362 La dermatitis exfoliativa estafilocócica (SSSS, staphylococcal scalded-skin CUADRO 7213 Causas de exantemas
syndrome) y el impétigo ampolloso son dos trastornos ampollosos relacio-
nados con las infecciones estafilocócicas (grupo II de fago). En la SSSS, las I. Morbiliforme
alteraciones iniciales consisten en enrojecimiento e hiperestesia de la zona A. Por fármacos
centrofacial, el cuello, el tórax y las zonas intertriginosas. A continuación B. Virales
aparecen ampollas flácidas que se rompen pronto con desprendimiento y
exfoliación de la epidermis superficial. Aparecen luego zonas costrosas, de 1. Sarampión
forma característica alrededor de la boca con un patrón radial. La SSSS se 2. Rubeola
distingue de la TEN por las siguientes características: pacientes de menor
edad, formación de las ampollas en una zona más superficial, ausencia de 3. Eritema infeccioso (eritema de mejillas, reticulado en las
lesiones bucales, evolución más breve, menor morbilidad y mortalidad y extremidades)
relación con la toxina exfoliativa estafilocócica (“exfoliatina”), no con fár- 4. Infecciones por virus de Epstein-Barr, echovirus, coxsackievirus,
macos. Puede establecerse un diagnóstico diferencial rápido entre SSSS y CMV, adenovirus, HHV-6/HHV-7,a virus del dengue y virus del Nilo
TEN mediante un corte por congelación del techo de una ampolla o una occidental
PARTE 2 citología exfoliativa de su contenido. En la SSSS, la infección estafilocócica 5. Exantema por seroconversión de VIH (más ulceraciones mucosas)
suele ser extracutánea (conjuntivitis, rinorrea, otitis media, faringitis,
C. Bacterianas
amigdalitis) y las lesiones son estériles, mientras que en el impétigo ampo-
lloso, las lesiones son el foco infeccioso. El impétigo está más circunscrito 1. Fiebre tifoidea
que la SSSS y suele presentar costras del color de la miel. En ocasiones, 2. Sífilis secundaria temprana
también se forman ampollas purulentas superficiales. Émbolos cutáneos
por infecciones por gramnegativos pueden presentarse como ampollas 3. Rickettsiosis temprana
Manifestaciones cardinales y presentación de enfermedades aisladas, pero la base de la lesión es purpúrica o necrótica, y puede evolu- 4. Meningococemia temprana
cionar a una úlcera (véase más adelante “Púrpura”).
5. Ehrliquiosis
Hay varias enfermedades metabólicas relacionadas con la formación de
ampollas, como diabetes mellitus, insuficiencia renal y porfiria. La hipoxia D. Enfermedad aguda de injerto contra hospedador
local consecutiva a la disminución del flujo sanguíneo cutáneo también E. Enfermedad de Kawasaki
puede producir ampollas, lo cual explica su presencia en los puntos de pre-
sión en los pacientes comatosos (ampollas del coma). En la diabetes melli- II. Escarlatiniforme
tus, aparecen ampollas tensas con líquido viscoso transparente sobre una A. Escarlatina
piel normal. Las lesiones pueden alcanzar un diámetro de 6 cm y se locali-
B. Síndrome de choque tóxico
zan en la parte distal de las extremidades. Hay varios tipos de porfiria, pero
la modalidad más frecuente con alteraciones cutáneas es la porfiria cutánea C. Enfermedad de Kawasaki
tardía (PCT). En las zonas expuestas al sol (ante todo la cara y las manos), D. Síndrome estafilocócico de la piel escaldada incipiente
la piel es muy frágil, y los traumatismos producen erosiones y vesículas
tensas. Dichas lesiones curan más tarde, con formación de cicatrices y quis- a Infección primaria en lactantes y reactivación en caso de inmunodepresión.
tes miliares; estas últimas lesiones son pápulas blancas o amarillas, firmes, Abreviaturas: CMV, citomegalovirus; HHV, virus del herpes humano; VIH, virus de inmunode-
de 1 a 2 mm, que representan quistes de inclusión epidermoides. Pueden ficiencia humana.
encontrarse otras alteraciones, como hipertricosis de la región malar late-
ral (varones) o de la cara (mujeres) y, en las zonas expuestas al sol, hiper- por el cuerpo, se cura siguiendo el mismo orden y se acompaña de adeno-
pigmentación y placas escleróticas firmes. Una concentración alta de patías retroauriculares y suboccipitales, y 3) el eritema infeccioso (quinta
uroporfirinas en orina, debida a la disminución de la actividad de la uro- enfermedad): eritema de las mejillas seguido de un eritema de patrón reti-
porfirinógeno descarboxilasa, confirma el diagnóstico. La PCT puede exa- cular en las extremidades; se debe a una infección por parvovirus B19 y, en
cerbarse con el alcohol, hemocromatosis y otras formas de sobrecarga de los adultos, se observa artritis concurrente.
hierro, hidrocarburos clorados, infecciones por hepatitis C y VIH, y hepa-
tomas. En adultos no vacunados se encuentra tanto sarampión como rubeola,
en tanto que en los adultos inmunizados con vacuna antisarampionosa de
El diagnóstico diferencial de PCT comprende: 1) la porfiria variegata; virus muertos seguida al cabo de un tiempo por vacuna de virus vivos, se
signos cutáneos de PCT más alteraciones sistémicas de porfiria aguda in- observa una forma atípica de sarampión. A diferencia del sarampión clási-
termitente; la emisión fluorescente de porfirina plasmática a 626 nm es co, el exantema del sarampión atípico comienza en palmas de las manos,
diagnóstica; 2) la fotosensibilidad ampollosa por fármacos (pseudoporfiria); plantas de los pies, muñecas y tobillos, y las lesiones pueden llegar a ser
los datos clínicos e histológicos son similares a los de la PCT, pero las por- purpúricas. El paciente con sarampión atípico puede tener afectación pul-
firinas son normales; causada por naproxeno y otros NSAID, furosemida, monar y bastante gravedad. También se encuentran exantemas rubeolifor-
tetraciclina y retinoides; 3) la dermatosis ampollosa de la hemodiálisis (el mes y roseoliformes en infecciones por virus de Epstein-Barr (5 a 15% de
mismo aspecto que la PCT, pero con porfirinas casi siempre normales o a los pacientes), echovirus, coxsackievirus, citomegalovirus, adenovirus, del
veces en el límite alto de la normalidad); los pacientes padecen insuficien- dengue y del Nilo occidental. El diagnóstico puede hacerse con la detección
cia renal crónica y están sometidos a hemodiálisis; 4) la PCT relacionada de anticuerpos IgM específicos o los incrementos de cuatro veces en los
con los hepatomas, los carcinomas hepáticos y la hemodiálisis, y 5) la epi- anticuerpos IgG, pero la reacción en cadena de la polimerasa (PCR, poly-
dermólisis ampollosa adquirida (cap. 73). merase chain reaction) se usa cada vez más en lugar de las pruebas seroló-
gicas. En ocasiones, una erupción maculopapular es reflejo de una
EXANTEMAS infección viral subyacente. Por ejemplo, ~95% de los pacientes con mono-
nucleosis infecciosa que reciben ampicilina desarrolla exantema.
(Cuadro 72-13) Es característico el exantema generalizado agudo. Las dos Hay que notar que en la etapa temprana de las infecciones con Rickett-
presentaciones más frecuentes son manchas y pápulas eritematosas (mor- sia y meningococo, antes del desarrollo de petequias y púrpura, las lesio-
biliforme) y eritema confluente que desaparece con la presión (escarlatini- nes pueden ser máculas eritematosas y pápulas. Esto también ocurre en la
forme). Los exantemas morbiliformes suelen deberse a fármacos o a varicela, antes que se formen las vesículas. Las erupciones maculopapula-
infecciones virales. Por ejemplo, hasta 5% de los pacientes tratados con res se observan en la infección por VIH, sífilis secundaria temprana, fiebre
penicilina, sulfonamidas, difenilhidantoinato o nevirapina presenta un tifoidea y enfermedad aguda de injerto contra hospedador. En esta última,
exantema maculopapuloso. Entre los signos concurrentes puede haber las lesiones a menudo comienzan en el dorso de las manos y antebrazos; las
prurito, fiebre, eosinofilia y linfadenopatías transitorias. Se observan lesio- manchas rosadas de la fiebre tifoidea afectan sobre todo la cara anterior del
nes maculopapulosas similares en los exantemas virales clásicos de la in- tronco.
fancia, como: 1) el sarampión: pródromo de coriza, tos y conjuntivitis, La erupción escarlatiniforme prototípica se observa en la fiebre escarla-
seguido de la aparición de manchas de Koplik en la mucosa bucal; el exan- tina y se debe a una toxina eritrógena producida por bacteriófagos que
tema comienza detrás de las orejas, en la línea de implante del cabello y en contienen estreptococos hemolíticos β del grupo A, por lo general en pre-
la frente y se extiende hacia abajo por el cuerpo, y a menudo se hace con- sencia de faringitis. Este exantema se caracteriza por eritema difuso, que
fluente; 2) la rubeola: comienza en frente y cara, se extiende hacia abajo comienza en el cuello y parte superior del tronco, con puntos rojos perifo-
liculares. Otros signos son la lengua de color blanco en frambuesa (cubier- veces surgen en individuos con mastocitosis (urticaria pigmentada), hi- 363
ta blanca con papilas rojas), seguida de una lengua de color rojo en pertiroidismo y artritis juvenil idiopática de comienzo sistémico (enfer-
frambuesa (lengua roja con papilas rojas), petequias palatinas, enrojeci- medad de Still). En las dos modalidades de esta última (juvenil y del adulto), CAPÍTULO 72 Manifestaciones cutáneas de enfermedades internas
miento facial con palidez peribucal, petequias lineales en las fosas antecu- las lesiones coinciden con la mayor temperatura (aguja de fiebre), son
bitales y descamación de la piel afectada, palmas de las manos y plantas de transitorias y provienen de infiltrados de eosinófilos en la dermis.
los pies cinco a 20 días después del comienzo del exantema. Se observa
una descamación similar de palmas de las manos y plantas de los pies en el Las urticarias físicas habituales corresponden a dermografismo, urtica-
síndrome del choque tóxico (TSS, toxic shock syndrome), la enfermedad de ria solar, urticaria por frío y urticaria colinérgica. Los pacientes con der-
Kawasaki y después de trastornos febriles graves. Algunas cepas de estafi- mografismo muestran ronchas lineales después de presionar o arañar
lococos generan también una eritrotoxina que causa las mismas alteracio- ligeramente la piel. Es un trastorno frecuente, que afecta a ~5% de la po-
nes clínicas que la escarlatina estreptocócica, excepto que no aumentan los blación. La urticaria solar ocurre de forma característica a los pocos minu-
títulos de antiestreptolisina O ni los de DNasa B. tos de la exposición al sol y es un signo cutáneo de una enfermedad
sistémica, la protoporfiria eritropoyética. Además de la urticaria, estos
En el síndrome de choque tóxico (TSS), las infecciones estafilocócicas pacientes presentan pequeñas cicatrices puntiformes en nariz y manos. La
(grupo I de los fagos) producen una exotoxina (la TSST-1) que causa la urticaria por frío es desencadenada por la exposición al mismo, por lo cual
fiebre y el exantema, así como enterotoxinas. Al principio, la mayor parte suele afectar zonas expuestas. En algunos casos, la enfermedad se acompaña
de los casos se publicó en mujeres que utilizaban tampones durante la de proteínas circulantes anormales, casi siempre crioglobulinas y, menos
menstruación. Sin embargo, la infección de otros sitios, como heridas y a menudo, criofibrinógenos y crioaglutininas. Otros síntomas sistémicos
vaginitis, puede originar también el síndrome. El diagnóstico de TSS se son sibilancias y síncope, por lo cual estos pacientes deben evitar la nata-
basa en criterios clínicos (cap. 172) y tres de ellos incluyen sitios mucocu- ción en agua fría. La urticaria por frío hereditaria con patrón autosómico
táneos (eritema difuso de la piel, descamación de palmas de las manos y dominante se acompaña de disfunción de la criopirina. La urticaria coli-
plantas de los pies una a dos semanas después de haber comenzado la en- nérgica es causada por calor, ejercicio o emoción y se caracteriza por pe-
fermedad, así como afectación de mucosas). Esta última afección se carac- queñas ronchas con eritemas grandes. En ocasiones, se acompaña de sibi-
teriza por hiperemia de vagina, bucofaringe y conjuntivas. Se han descrito lancias.
signos sistémicos semejantes en el síndrome estreptocócico de choque tóxico
(cap. 173) y, aunque el exantema se observa con menor frecuencia que en Mientras que la urticaria es consecuencia de edema dérmico, el edema
el TSS por infección estafilocócica, la infección subyacente se localiza con subcutáneo produce el cuadro clínico de angioedema. Las zonas afectadas
frecuencia en los tejidos blandos (p. ej., celulitis). son párpados, labios, lengua, laringe y aparato digestivo, así como el tejido
subcutáneo. El angioedema aparece solo o en combinación con urticaria,
Aunque el exantema cutáneo de la enfermedad de Kawasaki (cap. 385) como la vasculitis urticariana o las urticarias físicas. Hay formas adquiri-
es polimorfo, las dos variantes más frecuentes son morbiliforme y escarla- das y hereditarias (autosómicas dominantes) de angioedema (cap. 376);
tiniforme. Otros signos mucocutáneos comprenden hiperemia conjunti- en estas últimas, es inusual la aparición de urticaria, si es que alguna vez se
val bilateral, eritema y edema de manos y pies, seguidos de descamación, observa.
y eritema difuso de bucofaringe, lengua en fresa o frambuesa y labios secos
con fisuras. El cuadro clínico se asemeja al del TSS y al de la escarlatina, La vasculitis urticariana es una enfermedad por inmunocomplejos que
pero entre los datos que orientan hacia la presencia de enfermedad de se puede confundir con la urticaria simple. A diferencia de ésta, las lesio-
Kawasaki está la linfadenopatía cervical y la trombocitosis. El signo sisté- nes individuales tienden a durar >24 h y, en general, aparecen petequias
mico más grave que surge en esta enfermedad es el aneurisma coronario a centrales que se pueden observar incluso después de curada la fase de ur-
causa de arteritis. También se observan erupciones escarlatiniformes en la ticaria. El paciente puede quejarse también de sensación de escozor más
fase temprana del SSSS (véase “Vesículas”, antes), en adultos jóvenes con que de prurito. En la biopsia, se observa una vasculitis leucocitoclástica de
infección por Arcanobacterium haemolyticum y como reacciones farmaco- los pequeños vasos sanguíneos dérmicos. Si bien muchos casos de vascu-
lógicas. litis urticariana son idiopáticos, otros pueden ser reflejo de una enferme-
dad sistémica subyacente, como lupus eritematoso, el síndrome de Sjögren
URTICARIA o el déficit hereditario de complemento. Existe un espectro de vasculitis
urticariana que va desde la afectación exclusivamente cutánea hasta la
(Cuadro 72-14) La urticaria incluye lesiones transitorias compuestas de multisistémica. Los signos y los síntomas sistémicos más frecuentes son
una pápula central rodeada de un halo eritematoso. Las lesiones indivi- artralgias, artritis, nefritis y dolor tipo cólico, siendo menos frecuentes el
duales son redondas, ovales o con otras formas y suelen ser pruriginosas. asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Hay hipocomple-
La urticaria aguda y la crónica tienen causas alérgicas de muy diverso tipo mentemia en 33 o 66% de los pacientes, incluso en los casos idiopáticos. Se
y expresan la presencia de edema en la dermis. Las lesiones urticarianas a puede ver también vasculitis urticariana en la infección por hepatitis B y C,
la enfermedad del suero y los trastornos similares a la enfermedad del suero
(p. ej., originada por cefaclor y minociclina).
CUADRO 7214 Causas de urticaria y angioedema LESIONES CUTÁNEAS PAPULONODULARES
(Cuadro 72-15) En las enfermedades papulonodulares, las lesiones están
I. Trastornos cutáneos primarios elevadas sobre la superficie de la piel y pueden confluir hasta formar pla-
A. Urticaria aguda y crónicaa cas. La localización, la consistencia y el color de las lesiones son los datos
B. Urticaria física fundamentales para su diagnóstico. Esta sección está organizada con base
1. Dermatografismo en el color.
2. Urticaria solarb
3. Urticaria por fríob LESIONES BLANCAS
4. Urticaria colinérgicab En la calcinosis cutánea hay pápulas firmes, de color blanco a blanco ama-
C. Angioedema (hereditario y adquirido)b,c rillento, con superficie irregular. Cuando se expulsa su contenido, se ob-
serva un material blanco cretáceo. La calcificación distrófica se observa en
II. Enfermedades sistémicas zonas de inflamación o lesión cutánea previas. Aparece sobre las cicatrices
A. Vasculitis urticariana del acné, así como en la porción distal de las extremidades de los pacientes
B. Infección por hepatitis B o C con esclerosis sistémica y en el tejido celular subcutáneo y los planos fas-
C. Enfermedad del suero ciales intermusculares en la dermatomiositis (DM). Estas últimas son más
D. Angioedema (hereditario y adquirido) extensas y se observan con mayor frecuencia en niños. Una elevación del
producto calcio-fósforo, como en el hiperparatiroidismo secundario, pue-
a Una pequeña minoría desarrolla anafilaxia. b También sistémico. c El angioedema adquirido de generar nódulos de calcinosis cutánea metastásica, que suelen ser sub-
puede ser idiopático, relacionado con un trastorno linfoproliferativo o secundario a un fárma- cutáneos y periarticulares. Dicha modalidad a menudo se acompaña de
co, como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE). calcificación de las arterias musculares, con la consiguiente necrosis isqué-
mica (calcifilaxis). El osteoma cutáneo, en forma de pequeñas pápulas,
ocurre casi siempre en la cara de personas con antecedente de acné vulgar,
364 CUADRO 7215 Lesiones papulonodulares según los grupos de color
PARTE 2 I. Blancas 3. Leucemia cutánea
A. Calcinosis cutánea 4. Síndrome de Sweet
Manifestaciones cardinales y presentación de enfermedades B. Osteoma cutáneo (también del color de la piel o azulado) C. Nódulos
1. Paniculitis
II. Del color de la piel 2. Vasculitis de vasos medianos (p. ej., poliarteritis cutánea nudosa)
A. Nódulos reumatoides D. Trastornos cutáneos primarios
B. Neurofibromas (enfermedad de Von Recklinghausen) 1. Picaduras de artrópodos
C. Angiofibromas (esclerosis tuberosa, síndrome de MEN tipo 1) 2. Hemangiomas en fresa
D. Neuromas (síndrome de MEN tipo 2b) 3. Infecciones, como celulitis estreptocócica, esporotricosis
E. Tumores de anexos 4. Exantema polimorfo solar
1. Carcinomas de células basales (síndrome de carcinoma nevoide de 5. Linfocitoma cutáneo (pseudolinfoma)
células basales) VI. Pardas-rojizasb
2. Tricolemomas (enfermedad de Cowden) A. Sarcoidosis
F. Osteomas (en el cráneo y mandíbula en el síndrome de Gardner) B. Urticaria pigmentosa
G. Trastornos cutáneos primarios C. Eritema elevado persistente (diutinum) (vasculitis leucocitoplástica
1. Quistes de inclusión epidérmicosa crónica)
2. Lipomas D. Lupus vulgar
VII. Azulosasb
III. Rosas o translúcidasb A. Malformaciones venosas (síndrome de hemangioma cavernoso azul)
A. Amiloidosis sistémica primaria B. Trastornos cutáneos primarios
B. Mucinosis papulosa/escleromixedema 1. Lago venoso
C. Reticulohistiocitosis multicéntrica 2. Nevo azul
VIII. Violáceas
IV. Amarillas A. Lupus pernio (sarcoidosis)
A. Xantomas B. Linfoma cutáneo
B. Tofos C. Lupus cutáneo
C. Necrobiosis lipoídica IX. Moradas (púrpuras)
D. Pseudoxantoma elástico A. Sarcoma de Kaposi
E. Adenomas sebáceos (síndrome de Muir-Torre) B. Angiosarcoma
C. Púrpura palpable (cuadro 72-16)
V. Rojasb X. Pardas-negruzcasc
A. Pápulas XI. De cualquier color
1. Angioqueratomas (enfermedad de Fabry) A. Metástasis
2. Angiomatosis bacilar (de manera predominante en casos de sida)
B. Pápulas y placas
1. Lupus cutáneo
2. Linfoma cutáneo
a Si es múltiple con inicio en la infancia, considerar síndrome de Gardner. b Puede ser más oscuro en personas de piel más pigmentada. c Vease también “Hiperpigmentacion”.
Abreviatura: MEN, neoplasia endocrina múltiple.
en tanto que las lesiones en placa aparecen en síndromes genéticos poco múltiples nódulos de Lisch, se observan en la enfermedad de Von Recklin-
frecuentes (cap. 82). ghausen (neurofibromatosis [NF] de tipo I; cap. 118). En algunos pacien-
tes, los neurofibromas son circunscritos y unilaterales debido a mosaicismo
LESIONES DEL COLOR DE LA PIEL somático.
Hay varios tipos de lesiones que tienen el color de la piel normal, como Los angiofibromas son pápulas de consistencia firme de color rosa o del
quistes de inclusión epidérmicos, lipomas, nódulos reumatoides, neurofi- propio tono de la piel, que miden 3 mm a varios centímetros de diámetro.
bromas, angiofibromas, neuromas y tumores anexiales, como los tricole- Cuando hay múltiples lesiones en la porción central de las mejillas (adeno-
momas. Tanto los quistes de inclusión epidérmica como los lipomas son ma sebáceo), la persona tiene esclerosis tuberosa o el síndrome de neopla-
nódulos subcutáneos móviles muy frecuentes; los primeros son elásticos sia endocrina múltiple (MEN, multiple endocrine neoplasia) de tipo 1. La
y compresibles y al corte dejan salir un material similar al queso (sebo y primera es un trastorno autosómico causado por mutaciones de dos genes
queratina). Los lipomas son firmes y algo lobulados a la palpación. Cuan- diferentes y los signos que lo constituyen se exponen en la sección de man-
do aparecen muchos quistes de inclusión epidérmica faciales en la infancia chas en forma de hoja de fresno y en el capítulo 118.
o existen antecedentes familiares de estas lesiones, es preciso explorar al
paciente en busca de otros signos del síndrome de Gardner, como osteo- Los neuromas (proliferación benigna de fibras nerviosas) son también
mas y tumores desmoides. Los nódulos reumatoides son nódulos firmes de pápulas firmes del color de la piel normal. Se encuentran con mayor fre-
0.5 a 4 cm, que suelen localizarse alrededor de los puntos de presión, en cuencia en los bordes de amputaciones y como dedos supernumerarios
especial en los codos. Se observan en ~20% de los pacientes con artritis rudimentarios. Sin embargo, cuando hay múltiples neuromas en párpa-
reumatoide y en 6% de los sujetos con enfermedad de Still. Las biopsias de dos, labios, porción distal de la lengua y mucosa bucal, es preciso explorar
los nódulos muestran granulomas “en empalizada”. En la fiebre reumática, al paciente en busca de otros signos del síndrome de MEN tipo 2b. Otras
se observan lesiones similares, aunque más pequeñas y de menor dura- alteraciones son: hábito marfanoide, labios protuberantes, ganglioneuro-
ción. mas intestinales y carcinoma medular de tiroides (>75% de los pacientes;
cap. 408).
Los neurofibromas (tumores benignos de células de Schwann) son pá-
pulas o nódulos blandos que muestran el signo del “ojal”, es decir, se inva- Los tumores anexiales provienen de células pluripotenciales de la epi-
ginan en la piel con la presión de modo similar a las hernias. Se observan dermis que pueden diferenciarse hacia pelo, glándulas sebáceas, apocrinas
lesiones solitarias en sujetos normales, pero los neurofibromas múltiples, o ecrinas, o permanecer indiferenciadas. Los carcinomas de células basales
por lo general en combinación con seis o más manchas “café con leche” (BCC, basal cell carcinomas) son ejemplos de tumores anexiales con pocos
(CALM) >1.5 cm (véase antes “Hiperpigmentación”), pecas axilares y o ningún signo de diferenciación. En términos clínicos, son pápulas trans-
lúcidas con bordes elevados y redondeados, telangiectasias y erosión cen-
tral. Los BCC suelen aparecer en la piel de cabeza, cuello y parte superior
del tronco dañada por el sol. Cuando un paciente presenta múltiples BCC, pero también se observan en pacientes con hipercolesterolemia y se loca- 365
ante todo antes de los 30 años de edad, hay que valorar la posibilidad de lizan casi siempre sobre las grandes articulaciones o en las manos. La biopsia
síndrome del nevo basocelular. Se hereda como rasgo autosómico domi- de los xantomas muestra acumulaciones de macrófagos llenos de lípidos CAPÍTULO 72 Manifestaciones cutáneas de enfermedades internas
nante y se acompaña de quistes de mandíbula, depresiones palmares y (células espumosas).
plantares, abombamiento frontal, meduloblastomas y calcificación de la
hoz del cerebro y del diafragma de la silla turca. Los tricolemomas son Pacientes con diversos trastornos, entre ellos la cirrosis biliar, pueden
también tumores anexiales del color de la piel normal, pero que se diferen- presentar una forma secundaria de hiperlipidemia acompañada de xanto-
cian hacia folículos pilosos y pueden tener un aspecto verrugoso. La pre- mas tuberosos y planares. Sin embargo, los pacientes con mieloma presen-
sencia de tricolemomas múltiples en cara y mucosa bucal apunta al tan xantomas planos normolipémicos. Esta última forma de xantoma puede
diagnóstico de enfermedad de Cowden (síndrome de hamartomas múlti- tener ≥12 cm de diámetro y casi siempre se localiza en la porción superior
ples), debido a mutaciones del gen PTEN. La afectación de órganos inter- del tronco o la cara lateral del cuello. También es importante destacar que
nos (en orden decreciente de frecuencia) se manifiesta por mastopatía el contexto en que se encuentran con mayor frecuencia los xantomas exan-
fibroquística y carcinoma de mama, adenomas, así como carcinomas de tematosos es la diabetes mellitus no controlada. El signo menos específico
tiroides y poliposis de la parte baja del tubo digestivo. También se obser- de hiperlipidemia es el xantelasma, ya que por lo menos 50% de los pa-
van queratosis de palmas de las manos, plantas de los pies y dorso de las cientes con este dato presenta perfiles normales de lípidos.
manos.
En la gota tofácea, hay depósitos de urato monosódico en la piel alrede-
LESIONES ROSADAS dor de las articulaciones, en particular las de las manos y los pies. Otros
sitios de formación de tofos son el hélix de la oreja y las bolsas olecraneana
Las lesiones cutáneas relacionadas con la amiloidosis sistémica primaria y prerrotuliana. Las lesiones son firmes, de color amarillo y en ocasiones
son de color rosado y translúcidas. Suelen localizarse en la cara, ante todo dejan salir un material cretáceo. Su tamaño va desde 1 mm hasta 7 cm, y
en las regiones periorbitaria y peribucal, así como en las zonas de flexión. para confirmar el diagnóstico se analiza con luz polarizada el material as-
En la biopsia, se encuentran depósitos homogéneos de amiloide en la der- pirado de una lesión. Las lesiones de la necrobiosis lipoidea se encuentran
mis y en las paredes de los vasos sanguíneos; estos últimos dan lugar a ante todo en la superficie anterior de la tibia (90%) y la mayoría de los
mayor fragilidad vascular. Como consecuencia, aparecen petequias y púr- pacientes tiene diabetes mellitus o la padece después. Son datos caracterís-
puras en la piel de aspecto normal, así como en la piel lesionada, después ticos el color amarillo central, la atrofia (transparencia), las telangiectasias
de pequeños traumatismos, de ahí el término púrpura del pellizco. Tam- y un borde eritematoso. También pueden aparecer ulceraciones en las pla-
bién se observan depósitos de amiloide en el músculo estriado de la len- cas. En la biopsia, se observa necrobiosis de la colágena e inflamación gra-
gua, lo cual origina macroglosia. nulomatosa.
Si bien sólo hay lesiones mucocutáneas específicas en ~30% de los pa- En el pseudoxantoma elástico (PXE, pseudoxanthoma elasticum), causa-
cientes con amiloidosis sistémica primaria (AL), el diagnóstico puede ha- do por mutaciones en el gen ABCC6, hay un depósito anormal de calcio
cerse mediante el examen histológico de la grasa subcutánea abdominal, sobre las fibras elásticas de la piel, el ojo y los vasos sanguíneos. En la piel,
junto con una prueba de cadena ligera libre sérica. Con tinciones especia- se afectan ante todo las zonas de flexión, como el cuello, las axilas, las fosas
les, se observan depósitos alrededor de los vasos sanguíneos o de los adi- antecubitales y las ingles. Se observan pápulas amarillas que confluyen
pocitos en 40 a 50% de los casos. Asimismo, hay tres modalidades de para formar placas reticuladas con un aspecto similar al de la piel de pollo
amiloidosis circunscritas a la piel que no se deben confundir con lesiones desplumada. En la piel muy afectada, aparecen pliegues redundantes y col-
cutáneas de amiloidosis sistémica. Éstas son la amiloidosis maculosa (par- gantes. Las biopsias de la piel afectada muestran fibras elásticas hinchadas
te superior de la espalda), la amiloidosis liquenoide (por lo común extre- y agrupadas de manera irregular con depósitos de calcio. En el ojo, el cal-
midades inferiores) y la amiloidosis nodular. En las amiloidosis maculosa cio se deposita en la membrana de Bruch, lo cual da lugar a estrías angioi-
y liquenoide, los depósitos son de queratina epidérmica alterada. En fecha des y coroiditis; en las arterias de corazón, riñón, aparato digestivo y
reciente, estos dos tipos de amiloidosis se han relacionado con el síndrome extremidades, los depósitos producen angina, hipertensión, hemorragia
de MEN tipo 2a. digestiva y claudicación, respectivamente.
Los pacientes con reticulohistiocitosis multicéntrica también presentan Los tumores anexiales que se diferenciaron hacia glándulas sebáceas
pápulas y nódulos de color rosado en cara y mucosas, así como en las su- son el adenoma, el epitelioma, el carcinoma y la hiperplasia sebáceos. Ex-
perficies de extensión de manos y antebrazos. Padecen una poliartritis que cepto la última, que se observa con frecuencia en la cara, estos tumores
puede parecerse clínicamente a la artritis reumatoide. En el análisis his- son muy poco frecuentes. Los pacientes con síndrome de Muir-Torre pre-
tológico, las pápulas tienen células gigantes características que no se ob- sentan adenomas sebáceos, en la mayor parte de los casos múltiples. Estos
servan en las muestras de biopsia de los nódulos reumatoides. En los individuos también pueden padecer carcinomas sebáceos e hiperplasia
pacientes con mucinosis papulosa, se observan pápulas rosadas o del color sebácea, así como queratoacantomas. Las manifestaciones internas del
de la piel normal, de consistencia firme y de 2 a 5 mm de diámetro, a me- síndrome de Muir-Torre consisten en carcinomas múltiples del tubo diges-
nudo en disposición lineal. Esta enfermedad se denomina también liquen tivo (en particular, el colon), así como neoplasias malignas de laringe, apa-
mixedematoso generalizado o escleromixedema. Este último nombre pro- rato genitourinario y mama.
cede de la induración leñosa de la cara y las extremidades que puede
acompañar al exantema papular. En las muestras de biopsia de las pápulas LESIONES ROJAS
se observa depósito localizado de mucina, y la electroforesis de proteínas
plasmáticas más electroforesis por inmunofijación demuestra una espiga Las lesiones cutáneas de color rojo tienen muy diversas causas y, en un
monoclonal de IgG, casi siempre con una cadena ligera λ. intento por simplificar su identificación, se clasificarán en pápulas, pápu-
las-placas y nódulos subcutáneos. Las pápulas rojas más frecuentes son las
LESIONES AMARILLAS picaduras de artrópodos y los hemangiomas capilares; estos últimos son
pápulas pequeñas, de color rojo brillante, cupuliformes, que representan
Varios trastornos sistémicos se caracterizan por pápulas o placas cutáneas proliferaciones capilares benignas. En los enfermos de sida (cap. 226), la
de color amarillo: hiperlipidemia (xantomas), gota (tofos), diabetes (ne- aparición de múltiples lesiones rojas similares a hemangiomas apunta a
crobiosis lipoídica), pseudoxantoma elástico y síndrome de Muir-Torre (tu- una angiomatosis bacilar y las biopsias muestran agrupaciones de bacilos
mores sebáceos). Los xantomas eruptivos son la forma más frecuente de que se tiñen positivamente con la tinción de Warthin-Starry; se han iden-
xantomas y se relacionan con hipertrigliceridemia (sobre todo hiperlipo- tificado microorganismos patógenos, como Bartonella henselae y B. quin-
proteinemia tipos I, IV y V). Los grupos de pápulas amarillas y halos eri- tana. La enfermedad visceral diseminada se observa principalmente en
tematosos se observan sobre todo en las superficies extensoras de las hospedadores inmunodeprimidos, pero puede aparecer también en suje-
extremidades y nalgas, e involucionan de manera espontánea cuando des- tos sin trastornos inmunitarios.
cienden los triglicéridos séricos. Los tipos II y III producen uno o más de
los siguientes tipos de xantoma: xantelasma, xantomas tendinosos y xan- Se observan angioqueratomas múltiples en la enfermedad de Fabry, una
tomas planos. El xantelasma se encuentra en los párpados, en tanto que los entidad patológica por depósito lisosómico recesiva ligada al cromosoma
xantomas tendinosos se encuentran a menudo en el tendón de Aquiles y X debida a un déficit de galactosidasa-α A. Las lesiones son de color rojo
los tendones extensores de los dedos; los xantomas planos predominan en los o rojo-azuladas y pueden tener un tamaño bastante pequeño (1 a 3 mm),
pliegues palmares, cuello, parte superior del tronco y pliegues de flexión. cuya localización más frecuente corresponde a la parte inferior del tronco.
A menudo, los xantomas tuberosos se relacionan con hipertrigliceridemia, Otras alteraciones relacionadas son: insuficiencia renal crónica, neuropa-
tía periférica y opacidades corneales (córnea verticilada). En las fotomi-
crografías electrónicas de los angioqueratomas y de la piel clínicamente
normal, se observan depósitos laminares de lípidos en los fibroblastos, los
366 pericitos y las células endoteliales, que son diagnósticos de la enfermedad. que en las linfoides o granulocíticas. Los cloromas cutáneos (sarcomas
Los exantemas agudos diseminados de pápulas eritematosas se comentan granulocíticos) pueden preceder a la aparición de blastos circulantes en la
en la sección de exantemas. leucemia mielógena aguda, de manera que conforman una modalidad de
Se conocen diversas enfermedades infecciosas que se presentan como leucemia cutánea aleucémica.
pápulas o nódulos eritematosos con un patrón esporotricoide, es decir, en El síndrome de Sweet se caracteriza por placas edematosas de color
disposición lineal a lo largo de los vasos linfáticos. Las dos causas más rojo pardo, a menudo dolorosas y que se encuentran sobre todo en la ca-
frecuentes son Sporothrix schenckii (esporotricosis) y la micobacteria atí- beza, cuello y extremidades superiores (con menor frecuencia en las infe-
pica Mycobacterium marinum. Los microorganismos penetran a causa de riores). Los pacientes también tienen fiebre, neutrofilia y un infiltrado
un traumatismo y con frecuencia puede verse el sitio de inoculación pri- neutrofílico denso en la dermis de las lesiones. En ~10% de los pacientes
maria, además de los ganglios linfáticos. Otras causas incluyen Nocardia, existe neoplasia maligna relacionada, por lo general leucemia mielógena
Leishmania y otras micobacterias atípicas y hongos dimórficos; el cultivo aguda. También hay informes de síndrome de Sweet en enfermedad intes-
de tejido de la lesión ayuda al diagnóstico. tinal inflamatoria, lupus eritematoso sistémico y tumores sólidos (sobre
Las enfermedades caracterizadas por placas eritematosas con escamas todo en el aparato genitourinario), y también por fármacos (p. ej., ácido
se revisan en la sección sobre trastornos papuloescamosos, y las diversas retinoico todo trans, factor estimulante de colonias de granulocitos
PARTE 2 formas de dermatitis se describen en la sección sobre eritrodermia. Otros [G-CSF]). El diagnóstico diferencial incluye hidradenitis ecrina neutrofí-
trastornos en el diagnóstico diferencial de pápulas/placas rojas son celuli- lica, formas ampollares de piodermia gangrenosa y, a veces, celulitis. Entre
tis, exantema polimorfo solar (PMLE, polymorphous light eruption), hiper- los sitios de afectación extracutánea destacan articulaciones, músculos,
plasia linfoide cutánea (linfocitoma cutáneo), lupus cutáneo, linfoma ojos y riñones (proteinuria y, a veces, glomerulonefritis), así como en pul-
cutáneo y leucemia cutánea. Las primeras tres enfermedades representan mones (infiltrados neutrofílicos). La forma idiopática del síndrome de
trastornos cutáneos primarios, aunque la celulitis puede acompañarse de Sweet se observa con mayor frecuencia en mujeres, después de una infec-
bacteriemia. El PMLE se caracteriza por pápulas y placas eritematosas, ción respiratoria.
ante todo en zonas expuestas al sol (dorso de la mano, superficie de exten- Entre las causas más frecuentes de nódulos subcutáneos eritematosos
Manifestaciones cardinales y presentación de enfermedades sión del antebrazo y parte superior del tronco). Las lesiones aparecen des- se encuentran los quistes de inclusión epidérmica inflamados, los quistes
pués de la exposición tanto a luz ultravioleta tipo B (UV-B) como UV-A y, de acné y los furúnculos. La paniculitis, una inflamación de la grasa, tam-
en latitudes altas, el PMLE alcanza su mayor intensidad a finales de prima- bién se presenta como nódulos subcutáneos y suele ser un signo de enfer-
vera y principios del verano. Con la exposición continua a los rayos UV, se medad sistémica. Hay varias formas de paniculitis, como el eritema
produce una alteración denominada “endurecimiento” y el exantema des- nudoso, el eritema indurado-vasculitis nodular, el lupus profundo, la lipo-
aparece, pero en los climas templados reaparece en la primavera siguiente. dermatoesclerosis, la deficiencia de antitripsina α1, la paniculitis simulada
El PMLE debe diferenciarse del lupus cutáneo, lo cual se realiza mediante y la necrosis grasa debida a enfermedad pancreática. En todos estos tras-
estudio histológico e inmunofluorescencia directa de las lesiones. La hi- tornos, excepto en el eritema nudoso, las lesiones pueden romperse y ulce-
perplasia linfoide cutánea (pseudolinfoma) es una proliferación policlonal rarse o curar y dejar una cicatriz. La localización más frecuente de los
benigna de linfocitos en la piel que se presenta como pápulas y placas infil- nódulos del eritema nudoso son las regiones pretibiales de las extremida-
tradas de color rojo-rosadas a rojo-púrpura; asimismo, debe distinguirse des inferiores, mientras que las pantorrillas constituyen la localización
del linfoma cutáneo. más frecuente de las lesiones del eritema indurado. En el eritema nudoso,
En los pacientes con lupus sistémico, se encuentran diversos tipos de los nódulos son al principio rojos, pero después se vuelven de color azula-
placas rojas: 1) placas urticarianas eritematosas en las mejillas y la nariz en do a medida que van curándose. Los pacientes con eritema nudoso, pero
el clásico exantema en “alas de mariposa”; 2) lesiones discoides eritemato- sin enfermedad sistémica subyacente, presentan fiebre, malestar general,
sas con descamación fina o en “clavos de tapicero”, telangiectasias, hipo- leucocitosis, artralgias o artritis. Sin embargo, hay que descartar la posibi-
pigmentación central, hiperpigmentación periférica, tapones foliculares y lidad de un trastorno primario y las entidades patológicas que coexisten
atrofia circunscrita en cara, superficies de extensión de extremidades su- con mayor frecuencia son infecciones estreptocócicas, infecciones virales
periores y parte superior del tórax, y 3) lesiones psoriasiformes o anulares de las vías respiratorias altas, sarcoidosis y enfermedad intestinal inflama-
del lupus subcutáneo con centros hipopigmentados circunscritas en la toria, además de fármacos (anticonceptivos orales, sulfonamidas, penicili-
cara, las superficies extensoras de las extremidades superiores y la parte nas, bromuros y yoduros). Entre las otras enfermedades menos frecuentes
superior del tórax. Otras alteraciones cutáneas son: 1) eritema violáceo de están gastroenteritis bacteriana (Yersinia, Salmonella) y coccidioidomico-
la cara y de la “V” del cuello; 2) fotosensibilidad; 3) vasculitis urticariana sis, seguidas de tuberculosis, histoplasmosis, brucelosis e infecciones por
(véase antes “Urticaria”); 4) paniculitis lúpica (véase más adelante); 5) alo- Chlamydophila pneumoniae o Chlamydia trachomatis, M. pneumoniae o
pecia difusa; 6) alopecia originada por lesiones discordes; 7) telangiecta- virus de hepatitis B.
sias y eritema periungueales; 8) lesiones similares al eritema multiforme El eritema indurado y la vasculitis nodular comparten un cuadro histo-
(EM) que pueden tornarse ampollosas; 9) úlceras bucales, y 10) úlceras lógico similar y, según expertos, representan el espectro clínico de una sola
distales consecutivas a fenómeno de Raynaud, vasculitis o vasculopatía li- entidad patológica; más adelante se separaron y esta última casi siempre es
vedoide. Los pacientes que sólo presentan lesiones discoides suelen tener idiopática y la primera se vincula con la presencia de DNA de M. tubercu-
la forma de lupus circunscrita a la piel. Sin embargo, hasta 10% de estos losis, según los datos de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR, poly-
pacientes termina por padecer lupus sistémico. La inmunofluorescencia merase chain reaction) del interior de las lesiones de la piel. Las lesiones del
directa de la piel afectada, en particular de las lesiones discoides, muestra lupus profundo se encuentran principalmente en la cara, la parte superior
depósitos de IgG o IgM y C3 con distribución granular en la unión der- de las extremidades superiores y las nalgas (zonas de abundante grasa) y se
moepidérmica. observan tanto en las modalidades cutáneas como sistémicas de lupus. La
En el linfoma cutáneo, hay una proliferación de linfocitos o histiocitos ma- piel suprayacente puede resultar normal, eritematosa o con alteraciones de
lignos en la piel y su aspecto clínico es similar a la hiperplasia linfoide cutá- lupus discoide. La necrosis grasa subcutánea que acompaña a la enferme-
nea: pápulas y placas infiltradas rosadas, rojas o púrpuras. El linfoma cutáneo dad pancreática probablemente esté generada por las lipasas circulantes y
puede aparecer en cualquier punto de la superficie cutánea, en tanto que las se observa en los pacientes con carcinoma pancreático y también en las
localizaciones predilectas de los linfocitomas son el borde malar, la punta pancreatitis aguda y crónica. En este trastorno, puede haber artritis, fiebre
de la nariz y los lóbulos auriculares. Los pacientes con linfoma no Hodg- e inflamación de la grasa visceral. El estudio histológico de las muestras de
kin presentan lesiones cutáneas específicas con mayor frecuencia que biopsia profundas por incisión ayuda a diagnosticar el tipo de paniculitis.
aquéllos con enfermedad de Hodgkin y, en ocasiones, los nódulos cutá- Los nódulos subcutáneos eritematosos también se observan en la po-
neos preceden a la aparición del linfoma no Hodgkin extracutáneo o cons- liarteritis nudosa cutánea y como manifestación de vasculitis sistémica
tituyen el único sitio afectado (p. ej., linfoma cutáneo primario de linfocitos cuando hay afectación de vasos medianos, como en la poliarteritis nudosa
B). A veces, se observan lesiones arciformes en los linfomas y linfocitomas sistémica, granulomatosis alérgica o granulomatosis con poliangitis (de
cutáneos, así como en el linfoma cutáneo de linfocitos T (CTCL). La leu- Wegener) (cap. 385). La poliarteritis nudosa cutánea se manifiesta con
cemia de linfocitos T y el linfoma del adulto que surge junto con la infección nódulos subcutáneos dolorosos y úlceras dentro de un patrón de livedo
por virus linfotrópico de linfocitos T del ser humano de tipo 1 (HTLV-1, reticular rojo purpúreo. Esto último se debe al flujo sanguíneo lento por el
human T lymphotropic virus type 1) se caracteriza por “placas” (“man- plexo venoso horizontal superficial. La mayor parte de las lesiones se en-
chas”) cutáneas, hipercalcemia y linfocitos CD25+ circulantes. La leuce- cuentra en las extremidades inferiores y aunque la poliarteritis nudosa
mia cutánea tiene el mismo aspecto que el linfoma cutáneo. Se observan puede acompañarse de artralgias y mialgias, no hay evidencia de afecta-
lesiones específicas con mayor frecuencia en las leucemias monocíticas ción sistémica. En las formas cutánea y sistémica de la vasculitis, las piezas
de biopsia cutánea de los nódulos muestran cambios característicos de foma cutáneo y del lupus cutáneo pueden ser de color rojo o violáceo y ya 367
una vasculitis necrosante e inflamación granulomatosa. se han comentado antes.
LESIONES PARDASROJIZAS LESIONES PÚRPURAS CAPÍTULO 72 Manifestaciones cutáneas de enfermedades internas
Se observan pápulas y placas de color púrpura en tumores vasculares,
Las lesiones cutáneas de la sarcoidosis (cap. 390) son clásicamente de color como el sarcoma de Kaposi (cap. 226) y el angiosarcoma, y cuando se pro-
rojo a pardo rojizo y, mediante diascopia (compresión con una lámina de duce extravasación de eritrocitos en la piel en relación con una inflama-
cristal), se observa un color residual amarillo pardo originado por el infil- ción, como ocurre en la púrpura palpable (véase más adelante “Púrpura”).
trado granulomatoso. Las pápulas y las placas céreas pueden encontrarse Los pacientes con fístulas arteriovenosas congénitas o adquiridas e hiper-
en cualquier localización de la piel, pero la cara es la más frecuente. Casi tensión venosa pueden presentar pápulas de color púrpura en las extremi-
nunca hay alteraciones de la superficie cutánea, aunque en ocasiones las dades inferiores, que pueden parecerse en términos clínicos e histológicos
lesiones presentan descamación. La biopsia de las pápulas muestra granu- al sarcoma de Kaposi, proceso denominado pseudosarcoma de Kaposi
lomas “desnudos” en la dermis, es decir, granulomas rodeados de un pe- (angiodermatitis acral). El angiosarcoma se encuentra casi siempre en la
queño número de linfocitos. Otras alteraciones cutáneas de la sarcoidosis piel cabelluda y la cara de los pacientes ancianos o en las zonas de linfede-
son lesiones anulares con centro atrófico o descamativo, pápulas en las ci- ma crónico, y se manifiesta en forma de pápulas y placas de color púrpura.
catrices, pápulas y parches hipopigmentados, alopecia, ictiosis adquirida, En la cabeza y el cuello, el tumor casi siempre rebasa los bordes aparentes
eritema nudoso y lupus pernio (véase más adelante). y puede acompañarse de edema facial.
