OOBioquimica.Pratt

El aminoácido sustrato de la transaminasa desplaza este grupo amino de Lys, que
actúa como un catalizador ácido-base. Los pasos de la reacción se esquematizan en
la figura 18-5.

La reacción de transaminación es reversible de forma libre, de modo que las tran-
saminasas participan en vías para la síntesis y la degradación de aminoácidos. Nóte-
se que si el α-cetoácido producido en el paso 4 reingresa en el sitio activo, entonces
el grupo amino que se retiró del aminoácido de partida se reintegra. Sin embargo, la
mayoría de las transaminasas sólo aceptan α-cetoglutarato u oxalacetato como α-
cetoácido sustrato para la segunda parte de la reacción (pasos 5 a 7). Esto significa
que la mayoría de las transaminasas generan glutamato o aspartato. La lisina es el
único aminoácido que no puede transaminarse.

La presencia de transaminasas en células musculares y hepáticas las hace marcadores
útiles de daño celular. Los ensayos para las actividades de esas enzimas en la sangre son
la base de las mediciones clínicas bien conocidas de transaminasa glutámica-oxalacéti-
ca sérica (SOGT, también llamada aspartato aminotransferasa [AST]) y transaminasa
glutámica-pirúvica sérica (SGPT, o alanina aminotransferasa [ALT]). Las concentra-
ciones sanguíneas de estas enzimas aumentan después de un ataque cardiaco, cuando
el músculo cardiaco dañado deja escapar su contenido intracelular. De manera similar,
el daño hepático puede vigilarse a través de las lecturas de SGOT y SGPT.

REPASO DE CONCEPTOS
• ¿Qué logra la reacción de la nitrogenasa?
• ¿Cuáles otros compuestos generan amoniaco?
• Describa las reacciones catalizadas por glutamina sintetasa y glutamato sintasa.
• ¿Cuál es la función del cofactor PLP?
• Explique por qué las transaminasas catalizan reacciones reversibles.

18-2. Biosíntesis de aminoácidos

Los aminoácidos se sintetizan a partir de intermediarios de la glucólisis, el ciclo del CONCEPTOS CLAVE
ácido cítrico y la vía de las pentosas. Sus grupos amino provienen de las moléculas • Alanina, arginina, asparagina,
portadoras de nitrógeno glutamato y glutamina. Usando el esquema metabólico
presentado en el capítulo 12, es posible mostrar el modo en que la biosíntesis de aspartato, glutamato, glutamina,
aminoácidos y otras reacciones del metabolismo del nitrógeno se relacionan con las glicina, prolina y serina se sintetizan
otras vías que se han examinado (figura 18-6). a partir de intermediarios de la
glucólisis y el ciclo del ácido cítrico.
El humano sólo puede sintetizar ulgunos 20 aminoácidos que se encuentran de • Bacterias y plantas sintetizan
forma común en las proteínas. Éstos se conocen como aminoácidos no esenciales. aminoácidos azufrados (cisteína y
Se dice que los otros aminoácidos son esenciales porque el humano no puede sinte- metionina), con cadenas ramificadas
tizarlos y debe obtenerlos de los alimentos. En última instancia, las fuentes de los (isoleucina, leucina y valina) y con
aminoácidos esenciales son plantas y microorganismos, que producen todas las enzi- grupos aromáticos (fenilalanina,
mas necesarias para emprender la síntesis de dichos compuestos. Los aminoácidos triptófano y tirosina) así como
esenciales y no esenciales para el humano se enumeran en el cuadro 18-1. Este es- hsitidina, lisina y treonina.
quema de clasificación puede ser un tanto confuso. Por ejemplo, algunos aminoáci- • Glutamato y tirosina se modifican
dos no esenciales, como la arginina, pueden ser esenciales en niños pequeños; esto para generar neurotransmisores y
es, las fuentes alimenticias deben complementar lo que el cuerpo produce por sí solo. hormonas.
Las células humanas no pueden sintetizar histidina, así que ésta se clasifica como un
aminoácido esencial, aunque nunca se ha definido un requerimiento alimenticio
(quizá porque los microorganismos intestinales aportan de manera natural cantida-
des suficientes). La tirosina puede considerarse esencial puesto que se sintetiza de
modo directo a partir del aminoácido esencial fenilalanina. De modo similar, la
síntesis de cisteína depende de la disponibilidad de azufre aportado por el aminoáci-

do esencial metionina.

