, para cambios moleculares graduales que acompañan a cambios funcionales en
usos terapéuticos, es deseable dirigir a las células madre a tipos celulares las células en maduración, la agrupación de células en subgrupos funcio-
específicos (p. ej., células beta secretoras de insulina). Ésta es un área activa nales y la demostración de la regulación de células madre hematopoyéticas
de investigación en células madre y se están desarrollando protocolos para por el microentorno especializado, son conceptos que han nacido en la
alcanzar esta meta. En cualquiera de estos sistemas de diferenciación celu- hematología, pero que pueden servir de modelos para otros tejidos. Ade-
lar dirigida, el fenotipo celular debe analizarse de manera crítica. Como más, tales conceptos quizá no se limiten a la función normal de los tejidos,
otra posibilidad, la heterogeneidad de la población celular derivada de las sino que se podrían ampliar a tejidos cancerosos. Las células madre son
células madre pluripotenciales puede ser aprovechada activamente; sobre poco comunes dentro de una población heterogénea de tipos celulares y se
esa base, tipos diferentes de células interactuarían en cultivo y reforzarían ha valorado su comportamiento principalmente en modelos experimenta-
su propia diferenciación. En algunos casos, como la papila óptica, se ha les de animales, en los que se ha trabajado la reconstitución de la hemato-
demostrado en cultivos 3D la morfogénesis de tejido autoorganizador. poyesis. De este modo, gran parte de los conocimientos sobre las células
madre no son precisos y se basan en deducciones a partir de animales
CARACTERIZACIÓN MOLECULAR DE LAS CÉLULAS MADRE manipulados genéticamente.
Genómica y proteómica Además de las estrategias de biología molecular 90e Aplicaciones de la biología
estándar, la genómica y la proteómica de alto rendimiento se han aplicado de células madre en la medicina
ampliamente al análisis de las células madre. Por ejemplo, los análisis de clínica
micromatrices multigénicas (genochip) de DNA han revelado los niveles John A. Kessler
de expresión de esencialmente todos los genes y de marcadores específicos
identificados para algunas células madre. La inmunoprecipitación de cro- Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en
matina acoplada con tecnologías de secuenciación de siguiente genera- http://www.mhhe.com/harrison19e
ción, con la capacidad de producir decenas de millones de lecturas de
secuencias en una sola corrida, ha revelado modificaciones de la cromati- El daño a un órgano inicia una serie de eventos que conducen a la recons-
na (“marcas epigenéticas”) relevantes para las propiedades de las células trucción del tejido dañado, incluyendo proliferación, diferenciación y mi-
madre. De manera similar, se han analizado los perfiles proteínicos de las gración de diversos tipos celulares, la liberación de citocinas y quimiocinas
células madre mediante espectrometría de masas. Estos métodos están y el remodelamiento de la matriz extracelular. Entre las poblaciones celula-
comenzando a brindar una nueva manera de identificar y clasificar diver- res que participan en la respuesta al daño se encuentran las células madre y
sas células madre así como los mecanismos moleculares que les confieren progenitoras endógenas. En condiciones de estado estable se mantiene un
sus características particulares. equilibrio en el que las células madre endógenas intrínsecas hísticas re-
abastecen a las células que mueren. Después del daño hístico, las células
Regulación de las células madre embrionarias Es importante identificar los madre en órganos, tales como el hígado y la piel, tienen una capacidad
genes que participan en la regulación de la función de las células madre y extraordinaria para regenerar el órgano, mientras que otras poblaciones
valorar los efectos de la expresión de genes alterados sobre los blastos de células madre, como las del corazón y del cerebro, presentan una capa-
embrionarios y otras células madre. Por ejemplo, las redes nucleares de los cidad mucho más limitada para la autorreparación. En situaciones excep-
TF como Pou5f1 (Oct4), Nanog y Sox2 determinan redes/vías reguladoras cionales, las células madre circulantes pueden contribuir a respuestas
de genes clave para el mantenimiento de la autorregeneración y la pluripo- regenerativas a través de la migración a un tejido y la diferenciación en
tencia de las células embrionarias de ratón y humanas. Estas redes TF son tipos celulares específicos para cada órgano. El objetivo de los tratamien-
moduladas por factores externos específicos a través de vías de transduc- tos con células madre es promover el remplazo celular en órganos que se
ción de señales, tales como el factor inhibidor de la leucemia (Lif, leukemia encuentran dañados más allá de su capacidad de autorreparación.