El diagnóstico diferencial de la sarcoidosis comprende granulomas por LESIONES PARDAS Y NEGRAS
cuerpo extraño producidos por sustancias químicas como el berilio y el Las pápulas pardas y negras se describen en el apartado “Hiperpigmenta-
circonio, sífilis secundaria tardía y lupus vulgar. Este último es una forma ción” antes en este capítulo.
de tuberculosis cutánea que se observa en personas infectadas y sensibili-
zadas con anterioridad. A menudo, hay una tuberculosis activa subyacente METÁSTASIS CUTÁNEAS
en otro órgano, por lo general los pulmones o los ganglios linfáticos. Las Se exponen en último lugar porque pueden tener gran variedad de colores.
lesiones se encuentran sobre todo en la cabeza y el cuello; son placas par- Casi siempre se presentan como nódulos subcutáneos firmes, del color de
das rojizas con un color amarillo pardusco en la diascopia. En estas placas, la piel normal, o como papulonódulos firmes, de color rojo a rojo pardo.
pueden aparecer cicatrices secundarias y epiteliomas espinocelulares. De- Las lesiones del linfoma cutáneo varían de rojo-rosado a color ciruela, en
ben hacerse cultivos o análisis por PCR de las lesiones, además de una tanto que el melanoma metastásico puede ser rosa, azul o negro. Las me-
prueba de liberación de interferón γ en sangre periférica, ya que es raro tástasis cutáneas surgen a partir de una diseminación hematógena o linfá-
que la tinción acidorresistente muestre bacilos dentro de los granulomas tica, casi siempre originadas por los carcinomas primarios siguientes: en el
dérmicos. varón, melanoma, bucofaringe, pulmón y colon; en la mujer, mama, mela-
noma y ovario. Estas lesiones metastásicas pueden ser la presentación ini-
En la modalidad de mastocitosis denominada urticaria pigmentosa, se cial del carcinoma, ante todo cuando la localización primaria se halla en
observan manchas y pápulas de color rojo pardo con una distribución ge- pulmón.
neralizada (cap. 376). Cada lesión representa una acumulación de masto-
citos en la dermis, con hiperpigmentación de la epidermis suprayacente. PÚRPURA
Algunos estímulos, como el roce y el calor, generan la desgranulación de
estas células, lo cual lleva a la aparición de una urticaria circunscrita (signo (Cuadro 72-16) Se observa púrpura cuando hay extravasación de eritroci-
de Darier). La desgranulación de los mastocitos puede producir otros sín- tos en la dermis y, por tanto, las lesiones no desaparecen al comprimirlas.
tomas, como cefalalgia, rubor, diarrea y prurito. Los mastocitos infiltran Sucede lo contrario en las lesiones eritematosas o de color violáceo origi-
también diversos órganos, como hígado, bazo y aparato digestivo; asimis- nadas por vasodilatación circunscrita, que desaparecen al comprimirlas.
mo, la acumulación de mastocitos en los huesos tal vez origine alteracio- La púrpura (≥3 mm) y las petequias (≤2 mm) se clasifican en dos grupos
nes osteoescleróticas y osteolíticas en las radiografías. No obstante, en la principales, palpables y no palpables. Las causas más frecuentes de pete-
mayoría de estos pacientes la afectación interna permanece asintomática. quias y púrpura no palpables son trastornos cutáneos primarios, como
Un subtipo de vasculitis leucocitoclástica crónica, el eritema elevado diuti- traumatismos, púrpura solar (actínica) y capilaritis. Son causas menos fre-
num (EED, erythema elevatum diutinum), también se presenta con pápu- cuentes la púrpura esteroidea y la vasculopatía livedoide (véase más adelan-
las de color rojo pardo. Las pápulas confluyen en placas en las superficies te “Úlceras”). La púrpura solar se observa ante todo en la superficie de
de extensión de las rodillas, los codos y las pequeñas articulaciones de las extensión de los antebrazos, mientras que la púrpura esteroidea, originada
manos. Los brotes de EED se han relacionado con infecciones estreptocó- por glucocorticoides tópicos potentes o un síndrome de Cushing endóge-
cicas. no o exógeno, puede ser más diseminada. En ambos casos, existe una alte-
ración del tejido conjuntivo de apoyo que rodea los vasos sanguíneos
LESIONES AZULES dérmicos. Por el contrario, las petequias que son consecuencia de una ca-
pilaritis, se ubican principalmente en las extremidades inferiores. En la
Las lesiones de color azul son consecuencia de ectasias, hiperplasias y tu- capilaritis, hay una extravasación de eritrocitos a causa de inflamación
mores vasculares, o de la presencia de pigmento de melanina en la dermis. linfocitaria perivascular. Las petequias son de color rojo brillante, de 1 a 2
Los lagos venosos (ectasias) son lesiones de color azul oscuro, compresi- mm y diseminadas dentro de los parches amarillos pardos. El color amari-
bles, que se encuentran normalmente en la cabeza y el cuello. Las malfor- llo pardo se debe a los depósitos de hemosiderina dentro de la dermis.
maciones venosas son también pápulas y nódulos compresibles de color
azul que pueden aparecer en cualquier lugar del cuerpo, incluida la muco- Las causas sistémicas de púrpura no palpable se clasifican en varias ca-
sa bucal. Cuando son múltiples y no lesiones congénitas aisladas, es posi- tegorías; en primer lugar se describen las generadas por trastornos de la
ble que el paciente padezca el síndrome del angioma en “tetina de goma” o coagulación y fragilidad capilar. En el primer grupo se encuentran la trom-
el síndrome de Mafucci. Los enfermos con el síndrome del angioma en bocitopenia (cap. 140), las alteraciones de la función plaquetaria, como
“tetina de goma” también presentan anomalías vasculares del aparato di- la que se observa en la uremia, y los defectos de factores de la coagulación. La
gestivo que pueden sangrar, mientras que aquéllos con síndrome de Ma- localización inicial de las petequias por trombocitopenia es la parte distal
fucci padecen discondroplasia y osteocondromas vinculados. Los nevos de las extremidades inferiores. La fragilidad capilar ocasiona púrpura no
azules (lunares) son grupos de nevocitos productores de pigmento situa- palpable en los pacientes con amiloidosis sistémica (véase antes “Lesiones
dos en la dermis. Estas lesiones papulosas benignas tienen forma de cúpu- cutáneas papulonodulares”) o los trastornos de la producción de colágena,
la y se observan ante todo en el dorso de las manos o de los pies o en la como el síndrome de Ehlers-Danlos, así como en el escorbuto. En este últi-
región de cabeza y cuello. mo se observan pelos aplanados en espiral con hemorragia adyacente en
extremidades inferiores, además de gingivitis. La vitamina C es un cofac-
LESIONES VIOLÁCEAS tor de la lisilo hidroxilasa, enzima implicada en la modificación ulterior a
la traducción de la procolágena, necesaria para la formación de enlaces
Se observan pápulas y placas violáceas en el lupus pernio, el linfoma cutá- cruzados.
neo y el lupus cutáneo. El lupus pernio es un tipo particular de sarcoidosis
que afecta la punta de la nariz y los lóbulos de las orejas, con lesiones de
color violáceo más que pardo rojizas. Esta modalidad de sarcoidosis está
implicada con afectación de las vías respiratorias altas. Las placas del lin-
368 CUADRO 7216 Causas de púrpura con fiebre e hipotensión que aparece casi siempre en los niños después de
infecciones, como varicela, escarlatina o infección de las vías respiratorias
I. Trastornos cutáneos primarios altas. En ambos procesos, pueden aparecer ampollas hemorrágicas en la
A. No palpables piel afectada.
1. Traumatismo La crioglobulinemia monoclonal se relaciona con discrasias de células
2. Púrpura solar (actínica, senil) plasmáticas, leucemia linfocítica crónica y linfoma. Estos pacientes pre-
3. Púrpura por esteroides sentan púrpura, sobre todo en las extremidades inferiores, e infartos he-
morrágicos en los dedos de manos y pies y en las orejas. La exposición al
4. Capilaritis frío y el aumento de la viscosidad sérica pueden exacerbar la actividad de
5. Vasculitis livedoide en la región de la hipertensión venosaa la enfermedad. Las muestras de biopsia muestran precipitados de crioglo-
II. Enfermedades sistémicas bulina dentro de los vasos dérmicos. Se han observado depósitos similares
A. No palpables en los pulmones, encéfalo y glomérulos renales. Los pacientes con púrpura
1. Trastornos de la coagulación trombocitopénica trombótica también pueden tener infartos hemorrágicos
secundarios a trombosis intravasculares. Otros signos incluyen anemia
PARTE 2 a. Trombocitopenia (incluida la ITP) hemolítica microangiopática y alteraciones neurológicas fluctuantes, en
b. Función anormal de plaquetas particular cefalea y confusión.
c. Defectos de factores de coagulación La administración de warfarina puede originar zonas dolorosas de eri-
2. Fragilidad vascular tema que se tornan purpúricas y después necróticas, con una escara oscu-
ra adherida; el cuadro se conoce como necrosis inducida por warfarina.
a. Amiloidosis (en piel de aspecto normal) Esta reacción se observa sobre todo en mujeres, en las zonas con abundan-
b. Síndrome de Ehlers-Danlos te grasa subcutánea: mamas, abdomen, nalgas, muslos y pantorrillas. El
c. Escorbuto eritema y la púrpura aparecen entre el tercero y el décimo días de trata-
Manifestaciones cardinales y presentación de enfermedades 3. Trombos miento, muy probablemente por un desequilibrio transitorio entre las
a. Coagulación intravascular diseminada concentraciones de los factores anticoagulantes y procoagulantes depen-
b. Necrosis inducida por warfarina (cumarínicos) dientes de la vitamina K. La continuación del tratamiento no exacerba las
lesiones preexistentes y los pacientes con un defecto heredado o adquirido
c. Trombocitopenia y trombosis inducidas por heparina de la proteína C tienen mayor riesgo de sufrir esta reacción particular, así
d. Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos como de padecer una púrpura fulminante y calcifilaxia.
e. Crioglobulinemia monoclonal La púrpura consecutiva a las embolias de colesterol suele observarse en
f. Vasculopatía inducida por cocaína adulterada con levamisol las extremidades inferiores de pacientes con vasculopatía aterosclerótica.
g. Púrpura trombocitopénica trombótica A menudo, aparece después de un tratamiento anticoagulante o de una
intervención vascular con penetración corporal, como una arteriografía,
h. Trombocitosis pero también puede aparecer de manera espontánea por desintegración de
i. Deficiencia de proteínas S o C homocigotas las placas de ateroma. Otras alteraciones concurrentes son livedo reticula-
4. Émbolos ris, gangrena, cianosis, nódulos subcutáneos y úlceras isquémicas. A veces,
a. De colesterol son necesarios múltiples cortes seriados de la biopsia para demostrar los
b. De grasa émbolos de colesterol en los vasos. Las petequias también son un signo
importante de embolia grasa y aparecen ante todo en la parte superior del
5. Posibles complejos inmunitarios cuerpo dos o tres días después de una lesión grave. Mediante fijadores es-
a. Síndrome de Gardner-Diamond (sensibilidad autoeritrocítica) peciales se pueden demostrar los émbolos en las biopsias de las petequias.
b. Púrpura hipergammaglobulinémica de Waldenström Se observan embolias tumorales o trombos en los pacientes con mixomas
B. Palpable auriculares y endocarditis marasmática.
1. Vasculitis En el síndrome de Gardner-Diamond (sensibilidad autoeritrocítica), las
mujeres presentan grandes equimosis en zonas de eritema caliente y dolo-
a. Vasculitis cutánea de vasos pequeños, incluida la de las vasculitis roso. Las inyecciones intradérmicas de eritrocitos isógenos o de fosfatidil-
sistémicas serina derivada de la membrana de los eritrocitos puede reproducir la
b. Poliarteritis nudosa lesión en algunos pacientes; sin embargo, hay casos en que se observa una
2. Émbolosb reacción en el sitio de inyección del antebrazo, pero no en la región media
a. Meningococemia aguda de la espalda. Este dato ha llevado a algunos observadores a considerar el
b. Infección gonocócica diseminada síndrome de Gardner-Diamond como una manifestación cutánea de es-
trés emocional grave. En fecha reciente, se ha planteado la posibilidad
c. Fiebre exantemática de las Montañas Rocosas
de disfunción plaquetaria (tal como lo han señalado algunos estudios de
d. Ectima gangrenoso agregación). La púrpura hipergammaglobulinémica de Waldenström es un
a También se relaciona con trastornos subyacentes que causan hipercoagulabilidad, como trastorno crónico que se caracteriza por petequias en las extremidades in-
factor V de Leiden, disfunción o deficiencia de proteína C. b Bacteriana (incluidas rickettsias), feriores. Hay complejos circulantes de moléculas IgG/anti-IgG y las exa-
micótica o parasitaria. cerbaciones se relacionan con la bipedestación o la ambulación prolongada.
Abreviatura: ITP, púrpura trombocitopénica idiopática. Las púrpuras palpables se subdividen a su vez en vasculíticas y embóli-
cas. En el grupo de los trastornos vasculíticos, la vasculitis leucocitoclástica
(LCV, leukocytoclastic vasculitis), llamada también vasculitis alérgica o
vasculitis de pequeños vasos, es la que con mayor frecuencia conlleva púr-
A diferencia del grupo anterior de trastornos, en los que la púrpura no pura palpable (cap. 385). Entre las causas subyacentes destacan fármacos
palpable es consecuencia de la fragilidad capilar o de una alteración de la (p. ej., antibióticos), infecciones (p. ej., hepatitis C) y enfermedades del
coagulación, la púrpura que se observa en el siguiente grupo de enferme- tejido conjuntivo (p. ej., artritis reumatoide, síndrome de Sjögren, lupus).
dades guarda relación con la formación de trombos en el interior de los La púrpura de Henoch-Schönlein (HSP) es un subtipo de LCV aguda que se
vasos. Es importante señalar que estos trombos se pueden demostrar en observa más a menudo en niños y adolescentes después de una infección
las biopsias cutáneas. En este grupo de trastornos, se encuentran la coagu- de vías respiratorias altas. La mayor parte de las lesiones se encuentra en
lación intravascular diseminada (DIC, disseminated intravascular coagula- las extremidades inferiores y las nalgas. Entre las manifestaciones sistémi-
tion), la crioglobulinemia monoclonal, la púrpura trombocitopénica cas están fiebre, artralgias (ante todo en rodillas y tobillos), dolor abdomi-
trombótica y las reacciones a warfarina y heparina (trombocitopenia nal, hemorragia de la parte baja del tubo digestivo y nefritis. El análisis con
y trombosis inducidas por heparina). La DIC se desencadena por diversos inmunofluorescencia directa muestra depósitos de IgA en las paredes de
tipos de infecciones (gramnegativos, grampositivos, virus y rickettsias), así los vasos sanguíneos dérmicos. La nefropatía es un motivo de preocupa-
como por lesiones hísticas y neoplasias. Se observa púrpura diseminada e ción particular en los adultos con púrpura de Henoch-Schönlein. En la
infartos hemorrágicos en la parte distal de las extremidades. Se encuen- poliarteritis nudosa, hay lesiones cutáneas específicas a causa de una vas-
tran lesiones similares en la púrpura fulminante, una modalidad de DIC culitis de los vasos arteriales y no de las vénulas poscapilares como en la
LCV. La arteritis genera isquemia de la piel, lo cual explica los contornos CUADRO 7217 Causas de úlceras mucocutáneas 369
irregulares de la púrpura (véase más adelante).
I. Trastornos cutáneos primarios CAPÍTULO 72 Manifestaciones cutáneas de enfermedades internas
Diversos tipos de embolia infecciosa pueden producir púrpura palpa- A. Vasculopatía periférica (cap. 302)
ble. Estas lesiones embólicas suelen ser de contorno irregular, a diferencia 1. Venosa
de las lesiones de la LCV, que tienen forma circular. El contorno irregular 2. Arteriala
indica infarto cutáneo, y el tamaño corresponde a la zona de piel que reci- B. Vasculopatía livedoide en presencia de hipertensión venosab
bía su aporte sanguíneo de la arteriola o arteria afectada. La púrpura pal- C. Carcinoma espinocelular, como en cicatrices, carcinomas de células
pable en la LCV es circular porque los eritrocitos simplemente se difunden basales
de forma regular a partir de las vénulas poscapilares a causa de la inflama- D. Infecciones, como ectima por estreptococos (cap. 173)
ción. Los émbolos infecciosos se deben casi siempre a cocos gramnegati- E. Físicas, como traumatismo, presión
vos (meningococos, gonococos), bacilos gramnegativos (enterobacterias) F. Fármacos, como hidroxiurea
y cocos grampositivos (estafilococos). Otras causas son Rickettsia y, en los
pacientes inmunodeprimidos, Aspergillus y hongos oportunistas. II. Enfermedades sistémicas
A. Extremidades inferiores
Las lesiones embólicas en la meningococemia aguda se encuentran ante 1. Vasculitis de vasos pequeños y medianos
todo en el tronco, las extremidades inferiores y los puntos de presión y a 2. Hemoglobinopatías (cap. 127)
menudo adoptan un color gris metálico. Su tamaño varía entre 1 mm y 3. Crioglobulinemia,c criofibrinogenemia
varios centímetros y es posible cultivar los microorganismos con ellas. 4. Embolia de colesterolc
Otros datos relacionados son los antecedentes de infección de vías respira- 5. Necrobiosis lipoídicad
torias altas, fiebre, meningitis, DIC y, en algunos pacientes, deficiencia de 6. Síndrome antifosfolipídico (cap. 141)
los componentes terminales del complemento. En la infección gonocócica 7. Neuropáticae (cap. 417)
diseminada (síndrome de artritis-dermatitis), se encuentran escasas pápu- 8. Paniculitis
las inflamatorias y vesicopústulas con púrpura central o necrosis hemorrá- 9. Sarcoma de Kaposi, angiodermatitis acral
gica sobre las articulaciones de la porción distal de las extremidades. Otros 10. Angiomatosis dérmica difusa
síntomas son artralgias, tenosinovitis y fiebre. Para confirmar el diagnósti- B. Manos y pies
co es preciso realizar una tinción de Gram de estas lesiones. La fiebre exan- 1. Fenómeno de Raynaud (cap. 302)
temática de las Montañas Rocosas es una enfermedad transmitida por 2. Enfermedad de Buerger
garrapatas, causada por R. rickettsii. El exantema cutáneo es precedido por C. Generalizada
varios días con fiebre, escalofríos, cefalalgia intensa y fotofobia. Las lesio- 1. Piodermia gangrenosa, pero es más frecuente en extremidades infe-
nes iniciales son manchas y pápulas eritematosas en muñecas, tobillos, riores
palmas de las manos y plantas de los pies. Con el tiempo, las lesiones se 2. Calcifilaxia (cap. 424)
diseminan en dirección centrípeta y se tornan purpúreas. 3. Infecciones, como hongos dimórficos, leishmaniosis
4. Linfoma
Las lesiones del ectima gangrenoso comienzan como pápulas o placas D. Cara, sobre todo peribucal y anogenital
eritematosas y edematosas que más tarde desarrollan púrpura central y 1. Herpes simple crónicof
necrosis. En estas lesiones, también se forman ampollas y se encuentran
con frecuencia en la zona de la cintura. El microorganismo relacionado III. Mucosas
de manera clásica con el ectima gangrenoso es Pseudomonas aeruginosa, A. Síndrome de Behçet (cap. 387)
aunque otros bacilos gramnegativos, como Klebsiella, Escherichia coli y Se- B. Eritema multiforme mayor, síndrome de Stevens-Johnson, TEN
rratia, pueden producir lesiones similares. En los pacientes inmunodepri- C. Trastornos ampollares primarios (cap. 73)
midos, la lista de microorganismos patógenos potenciales se amplía con D. Lupus eritematoso, liquen plano
Candida y hongos oportunistas (p. ej., Aspergillus, Fusarium). E. Enfermedad intestinal inflamatoria
F. Infección aguda por VIH
ÚLCERAS G. Artritis reactiva (antes llamada síndrome de Reiter)
El estudio de un paciente con una úlcera cutánea se muestra en el cuadro a Aterosclerosis subyacente. b También relacionada con trastornos subyacentes que causan
72-17. Las enfermedades vasculares periféricas de las extremidades se re- hipercoagulabilidad, como factor V de Leiden, disfunción-deficiencia de proteína C, anticuer-
visan en el capítulo 302, al igual que el fenómeno de Raynaud. pos antifosfolípidos. c Se revisa en la sección sobre Púrpura. d Se revisa en la sección sobre
Lesiones cutáneas papulonodulares. e Preferencia por la superficie plantar. f Signo de inmuno-
La vasculopatía livedoide (atrofia difusa) representa una combinación depresión.
de una vasculopatía con trombosis intravascular. Se encuentran lesiones Abreviatura: TEN, necrólisis tóxica epidérmica.
purpúreas y livedo reticularis concomitante con úlceras dolorosas de las
extremidades inferiores. Estas úlceras suelen curar en forma lenta y dejan lesiones proporcionan una conexión entre la piodermia gangrenosa clási-
cicatrices blancas de formas irregulares. La mayor parte de los casos se ca y la dermatosis neutrófila febril aguda (síndrome de Sweet).
debe a hipertensión venosa, pero entre los posibles trastornos subyacentes
se encuentra la criofibrinogenemia y los estados de hipercoagulabilidad, FIEBRE Y EXANTEMA
por ejemplo, el síndrome antifosfolípido (caps. 142 y 379).
Las principales consideraciones en los pacientes con fiebre y exantema son
En la piodermia gangrenosa, el borde de las úlceras tiene un aspecto las enfermedades inflamatorias en contraposición con las enfermedades
característico con una orilla socavada azulada necrótica y un halo eritema- infecciosas. En el entorno hospitalario, el caso más frecuente es un pacien-
toso periférico. Las úlceras suelen comenzar como pústulas que luego se te con un exantema por fármacos y fiebre consecutiva a una infección sub-
expanden con rapidez, con aumento de tamaño hasta alcanzar incluso 20 yacente. Sin embargo, es preciso resaltar que una reacción a fármacos
cm. Aunque estas lesiones se encuentran con mayor frecuencia en las ex- puede producir tanto el exantema cutáneo como la fiebre (“fiebre por fár-
tremidades inferiores, pueden aparecer en cualquier punto de la superficie macos”), en especial en caso de reacción farmacológica con eosinofilia y
cutánea, incluidas las zonas de traumatismos (patergia). Se calcula que 30
a 50% de los casos es idiopático y los trastornos concurrentes más habitua-
les corresponden a colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. Con menor
frecuencia, la piodermia gangrenosa acompaña a la artritis reumatoide
seropositiva, la leucemia mielógena aguda y la crónica, la tricoleucemia y
la mielofibrosis o una gammapatía monoclonal, casi siempre por IgA.
Dado que la histología de la piodermia gangrenosa es inespecífica (infil-
trado dérmico de neutrófilos cuando no se ha administrado tratamiento),
el diagnóstico se hace clínicamente, con exclusión de las causas menos
frecuentes de úlceras de aspecto similar, como vasculitis necrosante, úlce-
ra de Meleney (infección sinergista en el lugar de un traumatismo o inter-
vención quirúrgica), hongos dimórficos, amebosis cutánea, mordeduras
de araña y úlceras simuladas. En los trastornos mieloproliferativos, las úl-
ceras pueden ser más superficiales, con un borde pustuloampolloso; estas
370 síntomas sistémicos (DRESS), AGEP o reacción similar a enfermedad del ENFERMEDADES CUTÁNEAS AUTOINMUNITARIAS
suero. Entre las otras enfermedades inflamatorias que suelen vincularse PÉNFIGO VULGAR
con fiebre se encuentran la psoriasis pustulosa, la eritrodermia y el síndro-
me de Sweet. La enfermedad de Lyme, la sífilis secundaria y los exantemas El pénfigo alude a un grupo de enfermedades intraepidérmicas que produ-
virales y bacterianos (véase antes “Exantemas”) son ejemplos de enferme- cen vesículas y que son mediadas por autoanticuerpos; se caracterizan por
dades infecciosas que producen exantema y fiebre. Por último, es impor- la pérdida de la cohesión entre las células epidérmicas (un proceso deno-
tante establecer si las lesiones cutáneas manifiestan o no émbolos sépticos minado acantólisis). La presión manual en la piel de estos pacientes desen-
(véase antes “Púrpura”). Tales lesiones suelen presentar signos de isque- cadena la separación de la epidermis (signo de Nikolsky). Este dato, si bien
mia en forma de púrpura, necrosis o necrosis inminente (color gris metá- es característico del pénfigo, no es específico de este grupo de trastornos y
lico pavonado). Sin embargo, en los pacientes con trombocitopenia pueden también se observa en la necrólisis epidérmica tóxica, en el síndrome de
verse lesiones purpúricas en reacciones inflamatorias, como los exantemas Stevens-Johnson y en algunas otras enfermedades de la piel.
morbiliformes por fármacos y las lesiones infecciosas.
El pénfigo vulgar (PV, pemphigus vulgaris) es una enfermedad mucocu-
tánea que origina vesículas y que predomina en pacientes >40 años de
edad. En general, el PV comienza en las mucosas y a menudo avanza a una
PARTE 2 enfermedad mucocutánea en la cual las vesículas frágiles y flácidas se rom-
pen y producen una denudación considerable de la piel (fig. 73-1). Es ca-
racterístico que el PV afecte boca, piel cabelluda, cara, cuello, axila, ingle y
tronco. Este padecimiento se acompaña de dolor intenso en la piel; algu-
nos pacientes experimentan también prurito. Las lesiones suelen cicatrizar
Manifestaciones cardinales y presentación de enfermedades 73 Enfermedades cutáneas mediadas sin fibrosis, excepto en los sitios complicados con infección secundaria o
por mecanismos inmunitarios en las heridas dérmicas provocadas por factores mecánicos. Suele haber
hiperpigmentación posinflamatoria durante algún tiempo en los sitios de
Kim B. Yancey, Thomas J. Lawley lesiones cicatrizadas.
La biopsia de las lesiones tempranas demuestra la formación de vesícu-
las intraepidérmicas originadas por la pérdida de cohesión entre las célu-
las epidérmicas (es decir, vesículas acantolíticas). Las cavidades vesiculares
Hoy en día, varias enfermedades cutáneas mediadas por mecanismos in- contienen células epidérmicas acantolíticas, con aspecto de células homo-
munitarios y varios trastornos sistémicos inmunitarios con manifestacio- géneas redondas que contienen núcleos hipercromáticos. Los queratinoci-
nes cutáneas se identifican como entidades distintas con características tos basales se mantienen anclados a la membrana basal epidérmica, por
clínicas, histológicas e inmunopatológicas constantes. Clínicamente, estos tanto, la formación de vesículas está situada en la parte suprabasal de la
trastornos se caracterizan por su morbilidad (dolor, prurito, desfigura- epidermis. La piel de las lesiones puede contener acumulaciones locales de
ción) y, en algunos casos, ocasionan la muerte (debida en gran medida a la eosinófilos intraepiteliales en el seno de la cavidad vesicular; las alteracio-
pérdida de la función de barrera de la epidermis o a una infección secun- nes de la dermis son escasas y con frecuencia se limitan a un infiltrado
daria). En este capítulo, se resumen las principales características de las leucocítico con predominio de eosinófilos. La microscopia de inmu-
enfermedades inmunitarias (cuadro 73-1) más frecuentes, así como los nofluorescencia directa de la piel de las lesiones o la piel intacta del pacien-
trastornos sistémicos autoinmunitarios con manifestaciones cutáneas. te muestra depósitos de IgG sobre la superficie de los queratinocitos; en
CUADRO 731 Enfermedades ampollosas mediadas por factores inmunitarios
Enfermedad Manifestaciones clínicas Características Características Autoantígenosa
histológicas inmunopatológicas
Pénfigo vulgar Vesículas flácidas, piel desollada, lesio- Vesícula acantolítica formada en Depósitos de IgG en queratinoci- Dsg3 (más Dsg1 en pacientes
nes en la mucosa bucal
la capa suprabasal de la epi- tos de la superficie celular con afectación cutánea)
dermis
Pénfigo foliáceo Costras y erosiones superficiales en piel Vesícula acantolítica formada en Depósitos de IgG en queratinoci- Dsg1
cabelluda, parte central de la cara, la capa superficial de la epi- tos de la superficie celular
parte superior y posterior del tórax dermis
Pénfigo Estomatitis dolorosa con exantemas Acantólisis, necrosis de querati- Depósitos de IgG y C3 en querati- Integrantes de la familia de
paraneoplá- papuloescamosos o liquenoides que nocitos y dermatitis de inter- nocitos de la superficie celular proteínas de la plaquina y
sico avanzan a vesículas faz vacuolar (en forma variable) e inmuno- cadherinas desmosómicas
reactivos similares en la BMZ (véanse detalles en el texto)
epidérmica
Penfigoide Vesículas tensas grandes en las superfi- Vesículas subepidérmicas con Banda lineal de IgG, C3 o ambas BPAG1, BPAG2
ampolloso
cies flexoras en el tronco infiltrado rico en eosinófilos en BMZ epidérmica
Penfigoide Placas pruriginosas, urticarianas, bor- Vesículas subepidérmicas en Banda lineal de C3 en BMZ epi- BPAG2 (más BPAG1 en algunos
gestacional deadas por vesículas y ampollas en forma de lágrima en las papi- dérmica pacientes)
el tronco y en las extremidades las dérmicas; infiltrado rico
en eosinófilos
Dermatitis Pequeñas pápulas y vesículas en Vesícula subepidérmica con Depósitos granulares de IgA en las Transglutaminasa epidérmica
herpetiforme
extremo pruriginosas en codos, rodi- neutrófilos en las papilas dér- papilas dérmicas
llas, nalgas y parte posterior del cue- micas
llo.
Enfermedad por Pequeñas pápulas pruriginosas en las Vesícula subepidérmica con Banda lineal de IgA en la BMZ epi- BPAG2 (véanse detalles específi-
infiltrado rico en neutrófilos
IgA lineal superficies extensoras; a veces vesí- dérmica cos en el texto)
culas más grandes arciformes
Epidermólisis Vesículas, erosiones, cicatrices y milios Vesícula subepidérmica que Banda lineal de IgG o C3 en BMZ Colágena tipo VII
ampollosa en sitios expuestos a traumatismos; puede o no tener infiltrado epidérmica
adquirida al principio puede haber vesículas leucocítico
tensas, diseminadas, inflamatorias
Penfigoide de Lesiones erosivas o ampollosas de las Vesícula subepidérmica que a Banda lineal de IgG, IgA o C3 en la BPAG2, laminina 332 u otros
las mucosas
mucosas y a veces, de la piel; cicatri- veces contiene infiltrado leu- BMZ epidérmica
ces en algunos sitios cocítico
a Los autoantígenos fijados por los autoanticuerpos de los pacientes se definen de la manera siguiente: Dsg1, desmogleína 1; Dsg3, desmogleína 3; BPAG1, antígeno penfigoide ampolloso 1;
BPAG2, antígeno penfigoide ampolloso 2.
Abreviatura: BMZ, zona de membrana basal (basement membrane zone).
las complicaciones del tratamiento con glucocorticoides. Entre los factores 371 CAPÍTULO 73 Enfermedades cutáneas mediadas por mecanismos inmunitarios
de mal pronóstico se cuentan edad avanzada, afectación extensa y necesi-
dad de dosis altas de glucocorticoides (con o sin más inmunodepresores)
para controlar la enfermedad. La evolución del PV en cada paciente es
variable y difícil de pronosticar. Algunos sujetos logran la remisión, pero
otros necesitan tratamiento de largo plazo o sucumben a causa de la enfer-
medad o de las medidas terapéuticas. La esencia del tratamiento son los
glucocorticoides por vía sistémica. En los pacientes con enfermedad mo-
derada o grave, suele empezarse el tratamiento con 1 mg/kg/día de pred-
nisona. Si siguen apareciendo lesiones nuevas transcurridas una o dos
semanas de tratamiento, tal vez sea necesario incrementar la dosis o com-
binar la prednisona con inmunodepresores como azatioprina (2 a 2.5 mg/
kg/día) o mofetilo de micofenolato (20 a 35 mg/kg/día) o ciclofosfamida
(1 a 2 mg/kg/día). Los pacientes con afectación grave, resistente al trata-
miento mejoran con la plasmaféresis (seis intercambios de alto volumen
[es decir, 2 a 3 L por sesión de intercambio] durante unas dos semanas),
inmunoglobulina intravenosas (2 g/kg durante tres a cinco días cada seis a
A ocho semanas) o rituximab (375 mg/m2 por semana × 4 o 1 000 mg en los
días 1 y 15). Es importante controlar con rapidez la enfermedad grave o
que progresa para atenuar la gravedad y duración de este trastorno. Por
consiguiente, algunos autores sugieren administrar rituximab y glucocor-
ticoides diariamente al principio del pénfigo vulgar para evitar una enfer-
medad resistente al tratamiento.
B PÉNFIGO FOLIÁCEO
FIGURA 731. Pénfigo vulgar. A. Se observan ampollas flácidas que se rompen El pénfigo foliáceo se distingue del PV en varios aspectos. En el primero, las
con facilidad y que ocasionan erosiones múltiples y placas encostradas. B. Puede ampollas acantolíticas se localizan en la parte alta de la epidermis, inmedia-
haber afectación de la mucosa bucal, casi invariable, con erosiones en las encías, tamente por debajo del estrato córneo. Por tanto, el pénfigo foliáceo es una
mucosa bucal, paladar, cara posterior de la faringe o la lengua. (B, por cortesía y con enfermedad ampollosa mucho más superficial que el PV. La distribución de
autorización de Robert Swerlick, MD.) las lesiones en los dos trastornos es muy parecida, salvo que en el pénfigo
foliáceo casi nunca se observan lesiones en mucosas. Los pacientes con
cambio, es típico encontrar componentes del complemento en la piel de las pénfigo foliáceo rara vez presentan ampollas intactas, pero tienen erosiones
lesiones, pero no en la piel no afectada. Los depósitos de IgG sobre los superficiales vinculadas con eritema, descamación y formación de costras.
queratinocitos provienen de autoanticuerpos circulantes contra antígenos Los casos leves de pénfigo foliáceo son similares a la dermatitis seborreica;
de la superficie celular. Se pueden demostrar tales autoanticuerpos circu- el pénfigo foliáceo grave puede provocar una extensa exfoliación. La expo-
lantes con microscopia de inmunofluorescencia indirecta en 80 a 90% de sición al sol (irradiación ultravioleta) puede agravar el cuadro.
los pacientes con PV; el sustrato óptimo para estos estudios es el esófago
de mono. Los pacientes con PV tienen autoanticuerpos IgG contra las des- El pénfigo foliáceo (PF) tiene características inmunopatológicas simila-
mogleínas (Dsg), glucoproteínas transmembrana de los desmosomas que res a las del pénfigo vulgar. De manera específica, el análisis con microsco-
pertenecen a las moléculas de adhesión dependientes del calcio, incluidas pia de inmunofluorescencia directa de la piel que rodea a las lesiones
en la familia de las cadherinas. Estos autoanticuerpos pueden cuantificarse muestra IgG en la superficie de queratinocitos. Asimismo, los pacientes
con precisión con el enzimoinmunoanálisis de adsorción (ELISA, enzy- con pénfigo foliáceo tienen autoanticuerpos IgG en la circulación que se
me-linked immunosorbent assay). Los individuos con pénfigo vulgar inci- dirigen contra la superficie de los queratinocitos. En el pénfigo foliáceo,
piente (es decir, enfermedad de la mucosa) sólo tienen autoanticuerpos los autoanticuerpos se dirigen contra Dsg1, una cadherina desmosómica
IgG dirigidos contra Dsg3; los individuos con pénfigo vulgar avanzado (es de 160 kDa. Estos autoanticuerpos pueden cuantificarse mediante ELISA.
decir, enfermedad mucocutánea) manifiestan autoanticuerpos IgG dirigi- Como se ha señalado en el caso del PV, se piensa que el perfil de autoanti-
dos contra Dsg3 y Dsg1. Estudios experimentales han demostrado que los cuerpos en los pacientes con pénfigo foliáceo (es decir, anti-Dsg1 IgG) y la
autoanticuerpos de pacientes con pénfigo vulgar son patógenos (es decir, distribución de este autoantígeno en el tejido normal (con baja expresión
originan la formación de vesículas) y que su título se relaciona con la acti- en la mucosa bucal que es compensada por la coexpresión Dsg3) explican
vidad de la enfermedad. Estudios recientes han demostrado que el perfil la distribución de las lesiones en esta enfermedad.
de autoanticuerpos anti-Dsg en los sueros de estos pacientes, así como la
distribución de Dsg3 y Dsg1 en los tejidos, determina el sitio donde se Las formas endémicas de PF se observan en las zonas rurales del centro
formarán las vesículas en los individuos con pénfigo. La expresión conco- y sur de Brasil, donde la enfermedad se conoce como fogo selvagem (FS),
mitante de Dsg3 y Dsg1 por las células epidérmicas protege contra las IgG así como en algunos sitios de Latinoamérica y Túnez. Al igual que otras
patógenas dirigidas contra la cadherina, pero no contra los autoanticuer- formas de esta enfermedad, el PF está mediado por autoanticuerpos IgG
pos patógenos dirigidos contra ambos. contra Dsg1. Los cúmulos de FS se superponen con los de la leishmaniosis,
una enfermedad transmitida por la picadura del tábano Lutzomyia longi-
El PV es potencialmente letal. Antes de disponer de glucocorticoides, la palis. Estudios recientes mostraron que los antígenos salivales del tábano
tasa de mortalidad variaba entre 60 y 90%; hoy en día, esta cifra se estima (en particular la proteína salival LJM11) son reconocidos por autoanti-
en ~5%. Son causas frecuentes de morbilidad y mortalidad, la infección y cuerpos IgG de pacientes con FS (así como por anticuerpos monoclonales
contra Dsg1 provenientes de esos individuos). Además, los ratones inmu-
nizados con LJM11 producen anticuerpos contra Dsg1. Por tanto, estos
hallazgos sugieren que cuando pican, los insectos pueden introducir antí-
genos salivales que inician una respuesta inmunitaria humoral cruzada,
que puede conducir a FS en personas con susceptibilidad genética.
Si bien el pénfigo se ha relacionado con varias enfermedades autoinmu-
nitarias, es muy notoria su relación con el timoma y la miastenia grave. Has-
ta la fecha, se han descrito >30 casos de timoma o miastenia grave vinculados
con pénfigo, casi siempre con pénfigo foliáceo. Los pacientes también pre-
sentan pénfigo como consecuencia de exposición a los fármacos; el pénfigo
provocado por fármacos suele parecerse al foliáceo más que al vulgar. Los
medicamentos que contienen un grupo tiol en su estructura química (p. ej.,
penicilamina, captoprilo, enalaprilo) son los que más se relacionan con el
pénfigo provocado por fármacos. Los medicamentos que no contienen un
grupo tiol y que guardan relación con el pénfigo son penicilinas, cefalospo-
rinas y piroxicam. Se ha sugerido que los fármacos que contienen tiol y los
372 que no lo contienen desencadenan pénfigo por mecanismos bioquímicos e
inmunitarios. De ahí que sea mejor el pronóstico cuando se interrumpen los
fármacos en caso del pénfigo desencadenado por los que contienen tiol. Ca-
sos de pénfigo originado por fármacos persisten y necesitan tratamiento con
glucocorticoides sistémicos o inmunodepresores.
El pénfigo foliáceo suele ser mucho menos grave y de mejor pronóstico
que el PV. La enfermedad circunscrita se puede tratar de manera conser-
vadora con glucocorticoides tópicos o intralesionales; los casos más acti-
vos se suelen controlar con glucocorticoides sistémicos. Los individuos
con enfermedad grave resistente al tratamiento necesitan intervenciones
más radicales, como las descritas antes para el PV grave.
PARTE 2 PÉNFIGO PARANEOPLÁSICO
Manifestaciones cardinales y presentación de enfermedades El pénfigo paraneoplásico (PNP, paraneoplastic pemphigus) es una enfer- FIGURA 732. Penfigoide ampolloso con vesículas y ampollas tensas, sobre bases
medad mucocutánea autoinmunitaria acantolítica vinculada con una neo- eritematosas urticarianas. (Por cortesía y con autorización de Yale Resident’s Slide
plasia oculta o demostrada. Es típico que los pacientes con PNP presenten Collection.)
lesiones erosivas dolorosas de mucosas relacionadas con exantemas papu-
loescamosos pruriginosos que a menudo evolucionan a ampollas. En estos La microscopia de inmunofluorescencia directa de la piel normal de
pacientes es frecuente la afectación de palmas de las manos y plantas de los alrededor de la lesión muestra depósitos lineales de IgG o C3 en la mem-
pies, lo cual suscita la posibilidad de que los casos de eritema multiforme brana basal de la epidermis. Los sueros de ~70% de los pacientes contie-
aunado a neoplasia descritos en el pasado sean en realidad PNP no identi- nen autoanticuerpos IgG circulantes que se unen a la membrana basal de
ficado. Las biopsias cutáneas de las lesiones de estos individuos muestran la epidermis de la piel humana normal en la microscopia de inmunofluo-
combinaciones variables de acantólisis, necrosis de queratinocitos y der- rescencia indirecta. La IgG de un porcentaje incluso más alto de indivi-
matitis de la interfase vacuolar. La microscopia de inmunofluorescencia duos muestra reactividad al lado epidérmico de una piel dividida con 1 M
directa de la piel de los sujetos pone de manifiesto depósitos de IgG y com- de NaCl (otro sustrato para prueba de microscopio de inmunofluorescen-
plemento sobre la superficie de los queratinocitos (de forma variable) e cia que se utiliza para distinguir los autoanticuerpos IgG circulantes con-
inmunorreactivos similares en la zona de la membrana basal epidérmica. tra la membrana basal en pacientes con BP de los que se observan en
Los individuos con PNP poseen autoanticuerpos IgG contra proteínas ci- individuos con enfermedades ampollosas subepidérmicas similares, pero
toplásmicas, integrantes de la familia de las plaquinas (p. ej., desmoplaqui- a la vez diferentes [véase más adelante]). En el BP, los autoanticuerpos
nas I y II, antígeno 1 del penfigoide ampolloso [BPAG], envoplaquina, circulantes reconocen proteínas vinculadas con el hemidesmosoma de 230
periplaquina y plectina), así como contra proteínas de la superficie celular y 180 kDa situadas en los queratinocitos basales (los antígenos del penfi-
pertenecientes a la familia de las cadherinas (p. ej., Dsg3 y Dsg1). Los es- goide ampolloso [BPAG, bullous pemphigoid antigen] 1 y BPAG2, respecti-
tudios de transferencia pasiva han demostrado que los autoanticuerpos de vamente). Se piensa que se desarrollan autoanticuerpos contra estos
pacientes con PNP son patógenos en modelos animales. antígenos (de manera más específica, contra BPAG2 al principio), se depo-
sitan in situ, y activan el complemento que después produce la desgranu-
Las neoplasias predominantes relacionadas con PNP son linfoma no lación de los mastocitos de la dermis y los infiltrados con abundantes
Hodgkin, leucemia linfocítica crónica, timoma, tumores de células fusi- granulocitos que provocan la lesión hística y la formación de ampollas.
formes, macroglobulinemia de Waldenström y enfermedad de Castleman;
esta última es muy común en niños con PNP. Se han publicado algunos El BP puede persistir meses o años, con exacerbaciones o remisiones.
casos raros de pénfigo paraneoplásico seronegativo en pacientes con cán- La lesión extensa puede causar erosiones diseminadas y afectar la integri-
cer de linfocitos B que recibieron tratamiento previo con rituximab. Ade- dad de la piel; esta enfermedad puede ser letal en ancianos y personas de-
más de las lesiones cutáneas graves, muchos enfermos con PNP generan bilitadas. La base del tratamiento son los glucocorticoides sistémicos. En
bronquiolitis obliterante que pone el peligro la vida. El PNP casi siempre ocasiones, la enfermedad local o mínima puede controlarse con glucocor-
es resistente a los tratamientos estándar (es decir, los del PV); uno que otro ticoides tópicos solos; las lesiones más extensas casi siempre responden a
paciente mejora, o incluso experimenta remisión, tras la ablación o la re- glucocorticoides sistémicos, ya sean solos o combinados con inmunode-
sección de las neoplasias subyacentes. presores. Se suelen obtener respuestas con prednisona en dosis de 0.75 a 1
mg/kg al día. En algunos casos, se necesitan complementos: azatioprina (2
PENFIGOIDE AMPOLLOSO a 2.5 mg/kg al día), mofetilo de micofenolato (20 a 35 mg/kg al día) o ci-
clofosfamida (1 a 2 mg/kg al día).
El penfigoide ampolloso (BP, bullous pemphigoid) es una enfermedad
subepidérmica autoinmunitaria y polimórfica que produce ampollas y que PENFIGOIDE GESTACIONAL
por lo general se observa en los ancianos. Las lesiones iniciales pueden con-
sistir en placas urticarianas; la mayoría de los pacientes tarde o temprano El penfigoide gestacional, conocido también como herpes gestacional, es
manifiesta ampollas tensas en la piel de aspecto normal o eritematoso (fig. una enfermedad ampollosa subepidérmica rara y no viral, que se da en el
73-2). Las lesiones suelen distribuirse en la parte baja del abdomen, la ingle embarazo y el puerperio. Este padecimiento puede empezar en cualquier
y la superficie flexora de las extremidades; en algunos casos se observan trimestre del embarazo o presentarse en el puerperio. Las lesiones suelen
lesiones en la mucosa oral. Puede haber prurito grave o no haberlo en ab- distribuirse en abdomen, tronco y extremidades; son excepcionales las le-
soluto. A medida que evolucionan las lesiones, las ampollas tensas tienden siones de mucosas. Las alteraciones cutáneas de estas pacientes pueden ser
a romperse y a ser remplazadas por lesiones flácidas o erosiones, que pue- bastante polimorfas y consisten en pápulas y placas urticarianas eritema-
den estar revestidas de costra o no. Las ampollas no traumatizadas curan tosas, vesiculopápulas o verdaderas ampollas. Las lesiones son casi siem-
sin dejar cicatriz. En los pacientes con BP, es alta la prevalencia del alelo del pre muy pruriginosas. Las exacerbaciones graves del penfigoide gestacional
antígeno leucocítico humano (HLA, human leukocyte antigen)-DQβ1*0301 por lo general ocurren después del parto, casi siempre en 24 a 48 h. Esta
de clase II del complejo principal de histocompatibilidad. A pesar de que se enfermedad tiende a recurrir en los embarazos posteriores y con frecuen-
trata de informes aislados, varios estudios han demostrado que los sujetos cia aparece en las fases más tempranas de éstos. A veces hay exacerbacio-
con BP no tienen una incidencia mayor de neoplasias malignas que los nes breves de la enfermedad cuando se reanuda la menstruación y aparece
testigos de la misma edad y género. en mujeres que ingieren después anticonceptivos orales. De forma ocasio-
nal, los lactantes de las madres afectadas tienen lesiones cutáneas transito-
Las biopsias de las primeras lesiones muestran vesículas subepidérmi- rias.
cas y datos histológicos que guardan una cierta relación con las caracterís-
ticas clínicas de la lesión particular que se está analizando. Las lesiones de
la piel de aspecto normal casi siempre muestran escaso infiltrado leucocí-
tico perivascular con algunos eosinófilos; al contrario, las biopsias de las
lesiones inflamatorias típicas evidencian un infiltrado con abundantes eo-
sinófilos en la dermis papilar en los lugares de formación de vesículas y en
zonas perivasculares. Además de los eosinófilos, las lesiones con abundan-
tes células también contienen células mononucleares y neutrófilos. No
siempre es posible distinguir entre BP y otras enfermedades ampollosas
subepidérmicas con las técnicas histológicas habituales.
Las biopsias de piel afectada en fase temprana muestran que en las pa- nar por eliminar los depósitos de IgA de la zona de la membrana basal 373
pilas dérmicas se forman vesículas subepidérmicas en forma de lágrima, epidérmica de estos pacientes. La posterior exposición al gluten de estos
acompañadas de un infiltrado leucocítico con abundantes eosinófilos. La individuos altera la morfología del intestino delgado, provoca exacerba- CAPÍTULO 73 Enfermedades cutáneas mediadas por mecanismos inmunitarios
diferenciación del penfigoide gestacional de otras enfermedades ampollo- ción de la enfermedad cutánea y conlleva reaparición de la IgA en la zona
sas subepidérmicas mediante la microscopia óptica suele ser difícil. Sin de la membrana basal epidérmica. Al igual que ocurre en pacientes con
embargo, la microscopia de inmunofluorescencia de la piel de alrededor celiaquía, la sensibilidad al gluten alimentario en personas con DH se
de las lesiones en las pacientes con penfigoide gestacional pone de mani- acompaña de la aparición de autoanticuerpos IgA contra el endomisio,
fiesto el sello inmunopatológico del trastorno: depósitos lineales de C3 en que están dirigidos contra la transglutaminasa hística. Hay estudios que
la zona de la membrana basal de la epidermis. Estos depósitos surgen sugieren que los pacientes con esta forma de dermatitis también tienen
como consecuencia de la activación del complemento producida por los autoanticuerpos de tipo IgA muy ávidos por la transglutaminasa 3 epidér-
títulos bajos de autoanticuerpo IgG antimembrana basal dirigidos contra mica y que esta última se localiza junto con los depósitos granulares de
BPAG2, la misma proteína relacionada con el hemidesmosoma a la cual se IgA, en las papilas dérmicas de individuos con este tipo de dermatitis. Los
dirigen los autoanticuerpos en pacientes con penfigoide ampolloso (BP), pacientes con DH también tienen mayor incidencia de anomalías tiroi-
una enfermedad ampollosa subepidérmica que semeja al pénfigo gestacio- deas, aclorhidria, gastritis atrófica y autoanticuerpos contra las células pa-
nal en términos clínicos, histológicos e inmunopatológicos. rietales gástricas. Es probable que estas asociaciones guarden relación con
la frecuencia alta del haplotipo HLA-B8/DRw3 en estos pacientes, ya que
Los objetivos del tratamiento en las pacientes con penfigoide gestacio- este marcador está ligado a menudo a trastornos autoinmunitarios. La cla-
nal son evitar el surgimiento de nuevas lesiones, aliviar el intenso prurito ve del tratamiento de la DH es la dapsona, una sulfona. Los pacientes res-
y cuidar de las erosiones en los lugares de formación de las ampollas. La ponden pronto (en 24 a 48 h) a la dapsona (50 a 200 mg/día), pero es
mayoría de las pacientes necesita tratamiento con dosis diarias moderadas indispensable una valoración cuidadosa previa al tratamiento y un segui-
de glucocorticoides (es decir, 20 a 40 mg de prednisona) en algún momen- miento cercano para evitar o controlar las complicaciones. Todos los suje-
to de su evolución. Los casos leves (o las exacerbaciones breves) pueden tos con >100 mg/día de dapsona tendrán cierto grado de hemólisis y
controlarse con el empleo agudo de glucocorticoides tópicos potentes. metahemoglobinemia. Se trata de efectos secundarios farmacológicos es-
Aunque se pensaba que el penfigoide gestacional se acompañaba de mayor perados de este fármaco. Tal vez se necesiten muchos meses de restricción
riesgo de morbilidad y mortalidad fetales, los mejores datos con que se alimenticia para lograr un beneficio clínico. Es fundamental una asesoría
cuenta hoy en día indican que el único riesgo de estos lactantes es ser un dietética correcta por un dietista calificado.
poco prematuros o “pequeños para la edad gestacional”. Los datos actuales
indican que no hay diferencias en la incidencia de nacidos vivos en las ENFERMEDAD DE IgA LINEAL
pacientes con penfigoide gestacional tratadas con glucocorticoides sisté-
micos respecto de las tratadas de manera más conservadora. Si se adminis- Este padecimiento, que antes se consideraba una variante de la dermatitis
tran glucocorticoides sistémicos, los recién nacidos tienen riesgo de herpetiforme, es en realidad una entidad patológica independiente y dis-
presentar insuficiencia suprarrenal reversible. tinta. En términos clínicos, estos pacientes pueden parecerse a los casos
clásicos de DH, penfigoide ampolloso u otras enfermedades ampollosas
DERMATITIS HERPETIFORME subepidérmicas. Las lesiones típicas son papulovesículas, ampollas o pla-
cas de urticaria, que predominan en las áreas extensoras (como sucede en
La dermatitis herpetiforme (DH, dermatitis herpetiformis) es una enfer- la DH “clásica”), centrales o en las zonas de flexión. En algunos pacientes,
medad cutánea papulovesiculosa, muy pruriginosa, caracterizada por le- está afectada la mucosa bucal. El intenso prurito es similar al de la DH. Los
siones distribuidas de forma simétrica por las superficies de extensión (es individuos con enfermedad de IgA lineal no tienen mayor frecuencia del
decir, codos, rodillas, nalgas, espalda, piel cabelluda y parte posterior del haplotipo HLA-B8/DRw3 ni enteropatía asociada, por lo que no son elegi-
cuello) (fig. 70-8). Las lesiones primarias en este trastorno son pápulas, bles para tratamiento con alimentación sin gluten.
papulovesículas o placas urticarianas. Como el prurito es intenso, los pa-
cientes se pueden presentar con excoriaciones y pápulas costrosas, pero Las alteraciones histológicas de las lesiones tempranas pueden ser prác-
sin lesiones primarias observables. Los enfermos describen con frecuencia ticamente indistinguibles de las de la DH. Sin embargo, la microscopia de
que su prurito tiene un carácter ardoroso o de escozor; el inicio de estos inmunofluorescencia directa de la piel de aspecto normal cercana a las le-
síntomas locales es un anuncio fiable del surgimiento de lesiones clínica- siones revela depósitos de IgA (y con frecuencia de C3) en la zona de la
mente visibles 12 a 24 h después. Casi todos los sujetos con DH tienen una membrana basal epidérmica. La mayoría de los pacientes con enfermedad
enteropatía sensible al gluten concurrente, por lo común subclínica (cap. de IgA lineal tiene autoanticuerpos IgA circulantes contra la membrana
349) y >90% expresa los haplotipos HLA-B8/DRw3 y HLA-DQw2. La DH basal dirigidos contra epítopos del dominio extraceluar del BPAG2. Estos
puede presentarse a cualquier edad, incluso en la infancia; el inicio más individuos responden en general al tratamiento con dapsona en dosis de
frecuente es entre el segundo y el cuarto decenios de vida. Suele ser un 50 a 200 mg/día.
proceso crónico.