Varios aminoácidos se sintetizan con facilidad a partir
de metabolitos comunes

Se ha visto que algunos aminoácidos pueden generarse por reacciones de transami-
nación. De este modo, se produce alanina a partir de piruvato, aspartato a partir de

18-2. Biosíntesis de aminoácidos | 471

Figura 18-6. Metabolismo del BIOPOLÍMEROS
Proteínas Ácidos nucleicos
nitrógeno en contexto. Los
aminoácidos se sintetizan en mayor MONÓMEROS
medida a partir de intermediarios de
tres carbonos de la glucólisis y a partir Aminoácidos Nucleótidos
de intermediarios del ciclo del ácido
cítrico. El catabolismo de los NH4+
aminoácidos genera algunos de los
mismos intermediarios, así como NAD+ NAD+
acetil-CoA, de dos carbonos. Los
aminoácidos son también los INTERMEDIARIOS
precursores de los nucleótidos. Ambos de 2 y 3
tipos de moléculas contienen nitrógeno, carbonos
de modo que una exposición del
metabolismo de los aminoácidos incluye
vías para obtener, usar y eliminar
amoniaco.

NAD+, Q Ciclo

del ácido Fotosíntesis
cítrico

CO2

NADH, QH2
O2
ADP
Fosforilación oxidativa

ATP

H2O
NAD+, Q

CUADRO 18-1 | Aminoácidos oxalacetato, y glutamato a partir de α-cetoglutarato. Se vio también que la gluta-
esenciales y mina sintetasa cataliza la amidación de glutamato para producir glutamina. La aspa-
no esenciales ragina sintetasa, que utiliza glutamina como donador de grupos amino en lugar de
amoniaco, convierte aspartato en asparagina:

Esenciales No esenciales ϩ COOϪ Glutamina Glutamato ϩ COOϪ
CH ϩϩ CH
Histidina Alanina H3N H3N
Isoleucina Arginina ATP AMP ϩ PPi
Leucina Asparagina
Lisina Aspartato CH2 Asparagina sintetasa CH2
Metionina Cisteína
Fenilalanina Glutamato C C
Treonina Glutamina O OϪ O NH2
Triptófano Glicina
Valina Prolina Aspartato Asparagina
Serina
Tirosina Hasta aquí se ha visto que tres intermediarios metabólicos comunes (piruvato, oxa-
lacetato y α-cetoglutarato) dan origen a cinco aminoácidos no esenciales por reac-
ciones simples de transaminación y amidación.

Vías un poco más largas convierten glutamato en prolina y arginina, ambas con
el mismo centro de cinco carbonos:

472 | CAPÍTULO 18 Metabolismo Nitrogenado

ϩ COOϪ
CH
H3N CH2
CH2
COOϪ CH2
NH
ϩ
Cϩ
H3N C H H2N NH2

CH2 Arginina

CH2
COOϪ

Glutamato

COOϪ

CH
HN CH2

H2C CH2

Prolina

La serina se deriva del intermediario glucolítico 3-fosfoglicerato en tres pasos:

COOϪ NADϩ NADH COOϪ Glutamato COOϪ Pi COOϪ
␣-Cetoglutarato
ϩ
H C OH CO ϩ CH
H3N C H
CH2OPO32Ϫ CH2OPO32Ϫ H3N
CH2
3-Fosfoglicerato 3-Fosfohidroxipiruvato CH2OPO32Ϫ
OH
3-Fosfoserina
Serina

La serina (un aminoácido de tres carbonos) da origen a glicina (de dos carbonos) en
una reacción catalizada por serina hidroximetiltransferasa (la reacción inversa con-
vierte glicina en serina). Esta enzima utiliza un mecanismo dependiente de PLP para
eliminar el grupo hidroximetilo (–CH2OH) unido al carbono α de la serina; este
fragmento de un carbono se transfiere entonces al cofactor tetrahidrofolato:

COOϪ Tetrahidrofolato COOϪ
Metilen-tetrahidrofolato
ϩ ϩ

H3N C H H3N C H

CH2OH Serina hidroximetiltransferasa H

Serina Glicina

El tetrahidrofolato funciona como portador de unidades de un carbono en varias
reacciones del metabolismo de aminoácidos y nucleótidos (figura 18-17). Los mamí-
feros no pueden sintetizar folato (la forma oxidada del tetrahidrofolato) y por tanto
deben obtenerlo como vitamina de los alimentos. El folato abunda en alimentos como
cereal fortificado, frutas y vegetales. La necesidad de folato aumenta durante las prime-
ras semanas del embarazo, cuando el sistema nervioso fetal comienza a desarrollarse. Al
parecer los complementos de folato previenen determinados defectos del tubo neural
como espina bífida, en la que permanece expuesta la médula espinal.