inhibitory factor,)/Stat3, la cinasa de proteínas 1/3 activadas por mitógenos
(Mapk1/3, mitogen-activated protein kinase 1/3), la superfamilia del factor
de crecimiento transformador β (TGFβ y la Wnt/glucógeno sintasa cinasa
3 beta (Gsk3b, glycogen synthase kinase 3b). Los inhibidores de la señaliza-
ción de Mapk1/3 y Gsk3b aumentan la derivación de las células madre
embrionarias y ayudan a mantenerlas en completa pluripotencia (“en tie-
rra” o “en estado nativo”). Datos recientes señalan que los RNA de 20 a 25
nucleótidos, llamados microRNA (miRNA), desempeñan una función
importante en regular la función de las células madre mediante la repre-
sión de la traducción de sus genes blanco. Por ejemplo, se ha mostrado que
miR-21 regula la progresión del ciclo celular en células madre embriona-
rias y el miR-128 previene la diferenciación de células madre hematopoyé-
ticas. Estos tipos de análisis podrían proporcionar claves moleculares
sobre la función de las células madre y conducir a estrategias más eficaces
para manipular a éstas para su uso terapéutico en el futuro.
456 92e Ingeniería de tejidos
Anthony Atala
91e Genoterapia en medicina clínica
Katherine A. High Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en
http://www.mhhe.com/harrison19e
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La transferencia génica es un área terapéutica novedosa en la que el agente La ingeniería de tejidos es un campo que aplica principios de medicina
activo es un ácido nucleico en vez de una proteína o una molécula peque- regenerativa para restablecer la función de varios órganos al combinar cé-
ña. Como la introducción de DNA o RNA desnudo a una célula es un lulas con biomateriales. Es un método multidisciplinario, que a menudo
proceso muy ineficaz, la mayor parte de las transferencias génicas se hacen combina las habilidades de médicos, biólogos celulares, bioingenieros y
usando un vector o un vehículo para inserción génica. Estos vehículos por científicos de materiales para recapitular la estructura tridimensional ori-
lo general, se han manipulado genéticamente a partir de virus eliminando ginal de un órgano, los tipos celulares apropiados, los nutrientes de sostén
parte o todo el genoma viral y remplazándolo por el gen terapéutico de y los factores de crecimiento que permitirán el crecimiento, diferenciación
interés bajo el control de un promotor adecuado. Las estrategias de trans- y función celulares. La ingeniería de tejidos es un campo relativamente
ferencia génica pueden describirse en términos de tres elementos esen- nuevo, que se originó a finales del decenio de 1970. Los primeros estudios
ciales: 1) un vector; 2) un gen que va a introducirse, a veces llamado el se centraron en esfuerzos para crear sustitutos de la piel utilizando bioma-
transgén, y 3) la célula relevante fisiológica en la cual el DNA o RNA se va teriales y células cutáneas epiteliales con el objetivo de proporcionar una
a insertar. La serie de pasos en los que el DNA donado entra en una célula barrera de protección para los pacientes con quemaduras. Las primeras
y expresa el transgén se llama transducción. La inserción génica puede estrategias utilizaron biopsias de tejidos, seguidas de expansión ex vivo de
darse in vivo, cuando el vector se inyecta directamente al paciente, o en el células sembradas en andamiajes. Más tarde se implantaron andamiajes
caso de células hematopoyéticas y otras células efectoras, ex vivo, con ex- complejos al mismo paciente, donde el nuevo tejido podría madurar. Sin
tracción de la célula efectora del paciente, seguida por el regreso de las embargo, hubo muchos obstáculos que superar. Los tres principales retos
células autólogas modificadas al paciente después de su manipulación en en el campo de ingeniería de tejidos involucraron: 1) la capacidad de cre-
el laboratorio. Este último método combina con eficacia la transferencia cer y expandir las células humanas primarias en grandes cantidades; 2) la
génica con tratamientos celulares (cap. 90e). identificación de biomateriales apropiados, y 3) los requerimientos para
una vascularización e inervación adecuadas del material sometido a inge-
niería.