EPIDERMÓLISIS AMPOLLOSA ADQUIRIDA
La biopsia cutánea de las primeras lesiones revela infiltrados con abun-
dantes neutrófilos en las papilas dérmicas. En la fase temprana, son carac- Se trata de una enfermedad ampollosa subepidérmica poco frecuente, no
terísticos neutrófilos, fibrina, edema y formación de microvesículas en hereditaria y polimórfica (la modalidad hereditaria se estudia en el cap.
estos lugares. Las lesiones más evolucionadas pueden presentar caracterís- 427). Los pacientes con epidermólisis ampollosa adquirida (EBA, epider-
ticas inespecíficas de ampolla subepidérmica o de pápula excoriada. Como molysis bullosa acquisita) clásica o no inflamatoria presentan ampollas en
los datos clínicos e histológicos de la enfermedad pueden ser variables y la piel no inflamada, cicatrices atróficas, milios, distrofia ungueal y lesio-
semejantes a otros trastornos ampollosos, el diagnóstico se confirma con nes bucales. Debido a que las lesiones suelen producirse en lugares expues-
microscopia de inmunofluorescencia directa de la piel de aspecto normal tos a traumatismos menores, la EBA clásica se considera una enfermedad
cercana a la lesión. Estos estudios demuestran depósitos granulares de IgA mecanoampollosa. Otros pacientes con EBA tienen lesiones ampollosas
(con o sin componentes del complemento) en la dermis papilar y a lo largo extensas, inflamatorias, cicatriciales y afectación de la mucosa bucal pare-
de la zona de la membrana basal de la epidermis. Los depósitos de IgA de cida a un penfigoide ampolloso grave. La epidermólisis ampollosa adqui-
la piel no se alteran si se controla la enfermedad con fármacos, sin embar- rida puede evolucionar a la modalidad no inflamatoria clásica del pade-
go, estos reactivos inmunitarios pueden disminuir de intensidad o desapa- cimiento. En casos excepcionales, el cuadro clínico inicial son lesiones que
recer en los individuos que siguen una alimentación estricta exenta de predominan en las mucosas. El haplotipo HLA-DR2 aparece con frecuen-
gluten durante mucho tiempo (véase más adelante). Es típico que los indi- cia creciente en individuos con EBA. Estudios recientes sugieren que la
viduos con depósitos granulares de IgA en la zona de la membrana basal enfermedad suele coexistir con enfermedad intestinal inflamatoria (en
de la epidermis carezcan de autoanticuerpos IgA contra la membrana ba- particular, la enfermedad de Crohn).
sal y deben diferenciarse de los sujetos con depósitos lineales de IgA en
esta ubicación (véase más adelante). La histología de la piel de las lesiones varía con el carácter de la lesión
estudiada. Las ampollas no inflamatorias presentan ampollas subepidér-
Si bien la mayoría de los sujetos con DH no describe síntomas digesti- micas con un escaso infiltrado leucocítico y son similares a las de los pa-
vos manifiestos ni presenta datos de laboratorio que indiquen malabsor- cientes con porfiria cutánea tardía. Las lesiones inflamatorias consisten en
ción, las biopsias de intestino delgado suelen revelar aplanamiento de las vesículas subepidérmicas ricas en neutrófilos. Los individuos con EBA
vellosidades y un infiltrado linfocítico en la lámina propia. Al igual que en tienen depósitos continuos de IgG (y a menudo C3 al igual que otros com-
los pacientes con celiaquía, esta anomalía del tubo digestivo puede rever- ponentes del complemento) en una distribución lineal dentro de la zona
tirse con una alimentación sin gluten. Además, cuando se mantiene, esta de la membrana basal epidérmica. Desde el punto de vista ultraestructu-
alimentación por sí sola puede controlar la enfermedad cutánea y termi- ral, estos inmunorreactivos se observan en la región de la sublámina densa
PARTE 2374 cerca de las fibrillas de anclaje. Cerca del 50% de los pacientes con EBA
tiene en la circulación autoanticuerpos IgG antimembrana basal dirigidos
contra colágena tipo VII, la especie de colágena que comprende las fibri-
llas de anclaje. Tales autoanticuerpos IgG se unen al lado dérmico de la
piel dividida con 1 M de NaCl (a diferencia de los autoanticuerpos IgG
observados en pacientes con BP). Hay estudios que demuestran que la
transmisión pasiva de IgG experimental o clínica contra colágena tipo VII
produce lesiones en los ratones que, en términos clínicos, histológicos e
inmunopatológicos, semejan a las observadas en pacientes con EBA infla-
matoria.
El tratamiento de EBA es en general insatisfactorio. Algunos individuos
con EBA inflamatoria responden a los glucocorticoides sistémicos, solos o
combinados con inmunodepresores. Otros casos (en especial los que tie-
nen lesiones inflamatorias con abundantes neutrófilos) responden a la
dapsona. La modalidad crónica, no inflamatoria de EBA es en gran medi-
da resistente al tratamiento, aunque algunos pacientes responden a la ci-
closporina, la azatioprina o la inmunoglobulina intravenosa.
Manifestaciones cardinales y presentación de enfermedades PENFIGOIDE DE LAS MUCOSAS FIGURA 733. Dermatomiositis. El eritema violáceo periorbitario es el signo carac-
terístico del clásico exantema en heliotropo. (Por cortesía y con autorización de
El penfigoide de las mucosas (MMP, mucous membrana pemphigoid) es James Krell, MD.)
una enfermedad ampollosa subepitelial infrecuente, adquirida, que se ca-
racteriza por lesiones erosivas de las mucosas y de la piel que producen de que aparezcan en niños o ancianos, excepto que la calcificación del tejido
cicatriz, por lo menos en algunos lugares. Son sitios frecuentes de afecta- subcutáneo es una secuela tardía frecuente en la dermatomiositis infantil.
ción la mucosa bucal (en especial la encía) y la conjuntiva; otros lugares
que pueden presentar lesiones son las mucosas nasofaríngea, laríngea, eso- Los signos cutáneos de la dermatomiositis pueden preceder o seguir a
fágica y anogenital. Las lesiones cutáneas (presentes en cerca de 33% de los la aparición de la miositis en un lapso de semanas o años. También se han
pacientes) tienden a predominar en piel cabelluda, cara y parte superior descrito casos sin afectación muscular (es decir, dermatomiositis sin miosi-
del tronco y, en general, consisten en lesiones dispersas o ampollas tensas tis). La manifestación más frecuente es una alteración rojo-violeta del co-
sobre una base eritematosa o urticariana. El MMP es de manera caracte- lor de los párpados superiores, a veces relacionada con descamación
rística un trastorno crónico y progresivo. Se producen complicaciones (eritema en “heliotropo”; fig. 73-3) y edema periorbitario. El eritema en
graves a causa de las lesiones oculares, laríngeas, esofágicas o anogenitales. las mejillas y la nariz con distribución en “alas de mariposa” puede pare-
La conjuntivitis erosiva puede dar lugar a acortamiento de los fórnices, cerse al exantema del SLE. Son frecuentes las manchas eritematosas o vio-
simbléfaron, anquilobléfaron, entropión, opacidades corneales y, en casos láceas con descamación en las partes anterosuperior del tórax y posterior
graves, ceguera. De forma similar, las lesiones erosivas de la laringe pue- del cuello, así como piel cabelluda y las superficies de extensión de extre-
den provocar ronquera, dolor y pérdida hística que, de ser pasadas por alto midades superiores e inferiores y manos. El eritema y la descamación pue-
y no recibir tratamiento, terminan por destruir en su totalidad las vías den destacar sobre todo en codos, rodillas y parte dorsal de las articulaciones
respiratorias. Las lesiones esofágicas pueden provocar estenosis que ponen interfalángicas. Cerca del 33% de los pacientes tiene pápulas violáceas, de
al paciente en peligro de aspiración. Las estenosis también pueden compli- superficie plana, patognomónicas de la dermatomiositis (pápulas de Got-
car la afectación anogenital. tron). Las pápulas y placas violáceas delgadas en codos y rodillas de enfer-
mos con dermatomiositis se conocen como signo de Gottron (fig. 73-4).
Las biopsias del tejido de la lesión demuestran en general vesículas o Estas lesiones pueden ser diferentes del eritema y la descamación del dor-
ampollas subepiteliales y un infiltrado de leucocitos mononucleares. En so de los dedos de algunos pacientes con SLE, en quienes está indemne la
las biopsias de las primeras lesiones, pueden observarse neutrófilos y eosi- piel situada sobre las articulaciones interfalángicas. Pueden ser notorias
nófilos; las lesiones más antiguas quizá muestren un infiltrado leucocítico las telangiectasias periungueales en pacientes con dermatomiositis. El eri-
escaso y fibrosis. La microscopia de inmunofluorescencia directa del tejido tema “en encaje” o reticular puede acompañarse de una fina descamación
cercano a la lesión demuestra, de manera característica, depósitos de IgG, sobre las superficies de extensión de los muslos y la parte superior de las
IgA y C3, en las membranas basales epiteliales. Como muchos de estos extremidades superiores. Otros pacientes, en especial los de evolución
enfermos no presentan datos de autoanticuerpos circulantes contra la prolongada, generan zonas de hipopigmentación, hiperpigmentación,
membrana basal, es importante el análisis de la piel circundante. Si bien se atrofia leve y telangiectasia, lo cual se denomina poiquilodermia. Ésta es
pensaba que el MMP era una sola entidad nosológica, hoy en día se consi- muy poco frecuente, tanto en el SLE como en la esclerodermia, por lo que
dera, en gran medida, un fenotipo patológico que puede aparecer a causa puede ser el signo que distinga la dermatomiositis de estas dos enfermeda-
de una reacción autoinmunitaria contra diversas moléculas de las mem-
branas basales epiteliales (p. ej., BPAG2, laminina 332, colágena de tipo
VII y otros antígenos todavía no caracterizados por completo). Hay estu-
dios que sugieren que los pacientes con MMP que muestran autoanticuer-
pos antilaminina 332 tienen mayor riesgo relativo de cáncer. El tratamiento
del MMP depende en gran medida de los lugares afectados. A causa de las
complicaciones potencialmente graves, las anomalías ocular, laríngea, eso-
fágica o anogenital exigen un tratamiento sistémico radical con dapsona,
prednisona o esta última combinada con otro inmunodepresor (p. ej., aza-
tioprina, micofenolato mofetilo, ciclofosfamida o rituximab) o Ig intrave-
nosa. Las presentaciones menos graves de la enfermedad se pueden tratar
con glucocorticoides tópicos o intralesionales.
ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS SISTÉMICAS FIGURA 734. Pápulas de Gottron. La dermatomiositis suele afectar las manos en
CON MANIFESTACIONES CUTÁNEAS DESTACADAS la forma de pápulas eritematosas aplanadas sobre los nudillos. También son evi-
dentes las telangiectasias periungueales.
DERMATOMIOSITIS
Las manifestaciones cutáneas de la dermatomiositis (cap. 388) suelen ser
características, pero muchas veces se asemejan a las del lupus eritematoso
sistémico (SLE, systemic lupus erythematosus) (cap. 378), la esclerodermia
(cap. 382) u otras enfermedades del tejido conjuntivo que se superponen
(cap. 382). La extensión y la gravedad de la enfermedad cutánea no siempre
guardan relación con la extensión y la gravedad de la miositis. Las manifes-
taciones cutáneas de la dermatomiositis son similares, independientemente
des. Las alteraciones cutáneas quizá sean similares en la dermatomiositis y superior del tórax (fig. 73-5B). Estas lesiones agudas, que a veces son eva- 375
otros síndromes que se superpongan, en los que se observa el engrosa- nescentes, suelen durar días y a menudo surgen en las exacerbaciones de
miento y unión de la piel a las estructuras profundas en las manos (escle- la enfermedad sistémica. La biopsia cutánea de las lesiones agudas puede CAPÍTULO 73 Enfermedades cutáneas mediadas por mecanismos inmunitarios
rodactilia), así como el fenómeno de Raynaud. Sin embargo, la presencia mostrar sólo un escaso infiltrado de la dermis por células mononucleares
de miopatía grave, las pápulas de Gottron, el eritema en heliotropo y la y edema dérmico. En algunos casos, destacan los infiltrados celulares en
poiquilodermia sirven para distinguir a los pacientes con dermatomiosi- torno a los vasos sanguíneos y los folículos pilosos, al igual que la degene-
tis. La biopsia cutánea de las lesiones eritematosas descamativas de la der- ración hidrópica de las células basales de la epidermis. La microscopia de
matomiositis puede revelar sólo inflamación leve inespecífica, pero a veces inmunofluorescencia directa de la piel de las lesiones a menudo revela de-
se observan alteraciones indistinguibles de las del SLE, como atrofia de la pósitos de inmunoglobulina(s) y complemento en la zona de la membrana
epidermis, degeneración hidrópica de los queratinocitos basales, edema basal. El tratamiento se orienta al control de las manifestaciones generales
de la dermis superior y un leve infiltrado mononuclear. La microscopia de de la enfermedad. Es muy importante la fotoprotección en ésta y otras
inmunofluorescencia directa de la piel de la lesión suele ser negativa, modalidades del LE.
aunque en algunos pacientes se han descrito depósitos granulares de in-
munoglobulina(s) y complemento en la zona de la membrana basal de la El lupus eritematoso cutáneo subagudo (SCLE, subacute cutaneous lupus
epidermis. El tratamiento debe ir dirigido a la enfermedad sistémica. A erythematosus) se caracteriza por un exantema fotosensible extenso, que
veces son útiles los glucocorticoides tópicos. Estos individuos deben evitar no deja cicatriz. En la mayoría de los pacientes, no hay afectación renal ni
la exposición a la luz ultravioleta y adoptar medidas radicales de fotopro- del sistema nervioso central, o es leve. El SCLE puede manifestarse como
tección, como los filtros solares. una erupción papuloescamosa parecida a la psoriasis, o como lesiones
anulares policíclicas semejantes a las del eritema multiforme. En la moda-
LUPUS ERITEMATOSO lidad papuloescamosa, brotan pápulas eritematosas diferenciadas en las
Las manifestaciones cutáneas del lupus eritematoso (LE, lupus erythema- áreas posterior y anterior del tórax, los hombros, las superficies extensoras
tosus) (cap. 378) se pueden dividir en agudas, subagudas y crónicas o dis- de las extremidades superiores y el dorso de las manos; las lesiones casi
coides. El LE cutáneo agudo se caracteriza por eritema de la nariz y las nunca afectan la cara o las superficies de flexión de las extremidades supe-
eminencias malares con distribución en “alas de mariposa” (fig. 73-5A). El riores, ni el área debajo de la cintura. Las pápulas, un poco descamativas,
eritema suele ser de comienzo repentino, se acompaña de edema y de des- tienden a confluir en grandes placas, algunas de aspecto reticular. La mo-
camación fina y guarda relación con la afectación sistémica. Algunos pa- dalidad anular afecta las mismas zonas y se presenta con pápulas eritema-
cientes tienen una afectación extensa de la cara, así como eritema y tosas que evolucionan a lesiones ovales, circulares o policíclicas. Las lesiones
descamación de las superficies de extensión de las extremidades y la parte del SCLE son más extensas, pero tienen menos tendencia a dejar cicatriz
que las lesiones del LE discoide. La biopsia cutánea muestra un denso in-
A filtrado de células mononucleares en torno a los folículos pilosos y los va-
sos sanguíneos de la dermis superficial, combinado con degeneración
hidrópica de las células basales de la epidermis. En cerca del 50% de los
casos, mediante microscopia de inmunofluorescencia directa, se encuen-
tran depósitos de inmunoglobulina(s) en la zona de la membrana basal
de la epidermis. Se ha relacionado con el SCLE un patrón en partículas de
depósito de IgG por toda la epidermis. La mayoría de los pacientes con
SCLE tiene anticuerpos anti-Ro. El tratamiento local suele ser infructuoso.
Muchos necesitan tratamiento con aminoquinolonas antipalúdicas. A ve-
ces es necesario administrar glucocorticoides orales en dosis bajas; son
muy importantes las medidas de fotoprotección contra las longitudes de
onda ultravioleta A y B.
El lupus eritematoso discoide (DLE, discoid lupus erythematosus, tam-
bién denominado LE cutáneo crónico) se caracteriza por lesiones circuns-
critas, que muy a menudo se encuentran en cara, piel cabelluda o en los
oídos externos. Las lesiones son pápulas eritematosas o placas con una
escama gruesa y adherente que ocluye los folículos pilosos (taponamiento
folicular). Cuando se retira la escama, su lado inferior muestra excrecen-
cias pequeñas que se relacionan con los orificios de los folículos pilosos
(“aspecto de tachuela”), un dato relativamente específico del DLE. Las le-
siones crónicas presentan atrofia central, cicatrización e hipopigmenta-
ción, pero a menudo tienen bordes eritematosos, a veces elevados (fig.
73-6). Estas lesiones persisten durante años y tienden a crecer con lenti-
tud. Hasta 15% de los pacientes con DLE cumple los criterios del SLE del
American College of Rheumatology. Sin embargo, a menudo se ven lesiones
discoides típicas en individuos con SLE. En la biopsia de las lesiones de
DLE se advierten hiperqueratosis, tapones foliculares y atrofia de la epi-
dermis, degeneración de queratinocitos basales y un infiltrado a base de
mononucleares junto a las membranas basales de epidermis, anexos y va-
sos finos. La microscopia de inmunofluorescencia directa demuestra de-
pósitos de inmunoglobulina(s) y complemento en la zona de la membrana
basal en ~90% de los casos. El tratamiento se centra en el control de la
enfermedad cutánea y consiste fundamentalmente en fotoprotección y
glucocorticoides tópicos o intralesionales. Si el tratamiento local resulta
ineficaz, pueden estar indicadas las aminoquinolonas antipalúdicas.
B ESCLERODERMIA Y MORFEA
FIGURA 735. Lupus eritematoso cutáneo agudo. A. Eritema malar descamativo Las alteraciones cutáneas de la esclerodermia (cap. 382) suelen empezar
importante. También es frecuente la afectación de otras zonas expuestas a la luz en las manos, los pies y la cara, con episodios de edema recurrente sin fó-
solar. B. Lupus eritematoso cutáneo agudo en la mitad superior del tórax, en el vea. La esclerosis de la piel comienza en las puntas de los dedos (esclero-
cual se observan pápulas y placas eritematosas brillantes y un poco edematosas. dactilia) y se propaga en dirección proximal, casi siempre con resorción
(B, por cortesía y con autorización de Robert Swerlick, MD.) del hueso de las puntas de los dedos, que pueden tener úlceras en sacabo-
cados, cicatrices estrelladas o zonas de hemorragia (fig. 73-7). De hecho,
los dedos pueden disminuir de tamaño y asumir una forma de salchicha y,
como las uñas suelen no estar afectadas, se pueden incurvar sobre la punta
376
PARTE 2
Manifestaciones cardinales y presentación de enfermedades FIGURA 736. Lupus eritematoso discoide. Son típicas las placas atróficas, hiper- FIGURA 738. La esclerodermia a menudo da lugar al desarrollo de una cara
pigmentadas violáceas, a menudo con signos de taponamiento folicular que inexpresiva con aspecto de máscara.
puede ocasionar cicatrices.
de los dedos. Suele haber telangiectasias periungueales, pero el eritema tación central y tienen un borde eritematoso. En la mayor parte de los ca-
periungueal es infrecuente. En casos avanzados, las extremidades presen- sos, los pacientes tienen una o algunas lesiones y la enfermedad recibe el
tan contracturas y calcinosis cutánea. La afectación de la cara consiste en nombre de morfea circunscrita. En algunos pacientes se observan lesiones
una frente lisa y sin arrugas, una piel tensa sobre la nariz, encogimiento de cutáneas extensas, sin afectación sistémica (morfea generalizada). Muchos
los tejidos en torno a la boca, con arrugas dispuestas radialmente alrede- adultos con morfea generalizada padecen de manera simultánea de otras
dor de la boca (fig. 73-8). Son frecuentes las telangiectasias semejantes a enfermedades reumáticas y autoinmunitarias. La biopsia cutánea de la
una felpa, ante todo en la cara y las manos. La piel afectada está endureci- morfea es indistinguible de la de la esclerodermia. Esta última y la morfea
da, lisa y adherida a las estructuras subyacentes; también son comunes la son bastante resistentes al tratamiento. Por esta razón, se aplica la fisiote-
hiperpigmentación y la hipopigmentación. El fenómeno de Raynaud (es rapia, y a menudo resulta útil, para evitar contracturas articulares y preser-
decir, palidez, cianosis e hiperemia reactiva inducidos por frío) está docu- var la función. Las opciones terapéuticas para la enfermedad incipiente y
mentado en casi todos los pacientes, y puede preceder en muchos años al que progresa con rapidez son fototerapia (UVA1 o PUVA) o metotrexato,
desarrollo de esclerodermia. La esclerodermia lineal es una forma limita- 15 a 20 mg por semana solo o combinado con glucocorticoides diaria-
da de la enfermedad con una presentación lineal, como una banda, que mente.
tiende a afectar las capas profundas y superficiales de la piel. La combina-
ción de calcinosis cutánea, fenómeno de Raynaud, trastorno de la motili- La fascitis difusa con eosinofilia es una entidad clínica que a veces se
dad esofágica, esclerodactilia (sclerodactyly) y telangiectasia ha recibido el confunde con la esclerodermia. Casi siempre se produce tumefacción, in-
nombre de síndrome de CREST. Hay informes de anticuerpos contra cen- duración y eritema de las extremidades, con frecuencia después de un es-
trómeros en un porcentaje muy alto de pacientes con síndrome de CREST, fuerzo físico importante. Las porciones proximales de las extremidades
pero sólo en una pequeña minoría de aquellos con esclerodermia. La biopsia (brazos, antebrazos, muslos y piernas) se afectan con mayor frecuencia
cutánea revela engrosamiento de la dermis y homogeneización de las fibras que las manos y los pies. Aunque la piel está endurecida, suele mostrar un
de colágena. La microscopia de inmunofluorescencia directa de las lesiones aspecto leñoso, con depresiones o “pseudocelulítico”, más que estar adheri-
cutáneas suele ser negativa. da a los planos profundos como en la esclerodermia; las contracturas pue-
den ser tempranas a causa de la afectación de las fascias. Asimismo, esta
La morfea se caracteriza por engrosamiento y esclerosis limitados a la última quizás haga que se separen grupos musculares y que las venas pa-
piel y suele afectar a adultos jóvenes o a niños. La morfea empieza como rezcan deprimidas. Estos signos cutáneos conllevan eosinofilia en sangre
placas eritematosas de color carne que se esclerosan, generan hipopigmen- periférica, aumento de la velocidad de eritrosedimentación y, a veces, hi-
pergammaglobulinemia. La biopsia profunda de las zonas de la piel afec-
FIGURA 737. Esclerodermia que muestra esclerosis de zonas periféricas y tadas revela inflamación y engrosamiento de la fascia profunda que reviste
úlceras focales en dedos. el músculo. Suele observarse un infiltrado inflamatorio compuesto de eo-
sinófilos y células mononucleares. Los pacientes con fascitis eosinófila pa-
recen tener más riesgo de padecer insuficiencia medular u otras anomalías
hematológicas. Si bien la evolución final de la fascitis eosinófila es incierta,
muchos pacientes responden de manera favorable al tratamiento con dosis
de prednisona de 40 a 60 mg/día.
El síndrome de eosinofilia-mialgia, un trastorno con proporciones epi-
démicas informado en 1989 y que se relacionó con la ingestión de l-trip-
tófano elaborado por una sola compañía en Japón, es un trastorno mul-
tisistémico que se caracteriza por mialgias debilitantes y eosinofilia absoluta
junto con diversas combinaciones de artralgias, síntomas pulmonares y
edema periférico. En una fase posterior (es decir, de tres a seis meses des-
pués de los síntomas iniciales), estos pacientes manifiestan a menudo alte-
raciones cutáneas esclerodérmicas, pérdida de peso o neuropatía (cap.
382). Se desconoce la causa precisa de este síndrome, que puede parecerse
a otras lesiones cutáneas escleróticas. Sin embargo, los lotes de l-triptófa-
no implicados contenían el contaminante 1,1-etilideno bis[triptófano].
Este contaminante puede ser patógeno o un marcador de otra sustancia
que provoque el trastorno.
74 Reacciones farmacológicas REACCIONES INMUNITARIAS 377
cutáneas
Las pruebas sugieren que gran parte de los exantemas agudos por fárma-
Kanade Shinkai, Robert S. Stern, Bruce U. Wintroub cos tiene bases inmunológicas. Las reacciones de este tipo pueden ser con-
secuencia de la liberación inmediata de mediadores preformados (p. ej.,
Las reacciones cutáneas constituyen algunos de los efectos adversos más urticaria, anafilaxia); reacciones mediadas por anticuerpos, depósitos de CAPÍTULO 74 Reacciones farmacológicas cutáneas
frecuentes a fármacos. Casi todas son benignas, pero unas cuantas pueden complejos inmunitarios, y respuestas específicas de antígeno. Es posible
ser letales. La identificación inmediata de las graves, la interrupción del obtener clones de linfocitos T específicos de fármaco de la sangre o lesio-
compuesto y las intervenciones terapéuticas apropiadas pueden reducir al nes cutáneas de individuos con diversas alergias a compuestos, lo cual su-
mínimo sus efectos tóxicos. Este capítulo se ocupa de las reacciones a fár- giere con solidez que los linfocitos T intervienen en tales alergias con un
macos sistémicos; se exponen su incidencia, características, patogenia y mecanismo específico de antígenos. Se obtuvieron clones específicos con
lineamientos terapéuticos prácticos, identificación de causalidad, y admi- penicilina G, amoxicilina, cefalosporinas, sulfametoxazol, fenobarbital,
nistración futura de los fármacos. carbamazepinas y lamotrigina (que a menudo precipitan exantemas por
fármacos). También se han obtenido clones con CD4 y CD8, aunque no se
USO DE FÁRMACOS DE PRESCRIPCIÓN EN ESTADOS UNIDOS ha dilucidado del todo su participación específica en las manifestaciones
de la alergia. La presentación del fármaco a los linfocitos T fue un meca-
En Estados Unidos se emiten cada año más de 3 mil millones de prescrip- nismo restringido por el complejo de histocompatibilidad mayor (MHC,
ciones que abarcan más de 60 mil productos, entre ellos más de 2 000 pre- major histocompatibility complex), y en ella pudo participar el reconoci-
parados activos diversos. Tan sólo los enfermos internados en hospitales miento del complejo fármaco/péptido o receptores específicos de linfoci-
reciben cada año 120 millones de ciclos de farmacoterapia y la mitad de los tos T (TCR, T cell receptors).
estadounidenses adultos recibe compuestos de prescripción extrahospita-
laria constante. Muchas personas utilizan fármacos de venta libre que pue- Una vez inducida una reacción inmunitaria a un fármaco, el fenotipo
den desencadenar reacciones cutáneas adversas. final de la reacción depende tal vez de la naturaleza de los efectores: los
linfocitos T citotóxicos (CD8+) en las reacciones ampollosas y otras de
INCIDENCIA DE REACCIONES CUTÁNEAS hipersensibilidad, las quimiocinas en las reacciones mediadas por neutró-
filos o eosinófilos, y la colaboración con linfocitos B para la producción de
Algunos estudios grandes de cohortes establecieron que las reacciones cu- anticuerpos específicos para una reacción urticariana. En fecha reciente se
táneas agudas a fármacos afectaban a casi 3% de los pacientes hospitaliza- han clasificado las reacciones inmunológicas en subtipos, lo cual constitu-
dos. Dichas reacciones aparecen por lo regular en algunos días a cuatro ye un esquema útil para catalogar las reacciones adversas con base en la
semanas después de comenzar el tratamiento. participación de las vías inmunitarias específicas (cuadro 74-1).
Muchos compuestos comunes producen 1 a 2% de erupciones, según Reacciones inmediatas Las reacciones inmediatas dependen de la libera-
estudios clínicos anteriores al mercadeo. El riesgo es mayor si los produc- ción de mediadores de la inflamación por células cebadas tisulares o ba-
tos se utilizan en poblaciones generales no seleccionadas y puede ser de sófilos circulantes; dichos mediadores incluyen histamina, leucotrienos,
3 a 7% con amoxicilina, sulfametoxazol, diversos anticonvulsivos y fárma- prostaglandinas, bradicininas, factor activador plaquetario, enzimas y
cos contra VIH. proteoglucanos. Los fármacos desencadenan la liberación de mediadores
de manera directa (reacción “anafilactoide”) o a través de anticuerpos IgE
Además de las erupciones agudas, el consumo prolongado de los com- específicos. Las reacciones se manifiestan casi siempre en la piel y el tubo
puestos induce o exacerba diversas dermatosis (como prurito, hiperpig- digestivo, las vías respiratorias y el aparato cardiovascular (cap. 376). Los
mentación, trastorno de uñas o cabello, psoriasis, penfigoide ampolloso, síntomas y signos primarios comprenden prurito, urticaria, náusea, vómi-
fotosensibilidad e incluso neoplasias de la piel). Estas reacciones no son to, cólicos abdominales, broncoespasmo, edema laríngeo y en ocasiones
frecuentes, pero no se han valorado su incidencia ni su efecto en la salud choque anafiláctico con hipotensión y muerte. Surgen en término de
pública. minutos tras el contacto con el compuesto. Otras causas frecuentes de des-
granulación directa de las células cebadas o de reacciones anafilactoides
En Estados Unidos, en una serie de 48 005 pacientes hospitalizados, en que algunas veces aparecen con el primer contacto son los antiinflamato-
un lapso de 20 años, las reacciones cutáneas más frecuentes fueron la rios no esteroideos (NSAID, nonsteroidal anti-inflammatory drugs), inclui-
erupción morbiliforme (91%) y la urticaria (6%). Las reacciones graves do el ácido acetilsalicílico, y los medios de contraste radiográficos. Las
son en realidad muy ocasionales para detectarse en las cohortes; pese a su penicilinas y los miorrelajantes utilizados en la anestesia general son
rareza, las reacciones dérmicas a fármacos ejercen un efecto importante en las causas más frecuentes dependientes de IgE a fármacos, pero necesitan
la salud, dadas las secuelas graves que provocan, incluida la muerte. Las sensibilización previa. La liberación de mediadores se activa cuando pro-
erupciones son las causas de hospitalización, permanencia hospitalaria teínas polivalentes de fármacos se conjugan con moléculas de IgE en enlaces
prolongada y muerte. Algunas poblaciones están expuestas a un mayor cruzados, fijadas a células sensibilizadas. Algunas vías de administración
riesgo de experimentar reacciones farmacológicas, entre ellas personas facilitan la aparición de perfiles clínicos diferentes (p. ej., efectos gastroin-
con conjuntivopatías, receptores de injertos de médula ósea e individuos testinales después de usar la vía oral y efectos circulatorios luego de la
con una infección aguda por virus de Epstein-Barr. Se desconoce el meca- intravenosa).
nismo fisiopatológico que explica tal nexo, pero es posible la desregulación
inmunitaria o mal funcionamiento inmunitario. El riesgo de alergia far- Reacciones dependientes de complejos inmunitarios La enfermedad del sue-
macológica, incluidas reacciones de hipersensibilidad intensas, aumenta ro es efecto del depósito de complejos inmunitarios circulantes en los teji-
en caso de infecciones por VIH; las personas con la fase avanzada de esta dos, con consumo de complemento. Se caracteriza por fiebre, artritis,
infección (p. ej., recuento de linfocitos T CD4 <200 células/μL) poseen un nefritis, neuritis, edema y urticaria, pápulas o lesiones purpúricas (cap.
riesgo 40 a 50 veces mayor a reacciones adversas al sulfametoxazol (cap. 385). Se describió de modo original después de administrar sueros no
226). humanos y aparece a menudo en presencia de anticuerpos monoclonales
y otros fármacos similares. En la enfermedad típica del suero, los síntomas
PATOGENIA DE LAS REACCIONES FARMACOLÓGICAS aparecen seis días o más después del contacto con el compuesto; dicho
periodo de latencia representa el tiempo necesario para la síntesis de anti-
Las respuestas cutáneas adversas a los fármacos surgen como consecuen- cuerpos. La vasculitis cutánea o sistémica, complicación farmacológica
cia de mecanismos inmunológicos o no inmunológicos. relativamente rara, también puede ser consecuencia de depósitos de com-
plejos inmunitarios (cap. 385). La cefalosporina y otros fármacos que
REACCIONES NO INMUNITARIAS incluyen anticuerpos monoclonales como infliximab, rituximab y omali-
Entre las respuestas secundarias a mecanismos no inmunitarios figuran zumab pueden inducir reacciones clínicas similares a la de la “enfermedad
los cambios pigmentarios por acumulación de fármacos o sus metaboli- del suero”. Se desconoce el mecanismo de tal reacción, pero no guarda
tos; alteración de los folículos pilosos por antimetabolitos o inhibidores relación con la activación del complemento ni con la formación de com-
de señales, y lipodistrofia vinculada con defectos metabólicos de fármacos plejos inmunitarios.
anti-VIH. Tales reacciones adversas son tóxicas en su mayor parte, previ-
sibles y algunas veces pueden evitarse, en parte con simples medidas pre- Hipersensibilidad tardía La hipersensibilidad tardía es resultado de linfo-
ventivas. citos T específicos de fármaco y, a pesar de que no se la conoce en detalle,
es un mecanismo importante de muchas de las erupciones farmacológicas
comunes, como las morbiliformes, y también formas raras y graves, como
378 CUADRO 741 Clasificación de las reacciones farmacológicas adversas con base en la vía inmunitaria
Tipos Vía clave Mediadores inmunitarios clave Tipos de reacción farmacológica adversa
Tipo I
Tipo II IgE IgE Urticaria, angioedema, anafilaxia
Tipo III
Tipo IVa Citotoxicidad mediada por IgG IgG Hemólisis farmacoinducida, trombocitopenia
Tipo IVb (p. ej., penicilina)
Tipo IVc Complejo inmunitario IgG + antígeno Vasculitis, enfermedad del suero, lupus farma-
coinducido
Tipo IVd
Inflamación macrofágica mediada por IFN-γ, TNF-α Reacción cutánea de tuberculina, dermatitis por
linfocitos T Células TH1 contacto
Inflamación eosinófila mediada por linfocitos T IL-4, IL-5, IL-13 Síndrome de hipersensibilidad farmacoinducida
Células TH2 (DIHS)
Eosinófilos
Erupción morbiliforme
Inflamación linfocítica T citotóxica, mediada Linfocitos citotóxicos T SJS/TEN
por linfocitos T
PARTE 2 Granzima Erupción morbiliforme
Perforina
Granulisina (síndrome de Stevens-Johnson [SJS]/
necrólisis epidérmica tóxica [TEN])
Inflamación neutrofílica mediada por CXCL8, IL-17, GM-CSF Pustulosis exantematosa generalizada aguda
linfocitos T Neutrófilos (AGEP)
Abreviaturas: GM-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos; IFN, interferón; IL, interleucina; TNF, factor de necrosis tumoral.
Manifestaciones cardinales y presentación de enfermedades el síndrome de hipersensibilidad inducida por fármacos (DIHS, drug-in- en Taiwán no se han reconocido en otros países con poblaciones más he-
duced hypersensitivity syndrome), también conocido como erupción medi- terogéneas.
camentosa con eosinofilia, y síntomas sistémicos (DRESS, drug rash with
eosinophilia and systemic symptoms), pustulosis exantematosa generaliza- CONSIDERACIONES GLOBALES
da aguda (AGEP, acute generalized exanthematous pustulosis), síndrome
de Stevens-Johnson (SJS, Stevens-Johnson syndrome) y necrólisis epidér- La confirmación de los vínculos de HLA con la hipersensibilidad
mica tóxica (TEN, toxic epidermal necrolysis) (cuadro 74-1). Se han detec- medicamentosa se ha reconocido por las recomendaciones para
tado en estos tipos de erupción linfocitos T específicos de fármaco; por someter a pruebas de detección a poblaciones de alto riesgo. Se
ejemplo, se han identificado en las lesiones cutáneas de erupciones farma- ha convertido en una norma clínica mundial la identificación genética ini-
cológicas fijas y de TEN linfocitos T citotóxicos específicos. En la TEN, las cial de HLA-B*57:01 para evitar la hipersensibilidad al abacavir, que con-
lesiones cutáneas contienen linfocitos T y reaccionan a linfocitos autólo- lleva un valor predictivo negativo de 100% cuando lo confirma la prueba
gos y queratinocitos por una vía específica de fármaco, restringida a HLA del parche y 55% del valor predictivo positivo que es posible generalizar de
y mediada por perforina/granzima. una raza a otra (número necesario para tratar = 13). En fecha reciente, la
U.S. Food and Drug Administration exigió nuevas recomendaciones sobre
Se desconoce el mecanismo por el cual los fármacos activan a los linfo- la carbamazepina y planteó la necesidad de detectar HLA-B*15:02 en asiá-
citos T. Prevalecen dos hipótesis: en primer lugar, que los antígenos que ticos antes de administrar por primera vez dicho fármaco. El American
activan dichas reacciones pueden ser el propio fármaco nativo o compo- College of Rheumatology ha recomendado la identificación inicial de
nentes suyos en complejos covalentes con proteínas endógenas, presenta- HLA-B*58:01 en pacientes de la etnia china Han a quienes se administra-
dos junto con moléculas de HLA a los linfocitos T por la vía común de ría alopurinol. Hasta la fecha, la identificación de HLA único (pero no
presentación de antígeno, o, en segundo, por medio de interacción directa haplotipos múltiples de HLA) en poblaciones específicas ha sido un pro-
del fármaco/metabolito, con el receptor de células T o HLA cargado de cedimiento rentable.
péptido (p. ej., interacción farmacológica de compuestos con receptores Algunos investigadores han planteado que los haplotipos de HLA espe-
inmunitarios, o hipótesis p-i). Datos de cristalografía radiográfica recien- cíficos vinculados con hipersensibilidad a fármacos desempeñan una fun-
tes que definieron la unión entre moléculas específicas de HLA, con fár- ción patógena; la estimulación de linfocitos T citotóxicos (CTL, citotoxic T
macos particulares que inducen reacciones conocidas de hipersensibilidad, lymphocyte) específicos de carbamazepina en el contexto de HLA-B*15:02
identificaron alteraciones singulares del surco de unión péptido-MHC, lo induce la producción de un mediador supuesto de necrosis de queratino-
cual sugiere que existe una base molecular para la activación de células T citos en TEN. Otras investigaciones han identificado a CTL reactivos a la
y la aparición de reacciones de hipersensibilidad. carbamazepina que utilizan repertorios altamente restringidos de TCR
V-α y V-β en individuos con hipersensibilidad a la carbamazepina; éstos
FACTORES GENÉTICOS Y REACCIONES FARMACOLÓGICAS CUTÁNEAS no se identifican en personas que toleran dicho fármaco. Algunos investi-
gadores han sugerido la combinación de métodos genéticos para identifi-
Los determinantes genéticos predisponen algunas veces a las perso- car haplotipos específicos de HLA y la detección funcional del repertorio
nas a reacciones medicamentosas graves al afectar el metabolismo TCR para identificar mejor a sujetos en peligro, aunque estos procedi-
del fármaco o a respuestas inmunitarias a los compuestos. Los fac- mientos no se practican en la atención clínica diaria.
tores que pueden acentuar la susceptibilidad a efectos tóxicos farmacoló-
gicos o dosis bajas incluyen los polimorfismos en las enzimas del citocromo CUADRO CLÍNICO INICIAL DE LAS REACCIONES
P450, acetilación o metilación de fármacos (como la actividad de la tiopu- FARMACOLÓGICAS CUTÁNEAS
rina metiltransferasa y la azatioprina) y otras formas de metabolismo
(como la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa), lo cual destaca su importan- REACCIONES CUTÁNEAS NO INMUNITARIAS
cia en los efectos farmacocinéticos o farmacodinámicos diferenciales.
Los vínculos entre las hipersensibilidades farmacológicas y los haploti- Exacerbación o inducción de enfermedades dermatológicas Diversos fárma-
pos HLA también sugieren una participación decisiva de mecanismos in- cos exacerban enfermedades preexistentes o en ocasiones inducen un tras-
munitarios. La hipersensibilidad al abacavir, fármaco contra el VIH, posee torno que puede desaparecer o no una vez que se interrumpe el contacto
un vínculo notorio con HLA-B*57:01 (cap. 226). En Taiwán, dentro de con la sustancia inductora. Por ejemplo, NSAID, litio, antagonistas β, fac-
una población china homogénea Han, se observó un nexo de 100% entre tor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor) α, antagonista de cito-
el SJS y la TEN (pero no DIHS), que provino de la carbamazepina y cina, interferón α (IFN, interferon) e inhibidores de la enzima convertidora
HLA-B*15:02. En la misma población se detectó otro vínculo de 100% de angiotensina (ACE) exacerban la psoriasis en placas, en tanto que los
entre SJS, TEN o DIHS con el alopurinol y HLA-B*58:01. Los vínculos antipalúdicos y la interrupción de los glucocorticoides sistémicos empeo-
mencionados muestran especificidad de fármaco y fenotipo, es decir, la ran la psoriasis pustulosa. El caso de los inhibidores de TNF-α es infre-
estimulación de linfocitos T específicos de HLA por fármacos culmina en cuente porque esta categoría de fármacos se utiliza para tratar la psoriasis;
reacciones precisas y puede explicar por qué los perfiles de reacción son sin embargo, en otros casos pueden inducir la misma enfermedad (en par-
tan heterogéneos en clínica. Sin embargo, los vínculos sólidos observados ticular la forma plantar-palmar) en sujetos tratados por otras enfermeda-
des. El acné puede inducirse por el uso de glucocorticoides, andrógenos, Los rayos UV-A y la luz visible, que son los factores que provocan estas 379
litio y antidepresivos. Con los antagonistas del receptor del factor de creci- reacciones, no se absorben con facilidad a través de pantallas solares no
miento epidérmico (EGF, epidermal growth factor) aparecen con frecuen- opacas y se transmiten a través de vidrios de ventanas, razones por las CAPÍTULO 74 Reacciones farmacológicas cutáneas
cia erupciones papulosas foliculares o papulosas de la cara o el tronco, que cuales es difícil bloquear las reacciones de fotosensibilidad. Estas últimas
algunas veces simulan el cuadro de acné. Para los antagonistas del receptor ceden cuando se elimina el compuesto o la radiación UV, al utilizar panta-
de EGF, la intensidad del exantema se relaciona con un mayor efecto anti- llas solares bloqueadoras de luz UV-A y con el tratamiento de la reacción
neoplásico. Puede aparecer impétigo secundario y a menudo no afecta para una quemadura solar. De modo ocasional los pacientes desarrollan
áreas en que se aplicó radiación o es activa. Son útiles en tales casos anti- reactividad persistente a la luz que obliga a evitar la exposición solar por
bióticos como la tetraciclina, corticosteroides tópicos y tratamientos largo tiempo.
tópicos contra el acné (como el peróxido de benzoílo y la loción de clinda-
micina). Cambios de pigmentación Los fármacos usados por vía sistémica o tópica
causan algunas veces diversos cambios de pigmentación de la piel. Los
Algunos fármacos inducen o exacerban enfermedades autoinmunita- anticonceptivos orales pueden inducir melasma. La minociclina, pefloxa-
rias. La interleucina (IL) 2, IFN-α y anti-TNF-α se han relacionado con cina y amiodarona usadas por largo tiempo pueden ocasionar una pig-
lupus eritematoso sistémico (SLE, systemic lupus erythematosus) de inicio mentación gris azulosa. La fenotiazina, sales de oro y bismuto producen
reciente. El lupus inducido por fármacos se caracteriza de manera caracte- una pigmentación gris pardusca en áreas expuestas a la luz solar. Innume-
rística por la presencia de anticuerpos contra factores nucleares e histona rables quimioterápicos pueden relacionarse con perfiles característicos de
y, en algunos casos, contra DNA bicatenario (D-penicilamina, anti-TNF-α) pigmentación (p. ej., bleomicina, busulfán, daunorrubicina, ciclofosfami-
o anticuerpos p-ANCA (minociclina). Esta última y los diuréticos tiazí- da, hidroxiurea y metotrexato). La clofacimina causa una lipofuscinosis
dicos exacerban al SLE subagudo; el pénfigo aparece por acción de la inducida por fármacos con un color típico pardo rojizo. Con los antipalú-
D-penicilamina e inhibidores de la ACE. La furosemida provoca algunas dicos surge pigmentación de la cara, las mucosas y las áreas pretibial y
veces penfigoide ampolloso inducido por fármacos y la vancomicina se subungueal. La quinacrina produce una coloración amarillenta cutánea
vincula con dermatitis ampollosa lineal por IgA, un cuadro ampolloso generalizada. Los cambios de pigmentación se observan en ocasiones en
transitorio. las membranas mucosas (busulfán, bismuto); las conjuntivas (cloropro-
macina, tioridazina, imipramina, clomipramina); las uñas (zidovudina,
Otros fármacos pueden precipitar reacciones cutáneas muy selectivas. doxorrubicina, ciclofosfamida, bleomicina, fluorouracilo, hidroxiurea), el
El uso de gadolinio como medio de contraste se ha relacionado con la fi- cabello y los dientes (tetraciclina).
brosis sistémica nefrógena, un cuadro de esclerosis cutánea con rara afec-
tación de órganos internos; el deterioro renal avanzado puede constituir Necrosis cutánea por warfarina Esta reacción rara (0.01 a 0.1%) surge por
un factor importante de riesgo. El factor estimulante de colonias de granu- lo regular entre el tercero y el décimo días de administrar la warfarina, casi
locitos induce en ocasiones la aparición de algunas dermatosis neutrófilas, siempre en mujeres. Los sitios frecuente son mamas, muslos y glúteos (fig.
entre ellas el síndrome de Sweet y la piodermia gangrenosa. El uso de glu- 74-2). Las lesiones están bien demarcadas e induradas, de eritematosas a
cocorticoides sistémicos y tópicos genera diversos cambios atróficos de la purpúricas, y pueden evolucionar hasta formar grandes ampollas hemo-
piel, como atrofia y estrías, y en dosis suficientemente grandes puede en- rrágicas con necrosis final y escaras que cicatrizan lentamente. Dichas
torpecer la cicatrización de heridas. lesiones pueden ser mortales. La aparición del síndrome no depende de la
dosis del fármaco y su evolución no se modifica con la interrupción de su
La hipótesis de que un fármaco puede ser el factor causal debe conside- uso después del inicio de la erupción. La anticoagulación con warfarina,
rarse, sobre todo en casos con un cuadro inicial atípico. La resolución de en caso de deficiencia heterocigota de proteína C, produce una disminu-
la reacción cutánea puede ser tardía una vez que se interrumpe el consu- ción súbita de los valores circulantes de proteína C, lo cual da lugar a
mo del fármaco (algunas veces es necesario que transcurran años para la hipercoagulabilidad y trombosis en los vasos finos de la piel, además de
disminución de las erupciones liquenoides medicamentosas). aparición de zonas de necrosis. La necrosis inducida por heparina tiene
quizá características clínicas similares, pero tal vez proviene de la agrega-
Exantemas por fotosensibilidad Éstos aparecen con mayor intensidad en ción plaquetaria inducida por heparina con oclusión ulterior de vasos san-
zonas expuestas a la luz solar, pero pueden abarcar áreas protegidas. El guíneos; puede afectar zonas junto al sitio de inyección o puntos distantes
mecanismo casi siempre es la fototoxicidad. Las reacciones fototóxicas se si se administra en venoclisis. La necrosis cutánea inducida por warfarina
asemejan a la quemadura solar y aparecen con el primer contacto con un se trata con vitamina K, heparina, desbridamiento quirúrgico y cuidados
fármaco. En la pseudoporfiria de origen medicamentoso surgen en ocasio- intensivos de la herida. Puede ser útil también la administración de vita-
nes ampollas, casi siempre por NSAID (fig. 74-1). La intensidad de las mina C. Nuevos compuestos como el dabigatrán etexilato pueden impedir
reacciones depende de la concentración del fármaco en los tejidos, su efi- la necrosis por warfarina en sujetos de alto riesgo.
cacia como fotosensibilizador, y la magnitud de la exposición a las ondas
activadoras de rayos ultravioleta (UV, ultraviolet) (cap. 75). Trastornos capilares inducidos por fármacos · ALOPECIA INDUCIDA POR FÁRMA-
COS Los fármacos pueden afectar los folículos pilosos en dos fases distin-
Entre los fármacos fotosensibilizantes orales utilizados más a menudo tas de su ciclo de crecimiento: anagénicos (crecimiento) o telogénico
figuran las fluoroquinolonas y las tetraciclinas. Otros fármacos que inter- (reposo). El efluvio anagénico surge en término de días tras administrar el
vienen con menor frecuencia son cloropromacina, tiacídicos y NSAID. El compuesto, en particular antimetabolitos u otros quimioterápicos. A dife-
voriconazol produce algunas veces fotosensibilidad intensa, aceleración
del envejecimiento fotoinducido y carcinogénesis cutánea en personas so-
metidas a trasplante de órganos.