Los aminoácidos con azufre, cadenas ramificadas o
grupos aromáticos son más difíciles de sintetizar

Se ha descrito el modo en que algunos metabolitos –piruvato, 3-fosfoglicerato, oxa-
lacetato y α-cetoglutarato– se convierten en unos pocos pasos catalizados por enzima

18-2. Biosíntesis de aminoácidos | 473

Figura 18-7. Tetrahidrofolato. a) (a) H
Este cofactor consiste en un
derivado de pterina, un residuo H2N N N H
p-aminobenzoato, y hasta 6 residuos
glutamato. Es una forma reducida HN H ΂H O H COOϪ ΃O
de la vitamina folato. Los cuatro O CH CH2 CH2
átomos de H de la forma tetrahidro N H CH2 N CN C n OH
se presentan en rojo. b) En la H Glutamatos
conversión de serina a glicina, un p -Aminobenzoato (n = 1–6)
grupo metileno (azul) se une a N5 y 2-Amino-4-oxo- Tetrahidrofolato
N10 del tetrahidrofolato. Éste 6-metilpterina
puede llevar unidades carbono en
diferentes estados de oxidación. Por (b) H
ejemplo, un grupo metilo puede
unirse a N5, y un grupo formilo (– H2N N N H
HCO) puede unirse a N5 o N10.
H
HN
O 5

N H CH2

H2C N R

10

N 5,N 10-Metilen-tetrahidrofolato

en nueve aminoácidos distintos. La síntesis de los otros aminoácidos (los esenciales
y los derivados directamente de ellos) también comienza con metabolitos comunes.
Sin embargo, estas vías biosintéticas tienden a ser más complicadas. En algún punto
de su evolución, los animales perdieron la capacidad de sintetizar estos aminoácidos,
quizá porque las vías eran costosas en términos de energía y los compuestos ya esta-
ban disponibles en los alimentos. En general, el humano no puede sintetizar ami-
noácidos de cadena ramificada ni aromáticos, y tampoco puede incorporar azufre a
compuestos como la metionina. En esta sección, el interés se concentra en pocos
puntos de interés respecto a la síntesis de aminoácidos esenciales.

La vía bacteriana para producir aminoácidos que contienen azufre comienza con
serina y utiliza azufre que proviene de sulfuro inorgánico:

O

COOϪ H3C C SCoA COOϪ S2Ϫ ϩ Hϩ CH3COOϪ COOϪ
CoASH
ϩ CH CH O ϩ
ϩ
H3N CH2 O C H3N C H
H3N
O -Acetilserina
CH2 OH CH3 CH2 SH

Serina Cisteína

La cisteína puede entonces donar su átomo de azufre a un compuesto de cuatro
carbonos derivado de aspartato, formando el aminoácido no estándar homocisteína.
El paso final de la síntesis de metionina es catalizado por metionina sintasa, que
agrega a la homocisteína un grupo metilo llevado por tetrahidrofolato:

ϩ COOϪ Metil-tetrahidrofolato ϩ COOϪ
CH Tetrahidrofolato CH
H3N CH2 H3N CH2
CH2 CH2
SH S

Homocisteína CH3

Metionina

474 | CAPÍTULO 18 Metabolismo Nitrogenado

En el humano, la serina reacciona con homocisteína para producir cisteína:

COOϪ COOϪ NHϩ4 COOϪ COOϪ
C H ϩO C
ϩϩ ϩ CH2 CH2
SH CH3
H3N C H ϩ H3N C H H3N

CH2 CH2

OH CH2

Serina SH Cisteína ␣-Cetobutirato

Homocisteína

Esta vía es la causa por la cual la cisteína se considera un aminoácido no esencial,
aunque su átomo de azufre ya debe estar en la forma de un aminoácido.

Las concentraciones sanguíneas elevadas de homocisteína se relacionan con en-
fermedad cardiovascular. El vínculo fue descubierto en individuos con homocistinu-
ria, un trastorno en el cual se excreta un exceso de homocisteína en la orina. Estos
individuos desarrollan aterosclerosis en la niñez, debido quizá a que la homocisteína
daña de manera directa las paredes de los vasos sanguíneos incluso en ausencia de
niveles elevados de LDL (véase capítulo 17). Incrementar el consumo de folato, el
precursor vitamínico del tetrahidrofolato, ayuda a reducir la concentración de ho-
mocisteína al promover su conversión en metionina.