PARTE 4
Medicina regenerativa
Parte 5: Envejecimiento 457
93e Demografía mundial 94e Biología del envejecimiento CAPÍTULO 94e Biología del envejecimiento
del envejecimiento Rafael de Cabo, David G. Le Couteur
Richard M. Suzman, John G. Haaga Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en
http://www.mhhe.com/harrison19e
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http://www.mhhe.com/harrison19e EL IMPACTO DEL ENVEJECIMIENTO EN LA MEDICINA
El envejecimiento y la vejez están entre los desafíos más notables que en-
El envejecimiento de la población está transformando al mundo de una frenta la medicina en este siglo. El proceso de envejecimiento es el princi-
manera asombrosa y fundamental. Las distribuciones por edad de las po- pal factor de riesgo para la enfermedad y discapacidad en los países en
blaciones se modificaron y seguirán cambiando en forma radical por el desarrollo, y los ancianos responden de manera distinta a los tratamientos
descenso en el largo plazo de las tasas de fecundidad y la reducción de las creados para adultos más jóvenes (casi siempre con menor eficacia y más
tasas de mortalidad. Esta transformación, que se conoce como “transición reacciones adversas). La medicina moderna y los estilos de vida más salu-
demográfica”, también se acompaña de una transición epidemiológica, en dables han aumentado la probabilidad de que los adultos jóvenes ahora
la cual las enfermedades crónicas no contagiosas se convierten en las cau- alcancen la vejez. Sin embargo, esto hace que la cantidad de ancianos au-
sas principales de muerte y son las que contribuyen en mayor medida a la mente con rapidez, a menudo aquejados de trastornos relacionados con
carga de enfermedad y discapacidad. Un fenómeno concomitante al enve- la edad y se espera que éstos abrumen a los sistemas de salud. Hoy día, la
jecimiento poblacional es el cambio de los índices clave que hacen referen- mejor salud durante la vejez y la prolongación de la vida humana son resul-
cia a la “dependencia” en sus distintas expresiones: la proporción que tado sobre todo del incremento del conocimiento de la biología del enveje-
existe entre los adultos que pertenecen a la fuerza laboral y aquellos que de cimiento, la susceptibilidad a la enfermedad derivada de la edad avanzada
manera característica no son parte de ella, como recién nacidos y lactan- y de factores modificables que influyen en el proceso de envejecer.
tes, niños, “adultos mayores jóvenes” jubilados (quienes aún se encuentran
activos, pero que no hacen un trabajo remunerado) y los ancianos. El en-
vejecimiento global afectará el crecimiento económico, la migración, los
patrones laborales y de jubilación, las estructuras familiares, los sistemas
de pensión y salud, e incluso el comercio y la posición que tienen las na-
ciones entre sí. Tanto los números absolutos (el tamaño de un grupo de
edad) como los índices (la proporción entre los que están en edad de tra-
bajar y sus dependientes, como los jóvenes o los jubilados, o la proporción
entre niños y ancianos) resultan importantes. El tamaño de los grupos de
edad en la población podría repercutir en el número de camas que se ne-
cesiten para hospitalización, en tanto que la proporción entre niños y an-
cianos podría modificar la demanda relativa de pediatras y geriatras.
Parte 6: Nutrición y pérdida de peso 459
95e Necesidades nutricionales 97 Desnutrición y valoración
y valoración nutricional nutricional
Johanna Dwyer Douglas C. Heimburger
Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en La desnutrición surge por causas primarias o secundarias; las primeras CAPÍTULO 97 Desnutrición y valoración nutricional
http://www.mhhe.com/harrison19e son consecuencia del consumo inadecuado o de la mala calidad de los
alimentos y las segundas, de enfermedades que alteran dicho consumo o
Los nutrientes son sustancias que no se sintetizan en cantidades suficientes las cantidades necesarias de nutrientes, su metabolismo o absorción. Las
en el cuerpo y por tanto deben ser suministrados a través de la dieta. Las formas primarias surgen más bien en países en desarrollo y en casos de
necesidades de nutrientes de grupos de personas sanas han sido cuantifi- guerra o hambruna. La desnutrición secundaria, la principal forma encon-
cadas de manera experimental. La ausencia de nutrientes esenciales altera trada en países industrializados, no fue reconocida hasta inicios del dece-
el crecimiento, causa disfunción orgánica e imposibilidad para mantener nio de 1970, cuando se observó que las personas con consumo adecuado
el balance de nitrógeno o el estado adecuado de otros nutrientes. Para una de alimentos pueden presentar desnutrición como consecuencia de enfer-
buena salud, el ser humano necesita nutrientes que le proporcionen ener- medades crónicas o agudas que alteran el consumo o metabolismo de nu-
gía (proteínas, grasas y carbohidratos), vitaminas, minerales y agua. Las trientes, en particular enfermedades que causan inflamación aguda o
necesidades de los nutrientes específicos comprenden nueve aminoácidos crónica. Algunos estudios han señalado que la desnutrición proteínico-ca-
esenciales, varios ácidos grasos, cuatro vitaminas liposolubles, 10 vitami- lórica (PEM, protein-energy malnutrition) afecta a 33 a 50% de las perso-
nas hidrosolubles, fibra dietética y colina. La alimentación debe aportar nas atendidas en pabellones médicos y quirúrgicos generales en hospitales
también varias sustancias inorgánicas, incluidos cuatro minerales, siete de enseñanza. El dato constante de que el estado nutricional influye en el
oligoelementos, tres electrólitos y los ultraoligoelementos. pronóstico de cada enfermo destaca la importancia de impedir, detectar y
tratar la desnutrición.