FIGURA 741. Pseudoporfiria por consumo de antiinflamatorios no esteroideos. FIGURA 742. Necrosis por warfarina.
380 rencia de ello, en el efluvio telogénico hay dos a cuatro meses de intervalo
después de comenzar el nuevo fármaco. Los dos cuadros asumen la forma
inicial de alopecia difusa no cicatricial, a menudo reversible cuando se
interrumpe la administración del fármaco lesivo. La prevalencia y la inten-
sidad de la alopecia dependen del compuesto y también de la predisposi-
ción de cada persona.
Se ha informado que un número considerable de fármacos induce alo-
pecia, entre ellos los antineoplásicos (alquilantes, bleomicina, alcaloides
de la vinca y compuestos de platino), anticonvulsivos (carbamazepina, val-
proato), antihipertensivos (antagonistas β), antidepresivos, antitiroideos,
IFN (en particular IFN-α), anticonceptivos orales e hipocolesterolémicos.
PARTE 2 PROLIFERACIÓN CAPILAR INDUCIDA POR FÁRMACOS Los medicamentos también FIGURA 744. Granuloma piógeno por consumo de isotretinoína.
pueden causar proliferación capilar. El hirsutismo es el crecimiento excesivo
Manifestaciones cardinales y presentación de enfermedades de cabello terminal, con una distribución masculina en mujeres, muchas pies son reacciones adversas a retinoides sistémicos, lamivudina, indinavir
veces en la cara y el tronco, por la estimulación androgénica de folículos y anticuerpos monoclonales contra EGFR (cetuximab, gefitinib).
capilares hormonosensibles (esteroides anabólicos, anticonceptivos orales,
testosterona o corticotropina). La hipertricosis constituye una disfunción DISCROMÍA UNGUEAL Algunos fármacos como antraciclinas, taxanos, fluo-
precisa de la proliferación capilar, aunque no sigue un perfil masculino, si- rouracilo, psoralenos y zidovudina pueden inducir hiperpigmentación del
tuado típicamente en la región frontal y temporal de la cara. Entre los fárma- lecho ungueal por medio de la estimulación de melanocitos. El trastorno
cos que ocasionan dicho cuadro figuran antiinflamatorios, glucocorticoides, es reversible al parecer y depende de la dosis.
vasodilatadores (diazóxido, minoxidilo), diuréticos (acetazolamida), anti-
convulsivos (difenilhidantoinato), inmunodepresores (ciclosporina A), pso- Eritema tóxico por quimioterápicos y otras reacciones a los antineoplásicos
ralenos y zidovudina. Muchos de los productos en la quimioterapia oncológica inhiben la divi-
sión celular y por tanto son sensibles a sus efectos los elementos de proli-
Los cambios del color o la estructura del cabello constituyen efectos feración rápida de la piel, entre ellos cabellos, membranas, mucosas y
adversos poco comunes con el uso de fármacos. La discromía capilar surge apéndice. Se han publicado diversos cuadros tóxicos cutáneos por quimio-
algunas veces con cloroquina, IFN-α, quimioterápicos e inhibidores de la terápicos que incluyen hidradenitis ecrina neutrófila, celulitis estéril, der-
tirosina cinasa. Se han observado modificaciones de la estructura capilar matitis exfoliativa y eritema de pliegues (flexural); con anterioridad se las
en individuos que han recibido inhibidores del receptor del factor de cre- conocía como erupciones cutáneas singulares, pero la nomenclatura ac-
cimiento epidérmico (EGFR, epidermal growth factor receptor), inhibido- tual las clasifica como eritema tóxico por quimioterapia (TEC, toxic erythe-
res de tirosina cinasa (fig. 74-3) y acitretina. ma of chemotherapy). La citarabina, doxorrubicina, metotrexato, hidroxiurea
y fluorouracilo pueden causar eritema de zonas distantes caracterizadas
Onicopatías inducidas por fármacos Por lo general, los trastornos de esta por disestesia y una erupción eritematosa y edematosa de palmas y plan-
categoría alteran las 20 uñas del cuerpo y es necesario que transcurran tas, que pueden desaparecer si se agrega piridoxina.
meses para que experimenten resolución una vez que cesa la administra-
ción del compuesto causal. La patogenia es con frecuencia de tipo tóxico. La introducción reciente de muchos anticuerpos monoclonales nuevos
Los cambios inducidos por fármacos en la uña incluyen la línea de Beau e inhibidores de señales de pequeñas moléculas para el tratamiento de
(depresión transversal de la lámina ungueal); onicólisis (desprendimiento cáncer se ha acompañado de efectos tóxicos en la piel y cabello; se mencio-
de la porción distal de la lámina ungueal); onicomadesis (desprendimien- nan sólo algunos de los más comunes. El cetuximab y otros antagonistas
to de la zona proximal de la lámina ungueal); pigmentación y paroniquia del EGFR inducen exantemas foliculares y toxicidad ungueal después de
(inflamación de la piel periungueal). un intervalo promedio de 10 días, en la mayor parte de los enfermos. Con
frecuencia se observan xerosis, erupciones eccematosas y acneiformes y
ONICÓLISIS Aparece con el empleo de tetraciclinas, fluoroquinolonas, fe- prurito. El erlotinib se acompaña de notables cambios en la textura del
notiazinas y psoralenos, así como en personas que consumen NSAID, cap- cabello (fig. 74-3). El empleo de sorafenib, inhibidor de la tirosina cinasa,
topril, retinoides, valproato sódico y muchos quimioterápicos como las puede originar erupciones foliculares y palmoplantares ampollosas, con
antraciclinas o los taxanos, incluidos paclitaxel y docetaxel. El riesgo de disestesias (fig. 74-5). Los inhibidores de BRAF causan en ocasiones foto-
onicólisis en individuos que reciben fármacos citotóxicos, tetraciclinas, qui- sensibilidad, una erupción disqueratósica (similar a la de Grover), neopla-
nolonas, fenotiazinas o psoralenos aumenta con la exposición a la luz solar. sias cutáneas benignas hiperqueratósicas y carcinomas espinocelulares
similares al queratoacantoma. Se han notificado exantema, prurito y vitíli-
ONICOMADESIS Es causada por la detención temporal de la actividad mitó- go despigmentado en relación con ipilimumab (anti-CTLA4) .
tica de la matriz ungueal. Entre los fármacos que a menudo inducen tal
alteración están carbamazepina, litio, retinoides y quimioterápicos como
ciclofosfamida y vincristina.
PARONIQUIA La paroniquia y el granuloma piógeno múltiple (fig. 74-4)
con abscesos periungueales progresivos y dolorosos de dedos de manos y
FIGURA 743. Pestañas dismórficas por consumo de erlotinib. REACCIONES CUTÁNEAS INMUNITARIAS: COMUNES
Exantemas maculopapulosos Las erupciones morbiliformes o maculopa-
pulosas (fig. 74-6) constituyen las reacciones inducidas por fármacos más
comunes; muchas veces aparecen en el tronco o zonas intertriginosas y
están compuestas por máculas y pápulas eritematosas, simétricas y conflu-
yentes. Pocas veces hay afectación de las mucosas; el exantema puede
acompañarse de prurito o fiebre moderado o intenso. El diagnóstico rara
vez se apoya en métodos de laboratorio. En la biopsia de piel se identifican
a menudo cambios inflamatorios inespecíficos. La entidad principal a con-
siderar en el diagnóstico diferencial es un exantema viral, en particular en
niños; también debe considerarse la enfermedad de rechazo inverso
(injerto contra hospedador). La ausencia de enantemas; la falta de sínto-
mas de oídos, vías nasales, faringe y vías respiratorias altas, y el polimorfis-
mo de las lesiones cutáneas orientan más hacia la aparición de una
erupción farmacológica y no la producida por virus. Algunos fármacos
tienen índices altísimos de erupción morbiliforme, como nevirapina y
Urticaria/angioedema/anafilaxia La urticaria, que ocupa el segundo lugar 381
en frecuencia entre las reacciones cutáneas a fármacos, se caracteriza por
FIGURA 745. Síndrome de mano-pie por sorafenib. la aparición de ronchas rojizas, pruriginosas, de diámetro variable, que CAPÍTULO 74 Reacciones farmacológicas cutáneas
pocas veces duran más de 24 h. Se la ha observado con casi todos los fár-
lamotrigina, incluso sin que existan reacciones de hipersensibilidad. La macos, pero más a menudo con inhibidores de la ACE, ácido acetilsalicíli-
erupción morbiliforme por lamotrigina se relaciona con dosis altas inicia- co, NSAID, penicilina y hemoderivados. Aún más, los fármacos no causan
les, incremento posológico rápido, empleo concomitante de valproato más de 10 a 20% de los casos agudos de urticaria. El edema profundo den-
(que eleva los valores y la semivida de lamotrigina) y administración en tro de los planos dérmicos y subcutáneos se conoce como angioedema y
niños, en particular contra trastornos convulsivos. puede afectar las membranas mucosas de vías respiratorias y tubo digesti-
vo. La urticaria y el angioedema pueden ser parte de una reacción anafilác-
Las reacciones maculopapulosas aparecen casi siempre en una semana tica letal.
tras el inicio del tratamiento y duran un lapso menor de dos semanas. En
ocasiones muestran resolución a pesar de continuar el empleo del fármaco La urticaria inducida por fármacos puede presentarse por tres mecanis-
nocivo. El exantema también puede empeorar y es preciso interrumpir el mos: el primero depende de IgE, complejos inmunitarios circulantes (en-
uso del producto, a menos que su administración sea esencial; debe seña- fermedad del suero) y activación no inmunológica de vías efectoras. Las
larse que la erupción puede continuar su evolución durante unos días has- reacciones urticarianas que dependen de IgE aparecen por lo regular en
ta una semana, incluso después de interrumpir el fármaco. El prurito término de 36 h tras el contacto con el fármaco, pero en ocasiones surgen
puede aliviarse con antihistamínicos orales y emolientes. Ciclos breves de en minutos. La urticaria inducida por complejos inmunitarios, que acom-
glucocorticoides tópicos potentes mitigan la inflamación y los síntomas. paña a reacciones similares a las de la enfermedad del suero, aparece casi
Rara vez está indicado el empleo sistémico de glucocorticoides. siempre seis a 12 días después del primer contacto. En ese síndrome, la
Prurito Acompaña a casi todas las erupciones farmacológicas y en algu- erupción urticariana (placas policíclicas) puede acompañarse de fiebre,
nos casos constituye el único síntoma de una reacción cutánea adversa. hematuria, artralgias, disfunción hepática y síntomas neurológicos. Algu-
Por lo regular lo alivian los antihistamínicos como la hidroxicina o la nos fármacos como NSAID, inhibidores de la ACE, antagonistas de angio-
difenhidramina. El síntoma aparece casi siempre con fármacos específicos tensina II, medios radiográficos de contraste y opiáceos pueden inducir
y puede obligar a un tratamiento específico; el prurito por opiáceos obliga reacciones urticarianas, angioedema y anafilaxia, incluso sin la existencia
algunas veces a usar antagonistas selectivos de dichos fármacos para obte- de anticuerpos específicos de fármacos, por medio de desgranulación di-
ner alivio. El prurito es una complicación frecuente de los antipalúdicos y recta de células cebadas.
se manifiesta hasta en la mitad de sujetos de raza negra que reciben cloro-
quina y puede alcanzar tal intensidad que obliga a interrumpir el com- Los medios de contraste radiográficos constituyen una causa frecuente
puesto. Es mucho más raro en individuos de piel blanca sometidos a este de urticaria, pero sólo de modo ocasional precipitan anafilaxia. Los me-
antipalúdico. El prurito intenso acompañado algunas veces de una erup- dios de alta osmolalidad mostraron una propensión cinco veces mayor a
ción eccematosa puede afectar a 20% de los pacientes que reciben IFN y inducir urticaria (1%) o anafilaxia respecto de los nuevos medios hipoos-
ribavirina contra la hepatitis C. La adición de telaprevir, un inhibidor de molales. Hasta 33% de las personas con reacciones leves en un contacto
proteasa, puede incrementar su aparición en la mitad de los pacientes tra- previo reaccionó al nuevo contacto. La administración previa de predniso-
tados. na y difenhidramina reduce la frecuencia de las reacciones. Las personas
que muestran una reacción a medios de contraste hiperosmolares pueden
FIGURA 746. Exantema farmacológico morbiliforme. recibir los medios hipoosmolares; se necesitan nuevos estudios con estas
sustancias.
El tratamiento de la urticaria o el angioedema depende de la intensidad
de la reacción. En casos graves, con disfunción respiratoria o cardiovascu-
lar, el elemento básico del tratamiento es la epinefrina, pero su efecto dis-
minuye en individuos que utilizan antagonistas β. Es útil administrar por
vía intravenosa glucocorticoides de acción sistémica. En el caso con urti-
caria sin síntomas de angioedema ni anafilaxia basta casi siempre inte-
rrumpir el uso del fármaco e iniciar el consumo de antihistamínicos
orales. Se recomienda en el futuro evitar el fármaco; sólo en un entorno de
cuidados intensivos se presentan casos de reestimulación, sobre todo en
individuos con reacciones graves.
Reacciones anafilactoides La vancomicina se acompaña de la aparición del
síndrome del hombre rojo, que es una reacción anafilactoide por histamí-
nicos caracterizada por hiperemia, erupción maculopapulosa difusa e
hipotensión. En casos raros puede surgir paro cardiaco por la venoclisis
demasiado rápida del fármaco.
Dermatitis por contacto irritante/alérgica Las personas que consumen fár-
macos tópicos pueden presentar una dermatitis por contacto de tipo irri-
tante o alérgica al propio fármaco o a un conservador u otro componente
de la fórmula. Son frecuentes las reacciones a clorohexidina, sulfato de neo-
micina y polimixina B. De manera paradójica, algunas veces surge derma-
titis alérgica por contacto con glucocorticoides tópicos, oculta de modo
parcial por el efecto antiinflamatorio del propio fármaco. De forma típica,
esta alergia muestra selectividad respecto de una de las cuatro clases de
glucocorticoides que se subdividen de acuerdo con sus propiedades aler-
génicas. La prueba del parche es útil para determinar si la persona muestra
alergia a los corticosteroides. La desoximetasona rara vez es alergénica.
Exantemas farmacológicos fijos Las reacciones menos frecuentes de este
tipo se caracterizan por la aparición de una o más lesiones de color rojo
oscuro o pardo bien definidas, en ocasiones con una ampolla central (fig.
74-7). Después de experimentar resolución la inflamación aguda se obser-
va hiperpigmentación. Con un nuevo contacto con el fármaco, la reacción
reaparece en el mismo sitio (es decir, es fija). Las lesiones abarcan por lo
general labios, manos, piernas, cara, genitales y mucosa de la boca y pue-
den causar una sensación ardorosa. Muchos pacientes muestran múltiples
lesiones. Las erupciones farmacológicas fijas se han vinculado con produc-
tos como pseudoefedrina (a menudo una reacción no pigmentada); fenol-
ftaleína (en laxantes); sulfonamidas, tetraciclinas, NSAID y barbitúricos.
382 DIHS con características pustulosas es otra entidad que debe incluirse en
clínica, aunque el inicio de este síndrome es diferente (mucho más tardío).
La AGEP aparece por lo regular en término de días tras iniciar la farmaco-
terapia, en particular un antibiótico, pero en ocasiones surge siete a 14 días
después de la institución del tratamiento. Con la AGEP se han vinculado
fármacos diversos (anticonvulsivos, mercurio, medios de contraste radio-
lógico), e infecciones (virus, Mycoplasma). La prueba del parche con el
fármaco causal desencadena una erupción pustulosa localizada.
PARTE 2 FIGURA 747. Exantema farmacológico fijo. Síndrome de hipersensibilidad inducido por fármacos El DIHS (drug-induced
hipersensitivity syndrome) es una reacción farmacológica de múltiples
Manifestaciones cardinales y presentación de enfermedades REACCIONES CUTÁNEAS INMUNITARIAS: RARAS Y GRAVES órganos, denominado con anterioridad DRESS (reacción medicamentosa
con eosinofilia y síntomas sistémicos); dado que no siempre aparece eosi-
Vasculitis La vasculitis o inflamación de vasos finos de la piel adopta a nofilia, se prefiere en la actualidad el acrónimo DIHS. El alopurinol es el
menudo la forma inicial de lesiones purpúricas palpables que pueden fármaco que causa con mayor frecuencia esta reacción. Aunque se lo
generalizarse o circunscribirse a extremidades pélvicas u otras zonas decli- administra con menor frecuencia, el abacavir provoca DIHS con una inci-
ves (cap. 385). También pueden aparecer lesiones pustulosas y ampollas dencia de 4 a 8%. Se manifiesta de modo inicial por una erupción eritema-
hemorrágicas. La vasculitis puede afectar a otros órganos, incluidos híga- tosa amplia que puede tornarse purpúrica, pustulosa o liquenoide y se
do, riñones, cerebro y articulaciones. Se ha sostenido que los fármacos son acompaña de muchos de los signos siguientes: fiebre, edema facial, linfa-
la causa hasta de 10 a 15% de todos los casos de vasculitis de vasos finos. denopatía, leucocitosis (a menudo con linfocitos atípicos y eosinofilia),
Las infecciones, cánceres y otras conjuntivopatías son los causantes de la hepatitis, miositis (incluida la miocarditis), y en ocasiones nefritis (con
mayor parte de los casos sin relación con fármacos. proteinuria) y neumonitis. Pueden observarse diferentes esquemas crono-
lógicos de comienzo de afectación de órganos; el alopurinol induce por lo
El propiltiouracilo induce una vasculitis cutánea que se acompaña de general DIHS con afectación de riñones. Es más común el compromiso del
leucopenia y esplenomegalia. Los cambios de inmunofluorescencia direc- corazón y pulmones con la administración de minociclina; la afectación
tos en estas lesiones sugieren el depósito de complejos inmunitarios. Entre del tubo digestivo casi es exclusiva del abacavir y algunos fármacos no
los fármacos que intervienen con frecuencia en la vasculitis figuran alopu- producen casi nunca eosinofilia (abacavir, dapsona, lamotrigina). La reac-
rinol, tiacídicos, sulfonamidas, antibióticos y NSAID. La presencia de eo- ción cutánea empieza dos a ocho semanas después de comenzar el consu-
sinófilos en el infiltrado perivascular del fragmento de la biopsia de la piel mo del fármaco y dura más tiempo que las erupciones leves después de
sugiere que el agente causal fue un fármaco. interrumpir su uso. Los signos y los síntomas pueden persistir semanas, en
particular los vinculados con hepatitis. La erupción reaparece con el nue-
Exantema pustuloso La pustulosis exantematosa generalizada aguda (AGEP, vo contacto con el fármaco nocivo y son frecuentes las reacciones cruzadas
acute generalized exanthematous pustulosis) es una reacción rara (3 a 5 entre anticonvulsivos aromáticos, incluidos difenilhidantoinato, carbamaze-
casos por millón de personas por año) que a menudo depende del contac- pina y barbitúricos. Otros productos que precipitan el síndrome son las
to con fármacos (fig. 74-8). Las pequeñas pústulas no foliculosas sobre la sulfonamidas y otros antibióticos. En la patogenia del DIHS pueden parti-
piel eritematosa o edematosa aparecen muchas veces de modo inicial en la cipar la hipersensibilidad a metabolitos farmacológicos reactivos, a
cara o áreas intertriginosas y pueden coalescer y causar erosiones superfi- hidroxilamina en el caso del sulfametoxazol y al arenóxido en el de los
ciales. Puede ser difícil diferenciar este cuadro eruptivo de la TEN en sus anticonvulsivos aromáticos. Se ha referido con frecuencia en este síndro-
etapas incipientes. La biopsia de piel es importante y en ella se identifican me la reactivación de virus herpéticos, en particular el herpes del virus 6 y
cúmulos de neutrófilos y queratinocitos necróticos escasos en la porción el virus de Epstein-Barr (EBV, Epstein-Barr virus), aunque no hay certeza
superior de la epidermis, en vez de la necrosis que abarca todas las capas de la participación causal de una infección viral. Datos de investigaciones
de este órgano, característica de la TEN. La fiebre y la leucocitosis son recientes sugieren que los fármacos inductores pueden reactivar a virus
frecuentes y en 33% de los pacientes hay eosinofilia. La principal entidad a herpéticos inactivos, con lo cual se expanden los linfocitos TCD8+ especí-
considerar en el diagnóstico diferencial es la psoriasis pustulosa aguda. El ficos de virus y más tarde hay daño de órgano terminal. La reactivación
de virus puede empeorar el pronóstico clínico. Se han publicado cifras de
mortalidad hasta de 10% y este aspecto alcanza su máximo si existe hepa-
titis. Hay que instituir glucocorticoides sistémicos (prednisona, 1 a 2 mg/
kg al día) para disminuir con lentitud su dosis en el transcurso de ocho a
12 semanas. En casos de recidiva rápida, cuando se reduce la dosis de cor-
ticosteroides puede estar indicado un compuesto que ahorre corticosteroi-
des, como el micofenolato mofetilo. En todos los casos es necesaria la
interrupción inmediata del fármaco causal. Ante las complicaciones de
largo plazo y graves de la miocarditis es necesario practicar una valoración
cardiaca si se sospecha la afectación del corazón por la aparición de hipo-
tensión o arritmia. Es necesario estrechar la vigilancia en los pacientes
para corroborar la resolución de la disfunción orgánica y la aparición de
tiroiditis autoinmunitaria de comienzo tardío (hasta seis meses).
FIGURA 748. Pustulosis exantematosa generalizada aguda. Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica El SJS y la TEN se
caracterizan por la aparición de ampollas y desprendimiento de mucosa/
epidermis como resultado de necrosis de todas las capas de la epidermis,
en ausencia de una inflamación dérmica sustancial (fig. 74-9). El término
síndrome de Stevens-Johnson describe los casos en que aparecen ampollas
en las lesiones en “diana”, máculas pardas o purpúricas en las que es nota-
ble la afectación de la mucosa y aparición de ampollas en toda la superficie
corporal con desprendimiento final en <10% de los casos. Se utiliza el tér-
mino superposición del síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica
tóxica para describir los casos en que hay desprendimiento de 10 a 30% y se
emplea TEN para referirse a aquellos con desprendimiento >30 por ciento.
Otras erupciones ampollosas con mucositis que aparecen con infeccio-
nes pueden confundirse con SJS/TEN. El eritema multiforme (EM) que
surge por el virus del herpes simple se caracteriza por afectación de muco-
sa y lesiones en diana con distribución más distal y desprendimiento limi-
tado de la piel. La infección por Mycoplasma en niños produce un cuadro
inicial clínico singular con notable mucositis y ampollas limitadas; algu-
CUADRO 742 Datos clínicos y de laboratorio relacionados con signos 383
clínicos cutáneos más graves inducidos por fármacos
FIGURA 749. Necrólisis epidérmica tóxica. (Fotografía por cortesía de Lindy Peta CAPÍTULO 74 Reacciones farmacológicas cutáneas
Fox, MD, y Jubin Ryu, MD, PhD.) Cutáneos
nos especialistas piensan que esta entidad clínica es el síndrome que des- Eritema generalizado
cribieron de forma original Stevens y Johnson. Edema de la cara
Dolor de la piel
El cuadro inicial en las personas con SJS, SJS/TEN o TEN es el de lesio- Púrpura palpable
nes cutáneas dolorosas de comienzo agudo, fiebre >39°C, faringitis y con- Lesiones “en diana”
juntivitis secundaria a las lesiones de mucosas. La afectación de intestinos Necrosis cutánea
y pulmones supone mal pronóstico, como en los casos de mayor despren- Ampollas o desprendimiento epidérmico
dimiento epidérmico y senectud. Las personas afectadas por SJS y TEN Signo de Nikolsky positivo
mueren en 10 y 30% de los casos por la enfermedad, respectivamente. En- Erosiones de membranas mucosas
tre los fármacos que más a menudo ocasionan los dos cuadros figuran Urticaria
sulfonamidas, nevirapina (riesgo de 1 en 1 000 de SJS o TEN), alopurinol, Hinchazón de la lengua
lamotrigina, anticonvulsivos aromáticos y NSAID, en particular oxicam.
La biopsia cutánea con corte por congelación puede posibilitar el diagnós- Generales
tico rápido. No se cuenta hoy en día con un tratamiento eficaz para SJS y
TEN. Los mejores resultados son consecuencia del diagnóstico oportuno, Fiebre alta (>40°C)
interrupción inmediata de cualquier fármaco causal, medidas de manteni- Linfadenomegalias
miento y atención meticulosa a las complicaciones oculares y la infección. Artralgias o artritis
En el inicio de la evolución del trastorno pueden ser útiles los glucocorti- Disnea, sibilancias, hipotensión
coides sistémicos (prednisona, 1 a 2 mg/kg), pero la administración sisté-
mica a largo plazo de dichos fármacos se ha acompañado de mayor Resultados de laboratorio
mortalidad. La ciclosporina puede ser un compuesto indicado contra SJS/
TEN. Después del entusiasmo inicial por el empleo del concentrado inmu- Número de eosinófilos >1 000/μL
noglobulínico intravenoso (IVIG, intravenous immunoglobulin) en el tra- Linfocitosis con linfocitos atípicos
tamiento de SJS/TEN, datos recientes objetan los posibles beneficios de Anormalidades de las pruebas funcionales de hígado o riñones
IVIG en tales pacientes. No se dispone de estudios con asignación al azar
para valorar de manera definitiva los posibles beneficios de los glucocorti- Fuente: Adaptado con autorización de JC Roujeau, RS Stern: N Engl J Med 331:1272,1994.
coides sistémicos e IVIG, y son difíciles de realizar, aunque necesarios.
DIAGNÓSTICO TEMPRANO DE EXANTEMAS INTENSOS
Síndrome de hipersensibilidad por superposición Un concepto nuevo impor- Es de máxima importancia la identificación inmediata de las reacciones
tante en la conducta clínica para atender las erupciones farmacológicas farmacológicas adversas que pueden agravarse o amenazar la vida. El cua-
intensas es la presencia de los síndromes superpuestos, en particular los dro 74-2 incluye las características clínicas y de laboratorio que, en caso de
que tienen características similares a DIHS y TEN; DIHS con erupción estar presentes, sugieren una reacción grave. En el cuadro 74-3 se incluyen
pustulosa (semejante a AGEP), y un cuadro con características de AGEP y manifestaciones clave de las reacciones adversas más graves de la piel. La
TEN. En algunas series de casos de AGEP se observaron en la mitad de los intensidad de los síntomas y la evolución rápida de los signos deben plan-
pacientes características similares a TEN o DRESS y en 20% de los enfer- tear la sospecha de una erupción intensa. Cualquier duda obliga a solicitar
mos hubo afectación de mucosas similar a la de SJS/TEN. En una investi- una consulta con un dermatólogo, referir al paciente a un centro especia-
gación, hasta 20% de todas las erupciones medicamentosas intensas lizado o ambas medidas.
mostró características de superposición o comunes, lo cual sugiere que
AGEP, DIHS y SJS/TEN representan un espectro clínico con mecanismos CONFIRMACIÓN DE LA REACCIÓN FARMACOLÓGICA
fisiopatológicos comunes. Quizá no sea siempre posible, en casos de La probabilidad de una causa medicamentosa varía con las características
hipersensibilidad, establecer un diagnóstico único basado en la afectación de la reacción. Sólo las erupciones fijas son siempre inducidas por fárma-
cutánea y extracutánea. cos. Las erupciones morbiliformes son por lo regular virales en niños y se
inducen por fármacos en adultos. Entre las reacciones graves, los fármacos
TRATAMIENTO DEL PACIENTE CON EXANTEMA FARMACOLÓGICO representan 10 a 20% de la anafilaxia y la vasculitis, y 70 a 90% de los casos
de AGEP, DIHS, SJS y TEN. La biopsia de piel es útil para definir la reac-
Existen cuatro preguntas principales que deben responderse en relación ción, pero no puede orientar respecto del fármaco causal. Los recuentos
con una erupción: hemáticos y las pruebas de función hepática y renal son importantes para
valorar la afectación de órganos. La coexistencia del incremento leve de la
1. ¿Es una reacción farmacológica? cifra de enzimas hepáticas y el recuento elevado de eosinófilos es frecuen-
2. ¿Es una erupción grave o el inicio de una forma que puede ser grave? te pero no específica de una reacción farmacológica. Son de gran impor-
3. ¿De qué fármaco(s) se sospecha o cuál(es) debe(n) interrumpirse? tancia para identificar la causa los métodos hematológicos que permitan
4. ¿Qué se recomienda para la administración futura de fármacos? identificar otro origen; métodos para reconocer anticuerpos antihistonas
(para descartar lupus inducido por fármacos) y las reacciones serológicas
o en cadena de la polimerasa para identificar infecciones.
FÁRMACOS PROBABLES E INTERRUPCIÓN DE SU USO
Casi todos los casos de erupciones medicamentosas aparecen con el pri-
mer ciclo de farmacoterapia con el nuevo producto. Una excepción notable
es la urticaria y la anafilaxia mediadas por IgE que necesitan presensibili-
zación y surgen en minutos u horas después del nuevo contacto con el
fármaco. Los lapsos característicos de comienzo hasta la reacción farmaco-
lógica son: cuatro a 14 días en el caso de erupciones morbiliformes; dos a
cuatro días en AGEP; cinco a 28 días en el de SJS/TEN, y 14 a 48 días para
DIHS. Un elemento básico en el diagnóstico para identificar al fármaco
causal es un esquema que compile la información de todos los compuestos
actuales y pasados/complementos, así como los horarios y fechas de admi-
nistración en relación con la erupción. Entre los más probables figuran los
fármacos que se utilizan por primera vez en el esquema cronológico im-
portante. Los otros dos elementos necesarios para sospechar la causalidad
en esta etapa son: 1) experiencia con el fármaco en la población y 2) otros
elementos que pueden ser causas del problema.
384 CUADRO 743 Manifestaciones clínicas de reacciones farmacológicas cutáneas graves
Diagnóstico Lesiones de mucosas Lesiones cutáneas típicas Signos y síntomas frecuentes Otras causas no
vinculadas con fármacos
Síndrome de Stevens- Erosiones casi siempre Ampollas pequeñas sobre máculas pur- Fiebre en casi todos los casos En 10 a 20% no se identi-
Johnson en dos sitios o más púricas oscuras o lesiones atípicas fica la causa
“en diana”; rara vez hay zonas de Casi todos los casos compren-
Necrólisis epidérmica Laceraciones que sur- confluencia; desprendimiento ≤10% den fiebre, “insuficiencia En 10 a 20% de los casos
tóxicaa gen casi siempre en de la superficie corporal aguda cutánea” y leucope- no se identifica una
dos sitios o más nia causa
Lesiones individuales similares a las
PARTE 2 observadas en el síndrome de
Stevens-Johnson; eritema
confluyente, separación fácil de
la capa externa de epidermis de la
capa basal, con presión lateral; capas
grandes de epidermis necrótica; des-
prendimiento total >30% de la
superficie corporal
Síndrome de hipersensi- Poco frecuente Erupción exantematosa grave (puede En 30 a 50% de los casos hay Linfoma cutáneo
bilidad tornarse purpúrica), dermatitis exfo- fiebre, linfadenopatía, hepa-
liativa, edema de la cara titis, nefritis, miocarditis,
eosinofilia, linfocitos atípicos
Pustulosis exantematosa Alrededor de 20% Al inicio surgen pústulas pequeñas no Fiebre, ardor, prurito, hincha- Infección
generalizada aguda corresponde a erosio- foliculares sobre áreas de eritema zón facial, leucocitosis, hipo-
Manifestaciones cardinales y presentación de enfermedades nes (boca, lengua) edematoso que culmina algunas calcemia
veces en erosiones superficiales
Enfermedad del suero o Ausente Lesiones morbiliformes, en ocasiones Fiebre, artralgias Infección
reacciones similares con placas urticarianas (casi siempre
policíclicas)
Necrosis inducida por Poco frecuentes Eritema al que siguen púrpura y necro- Dolor en áreas afectadas Coagulopatía intravascular
anticoagulantes sis, en particular de áreas grasas diseminada, septicemia
Angioedema Afectación frecuente Urticaria o hinchazón de la zona central Insuficiencia respiratoria, Picaduras de insectos, con-
sumo de alimentos
de la cara colapso cardiovascular
a La superposición del síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica posee características de ambas, y algunas veces se produce desprendimiento en 10 a 30% de la superfi-
cie corporal.
Fuente: Adaptado con autorización de JC Roujeau, RF Stern: N Engl J Med 331:1272, 1994.
La decisión de continuar o interrumpir cualquier fármaco depende de Es controversial la utilidad de estudios de laboratorio para identificar la
la intensidad de la reacción y la enfermedad primaria, el grado de sospe- causalidad. Se han ideado muchos métodos inmunológicos in vitro, pero
cha y la posibilidad de recurrir a otro tratamiento más seguro. En cual- no se ha validado su utilidad predictiva en alguna de las series de pacientes
quier reacción farmacológica que pueda ser mortal, deben descartarse afectados; tales métodos se elaboraron más bien para fines de investiga-
todos los posibles compuestos sospechosos o innecesarios. Algunas erup- ción y no clínicos.
ciones experimentan resolución cuando se combate la erupción benigna
inducida por fármacos con la medida anterior. Sin embargo, la desapari- En algunos casos, administrar otra vez el fármaco con fines diagnósti-
ción espontánea de la erupción es la excepción y la norma general consiste cos puede ser una medida apropiada incluso en el caso de productos con
en interrumpir todo fármaco dudoso. Por otra parte, en ausencia de sospe- una gran frecuencia de reacciones adversas. La desensibilización puede ser
cha y cuando el fármaco es importante para el paciente (como los antihi- útil en individuos infectados por VIH, y con erupciones morbiliformes
pertensivos), es importante en términos generales no interrumpir su uso por sulfonamidas, pero ese procedimiento no se recomienda en ese mismo
de inmediato; tal decisión previene el rechazo de su uso futuro. tipo de pacientes con eritrodermia manifiesta o una reacción ampollosa en
respuesta a una exposición previa a sulfonamidas.
RECOMENDACIÓN PARA EL USO FUTURO DE FÁRMACOS
En individuos con antecedentes indicativos de reacciones inmediatas
Los objetivos en estos casos son: 1) evitar que reaparezca el exantema far- mediadas por IgE a las penicilinas, el método de punción cutánea con es-
macológico y 2) no poner en riesgo tratamientos futuros al “contraindicar” tos fármacos o cefalosporinas ha sido útil para identificar a las personas en
fármacos por lo demás útiles. peligro de experimentar reacción anafiláctica a ellas. Sin embargo, las pro-
pias pruebas cutáneas conllevan un pequeño riesgo de anafilaxia. La nega-
Se inicia con la valoración minuciosa de la posible causa. La causalidad tividad de las reacciones dérmicas no descarta del todo la reactividad
en el caso de fármacos se valora con base en el momento de aparición de mediada por IgE, pero el riesgo de anafilaxia como reacción a la penicilina
la reacción, la valoración de otras causas posibles, el efecto que tendría administrada en individuos con dicha negatividad se acerca a 1%. A dife-
interrumpir o continuar el uso del compuesto y el conocimiento de fárma- rencia de ello, 66% de los pacientes con positividad a la reacción cutánea
cos que se acompañan de la reacción observada. La combinación de los experimenta una respuesta alérgica al entrar en contacto de nueva cuenta
criterios anteriores hace posible considerar la causalidad como definida, con el fármaco.
probable, posible, o improbable. El grupo RegiSCAR ha propuesto un al-
goritmo útil llamado “causalidad farmacológica en caso de necrólisis epi- En personas con hipersensibilidad tardía es más cuestionable la utili-
dérmica” (ALDEN, algorithm of drug causality for epidermal necrolysis) dad clínica de las reacciones dérmicas. La combinación “mínima” de va-
para identificar la causalidad en relación con fármacos en casos de SJS/ rias pruebas (punción, parche e intradérmicas) muestra positividad en 50
TEN. El compuesto con una causalidad “definida” o “probable” debe con- a 70% de los pacientes con una reacción atribuida “definitivamente” a un
siderarse contraindicado, con una tarjeta de precaución o alerta médica solo fármaco. Dicha sensibilidad pequeña corresponde a la observación de
(como una pulsera), y es preciso incluir una lista de los fármacos en el que la nueva administración de fármacos con reacciones cutáneas negati-
expediente clínico del paciente, en los aspectos de alergias. vas culminó en erupciones en 17% de los casos.
El fármaco con una causalidad “posible” puede someterse a nuevas in- SENSIBILIDAD CRUZADA
vestigaciones de acuerdo con la necesidad prevista de utilizarlo en el futuro.
Muchos médicos, ante la posibilidad de sensibilidad cruzada entre fárma-
El compuesto con causalidad “poco probable” o cuyo uso se continuó cos con similitudes bioquímicas, recomiendan no administrar el fármaco
cuando mejoró la reacción o se reinició sin reacción alguna puede admi- que indujo la reacción, incluidos todos los compuestos de la misma clase
nistrarse sin impedimentos. farmacológica.
Se conocen dos tipos de sensibilidad cruzada. Con todos los fármacos 75 Fotosensibilidad 385
que utilizan la misma vía fisiopatológica pueden surgir reacciones que de- y otras reacciones a la luz
penden de la interacción farmacológica, con o sin semejanza estructural; CAPÍTULO 75 Fotosensibilidad y otras reacciones a la luz
es lo que ocurre en casos de angioedema por NSAID e inhibidores de la Alexander G. Marneros, David R. Bickers
ACE. En tal situación, el riesgo de recidiva varía de un fármaco a otro de
una clase particular; no obstante, por lo regular se recomienda no utilizar RADIACIÓN SOLAR
todos los productos de esa categoría. El segundo mecanismo por el cual se
manifiesta la sensibilidad cruzada es el reconocimiento inmunitario de La luz solar es la fuente más notable y evidente de bienestar en el ambiente.
fármacos con similitudes estructurales. Un ejemplo típico es la hipersensi- Entre los múltiples beneficios que aportan los rayos solares a la salud hu-
bilidad a los antiepilépticos del tipo aromático (barbitúricos, difenilhidan- mana destacan su calor y su participación en la síntesis de vitamina D; sin
toinato, carbamazepina), hasta en la mitad de las reacciones a un segundo embargo, la exposición aguda o crónica a los rayos del sol también tiene
compuesto en individuos que reaccionaron al primero. En cuanto a los consecuencias nocivas. Se han identificado pocos efectos de la exposición
demás fármacos, los datos in vitro e in vivo señalaron que ocurrió reactivi- a la luz solar además de los que afectan la piel, pero la exposición a esa
dad cruzada sólo entre compuestos con gran semejanza estructural quími- forma de energía constituye la causa principal de cáncer cutáneo en el ser
ca. Otras sulfonamidas antibacterianas pueden activar a los linfocitos con humano y también puede tener efectos inmunodepresores.
especificidad para el sulfametoxazol, pero no por los diuréticos, los anti-
diabéticos o cualquier NSAID con acción contra COX2 con un grupo sul- La energía actínica que llega a la superficie de la Tierra se limita a los
fonamídico. Alrededor de 10% de los pacientes con alergia a penicilina componentes de la franja ultravioleta (UV), de la luz visible y parte del
sufre al final este tipo de reacciones a los antibióticos cefalosporínicos. espectro infrarrojo. El límite en el extremo corto de la radiación UV se
sitúa en alrededor de 290 nm, lo que debe atribuirse más bien al ozono de
Datos recientes sugieren que, a pesar de que el riesgo de una erupción la estratosfera (formado por radiación ionizante de fuerte carga energéti-
farmacológica a otro compuesto aumentó en personas que tuvieron una ca), el cual impide que penetre a la superficie terrestre la radiación solar de
reacción previa, es probable que no se debiera a la sensibilidad cruzada. menor longitud de onda que, por su mayor carga energética, puede resul-
Como ejemplo de lo anterior, los individuos con el antecedente de una tar más dañina. Por tal razón, la preocupación por la desaparición de
reacción alérgica a la penicilina se expusieron a un mayor riesgo de activar la capa de ozono ocasionada por la liberación de clorofluorocarbonos en la
una reacción a sulfonamidas antibacterianas, en comparación con las ce- atmósfera ha obligado a concertar acuerdos internacionales encaminados
falosporinas. a reducir la producción de tales sustancias secundarias.
Los datos anteriores señalan que la lista de fármacos que no deben uti- Las mediciones del flujo solar indican que hay variaciones regionales de
lizarse después de una reacción medicamentosa debe limitarse a los causa- hasta 20 veces en la cantidad de energía de 300 nm que alcanza la superfi-
les y a unos cuantos muy similares. Ante el cúmulo cada vez mayor de cie de la Tierra. Esta variabilidad se relaciona en parte con efectos estacio-
pruebas de que algunas reacciones cutáneas a los fármacos están vincula- nales, con el recorrido de transmisión de la luz solar a través del ozono y
das con genes de HLA, se recomienda que los parientes de primer grado del aire (aumento de 4% por cada 300 m de altitud), con la latitud (mayor
de pacientes con reacciones cutáneas graves no entren en contacto ni uti- intensidad a menor latitud) y con la cantidad de nubes, niebla y contami-
licen tales fármacos causales; esto podría ser un punto muy importante en nación.
relación con las sulfonamidas y los antiepilépticos.
Los principales componentes del espectro de acción fotobiológica que
Cabe considerar la posibilidad de desensibilización en personas con el pueden afectar la piel del ser humano son las longitudes de onda UV y
antecedente de reacciones a fármacos que deben administrarse otra vez. visible comprendidas entre 290 y 700 nm. Además, las longitudes de onda
La eficacia de estos métodos se ha demostrado en casos de reacciones in- >700 nm en el espectro infrarrojo emiten ante todo calor y, en determina-
mediatas a la penicilina y positividad en reacciones cutáneas, reacciones das circunstancias, pueden exacerbar los efectos patológicos de la energía
anafilácticas a la quimioterapia con compuestos de platino y reacciones tar- de los espectros UV y visible.
días a las sulfonamidas en individuos con sida. Se cuenta con algunos pro-
tocolos que incluyen las vías oral y parenteral. La desensibilización por vía La luz UV que alcanza al planeta representa <10% del total de la energía
oral conlleva al parecer un mayor riesgo de causar reacciones anafilácticas solar incidente, y se ha dividido de manera arbitraria en dos grandes sec-
graves. Sin embargo, la desensibilización implica el riesgo de anafilaxia, tores, luz UV-B y luz UV-A, que constituyen las longitudes de onda entre
cualquiera que sea la forma en que se realice y debe practicarse en un en- 290 y 400 nm. La longitud de onda de la luz UV-B está entre los 290 y
torno clínico con vigilancia, por ejemplo una unidad de cuidados intensi- 320 nm; esta parte del espectro fotobiológico es la más eficaz para producir
vos. Después de la desensibilización muchos pacientes sufren reacciones eritema o enrojecimiento de la piel humana, y por eso a veces se denomina
no letales durante la administración del fármaco “nocivo”. “espectro de quemadura solar”. La luz UV-A incluye las longitudes de onda
entre 320 y 400 nm y, en comparación con la luz UV-B, la posibilidad de
NOTIFICACIÓN que cause enrojecimiento de la piel es ~1 000 veces menor.
Toda reacción grave a fármacos debe notificarse a un organismo regulador El ojo humano percibe la luz con longitudes de onda entre 400 y 700
o compañías farmacéuticas (p. ej., MedWatch, http://www.fda.gov/Safety/ nm. La energía fotónica del espectro visible no daña la piel, si no intervie-
MedWatch/default.htm). Son muy raras las reacciones graves para detec- ne alguna sustancia química fotosensibilizadora. Sin la absorción de ener-
tarlas en los estudios clínicos anteriores a la distribución comercial y por gía por parte de una molécula, no se producirá fotosensibilización. Por
ello los informes espontáneos son de suma importancia para la identifica- tanto, el espectro de absorción de una molécula se define como el intervalo
ción temprana de episodios inesperados letales. Para ser útil, la notificación de longitudes de onda que absorbe, mientras que el espectro de acción para
debe incluir suficientes detalles que permitan valorar la gravedad y la cau- el efecto de la radiación incidente se define como el intervalo de longitudes
salidad del fármaco, de tal modo que sea posible identificar casos similares de onda que produce la respuesta.
que puedan notificarse desde puntos de origen diferentes.
La fotosensibilidad tiene lugar cuando una sustancia química absor-
Agradecimiento bente de fotones (cromóforo) presente en la piel absorbe la energía inciden-
Agradecemos la contribución del Dr. Jean-Claude Roujeau en este capítulo te, se excita y transfiere la energía absorbida a diversas estructuras o al
en la 17a. edición. oxígeno molecular.
RADIACIÓN ULTRAVIOLETA Y ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LA PIEL
La piel humana puede dividirse en dos grandes compartimientos: la epi-
dermis, que sería la capa externa, formada de epitelio pavimentoso estra-
tificado, y la dermis, en plano interno o inferior, donde abundan proteínas
de matriz, como la colágena y la elastina. Los dos compartimientos pue-
den dañarse con la exposición a la luz solar. Ambos contienen algunos
cromóforos que absorben la energía solar que reciben; por ejemplo, ácidos
nucleicos, proteínas y lípidos. El estrato córneo, la capa más externa de la
epidermis, absorbe en grado importante la luz UV-B, de modo que <10%
de las ondas de luz UV-B incidentes penetra de la epidermis a la dermis.
Cerca del 3% de los rayos con longitud de onda <300 nm, 20% de los de
386 longitud de onda <360 nm y 33% de la radiación visible llegan a la capa de QUEMADURA SOLAR La causa de este trastorno cutáneo doloroso es sobre
células basales en la piel humana no protegida por un tono oscuro. La luz todo la luz UV-B. En general, la capacidad de la persona para tolerar la luz
UV-A penetra con facilidad en la dermis y puede alterar proteínas estruc- solar guarda relación inversa con el grado de pigmentación con melanina.
turales y de la matriz, lo que contribuye al fotoenvejecimiento de la piel que Esta última es un polímero complejo de tirosina, que sintetiza las células
se expone al sol de forma crónica, sobre todo en los individuos de piel dendríticas epidérmicas especializadas, los melanocitos, y está empacado en
clara. Por eso, las longitudes de onda más larga pueden penetrar con ma- melanosomas que, por medio de prolongaciones dendríticas, lo trasladan al
yor profundidad en la piel. interior de los queratinocitos, de modo que brinda fotoprotección, a la vez
PARTE 2 Objetivos moleculares de los efectos cutáneos provocados por la radiación ultra- que oscurece la piel. La melanogénesis provocada por la luz solar es conse-
violeta (UVR, ultraviolet radiation) El DNA epidérmico, de predominio en cuencia del incremento de la actividad de tirosinasa en los melanocitos. El
Manifestaciones cardinales y presentación de enfermedades queratinocitos y en células de Langerhans (LC, Langerhans cells), que son elemento central en la reacción de bronceado es el receptor para melano-
células dendríticas presentadoras de antígeno, absorben luz UV-B y expe- cortina 1 (MC1R, melanocortin-1 receptor) y las mutaciones en este gen
rimentan cambios estructurales que incluyen la formación de dímeros de contribuyen a una gran variación en el color de la piel y el pelo; las personas
ciclobutano y 6,4-fotoproductos. Tales cambios estructurales pueden ser con pelo rojo y piel clara tienen poca actividad de MC1R. Los estudios ge-
mutágenos y se encuentran en la mayoría de los carcinomas basocelulares néticos descubrieron otros genes que influyen en la variación del color de la
(BCC, basal cell carcinoma) y carcinomas epidermoides (SCC, squamous piel en los seres humanos, como el gen de la tirosina cinasa (TYR) y los
cell carcinoma). Éstos pueden repararse por mecanismos celulares que con- genes APBA2[OCA2], SLC45A2 y SLC24A5. El gen MC1R humano codifica
ducen a su identificación y extirpación, con restauración de las secuencias un receptor acoplado con proteína G que se une con la hormona estimulan-
de bases normales. La reparación eficaz de estas alteraciones estructurales te del melanocito α, secretada en la piel, sobre todo por los queratinocitos,
es crucial, ya que los individuos con reparación anómala del DNA tienen como respuesta a la UVR. La expresión de esta hormona inducida por la luz
un riesgo alto de generar cáncer de piel. Por ejemplo, los pacientes con UV se controla mediante el supresor tumoral p53, y la ausencia de p53
xerodermia pigmentosa, un trastorno autosómico recesivo, tienen defectos funcional atenúa la respuesta de bronceado. La activación del receptor para
variables en la reparación de los fotoproductos inducidos por los rayos UV. melanocortina aumenta el 5′-monofosfato de adenosina cíclico (cAMP, cy-
La piel de estos pacientes a menudo tiene la apariencia seca y gruesa de la clic adenosine monophosphate) intracelular y la activación de la proteína
piel con fotoenvejecimiento prematuro y se manifiesta con mayor frecuen- cinasa A, lo cual incrementa la transcripción del factor de transcripción de
cia cáncer cutáneo desde los primeros dos decenios de edad. Los estudios microftalmía (MITF, microphthalmia transcription factor), que estimula la
en ratones transgénicos comprobaron la importancia de los genes funcio- melanogénesis. Como el precursor de la hormona estimulante del melano-
nales que regulan estas vías de reparación para evitar el desarrollo de cáncer cito α también es precursor de las endorfinas β, la UVR quizá no sólo au-
cutáneo inducido por UV. El daño en el DNA de las células de Langerhans mente la pigmentación, sino también la síntesis de endorfinas β; se propuso
quizá también contribuya a los efectos inmunodepresores conocidos de que este efecto favorece el comportamiento de búsqueda de la luz solar.
los rayos UV-B (véase más adelante “Fotoinmunología”).