El aspartato, el precursor de la metionina, es también el precursor de los aminoá-
cidos esenciales treonina y lisina. Dado que estos aminoácidos derivan de otro ami-
noácido, ya tienen un grupo amino. Los aminoácidos de cadena ramificada (valina,
leucina e isoleucina) se sintetizan por vías que utilizan piruvato como sustrato de
partida. Estos aminoácidos requieren un paso catalizado por una transaminasa (con
glutamato como sustrato) para introducir un grupo amino.

En plantas y bacterias, la vía para sintetizar los aminoácidos aromáticos (fenila-
lanina, tirosina y triptófano) comienza con la condensación del compuesto C3
fosfoenolpiruvato (un intermediario glucolítico) y eritrosa 4-fosfato (un interme-
diario de cuatro carbonos de la vía de las pentosas). El producto de reacción de
siete carbonos entonces se cicliza y experimenta modificaciones adicionales, in-
cluida la adición de otros tres carbonos procedentes del fosfoenolpiruvato, antes
de convertirse en corismato, el último intermediario común en la síntesis de los
tres aminoácidos aromáticos.

O OϪ
C

C OPO32Ϫ Pi O OϪ Fosfoenolpiruvato COOϪ
C Pi
CH2 CO CH2
CH2 O C COOϪ
Fosfoenolpiruvato OH

ϩ Corismato

OH HO C H
C H C OH
H C OH
H C OH CH2OPO32Ϫ

H C OH
CH2OPO32Ϫ

Eritrosa 4-fosfato

Dado que los animales no sintetizan corismato, esta vía es un blanco obvio para
agentes capaces de inhibir el metabolismo vegetal sin afectar a los animales. Por

18-2. Biosíntesis de aminoácidos | 475

ejemplo, el herbicida glifosato compite con el segundo fosfoenolpiruvato en la vía
que conduce a corismato.

O OϪ O OϪ
C C

C OPO32Ϫ CH2
HN CH2OPO32Ϫ
CH2
Glifosato
Fosfoenolpiruvato

La fenilalanina y tirosina derivan de corismato por vías divergentes. En el humano, la
tirosina se genera por hidroxilación de fenilalanina, lo cual es el motivo de que
la tirosina no se considere un aminoácido esencial.

ϩ COOϪ ϩ COOϪ
CH CH
H3N H3N CH2

CH2 Fenilalanina
hidroxilasa

Fenilalanina OH

Tirosina

Las dos reacciones finales de la vía biosintética del triptófano (que tiene 13 pasos
en total) son catalizadas por triptófano sintasa, una enzima bifuncional con estruc-
tura cuaternaria α2β2. La subunidad α escinde indol 3-glicerol fosfato a indol y
3-fosfato gliceraldehído, y luego la subunidad β agrega serina a indol para producir
triptófano.

ϩ COOϪ
CH
H3N CH2

OH OH Gliceraldehído Serina H2O
3-fosfato
OPO32Ϫ N
C C C CH2 H

C H H Indol N
NH H
H
Triptófano
Indol-3-glicerol fostato

El indol, el producto de la reacción de la subunidad α y el sustrato para la reacción
de la subunidad β, nunca deja la enzima. En cambio, se difunde de manera directa de
un sitio activo al otro sin entrar al solvente circundante. La estructura de rayos X de
la enzima revela que los sitios activos en subunidades α y β adyacentes están a 25 Å
entre sí pero conectados por un túnel a través de la proteína, que es lo suficientemen-
te grande para dar cabida al indol (figura 18-8). El movimiento de un reactivo entre
dos sitios activos se denomina canalización, e incrementa la velocidad de un proce-
so metabólico al prevenir la pérdida de intermediarios. Se sabe que ocurre canaliza-
ción en unas pocas enzimas multifuncionales.

Todos menos 1 de los 20 aminoácidos proteínicos se sintetizan por completo a
partir de precursores producidos por las vías principal de metabolismo de carbohi-
dratos. La excepción es la histidina, a la cual el ATP aporta un átomo de nitrógeno
y uno de carbono.

476 | CAPÍTULO 18 Metabolismo Nitrogenado

Figura 18-8. Triptófano sintasa. Sólo
se muestra una subunidad α (azul y
castaño) y una β (amarillo, anaranjado y
castaño). El fosfato de indolpropanol
(IPP; rojo) marca el sitio activo de la
subunidad α. El sitio activo β es
marcado por el cofactor PLP (amarillo).
La superficie del túnel entre los dos
sitios activos se delinea con puntos
amarillos. En el modelo se incluyen
varias moléculas de indol (verde) para
mostrar el modo en que este
intermediario puede pasar entre los
sitios activos. (Craig Hyde, National Institutes

of Health.)