96e Deficiencia y exceso
de vitaminas Se están desarrollando definiciones para las formas de PEM. Tradicio-
y oligoelementos nalmente, los dos principales tipos de PEM han sido el marasmo y kwas-
Robert M. Russell, Paolo M. Suter hiorkor. Estas variantes se comparan en el cuadro 97-1. El marasmo se
considera el resultado terminal de un déficit a largo plazo de consumo de
Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en energía dietética, mientras que el kwashiorkor se considera una conse-
http://www.mhhe.com/harrison19e cuencia de un régimen alimentario con bajo contenido de proteínas. Aun-
que los conceptos antes mencionados son en esencia correctos, se ha
Las vitaminas son componentes indispensables en la alimentación del ser acumulado evidencia de que los síndromes de PEM se diferencian por dos
humano dado que en el cuerpo no se sintetizan o lo hacen en forma inade- características principales: el consumo dietético insuficiente y procesos
cuada. Sólo se necesitan cantidades pequeñas de estas sustancias para llevar inflamatorios subyacentes. Los regímenes alimentarios con bajo conteni-
a cabo reacciones bioquímicas esenciales (p. ej., al actuar como coenzimas do de energía con inflamación mínima causan pérdida gradual de la masa
o grupos prostéticos). Son poco comunes las deficiencias evidentes de vita- corporal, dando origen al marasmo clásico. Por el contrario, la inflama-
minas y oligoelementos en los países occidentales por la abundancia de ción por enfermedades agudas como las lesiones o la septicemia o por
alimentos variados y de bajo costo; el enriquecimiento de los alimentos y el enfermedades crónicas como el cáncer, neumopatías o cardiopatías, o in-
uso de complementos. Sin embargo, pueden aparecer deficiencias de múl- fección por VIH pueden agotar la masa corporal magra incluso con un
tiples nutrientes en personas con enfermedades o alcoholismo crónicos. consumo dietético relativamente suficiente, dando origen a un estado si-
Después de la cirugía de derivación gástrica, los pacientes se encuentran en milar al kwashiorkor. Con mucha frecuencia, las enfermedades inflamato-
alto riesgo de múltiples deficiencias de nutrientes. Además, las deficiencias rias afectan el apetito y el consumo dietético, dando origen a combinaciones
subclínicas de vitaminas y oligoelementos que se diagnostican por exáme- de ambos procesos.
nes de laboratorio son muy comunes en la población normal, en especial en
la población geriátrica. Por el contrario, por el uso amplio de complemen- El comité de consenso propuso las siguientes definiciones revisadas. Se
tos de nutrientes, está incrementándose la importancia fisiopatológica y sugiere el uso del término desnutrición relacionada con inanición para casos
clínica de los efectos tóxicos por nutrientes. de inanición crónica sin inflamación, desnutrición relacionada con enferme-
dades crónicas cuando hay inflamación crónica leve a moderada y desnutri-
ción relacionada con enfermedades o lesiones agudas cuando la inflamación
es aguda e intensa. Sin embargo, como no se han elaborado criterios diag-
nósticos para diferenciar estos trastornos universalmente adoptados, este
capítulo integra los términos más antiguos y los más recientes.
MARASMO DESNUTRICIÓN DE LA INANICIÓN Y CAQUEXIA
DESNUTRICIÓN POR ENFERMEDAD CRÓNICA
El marasmo (desnutrición de la inanición), es una situación en que se ago-
taron prácticamente todas las reservas corporales de grasa por la falta de
alimento, sin inflamación sistémica. La caquexia (desnutrición por enfer-
medad crónica), es un estado en que hay pérdida sustancial de la masa
corporal magra en presencia de inflamación crónica sistémica. Los cua-
dros que originan caquexia tienden a ser crónicos e indolentes como el
cáncer y las neumopatías crónicas, en tanto que en países con altos ingre-
sos la situación clásica para que surja marasmo se observa en individuos
con anorexia nerviosa. Estos trastornos son relativamente sencillos de
detectar por el aspecto de inanición del paciente. El diagnóstico se basa en
la pérdida muscular y de grasa como consecuencia de la deficiencia pro-
longada de calorías, por la respuesta inflamatoria o por una combinación
de ambas. La disminución del espesor de los pliegues cutáneos refleja la
pérdida de las reservas de grasa; la disminución de la circunferencia de
músculos del brazo, con consunción de músculos temporales e interóseos,
refleja el catabolismo proteínico en todo el cuerpo, incluidos órganos vita-
les como el corazón, hígado y riñones.