La clasificación de Fitzpatrick de la piel humana depende de la eficacia
Además del DNA, el oxígeno molecular también es un objetivo de la de la unidad epidermis-melanina, lo cual se puede averiguar al hacer dos
UVR solar incidente y estimula la generación de radicales libres de oxíge- preguntas a la persona: 1) ¿se quema después de exponerse al sol?, y 2) ¿se
no (ROS, reactive oxigen species). Estos ROS dañan los componentes cutá- broncea después de tomar el sol? Según las respuestas a estas preguntas es
neos, como los lípidos epidérmicos, ya sea los lípidos libres en el estrato posible dividir a la población en seis tipos cutáneos, desde el tipo I (siempre
córneo o los lípidos de la membrana celular. Asimismo, la UVR se dirige se quema, nunca se broncea) hasta el tipo VI (nunca se quema, siempre se
hacia las proteínas, situación que aumenta la formación de puentes y la broncea) (cuadro 75-1).
degradación de las proteínas de la matriz en la dermis, así como acumula-
ción de elastina dérmica anormal, lo cual provoca cambios de fotoenveje- El eritema solar depende de la dilatación de los vasos de la dermis. Hay
cimiento conocidos como elastosis solar. un lapso (cuatro a 12 h) entre la exposición cutánea a los rayos solares y la
aparición de rubor visible. La franja del espectro que actúa en el caso del
eritema solar incluye rayos UV-B y UV-A, aunque los UV-B son mucho
Óptica y cromóforos cutáneos Los cromóforos son sustancias químicas en- más eficientes que los de la luz UV-A para desencadenar esa respuesta. Sin
dógenas o exógenas que pueden absorber energía física. Los cromóforos embargo, la luz UV-A puede contribuir al eritema solar hacia el mediodía,
endógenos de la piel son de dos tipos: 1) sustancias químicas presentes de periodo en que aparece en el espectro actínico una mayor cantidad de luz
modo normal, como ácidos nucleicos, proteínas, lípidos y 7-deshidroco- UV-A que de luz UV-B. El eritema que acompaña a la respuesta inflama-
lesterol, el precursor de la vitamina D, y 2) sustancias químicas sintetiza- toria provocada por la UVR es resultado de la liberación orquestada de
das en otro sitio del organismo, como las porfirinas, que circulan por la citocinas, junto con factores de crecimiento o mediadores de lípidos y la
corriente sanguínea y difunden hacia la piel. En condiciones normales, generación de ROS. Además, se sabe que la activación del factor nuclear
sólo hay rastros de porfirinas en la piel, pero en algunas enfermedades κB (NFκB, nuclear factor κB), causada por luz UV y dependiente de la
llamadas porfirias (cap. 430), las porfirinas se liberan a la circulación en transactivación génica, intensifica la liberación de algunas citocinas proin-
grandes cantidades desde la médula ósea y el hígado, y se transportan a la flamatorias y mediadores vasoactivos. Estas citocinas y mediadores se acu-
piel, donde absorben la energía incidente de la banda Soret (alrededor de mulan localmente en la piel quemada por el sol y funcionan como factores
400 nm; visible corta) y, en menor medida, en la porción roja del espectro quimiotácticos que atraen neutrófilos, macrófagos y linfocitos T, los cuales
visible (580 a 660 nm). Esta absorción de energía propicia la generación de originan una respuesta inflamatoria. La UVR también estimula la infiltra-
ROS, que median el daño estructural de la piel, manifestado como erite- ción de células inflamatorias porque propicia la expresión de moléculas de
ma, edema, urticaria y vesículas. Es interesante observar que hoy día se adhesión, como la selectina E y la molécula de adhesión intercelular 1, en
están utilizando porfirinas fotoexcitadas para el tratamiento de los cánce- las células endoteliales y queratinocitos. Asimismo, la UVR activa la fosfo-
res de piel no melanomatosos y sus lesiones precursoras, las queratosis lipasa A2, lo que aumenta los eicosanoides, como la prostaglandina E2,
actínicas. Aquéllas se conocen como tratamiento fotodinámico (PDT, pho- poderoso inductor conocido del eritema por quemadura solar. La partici-
todynamic therapy) y generan ROS en la piel, lo que provoca muerte celular. pación de los eicosanoides en esta reacción se confirmó en estudios donde
Los fotosensibilizadores tópicos utilizados en el tratamiento fotodinámico se muestra que los antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, nonsteroidal
son los precursores de las protoporfirinas, el ácido 5′-aminolevulínico anti-inflammatory drugs) pueden reducirla.
(ALA, aminolevulinic acid) y el metilaminolevulinato (MAL, methyl ami-
nolevulinate), que se convierten en porfirinas en la piel. Se cree que el tra- CUADRO 751 Tipo de piel y fotosensibilidad solar
tamiento fotodinámico destruye con mayor selectividad las células tumo- (clasificación de Fitzpatrick)
rales que las células no neoplásicas adyacentes. Para que dicho tratamiento
sea eficaz es importante aplicar MAL y ALA en la piel afectada en el Tipo Descripción
momento correcto para después exponerla a las fuentes artificiales de luz I Siempre se quema, nunca se broncea
visible. La luz azul intensa se ha utilizado con éxito para el tratamiento de II Siempre se quema, a veces se broncea
las queratosis actínicas delgadas. La luz roja posee una longitud de onda
más larga y penetra con mayor profundidad la piel, por lo que es mejor III A veces se quema, a veces se broncea
para el tratamiento de los carcinomas basocelulares superficiales. IV A veces se quema, siempre se broncea
Efectos agudos de la exposición a la luz solar Entre estos efectos se cuentan V Nunca se quema, a veces se broncea
VI Nunca se quema, siempre se broncea
las quemaduras y las alteraciones en la síntesis de vitamina D.
Los cambios epidérmicos en la quemadura solar comprenden la induc- moción, que consta de varias fases en que la exposición prolongada de las 387
ción de “células de quemadura solar”, que son queratinocitos que sufren células a la luz solar desencadena cambios epigenéticos que culminan en la
apoptosis sujeta al p53 a manera de defensa por la eliminación de las célu- expansión clonal de las células inducidas, lo cual da lugar al surgimiento, CAPÍTULO 75 Fotosensibilidad y otras reacciones a la luz
las que albergan daño estructural del DNA a causa de los rayos UV-B. muchos años después, de proliferaciones precancerosas denominadas que-
ratosis actínicas, una proporción pequeña de las cuales puede evolucionar
FOTOQUÍMICA DE LA VITAMINA D La exposición de la piel a la luz UV-B produ- hasta la aparición de SCC. Como resultado de estudios extensos, parece
ce la fotólisis del 7-deshidrocolesterol de la epidermis, el cual se convierte claro que la luz UV-B es un carcinógeno completo, lo cual significa que
en previtamina D3, que después sufre una isomerización dependiente de la puede actuar como iniciador y promotor tumorales. La tercera y última
temperatura para formar la hormona vitamina D3 estable. Este compuesto etapa en el proceso de formación de neoplasias malignas es la conversión
se difunde más tarde a los vasos dérmicos y la circulación sistémica, donde maligna, en la que precursores benignos se convierten en lesiones malig-
se convierte en la hormona funcional 1,25-dihidroxivitamina D3. Los me- nas, un proceso que se piensa requiere más alteraciones genéticas.
tabolitos de la vitamina D procedentes de la circulación o los producidos
en la propia piel pueden aumentar la señal de diferenciación epidérmica e En el ámbito molecular, se cree que la carcinogénesis cutánea se debe a
inhibir la proliferación de queratinocitos. Estos efectos sobre estos últimos la acumulación de mutaciones genéticas que tienen como resultado la des-
se utilizan con fines terapéuticos en la psoriasis con la aplicación tópica de activación de supresores tumorales, la activación de oncogenes o la reacti-
análogos sintéticos de la vitamina D. Además, ésta tiene efectos favorables vación de vías de señalización celular que normalmente se expresan sólo
sobre otras enfermedades inflamatorias, y algunos datos indican que redu- durante la embriogénesis epidérmica. Tanto en el SCC como en el BCC se
ce el riesgo de padecer diversas neoplasias internas, además de sus efectos ha observado la acumulación de mutaciones en el gen oncosupresor p53
fisiológicos clásicos sobre el metabolismo del calcio y la homeostasis ósea. por el daño que la luz UV ejerce en el DNA, y es probable que desempeñe
Existe controversia con respecto a la importancia de la exposición solar en una función importante en la estimulación de la carcinogénesis cutánea.
la homeostasis de la vitamina D. Hoy día, es importante destacar que el De hecho, el cáncer cutáneo provocado por luz UV en seres humanos y
empleo de protectores solares no disminuye de manera sustancial las con- ratones muestra mutaciones características en p53 (transiciones C → T
centraciones de dicha vitamina. Como el envejecimiento también reduce y CC → TT). Algunos estudios en ratones demostraron que los filtros so-
de manera notable la capacidad de la piel humana para sintetizar vitamina lares aminoran de forma considerable la frecuencia de estas mutaciones
D3 por mecanismos fotocatalíticos, el uso difundido de filtros solares que distintivas en p53 y que inhiben de modo importante la inducción de neo-
impiden el paso de los rayos UV-B generó la preocupación de que los an- plasias.
cianos se vuelvan susceptibles a la deficiencia de vitamina D. Sin embargo,
la cantidad de luz solar necesaria para producir suficiente vitamina D es Los BCC también incluyen mutaciones en el gen oncosupresor que se
pequeña y no justifica los riesgos de cáncer cutáneo y otros tipos de daño denomina parchado, con lo cual se activa la señalización en la proteína
por la luz vinculados con la exposición solar o la búsqueda del bronceado. erizo (hedgehog) y aumenta la proliferación celular. Por tanto, estos tumo-
La complementación nutricional de esta vitamina es una estrategia prefe- res pueden manifestar mutaciones en genes supresores tumorales (p53 y
rible en pacientes con hipovitaminosis D. en parches) o en oncogenes (suavizados). Hay nuevos datos que también
vinculan las alteraciones en la vía de señalización de la Wnt/catenina β, la
Efectos crónicos de la exposición solar: no malignos Las manifestaciones clí- cual tiene una función esencial en el desarrollo del folículo piloso, con el
nicas del fotoenvejecimiento (dermatoheliosis) incluyen arrugas, man- cáncer cutáneo. Por consiguiente, las interacciones entre esta vía y la de
chas y telangiectasias y una apariencia áspera, irregular, “maltratada por señalización de la proteína erizo parecen participar en la oncogénesis cu-
el clima”. tánea y el desarrollo embrionario de la piel y los folículos pilosos.
La UVR es importante en la patogenia del fotoenvejecimiento de la piel El análisis clonal de modelos de ratón de BCC reveló que las células
humana y es probable que intervengan los ROS. La dermis y su matriz de tumorales se originan de las células progenitoras de residencia prolongada
tejido conjuntivo constituyen el principal sitio de lesión crónica relaciona- en la epidermis interfolicular y el infundíbulo superior del folículo piloso.
da con el sol, que se manifiesta como elastosis solar, un incremento masivo Estas células iniciadoras de BCC están programadas para semejar a las
en las masas irregulares engrosadas de las fibras elásticas anormales. Las progenitoras de los folículos pilosos, cuya capacidad para iniciar un tumor
fibras de colágena también se encuentran apiñadas de manera alterada en depende de la activación de la vía de señalización de Wnt/catenina β.
la dermis más profunda de la piel dañada por el sol. Los cromóforos, los
espectros de acción y los fenómenos bioquímicos específicos que coordi- El inicio del SCC ocurre en la epidermis interfolicular y en las poblacio-
nan estos cambios sólo se han dilucidado de forma parcial, aunque la luz nes celulares primordiales que originan el folículo piloso. En modelos de
UV-A al parecer tiene una participación importante. La piel con envejeci- ratón, la combinación de K-Ras y p53 mutantes es suficiente para inducir
miento cronológico y protegida de la luz solar y la piel con fotoenvejecimien- SCC invasores a partir de estas poblaciones celulares.
to comparten características moleculares importantes que incluyen el
daño al tejido conjuntivo y el incremento de las metaloproteinasas de la El factor de transcripción Myc es importante para la conservación de
matriz (MMP, matrix metalloproteinases). Las MMP son enzimas que in- las células madre en la piel, y la activación oncógena de Myc desempeña
tervienen en la degradación de la matriz extracelular, y la luz UV-A induce una función en la aparición de BCC y SCC. Por tanto, el cáncer cutáneo no
la expresión de mRNA de MMP-1 y MMP-3, lo cual lleva a un aumento en melanomatoso implica mutaciones y alteraciones en múltiples genes y
la degradación de la colágena. Además, la luz UV-A reduce la expresión de vías, las cuales se acumulan de manera crónica por la exposición a factores
mRNA de procolágena tipo I. Por tanto, la UVR crónica altera la estructu- ambientales, como la UVR.
ra y la función de la colágena dérmica. Con base en estas observaciones,
no resulta sorprendente que la fototerapia con dosis altas de rayos UV-A Los estudios epidemiológicos vinculan la exposición solar excesiva con
tenga efectos benéficos en algunos pacientes con enfermedades fibróticas mayor riesgo de cánceres no melanomatosos y melanoma cutáneo; los da-
circunscritas, como la esclerodermia localizada. tos son mucho más directos para los cánceres cutáneos no melanomatosos
(BCC y SCC) que para el melanoma. Cerca de 80% los cánceres de piel no
Efectos de la exposición solar crónica: malignos Una de las principales con- melanomatosos surge en zonas del cuerpo expuestas al sol, como cara,
secuencias conocidas de la exposición crónica a la luz solar es el cáncer de cuello y manos. Los principales factores de riesgo incluyen género mascu-
piel tipo no melanomatoso. Los dos tipos de este último cáncer son los lino, exposiciones solares en la infancia, edad avanzada, piel clara y resi-
BCC y los SCC (cap. 105). Hay tres pasos principales en la inducción del dencia en latitudes cercanas al ecuador. Las personas con piel pigmentada
cáncer: inicio, promoción y avance. La exposición de la piel humana a la más oscura tienen menor riesgo de cáncer cutáneo que las de piel clara. En
luz solar origina lo que se llama “iniciación” o inducción, una etapa en que Estados Unidos, más de dos millones de individuos terminan por mostrar
los cambios estructurales (mutágenos) en el DNA desencadenan una alte- cada año cáncer cutáneo no melanomatoso, y se ha calculado que el riesgo
ración irreversible en la célula destinataria (queratinocito) que da comien- de que una persona de piel clara tenga alguna vez este tipo de neoplasias es de
zo a la cadena oncógena. La exposición a un factor oncógeno como la luz ~15%. En la población estadounidense, la incidencia de dicho cáncer au-
UV-B, se considera un elemento necesario pero no suficiente en el proceso menta a razón de 2 a 3% cada año. Una posible explicación es el empleo
de formación de neoplasias malignas, porque las células cutáneas someti- generalizado del bronceado en interiores. Se estima que en Estados Uni-
das a inducción que no se han expuesto a factores oncógenos casi nunca dos cada año 30 millones de personas se broncean en interiores, lo cual
producen cáncer. La segunda etapa en la génesis de los tumores es la pro- incluye a más de dos millones de adolescentes.
La relación de la exposición a la luz solar con la aparición de melanoma
es menos contundente, pero hay pruebas que apoyan una vinculación. Los
factores de riesgo indudables abarcan antecedente familiar o personal de
melanoma y múltiples nevos displásicos. Los melanomas pueden aparecer
durante la adolescencia; la implicación es que el periodo latente de creci-
miento tumoral es más breve que para otros cánceres de piel no melano-
388 matosos. Por razones que sólo se entienden en parte, los melanomas están de neoplasias malignas más comunes en estos pacientes. Los BSS y los SCC
entre las neoplasias malignas humanas cuyo aumento es más rápido (cap. aumentan con la duración y la magnitud de la inmunodepresión. Lo ideal
105). Los estudios epidemiológicos indican que el bronceado artificial es es realizar una detección antes del trasplante, mantener una vigilancia
un factor de riesgo para el melanoma, lo cual puede contribuir a la inci- constante ulterior y apegarse a medidas de fotoprotección rigurosas, in-
dencia creciente de esta neoplasia. Además, los estudios epidemiológicos cluido el uso de filtros solares y ropa protectora, además de evitar la expo-
sugieren que la vida en un clima soleado desde el nacimiento o la infancia sición al sol. Resulta notable que los fármacos inmunodepresores dirigidos
aumenta el riesgo de generar melanoma. En general, el riesgo no se rela- contra la vía de mTOR, como sirolimús y everolimús, reduzcan el riesgo de
ciona con la exposición solar acumulativa, sino con la duración y la exten- cáncer cutáneo no melanomatoso en receptores de trasplante orgánico en
sión de la exposición en la infancia. comparación con el relacionado con el uso de inhibidores de calcineurina
Sin embargo, en contraste con los cánceres cutáneos no melanomato- (ciclosporina y tacrolimús), ya que esto puede contribuir a la aparición de
sos, el melanoma a menudo se observa en la piel protegida del sol y es cáncer cutáneo, no sólo por su efecto inmunodepresor, sino también por
probable que las mutaciones oncógenas en este cáncer no posean la firma la supresión de las vías de envejecimiento de células cancerosas depen-
de la UVR; estas observaciones sugieren que factores independientes a la dientes de p53, que no guardan vínculo alguno con la inmunidad del hos-
UVR contribuyen al origen del melanoma. La actividad baja de MC1R pedador.
PARTE 2 conduce a la síntesis del pigmento feomelanina roja-amarilla en personas
con pelo rojo y piel clara, mientras que la actividad intensa de MC1R deri- ENFERMEDADES POR FOTOSENSIBILIDAD
va en una mayor síntesis de eumelanina negra-parda. Los experimentos
en ratones sugieren que el contenido alto de feomelanina en la piel (como en Para diagnosticar un cuadro de fotosensibilidad se necesita una anamnesis
personas pelirrojas y de piel clara) conduce a un aumento independiente cuidadosa en la que se definan la duración de los signos y los síntomas, el
de la UVR en el riesgo del melanoma por un mecanismo que incluye daño intervalo entre la exposición a la luz solar y la aparición de los síntomas,
oxidativo. Por tanto, es probable que factores dependientes e independien- así como las alteraciones visibles de la piel. También puede resultar útil
tes de la UVR contribuyan a la aparición del melanoma. diagnosticar la edad de aparición; por ejemplo, la fotosensibilidad aguda
de la protoporfiria eritropoyética casi siempre comienza en la infancia,
Manifestaciones cardinales y presentación de enfermedades
Fotoinmunología La exposición a la radiación solar induce inmunodepre- mientras que la fotosensibilidad crónica de la porfiria cutánea tardía (PCT,
sión local (por inhibición de las respuestas inmunitarias a antígenos apli- porphyria cutanea tarda) inicia de forma característica en el cuarto y quin-
cados en el sitio radiado) e inmunodepresión generalizada (al impedir las to decenios de la vida. Los antecedentes de exposición a fármacos y sustan-
reacciones inmunitarias a los antígenos aplicados en sitios remotos no cias químicas por vía tópica y sistémica pueden proporcionar información
expuestos). Por ejemplo, la exposición de la piel humana a dosis modera- muy importante. Muchos fármacos pueden producir fotosensibilidad,
das de rayos UV-B puede agotar las células epidérmicas presentadoras de tanto por fototoxicosis como por fotoalergia. Los perfumes, como el al-
antígenos, conocidas como células de Langerhans, situación que reduce el mizcle, presentes en múltiples sustancias cosméticas, son también podero-
grado de sensibilización alérgica a la aplicación del poderoso alérgeno por sos fotosensibilizadores.
contacto, el dinitroclorobenceno, en la piel expuesta. Asimismo, la exploración de la piel puede aportar datos importantes.
Un ejemplo de los efectos inmunodepresores sistémicos de las dosis Las zonas anatómicas protegidas de manera natural de la luz solar directa,
altas de UVR es el declive en la respuesta inmunitaria a los antígenos in- como la piel cabelluda cubierta por cabello, los párpados superiores, y las
troducidos por vía epicutánea o intracutánea en sitios distantes al área zonas retroauriculares, infranasales y submentonianas, pueden seguir in-
radiada. Varios factores inmunomoduladores y células inmunitarias parti- demnes cuando las áreas expuestas presentan signos característicos del
cipan en la inmunodepresión sistémica causada por la UVR, incluidos el proceso patológico. Estos patrones de localización anatómica suelen ser
factor de necrosis tumoral α, las interleucinas 4 y 10, el ácido cis-urocáni- útiles pero no infalibles para establecer el diagnóstico. Por ejemplo, hay
co y los eicosanoides. La evidencia experimental sugiere que la señal de la sensibilizadores por contacto transportados por el aire que depositados
prostaglandina E2 a través del subtipo 4 del receptor para prostaglandina E sobre la piel pueden producir una dermatitis difícil de distinguir de la fo-
media la inmunodepresión sistémica que origina la UVR porque incre- tosensibilidad, a pesar de que estas sustancias tienen la capacidad de des-
menta el recuento de linfocitos T reguladores, y este efecto puede inhibirse encadenar una reactividad cutánea en zonas protegidas de la luz solar
con NSAID. directa.
Los cromóforos principales de la capa superior de la epidermis que ini- La luz causa o agrava múltiples trastornos cutáneos (cuadro 75-2). La
cian la inmunodepresión mediada por luz UV son DNA, ácido trans-uro- función de la luz en la aparición de estas respuestas quizá dependa de alte-
cánico y diversos componentes de la membrana. El espectro de acción de raciones genéticas, las cuales abarcan desde los defectos bien conocidos en
la inmunodepresión provocada por la luz UV es muy parecido al espectro la reparación del DNA que aparecen en la xerodermia pigmentosa, hasta
de absorción del DNA. Los dímeros de pirimidina en las células de Lan- las alteraciones hereditarias en la síntesis del hemo que caracterizan a las
gerhans inhiben la presentación de antígenos. El espectro de absorción del porfirias. El cromóforo se ha identificado en algunas enfermedades que
ácido urocánico epidérmico semeja mucho el espectro de acción de la in- provocan fotosensibilidad, pero el agente que absorbe la energía se desco-
munodepresión que los rayos UV-B provocan. El ácido urocánico es pro- noce en la mayoría de los casos.
ducto metabólico del aminoácido esencial histidina y se acumula en la
capa superior de la epidermis debido a la degradación de la proteína con Exantema polimorfo solar Después de la quemadura solar, la enfermedad
abundante histidina filagrina a causa de la ausencia de su enzima cataboli- por fotosensibilidad más frecuente es el exantema polimorfo solar (PMLE,
zadora en los queratinocitos. El ácido urocánico se sintetiza como isómero polymorphous light eruption). Muchas de las personas afectadas no acuden
trans y la isomerización de este ácido en su modalidad trans-cis que provo- al médico porque el trastorno suele ser transitorio y se manifiesta al prin-
can los rayos UV en el estrato córneo origina inmunodepresión. El ácido cipio de la primavera con la exposición inicial al sol, pero desaparece de
cis-urocánico puede ejercer sus efectos inmunodepresores a través de forma espontánea al continuar la exposición, fenómeno denominado
diversos mecanismos, incluido el de la inhibición de la presentación de an- “endurecimiento”. Las principales manifestaciones del PMLE son las pápu-
tígenos mediante las células de Langerhans. las eritematosas, las cuales a menudo ocasionan prurito muy intenso y que
Una consecuencia importante de la exposición a largo plazo a la luz confluyen para formar placas con distribución irregular en partes del tron-
solar y la inmunodepresión resultante es el incremento del riesgo de que co y antebrazos expuestas a la luz. El efecto suele ser menos intenso en la
surja cáncer de la piel. En parte, la luz UV-B activa a los linfocitos T regu- cara. Si bien estos datos morfológicos cutáneos siempre son similares en
ladores que suprimen las respuestas inmunitarias antitumorales por me- un mismo paciente con recurrencias ulteriores, es característico observar
dio de la expresión de IL-10, mientras que en ausencia de una exposición variaciones considerables de los signos cutáneos en los distintos pacientes
considerable a los rayos UV-B, las células de Langerhans epidérmicas pre- (de ahí el nombre “polimorfo”).
sentan antígenos tumorales e inducen inmunidad protectora, con lo cual Una biopsia cutánea y procedimientos de prueba con exposición a la
inhiben la carcinogénesis cutánea. Uno de los principales factores molecu- luz, en los que se expone la piel a múltiples dosis de rayos UV-A y UV-B
lares que desencadena este efecto inmunodepresor es el daño del DNA que causantes de eritema, pueden ayudar al diagnóstico. El espectro de acción
genera la luz UV. para PMLE casi siempre se halla entre estas porciones del espectro solar.
Quizá la demostración más gráfica de la participación de la inmunode- El tratamiento de un episodio agudo de PMLE tal vez necesite gluco-
presión en el aumento del riesgo de cáncer cutáneo no melanomatoso pro- corticoides tópicos o sistémicos, pero las estrategias para prevenir esta en-
viene de estudios en receptores de trasplante de órganos que requieren, de fermedad son importantes e incluyen el uso de filtros solares de amplio
por vida, regímenes inmunodepresores contra el rechazo. Más de 50% de los espectro con factor de protección solar (SPF, sun protective factor) alto y
receptores de trasplantes genera BSS y SCC, y tales cánceres son los tipos protección contra UV-A también alta, además de inducir el “endureci-
CUADRO 752 Clasificación de las enfermedades por fotosensibilidad CUADRO 753 Fármacos que pueden inducir una reacción fototóxica 389
Tipo Enfermedades Fármaco Acción tópica Acción sistémica CAPÍTULO 75 Fotosensibilidad y otras reacciones a la luz
Genéticas Porfiria eritropoyética
Protoporfiria eritropoyética Amiodarona + +
Metabólicas Porfiria cutánea tardía: familiar Dacarbazina + +
Porfiria variegada Fenotiazinas +/− +
Fototóxicas Porfiria hepatoeritropoyética Fluoroquinolonas +
Internas Albinismo 5-Fluorouracilo +
Externas Xerodermia pigmentosa Furosemida +
Síndrome de Rothmund-Thompson Nalidíxico, ácido +
Fotoalérgicas Síndrome de Bloom Psoralenos +
Intermedias Síndrome de Cockayne Retinoides +
Tardías Síndrome de Kindler Sulfonamidas +
Fenilcetonuria Sulfonilureas +
Neoplásicas y degenerativas Porfiria cutánea tardía: esporádica Tetraciclinas +
Enfermedad de Hartnup Tiazidas +
Idiopáticas Kwashiorkor Vinblastina +
Fotoagravadas Pelagra
Síndrome carcinoide La fotoalergia es mucho menos frecuente y se diferencia en que el siste-
ma inmunitario participa en el proceso patológico. El fotosensibilizador
Fármacos en estado de excitación puede crear radicales libres hapténicos muy ines-
Fármacos, plantas, alimentos tables que se unen por enlace covalente a macromoléculas para formar un
antígeno funcional capaz de producir una respuesta de hipersensibilidad
Urticaria solar retrasada. Algunos de los fármacos y sustancias químicas que originan fo-
Fotoalergia a fármacos toalergia se presentan en el cuadro 75-4. Las manifestaciones clínicas en
Reacción lumínica persistente y dermatitis general se diferencian de las de fotosensibilidad en que tiende a predomi-
nar una dermatitis eccematosa muy pruriginosa que evoluciona a una piel
actínica crónica liquenificada y engrosada, similar al cuero, en las zonas expuestas al sol.
Fotoenvejecimiento Un pequeño subgrupo (quizá 5 o 10%) de los pacientes con fotoalergia
Queratosis actínica puede experimentar una hipersensibilidad intensa a la luz, incluso después
Melanoma y cáncer cutáneo no melanoma- de identificar y eliminar el fármaco o sustancia química desencadenante,
un estado que se denomina reacción lumínica persistente.
toso
Exantema polimorfo solar Se llama dermatitis actínica crónica a un tipo muy raro de fotosensibili-
Hidroa estival dad persistente que afecta casi siempre a ancianos varones con anteceden-
Prúrigo actínico te antiguo de dermatitis alérgica por contacto o fotosensibilidad. Los
Lupus eritematoso sujetos son en extremo sensibles a la radiación UV-B y UV-A y a la energía
con longitud de onda de la luz visible.
Sistémico
Cutáneo subagudo La fototoxicidad y la fotoalergia a menudo pueden confirmarse con
Discoide procedimientos de exposición a la luz. En los pacientes con supuesta foto-
Dermatomiositis toxicosis, la valoración de la dosis eritematógena mínima (MED, minimal
Herpes simple erythema dose), cuando el paciente está expuesto a la sustancia sospecho-
Liquen plano actínico sa, y su repetición después de interrumpir la administración de la sustan-
Acné vulgar (estival) cia pueden proporcionar datos sobre el fármaco o producto químico
causante. Para confirmar el diagnóstico de fotoalergia pueden efectuarse
pruebas de fotoparche. Esta última se trata de una variedad sencilla de las
pruebas habituales de parche en la que diversos fotoalérgenos conocidos
se aplican a la piel por duplicado, y en una mitad se irradia con una dosis
miento” mediante la administración cautelosa de luz UV-B artificial (de CUADRO 754 Fármacos que pueden inducir una reacción fotoalérgica
banda ancha o banda estrecha), radiación UV-A o el uso de fotoquimiote-
rapia mediante psoralenos con luz UV-A (PUVA, psoralen with ultraviolet Fármaco Acción tópica Acción
A light) durante dos a cuatro semanas antes de la exposición solar inicial. + sistémica
Esta fototerapia profiláctica o fotoquimioterapia al principio de la prima- Almizclena +
vera previene el PMLE durante el verano. Aminobenzoico, ácido y ésteres + +
Bitionol +
Fototoxicosis y fotoalergia Estos trastornos por fotosensibilidad guardan Cloropromazina + +
relación con la administración tópica o sistémica de fármacos y otras sus- Diclofenaco + +
tancias químicas. Ambas reacciones necesitan la absorción de energía por Fluoroquinolonas
un fármaco o sustancia química que dé lugar a la producción de un foto- Hipericina (hierba de San Juan) + +
sensibilizador en estado de excitación que pueda transferir la energía 6-Metilcoumarina +
absorbida a una molécula intermedia o al oxígeno molecular y generar así Piroxicam
sustancias químicas con capacidad de destrucción hística, incluidos los Prometazina +
ROS. Salicilanilidas halogenadas +
Sulfonamidas
La fototoxicosis es una reacción no inmunitaria causada por fármacos y Sulfonilureas
sustancias químicas, algunas de las cuales se enumeran en el cuadro 75-3.
Las manifestaciones clínicas habituales consisten en eritema que semeja
una quemadura solar y que pronto se descama en unos días. Además, pue-
de haber edema, vesículas y ampollas.
390 de suberitema de luz UV-A. La aparición de alteraciones eccematosas en La protoporfiria eritropoyética se origina en la médula ósea y se debe a
las zonas expuestas al sensibilizador y a la luz constituye un resultado po- una disminución de la enzima mitocondrial ferroquelatasa, consecutiva
sitivo. La anomalía característica en los pacientes con reacción lumínica a diversas mutaciones genéticas. La principal característica clínica es una
persistente es una disminución del umbral de eritema producido por luz fotosensibilidad aguda caracterizada por una sensación subjetiva de que-
UV-B. Los sujetos con dermatitis actínica crónica por lo general manifies- madura y pinchazos en la piel expuesta, que a menudo aparece durante la
tan un amplio espectro de hiporreactividad a la luz UV y necesitan foto- exposición o inmediatamente después de ella. Puede haber tumefacción
protección rigurosa, la cual incluye evitar la exposición a la luz solar, cutánea concurrente y, luego de accesos repetidos, una cicatrización de
utilizar filtros solares con SPF alto (>30) y, en casos graves, inmunodepre- aspecto céreo.
sión general, de preferencia con azatioprina. El diagnóstico se confirma con la demostración de una concentración
El tratamiento de la fotosensibilidad por fármacos consiste, en primer alta de protoporfirina eritrocítica libre. La detección de un aumento de la
lugar y ante todo, en eliminar la exposición a las sustancias químicas que protoporfirina plasmática ayuda a distinguir la protoporfiria eritropoyéti-
causan la reacción y reducir la exposición solar al mínimo posible. Los ca de la intoxicación por plomo y de la anemia ferropénica, en las cuales
síntomas agudos de fototoxicosis pueden mejorar con compresas frías hú- hay un incremento de la protoporfirina eritrocítica en ausencia de foto-
medas, glucocorticoides tópicos y NSAID por vía sistémica. En las perso- sensibilidad cutánea y de aumento de la protoporfirina plasmática.
PARTE 2 nas con afectación grave, puede resultar útil un tratamiento con gluco- El tratamiento consiste en reducir la exposición al sol y en la adminis-
corticoides sistémicos, con reducción rápida de la dosis. A veces se necesita tración oral del carotenoide caroteno β, que es un eficaz eliminador de
la administración prudente de analgésicos. radicales libres. Este fármaco aumenta la tolerancia a la exposición solar
En las reacciones fotoalérgicas, se necesitan técnicas terapéuticas simila- en muchas personas afectadas, aunque carece de efecto en el déficit de fe-
res. Además, las personas que sufren una reactividad persistente a la luz rroquelatasa.
deben protegerse con todo cuidado de la exposición. En quienes los gluco- En la figura 75-1, se presenta un algoritmo para el estudio del paciente
corticoides generales en dosis alta administrados por periodos prolongados con fotosensibilidad.
plantean riesgos inaceptables, es necesario el empleo de inmunodepresores,
Manifestaciones cardinales y presentación de enfermedades como azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina o micofenolato mofetilo.
Porfiria (Cap. 430) Es un grupo de enfermedades que tienen en común ALGORITMO PARA EL DIAGNÓSTICO
diversas alteraciones de la síntesis del hemo. Este último hemo es un tetra- DEL PACIENTE CON FOTOSENSIBILIDAD
pirrol que forma quelato con hierro, o porfirina, y las porfirinas que for-
man quelatos con no metales son poderosos fotosensibilizadores que Fotosensibilidad
absorben de manera intensa luz de las porciones corta (400 a 410 nm) y
larga (580 a 650 nm) del espectro visible. Detección por laboratorio
El hemo no puede reutilizarse y debe sintetizarse de forma continua. Porfirina en plasma ANA Ro/La
Los dos compartimientos corporales con mayor capacidad de producción
son la médula ósea y el hígado. Como consecuencia, las porfirias se origi- Porfiria + + Lupus
nan en uno de estos dos órganos, con la consecuencia final de una produc- – eritematoso,
ción endógena excesiva de poderosos fotosensibilizadores, las porfirinas. – dermatomiositis
Éstas circulan en la corriente sanguínea y difunden a la piel, donde absor-
ben energía solar, se fotoexcitan, generan ROS y originan fotosensibilidad Antecedente de exposición
cutánea. Se sabe que el mecanismo de la fotosensibilización por porfirinas a un fármaco fotosensibilizador
es una reacción fotodinámica o dependiente del oxígeno y que está media-
da por ROS, como el oxígeno libre y los aniones superóxido. + Desaparece
– Interrumpir el el exantema
La porfiria cutánea tardía, el tipo más frecuente de porfiria, conlleva
disminución de la actividad de la enzima uroporfirinógeno descarboxila- uso del fármaco
sa. Se conocen dos tipos básicos de PCT: 1) el esporádico o adquirido, que
se observa por lo general en personas que ingieren etanol o que reciben Persiste el exantema Fotosensibilidad
estrógenos, y 2) el hereditario, en el cual se produce una transmisión auto- a fármacos
sómica dominante de la actividad enzimática deficiente. Ambas formas se
vinculan con un aumento de los depósitos hepáticos de hierro. Métodos de fotoestimulación
En los dos tipos de porfiria cutánea tardía, la característica predomi- Antecedente de vínculo entre
nante es una fotosensibilidad crónica que se caracteriza por mayor fragili- exantema y exposición
dad de la piel expuesta al sol, en particular en las zonas expuestas a
traumatismos repetidos, como el dorso de las manos, los antebrazos, la Inmediato Tardío Sin vínculo
cara y las orejas. Las lesiones cutáneas predominantes son vesículas y am-
pollas que se rompen y producen erosiones húmedas, a menudo con una Estimular con luz – Estimular con luz
base hemorrágica, y que curan de forma lenta con formación de costras y UV-B, UV-A y UV-B, UV-A y
coloración púrpura de la piel afectada. Otras alteraciones concurrentes luz visible; leer
son la hipertricosis, las anomalías moteadas de la pigmentación y la indu- luz visible; leer la
ración de tipo esclerodermia. El diagnóstico puede confirmarse por me- MED a los 30 min la MED a las 24 h
dios bioquímicos con la medición de la eliminación urinaria de porfirina,
la prueba de porfirina plasmática y el análisis de uroporfirinógeno descar- + –
boxilasa eritrocítica o hepática o ambos. Se han identificado muchas mu-
taciones del gen de la uroporfirinógeno descarboxilasa en las poblaciones Urticaria solar
humanas, entre ellas la omisión de exones y las sustituciones de bases. Al-
gunas personas con PCT presentan también mutaciones en el gen HFE Fotosensibilidad UV-A UV-B (± UV-A) Dermatitis
vinculado con la hemocromatosis; tales mutaciones pueden contribuir a la por fármacos + + actínica crónica
sobrecarga de hierro que se advierte en esta forma de porfiria, si bien el
estado de dicho mineral en el cuerpo, medido por las concentraciones de + Prueba del fotoparche –
ferritina sérica, hierro y saturación de transferrina, no difiere del observa-
do en sujetos con PCT sin las mutaciones del gen HFE. Al parecer, la infec- Dermatitis por Exantema polimorfo solar
ción previa por virus de la hepatitis C constituye un factor independiente contacto Lupus eritematoso
de riesgo de que surja PCT.
fotoalérgico Dermatitis atópica que
El tratamiento consiste en sangrías repetidas para disminuir los depósitos se agrava con la luz
hepáticos excesivos de hierro, dosis bajas intermitentes de los antipalúdicos
cloroquina e hidroxicloroquina, o ambos regímenes. Puede conseguirse una FIGURA 751. Algoritmo para el diagnóstico del paciente con fotosensibili-
remisión prolongada de la enfermedad si el paciente evita las sustancias por- dad. ANA (antinuclear antibody), anticuerpo antinuclear; MED, dosis eritematosa
firinógenas y la exposición prolongada a la luz solar. mínima; UV-A y UV-B, segmentos del espectro ultravioleta que incluyen longitu-
des de onda de 320 a 400 nm y 290 a 320 nm, respectivamente.
FOTOPROTECCIÓN FOTOTERAPIA Y FOTOQUIMIOTERAPIA 391
Como la sensibilidad cutánea a la luz se debe a la exposición al sol, se de- La UVR también se puede utilizar con fines terapéuticos. La administra- CAPÍTULO 76e Atlas de manifestaciones cutáneas de enfermedades internas
duce que evitar de manera absoluta la luz solar eliminará estos trastornos. ción de luz UV-B, sola o en combinación con compuestos tópicos, puede
Sin embargo, los estilos de vida contemporáneos hacen que esto sea im- producir remisiones en las dermopatías, como la psoriasis y la dermatitis
práctico para la mayoría. Por tanto, se han buscado mejores estrategias atópica. En particular, los tratamientos con luz UV-B de banda estrecha
para la protección contra la luz. (focos fluorescentes que emiten radiaciones a ~311 nm) son más eficaces
que la luz UV-B de banda ancha para el tratamiento de la psoriasis.
Las proteínas estructurales de la epidermis, en particular la queratina y
la melanina, confieren una fotoprotección natural. La cantidad de melani- La fotoquimioterapia, en la que se combinan psoralenos, administrados
na y su distribución en las células están reguladas de forma genética, y las por vía tópica o sistémica, junto con PUVA, también resulta eficaz para el
personas de piel más oscura (tipos cutáneos IV a VI) tienen un riesgo tratamiento de la psoriasis y en las primeras fases del linfoma cutáneo de
menor de padecer una neoplasia maligna cutánea. linfocitos T y del vitíligo. Los psoralenos son furocumarinas tricíclicas
que, cuando se intercalan en el DNA y se exponen a la luz UV-A, forman
Otras formas de fotoprotección son las ropas y los filtros solares. Las uniones funcionales con las bases pirimidínicas y al final establecen entre-
prendas de tejido muy cerrado aportan una notable protección, sin impor- cruzamientos con el DNA. Se cree que estos cambios estructurales dismi-
tar su color. Los sombreros de ala ancha, las mangas largas y los pantalones nuyen la síntesis de DNA y aminoran la psoriasis. Sólo se sabe de manera
reducen la exposición directa. Ahora, los filtros solares se consideran fár- parcial el por qué la fotoquimioterapia con PUVA resulta eficaz en el lin-
macos disponibles en mostrador y una monografía de la Food and Drug foma cutáneo de linfocitos T, pero se ha demostrado que induce la apop-
Administration (FDA) de Estados Unidos reconoció la categoría I de in- tosis de los linfocitos T atípicos en la piel. Por consiguiente, el tratamiento
gredientes como segura y eficaz. Estos últimos se enumeran en el cuadro directo de los linfocitos atípicos circulantes por medio de fotoquimiotera-
75-5. Según su poder fotoprotector, los filtros solares se clasifican en cuan- pia extracorpórea (fotoféresis) se ha utilizado en el síndrome de Sézary y
to a su SPF. Este factor es simplemente el cociente de dividir el tiempo otros trastornos generalizados graves con linfocitos atípicos circulantes,
necesario para que se produzca eritema solar cuando se ha aplicado el fil- como la enfermedad de injerto contra hospedador.
tro, por el tiempo correspondiente cuando no se aplica. Por tanto, los SPF
de los filtros reflejan la protección contra la luz UV-B, pero no contra la luz Además de sus efectos en el DNA, la fotoquimioterapia con PUVA esti-
UV-A. En la monografía de la FDA, se estipula que los filtros solares deben mula el engrosamiento epidérmico y la síntesis de melanina; esta última
clasificarse en una escala que va de mínima (SPF ≥2 y <12), a moderada propiedad junto con sus efectos antiinflamatorios proporcionan las bases
(SPF ≥12 y <30) y alta (SPF ≥30, que se rotula 30+). para el uso de PUVA en el vitíligo, una enfermedad con pérdida del pig-
mento. La administración oral de 8-metoxipsoraleno y la aplicación de luz
Los filtros de amplio espectro contienen, además de sustancias quími- UV-A parecen ser lo más eficaces a este respecto, aunque para conseguir
cas que absorben luz UV-B, productos químicos que absorben luz UV-A, una repigmentación importante quizá se necesiten hasta 100 aplicaciones
como avobenzona y ecamsul (ácido tereftalilideno dicamfor sulfónico). terapéuticas en un intervalo de 12 a 18 meses.
Estas sustancias químicas absorben UVR y transfieren la energía absorbi-
da a las células circundantes. Por el contrario, los bloqueadores físicos de No es de extrañar que los principales efectos adversos de la fototerapia a
los rayos UV (óxido de cinc y dióxido de titanio) diseminan o reflejan la largo plazo con luz UV-B y la fotoquimioterapia con PUVA se parezcan
UVR. a los observados en individuos con exposición prolongada, en particular la
sequedad de la piel, la queratosis actínica y un mayor riesgo de cáncer
Además de la absorción de luz, un factor determinante del efecto foto- cutáneo. A pesar de esos riesgos, el índice terapéutico de las dos modalida-
protector sostenido de los filtros solares es su carácter impermeable al des sigue siendo excelente. Es importante elegir la fototerapia correcta
agua. La monografía de la FDA también define criterios de prueba estric- para cada dermopatía. Por ejemplo, se ha publicado que la luz UV-B de
tos que sustenten las afirmaciones de los fabricantes de filtros solares que banda estrecha es tan eficaz como la fotoquimioterapia con PUVA en el
declaran muy alta resistencia al agua. tratamiento de la psoriasis, pero el riesgo de padecer cáncer cutáneo es
menor.
Puede lograrse un cierto grado de fotoprotección si se reduce el tiempo
de exposición durante el día. Dado que gran parte de la exposición solar
total en la vida de una persona suele producirse antes de los 18 años de edad,
es importante instruir a los padres y a los niños pequeños acerca de los ries-
gos de la luz solar. Es suficiente con eliminar la exposición en las horas del
mediodía para reducir de forma sustancial la exposición a la UVR.
CUADRO 755 Ingredientes de filtros solares (valorados en monografías) 76e Atlas de manifestaciones cutáneas
de la categoríaI de la FDAa de enfermedades internas
Thomas J. Lawley, Calvin O. McCall, Robert A. Swerlick
Ingredientes Concentración máxima (%)
p-Aminobenzoico, ácido (PABA) 15 Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en
Avobenzona 3 http://www.mhhe.com/harrison19e
Cinc, óxido de 25
Cinoxato 3 En la práctica médica, casi todos los clínicos tienen que atender personas
Dioxibenzona (benzofenona-8) 3 con enfermedades de la piel. Médicos de todas las especialidades cada día
Ecamsula 15 deben identificar la naturaleza y las consecuencias clínicas de las dermopa-
Fenilbenzimidazol sulfónico, ácido 4 tías. En el caso de éstas, el médico debe resolver el dilema de si la anomalía
Homosalato 15 en la piel se circunscribe a ella, si constituye un trastorno de la piel puro o si
Metilantranilato 5 es una manifestación de algún padecimiento interno y guarda relación con
Octilmetoxicinamato 7.5 la entidad clínica global. La valoración y el diagnóstico exacto de las der-
Octilsalicilato 5 matosis también tienen suma importancia, ante el incremento extraordi-
Octocrileno 10 nario en la frecuencia de melanoma y de cáncer cutáneo no melanótico.
Oxibenzona (benzofenona-3) 6 Los cuadros de dermatosis se clasifican y dividen de diversas formas y en
Padimato O (PABA de octildimetilo) 8 este atlas se ha concentrado un grupo elegido de exantemas inflamatorios
Sulisobenzona (benzofenona-4) 10 y padecimientos neoplásicos, de la manera siguiente: 1) enfermedades y
Titanio, dióxido de 25 lesiones frecuentes de la piel; 2) cáncer cutáneo no melanótico; 3) melano-
Trolamina, salicilato de 12 ma y lesiones pigmentadas; 4) enfermedades infecciosas y la piel; 5) der-
mopatías por mecanismos inmunitarios, y 6) manifestaciones cutáneas de
a FDA, Food and Drug Administration de Estados Unidos. enfermedades internas.
392
SECCIÓN 10 TRASTORNOS HEMATOLÓGICOS
PARTE 2 77 Anemia y policitemia gicas de la producción y destrucción de los eritrocitos proporcionan el
John W. Adamson, Dan L. Longo conocimiento de los mecanismos que pueden causar anemia.