Véase ejercicio interactivo. Enzima
bifuncional triptófano sintasa.

Glutamato y glutamina donan los otros dos átomos de nitrógeno, y los cinco carbo-
nos restantes provienen de un monosacárido fosforilado, 5-fosforribosil pirofosfato
(PRPP):

NH2
NN

HC N Glutamina COOϪ
N Trifosfato de ribosa Glutamato
ϩ
ATP ϩ H P
CH2 O H3N C H
Ϫ2O3P O
CH2
CH HC
C
HC CO P HN CH

HC N

Histidina

HO OH

5-Fosforribosil
pirofosfato

El 5-fosforribosil pirofosfato es también la fuente del grupo ribosa de los nucleóti-
dos. Esto sugiere que la histidina pudo haber sido uno de los primeros aminoácidos
sintetizados por una forma de vida primitiva que hizo la transición de un metabolis-
mo del todo basado en RNA a otro basado en RNA y proteína.

Los aminoácidos son los precursores de algunas
moléculas de señalización

Muchos aminoácidos que se ingieren o sintetizan desde cero terminan en proteínas
celulares, pero algunos otros tienen funciones esenciales como precursores de otros
compuestos, incluidos los neurotransmisores. La comunicación en los circuitos
neuronales complejos del sistema nervioso depende de pequeñas señales químicas
que son emitidas por una neurona y captadas por otra (véase sección 9-4). Entre los
neurotransmisores comunes se incluyen los aminoácidos glicina y glutamato y un

18-2. Biosíntesis de aminoácidos | 477

derivado de glutamato (su grupo carboxilato se ha eliminado) conocido como ácido
γ-aminobutírico (GABA) o γ-aminobutirato.

ϩ

H3N CH2

CH2

CH2

COOϪ

␥-Aminobutirato

Otros derivados de aminoácidos también funcionan como neurotransmisores.
Por ejemplo, la tirosina da origen a dopamina, noradrenalina y adrenalina. Estos
compuestos se denominan catecolaminas, lo cual refleja su parecido con el catecol.

ϩ COOϪ ϩ CH2 ϩ CH2 CH3
CH CH2 CH OH
H3N CH2 H3N H3N ϩ

H2N CH2

CH OH

OH HO HO HO HO

Tirosina OH OH OH OH

Dopamina Noradrenalina Adrenalina Catecol

Una deficiencia de la dopamina produce los síntomas de la enfermedad de Parkin-
son: temblor, rigidez y lentitud de movimientos. Como se vio en la sección 10-2, las
catecolaminas también se producen en otros tejidos y funcionan como hormonas.

El triptófano es el precursor del neurotransmisor serotonina:

ϩ COOϪ ϩ
CH
H3N CH2 H3N CH2

CH2
HO

N N
H H

Triptófano Serotonina

Las bajas concentraciones de serotonina en el encéfalo se han vinculado con trastor-
nos como depresión, agresividad e hiperactividad. El efecto antidepresivo de fárma-
cos como la fluoxetina se debe a su capacidad de incrementar los valores de
serotonina al bloquear la reabsorción del neurotransmisor liberado. La serotonina es
el precursor de la melatonina:

CH3
OC

HN CH2
CH2

CH3O

N
H

Melatonina

478 | CAPÍTULO 18 Metabolismo Nitrogenado

RECUADRO 18-A UN VISTAZO MÁS DE CERCA

Óxido nítrico

En el decenio de 1980-89, biólogos interesados en el aparato El NO es inusual entre las moléculas señalizadoras por varias
vascular investigaban la naturaleza de un “factor de relajación” deri- razones: no puede almacenarse para su liberación posterior; se
vado de células endoteliales el cual hacía que los vasos sanguíneos difunde al interior de las células, por lo que no necesita una
se dilataran. Esta sustancia se difundía con rapidez, actuaba de proteína receptora; y no necesita una enzima degradativa porque se
manera local, y desaparecía en segundos. Para sorpresa de muchos, degrada por sí solo. El NO se produce sólo donde y cuando se le
el factor misterioso resultó ser el radical libre óxido nítrico (•NO). necesita. Un radical libre gaseoso como el NO no puede introdu-
Aunque se sabía que el NO inducía vasodilatación, no se le había cirse directamente en el organismo, pero de manera clínica se ha
considerado para ser una molécula señalizadora biológica porque usado por más de un siglo una fuente indirecta de NO. Los
su electrón no pareado lo hace extremadamente reactivo y se individuos que sufren angina de pecho, un doloroso trastorno
degrada hasta convertirse en el corrosivo ácido nítrico. causado por la obstrucción de los vasos sanguíneos coronarios,
pueden aliviar sus síntomas tomando nitroglicerina.
El NO es una molécula señalizadora en una amplia gama de
tejidos. En bajas concentraciones induce dilatación de los vasos CH2 CH CH2
sanguíneos; en altas concentraciones (junto con radicales oxígeno)
destruye patógenos. El NO es sintetizado a partir de arginina por O OO
la óxido nítrico sintasa, una enzima cuyos cofactores incluyen
FMN, FAD, tetrahidrobiopterina y un grupo hemo. El primer NO2 NO2 NO2
paso de la producción de NO es una reacción de hidroxilación. En
el segundo paso, un electrón oxida N-hidroxiarginina. Nitroglicerina