460 CUADRO 971 Comparación del marasmo/caquexia y el kwashiorkor/ enfermedades letales y agudas como traumatismo y septicemia. La tensión
desnutrición aguda celular producida por estas enfermedades incrementa las necesidades de
proteína y energía cuando el consumo de alimentos es limitado. Una situa-
Marasmo (desnutrición por ina- Kwashiorkor (desnutri- ción clásica en que surge el kwashiorkor sería la del paciente con estado
agudo de tensión que recibe únicamente soluciones de glucosa al 5%, in-
nición) y caquexia (desnutrición ción por enfermedad cluso por periodos de tan sólo dos semanas. No se han identificado los
Características por enfermedad crónica) aguda o por lesión)a
Entorno Disminución duradera de la Disminución aguda de la mecanismos causales, pero la respuesta de ahorro de proteínas que apare-
clínico ce normalmente en la inanición es bloqueada por el estado de tensión y
ingesta de elementos calóri- ingesta de elementos por las soluciones de carbohidratos en venoclisis.
cos y proteínicos con inflama- calóricos y proteínicos En sus etapas incipientes, son escasos y sutiles los signos físicos de kwas-
hiorkor/desnutrición aguda. En el comienzo, las reservas de grasa no consu-
ción sistémica o sin ella con inflamación sisté- midas y las masas musculares generan el aspecto engañoso de nutrición
adecuada. Los signos que refuerzan el diagnóstico comprenden el despren-
mica sustancial dimiento fácil del cabello, edema, soluciones de continuidad de la piel y len-
titud en la cicatrización de heridas. El signo característico y principal es la
Evolución cro- Meses o años Semanas disminución intensa de las concentraciones séricas de albúmina (<2.8 g/100
nológica mL) y transferrina (<150 mg/100 mL) o la capacidad de transporte de hierro
hasta su (<200 μg/100 mL). Hay disminución de la función inmunitaria celular que
manifestación se refleja por linfopenia (<1 500 linfocitos/μL en adultos y niños de mayor
edad) y ausencia de respuesta a antígenos de prueba en la piel (anergia).
PARTE 6 Signos Aspecto de inanición (índice de Índice de masa corporal
clínicos El pronóstico de adultos con kwashiorkor/desnutrición aguda evidente
masa corporal <18.5) normal (aunque la pér- no es alentador, incluso después de apoyo nutricional intensivo. Hay de-
hiscencia de las incisiones quirúrgicas, aparecen úlceras por presión, gas-
dida de la masa corpo- troparesia y diarrea con la alimentación entérica, aumenta el peligro de
hemorragia de tubo digestivo por úlceras gastroduodenales agudas, dismi-
ral puede ser disimu- nuyen las defensas del hospedador y el sujeto puede morir por una infec-
ción grave a pesar de la antibioticoterapia. A diferencia del tratamiento en
lada por edema)
Disminución del espesor del Recuento de linfocitos
pliegue cutáneo en el tríceps <1 500 células/μL
Disminución de la circunferencia Anergia
Nutrición y pérdida de peso muscular a mitad del brazo
Datos de estu- Albúmina sérica normal Albúmina sérica
<2.8 g/100 mL
dios de labo- (marasmo sin inflamación) o
Capacidad de fijación
ratorio disminución (caquexia con total de hierro
<200 μg/100 mL
inflamación)
Linfocitos <1 500/μL el marasmo, el apoyo nutricional intensivo está indicado para restaurar
Anergia rápidamente el equilibrio metabólico (cap. 98e).
Evolución clí- Reactividad conservada razona- Infecciones
nica blemente a las agresiones de Cicatrización de heridas CARACTERÍSTICAS FISIOLÓGICAS DE LOS ESTADOS
corto plazo deficiente, úlceras de
Riesgo de mor- decúbito, soluciones de HIPOMETABÓLICO E HIPERMETABÓLICO
talidad Bajo, salvo que dependa de la continuidad en la piel
enfermedad primaria Las características metabólicas y las necesidades nutricionales de sujetos
Criterios diag- Alto con estados de hipermetabolismo con tensión fisiológica por lesiones, in-
nósticos Espesor del pliegue cutáneo del fecciones o cuadros inflamatorios crónicos difieren de las de individuos
tríceps <3 mm Albúmina sérica con estados hipometabólicos que no están sometidos a tensión fisiológica,
<2.8 g/100 mL pero que muestran inanición crónica. En los dos casos es importante el
Circunferencia de músculos a apoyo nutricional, pero los criterios erróneos para seleccionar la estrategia
Cuando menos uno de
mitad del brazo <15 cm los signos siguientes: adecuada pueden tener consecuencias desastrosas.