Manifestaciones cardinales y presentación de enfermedades
HEMATOPOYESIS Y BASES FISIOLÓGICAS El regulador fisiológico de la producción de eritrocitos, la hormona glu-
DE LA PRODUCCIÓN DE ERITROCITOS Eritropoyetina sérica (mU/mL)coproteínica EPO, se sintetiza y libera a partir de las células del revesti-
miento capilar peritubular en el riñón. Estas células constituyen un tipo de
La hematopoyesis es el proceso a través del cual se producen los elementos epitelio muy especializado. Una pequeña cantidad de EPO la producen los
formes de la sangre. Este proceso está regulado por una serie de etapas que hepatocitos. El estímulo fundamental para la producción de EPO es la dis-
se inician con las células madre hematopoyéticas, el cual tiene la capacidad ponibilidad de O2 para las necesidades metabólicas hísticas. Un factor de-
de producir eritrocitos, todas las clases de granulocitos, monocitos y pla- cisivo en la regulación génica de EPO es el factor inducible por hipoxia
quetas, y las células del sistema inmunitario. No se conoce con detalle el (HIF, hypoxia-inducible factor)-1α. En presencia de oxígeno, el HIF-1α se
mecanismo molecular exacto (sea por factores intrínsecos de las células hidroxila hasta una prolina clave, lo cual posibilita que se ubiquitine y de-
madre o extrínsecos) que lleva a dicho tipo de célula a derivarse hacia una grade por medio de la vía del proteasoma. Si el O2 disminuye, no sucede
línea particular. Sin embargo, datos de experimentos en ratones sugieren este importante paso de hidroxilación y ello provoca que HIF-1α se una a
que las células eritroides provienen de un progenitor eritroide/megacario- otras proteínas, se transloque hacia el núcleo y estimule al gen EPO, entre
cito común que no se desarrolla en ausencia de la expresión de los factores otros fenómenos.
de transcripción GATA-1 y FOG-1 (cofactor de GATA-1) (cap. 89e). Des-
pués del compromiso o diferenciación con una línea celular, el hemocito- La disminución del aporte de O2 al riñón puede dar lugar a una dismi-
blasto y la célula precursora se hallan cada vez más bajo la influencia nución de la masa de eritrocitos (anemia), una alteración de la capacidad
reguladora de factores de crecimiento y hormonas. Para la producción de de captación del O2 por parte de la molécula de hemoglobina (hipoxemia)
eritrocitos, la hormona reguladora es la eritropoyetina (EPO), que es nece- o, de manera infrecuente, una reducción del flujo sanguíneo que alcanza el
saria para conservar comprometidas a las células progenitoras eritroides; riñón (estenosis de la arteria renal). La EPO controla la producción diaria
éstas, en ausencia de dicha hormona, entran en una fase de muerte progra- de eritrocitos y sus concentraciones pueden cuantificarse en plasma me-
mada (apoptosis). El fenómeno regulado de la producción de eritrocitos es diante técnicas sensibles de inmunoanálisis (la concentración normal es
la eritropoyesis y en la figura 77-1 se muestran sus elementos básicos. de 10 a 25 U/L). Cuando la concentración de hemoglobina desciende por
debajo de 100 a 120 g/L (10 a 12 g/100 mL), la concentración plasmática de
En la médula ósea, el primer precursor eritroide reconocible, en términos EPO aumenta en proporción a la gravedad de la anemia (fig. 77-2). En la
morfológicos, es el pronormoblasto. Esta célula puede experimentar cuatro a circulación, la EPO posee una semivida de eliminación de 6 a 9 h. La EPO
cinco divisiones celulares que dan lugar a la producción de 16 a 32 eritrocitos actúa mediante su unión a receptores específicos situados en la superficie
maduros. Con el incremento de la producción de EPO, o tras su administra- de los precursores eritroides de la médula, lo que induce su proliferación y
ción exógena como fármaco, se amplifica el número de células progenitoras maduración. Bajo el estímulo de la EPO, la producción de eritrocitos pue-
y, a su vez, aumenta el número de eritrocitos. La regulación de la producción de aumentar cuatro a cinco veces durante un periodo de una a dos sema-
de la propia EPO se relaciona con la disponibilidad de oxígeno. nas, pero sólo en presencia de los nutrimentos apropiados, en particular
el hierro. Por tanto, la capacidad funcional del eritrón exige una produc-
En los mamíferos, el O2 se transporta a los tejidos unido a la hemoglo- ción renal normal de EPO, una médula eritroide funcional y un aporte
bina contenida en los eritrocitos circulantes. El eritrocito maduro tiene un apropiado de los sustratos necesarios para la síntesis de hemoglobina. Un
diámetro de 8 μm, es anucleado, tiene forma de disco y posee una gran defecto en cualquiera de estos componentes clave puede ocasionar ane-
capacidad de plegamiento para poder atravesar la microcirculación; la in- mia. Por lo general, esta alteración se diagnostica en el laboratorio cuando
tegridad de su membrana se mantiene mediante la generación intracelular la concentración de hemoglobina o el hematocrito del paciente disminu-
de trifosfato de adenosina (ATP, adenosine triphosphate). La producción yen por debajo de un valor esperado (el intervalo normal). La probabi-
normal de eritrocitos hace posible la sustitución diaria de 0.8 a 1% de lidad y gravedad de la anemia se definen según sea la desviación que
todos los eritrocitos circulantes en el organismo, dado que el eritrocito presenta la hemoglobina/hematocrito del paciente respecto de los valores
promedio tiene una vida de 100 a 120 días. El órgano encargado de la esperados en las personas normales con edad y género similares. La con-
producción de eritrocitos se denomina eritrón. Éste es un órgano dinámi- centración de hemoglobina en el adulto tiene una distribución gaussiana.
co constituido por una reserva de rápida proliferación de precursores ce- El valor hematocrito medio en el varón adulto es de 47% (desviación es-
lulares eritroides de la médula ósea y una gran masa de eritrocitos maduros
circulantes. El tamaño de la masa constituida por los eritrocitos refleja el 104
equilibrio entre la producción y la destrucción de éstos. Las bases fisioló-
103
102
Normal 9 a 26 mU/mL
101
3 6 9 12 15
Hemoglobina (g/100 mL)
FIGURA 771. Regulación fisiológica de la eritropoyesis según la tensión de FIGURA 772. Concentraciones de eritropoyetina en respuesta a la anemia.
oxígeno hístico. Hb, hemoglobina. Si la concentración de hemoglobina disminuye a 120 g/L (12 g/100 mL), aumen-
tan de modo logarítmico las concentraciones de eritropoyetina plasmática. En
caso de nefropatías o inflamación crónica, los valores de EPO son de manera típi-
ca menores de lo que cabe esperar en relación con un grado particular de ane-
mia. Al parecer, a medida que las personas envejecen, aumenta el valor de eritro-
poyetina necesario para conservar las concentraciones normales de hemoglobina.
(Tomado de RS Hillman et al.: Hematology in Clinical Practice, 5th ed. New York,
McGraw-Hill, 2010.)
tándar [standard deviation, SD], ±7%) y en la mujer adulta de 42% (±5%). ESTUDIO DEL PACIENTE 393
Cualquier valor individual del hematocrito o la hemoglobina implica la
posibilidad de una anemia concomitante. En consecuencia, un hematocri- Anemia CAPÍTULO 77 Anemia y policitemia
to <39% en un varón adulto o <35% en una mujer adulta representa una
probabilidad de sólo 25% de ser normal. El hematocrito tiene menor utili- La valoración del paciente con anemia requiere una anamnesis y una
dad que los valores de hemoglobina para valorar la anemia puesto que se exploración física cuidadosas. Siempre se deben tener en cuenta los
determina más que cuantifica de forma directa. La sospecha de hemoglo- antecedentes nutricionales relacionados con la ingestión de fármacos
bina o hematocrito bajos se puede interpretar con mayor facilidad cuando o alcohol, así como los antecedentes familiares de anemia. Algunos
existen valores anteriores del paciente con los que pueden establecerse orígenes étnicos o geográficos se vinculan con una mayor probabili-
comparaciones. La Organización Mundial de la Salud (OMS) define la dad de trastornos hereditarios de la molécula de hemoglobina o el
anemia como la cifra de hemoglobina <130 g/L (13 g/100 mL) en varones metabolismo intermediario. La deficiencia de glucosa-6-fosfato deshi-
y <120 g/L (12 g/100 mL) en mujeres. drogenasa (G6PD, glucose-6-phosphate dehydrogenase) y algunas he-
moglobinopatías se observan con mayor frecuencia en las personas
Los elementos esenciales de la eritropoyesis (producción de EPO, dis- originarias del Medio Oriente o África, incluidos los estadounidenses
ponibilidad de hierro, capacidad proliferativa de la médula ósea y madu- de raza negra que han tenido una elevada frecuencia de deficiencia de
ración eficaz de los precursores eritrocíticos) se utilizan para la clasificación G6PD. Otra información que puede resultar útil es la exposición a
inicial de la anemia (véase más adelante). determinados agentes o fármacos tóxicos y los síntomas relacionados
con otras enfermedades que se acompañan por lo regular de anemia.
ANEMIA Entre ellos figuran los síntomas y signos de hemorragia, fatiga, males-
tar, fiebre, pérdida de peso, sudación nocturna y otros síntomas gene-
PRESENTACIÓN CLÍNICA DE LA ANEMIA ralizados. Los datos más útiles relativos a los mecanismos de la anemia
puede aportarlos la exploración física mediante la detección de infec-
Signos y síntomas Por lo regular, la anemia se diagnostica mediante prue- ción, sangre en heces, linfadenopatía, esplenomegalia o petequias. La
bas de detección sistemática de laboratorio con valores anormales. Sólo de esplenomegalia y la linfadenopatía sugieren la presencia de una enfer-
manera ocasional es necesario atender a los pacientes con anemia avanza- medad linfoproliferativa subyacente, mientras que las petequias seña-
da acompañada de signos y síntomas. La anemia aguda se debe casi siem- lan una disfunción plaquetaria. Para establecer el momento de inicio
pre a hemorragia o hemólisis. Si la pérdida hemática es leve, el aumento del son útiles los estudios de laboratorio previos.
aporte de oxígeno se logra por cambios en la curva de disociación de O2-he-
moglobina, mediada por la disminución de pH o el incremento de CO2 En el paciente anémico, la exploración física permite la detección del
(efecto de Bohr). Si la pérdida hemática es aguda, el cuadro clínico es domi- latido cardiaco vigoroso, pulsos periféricos intensos y un soplo sistólico
nado por la hipovolemia y el valor del hematocrito, y la hemoglobina no “de flujo”. La piel y las mucosas pueden presentar palidez cuando la
refleja el volumen sanguíneo perdido. Surgen signos de inestabilidad vas- hemoglobina es <80 a 100 g/L (8 a 10 g/100 mL). Esta parte de la explo-
cular si la pérdida aguda es de 10 a 15% del volumen sanguíneo total. En ración física se debe centrar en aquellas zonas en las que los vasos se
estos pacientes, el problema no es la anemia, sino la hipotensión y la encuentran en la superficie, como las mucosas, los lechos ungueales y
menor perfusión a órganos. Cuando se pierde >30% del volumen hemáti- los surcos palmares. Si estos últimos tienen una coloración más clara
co de manera súbita, la persona no puede compensar tal situación con los que la piel adyacente cuando la mano está en hiperextensión, por lo
mecanismos habituales de contracción vascular y cambios en el flujo san- general la concentración de hemoglobina es <80 g/L (8 g/100 mL).
guíneo regional. El individuo prefiere estar en decúbito y experimenta
hipotensión postural y taquicardia. Si la pérdida de sangre es >40% (>2 L VALORACIÓN DE LABORATORIO
en el adulto de talla promedio), aparecen signos de choque hipovolémico En el cuadro 77-1 se mencionan las pruebas utilizadas en el estudio
que incluyen confusión, disnea, diaforesis, hipotensión y taquicardia (cap. diagnóstico inicial de la anemia. Como parte de la valoración es nece-
129). En este caso, el enfermo sufre un déficit notable de la perfusión a saria una biometría hemática completa (CBC, complete blood count)
órganos vitales y necesita reposición de volumen inmediata. que incluya la concentración de hemoglobina, el hematocrito y los
índices eritrocíticos: volumen corpuscular medio (MCV, mean cell
En la enfermedad hemolítica aguda, los signos y síntomas dependen del volume) en femtolitros, hemoglobina corpuscular media (MCH, mean
mecanismo que activa la destrucción de los eritrocitos. La hemólisis intra- cell hemoglobin) en picogramos por célula, y concentración media de
vascular con producción de hemoglobina libre se puede acompañar de hemoglobina corpuscular por volumen de eritrocitos (MCHC, mean
dolor agudo en la espalda, presencia de hemoglobina libre en el plasma y concentration of hemoglobin per volume of red cells) en gramos por litro
la orina, e insuficiencia renal. Los síntomas que acompañan a la anemia de (y no en gramos por decilitro). Los índices eritrocíticos se calculan
carácter más crónico o progresivo dependen de la edad del paciente y la como se muestra en el cuadro 77-2, mientras que las variaciones nor-
suficiencia del aporte de sangre a los órganos más importantes. Los sínto- males de la hemoglobina y el hematocrito con respecto a la edad se
mas vinculados con la anemia de grado moderado son fatiga, sensación de incluyen en el cuadro 77-3. Diversos factores fisiológicos influyen en
debilidad, disnea y taquicardia (en particular al realizar ejercicio). No obs- los valores de la CBC, como la edad, el género, el embarazo, el consu-
tante, dados los mecanismos intrínsecos de compensación que regulan la mo de cigarrillos y la altitud. En los varones y las mujeres que viven en
curva de disociación O2-hemoglobina, en ocasiones la instauración gra- grandes altitudes o que fuman intensamente se pueden observar valo-
dual de la anemia, en particular en los pacientes jóvenes, no se acompaña res de hemoglobina en el límite alto de la normalidad. Las elevaciones
de signos o síntomas hasta que el cuadro es grave [hemoglobina <70 a 80 de hemoglobina de los fumadores reflejan la compensación normal
g/L (7 a 8 g/100 mL)]. Cuando la anemia se instaura en un periodo de días debida al desplazamiento del O2 por el CO en su unión a la hemoglo-
o semanas, el volumen total de sangre es normal o está ligeramente au- bina. Otra fuente importante de información la constituyen el recuen-
mentado, y los cambios que se producen en el gasto cardiaco y el flujo to de reticulocitos y las mediciones del aporte de hierro que incluyen
sanguíneo regional facilitan la compensación de la pérdida global y la ca- hierro sérico, capacidad total de fijación de hierro ([TIBC, total iron-
pacidad de transporte de O2. Los cambios de la posición de la curva de binding capacity]; una medida indirecta de la concentración de trans-
disociación O2-hemoglobina explican parte de la respuesta compensatoria ferrina) y la concentración sérica de ferritina. Por lo general, las altera-
frente a la anemia. En los casos de anemia crónica aumenta la concentra- ciones considerables en los índices eritrocíticos reflejan trastornos de
ción intracelular de 2,3-bisfosfoglicerato, lo cual desplaza a la derecha la la maduración o déficit de hierro. Es importante la valoración minu-
curva de disociación y facilita la descarga de O2. Este mecanismo de com- ciosa de frotis de sangre periférica y los laboratorios clínicos suelen
pensación hace posible mantener el aporte hístico de O2 en valores nor- encargarse de la descripción de eritrocitos y leucocitos, el recuento
males sólo cuando el déficit de la concentración de hemoglobina es de diferencial y el número de plaquetas. En los pacientes con anemia
20 a 30 g/L (2 a 3 g/100 mL). Por último, otro mecanismo de protección del grave y alteraciones de la morfología de los eritrocitos, o un recuento
aporte de O2 a los órganos vitales consiste en la derivación de sangre desde bajo de reticulocitos, el aspirado o la biopsia de la médula ósea pue-
los órganos que tienen un aporte sanguíneo relativamente abundante, so- den ser importantes para establecer el diagnóstico. Otras pruebas
bre todo el riñón, el intestino y la piel. útiles en el diagnóstico de las anemias específicas se exponen en los
capítulos correspondientes.
Ciertos trastornos se acompañan con frecuencia de anemia. Los cua-
dros de inflamación crónica (p. ej., infección, artritis reumatoide, cáncer) Los componentes de la CBC también son útiles para la clasificación
se relacionan con una anemia de grado leve a moderado, mientras que los de la anemia. La microcitosis se refleja por un MCV menor del normal
procesos linfoproliferativos como la leucemia linfocítica crónica y algunas
otras neoplasias de células B se pueden acompañar de una hemólisis au-
toinmunitaria.
394 CUADRO 771 Pruebas de laboratorio para el diagnóstico de anemia
I. Biometría hemática completa (CBC)
A. Recuento eritrocítico
1. Hemoglobina
2. Hematocrito
PARTE 2 3. Recuento de reticulocitos FIGURA 773. Frotis de sangre normal (tinción de Wright). El campo con gran
B. Índices eritrocíticos aumento revela eritrocitos normales, un neutrófilo y escasas plaquetas. (Tomado de
Manifestaciones cardinales y presentación de enfermedades RS Hillman et al.: Hematology in Clinical Practice, 5th ed. New York, McGraw-Hill, 2010.)
1. Volumen corpuscular medio (MCV)
2. Hemoglobina corpuscular media (MCH) (<80), en tanto que las cifras altas (>100) indican macrocitosis. La
3. Concentración media de hemoglobina corpuscular (MCHC) MCH y la MCHC pueden reflejar defectos de la síntesis de hemoglo-
4. Amplitud de la distribución eritrocítica (RDW) bina (hipocromía). Los contadores celulares automáticos ofrecen la
C. Índices leucocíticos amplitud de la distribución del volumen eritrocítico (RDW, red cell
1. Recuento diferencial volume distribution width). El MCV (que representa el nivel máximo
2. Segmentación nuclear de neutrófilos de la curva de distribución) no es sensible a la aparición de poblacio-
D. Recuento plaquetario nes pequeñas de elementos macrocíticos o microcíticos. Un técnico de
E. Morfología celular laboratorio experto es capaz de identificar poblaciones menores de cé-
1. Tamaño de las células lulas grandes o pequeñas, así como de células hipocrómicas, antes de
2. Contenido de hemoglobina que se modifiquen los índices eritrocíticos.
3. Anisocitosis
4. Poiquilocitosis Frotis de sangre periférica El frotis de sangre periférica aporta informa-
5. Policromasia ción relevante relativa a los defectos de la producción de eritrocitos (cap.
II. Estudios de aporte de hierro 81e). Como complemento a los índices eritrocíticos, el frotis sanguíneo
A. Hierro sérico también revela variaciones de tamaño (anisocitosis) y forma (poiquiloci-
B. Capacidad total de unión con hierro tosis) celulares. Por lo regular, el grado de anisocitosis se correlaciona
C. Ferritina sérica con los aumentos de la RDW o el intervalo de tamaños celulares. La
III. Análisis medular poiquilocitosis sugiere un defecto de la maduración de los precursores
A. Material aspirado eritrocíticos en la médula ósea o una fragmentación de los eritrocitos
1. Cociente M/Ea circulantes. El frotis de sangre también puede descubrir una policroma-
2. Morfología celular sia, es decir, la presencia de eritrocitos que son ligeramente mayores
3. Tinción de hierro de lo normal y que poseen una coloración azul grisácea en la tinción de
B. Biopsia Wright-Giemsa. Estas células son reticulocitos que han salido de modo
1. Celularidad prematuro de la médula ósea, y su color se debe a la presencia de canti-
2. Morfología dades residuales de RNA ribosómico. Dichas células aparecen en la cir-
culación como respuesta a la estimulación con EPO o cuando se ha
a Cociente M/E, cociente entre precursores mieloides y eritroides. producido una alteración estructural de la médula ósea (por fibrosis,
infiltración por células malignas, etc.) que da lugar a su liberación des-
CUADRO 772 Índices eritrocíticos Valor normal ordenada desde la propia médula. La aparición de eritrocitos nucleados,
90 ± 8 fl cuerpos de Howell-Jolly, dianocitos, drepanocitos y otros puede aportar
Índice datos respecto de trastornos específicos (figs. 77-3 a 77-11).
30 ± 3 pg
Volumen corpuscular medio (MCV) = (hematocrito × 10)/ Recuento de reticulocitos El recuento preciso de reticulocitos es clave
(recuento eritrocítico × 106) 33 ± 2% para la clasificación inicial de la anemia. Los reticulocitos son eritroci-
Hemoglobina corpuscular media (MCH) = (hemoglobina ×
10)/(recuento eritrocítico × 106)
Concentración de hemoglobina corpuscular media =
(hemoglobina × 10)/hematocrito o MCH/MCV
CUADRO 773 Cambios en los valores de hemoglobina y hematocrito
normales con la edad, el sexo y el embarazo
Edad y género Hemoglobina Hematocrito, % FIGURA 774. Anemia ferropénica grave. Presencia de eritrocitos microcíticos e
en g/100 mL 52 hipocrómicos menores que el núcleo de un linfocito junto con variación notable
Recién nacido 17 36 de su tamaño (anisocitosis) y forma (poiquilocitosis). (Tomado de RS Hillman et al.:
Niño 12 40 Hematology in Clinical Practice, 5th ed. New York, McGraw-Hill, 2010.)
Adolescente 13 47 (±6)
Varón adulto 16 (±2) 40 (±6)
Mujer adulta 13 (±2)
42 (±6)
(que menstrúa) 14 (±2) 37 (±6)
Mujer adulta (posmenopáusica) 12 (±2)
Durante el embarazo
Fuente: RS Hillman et al.: Hematology in Clinical Practice, 5th ed. New York, McGraw-Hill, 2010.
395
FIGURA 775. Macrocitosis. Los eritrocitos tienen mayor tamaño que un linfocito FIGURA 778. Dianocitos. El aspecto de estas células se asemeja a un “ojo de buey” CAPÍTULO 77 Anemia y policitemia
pequeño y una cantidad adecuada de hemoglobina. A menudo los macrocitos y aparecen en la talasemia y las hepatopatías. (Tomado de RS Hillman et al.:
tienen forma oval y se los conoce como macroovalocitos. Hematology in Clinical Practice, 5th ed. New York, McGraw-Hill, 2010.)
FIGURA 776. Cuerpos de Howell-Jolly. En caso de un bazo disfuncional, los FIGURA 779. Fragmentación de eritrocitos. Los eritrocitos pueden fragmentar-
restos nucleares no se separan de los eritrocitos y subsisten en forma de peque- se en presencia de cuerpos extraños en la circulación, como válvulas cardiacas
ñas inclusiones azules que se tiñen de manera homogénea con la tinción de mecánicas o en casos de daño térmico. (Tomado de RS Hillman et al.: Hematology
Wright. (Tomado de RS Hillman et al.: Hematology in Clinical Practice, 5th ed. New in Clinical Practice, 5th ed. New York, McGraw-Hill, 2010.)
York, McGraw-Hill, 2010.)
FIGURA 777. Cambios eritrocíticos en la mielofibrosis. La imagen de la mitad FIGURA 7710. Uremia. En esta enfermedad, los eritrocitos pueden tener innume-
izquierda es la de un dacriocito. En la mitad derecha se observa un eritrocito con rables proyecciones de espaciamiento regular, a manera de pequeñas espinas.
núcleo. Las dos formas aparecen en la mielofibrosis. Tales células llamadas equinocitos pueden diferenciarse con facilidad de los
acantocitos con espículas irregulares que se muestran en la figura 77-11.
396 CUADRO 774 Cálculo del índice de producción de reticulocitos
Corrección No. 1 en anemia:
Esta corrección produce el recuento de reticulocitos corregido
En una persona con un recuento de reticulocitos de 9%, hemoglobina de
7.5 g/100 mL, hematocrito de 23%, el recuento absoluto es = 9 × (7.5/15)
[o × (23/45)] = 4.5%
Nota: esta corrección no se realiza si se expresa el recuento de reticulocitos en
números absolutos (p. ej., 50 000/μL de sangre)
Corrección No. 2 para la vida más larga de los reticulocitos liberados de
forma prematura en la sangre:
PARTE 2 Esta corrección proporciona el índice de producción de reticulocitos
En una persona con un recuento de reticulocitos de 9%, hemoglobina
de 7.5 g/100 mL y hematocrito de 23%, el índice de producción de reticulo-
citos es
FIGURA 7711. Acantocitos. Estas células se identifican como eritrocitos deformes "9w (7.5/15)(corrección de la hemoglobina) " 2.25
que contienen algunas proyecciones espiculares de distribución irregular. A las
células con estas anomalías morfológicas se las denomina acantocitos. (Tomado de 2(corrección correspondiente al tiempo de maduración)
RS Hillman et al.: Hematology in Clinical Practice, 5th ed. New York, McGraw-Hill, 2010.)
Manifestaciones cardinales y presentación de enfermedades tos que se han liberado recientemente de la médula ósea. Se identifican producción de la médula ósea es necesaria una corrección adicional, lo
mediante la tinción con un colorante supravital que precipita el RNA cual depende de si algunos de los reticulocitos en la circulación se han
ribosómico (fig. 77-12). Estos precipitados aparecen en la forma de liberado de la médula ósea en forma prematura. Para esta segunda
manchas punteadas de color negruzco o azulado y pueden contarse en corrección se estudia el frotis de sangre periférica con objeto de com-
forma manual o, por lo regular, por emisión fluorescente de colorantes probar si existen macrocitos policromatófilos.
que se unen al RNA. Este RNA residual se metaboliza durante las pri-
meras 24 a 36 h del ciclo vital del reticulocito en la circulación. En Estas células, que son reticulocitos liberados de manera prematura,
condiciones normales, el recuento de reticulocitos oscila entre 1 y 2% se denominan células “de cambio”; en la figura 77-13 se muestra la
y refleja la sustitución diaria de 0.8 a 1.0% de la población eritrocítica relación entre el grado de desplazamiento y su factor de corrección que
circulante. Un recuento reticulocítico proporciona una medida confia- es necesario. Esta corrección es imprescindible debido a que las células
ble de la producción de eritrocitos. liberadas de forma prematura sobreviven como reticulocitos en la
circulación durante >1 día, lo que da lugar de esta manera a un cálcu-
En la clasificación inicial de la anemia, el recuento de reticulocitos lo elevado falso de la producción diaria de eritrocitos. Si está aumen-
del paciente se compara con la respuesta reticulocítica esperada. En tada la policromasia, el recuento de reticulocitos (ya corregido respecto
general, si las respuestas de la EPO y la médula ósea eritroide a la ane- de la anemia) se debe dividir de nuevo por un factor de dos para tener
mia moderada [hemoglobina <100 g/L (10 g/100 mL)] son normales, el en cuenta el tiempo de maduración más prolongado de estas células.
índice de producción de eritrocitos aumenta hasta dos o tres veces su El segundo factor de corrección varía entre uno y tres, según sea la
valor normal durante los 10 días siguientes desde el inicio de la ane- gravedad de la anemia. En general, se usa una corrección de dos. En el
mia. En un contexto de anemia establecida, la respuesta de los reticu- cuadro 77-4 se muestra una corrección adecuada. Cuando no se ob-
locitos menor de dos o tres veces su valor normal indica una respuesta servan células policromatófilas en el frotis de sangre periférica, no re-
medular insuficiente. sulta necesaria la segunda corrección. El recuento de reticulocitos con
la doble corrección se denomina índice de producción de reticulocitos y
Para poder utilizar el recuento de reticulocitos en la determinación proporciona una cuantificación de la producción de la médula ósea
de la respuesta medular son necesarias dos correcciones. La primera con respecto a la normalidad. En muchos laboratorios de hospitales, el
hace posible ajustar el recuento de reticulocitos al número reducido de recuento de reticulocitos se expresa como porcentaje y también en la
eritrocitos circulantes. En la anemia puede estar aumentado el porcen- forma de números absolutos. En tal caso, no se requiere corrección
taje de reticulocitos sin que se produzcan modificaciones de su núme-
ro absoluto. Para corregir este efecto, se multiplica el porcentaje de Hematocrito (%) Normoblastos Reticulocitos
reticulocitos por el cociente entre la hemoglobina o el hematocrito del 45 y reticulocitos en sangre
paciente y la hemoglobina/hematocrito esperados, de acuerdo con la en médula periférica
edad y el género (cuadro 77-4). Esta corrección proporciona un cálcu- (días) (días)
lo del recuento de reticulocitos corregido para considerar la anemia. 3.5 1.0
Para convertir el recuento corregido de reticulocitos en un índice de
3.0 1.5
35
2.5 2.0
25
1.5 2.5
15
Factor de corrección
del “CAMBIO”
FIGURA 7712. Reticulocitos. La tinción con azul de metileno revela residuos de FIGURA 7713. Corrección del recuento de reticulocitos. Para utilizar el número
RNA en los eritrocitos jóvenes. (Tomado de RS Hillman et al.: Hematology in Clinical de reticulocitos como indicador de la producción eritroide eficaz es necesario
Practice, 5th ed. New York, McGraw-Hill, 2010.) corregir el porcentaje de estas células con base en el grado de anemia y la vida
circulante de los reticulocitos. Se necesitan unos 4.5 días para que las células eri-
troides maduren. Con una concentración normal de hemoglobina, los reticuloci-
tos pasan a la circulación y duran un día en esa forma. Sin embargo, en la anemia
de diversos grados se liberan reticulocitos (e incluso células eritroides más inma-
duras) prematuramente de la médula ósea. Casi todos los pacientes acuden al
médico cuando su valor de hematocrito es ~20 y es por ello que suele utilizarse
el factor de corrección de 2, dado que los reticulocitos observados viven dos días
en la circulación antes de perder su RNA.
CUADRO 775 Respuesta normal de la médula ósea a la anemia 397
Hemoglobina Índice de producción Recuento de reticulocitos
15 g/100 mL 1 50 000/μL
11 g/100 mL 2.0-2.5 100-150 000/μL
8 g/100 mL 3.0-4.0 300-400 000/μL
para dilución. En el cuadro 77-5 se muestra un resumen de la respues- FIGURA 7714. Médula ósea normal. Imagen con poco aumento de un corte de CAPÍTULO 77 Anemia y policitemia
ta apropiada de la médula ósea a grados variables de anemia. médula normal teñido con hematoxilina y eosina (H-E). Obsérvese que los ele-
mentos nucleados abarcan casi 40 a 50% y que la grasa (zonas claras) compren-
En condiciones normales, la liberación prematura de los reticuloci- de casi 50 a 60% del área. (Tomado de RS Hillman et al.: Hematology in Clinical
tos se debe al incremento de la estimulación por la EPO. Sin embargo, Practice, 5th ed. New York, McGraw-Hill, 2010.)
cuando la integridad del proceso de liberación medular se pierde debi-
do a una infiltración tumoral, fibrosis u otros trastornos, la aparición de FIGURA 7715. Hiperplasia eritroide. En esta imagen de médula se presenta un
eritrocitos nucleados o de macrocitos policromatófilos hace necesaria aumento de la fracción de células en la línea eritroide como puede observarse
aún la segunda corrección de los reticulocitos. La corrección de despla- cuando la médula normal compensa un caso agudo de pérdida de sangre o he-
zamiento siempre se debe aplicar cuando el paciente presenta anemia y mólisis. El cociente mieloide/eritroide (M/E) es casi de 1:1. (Tomado de RS Hillman
un recuento de reticulocitos muy alto, para obtener un índice verdade- et al.: Hematology in Clinical Practice, 5th ed. New York, McGraw-Hill, 2010.)
ro de la producción eficaz de eritrocitos. Los pacientes con anemia he-
molítica crónica grave pueden incrementar su producción de eritrocitos FIGURA 7716. Hiperplasia mieloide. Imagen de médula que presenta un au-
hasta seis o siete veces. Por tanto, esta medición de manera aislada con- mento de la fracción de células de la línea mieloide o granulocítica como se ob-
firma el hecho de que el paciente presenta una respuesta apropiada a la servaría en el caso de una respuesta medular normal ante una infección. El co-
EPO, una médula ósea cuyo funcionamiento es normal y una reserva ciente mieloide/eritroide (M/E) es >3:1. (Tomado de RS Hillman et al.: Hematology
suficiente de hierro para satisfacer las demandas impuestas por la for- in Clinical Practice, 5th ed. New York, McGraw-Hill, 2010.)
mación de nuevos eritrocitos. Cuando el índice de producción de reti-
culocitos es <2 en una situación de anemia establecida, debe existir un
defecto de la proliferación o la maduración de la médula eritroide.
Determinaciones del aporte y la reserva de hierro Las determinaciones
analíticas que reflejan la disponibilidad de hierro para la síntesis de
hemoglobina son la concentración sérica de hierro, la TIBC y el por-
centaje de saturación de la transferrina. Este último se obtiene al dividir
la concentración sérica de hierro (× 100) por la TIBC. La concentración
sérica de hierro normal varía entre 9 y 27 μmol/L (50 a 150 μg/100 mL),
mientras que la TIBC normal es de 54 a 64 μmol/L (300 a 360 μg/100 mL);
la saturación de la transferrina fluctúa entre 25 y 50%. El cambio circa-
diano de la concentración sérica de hierro produce una variación del
porcentaje de saturación de la transferrina. La concentración sérica de
ferritina se utiliza para valorar la reserva corporal total de hierro. El
varón adulto presenta una concentración sérica de ferritina promedio
de casi 100 μg/L, correspondiente a una reserva de hierro de alrededor
de 1 g. La mujer adulta tiene una concentración sérica de ferritina
promedio de sólo 30 μg/L, en correspondencia con una reserva de
hierro menor (casi de 300 mg). Una concentración sérica de ferritina
de 10 a 15 μg/L indica el agotamiento de la reserva corporal de hierro.
No obstante, la ferritina es también un reactivo de fase aguda y, en si-
tuaciones de inflamación aguda o crónica, puede aumentar varias ve-
ces por encima de su concentración basal. Como norma, una
concentración sérica de ferritina >200 μg/L indica que existe por lo
menos algo de hierro en la reserva hística.
Estudio de médula ósea Los datos del aspirado de médula ósea y el
frotis o la biopsia por punción son útiles en la valoración de algunos
sujetos con anemia. En individuos con anemia hipoproliferativa y con-
centración de hierro normal, conviene analizar la médula ósea. Tal es-
tudio permite diagnosticar mielopatías primarias como la mielofibrosis,
alguna alteración en la maduración de eritrocitos o una enfermedad
infiltrante (figs. 77-14 a 77-16). El aumento o la disminución de alguna
de las líneas celulares (mieloide frente a eritroide) en comparación con
las otras se puede detectar mediante el recuento diferencial de células
nucleadas en un frotis de médula ósea (el cociente mieloide/eritroide
[M/E]). Un paciente con anemia hipoproliferativa (véase más adelante)
y un índice de producción de reticulocitos <2 debe presentar un co-
ciente M/E de 2 o 3:1. Por el contrario, los pacientes con enfermedad
hemolítica y un índice de producción >3 muestran un cociente M/E de
por lo menos 1:1. Los trastornos de la maduración se identifican por la
discrepancia existente entre un cociente M/E alto y un índice de produc-
ción de reticulocitos bajo (véase más adelante). La biopsia o el frotis de
médula ósea se pueden teñir para estudiar la presencia de la reserva
de hierro o del propio hierro en los eritrocitos en desarrollo. El hierro de
reserva se halla en forma de ferritina o hemosiderina. En los frotis
de médula ósea preparados de manera cuidadosa, por lo regular se pueden
observar pequeños gránulos de ferritina en 20 a 40% de los eritroblastos en
desarrollo. Estas células se denominan sideroblastos.
398 OTRAS DETERMINACIONES DE LABORATORIO Anemias hipoproliferativas Hasta 75% o más de todos los casos de anemia
Existen otras pruebas de laboratorio que pueden resultar útiles para es de tipo hipoproliferativo. La anemia hipoproliferativa refleja un fracaso
confirmar diagnósticos específicos. En los capítulos 126 a 130 se pre- absoluto o relativo de la médula, en la que el componente eritroide no ha
sentan los detalles de estas determinaciones y su indicación en proliferado de modo adecuado con respecto al grado de anemia. La mayor
procesos patológicos específicos. parte de las anemias de tipo hipoproliferativo se debe a un déficit de hierro
de grado leve a moderado, o bien a inflamación. La anemia hipoprolifera-
tiva puede deberse a lesión medular, déficit de hierro o estimulación insu-
DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN DE LA ANEMIA ficiente de la EPO. Esta última posibilidad puede representar una alteración
PARTE 2 Clasificación inicial de la anemia La clasificación funcional de la anemia la de la función renal, una supresión de la producción de EPO por citocinas
divide en tres categorías principales: 1) secundaria a alteraciones en la pro- inflamatorias como la interleucina 1, o bien una disminución de las necesi-
Manifestaciones cardinales y presentación de enfermedades ducción medular (hipoproliferación); 2) trastornos en la maduración de dades hísticas de O2 debido a enfermedades metabólicas como el hipotiroi-
eritrocitos (eritropoyesis ineficaz), y 3) acortamiento de la vida de los eri- dismo. Sólo en pocos casos la médula ósea es incapaz de producir eritrocitos
trocitos (pérdida hemática/hemólisis). La clasificación se incluye en la figu- en cantidad suficiente, una situación que es más frecuente en los pacientes
ra 77-17. La anemia hipoproliferativa se observa de manera característica con insuficiencia renal. En los casos de diabetes mellitus o mieloma, la
en los casos con un índice de producción de reticulocitos bajo, junto con deficiencia de EPO puede ser más intensa de la que cabría anticipar con
modificaciones mínimas o ausentes de la morfología de los eritrocitos base en el grado de insuficiencia renal. En términos generales, las anemias
(anemia normocítica, normocrómica) (cap. 126). De forma característica, hipoproliferativas se caracterizan por la presencia de eritrocitos normocí-
los trastornos de la maduración conllevan una elevación ligera o modera- ticos y normocrómicos, aunque en situaciones de déficit de hierro de gra-
da del índice de producción de reticulocitos junto con índices eritrocíticos do leve o inflamación crónica de larga evolución se pueden observar
macrocíticos (cap. 128) o microcíticos (caps. 126 y 127). El aumento de la células microcíticas e hipocrómicas. Las determinaciones analíticas clave
destrucción de eritrocitos debido a hemólisis da lugar a un incremento del para distinguir las diferentes formas de la anemia hipoproliferativa son la
índice de producción de reticulocitos hasta por lo menos un valor tres concentración sérica de hierro y la capacidad de fijación de hierro, la valo-
veces superior al normal (cap. 129), a condición de que exista el hierro ración de las funciones renal y tiroidea, la biopsia o el aspirado de médula
necesario para la síntesis de hemoglobina. La anemia de origen hemorrá- ósea para descartar una lesión medular o un proceso infiltrativo, y la con-
gico no se acompaña casi nunca de índices de producción superiores de centración sérica de ferritina para cuantificar la reserva de hierro. En cier-
2.0 a 2.5 veces el valor normal debido a las limitaciones que impone el tas ocasiones es necesaria una tinción para la demostración de hierro en la
aumento de la médula eritroide por la disponibilidad de hierro. muestra medular con objeto de establecer el modelo de distribución del
hierro. Los pacientes con anemia secundaria a inflamación aguda o cróni-
En la primera ramificación de la clasificación de la anemia, un índice de ca muestran un modelo distintivo de concentración sérica de hierro (baja),
producción de reticulocitos >2.5 indica que lo más probable es una hemó- TIBC (normal o baja), porcentaje de saturación de la transferrina (baja) y
lisis. Un índice de producción de reticulocitos <2 señala una anemia hipo- concentración sérica de ferritina (normal o alta). Tales cambios en las
proliferativa o un trastorno de la maduración. A menudo, estas dos últimas cifras de hierro se desencadenan por acción de la hepcidina, hormona
posibilidades se pueden diferenciar mediante los índices eritrocíticos, bien reguladora del hierro, cuya cantidad aumenta en la inflamación (cap.
por el estudio del frotis de sangre periférica o bien a través del estudio de la 126). Se observa un modelo característico en las situaciones de deficiencia
médula ósea. Cuando los índices eritrocíticos son normales, la anemia es leve o moderada de hierro (concentración sérica de hierro baja, TIBC alta,
casi con toda seguridad de tipo hipoproliferativo. Los trastornos de la ma- porcentaje de saturación de transferrina bajo, concentración sérica de
duración se caracterizan por una producción ineficaz de eritrocitos y un ferritina baja) (cap. 126). Por lo general, la lesión medular producida por
índice de producción de reticulocitos bajo, además de eritrocitos con for- un fármaco, los cuadros de tipo infiltrativo como la leucemia o el linfoma
mas extrañas (macrocitos o microcitos hipocrómicos) en el frotis de sangre y los procesos de aplasia medular se pueden diagnosticar a través de las
periférica. En los casos de anemia hipoproliferativa no se observa hiperpla- características morfológicas celulares observadas en el frotis de sangre
sia eritroide en la médula, mientras que aquellos con producción ineficaz periférica y la médula ósea. En los casos de enfermedad infiltrativa o fibro-
de eritrocitos muestran hiperplasia eritroide y un cociente M/E <1:1. sis es necesaria casi siempre la biopsia medular.
ALGORITMO DE LA CLASIFICACIÓN FISIOLÓGICA DE LA ANEMIA Trastornos de la maduración La presencia de una anemia con índice de
Anemia producción de reticulocitos bajo, macrocitosis o microcitosis en el frotis
de sangre periférica, e índices eritrocíticos anómalos sugiere un trastorno
CBC, recuento de la maduración. Las alteraciones de la maduración se clasifican en dos
reticulocítico categorías: defectos de la maduración nuclear que implican macrocitosis y
alteración del desarrollo medular, y defectos de la maduración citoplásmi-
Índice <2.5 Índice ≥2.5 ca vinculados con microcitosis e hipocromía que se deben a problemas de
la síntesis de hemoglobina. El índice inadecuadamente bajo de la produc-
Morfología Hemólisis/ ción de reticulocitos refleja la eritropoyesis ineficaz que es consecuencia
de los eritrocitos hemorragia de la destrucción intramedular de eritroblastos en desarrollo. El estudio de
la médula ósea señala hiperplasia eritroide.
Normocítica Microcítica Pérdida sanguínea
normocrómica o macrocítica Los defectos de la maduración nuclear se deben a déficit de vitamina
Hemólisis B12 o ácido fólico, lesión producida por fármacos o mielodisplasia. Los
intravascular fármacos que interfieren con el metabolismo del DNA celular, como el
metotrexato o los compuestos alquilantes, pueden dar lugar a un defecto
Hipoproliferativa Trastorno de Defecto metabólico de la maduración nuclear. El alcohol, por sí mismo, también es capaz de
la maduración causar macrocitosis y un grado variable de anemia, aunque por lo regular
Lesión de médula ósea Anormalidad esta situación coincide con un déficit de ácido fólico. Las mediciones de
r Infiltración o fibrosis Defectos citoplásmicos de la membrana ácido fólico y vitamina B12 son muy importantes no sólo para identificar el
r Aplasia r Deficiencia de hierro déficit vitamínico específico, sino también debido a que representan meca-
Deficiencia de hierro r Talasemia Hemoglobinopatía nismos patógenos diferentes (cap. 128).
r Anemia Destrucción
Estimulación inmunitaria Los defectos de la maduración citoplásmica se deben a un déficit grave
r Inflamación sideroblástica de hierro o alteraciones de la síntesis de la globina o el grupo hemo. El défi-
r Defecto metabólico cit de hierro ocupa una posición irregular en la clasificación de la anemia.
r Nefropatía Defectos nucleares Hemólisis por Cuando la anemia por déficit de hierro es de grado leve a moderado, de-
crece la proliferación eritroide medular y la anemia se clasifica como hipo-
fragmentación proliferativa. No obstante, si la anemia es grave y prolongada, la médula
eritroide es hiperplásica a pesar del aporte de hierro insuficiente y, en con-
r Deficiencia de ácido fólico secuencia, la anemia se clasifica en el grupo de eritropoyesis ineficaz con
defecto de la maduración citoplásmica. En cualquier caso, la disminución
r Deficiencia de vitamina B12 del índice de producción de reticulocitos, la microcitosis y un patrón típi-
r Efectos tóxicos de fármacos co de valores de hierro permiten establecer el diagnóstico y diferenciar el
r Anemia resistente
FIGURA 7717. Clasificación fisiológica de la anemia. CBC, biometría hemática
completa.
déficit de hierro con facilidad de otros defectos de la maduración citoplás- de la supervivencia de los eritrocitos están mediados por lo regular por 399
mica como las talasemias. Los defectos de la síntesis del hemo, a diferencia mecanismos inmunitarios y requieren pruebas de antiglobulinas directas o
de lo observado con las alteraciones de la síntesis de globina, son infre- indirectas o títulos de crioaglutininas para identificar la presencia de anti- CAPÍTULO 77 Anemia y policitemia
cuentes y pueden ser adquiridos o hereditarios (cap. 430). Las alteraciones cuerpos hemolíticos o hemólisis mediada por el complemento (cap. 129).
de origen adquirido se relacionan casi siempre con mielodisplasia, pueden
concurrir con anemia macrocítica o microcítica, y a menudo se vinculan TRATAMIENTO ANEMIA
con un exceso de hierro mitocondrial. En estos casos, las mitocondrias de
las células eritroides en desarrollo captan el hierro, pero éste no se incor- Un principio terapéutico básico consiste en no instituir el tratamiento
pora en el hemo. Las mitocondrias cargadas de hierro rodean al núcleo de de la anemia de grado leve a moderado antes de establecer un diag-
la célula eritroide y forman un anillo. Mediante el descubrimiento caracte- nóstico específico. En casos poco frecuentes, la anemia aguda puede
rístico de estos sideroblastos anulares en las tinciones para demostración ser tan grave que se necesiten transfusiones antes de la determinación
de hierro sobre tejido medular es posible establecer el diagnóstico de ane- del diagnóstico definitivo. Si la anemia tiene un inicio agudo o gradual,
mia sideroblástica, que las más de las veces es efecto de una mielodisplasia. la selección del tratamiento apropiado depende de la(s) causa(s) docu-
De nueva cuenta, los parámetros relativos al hierro son útiles en el diag- mentada(s) de la anemia. Muchas veces, la causa de la anemia puede
nóstico diferencial y el tratamiento de estos pacientes. ser multifactorial. Por ejemplo, un paciente con artritis reumatoide
grave que ha consumido antiinflamatorios puede desarrollar una ane-
Hemorragia y anemia hemolítica Al contrario de las anemias que se rela- mia hipoproliferativa relacionada con la inflamación crónica, así como
cionan con un índice de producción de reticulocitos excesivamente bajo, una anemia por hemorragia crónica vinculada con una hemorragia del
la hemólisis se vincula con índices de producción ≥2.5 veces el valor nor- tubo digestivo intermitente. En todo caso es importante valorar la
mal. La eritropoyesis estimulada queda reflejada en el frotis de sangre concentración del hierro en el paciente antes y durante el tratamiento
periférica por la aparición de un número aumentado de macrocitos poli- de cualquier forma de anemia. El tema de la transfusión se expone
cromatófilos. El estudio de la médula ósea no está indicado cuando el índi- en el capítulo 138e; el tratamiento con hierro en el capítulo 126; el
ce de producción de reticulocitos se incrementa de forma apropiada. Los de la anemia megaloblástica en el capítulo 128; el tratamiento de
índices eritrocíticos son por lo regular normocíticos o ligeramente macro- otras enfermedades se describe en los capítulos respectivos (ane-
cíticos, lo que refleja el aumento del número de reticulocitos. La hemorra- mia drepanocítica, cap. 127; anemias hemolíticas, cap. 129; anemia
gia aguda no se acompaña de un mayor índice de producción de reticulocitos, aplásica y mielodisplasia, cap. 130).
debido al tiempo que requiere el incremento de la producción de EPO
y, por tanto, la proliferación medular. La hemorragia subaguda se puede Las opciones terapéuticas para el tratamiento de las anemias han
relacionar con una reticulocitosis ligera. La anemia debida a una hemorra- aumentado en un grado impresionante en los últimos 30 años. Hoy se
gia crónica evoluciona como un déficit de hierro, más que como cuadro de dispone de un procedimiento terapéutico seguro del componente
una mayor producción de eritrocitos. hemático. La epoyetina recombinante como complemento del trata-
miento contra la anemia ha mejorado la vida de individuos con insufi-
La valoración de la anemia por hemorragia es sencilla. La mayor parte ciencia renal crónica sometidos a diálisis y reducido la necesidad de
de los problemas se plantea si un paciente presenta un mayor índice de transfusión en pacientes con anemia por cáncer que reciben quimiote-
producción eritrocítica tras un episodio de hemorragia aguda no diagnos- rapia. Por último, los individuos con trastornos hereditarios de la sínte-
ticado. En ocasiones no es obvia la causa de la anemia y el aumento de la sis de la globina o mutaciones en el gen de la globina, como la
producción de eritrocitos. La confirmación del estado de recuperación drepanocitosis, pueden beneficiarse de la introducción de la genotera-
puede requerir la observación del paciente durante un periodo de dos a pia dirigida (cap. 91e).
tres semanas, a lo largo del cual se reconoce un incremento de la concen-
tración de hemoglobina y una disminución del índice de producción de POLICITEMIA
reticulocitos (cap. 129).