In vivo, la nitroglicerina genera NO, que estimula con rapidez
la vasodilatación y alivia temporalmente los síntomas anginosos.

COOϪ COOϪ COOϪ
CH CH
ϩ CH ϩ CH2 1 1 NADPϩ ϩ CH2
CH2 CH2 2 2
H3N H3N H3N
NADPϩ
NADPH NADPH
O2 H2O
O2 H2O

CH2 CH2 ϩ NO
CH2
CH2 CH2

NH NH NH

Cϩ C N OH C
H2N NH2 H2N H2N O

Arginina N -Hidroxiarginina Citrulina

Este derivado del triptófano se sintetiza en la glándula pineal y la retina. Su concentración
es baja durante el día y se eleva en la oscuridad. Dado que al parecer la melatonina rige la
síntesis de otros neurotransmisores que controlan los ritmos circadianos (diarios), se ha
propuesto como una cura para los trastornos del sueño y el desfase de horario.

La arginina es también el precursor de una molécula señalizadora que hace apenas
unos años se descubrió que es el radical libre gaseoso óxido nítrico (NO; recuadro 18-A).

REPASO DE CONCEPTOS
• Enumere los metabolitos usados como precursores para los aminoácidos no esenciales.
• ¿Cuáles aminoácidos se sintetizan por medio de reacciones de transaminación

simples?
• Describa la función del tetrahidrofolato en la biosíntesis de aminoácidos.
• ¿Por qué los herbicidas atacan la vía de síntesis de aminoácidos aromáticos?
• ¿En qué difiere la síntesis de His de la de otros aminoácidos?
• ¿Cuáles aminoácidos son neurotransmisores?
• Mencione algunos derivados de aminoácidos que actúen como moléculas

señalizadoras.

18-2. Biosíntesis de aminoácidos | 479

18-3. Biosíntesis de nucleótidos

CONCEPTOS CLAVE Los nucleótidos se sintetizan a partir de precursores que incluyen varios aminoáci-
• AMP y GMP son derivados del dos. El cuerpo humano también puede reciclar nucleótidos a partir de ácidos nuclei-
cos y cofactores nucleotídicos que se degradan. Aunque el alimento aporta
nucleótido purínico IMP. nucleótidos, las vías biosintética y de reciclaje son tan eficientes que no existe un
• La síntesis de nucleótidos requerimiento alimentario verdadero de purinas y pirimidinas. En esta sección se
analizan de manera breve las vías biosintéticas para nucleótidos de purina y pirimi-
pirimidínicos produce UTP y luego dina en los mamíferos.
CTP.
• La ribonucleótido reductasa La síntesis de nucleótidos purínicos genera IMP y
convierte NDP en dNDP por un luego AMP y GMP
mecanismo de radicales libres.
• El dUMP es metilado para producir Los nucleótidos de purina (AMP y GMP) se sintetizan construyendo en una base
dTMP. purina a una molécula de ribosa 5-fosfato. De hecho, el primer paso de la vía es la
• Los nucleótidos se degradan producción de 5-fosforribosil pirofosfato (que también es un precursor de la histi-
para su excreción y para aportar dina):
materiales de recuperación o para
otras vías.