Cicatrización de heridas El individuo con estado de hipometabolismo se caracteriza porque se ve
deficiente, úlceras de sometido a tensión fisiológica relativamente menor, pero los individuos con
decúbito, soluciones de inanición crónica y estado catabólico leve con el tiempo desarrollarán ca-
continuidad en la piel quexia/marasmo. El estado hipermetabólico al cual se añade la tensión fisio-
lógica inducida por la lesión o infección produce catabolismo (degradación
Desprendimiento fácil del rápida de la masa corporal) y un gran peligro de que aparezca desnutrición
cabellob aguda/kwashiorkor, si las necesidades nutricionales no son satisfechas, si la
Edema
a Los hallazgos utilizados para diagnosticar el kwashiorkor/desnutrición aguda no son expli- enfermedad no muestra resolución rápida o coexisten las dos situaciones.
cados por otras causas. Como se resume en el cuadro 97-2, las dos situaciones se diferencian por
b La prueba se realiza al tirar firmemente una madeja de cabello de la parte más alta de la ca- perturbaciones propias en el metabolismo, por los índices de degradación
beza (no de los lados ni de la nuca) al tomarla con el pulgar y el índice. Se considera un des- proteínica (proteólisis) y de gluconeogénesis. Las diferencias en cuestión
prendimiento anormal de cabello la presencia de 3 o más cabellos, en promedio, que se son mediadas por citocinas proinflamatorias y hormonas contrarregulado-
desprenden fácilmente y sin dolor. ras: factor de necrosis tumoral, interleucinas 1 y 6, proteína C reactiva, ca-
Los datos de estudios de laboratorio en el marasmo son poco significa- tecolaminas (adrenalina y noradrenalina), glucagon y cortisol, cuyos niveles
tivos. La disminución del índice creatinina/talla (la excreción de creatini- presentan disminución relativa en sujetos con estados hipometabólicos y
na en orina de 24 h en comparación con las cifras normales basadas en la
talla), indica pérdida de masa muscular. A veces disminuye el nivel de al- CUADRO 972 Características fisiológicas de los estados hipometabólico
búmina sérica, pero se mantiene por encima de 2.8 g/100 mL cuando no e hipermetabólico
hay inflamación sistémica. A pesar del aspecto macilento, en muchos suje-
tos se conserva bastante bien la respuesta inmunitaria, la cicatrización de Sujeto en estado Paciente en estado
heridas y la capacidad de superar lesiones a corto plazo. Características fisiológicas de hipometabolis- de hipermetabolis-
La desnutrición relacionada con inanición pura es una forma de inani- mo no sometido a mo con tensión fi-
Citocinas, catecolaminas, gluca- tensión fisiológica siológica (riesgo de
ción crónica con relativa buena adaptación, más que consecuencia de una gon, cortisol e insulina (riesgo de inani- kwashiorkor/desnu-
enfermedad aguda; debe tratarse con precaución cuando se intente corregir ción/marasmo) trición aguda)
la tendencia gradual a la pérdida de peso. Se necesita el apoyo nutricional, Índice metabólico, consumo de
pero la reposición franca intensa puede originar desequilibrios metabólicos oxígeno ↓ ↑
graves e incluso letales como hipofosfatemia e insuficiencia cardiorrespira-
toria (síndrome de realimentación). En la medida de lo posible se prefiere Proteólisis, gluconeogénesis ↓↑
el apoyo nutricional oral o entérico; el tratamiento de comienzo lento per-
mite la readaptación de las funciones metabólicas e intestinales (cap. 98e). ↓↑
KWASHIORKOR ENFERMEDAD AGUDA O LESIÓN RELACIONADA Ureagénesis, excreción de urea ↓ ↑
CON DESNUTRICIÓN Relativo ↑ Absoluto ↑
Catabolismo de grasas y utiliza-
A diferencia del marasmo, el kwashiorkor (enfermedad aguda o lesión re- ción de ácidos grasos Normal Anormal
lacionada con desnutrición) en países desarrollados aparece asociado con
Adaptación a la inanición
aumenta en aquellos con hipermetabolismo. En los individuos sometidos a ser menores de lo óptimo, incluso en sujetos sanos; cuando hay enfermeda- 461
tensión fisiológica también aumentan las concentraciones de insulina, pero des, alcoholismo, pobreza o deficiencias en la dentadura, es frecuente que
la resistencia a dicha hormona en los tejidos efectores impide las acciones haya disminución de dichas concentraciones. La disminución de las con- CAPÍTULO 97 Desnutrición y valoración nutricional
anabólicas mediadas por la insulina. Las características fisiológicas de las centraciones de cinc en sangre es prevalente en personas con síndromes de
personas en peligro de mostrar un cuadro de desnutrición por enfermedad absorción deficiente como la enfermedad inflamatoria intestinal. El indivi-
crónica son menos predecibles y posiblemente representen una mezcla de duo con deficiencia de cinc muestra retraso en la cicatrización de heridas y
los dos extremos señalados en el cuadro 97-2. presenta úlceras por presión y deterioro en la inmunidad. La deficiencia de
tiamina es una complicación frecuente del alcoholismo, pero suelen evitar-
Índice metabólico En la inanición y la semiinanición, el metabolismo en se sus manifestaciones por la administración de dosis terapéuticas de la vi-
reposo disminuye 10 a 30% como una reacción de adaptación a la restric- tamina en individuos tratados por abuso en el consumo de alcohol.