La policitemia se define como el incremento de la hemoglobina arriba de lo
La enfermedad hemolítica, a pesar de ser impresionante, constituye una normal. Este aumento puede ser real o sólo aparente (policitemia falsa o
de las formas menos frecuentes de anemia. La posibilidad de que se con- relativa), debido a un menor volumen plasmático. Los términos eritrocito-
serve el índice elevado de producción de reticulocitos representa la capa- sis y policitemia se pueden utilizar de manera indistinta, aunque algunos
cidad de la médula eritroide para compensar la hemólisis y, en caso de autores establecen una diferencia entre ellos; la eritrocitosis implica la de-
hemólisis extravascular, el reciclado eficiente de hierro obtenido de eritro- mostración del aumento de la masa eritrocítica, mientras que la policite-
citos destruidos, que sirve de apoyo para la producción de estas células. En mia se refiere a cualquier incremento del número de eritrocitos. A menudo,
el caso de hemólisis intravascular, como en la hemoglobinuria paroxística los pacientes con policitemia se reconocen por la observación incidental
nocturna, la pérdida de hierro puede limitar la respuesta medular. El gra- de una concentración elevada de hemoglobina o el hematocrito. La posibi-
do de respuesta depende de la intensidad de la anemia y la naturaleza del lidad de que la concentración de hemoglobina sea demasiado alta se sitúa
cuadro patológico primario. en valores de 170 g/L (17 g/100 mL) en el varón y 150 g/L (15 g/100 mL) en
la mujer. Las cifras de hematocrito >50% en el varón o >45% en la mujer
Las hemoglobinopatías, como la drepanocitosis y las talasemias, gene- pueden ser anormales; las >60% en el varón y >55% en la mujer se acom-
ran un cuadro mixto. El índice reticulocítico puede ser alto, pero es bajo pañan casi de forma invariable de una mayor masa de eritrocitos. Dado
en relación con el grado de hiperplasia de la médula eritroide (cap. 127). que el aparato que cuantifica los parámetros de los eritrocitos mide en rea-
lidad las concentraciones de hemoglobina y calcula el valor del hematocri-
Las anemias hemolíticas se presentan de formas diferentes. Algunas to, los valores de la hemoglobina pueden ser un parámetro más confiable.
aparecen de manera súbita como episodios agudos y autolimitados de he-
mólisis intravascular o extravascular, un modelo de presentación que se Los antecedentes más útiles para el diagnóstico diferencial son el hábito
observa a menudo en los pacientes con hemólisis autoinmunitaria o alte- de fumar; la residencia en grandes altitudes, y los antecedentes de cardio-
raciones hereditarias de la vía de Embden-Meyerhof o la vía de la glutatión patía congénita, apnea del sueño o neumopatía crónica.
reductasa. Los individuos con trastornos hereditarios en la molécula de
hemoglobina o la membrana del eritrocito tienen con frecuencia antece- Los pacientes con policitemia tal vez sean asintomáticos o pueden pre-
dentes clínicos de larga evolución típicos del proceso patológico. Es posible sentar síntomas relacionados con el aumento de la masa de eritrocitos o el
que los pacientes con enfermedad hemolítica crónica, como la esferocitosis proceso patológico subyacente que da lugar al aumento de la producción
hereditaria, se presenten no con una anemia sino con alguna complicación de eritrocitos. Los principales síntomas observados tras el incremento de
debida al incremento sostenido de la destrucción de los eritrocitos, como la masa eritrocítica se relacionan con el aumento de la viscosidad y la
una crisis litiásica vesicular de bilirrubina sintomática o esplenomegalia. trombosis (venosa y arterial) debido a que la viscosidad de la sangre se
Las personas con hemólisis crónica también son susceptibles de mostrar acentúa de manera logarítmica para hematocritos >55%. Las manifesta-
crisis aplásicas si algún proceso infeccioso interrumpe la producción de ciones clínicas son variables, desde la isquemia en los dedos hasta el
eritrocitos. síndrome de Budd-Chiari con trombosis de la vena hepática. Son en par-
ticular frecuentes las trombosis abdominales. Pueden aparecer síntomas
En el diagnóstico diferencial entre un problema hemolítico agudo y otro neurológicos como vértigo, acúfenos, cefalea y alteraciones visuales. Por lo
crónico es necesaria la integración cuidadosa de los antecedentes familia- regular existe hipertensión. Los pacientes con policitemia verdadera pre-
res, las características del cuadro clínico inicial y, si la enfermedad es con- sentan prurito al contacto con el agua y síntomas relacionados con la
génita o adquirida, el estudio cuidadoso de un frotis de sangre periférica. hepatoesplenomegalia. Es posible que los pacientes sufran hematomas,
Para el diagnóstico preciso se necesitan algunas veces estudios más espe-
cializados de laboratorio, como la electroforesis de hemoglobina o un mé-
todo de detección en busca de enzimas eritrocíticas. Los defectos adquiridos
400 epistaxis o hemorragia del tubo digestivo. Es frecuente encontrar úlcera mutación de JAK2 (Val617Fe), miembro indispensable de la vía de se-
gastroduodenal. Los individuos con hipoxemia pueden desarrollar ciano-
ñales intracelulares de citocinas. Muchos de los enfermos que carecen
sis tras ejercicio de intensidad mínima, así como cefalea, disminución de de la mutación particular JAK2 tienen mutaciones en el exón 12. De
la agudeza mental y fatiga. forma práctica, pocos centros hospitalarios valoran la masa eritrocítica
La exploración física revela casi siempre una complexión rubicunda. La
esplenomegalia hace más probable el diagnóstico de policitemia verdadera en casos de hematocrito incrementado. Un estudio diagnóstico breve
consiste en medir las concentraciones de eritropoyetina, verificar las
(cap. 131). La cianosis o la derivación de derecha a izquierda sugieren una mutaciones de JAK2 y realizar una ecografía abdominal para valorar el
cardiopatía congénita con presentación en el adulto, en particular tetralogía tamaño del bazo. Las pruebas para apoyar el diagnóstico de policitemia
de Fallot o síndrome de Eisenmenger (cap. 236). El aumento de la viscosi-
vera incluyen incremento del recuento de leucocitos, aumento del re-
dad de la sangre eleva la presión en la arteria pulmonar; la hipoxemia puede cuento de basófilos absolutos y trombocitosis.
dar lugar a un aumento de la resistencia vascular pulmonar. En conjunto,
estos factores pueden causar cardiopatía pulmonar (corazón pulmonar). En caso de que esté elevada la concentración sérica de EPO, es ne-
cesario distinguir si el aumento es una respuesta fisiológica a la hi-
La policitemia puede ser falsa (por una disminución del volumen plas-
poxia, o bien si se relaciona con una producción autónoma de EPO.
PARTE 2 mático; síndrome de Gaisbock) y su origen puede ser primario o secunda- Los pacientes con una saturación baja de O2 arterial (<92%) deben
rio. Las causas secundarias son todas las relacionadas con un incremento estudiarse para descartar algún trastorno cardiaco o pulmonar, si no
de la concentración de EPO: una elevación por adaptación fisiológica se- residen en zonas de gran altitud. Los individuos con cifras normales de
cundaria a hipoxia hística (neumopatía, grandes altitudes, intoxicación
saturación de O2 que consumen cigarrillos pueden presentar elevación
por CO, hemoglobinopatías de alta afinidad), o una producción excesiva de la concentración de EPO debido al desplazamiento del O2 por el
(quiste renal, estenosis de arteria renal, tumores con producción ectópica CO. Cuando la concentración de carboxihemoglobina (COHb) está
de EPO). Existe una forma familiar infrecuente de policitemia que implica elevada, se establece el diagnóstico “policitemia del fumador”. Se debe
concentraciones normales de EPO y que se debe a mutaciones que activan
pedir a estos sujetos que dejen de fumar. En aquellos en los que no es
una reacción excesiva de los receptores de la eritropoyetina. posible interrumpir el consumo de cigarrillos pueden requerirse san-
Manifestaciones cardinales y presentación de enfermedades ESTUDIO DEL PACIENTE grías para controlar la policitemia. Los pacientes con saturación de O2
Policitemia normal y que no fuman pueden presentar una hemoglobina anómala
que no aporta el O2 a los tejidos (lo cual se demuestra por la observa-
Como se observa en la figura 77-18, el primer paso consiste en docu- ción de una elevación de la afinidad O2-hemoglobina) o bien tienen
mentar la presencia de una mayor masa de eritrocitos mediante el alguna fuente de producción de EPO que no responde a una retro-
inhibición normal. La continuación del estudio diagnóstico guarda
principio de dilución isotópica con la administración de eritrocitos relación con el diagnóstico diferencial de los tumores productores de
autólogos marcados con 51Cr y radiactividad en la muestra de sangre
EPO. El carcinoma hepatocelular, el leiomioma uterino y el cáncer o
tras un periodo de 2 h. Si la masa de eritrocitos es normal (<36 mL/kg los quistes renales se pueden detectar mediante una tomografía com-
putarizada (CT, computed tomography) abdominopélvica. Los heman-
en el varón, <32 mL/kg en la mujer), el paciente presenta una policite- giomas cerebelosos pueden producir EPO, pero casi siempre dan lugar
mia falsa o relativa. Si la masa de eritrocitos está aumentada (>36 mL/ a signos y síntomas de localización neurológica más que a síntomas
kg en el varón, >32 mL/kg en la mujer), es necesario cuantificar la relacionados con la policitemia.
concentración sérica de EPO. Si la concentración es baja o indetectable,
lo más probable es que el paciente presente una policitemia verdadera.
En 90 a 95% de individuos con policitemia verdadera se identifica una
MÉTODO PARA DIAGNOSTICAR A PACIENTES CON POLICITEMIA
Aumento de hct o hgb 78 Hemorragia y trombosis
Barbara A. Konkle
Medición de normal Dx: eritrocitosis Confirmar,
masa eritrocítica bajo relativa mutación El sistema hemostático del ser humano se encarga del equilibrio natural
JAK2 entre los factores procoagulantes y los anticoagulantes. Los primeros in-
elevación Dx: policitemia cluyen la adhesión y la agregación plaquetarias, y la formación del coágulo
verdadera de fibrina; los segundos comprenden los inhibidores naturales de la coa-
Medición de las gulación y de la fibrinólisis. En circunstancias normales, la hemostasia es
concentraciones de regulada de modo tal que fluya la sangre por los vasos; sin embargo, tam-
bién está preparada para coagular lo más pronto posible la sangre y dete-
EPO en suero ner su flujo para evitar la hemorragia. Una vez interrumpida en forma
satisfactoria la hemorragia, este sistema remodela el vaso lesionado para
elevación bajo Valoración diagnóstica en que se restaure el flujo normal. Los componentes principales del sistema
busca de cardiopatía o hemostático que actúan de manera concertada son: 1) las plaquetas y otros
Medición de la elementos formes de la sangre como los monocitos y los eritrocitos; 2) las
saturación de O2 neumopatía; p. ej., EPOC, proteínas plasmáticas (factores de coagulación) y elementos fibrinolíticos
e inhibidores, y 3) la pared vascular.
arterial grandes alturas, derivación
FASES DE LA HEMOSTASIA NORMAL
normal AV o intracardiaca
FORMACIÓN DEL TROMBO PLAQUETARIO
no Una vez lesionado el vaso, las plaquetas se adhieren al sitio dañado, que
suele ser la superficie de la íntima al descubierto. La adhesión plaquetaria
¿fumador? Medir la afinidad es mediada sobre todo por el factor de Von Willebrand (vWF, Von Wille-
sí normal de O2 por hemoglobina brand factor), una gran proteína multimérica que está en el plasma y en la
matriz extracelular de la pared subendotelial de los vasos, que actúa como
aumentado el “adhesivo molecular primario”, y genera potencia suficiente para sopor-
tar las grandes fuerzas de cizallamiento que actuarían para desprenderla
Medir normal con la corriente de sangre. La adhesión plaquetaria también es facilitada
carboxi- por la unión directa a la colágena subendotelial por los receptores especí-
hemoglobina Diagnóstico: hemoglobinopatía ficos de dicha sustancia en la membrana plaquetaria.
por aumento de la afinidad por O2
elevados Buscar neoplasia como punto de origen de la
producción de EPO IVP o ecografía renal
Diagnóstico: (cáncer o quiste renales)
policitemia del
fumador CT de la cabeza (hemangioma cerebeloso)
CT de pelvis (leiomioma uterino)
CT de abdomen (hepatoma)
FIGURA 7718. Diagrama para establecer el diagnóstico diferencial de pa-
cientes con elevación de la hemoglobina (policitemia probable). AV, auri-
culoventricular: EPOC, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; CT, tomografía
computarizada; EPO, eritropoyetina; hct, hematocrito; hgb, hemoglobina; IVP,
pielograma intravenoso; RBC, eritrocitos.
La adhesión plaquetaria causa activación y agregación de los tromboci- DED 401
tos; dicho proceso se intensifica y amplifica por mediadores humorales en A
el plasma (como la adrenalina y la trombina); mediadores liberados de las
plaquetas activadas (como el difosfato de adenosina y la serotonina) y los Trombina Ensamblado de fibrina
constituyentes de la matriz extracelular de la pared del vaso que se ponen
en contacto con las plaquetas adherentes (como colágena o vWF). Las pla- D E DD E DD E D
B
quetas activadas pasan por una reacción de liberación en la cual secretan
su contenido, que estimula aún más la agregación e inhibe los factores D E DD E DD E D
naturales anticoagulantes de las células del endotelio. En la agregación (in-
teracción entre una plaqueta y otra) hay reclutamiento de más plaquetas Factor XIIIa Enlaces con fibrina
desde la circulación hasta el sitio de la lesión vascular, con la cual se forma
el llamado trombo blanco oclusivo, hecho de plaquetas, fijado y estabiliza-
do con la trama de fibrina en evolución. D E DD E DD E D
C D E
El complejo de glucoproteína plaquetaria (Gp) IIb/IIIa (αIIbβ3) es el CAPÍTULO 78 Hemorragia y trombosis
receptor más abundante en la superficie de la plaqueta. La activación de E DD E DD D
los trombocitos transforma al receptor GpIIb/IIIa normalmente inactivo,
en otra estructura activa que permite la unión al fibrinógeno y al vWF. La
superficie de la plaqueta tiene unos 50 000 sitios de unión de fibrinógeno
GpIIb/ IIIa y por ello las innumerables plaquetas activadas reclutadas en el Plasmina Lisis del coágulo
sitio de la lesión vascular forman con rapidez un “agregado” oclusivo por
medio de una red densa de puentes de fibrinógeno intercelulares. El recep-
tor es el mediador básico de la agregación plaquetaria y por ello se ha D DD E
vuelto un “elemento” eficaz para ser modificado por medio de tratamiento
antiplaquetario. FIGURA 782. Formación y disolución de fibrina. A. El fibrinógeno es una es-
tructura trinodal que consiste en dos dominios D y un dominio E. La activación de
FORMACIÓN DEL COÁGULO DE FIBRINA la trombina hace que de manera ordenada se produzca un ensamblado lateral
Las proteínas de coagulación (factores de coagulación) normalmente circu- de protofibrillas B con asociaciones no covalentes. FXIIIa establece enlaces con los
dominios D de moleculas vecinas C. La lisis de la fibrina y el fibrinógeno (no se
lan inactivas en el plasma. La serie de reacciones de la proteína de coagu- muestra) por parte de la plasmina se produce en sitios precisos y origina produc-
lación que culminan en la formación de fibrina fue descrita originalmente tos de degradación de fibrina o fibrinógeno intermediarios (no se muestran). Los
como “cascada”. Ya se describieron dos vías de coagulación de la sangre D-dímeros son el producto de la lisis completa de fibrina D, en que se conservan
hace tiempo: la llamada vía extrínseca o de factor hístico, y la intrínseca o los dominios D unidos por enlaces.
de activación por contacto. Se sabe ahora que la coagulación se inicia nor-
malmente al exponerse y activarse el factor hístico (TF, tissue factor) por la vía
extrínseca clásica, pero con la amplificación muy importante por la parti- como los monocitos y las plaquetas. Dicho factor se liga al factor VIIa de
cipación de elementos de la vía intrínseca clásica, como se ilustra en la serina proteasa; el complejo activa el factor X y se transforma en Xa. Otra
figura 78-1. Tales reacciones tienen lugar en las superficies fosfolípidas, posibilidad es que el complejo active de manera indirecta el factor X e
por lo común en el exterior de la plaqueta activada. Los métodos para va- inicialmente transforme el factor IX en IXa, que luego activa el factor X. La
lorar la coagulación en el laboratorio reflejan otros factores de influencia, participación del factor XI en la hemostasia no depende de su activación
por la naturaleza artificial de los sistemas in vitro usados (véase más adelante por el factor XIIa, sino más bien de su activación retroalimentaria positiva
en este capítulo). por parte de la trombina. De este modo, el factor XIa actúa en la propaga-
ción y amplificación y no en el desencadenamiento de la cascada de la
El elemento desencadenante inmediato de la coagulación es la lesión coagulación.
vascular, que expone la sangre al factor hístico que se expresa en forma
constitutiva en las superficies de los componentes celulares del subendote- El factor Xa, que se forma por las acciones del complejo de factor hísti-
lio de la pared, como las células de fibra lisa y los fibroblastos. El TF tam- co/factor VIIa o el factor IXa (con el factor VIIIa como cofactor), transfor-
bién aparece en micropartículas circulantes quizá desprendidas de células ma la protrombina en trombina, que es la proteasa fundamental del sistema
de coagulación. El cofactor esencial de dicha reac-
ción es Va. Semejante a su homólogo, el factor VIIIa,
el factor Va es producido por la proteólisis limita-
IX da del factor V, inducida por trombina. La trombi-
na es una enzima multifuncional que transforma
el fibrinógeno plasmático soluble en una matriz
insoluble de fibrina. La polimerización de la fibri-
XIa na entraña un proceso ordenado de vínculos in-
termoleculares (fig. 78-2). La trombina también
activa el factor XIII (factor estabilizador de fibri-
na) hasta la forma de factor XIIIa, que se enlaza en
forma covalente y con ello estabiliza el coágulo de
fibrina.
XI El ensamblado de los factores de coagulación
en las superficies activadas de la membrana celu-
lar acelera mucho la velocidad de sus reacciones,
y también sirve para circunscribir la coagulación
a los sitios de lesión vascular. Los fosfolípidos áci-
dos, componentes fundamentales de la membra-
na celular, no están expuestos normalmente a las
superficies de la membrana de la célula en reposo.
Sin embargo, cuando las plaquetas se activan por
FIGURA 781. La coagulación se inicia con la exposición del factor hístico (TF) el cual, con el factor (F) medio de lesiones vasculares o estímulos inflama-
VIIa, activa FIX y FX, que a su vez, usando como cofactores FVIII y FV, respectivamente, hace que se forme torios, los radicales procoagulantes de los fosfolípi-
trombina; después el fibrinógeno se transforma en fibrina. La trombina activa los factores XI, VIII y V y ampli- dos de la membrana aniónica sufren traslocación a
fica la señal de coagulación. Una vez formado el complejo TF-FVIIa/FXa, el inhibidor de la vía del factor hís- las superficies de estas células o se liberan como
tico (TFPI) inhibe la vía de TF/FVIIa, de tal forma que la coagulación depende del asa de amplificación a parte de micropartículas, dejándolas disponibles
través de FIX/FVIII. Para la coagulación se necesita calcio (no se muestra) y tiene lugar en las superficies para que apoyen y favorezcan las reacciones de
fosfolípidas, en general en la membrana plaquetaria activada. coagulación en el plasma.
402 MECANISMOS ANTITROMBÓTICOS ticoagulante al escindir e inactivar los factores V y VIII activados. Dicha
PARTE 2 Varios mecanismos antitrombóticos fisiológicos actúan en forma concer- reacción es acelerada por un cofactor, la proteína S que, a semejanza de la
tada, en circunstancias normales, para evitar la coagulación. Tienen como proteína C, es una glucoproteína que experimenta modificaciones postra-
finalidad conservar la fluidez de la sangre y limitar su coagulación a los duccionales que dependen de la vitamina K. Las deficiencias cuantitativas
sitios específicos de lesión vascular. Las células endoteliales ejercen mu- o cualitativas de una y otra proteína (C o S) o la resistencia a la acción de
chos efectos antitrombóticos; producen prostaciclina, óxido nítrico y la proteína C activada por una mutación específica en su sitio de escisión
ectoADPasa/CD39, que inhibe la unión, la secreción y la agregación predeterminado en el factor Va (factor V de Leiden), causa estados de hi-
plaquetarias. Las células de endotelio producen factores anticoagulantes percoagulabilidad.
que incluyen proteoglucanos como el heparano; antitrombina; inhibidor
de la vía de TF, y trombomodulina. También activan mecanismos fibrino- El inhibidor de la vía del factor hístico (TFPI, tissue factor pathway in-
líticos por medio de la producción del activador 1 de plasminógeno hísti- hibitor) es una proteasa plasmática inhibidora que regula la vía de coagu-
co, la urocinasa, el inhibidor del activador de plasminógeno y la anexina 2. lación extrínseca inducida por TF. El TFPI inhibe el complejo TF/FVIIa/
En la figura 78-3 se incluyen los sitios de acción de las principales vías FXa, de manera que impide que TF/FVIIa comience la coagulación, la que
antitrombóticas fisiológicas. depende, entonces, del “asa de amplificación”, vía la activación de factores
XI y VIII por parte de la trombina. El TFPI está unido a la lipoproteína y
La antitrombina (o antitrombina III) es el principal inhibidor proteási- también puede ser liberado por la heparina desde las células endoteliales,
co de trombina en el plasma y de los demás factores de coagulación. La sitio en que está unido a los glucosaminoglucanos, y también desde las
antitrombina neutraliza la trombina y otros factores de coagulación acti- plaquetas. La liberación de TFPI mediada por heparina puede intervenir
vados mediante la formación de un complejo entre el sitio activo de la en los efectos anticoagulantes de la heparina no fraccionada y la de bajo
enzima y el centro reactivo de la antitrombina. La velocidad de formación peso molecular.
de estos complejos inactivadores aumenta en un factor de miles en presen-
cia de heparina. La inactivación de trombina por antitrombina, y de otros EL SISTEMA FIBRINOLÍTICO
factores activados de coagulación, se realiza por mecanismos fisiológicos La trombina que escapa a los efectos inhibidores de los sistemas anticoa-
Manifestaciones cardinales y presentación de enfermedades en las superficies vasculares, en las cuales están presentes glucosaminoglu- gulantes fisiológicos queda disponible para transformar el fibrinógeno en
canos, como los sulfatos de heparano, que catalizan estas reacciones. Las fibrina. En respuesta, el sistema fibrinolítico endógeno es activado para
deficiencias de antitrombina cuantitativas o cualitativas de tipo heredita- disponer de la fibrina intravascular y con ello conservar o restablecer el
rio ocasionan una predisposición permanente a la tromboembolia venosa. libre tránsito de la circulación. De la misma forma que la trombina es la
La proteína C es una glucoproteína plasmática que se transforma en proteasa fundamental del sistema de coagulación, la plasmina lo es en el
sustancia anticoagulante cuando es activada por la trombina. La activa- sistema fibrinolítico, al digerir la fibrina y generar sus productos de degra-
ción de la proteína C inducida por la trombina ocurre por mecanismos dación. El esquema general de la fibrinólisis se incluye en la figura 78-4.
fisiológicos en la trombomodulina, un sitio de unión de proteoglucano Los activadores de plasminógeno, que son el activador de tipo hístico
transmembrana para la trombina en la superficie de la célula endotelial. La (tPA, tissue type plasminogen activator) y el de tipo urocinasa (uPA, uroki-
unión de la proteína C con su receptor en las células endoteliales la coloca nase type plasminogen activator), separan Arg560-Val561 unida al plasmi-
muy cerca del complejo de trombina-trombomodulina, y de este modo nógeno, para generar la plasmina, enzima activa. Los sitios de unión a
intensifica su eficiencia activadora. La proteína C activada actúa como an- lisina presentes en la plasmina (y el plasminógeno) le permiten unirse a la
fibrina, de tal manera que la fibrinólisis fisiológica es “fibrino-específica”.
El plasminógeno (por medio de sus sitios de unión a lisina) y tPA poseen
afinidad específica por la fibrina, y por tanto se unen de manera selectiva
a los coágulos. El ensamblado de un complejo ternario que consiste en fi-
XII brina, plasminógeno y tPA estimula la interacción localizada entre el plas-
minógeno y tPA, y acelera en gran medida la activación de plasminógeno
TF XI XIIa y su transformación en plasmina. Además, la degradación parcial de la fi-
VII VIIa IX brina por parte de la plasmina deja al descubierto nuevos sitios de plasmi-
nógeno y de unión con tPA en los residuos de lisina de la terminación
carboxilo de los fragmentos de fibrina, para intensificar todavía más tales
TFPI VIIa/TF XIa reacciones. De esa manera, el organismo cuenta con un mecanismo ex-
traordinariamente eficiente para generar en forma local plasmina en el
coágulo de fibrina, y de ese modo se transforma en sustrato de plasmina
IXa
VIIIa
X Xa AT
PC Va
PS
PT Th
Fibrinógeno Fibrina FDP
Plasmina
PA
Plasminógeno
FIGURA 783. Sitios de acción de las cuatro principales vías antitrombóticas FIGURA 784. Esquema del sistema fibrinolítico. Las células endoteliales liberan
fisiológicas: antitrombina (AT); proteína C/S (PC/PS); inhibidor de la vía del factor activador de plasminógeno hístico (tPA), que se une al coágulo de fibrina y logra
hístico (TFPI), y sistema fibrinolítico que consiste en plasminógeno, activador de la activación del plasminógeno en plasmina. La plasmina degrada el exceso de
plasminógeno (PA, plasminogen activator) y plasminas. PT, protrombina; Th, trom- fibrina hasta formar productos precisos de degradación (FDP). Cualquier cantidad
bina (thrombin); FDP, productos de degradación de fibrina y fibrinógeno (fibrin de plasmina libre es unida en complejos a antiplasmina α2 (α2PI). PAI, inhibidor del
[ogen] degradation products). [Modificado de BA Konkle, Al Schafer, en DP Zipes et al. activador de plasminógeno; UPA, activador de plasminógeno de tipo ureasa.
(eds): Braunwald´s Heart Disease, 7th ed. Philadelphia, Saunders, 2005.]
para la digestión, hasta la aparición de productos de degradación de la fi- CUADRO 781 Trastornos hemostáticos primarios 403
brina. (trombo blanco o plaquetario)
CAPÍTULO 78 Hemorragia y trombosis
La plasmina degrada la fibrina en sitios precisos de su molécula, lo que Defectos de la adhesión plaquetaria
genera los característicos fragmentos de fibrina en el proceso de fibrinóli-
sis (fig. 78-2). Los sitios de degradación son los mismos que los del fibri- Enfermedad de Von Willebrand
nógeno. Sin embargo, cuando la plasmina actúa en la fibrina con uniones Síndrome de Bernard-Soulier (ausencia o disfunción de Gp Ib-IX-V)
covalentes, quedan en libertad los dímeros d; en consecuencia, es posible
medirlos en el plasma como un índice de la degradación de fibrina relati- Defectos de la agregación plaquetaria
vamente específico (en vez de medirlos con fibrinógeno). Las mediciones
de dímero d se pueden utilizar como marcador sensible de la formación de Tromboastenia de Glanzmann (ausencia o disfunción de [Gp] IIb/IIIa))
coágulos, y algunos han sido validados para empleo en clínica con el fin Afibrinogenemia
de descartar el diagnóstico de trombosis venosa profunda (DVT, deep venous
thrombosis) y embolia pulmonar en poblaciones escogidas. Además, tales Defectos de la secreción plaquetaria
mediciones pueden utilizarse para estratificar a los pacientes, en particular
a mujeres, para el riesgo de tromboembolia venosa (VTE, venous throm- Disminución de la actividad de ciclooxigenasa
boembolism) recurrente cuando se mide un mes después de interrumpir Efecto inducido por fármacos (ácido acetilsalicílico o antiinflamatorios no
los anticoagulantes administrados para el tratamiento del evento idiopáti- esteroideos)
co inicial. Las concentraciones de dímero d pueden encontrarse elevadas Defectos hereditarios
en ausencia de VTE en personas de edad avanzada.
Defectos del almacenamiento intraplaquetario de gránulos
La regulación fisiológica de la fibrinólisis tiene lugar más bien en tres Hereditarios
niveles: 1) los inhibidores del activador de plasminógeno (PAI, plasmino- Adquiridos
gen activator inhibitors), en particular PAI1 y PAI2, inhiben a los activado-
res de plasminógeno fisiológicos; 2) el inhibidor fibrinolítico activado por Defectos inespecíficos de secreción de origen hereditario
trombina (TAFI, thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor) limita la fibri- Defectos inespecíficos de origen farmacológico
nólisis, y 3) la antiplasmina α2 inhibe a la plasmina. El PAII es el inhibidor Uremia
principal de tPA y uPA en plasma. El TAFI fragmenta los residuos de lisina Recubrimiento de plaquetas (como en el caso de paraproteínas o penicilina)
N-terminales de la fibrina, que ayudan a circunscribir la actividad de la
plasmina. La antiplasmina α2 es el principal inhibidor de la plasmina en Defectos de la actividad coagulante de plaquetas
el plasma de los seres humanos e inactiva cualquier plasmina no vinculada
con el coágulo de fibrina. Síndrome de Scott
ESTUDIO DEL PACIENTE o hemorragia puerperal y equimosis grandes (a menudo se describen
con abultamientos).
Hemorragia y trombosis
Muchos pacientes con y sin trastornos hemorrágicos manifiestan
PRESENTACIÓN INICIAL formación fácil de equimosis y menorragia. La aparición pronta de
Los trastornos de la hemostasia pueden ser hereditarios o adquiridos. El equimosis pudiera ser un signo de cuadros médicos en que no exista
elemento básico para identificar el carácter crónico de los síntomas es la alguna coagulopatía identificable; en vez de ello, los problemas son
anamnesis detallada de tipo personal y familiar, pues señala la posibili- causados por alguna anomalía de vasos sanguíneos o de los tejidos de
dad de que el problema sea hereditario y también aporta datos de apoyo. En el síndrome de Ehlers-Danlos puede surgir hemorragia pos-
cuadros ocultos o primarios que hayan contribuido a la hemorragia o traumática, y puede haber el antecedente de hiperextensibilidad articu-
al estado trombótico. Además, la anamnesis aporta pistas del origen al lar. El síndrome de Cushing, el consumo de esteroides por largo tiempo
esclarecer: 1) el sitio de hemorragia (mucosas, articulaciones o ambas) y el envejecimiento causan modificaciones de la piel y del tejido subcu-
o de trombosis (arterias, venas o ambas) y 2) si alguna tendencia hemo- táneo y surge hemorragia en este último en respuesta a traumatismos
rrágica o de coagulación primaria aumentó por otro trastorno médico pequeños; la situación anterior ha sido llamada púrpura senil.
o por la introducción de fármacos o complementos alimenticios.
La epistaxis es un signo común, en particular en niños y en climas
Antecedentes de hemorragia El antecedente de hemorragia es el factor secos, y quizá no refleje la presencia de algún problema hemorrágico
más importante para anticipar cualquier peligro en este sentido. Al primario. Sin embargo, constituye la manifestación más frecuente en
valorar a la persona en busca de algún trastorno hemorrágico, se ana- la telangiectasia hemorrágica hereditaria y en niños varones con vWD.
lizan los antecedentes de situaciones de peligro, como la respuesta a Los datos que señalan que la epistaxis evidencia un problema hemo-
cirugías anteriores. Se interroga a la persona para saber si hay antece- rrágico subyacente son la ausencia de variaciones con las estaciones y
dente de hemorragia espontánea, por traumatismos o inducida por la hemorragia que obliga a valoración médica o tratamiento, incluida
cirugía. Las hemartrosis espontáneas son el signo que define la defi- la cauterización. En niños con problemas hemorrágicos más graves,
ciencia moderada y profunda de factores VIII y IX, y en circunstancias como hemofilia moderada e intensa ocurre hemorragia al salir los
excepcionales, de deficiencias de otros factores de coagulación. Las dientes primarios. Es poco frecuente en menores con trastornos he-
manifestaciones de hemorragia en mucosas sugieren más bien alguna morrágicos leves. Los individuos con trastornos de la hemostasia pri-
trombocitopatía primaria o la enfermedad de Von Willebrand (vWD, maria (adhesión plaquetaria) muestran hemorragias mayores después
Von Willebrand disease), calificadas como trastornos de la hemostasia de limpieza dental y otros métodos en que hay manipulación de las
primaria o de la formación del trombo blanco. En el cuadro 78-1 se encías.
incluyen las enfermedades que afectan la hemostasia primaria.
La menorragia se define en términos cuantitativos como la pérdida
La calificación hemorrágica ha sido una herramienta validada para >80 mL de sangre por ciclo menstrual, con base en la cantidad necesa-
predecir la probabilidad de que un paciente tenga enfermedad de Von ria para producir anemia ferropénica. El síntoma de menstruación
Willebrand tipo 1 (International Society on Thrombosis and Haemostasis abundante es subjetivo y no guarda una relación precisa con la pérdida
Bleeding Assessment Tool [www.isth.org/resource/resmgr/ssc/isth-ssc_ excesiva de sangre. Entre los factores que pronostican menorragia es-
bleeding_assessment.pdf]). Ésta es una herramienta de mayor utilidad tán la hemorragia que culmina en anemia ferropénica o la necesidad
para descartar el diagnóstico de trastorno hemorragíparo, con lo que de transfusión de sangre, la salida de coágulos >2.5 cm de diámetro y
se evitan pruebas innecesarias. Un estudio encontró que una califica- la necesidad de cambiar la toalla sanitaria o el tampón antes de 1 h. La
ción hemorrágica baja (≤3) y un tiempo de tromboplastina parcial menorragia es un síntoma frecuente en mujeres con problemas hemo-
activado (aPTT) bajo tienen un valor predictivo negativo de 99.6% para rrágicos primarios y se reporta en la mayoría de mujeres con vWD,
el diagnóstico de enfermedad de Von Willebrand. Los síntomas hemo- con deficiencia del factor XI y en portadoras sintomáticas de hemofi-
rrágicos que parecen ser más frecuentes en los pacientes con trastor- lia. Es muy probable que las mujeres con problemas hemorrágicos
nos de la coagulación son hemorragia prolongada durante las cirugías, primarios tengan otros síntomas de hemorragia, como la que ocurre
procedimientos y extracciones dentales o traumatismos, menorragia después de extracciones dentales, la posoperatoria y la posparto, y es
mucho más probable que tengan hemorragia desde el comienzo de la
menarquia, en comparación con mujeres que tienen menorragia por
otras causas.
La hemorragia posparto es una manifestación frecuente en mujeres
con problemas hemorrágicos primarios. La hemorragia posparto pue-
de retrasarse en las mujeres con vWD tipo 1 y en las portadoras sinto-
máticas de hemofilia en quienes las concentraciones de vWF y factor
404 VIII casi siempre se normalizan durante el embarazo. Las mujeres con CUADRO 782 Complementos herbolarios que pueden intensificar
las hemorragias
antecedente de hemorragia posparto tienen mayor riesgo de padecer
PARTE 2 recurrencias en los embarazos ulteriores. También se han publicado Plantas con actividad antiplaquetaria potente
casos de rotura de quistes ováricos con hemorragia intraabdominal en
las mujeres con trastornos hemorrágicos. Ginkgo (Ginkgo biloba L.)
Ajo (Allium sativum)
La amigdalectomía constituye una situación en que se ponen a prue- Arándano (Vaccinium myrtillus)
ba los principales mecanismos hemostásicos porque es esencial que Jengibre (Gingiber offi cinale)
estén intactos para evitar una hemorragia excesiva del lecho amigdali- Angélica (Angelica sinensis)
no. La hemorragia puede aparecer de manera temprana después de la Matricaria (Tanacetum parthenium)
operación o luego de unos siete días de realizada, cuando se desprende Ginseng asiático (Panax ginseng)
la escara del sitio operado. También se observa hemorragia tardía si- Ginseng americano (Panax quinquefolius)
milar después de extirpación de pólipos en el colon por medio de Ginseng siberiano/eleuterio (Eleutherococcus senticosus)
cauterio. La hemorragia de tubo digestivo y la hematuria por lo común Cúrcuma (Circuma longa)
son consecuencia de enfermedades primarias y deben establecerse Filipendula (Filipendula ulmaria)
métodos para identificar y tratar el sitio sangrante, incluso en indivi- Sauces (variedades de Salix)
duos con enfermedades hemorrágicas identificadas. La vWD, en par-
ticular los tipos 2 y 3, se ha vinculado con angiodisplasia de intestinos Plantas medicinales que contienen coumarina
Manifestaciones cardinales y presentación de enfermedades y hemorragia de tubo digestivo. Cardiaca (Leonurus cardiaca)
Las hemartrosis o los hematomas espontáneos en músculos son Manzanilla (Matricaria recutita, Chamaemelum mobile)
Castaña de Indias (Aesculus hippocastanum)
signos característicos de la deficiencia congénita grave o moderada de Trébol rojo (Trifolium patrense)
los factores VIII o IX. La situación también aparece en las deficiencias Fenogreco (Trinogella foenum-graecum)
moderadas o graves de fibrinógeno, protrombina y de factores V, VII
y X. Las hemartrosis espontáneas surgen rara vez en otras enfermeda-
des hemorrágicas, excepto en caso de vWD grave, en que las concen-
traciones de factor VIII son <5%. Las hemorragias en músculos y hipotiroidismo, las paraproteinemias o la amiloidosis y en trastornos
partes blandas también son frecuentes en la deficiencia adquirida del que originan insuficiencia de médula ósea, surgen con facilidad hema-
factor VIII. El paso de sangre al interior de la articulación causa dolor tomas o hemorragias de mucosas. El hígado sintetiza todos los factores
e hinchazón intensos y también pérdida de la función, pero rara vez de coagulación y por ello su insuficiencia causa una combinación de
surgen manchas equimóticas periarticulares. Los sitios cruciales don- deficiencias en tales elementos; la situación suele complicarse por
de la hemorragia puede ser letal son la orofaringe (la sangre puede trombocitopenia debida a esplenomegalia causada por hipertensión
obstruir la vía respiratoria), el sistema nervioso central (SNC) y el portal. Los factores de coagulación II, VII, IX, X y las proteínas C, S y
plano retroperitoneal. La hemorragia del SNC es la causa principal de Z dependen de la vitamina K para su modificación postraduccional. Si
muertes vinculadas con ese problema en individuos con deficiencias bien la vitamina K se necesita para procesos procoagulantes y anticoa-
graves y congénitas de factores de coagulación. gulantes, el fenotipo de la deficiencia de vitamina K o el efecto que
tiene la warfarina en la coagulación es la hemorragia.
Efectos prohemorrágicos de fármacos y complementos alimenticios El áci-
do acetilsalicílico y otros antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, El número normal de plaquetas en la sangre es de 150 000 a 450 000
nonsteroidal anti-inflammatory drugs), que inhiben la ciclooxigenasa 1 células/μL; cuando hay disminución de éstas o aumenta su destruc-
antagonizan con los componentes de la hemostasia primaria y pueden ción, o hay secuestro, o los tres factores, ocurre trombocitopenia. El
exacerbar la hemorragia de otras causas o incluso desenmascarar una riesgo de hemorragia varía en cierta forma con la causa de la trombo-
hemorragia leve que había estado oculta, como en el caso de vWD. Sin citopenia, pero rara vez se pierde sangre en casos de trombocitopenia
embargo, todos los NSAID desencadenan hemorragia de tubo digesti- aislada si hay <50 000 células/μL, y por lo regular sólo cuando disminu-
vo, que pueden ser más intensas cuando hay problemas hemorrágicos ye a <10 000 a 20 000/μL. Las coagulopatías coexistentes, como las que
subyacentes. El efecto del ácido acetilsalicílico en la función plaqueta- se observan en la insuficiencia hepática o la coagulación diseminada,
ria, valorado con la agregometría, puede persistir incluso siete días, infecciones, el uso de fármacos que inhiben la acción de plaquetas y
aunque más a menudo se normaliza a las 72 h de haber consumido la enfermedades subyacentes, pueden agravar el peligro de hemorragia
última dosis. El efecto de otros NSAID es más breve, porque se revier- en el individuo trombocitopénico. Casi todas las intervenciones qui-
te el efecto inhibidor una vez que se interrumpe el uso del fármaco. Las rúrgicas se pueden realizar en sujetos con 50 000 plaquetas/μL. El nú-
tienopiridinas (clopidogrel y prasugrel) inhiben la agregación plaque- mero necesario de ellas para cirugía mayor depende del tipo de
taria mediada por ADP y, al igual que los NSAID, algunas veces preci- operación y del cuadro médico primario, aunque quizá sea suficiente
pitan o exacerban los síntomas hemorrágicos. un recuento aproximado de 80 000 células/μL.
Muchos complementos herbolarios pueden afectar la función he-
mostática (cuadro 78-2). Algunos se han vinculado de modo más ANTECEDENTE DE TROMBOSIS
convincente que otros con el riesgo de hemorragia. El aceite de pesca- El peligro de trombosis, a semejanza del de hemorragia, es producto
do o los complementos concentrados del ácido graso omega 3 entorpe- de la influencia de factores genéticos y ambientales. El principal factor
cen la activación plaquetaria y alteran la bioquímica plaquetaria para de riesgo de trombosis arterial es la aterosclerosis, en tanto que en el
producir más PGI3, que es un inhibidor plaquetario más potente que peligro de trombosis venosa intervienen factores como inmovilidad,
la prostaciclina (PGI2) y más que el tromboxano A3, un activador operaciones, enfermedades subyacentes (como neoplasias malignas),
menos potente de plaquetas que el tromboxano A2. De hecho, los ali- fármacos (hormonas), obesidad y predisposición genética. En el cua-
mentos que tienen abundancia natural de ácidos omega 3 pueden re- dro 78-3 se incluyen los factores que agravan los riesgos de trombosis
sultar en la prolongación del tiempo de hemorragia y anomalías en los venosas, arteriales y de ambos tipos.
estudios de agregación plaquetaria, pero no se ha dilucidado el riesgo
real de hemorragia. La vitamina E al parecer inhibe la agregación El aspecto más importante en los antecedentes vinculados con la
plaquetaria mediada por proteína cinasa C y la producción de óxido trombosis venosa es dilucidar si el problema trombótico fue idiopático
nítrico. En personas con la aparición inexplicada de equimosis o de (que denota que no hubo un factor desencadenante claro) o fue un
hemorragia, se deben revisar todos los nuevos fármacos y complemen- trastorno desencadenado secundario. En personas sin una neoplasia
tos que reciben e interrumpir aquellos que pudieran asociarse a hemo- maligna subyacente, la aparición de un problema idiopático es un ele-
rragia. mento importante que anticipa la reaparición de la tromboembolia ve-
nosa (VTE). En individuos con antecedentes poco precisos de trombosis,
Enfermedades sistémicas primarias que originan o exacerban una tendencia el hecho de haber recibido warfarina sugiere que antes tuvieron trom-
hemorrágica En general, los cuadros hemorrágicos adquiridos son bosis venosa profunda. La edad es un factor importante para el peligro
consecuencia o acompañan a alguna enfermedad sistémica. Por tanto, de trombosis venosa; el riesgo de DVT aumenta con cada decenio. Al
la valoración de una persona con tendencia hemorrágica debe incluir inicio de la niñez la incidencia aproximada es de 1/100 000 al año, en
una revisión minuciosa en busca de manifestaciones de enfermedad tanto que en personas octogenarias es de 1/200 al año. Los antecedentes
subyacente u oculta. En las hepatopatías, la disfunción renal grave, el familiares permiten saber si existe alguna predisposición genética y la
CUADRO 783 Factores de peligro de trombosis VALORACIÓN DE LABORATORIO 405
La anamnesis y la exploración clínica cuidadosa son componentes
Venosa Venosas y arteriales esenciales en la valoración del riesgo de hemorragia y de trombosis.
Las pruebas de laboratorio para cuantificar los parámetros de coagula-
Hereditarios Hereditarias ción no sustituyen a la valoración clínica. Tampoco ningún método de CAPÍTULO 78 Hemorragia y trombosis
Factor V de Leiden Homocistinuria laboratorio sustituye a la valoración global de la hemostasia. El tiempo
Protrombina G20210A Disfibrinogenemia de hemorragia es utilizado para valorar el peligro de hemorragia; sin
Deficiencia de antitrombina embargo, no permite conocer con anticipación el peligro de hemorra-
Deficiencia de proteína C Mixtas (hereditarias y adquiridas) gia con operaciones, y por ello no se le recomienda para tal indicación.
Deficiencia de proteína S Hiperhomocisteinemia El PFA-100, instrumento que mide la coagulación que depende de
Mayor nivel de FVIII plaquetas en una situación de flujo, es más sensible y específico en el
Adquiridas caso de trastornos plaquetarios y vWD que el tiempo de hemorragia;
Adquiridas Neoplasias malignas sin embargo, no tiene la sensibilidad suficiente para descartar cuadros
Envejecimiento Tratamiento de sustitución hormonal hemorrágicos primarios leves. Los tiempos de cierre de PFA-100 se
Trombosis previa Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos encuentran prolongados en pacientes con algunos trastornos plaqueta-
Inmovilización Policitemia verdadera rios hereditarios, aunque no en todos. Tampoco se ha establecido su
Cirugía mayor Trombocitemia esencial utilidad como elemento de predicción de riesgo de hemorragia.
Embarazo y posparto Hemoglobinuria paroxística nocturna
Hospitalización Púrpura trombocitopénica trombótica En las pruebas sistemáticas preoperatorias y antes de procedimien-
Obesidad Trombocitopenia inducida por heparina tos, las alteraciones en el tiempo de protrombina (PT, prothrombin
Infección Coagulación intravascular diseminada time) pueden detectar alguna hepatopatía y deficiencia de vitamina K
Resistencia APC, no genética que no se habían advertido. Los estudios no han confirmado la utili-
Tabaquismo dad del tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT, activated
partial thromboplastin time) en la valoración preoperatoria de indivi-
Desconocidosa duos que no tienen antecedentes de hemorragia. La indicación prima-
Mayor nivel de factores II, IX y XI ria de las valoraciones de la coagulación es confirmar la presencia y
Mayores niveles de TAFI tipo de problema hemorrágico en una persona que por la anamnesis
Niveles bajos de TFPI aportó datos sospechosos.
a No se sabe si el riesgo es hereditario o adquirido. Dadas las características de las cuantificaciones de la coagulación, es
muy importante la obtención y manejo adecuado de la muestra para
Abreviaturas: APC, proteína C activada (activated protein C); TAFI, inhibidor de la fibrinólisis activado obtener resultados válidos. En pacientes con pruebas de coagulación
por trombina (thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor); TFPI, inhibidor de la vía del factor hístico. anormales, sin el antecedente de hemorragia, la repetición de los estu-
dios con atención a tales factores a menudo culmina en la obtención de
intensidad que tiene. La trombofilia genética, que confiere un riesgo cifras normales. Muchas de las cuantificaciones de la coagulación se
pequeño relativamente mayor, como ser heterocigoto respecto a la pro- realizan en plasma con citrato de sodio como anticoagulante, que es
trombina G20210A o la mutación del factor V de Leiden, puede ser un recalcificado en la práctica del método. El anticoagulante es una solu-
determinante relativamente pequeño de riesgo en el anciano a quien se ción líquida y necesita añadirse a la sangre en proporción al volumen
realice una cirugía de alto riesgo. Como se muestra en la figura 78-5, un plasmático, razón por la cual si los tubos de ensayo no tienen el volu-
episodio trombótico a menudo tiene varios factores contribuyentes. El men preciso o no hay mezcla adecuada de la sangre, se obtendrán re-
médico debe valorar con gran cuidado los factores predisponentes para sultados erróneos. Los tubos Vacutainer deben llenarse con >90% del
cuantificar el riesgo de trombosis repetitiva, y con base en el riesgo de volumen recomendado, el cual suele indicarse con una línea en el ex-
hemorragia, fijar el periodo en que se administrarán anticoagulantes. terior. El hematocrito alto (más de 55%) puede originar una cifra falsa,
Hay que prestar la misma consideración para identificar la necesidad de porque disminuye la proporción entre el plasma y el anticoagulante.
buscar en el paciente y su familia trombofilias genéticas.
Métodos de detección Las pruebas de detección más utilizadas son PT,
Riesgo de Consumo de OCP DVT aPTT y recuento plaquetario. El PT cuantifica los factores I (fibrinóge-
trombosis Pierna inmovilizada en enyesado Cirugía no), II (protrombina), V, VII y X (fig. 78-6); también cuantifica el
Consumo de HRT tiempo para que el plasma citratado forme un coágulo después de re-
calcificación y adición de tromboplastina, una mezcla de TF y fosfo-
Trombosis lípidos. La sensibilidad de la prueba varía con la fuente de la trombo-
plastina. La relación entre los defectos de la hemostasia secundaria
Factor V de Leiden (formación de fibrina) y las anomalías en las pruebas de coagulación se
muestran en el cuadro 78-4. Para hacer ajustes conforme a dicha varia-
Edad bilidad, en la actualidad la sensibilidad global de diferentes tromboplas-
tinas a la reducción de los factores de coagulación que dependen de
FIGURA 785. Riesgo de trombosis en un marco cronológico. En el esquema se vitamina K II, VII, IX y X en individuos que reciben anticoagulantes, se
ilustra el riesgo de trombosis al que está expuesto una persona con el transcurso expresa en la forma del índice internacional de sensibilidad (ISI,
del tiempo. Una mutación subyacente del factor V de Leiden hace que “en teoría” International Sensitivity Index). Existe una relación inversa entre el ISI
haya siempre y de manera constante mayor riesgo. El riesgo de trombosis aumen- y la sensibilidad a la tromboplastina. Como paso siguiente se valora el
ta con el envejecimiento y de manera intermitente con el consumo de anticon- índice internacional normalizado (INR, international normalized ratio)
ceptivos orales (OCP, oral contraceptive) o el tratamiento de sustitución hormonal con base en la fórmula INR = (PTpaciente/PTmedia normal)ISI.
(HRT, hormone replacement); otros hechos pueden agravar todavía más dicho
riesgo. En algún momento el riesgo acumulado puede llegar al “umbral” para que El INR fue un medio creado para valorar la anticoagulación por la
surja trombosis y ocasionar trombosis venosa profunda (DVT). Nota: la magnitud disminución de los factores de coagulación dependientes de vitamina
de la activación del riesgo señalada en la figura sirve sólo de ejemplo y no refleja K; sin embargo, éste se utiliza para valorar a sujetos con hepatopatías.
con precisión el riesgo relativo calculado por un estudio clínico. (Con autorización Aunque permite la comparación entre laboratorios, la sensibilidad de
de BA Konkle, A Schafer, en DP Zipes et al.: (eds): Braunwald´s Heart Disease, 7th ed. los reactivos utilizados para establecer el ISI no es la misma en las
Philadelphia, Saunders, 2005; y de FR Rosendaal: Venous thrombosis: A multicausal hepatopatías que en la anticoagulación con warfarina. Además, la in-
disease. Lancet 353:1167, 1999.) suficiencia hepática progresiva se acompaña de cambios variables en
los factores de coagulación; la magnitud de la prolongación del PT o
del INR sólo permite prever de manera aproximada el riesgo de hemo-
rragia. Se ha demostrado que la generación de trombina es normal en
muchas personas con disfunción leve o moderada del hígado. Como el
PT sólo mide un aspecto de la hemostasia afectada por la disfunción
hepática, es muy probable que se sobreestime el riesgo de hemorragia
en caso de que haya incremento mínimo del INR en tal situación.
406 aPTT El aPTT permite valorar la vía de coagulación intrínseca y la co-
mún, los factores XI, IX, VIII, X, V, II, el fibrinógeno; la precalicreína,
HMWK PT el cininógeno de alto peso molecular y el factor XII (fig. 78-6). El
FVII reactivo del aPTT contiene fosfolípidos provenientes de animales o
PK vegetales que actúan como un sustitutivo plaquetario en las vías de
coagulación, y comprende un activador del sistema de coagulación
FXII intrínseco, como el ácido elágico o los activadores en partículas de
caolín, celita o silicio micronizado.