Ϫ2O3P O CH2 O H ATP AMP Ϫ2O3P O CH2 O H
HH OO
Ribosa fosfato
H OH pirofosfocinasa HH
H O P O P OϪ
OH OH
OH OH OϪ OϪ
Ribosa 5-fosfato
5-Fosforribosil pirofosfato

Los 10 pasos siguientes de la vía requieren como sustratos glutamina, glicina, aspar-
tato, bicarbonato y grupos formilo (–HC O), de un carbono, donados por el te-
trahidrofolato. El producto es monofosfato de inosina (IMP), un nucleótido cuya
base es la purina hipoxantina:

HCOϪ3

O

Aspartato HN C C Glicina

HC C N
N
Formil-tetrahidrofolato CH Formil-tetrahidrofolato

N

Glutamina

Ϫ2O3P O CH2 O

HH
HH

OH OH

Monofosfato de inosina (IMP)

El IMP es el sustrato de dos vías cortas que generan AMP y GMP. En la síntesis
de AMP, un grupo amino del aspartato se transfiere a la purina; en la síntesis de
GMP, el glutamato es la fuente del grupo amino (figura 18-9). Después, reacciones
de transferencia de grupos fosforilo catalizadas por cinasas convierten los monofos-
fatos de nucleósido en difosfatos y luego en trifosfatos (ATP y GTP).

La figura 18-9 indica que el GTP participa en la síntesis de AMP, y el ATP participa en
la síntesis de GMP. Así, concentraciones altas de ATP promueven síntesis de GMP. Esta re-
lación recíproca es un mecanismo para equilibrar la producción de nucleótidos de adenina y
guanina. (Dado que la mayoría de los nucleótidos se destinan a la síntesis de DNA o RNA,
se requieren en cantidades más o menos iguales.) La vía que lleva a AMP y GMP también es

480 | CAPÍTULO 18 Metabolismo Nitrogenado

O N Figura 18-9. Síntesis de AMP y GMP
a partir de IMP.
H
N

Aspartato ϩ GTP NN
GDP ϩ Pi Ribosa 5-fosfato

IMP

NADϩ ϩ H2O
NADH ϩ Hϩ

ϪOOC CH2 CH COOϪ
NH N
O N
N
H
N

NN ON N
Ribosa 5-fosfato H Ribosa 5-fosfato

Adenilosuccinato Monofosfato de xantosina (XMP)

Fumarato Glutamina ϩ ATP ϩ H2O

Glutamato ϩ AMP ϩ PPi

NH2 O N
NN
H
N

NN H2N NN

Ribosa 5-fosfato Ribosa 5-fosfato

AMP GMP

regulada por retroinhibición en varios puntos, incluido el primer paso, la producción de pi-
rofosfato de 5-fosforribosil a partir de Ribosa 5-fosfato, que es inhibida por ADP y GDP.

La síntesis de nucleótidos pirimidínicos genera
UTP y CTP

En contraste con los nucleótidos purínicos, los pirimidínicos se sintetizan como una
base que después se une a pirofosfato de 5-fosforribosil para formar un nucleótido.
La vía de seis pasos que genera monofosfato de uridina (UMP) requiere glutamina,
aspartato y bicarbonato.

O

Glutamina C

HN CH

Aspartato

HCOϪ3 C CH
ON

Ϫ2O3P O CH2 O
HH

HH

OH OH

Monofosfato de uridina (UMP)

18-3. Biosíntesis de nucleótidos | 481

El UMP se fosforila a UDP y luego a UTP. La CTP sintasa cataliza la aminación de
UTP a CTP, usando glutamina como donador:

O NH2
H N

N

ON Glutamina Glutamato ON
ATP ϩ H2O ADP ϩ Pi O
P P P H2C O
HH P P P H2C

HH CTP sintetasa HH
HH

OH OH OH OH

UTP CTP

La vía de síntesis de UMP en los mamíferos se regula en mayor medida mediante
retroinhibición por UMP, UDP y UTP. El ATP activa la enzima que cataliza el primer
paso; esto ayuda a equilibrar la producción de nucleótidos purínicos y pirimidínicos.

La ribonucleótido reductasa convierte ribonucleótidos
en desoxiribonucleótidos

Hasta aquí se ha considerado la síntesis de ATP, GTP, CTP y UTP, que son sustratos
para la síntesis de RNA. Por supuesto, el DNA se forma a partir de desoxinucleóti-
dos. En la síntesis de desoxinucleótidos, cada uno de los cuatro trifosfatos de nucleó-
sido (NTP) se convierte en su forma difosfato (NDP), la nibonucleótido reductasa
sustituye el grupo OH 2´ por H, y luego el difosfato de desoxinucleótido (dNDP)
resultante se fosforila para producir el trifosfato (dNTP) correspondiente.

La ribonucleótido reductasa es una enzima esencial que realiza una reacción quí-
micamente difícil por un mecanismo que implica radicales libres. Se han descrito tres
tipos de ribonucleótido reductasas, que difieren en sus grupos catalíticos. Las enzimas
clase I (el tipo que se encuentra en los mamíferos y la mayoría de las bacterias) tienen
dos iones Fe3+ y un radical tirosina con estabilidad inusual (la mayoría de los radicales
libres, que tienen un electrón no pareado, son muy reactivos y de vida breve).