ción en el consumo energético, con lo cual el proceso de pérdida de peso se
hace más lento, a diferencia de ello el metabolismo en reposo aumenta en Las personas con concentraciones bajas de vitamina C suelen mejorar
presencia de sobrecargas fisiológicas, en forma directamente proporcional con las dosis que incluyen los preparados multivitamínicos, pero en caso
a la intensidad del estímulo. La tasa puede aumentar incluso 10% después de deficiencia de dicho micronutriente, habrá que utilizar complementos
de una operación programada; 20 a 30% luego de fracturas de huesos; 30 a de 250 a 500 mg/día. Algunos preparados multivitamínicos ingeribles no
60% en el caso de infecciones graves como la peritonitis o la septicemia por tienen ácido fólico y por ello la persona con deficiencia debe recibirlo
gramnegativos e incluso 110% después de quemaduras graves. como complemento, a razón de 1 mg/día. Los sujetos con deficiencias de
cinc por grandes pérdidas al exterior a veces necesitan complementos dia-
Si el metabolismo (necesidades energéticas) no es satisfecho por el rios de 220 mg de sulfato de cinc ingeridos una o tres veces al día. Por di-
aporte energético, el sujeto perderá peso, lentamente en el caso del hipo- chas razones, es conveniente valorar mediante estudios de laboratorio el
metabolismo y en forma rápida en el hipermetabolismo. Es poco probable estado que guardan los micronutrientes en sujetos de alto riesgo.
que sean nocivas pérdidas incluso de 10% del peso corporal; sin embargo,
las pérdidas mayores en el sujeto con estado hipermetabólico con un cua- La hipofosfatemia aparece con extraordinaria frecuencia en individuos
dro agudo, puede haber deterioro rápido de la función corporal. hospitalizados y suele ser consecuencia de los desplazamientos intracelu-
lares rápidos de fosfato en personas caquécticas o alcohólicas que reciben
Catabolia proteínica El índice de degradación de proteínas endógenas soluciones glucosadas intravenosas (cap. 63). Las secuelas clínicas adver-
(catabolia) para cubrir las necesidades calóricas disminuye normalmente sas son numerosas; algunas, como la insuficiencia cardiopulmonar aguda,
durante la privación energética no complicada. Después de 10 días de ina- se denominan en conjunto síndrome de realimentación y pueden poner en
nición total, la persona no sometida a tensión fisiológica pierde 12 a 18 g riesgo la vida.
de proteína/día (equivalente a 60 g de tejido muscular o 2 a 3 g de nitróge-
no). En contraste, en la lesión y la septicemia se acelera la degradación CONSIDERACIONES MUNDIALES
proteínica en proporción a la magnitud de la tensión fisiológica, es decir
30 a 60 g/día después de cirugía programada; 60 a 90 g/día con la infec- Muchos países en vías de desarrollo se enfrentan con una alta
ción; 100 a 130 g/día con la septicemia o el traumatismo esquelético grave prevalencia de las formas clásicas de desnutrición proteíni-
y >175 g/día con quemaduras graves o lesiones craneoencefálicas. Las pér- co-energética: marasmo y kwashiorkor. La inseguridad alimenta-
didas en cuestión se reflejan por el incremento proporcional en la excre- ria que caracteriza muchos países pobres, impide el consumo dietético
ción de nitrógeno ureico, que es el producto secundario principal de la suficiente consistente y con la calidad apropiada y conduce a desnutrición
degradación de proteínas. endémica o cíclica. Los factores que favorecen el riesgo de inseguridad
alimentaria incluyen variaciones estacionales marcadas en la productivi-
Gluconeogénesis El catabolismo proteínico durante la inanición tiene dad agrícola (ciclos de lluvias de temporal-periodos de sequía), sequías
como finalidad aportar aminoácidos glucogénicos (en particular alanina y periódicas, injusticias políticas y epidemias en especial de VIH/sida. La
glutamina) que actúan como sustratos para la producción endógena de glu- coexistencia de desnutrición y enfermedades epidémicas incrementa estas
cosa (gluconeogénesis) en el hígado. En el hipometabolismo/estado de ina- últimas e incrementa las complicaciones y tasas de mortalidad, creando
nición, se lleva al mínimo la degradación proteínica para gluconeogénesis, ciclos viciosos de desnutrición y enfermedad.