FXI
La composición de fosfolípidos de los reactivos del aPTT es varia-
FIX ble, lo cual influye en la sensibilidad de cada reactivo a la deficiencia
de factores de coagulación y también a inhibidores como la heparina y
FVIII los anticoagulantes lúpicos. Por lo señalado, los resultados del aPTT
varían con el laboratorio, y se deben utilizar sus rangos de límites nor-
PARTE 2 FX males del laboratorio en donde se practicó la prueba. Los laboratorios
locales pueden relacionar los valores del aPTT que obtengan con la
FV anticoagulación terapéutica con heparina mediante la correlación de
las cifras del aPTT con mediciones directas de la actividad de dicho
Protrombina (FII) anticoagulante (valoración de anti-Xa o protamina) en muestras de
individuos que reciben heparina, si bien es muy pequeña e inadecuada
Fibrinógeno (FI) la correlación entre tales cuantificaciones. El reactivo del aPTT mues-
tra variaciones en su sensibilidad a deficiencias de factores individua-
Manifestaciones cardinales y presentación de enfermedades les y cuando estas últimas son de 30 a 50 por ciento.
FIGURA 786. Actividad del factor de coagulación valorado por medio del tiem- Estudios de mezcla Los estudios de este tipo se utilizan para valorar la
po de tromboplastina parcial activada (aPTT), que se muestra en rojo; el tiempo prolongación del aPTT o con menor frecuencia el PT, para distinguir
de protrombina (PT) en verde o ambos colores. HMWK, cininógeno de alto peso entre la deficiencia de algún factor y un inhibidor. En este estudio se
molecular (high-molecular-weight kininogen); PK, precalicreína (prekallikrein); F, mezclan en partes iguales el plasma normal y el del paciente, y se cal-
factor. culan de inmediato el aPTT o PT y después de incubación a 37°C por
lapsos variables como serían 30, 60 y 120 min. En el caso de deficien-
CUADRO 784 Trastornos de la hemostasia y anomalías cias aisladas de un factor, la mezcla corrige el aPTT y permanecerá
en las pruebas de coagulación corregida con la incubación. En el caso de prolongación del aPTT por
la presencia del anticoagulante lúpico, con la mezcla y la incubación no
Prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) se produce la corrección. En el caso de anticuerpos adquiridos contra
No hay hemorragia clínica: disminucion de factores XII, cininógeno de alto el factor de neutralización como el inhibidor adquirido del factor VIII,
la primera cuantificación tal vez se corrija de inmediato (o no) después
peso molecular y precalicreína de la mezcla, pero se prolongará o permanecerá prolongada con la
Hemorragia variable, pero en general de poca intensidad: disminución incubación a 37°C. Si la mezcla no logra la corrección, también puede
haber otros inhibidores o sustancias de interferencia como heparina,
del factor XI y disminución leve de FVIII y FIX productos de degradación de fibrina y paraproteínas.
Hemorragia frecuente e intensa: deficiencias graves de FVIII y FIX
Heparina e inhibidores directos de la trombina Métodos para factores específicos Las decisiones de practicar métodos
Prolongacion del tiempo de protrombina (PT) para valorar factores de coagulación específicos dependen de la situa-
Deficiencia del factor VII ción clínica y de los resultados de los estudios de detección de coagu-
Deficiencia (fase temprana) de vitamina K lación. El diagnóstico preciso y el tratamiento eficaz de deficiencias
Anticoagulación con warfarina hereditarias y adquiridas de la coagulación obligan a cuantificar los
Inhibidores directos de Xa (rivaroxabán, apixabán) factores importantes. Si la hemorragia es intensa se necesitan cuantifi-
Prolongación del aPTT y el PT caciones específicas urgentes que orienten el tratamiento apropiado.
Deficiencia de los factores II, V o X o de fibrinógeno Las mediciones de factores individuales por lo común se realizan
Deficiencia de vitamina K (fase tardía) como modificaciones del estudio de mezclas, en el cual el plasma del
Inhibidores directos de trombina enfermo se mezcla con el plasma en que hay deficiencia del factor que
se estudia; esta maniobra corrige >50% de las deficiencias de algún
factor y de este modo, el retraso (prolongación) de la formación del
coágulo por deficiencia de un factor depende del factor faltante, en el
plasma que se agregó.
Prolongación del tiempo de trombina Estudio en busca de anticuerpos antifosfolípidos El enzimoinmunoanáli-
Inhibidores de heparina o similares a heparina sis de adsorción (ELISA, enzyme-linked immunosorbent assay) detecta
Inhibidores directos de la trombina (p. ej., dabigatrán, argatrobán, bivalirudina) anticuerpos contra fosfolípidos (cardiolipina) o contra proteínas que se
Hemorragia leve o ausente: disfibrinogenemia unen a ellos (microglobulina β2 y otras). Cuando tales anticuerpos in-
Hemorragias frecuentes e intensas: afibrinogenemia terfieren en estudios de coagulación que dependen de fosfolípidos, re-
Prolongación del PT, y del aPTT (o ambos) que no se corrige ciben el nombre de anticoagulantes lúpicos. El aPTT muestra sensibilidad
variable a dichos anticoagulantes, y ello depende en parte de los reacti-
con la mezcla con plasma normal vos utilizados para medir el aPTT. La técnica que utiliza un reactivo
Hemorragia: inhibidor del factor específico sensible se llama LA-PTT. La prueba con veneno diluido de serpiente
No hay síntomas o coagulación y pérdida de embarazos, o ambas situaciones: de Russell (dRVVT, dilute Russell viper venom test) y el tiempo de trom-
boplastina hística (TTI, tissue thromboplastin time) son modificaciones
anticoagulante lúpico de métodos habituales en que se reduce el reactivo fosfolípido y así
Coagulación intravascular diseminada aumenta la sensibilidad a anticuerpos que interfieren en el componente
Heparina o inhibidor directo de trombina fosfolípido. Sin embargo, estos métodos no detectan de manera especí-
Solubilidad anormal del coágulo fica anticoagulantes lúpicos, porque deficiencias de algún factor u otros
Deficiencia del factor XIII inhibidores pueden resultar en prolongación. Documentar la presencia
Inhibidores o defectos en los enlaces cruzados del anticoagulante lúpico necesita que se prolongue una cifra de una
Lisis rápida del coágulo prueba de coagulación que depende de fosfolípidos, y también que no
Deficiencia de antiplasmina α2 o del inhibidor 1 del activador de plasminó- tenga lugar la corrección cuando se mezcla con plasma anormal, y haya
corrección cuando se agregan membranas plaquetarias activadas o al-
geno gunos fosfolípidos, como la fase hexagonal.
Tratamiento con fibrinolíticos
Otras pruebas para valorar la coagulación El tiempo de trombina y el 79 Linfadenopatía y esplenomegalia 407
tiempo de reptilasa miden la conversión de fibrinógeno a fibrina y Patrick H. Henry, Dan L. Longo
muestran prolongación cuando es bajo el nivel de fibrinógeno (por lo CAPÍTULO 79 Linfadenopatía y esplenomegalia
común <80 a 100 mg/100 mL), hay anomalías cualitativas, como las El objetivo de este capítulo es ofrecer una guía para la valoración de los
que se observan en disfibrinogenemias hereditarias o adquiridas, o pacientes que presentan agrandamiento de los ganglios linfáticos (linfade-
cuando interfieren productos de degradación de fibrina/fibrinógeno. nopatía) o del bazo (esplenomegalia). La linfadenopatía es un dato clínico
El tiempo de trombina, pero no el de reptilasa, es prolongado en pre- bastante frecuente en el contexto de la medicina primaria, mientras que la
sencia de heparina. El tiempo de trombina se prolonga notablemente esplenomegalia palpable no lo es tanto.
en presencia del dabigatrán, inhibidor directo de la trombina; puede
utilizarse un tiempo de trombina diluido para valorar la actividad del LINFADENOPATÍA
fármaco. La medición de anticuerpos inhibidores contra factor Xa
plasmático es una prueba que se utiliza a menudo para valorar las La linfadenopatía puede ser un descubrimiento casual en los pacientes va-
concentraciones de heparina de bajo peso molecular (LMWH, low lorados por distintas razones, o bien puede ser el signo o síntoma de pre-
molecular-weight heparin), como medición directa de la actividad de la sentación de la enfermedad del paciente. El médico debe decidir al final si
heparina no fraccionada o para valorar la actividad de nuevos inhibi- la linfadenopatía es un dato normal o si es necesario un estudio con mayor
dores directos de factor Xa como rivaroxabán o apixabán. El fármaco profundidad, incluso hasta llegar a la biopsia. Los niños y los adultos jóve-
en cuestión inhibe la conversión enzimática de un sustrato cromógeno nes sanos presentan con frecuencia ganglios linfáticos palpables (<1 cm)
específico de Xa a un producto que posee color, por el factor Xa. Se submandibulares blandos y planos. Por su parte, los adultos sanos pueden
generan curvas corrientes por el empleo de concentraciones múltiples presentar ganglios inguinales palpables de hasta 2 cm, que se consideran
del fármaco y se utilizan para calcular las concentraciones de actividad dentro de la normalidad. No está justificado el estudio complementario de
contra el Xa en el plasma del paciente. estos ganglios linfáticos normales. Por el contrario, si el médico piensa que
el o los ganglios linfáticos pueden ser patológicos, es necesario establecer
Estudios de laboratorio para valorar trombofilia Estos métodos incluyen un diagnóstico más preciso.
valoraciones moleculares diagnósticas, inmunológicas y funcionales.
Tales técnicas muestran variabilidad en su sensibilidad y especificidad ESTUDIO DEL PACIENTE
respecto de la enfermedad o el problema en estudio. Además, factores Linfadenopatía
como trombosis y enfermedades agudas, cuadros inflamatorios, em-
barazo y fármacos modifican las concentraciones de muchos factores La linfadenopatía puede ser una manifestación primaria o secundaria
de coagulación y de sus inhibidores. La antitrombina disminuye por de múltiples enfermedades, como se puede observar en el cuadro 79-1.
acción de la heparina y en casos de trombosis aguda. En este último Muchos de estos trastornos son causas infrecuentes de linfadenopatía.
caso también pueden aumentar los niveles de proteínas C y S, y dismi- El estudio de la linfadenopatía en la medicina primaria ha demostrado
nuyen por acción de la warfarina. En enfermedades agudas, a menudo que más de las dos terceras partes de los pacientes presentan causas
hay positividad transitoria de anticuerpos antifosfolípidos. En general, inespecíficas o enfermedades de las vías respiratorias altas (virales o
las pruebas de trombofilias genéticas se realizan sólo cuando hay ante- bacterianas), y que <1% tiene una neoplasia maligna. En un estudio,
cedentes heredofamiliares importantes de trombosis y los resultados 84% de los pacientes referidos para valoración de linfadenopatías pre-
repercuten en las decisiones médicas. sentaba un diagnóstico “benigno”. El restante 16% presentaba una
neoplasia maligna (linfoma o adenocarcinoma metastásico). De los
Como las valoraciones para detectar trombofilia se realizan para individuos con linfadenopatía benigna, 63% tenía una causa inespecí-
conocer la necesidad de prolongar el tratamiento anticoagulante, ha- fica o reactiva (sin agente causal) mientras que el resto demostró una
brá que realizar las pruebas en el equilibrio dinámico, muy lejos del causa específica, con mayor frecuencia mononucleosis infecciosa, to-
episodio agudo. En muchos casos se podrá interrumpir el uso de la xoplasmosis o tuberculosis. Por tanto, la generalidad de los pacientes
warfarina, después de los primeros tres a seis meses de tratamiento, y con linfadenopatía presenta una causa inespecífica que exige muy po-
las pruebas se realizarán por lo menos tres semanas después. Como cas pruebas diagnósticas.
marcador sensible de la activación de la coagulación, la medición del
dímero d, tomará cuatro semanas después de interrumpir los anticoa- VALORACIÓN CLÍNICA
gulantes, puede utilizarse para certificar el riesgo de trombosis recu- En la búsqueda de una explicación para la linfadenopatía, el médico se
rrente en pacientes con un evento idiopático. debe ayudar de una anamnesis cuidadosa, así como de la exploración
física, de pruebas de laboratorio selectas y, quizá, de una biopsia gan-
Mediciones de la función plaquetaria Se ha utilizado el tiempo de hemorra- glionar por escisión.
gia para valorar el riesgo de la misma; sin embargo, no se ha observado
utilidad para predecir el riesgo de hemorragia en cirugías y no se reco- La anamnesis debe poner en evidencia el contexto en el que se pre-
mienda su uso para esta indicación. El PFA-100 e instrumentos similares senta la linfadenopatía. Es necesario descartar la presencia de síntomas
miden la coagulación dependiente de plaquetas bajo condiciones de flujo como faringitis, tos, fiebre, sudoración nocturna, fatiga, pérdida de
y por lo general son más sensibles y específicos para trastornos plaqueta- peso o dolor en los ganglios linfáticos. Otra información importante
rios y enfermedad de Von Willebrand que el tiempo de hemorragia; sin en la anamnesis son la edad del paciente, sexo, ocupación laboral,
embargo, los datos son insuficientes para apoyar su uso para predecir el posible exposición a animales de compañía, hábitos sexuales y el posi-
riesgo hemorrágico o para vigilar la respuesta al tratamiento y pueden ser ble consumo de fármacos como el difenilhidantoinato. Por ejemplo,
normales en algunos pacientes con trastornos plaquetarios o con enfer- los niños y adultos jóvenes suelen presentar trastornos benignos (es
medad de Von Willebrand leve. Cuando se utilizan para valorar a una decir, no malignos), que explican la linfadenopatía, como infecciones
persona con síntomas de hemorragia, si surgen resultados anormales, virales o bacterianas de las vías respiratorias altas, mononucleosis in-
como con el tiempo de hemorragia, se necesitan más estudios específicos, fecciosa, toxoplasmosis y, en algunos países, tuberculosis, que se
como técnicas para detectar vWF o estudios de agregación plaquetaria. acompañan a menudo de linfadenopatía. Por el contrario, después de
Como todas estas técnicas de “detección” no identifiquen a pacientes con los 50 años de edad, aumenta la incidencia de procesos malignos y
problemas hemorrágicos leves, se necesitan más investigaciones para de- disminuye la de trastornos de carácter benigno.
finir su utilidad entre los métodos para valorar la hemostasia.
La exploración física puede ofrecer datos muy útiles, como la exten-
En lo que toca a la agregometría clásica de plaquetas, se han añadi- sión de la linfadenopatía (local o generalizada), el tamaño de los gan-
do diversos agonistas al plasma del paciente con abundantes plaquetas glios linfáticos, su textura, la presencia o ausencia de sensibilidad
y se han observado aglutinación y agregación de tales células. También dolorosa en los mismos, signos de inflamación sobre los ganglios, le-
se pueden evaluar métodos que valoren la secreción plaquetaria en res- siones cutáneas en esta misma localización y esplenomegalia. En los
puesta a los agonistas. Muchos factores afectan a estas pruebas, en espe- pacientes adultos con adenopatía cervical y antecedentes de tabaquis-
cial numerosos fármacos, y no se ha establecido con claridad el vínculo mo está indicada una exploración otorrinolaringológica concienzuda
entre defectos menores en la agregación o secreción en tales estudios y
el peligro de hemorragia.
Agradecimiento
El Dr. Robert I. Handin redactó este capítulo en la 16a edición y en la pre-
sente se ha conservado parte de ese material.
PARTE 2 408 CUADRO 791 Enfermedades que se acompañan de linfadenopatía una infección de la piel cabelluda, y la adenopatía preauricular acom-
paña a las infecciones conjuntivales y a la linforreticulosis benigna. La
Manifestaciones cardinales y presentación de enfermedades 1. Enfermedades infecciosas localización más frecuente de la adenopatía regional es el cuello, y la
a. Por virus: síndrome de mononucleosis infecciosa (EBV, CMV), hepatitis mayor parte de las causas de la misma son benignas: infecciones de las
infecciosa, herpes simple, herpesvirus 6, virus de varicela-zóster, rubeola, vías respiratorias altas, lesiones bucales y dentales, mononucleosis in-
sarampión, adenovirus, VIH, queratoconjuntivitis epidémica, variolova- fecciosa y otras enfermedades virales. Las principales causas de tipo
cuna, herpesvirus 8 maligno son los procesos cancerosos metastásicos con tumor primario
b. Por bacterias: estreptococos, estafilococos, linforreticulosis benigna, en cabeza y cuello, mama y tiroides. El crecimiento de los ganglios
brucelosis, tularemia, peste, chancroide, melioidosis, muermo, tubercu- linfáticos supraclaviculares y escalenos siempre es patológico. Debido
losis, infección por micobacterias atípicas, sífilis primaria y secundaria, a que estos ganglios linfáticos drenan regiones del pulmón y del espa-
difteria, lepra, Bartonella cio retroperitoneal, su agrandamiento puede reflejar un linfoma, otros
c. Hongos; histoplasmosis, coccidioidomicosis, paracoccidioidomicosis tumores malignos o procesos infecciosos originados en estas zonas. El
d. Clamidias: linfogranuloma venéreo, tracoma ganglio de Virchow es un ganglio linfático supraclavicular izquierdo
e. Parásitos: toxoplasmosis, leishmaniosis, tripanosomosis, filariosis agrandado e infiltrado por cáncer metastásico procedente de un carci-
f. Rickettsias: tifus de la maleza, rickettsiosis exantemática, fiebre Q noma primario de origen digestivo. Las metástasis en los ganglios lin-
fáticos supraclaviculares también se pueden producir por carcinomas
2. Enfermedades de origen inmunitario de pulmón, mama, testículo u ovario. La tuberculosis, la sarcoidosis y
a. Artritis reumatoide la toxoplasmosis son causas no neoplásicas de adenopatía supraclavi-
b. Artritis reumatoide juvenil cular. La adenopatía axilar suele ser secundaria a lesiones o infecciones
c. Enfermedad mixta de tejido conjuntivo en la extremidad superior ipsolateral. Entre las causas de tipo maligno
d. Lupus eritematoso sistémico se encuentran el melanoma y el linfoma y, en las mujeres, el cáncer de
e. Dermatomiositis mama. La linfadenopatía inguinal suele ser secundaria a infecciones o
f. Síndrome de Sjögren traumatismos de las extremidades inferiores y puede acompañar a al-
g. Enfermedad del suero gunas enfermedades de transmisión sexual como el linfogranuloma
h. Hipersensibilidad a fármacos: difenilhidantoinato, hidralazina, alopurinol, venéreo, la sífilis primaria, el herpes genital o el chancroide. Estos
primidona, sales de oro, carbamazepina y otros ganglios linfáticos también pueden infiltrarse por linfomas y por cán-
i. Linfadenopatía angioinmunoblástica cer metastásico procedente de tumores primarios situados en el recto,
j. Cirrosis biliar primaria los genitales o las extremidades inferiores (melanoma).
k. Enfermedad de injerto contra hospedador
l. Trastorno relacionado con inyección de silicona (silicones) El tamaño y la textura del o de los ganglios linfáticos, así como la
m. Síndrome linfoproliferativo autoinmunitario presencia de dolor, son parámetros útiles en la valoración de los pa-
n. Enfermedades relacionadas con IgG4 cientes con linfadenopatía. Los ganglios con un área <1 cm2 (1 × 1 cm
o. Síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria (IRIS) o menos) son casi siempre secundarios a causas reactivas inespecíficas
benignas. En un análisis retrospectivo efectuado en pacientes jóvenes
3. Cánceres (nueve a 25 años de edad), en los que se efectuó una biopsia ganglio-
a. De la sangre: enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, leucemia nar, el diámetro máximo >2 cm sirvió como factor discriminante para
linfocítica aguda o crónica, tricoleucemia, histiocitosis maligna, definir si la biopsia podría revelar un proceso maligno o granulomato-
amiloidosis so. En otro estudio se demostró que un área ganglionar de 2.25 cm2
b. Metastásica: proveniente de innumerables sitios primarios (1.5 × 1.5 cm) representaba el mejor límite discriminante para distin-
guir la linfadenopatía maligna o granulomatosa de las demás causas de
4. Enfermedades de depósitos de lípidos: Gaucher, Niemann-Pick, Fabry, linfadenopatía. Los pacientes con uno o varios ganglios ≤1 cm2 deben
Tangier permanecer bajo observación tras descartar que padecen una mono-
nucleosis infecciosa, una toxoplasmosis, o ambas, a menos que presen-
5. Enfermedades endocrinas: hipertiroidismo ten síntomas y signos de una enfermedad sistémica subyacente.
6. Otros trastornos
La textura de los ganglios linfáticos se puede describir como blanda,
a. Enfermedad de Castleman (hiperplasia de ganglios linfáticos gigantes) firme, elástica, dura, discreta, compacta, sensible, móvil o fija. La sensi-
b. Sarcoidosis bilidad dolorosa se produce cuando la cápsula se distiende por el creci-
c. Linfadenitis dermatopática miento rápido del ganglio, en general a causa de un proceso inflamatorio.
d. Granulomatosis linfomatoide Algunas enfermedades malignas, como la leucemia aguda, pueden
e. Linfadenitis necrosante histiocítica (enfermedad de Kikuchi) producir un agrandamiento rápido con dolor de los ganglios linfáticos.
f. Histiocitosis sinusal con linfadenopatía masiva Los ganglios linfáticos infiltrados por linfoma suelen ser grandes, bien
delimitados, simétricos, elásticos, duros, móviles y no dolorosos. Los
(enfermedad de Rosai-Dorfman) ganglios infiltrados por cáncer metastásico suelen ser duros, no doloro-
g. Síndrome de ganglios linfáticos mucocutáneos sos y no móviles debido a su fijación a los tejidos adyacentes. La coexis-
tencia de esplenomegalia en los pacientes con linfadenopatía indica la
(enfermedad de Kawasaki) presencia de una enfermedad sistémica como la mononucleosis infec-
h. Histiocitosis X ciosa, linfoma, leucemia aguda o crónica, SLE, sarcoidosis, toxoplas-
i. Poliserositis familiar recurrente mosis, linforreticulosis benigna o algún otro trastorno hematológico
J. Hipertrigliceridemia grave menos frecuente. Los antecedentes personales del paciente pueden
k. Transformación vascular de senos proporcionar datos útiles acerca del proceso sistémico subyacente.
l. Pseudotumor inflamatorio de ganglio linfático
m. Insuficiencia cardiaca congestiva Los cuadros de presentación no superficial (torácico o abdominal)
de la adenopatía se suelen detectar mediante un estudio diagnóstico
Abreviaturas: CMV, citomegalovirus; EBV, virus de Epstein-Barr. dirigido por el desarrollo de algún síntoma. La adenopatía torácica se
puede observar en un estudio radiológico torácico ordinario o durante
(oído, nariz y garganta). La adenopatía local o regional implica la el estudio diagnóstico de un cuadro adenopático superficial. También
afectación de una única zona anatómica. La adenopatía generalizada se puede observar porque el paciente presenta tos o sibilancias por
se ha definido como la afección de tres o más zonas no contiguas de compresión de la vía respiratoria; ronquera por afectación del nervio
ganglios linfáticos. Muchas de las causas de linfadenopatía (cuadro laríngeo recurrente; disfagia por compresión esofágica, o tumefacción
79-1) pueden producir adenopatía local o generalizada, de modo que del cuello, la cara o los brazos secundaria a compresión de la vena cava
esta distinción tiene una utilidad limitada para el diagnóstico diferen- superior o la vena subclavia. El diagnóstico diferencial de la adenopa-
cial. No obstante, la linfadenopatía generalizada se vincula a menudo tía mediastínica e hiliar comprende procesos pulmonares primarios y
con procesos no malignos, como la mononucleosis infecciosa (virus de enfermedades sistémicas que afectan de forma característica a los
Epstein-Barr [EBV] o citomegalovirus [CMV]), toxoplasmosis, sida, ganglios mediastínicos o del hilio pulmonar. En las personas jóvenes,
otras infecciones virales, lupus eritematoso sistémico (SLE, systemic la adenopatía mediastínica se vincula con mononucleosis infecciosa y
lupus erythematosus) y la enfermedad mixta del tejido conjuntivo. Las
leucemias linfocíticas, agudas y crónicas, así como los linfomas malig-
nos también pueden causar adenopatía generalizada en los adultos.
El sitio de la adenopatía localizada o regional puede proporcionar
datos útiles acerca de la causa. La adenopatía occipital suele reflejar
sarcoidosis. En las regiones endémicas, la histoplasmosis puede causar zación de la biopsia, es conveniente consultar con un hematólogo o un 409
afección ganglionar paratraqueal unilateral que simula un linfoma. La oncólogo. En el marco de la atención primaria, la proporción de pa-
tuberculosis también puede dar lugar a adenopatía unilateral. En los cientes con linfadenopatía que necesitan una biopsia es <5%. Este CAPÍTULO 79 Linfadenopatía y esplenomegalia
ancianos, el diagnóstico diferencial comprende el cáncer pulmonar porcentaje es bastante mayor en la medicina de nivel terciario, es decir,
primario (en particular en los fumadores), los linfomas, el carcinoma en los servicios de hematología, oncología u otorrinolaringología.
metastásico (en general por tumor pulmonar primario), la tuberculo-
sis, la infección por hongos y la sarcoidosis. Dos grupos de investigación han propuesto algoritmos que permi-
ten identificar con mayor precisión a los pacientes con linfadenopatía
El agrandamiento de los ganglios linfáticos intraabdominales o re- en los que es necesaria la biopsia. Ambos estudios fueron análisis re-
troperitoneales suele indicar un proceso maligno. Aunque la tubercu- trospectivos efectuados en el marco de la medicina terciaria. En el
losis puede presentarse como una linfadenitis mesentérica, en estos primero de ellos participaron pacientes de nueve a 25 años de edad en
casos es más frecuente el linfoma o, en los varones jóvenes, los tumores quienes se había realizado una biopsia. Se identificaron tres variables
de células germinales. que predecían a los pacientes con linfadenopatía periférica en los que
era necesario realizar la biopsia; el tamaño ganglionar >2 cm de diá-
ESTUDIOS DE LABORATORIO metro con radiografía torácica patológica presentó valor de predicción
Las pruebas de laboratorio en los pacientes con linfadenopatía deben positivo, mientras que la sintomatología otorrinolaringológica reciente
encaminarse a descubrir la causa que se sospecha por los datos obteni- presentó valor de predicción negativo. En el segundo estudio se valo-
dos de la anamnesis y la exploración física. En un estudio efectuado en raron a 220 pacientes con linfadenopatía en una unidad de hematolo-
el contexto de medicina familiar, se valoraron 249 pacientes jóvenes gía y se identificaron cinco variables (tamaño ganglionar, localización
con “ganglios linfáticos agrandados, no infectados” o “linfadenitis”. En [supraclavicular o no supraclavicular], edad [>40 años o <40 años],
51% no se habían realizado estudios de laboratorio. En los casos en los textura [duro o no duro] y sensibilidad dolorosa), que se introdujeron
que se efectuaron estas pruebas, las más frecuentes fueron la biometría en un modelo matemático para identificar a los pacientes en los que
hemática completa (CBC, complete blood count) (33%), el cultivo farín- era necesaria la biopsia. Se observó valor de predicción positivo para
geo (16%), la radiografía de tórax (12%) o una prueba de heterófilos la edad >40 años, localización supraclavicular, el tamaño ganglionar
(como monospot) (10%). Sólo en ocho pacientes (3%) se realizó una >2.25 cm2, textura dura y ausencia de dolor o sensibilidad. El valor de
biopsia ganglionar, y en cerca del 50% de ellos el diagnóstico histológi- predicción negativo fue evidente para una edad <40 años, tamaño
co fue de normalidad o de alteraciones reactivas. La CBC puede ofrecer ganglionar <1.0 cm2, la textura blanda y los ganglios linfáticos sensi-
datos útiles para el diagnóstico de leucemia aguda o crónica, mononu- bles o dolorosos. Este modelo permitió clasificar de forma correcta a
cleosis por EBV o CMV, linfoma con componente leucémico, infección 91% de los pacientes que necesitaban biopsia. Dado que ambos estu-
piógena o citopenias inmunitarias en enfermedades como el SLE. Los dios fueron retrospectivos y que uno de ellos se limitó a pacientes jó-
estudios serológicos pueden demostrar la presencia de anticuerpos venes, no se sabe cuál sería la utilidad de estos modelos si se aplicaran
específicos frente a componentes del EBV, CMV, VIH y otros virus; de manera prospectiva en el ámbito de la atención primaria.
Toxoplasma gondii; Brucella, etc. Si se sospecha un SLE, está justificada
la concentración de anticuerpos antinucleares y contra el DNA. La mayoría de los pacientes con linfadenopatía no precisa una biop-
sia, y por lo menos la mitad tampoco necesita la realización de estu-
La radiografía de tórax suele ser negativa, pero un infiltrado pulmo- dios de laboratorio. Si la anamnesis y la exploración física del paciente
nar o linfadenopatía mediastínica puede sugerir tuberculosis, histo- indican una causa benigna de la linfadenopatía, se puede realizar un
plasmosis, sarcoidosis, linfoma, cáncer pulmonar primario o cáncer seguimiento a las dos a cuatro semanas. Debe pedirse al paciente que
metastásico, todo lo cual justifica una investigación más detallada. acuda a la consulta en caso de que los ganglios aumenten de tamaño.
No están indicados los antibióticos en los cuadros de linfadenopatía,
Se han utilizado diversos estudios de imagen (tomografía computa- salvo que exista una prueba convincente de infección bacteriana.
rizada [CT, computed tomography], resonancia magnética [MRI, mag- Tampoco se debe tratar la linfadenopatía con glucocorticoides, debido
netic resonance imaging], ecografía, Doppler en color) para diferenciar a que su efecto linfolítico puede ocultar algunos diagnósticos (linfoma,
los ganglios linfáticos benignos de los malignos, en particular en los leucemia, enfermedad de Castleman) y puede contribuir a un retraso
pacientes con cáncer de cabeza y cuello. La CT y la MRI tienen un en la curación o a la activación de alguna infección subyacente. Una
grado de exactitud semejante (65 a 90%) en el diagnóstico de las me- excepción a esta regla es la obstrucción faríngea potencialmente mor-
tástasis enviadas a los ganglios linfáticos cervicales. Se ha utilizado tal debido a un agrandamiento del tejido linfoide del anillo de
la ecografía para determinar el eje longitudinal, el eje transversal y la Waldeyer que a veces se observa en la mononucleosis infecciosa.
razón de ejes longitudinal/transversal (L/S) de los ganglios linfáticos
cervicales. Un cociente L/S <2 presenta una sensibilidad y una especi- ESPLENOMEGALIA
ficidad de 95% para diferenciar los ganglios linfáticos benignos y ma-
lignos en los pacientes con cáncer de cabeza y cuello. Este cociente ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DEL BAZO
tiene más especificidad y sensibilidad que la palpación o la medición
aislada de cualquiera de los ejes longitudinal o transversal. El bazo es un órgano reticuloendotelial cuyo origen embrionario se sitúa en
el mesogastrio dorsal aproximadamente durante la quinta semana de ges-
Las indicaciones de la biopsia ganglionar son imprecisas, aunque tación. Puede originarse en varias prominencias, migra hasta su ubicación
representan un instrumento diagnóstico muy valioso. La decisión de normal en el adulto, en el cuadrante superior izquierdo (LUQ, left upper
realizar una biopsia se puede tomar muy pronto en la valoración del quadrant), y queda unido al estómago por el ligamento gastroesplénico, y
paciente o retrasarla hasta dos semanas. La biopsia se debe realizar en al riñón por el ligamento esplenorrenal. Cuando las prominencias espléni-
la fase inicial cuando la anamnesis y la exploración física del paciente cas no se reúnen en una única masa de tejido, pueden desarrollarse bazos
sugieren una neoplasia maligna; por ejemplo, un ganglio linfático accesorios en cerca del 20% de las personas. Ha sido difícil definir la fun-
cervical solitario, duro y no doloroso en un paciente de edad avanzada ción del bazo. Galeno pensaba que era el origen de la “bilis negra” o melan-
que es fumador crónico, una adenopatía supraclavicular o una adeno- colía, y el término hipocondría (literalmente, bajo las costillas), así como la
patía solitaria o generalizada con textura firme, móvil y sugestiva de frase “desahogar el bazo” indican la creencia de que el bazo tenía una in-
linfoma. Cuando se sospecha un cáncer primario de la cabeza o el fluencia importante sobre la psique y la vida emocional. En el ser humano,
cuello debido a la presencia de un ganglio linfático cervical solitario y las funciones fisiológicas que desempeña el bazo parecen ser las siguientes:
duro, se debe realizar una cuidadosa exploración otorrinolaringológi-
ca. Cualquier lesión de la mucosa que despierte la sospecha de un 1. Mantenimiento del control de calidad de los eritrocitos en la pulpa roja
proceso neoplásico primario debe someterse, en primer lugar, a biop- mediante la eliminación de los eritrocitos envejecidos y defectuosos. El
sia. Si no se detecta ninguna lesión mucosa, es necesario efectuar una bazo lleva a cabo esta función a través de su exclusiva organización del
biopsia por escisión del ganglio linfático de mayor tamaño. La aspira- parénquima y la vasculatura (fig. 79-1).
ción con aguja fina no debe ser el primer procedimiento diagnóstico.
La mayor parte de los diagnósticos necesitan una cantidad de tejido 2. Síntesis de anticuerpos en la pulpa blanca.
mayor que la que puede proporcionar esta técnica de aspiración, y con 3. Eliminación de bacterias cubiertas por anticuerpos y de eritrocitos
frecuencia su realización retrasa el diagnóstico definitivo. La aspira-
ción con aguja fina se debe reservar para los nódulos tiroideos y para cubiertos por anticuerpos procedentes de la circulación.
confirmar la recidiva en pacientes con una neoplasia primaria maligna
conocida. Si el médico de atención primaria tiene dudas sobre la reali- El incremento de actividad de estas funciones normales puede dar lugar
a esplenomegalia con o sin hiperesplenismo.
PARTE 2 410 pos de Howell-Jolly, fig. 77-6) o la hemoglobina desnaturalizada (cuerpos
de Heinz) se eliminan en el proceso de paso a través de las hendiduras, un
Manifestaciones cardinales y presentación de enfermedades proceso que se denomina edema con fóvea. La eliminación de las células
muertas y lesionadas, así como el de las células con inclusiones, parece
producirse sin retraso importante, debido a que la velocidad de tránsito de
la sangre en el bazo es sólo un poco menor que en otros órganos.
El bazo también es capaz de facilitar la adaptación del hospedador a su
ambiente hostil. Tiene por lo menos tres funciones de adaptación: 1) eli-
minación de bacterias y partículas de la sangre, 2) generación de respues-
tas inmunitarias frente a ciertos patógenos invasores y 3) generación de
componentes celulares de la sangre en circunstancias en las que la médula
ósea es incapaz de atender las necesidades (es decir, hematopoyesis extra-
medular). Esta última función adaptativa es una recapitulación de la fun-
ción formadora de sangre que tiene el bazo durante la gestación. En
algunos animales, el bazo también participa en la adaptación vascular
frente al estrés, debido a que puede almacenar eritrocitos (con frecuencia
hemoconcentrados hasta hematocritos superiores al normal) en circuns-
tancias normales y se contrae bajo la influencia de la estimulación adrenér-
gica β para proporcionar al animal una autotransfusión con incremento de
la capacidad transportadora de oxígeno. No obstante, el bazo normal del
ser humano no almacena ni secuestra eritrocitos y no se contrae por reac-
ción a estímulos simpáticos. El bazo normal del ser humano contiene cerca
del 33% de las plaquetas corporales totales, así como un número impor-
tante de neutrófilos marginados. Estas células secuestradas están disponi-
bles cuando son necesarias para responder frente a una hemorragia o una
infección.
Al sistema ESTUDIO DEL PACIENTE
venoso esplénico
Esplenomegalia
FIGURA 791. Esquema de la estructura del bazo. El bazo contiene innumera-
bles unidades de pulpa roja y blanca, que rodean a ramas finas de la arteria esplé- VALORACIÓN CLÍNICA
nica, llamadas arteriolas centrales. La pulpa blanca tiene naturaleza linfoide y Los síntomas más frecuentes en las enfermedades que afectan al bazo
contiene folículos de linfocitos B, una zona marginal alrededor de los folículos, son el dolor y una sensación de pesadez en el LUQ. La esplenomegalia
y zonas con abundantes linfocitos T alrededor de las arteriolas. Las zonas de pulpa masiva puede producir una saciedad precoz. El dolor puede deberse a
roja incluyen senos y cordones pulpares. Los cordones son un “callejón sin salida”. la tumefacción aguda del bazo con distensión de su cápsula, a infarto
Para ser devueltos a la circulación, los eritrocitos deben penetrar por orificios muy o a inflamación de la propia cápsula. Durante muchos años se pensó
pequeños en el recubrimiento sinusoidal. Los eritrocitos viejos, lesionados o rígi- que el infarto esplénico no presentaba síntomas clínicos, lo que en
dos no pueden penetrar en los senos mencionados. (La mitad inferior, se obtuvo ocasiones es verdad. Sin embargo, Soma Weiss, en su estudio clásico
con autorización de RS Hillman, KA Ault: Hematology in Clinical Practice, 4th ed. New de 1942 sobre las autoobservaciones efectuadas por un estudiante de
York, McGraw-Hill, 2005.) medicina de Harvard acerca de la evolución clínica de la endocarditis
bacteriana subaguda, demostró que la oclusión tromboembólica del
El bazo está constituido por pulpa roja y pulpa blanca, que son los tér- flujo sanguíneo esplénico se puede acompañar de dolor intenso en el
minos que utilizó Malpighi para denominar los senos esplénicos repletos LUQ y dolor precordial de tipo pleurítico. La oclusión vascular con
de eritrocitos y los cordones de células reticuloendoteliales junto a los fo- dolor e infarto se observa con frecuencia en los niños con crisis por
lículos linfoides de serie blanca que se disponen en el interior de la matriz anemia drepanocítica. La rotura del bazo, debida a un traumatismo o
de pulpa roja. El bazo está situado en la circulación porta. La razón de ello a un proceso infiltrante que rompe la cápsula, puede dar lugar a hemo-
se desconoce, aunque puede guardar relación con el hecho de que la me- rragia intraperitoneal, choque y fallecimiento del paciente. En sí mis-
nor presión arterial permite un flujo más lento y disminuye la posibilidad ma, la rotura puede ser indolora.
de lesión de los eritrocitos normales. El flujo de sangre en el interior del
bazo tiene una velocidad cercana a 150 mL/min por la arteria esplénica, El bazo palpable representa el signo físico principal de las enferme-
que al final se ramifica en las arteriolas centrales. Parte de la sangre se di- dades que afectan al bazo y sugiere crecimiento de este órgano. El bazo
rige desde las arteriolas hasta los capilares y de ahí hasta las venas espléni- normal pesa <250 g, disminuye de tamaño con la edad, normalmente
cas y hacia el exterior del bazo, aunque la mayor parte de la sangre está localizado por completo en la caja torácica, presenta un diámetro
procedente de las arteriolas centrales se dirige hacia los senos y cordones cefalocaudal máximo de 13 cm en la ecografía y una longitud máxima
revestidos por macrófagos. La sangre que se introduce en los senos vuelve de 12 cm, una anchura de 7 cm, o ambas, mediante gammagrafía, y en
a alcanzar la circulación a través de las vénulas esplénicas, aunque la san- general no es palpable. No obstante, en un estudio efectuado al respec-
gre que entra en los cordones se somete a un proceso de selección. Con to, el bazo podía palparse en 3% de un grupo de 2 200 estudiantes
objeto de volver a la circulación, los eritrocitos que permanecen en los universitarios varones sanos y asintomáticos. El seguimiento al cabo
cordones deben introducirse a través de pequeñas hendiduras existentes de tres años reveló que 30% de estos estudiantes todavía presentaba un
en el revestimiento de los cordones para introducirse en los senos que con- bazo palpable sin ningún aumento de la prevalencia de la enfermedad.
ducen a las vénulas. Los eritrocitos envejecidos y lesionados tienen menos A los 10 años de seguimiento no se observó una mayor incidencia de
capacidad de deformación y quedan retenidos en los cordones, donde se tumores malignos linfoides. Además, en algunos países tropicales (p.
destruyen y sus componentes se reciclan. Los cuerpos de inclusión eritro- ej., Nueva Guinea) la incidencia de esplenomegalia puede llegar a 60%.
cíticos como los parásitos (caps. 248 y 250e), los residuos nucleares (cuer- Por tanto, la presencia de un bazo palpable no siempre indica la exis-
tencia de una enfermedad. Incluso en los casos en los que existe la
enfermedad, la esplenomegalia no siempre refleja el proceso primario,
sino más bien una reacción frente al mismo. Por ejemplo, en los pa-
cientes con enfermedad de Hodgkin, sólo las dos terceras partes de los
bazos palpables muestran infiltración por el tumor.
Para la exploración física del bazo se aplican sobre todo las técnicas
de palpación y percusión. La inspección puede revelar una ocupación
del LUQ que desciende con la inspiración, un dato que se vincula con
agrandamiento masivo del bazo. La auscultación puede revelar un
zumbido de origen venoso o un roce.
La palpación se puede llevar a cabo con las dos manos, mediante y el procedimiento es caro. La MRI no parece tener ventajas sobre la 411
peloteo o bien por palpación desde arriba (maniobra de Middleton). CT. Las modificaciones de la estructura esplénica como las tumoracio-
En la palpación bimanual, que es por lo menos tan fiable como las nes, infartos, infiltrados no homogéneos y quistes se pueden valorar CAPÍTULO 79 Linfadenopatía y esplenomegalia
otras técnicas, el paciente permanece en decúbito dorsal con las rodi- más fácilmente con CT, MRI o ecografía. Ninguna de estas técnicas
llas flexionadas. El médico que realiza la exploración coloca su mano presenta una fiabilidad alta para la detección de los infiltrados irregu-
izquierda sobre la parte inferior de la caja torácica y empuja hacia el lares (p. ej., la enfermedad de Hodgkin).
reborde costal para que las puntas de los dedos de la mano derecha
perciban la punta del bazo cuando éste desciende mientras el paciente DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
realiza una inspiración lenta, suave y profunda. La palpación se inicia Muchas de las enfermedades que se acompañan de esplenomegalia se
colocando la mano derecha en el cuadrante inferior izquierdo y mo- enumeran en el cuadro 79-2. Se agrupan por el supuesto mecanismo
viéndola de manera gradual hacia el borde costal izquierdo, lo que básico causal del agrandamiento del órgano:
permite identificar el borde inferior de un bazo con agrandamiento
masivo. Si se palpa la punta del bazo, se registra la distancia en centí- 1. Hiperplasia o hipertrofia relacionadas con una función esplénica
metros por debajo del borde costal izquierdo en algún punto arbitra- concreta como la hiperplasia reticuloendotelial (hipertrofia por so-
rio, es decir, 10 a 15 cm, desde el punto medio del ombligo o desde brecarga de trabajo) en enfermedades como la esferocitosis heredi-
la unión esternoxifoidea. Esta maniobra permite comparar los datos de la taria o los síndromes talasémicos, que necesitan la eliminación de
exploración inicial con los obtenidos en exploraciones posteriores con un gran número de eritrocitos defectuosos; o como la hiperplasia
objeto de valorar los cambios en el tamaño del bazo con el transcurso del inmunitaria por reacción a una infección sistémica (mononucleosis
tiempo. La palpación bimanual con el paciente en decúbito lateral dere- infecciosa, endocarditis bacteriana subaguda) o a enfermedades in-
cho no añade nada a la exploración efectuada en decúbito dorsal. munitarias (trombocitopenia inmunitaria, SLE, síndrome de Felty).
La percusión para comprobar la matidez esplénica se realiza me- 2. Congestión pasiva por disminución del flujo sanguíneo procedente
diante alguna de las técnicas descritas por Nixon, Castell o Barkun: del bazo en trastornos que ocasionan hipertensión porta (cirrosis,
síndrome de Budd-Chiari, insuficiencia cardiaca congestiva).
1. Método de Nixon: el paciente se coloca sobre el lado derecho, de
manera que el bazo queda por encima del colon y el estómago. La 3. Enfermedades infiltrantes del bazo (linfomas, cáncer metastásico,
percusión se inicia en el nivel más bajo de resonancia pulmonar a amiloidosis, enfermedad de Gaucher, trastornos mieloproliferati-
lo largo de la línea axilar posterior y se dirige en sentido diagonal vos con hematopoyesis extramedular).
a lo largo de una línea perpendicular hacia la parte inferior y
medioanterior del borde costal. El borde superior de la zona de Las posibilidades del diagnóstico diferencial son mucho menores
matidez está situado normalmente 6 a 8 cm por encima del borde cuando el bazo presenta un “agrandamiento masivo”, es decir, puede
costal. Una matidez superior a 8 cm en un adulto puede indicar palparse más de 8 cm por debajo del borde costal izquierdo o tiene un
esplenomegalia. peso ≥1 000 g (cuadro 79-3). La mayoría de estos pacientes presentan
linfoma no Hodgkin, leucemia linfocítica crónica, tricoleucemia, leu-
2. Método de Castell: con el paciente en decúbito dorsal, la percusión cemia mieloide crónica, mielofibrosis con metaplasia mieloide o poli-
en el espacio intercostal inferior en la línea axilar anterior (octavo citemia verdadera.
o noveno) produce un ruido resonante cuando el bazo tiene un
tamaño normal. Esto es así durante la espiración o la inspiración ESTUDIOS DE LABORATORIO
completa. Una percusión mate en la inspiración completa sugiere Las principales anomalías en los estudios de laboratorio que acompa-
esplenomegalia. ñan a la esplenomegalia están determinadas por la enfermedad sisté-
mica subyacente. El recuento eritrocítico puede resultar normal, estar
3. Percusión del espacio semilunar de Traube: los bordes del espacio de disminuido (síndromes talasémicos mayores, SLE, cirrosis con hiper-
Traube son la sexta costilla en la parte superior, la línea mesoaxilar tensión porta) o bien estar aumentado (policitemia verdadera). El re-
izquierda en la parte lateral y el borde costal izquierdo en la parte cuento de granulocitos puede resultar normal, estar disminuido
inferior. El paciente permanece en decúbito dorsal con el brazo (síndrome de Felty, esplenomegalia congestiva, leucemias) o estar au-
izquierdo en abducción ligera. Durante la respiración normal se mentado (infecciones o enfermedad inflamatoria, trastornos mielo-
efectúa la percusión de este espacio desde el borde medial al lateral proliferativos). De la misma forma, el recuento plaquetario puede
y se obtiene un sonido con resonancia normal. La percusión mate resultar normal, estar disminuido cuando existe un mayor secuestro o
sugiere esplenomegalia. destrucción de plaquetas en un bazo agrandado (esplenomegalia con-
gestiva, enfermedad de Gaucher, trombocitopenia inmunitaria), o es-
Los estudios que han comparado los métodos de percusión y palpa- tar aumentado como en los trastornos mieloproliferativos (p. ej., en la
ción con las mediciones estándar efectuadas mediante ecografía o policitemia verdadera).
gammagrafía han demostrado una sensibilidad de 56 a 71% para la
palpación y de 59 a 82% para la percusión. La capacidad de reproduc- La CBC puede revelar citopenias de uno o más tipos de eritrocitos,
ción de los resultados entre las distintas personas que realizan estas lo que sugiere hiperesplenismo. Este trastorno se caracteriza por esple-
maniobras es mejor para la palpación que para la percusión. Ambas nomegalia, citopenia(s), médula ósea normal o hiperplásica y respues-
técnicas son menos fiables en los pacientes obesos y en las personas ta a la esplenectomía. Esta última característica es menos precisa,
que acaban de comer. Por tanto, las técnicas de exploración física de debido a que la reversión de las citopenias, en particular la granuloci-
palpación y percusión son, en el mejor de los casos, imprecisas. Se ha topenia, a veces no se mantiene después de la esplenectomía. Las cito-
sugerido que el médico debe realizar en primer lugar la percusión y, en penias se deben a una mayor destrucción de los elementos celulares
caso de que sea positiva, seguir con la palpación; cuando el bazo se secundaria a la reducción del flujo sanguíneo por los cordones tume-
palpa, entonces se puede señalar razonablemente que existe espleno- factos y congestionados (esplenomegalia congestiva), o a mecanismos
megalia. Sin embargo, no todas las tumoraciones situadas en el LUQ de tipo inmunitario. En el hiperesplenismo, los diferentes tipos celula-
corresponden a esplenomegalia; los tumores gástricos y de colon, así res suelen presentar una morfología normal en el frotis de sangre pe-
como los tumores o quistes pancreáticos o renales, pueden simular riférica, aunque los eritrocitos pueden ser esferocíticos debido a la
una esplenomegalia. pérdida de área superficial durante su tránsito más prolongado por el
bazo agrandado. El incremento de la producción medular de eritroci-
De ser necesario, la presencia de esplenomegalia puede comprobar- tos debe reflejarse en forma de un mayor índice de producción de re-
se con mayor precisión mediante gammagrafía hepatoesplénica, CT, ticulocitos, aunque este valor puede ser menor del esperado debido al
MRI o ecografía. Esta última técnica es en la actualidad el procedi- aumento del secuestro de reticulocitos en el bazo.
miento más apropiado para la valoración sistemática del tamaño esplé-
nico (normal = diámetro cefalocaudal máximo de 13 cm), debido a La necesidad de otras pruebas de laboratorio viene determinada
que muestra una alta sensibilidad y especificidad, y es segura, sin inva- por el diagnóstico diferencial de la enfermedad subyacente, de la que
sión corporal, rápida, fácil y menos costosa. La gammagrafía es exacta, la esplenomegalia es sólo una manifestación.
sensible y fiable, pero tiene un costo económico alto, requiere bastante
tiempo para generar los datos y no permite la utilización de equipos ESPLENECTOMÍA
móviles. No obstante, presenta la ventaja de demostrar la presencia de
tejido esplénico accesorio. La CT y la MRI proporcionan una valora- La esplenectomía se realiza en casos excepcionales con un objetivo diag-
ción exacta del tamaño del bazo, pero el equipo necesario no es móvil nóstico, sobre todo en ausencia de enfermedad clínica o de otras pruebas
diagnósticas que sugieran una enfermedad subyacente. Con mayor fre-
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Harrison Principios de Medicina Interna (19 Ed.) Vol. 1
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