en particular cuando las cetonas provenientes de ácidos grasos se tornan el Conforme mejora la prosperidad económica, los países en desarrollo
sustrato preferido por algunos tejidos. En el estado hipermetabólico con han sufrido una transición epidemiológica, un componente que se ha de-
aumento de la tensión fisiológica, aumenta de modo impresionante la glu- nominado transición nutricional. Conforme mejoran los recursos econó-
coneogénesis y en proporción a la magnitud del estímulo, con el fin de micos se hace posible una mayor diversidad alimentaria y las poblaciones
aportar glucosa (el elemento energético principal para reparación). La glu- de ingresos medios (p. ej., sureste asiático, China y América Latina) co-
cosa es el único elemento energético que utilizan los tejidos hipóxicos mienzan a adoptar hábitos del estilo de vida de países industrializados,
(glucólisis anaeróbica), leucocitos y fibroblastos recién formados. Las solu- con incremento del consumo de energía y grasa y disminución del nivel de
ciones glucosadas en goteo compensan parcialmente el equilibrio energé- actividad física. Esto ocasiona incremento en las cifras de obesidad, sín-
tico negativo, pero no suprimen de manera significativa el incremento de drome metabólico, diabetes, enfermedades cardiovasculares y cáncer, que
la gluconeogénesis en el sujeto en catabolismo. Por tal razón, se necesitan en ocasiones coexisten en poblaciones con desnutrición persistente.
aportes adecuados de proteínas para sustituir los aminoácidos utilizados Las deficiencias de micronutrientes también son frecuentes en muchos
para la respuesta metabólica. países, afectando el estado funcional y la productividad y ocasionando in-
crementos en las tasas de mortalidad. La deficiencia de vitamina A, afecta
En resumen, el individuo con estado hipermetabólico se adapta a la la visión e incrementa las tasas de morbilidad y mortalidad por infecciones
inanición y conserva su masa corporal al disminuir el metabolismo y uti- como el sarampión. La deficiencia moderada de hierro puede ser preva-
lizar la grasa como fuente energética primaria (no la glucosa y sus amino- lente hasta en 50% del mundo, como consecuencia de una mala diversidad
ácidos precursores). El individuo con estado hipermetabólico también alimentaria asociada con la pérdida periódica de sangre y embarazos. La
utiliza la grasa como combustible, pero rápidamente degrada las proteínas deficiencia de yodo es frecuente, ocasionando bocio, hipotiroidismo y cre-
corporales para generar glucosa, lo cual origina pérdida del tejido muscu- tinismo. La deficiencia de cinc es endémica en muchas poblaciones, da
lar y de órganos y pone en peligro funciones vitales. origen a retraso del crecimiento, hipogonadismo y dermatosis y afecta la
cicatrización de las heridas. Por fortuna, los programas complementarios
DESNUTRICIÓN DE MICRONUTRIENTES de salud pública han mejorado sustancialmente las necesidades y los apor-
tes de vitamina A y cinc en países en desarrollo en los últimos 20 años, y
Las mismas enfermedades y disminuciones del consumo de nutrientes que con ello han disminuido las cifras de mortalidad por sarampión, enferme-
culminan en PEM suelen producir deficiencias de vitaminas y minerales dades diarreicas y otras manifestaciones. Sin embargo, con la transición
(cap. 96e). Las deficiencias de nutrientes almacenados en poca cantidad nutricional cada vez más avanzada y el cambio hacia cuadros no transmi-
(como las vitaminas hidrosolubles) se presentan por pérdida por secreción sibles crónicos relacionados con la dieta, se ha calculado que la nutrición
externa como el cinc en líquido de diarrea o el exudado de quemaduras, y constituye uno de los tres grandes factores que contribuyen al riesgo de
quizá sean más frecuentes de lo que suele identificarse. enfermedades y muerte a nivel mundial.
Las deficiencias de vitamina C, ácido fólico y cinc son razonablemente VALORACIÓN NUTRICIONAL
frecuentes en enfermos. Los signos de escorbuto, como el cabello ensorti-
jado en extremidades inferiores, aparecen a menudo en sujetos con enfer- Las interacciones entre las enfermedades y la nutrición son complejas y
medades crónicas, en alcohólicos, o en ambos grupos de pacientes. El por ello muchos datos de la exploración física y de estudios de laboratorio
diagnóstico se confirma al medir los niveles plasmáticos de vitamina C. reflejan características de la enfermedad primaria y del estado nutricional.
El consumo de ácido fólico y las concentraciones de éste en sangre suelen
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Harrison Principios de Medicina Interna (19 Ed.) Vol. 1
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Harrison Principios de Medicina Interna (19 Ed.) Vol. 1
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