O

Los radicales tirosina también son una característica de los sitios activos de la cito-
cromo c oxidasa (complejo IV mitocondrial) y el fotosistema II en plantas. Las ribo-
nucleótido reductasas clase II utilizan adenosilcobalamina (el cofactor empleado en
la isomerización de la metilmalonil-CoA; véase sección 17-1), y las enzimas clase III
usan un radical glicilo. El trabajo de todos estos grupos es interactuar con una cade-
na lateral de Cys para generar un radical tiilo que ataca el sustrato ribonucleótido.
En la figura 18-10 se presenta un posible mecanismo de reacción.

El paso final de la reacción, que regenera la enzima, requiere la pequeña proteína
tiorredoxina. La tiorredoxina oxidada debe entonces reducirse para volver a su esta-
do original. Esta reacción utiliza NADPH, que es por tanto la última fuente de po-
der reductor para la síntesis de desoxirribonucleótidos. Recuérdese que la vía de las
pentosas, la cual aporta la ribosa 5-fosfato para la síntesis de nucleótidos, también
genera NADPH (véase sección 13-4).

No es de sorprender que la actividad de la ribonucleótido reductasa esté regulada
de manera estrecha, de modo que la célula pueda equilibrar los niveles de ribonu-
cleótidos y desoxirribonucleótidos así como las proporciones de cada uno de los
cuatro desoxirribonucleótidos. El control de la enzima implica dos sitios regulatorios

482 | CAPÍTULO 18 Metabolismo Nitrogenado

SH 2. Un grupo SH de Cys de la O
enzima dona un protón al
SH oxígeno en C2´. H

O SH HO Oϩ
HH
H SϪ
3. El radical ayuda a estabilizar el
SH HO OH SH carbocatión en C2´ formado por
la pérdida de H2O.
1. El radical libre (–Sи) de Cys O O
reacciona con la ribosa del HH
sustrato NDP para crear un H
radical en C3´. SH ϩ
SϪ HO
S O SH
HH
SH
SH 3Ј 2Ј
Enzima
HO OH
NDP

S 4. La transferencia de un protón y un
SH ϩ dNDP electrón reduce el catión y produce
SH un enlace disulfuro entre dos residuos
Cys de la enzima.

SH O

H
S

S HO H

Tiorredoxina 5. Una segunda transferencia de un
protón y un electrón (lo opuesto
SS Tiorredoxina S O del paso 1) genera el grupo
SH SH HH desoxirribosa y regenera el
6. Los grupos Cys oxidados de la S radical tiilo.
enzima se reducen en una S HO H
reacción de intercambio de
disulfuro con tiorredoxina.

Figura 18-10. Mecanismo propuesto para la ribonucleótido reductasa. Sólo se
muestra parte del anillo ribosa del nucleótido.

que son distintos del sitio de unión a sustrato. Por ejemplo, la unión de ATP al lla-
mado sitio de actividad activa la enzima. La unión del desoxirribonucleótido dATP
reduce la actividad enzimática. Varios nucleótidos se unen al llamado sitio de espe-
cificidad de sustrato. Aquí, la unión a ATP induce a la enzima a actuar sobre nucleó-
tidos pirimidínicos, y la unión a dTTP hace que la enzima prefiera GDP como
sustrato. Estos mecanismos, en coordinación con otros ayudan a hacer que los cua-
tro desoxinucleótidos estén disponibles para la síntesis de DNA, para equilibrar las
cantidades de los diversos nucleótidos..

Los nucleótidos timidínicos se producen por metilación

La reacción de la ribonucleótido reductasa, seguida por la fosforilación catalizada
por cinasa, genera dATP, dCTP, dGTP y dUTP. Sin embargo, el dUTP no se usa
para la síntesis de DNA. En cambio, es convertido con rapidez en nucleótidos de
timina (lo que impide la incorporación accidental de uracilo en el DNA). Primero,
el dUTP se hidroliza a dUMP. Segundo, la timidilato sintasa agrega un grupo metilo
a dUMP para producir dTMP, usando metilen-tetrahidrofolato como donador de
un carbono.

Título H1 en curso | 483

O H H2N N H
H N
ϩ CH2
N N
5
ON H H H
N CH2
Desoxirribosa
P O H2C N10
dUMP R

N 5,N 10-Metilen-tetrahidrofolato

timidilato
sintasa

O CH3 H2N N H
H N
ϩ
N N CH2
N CH2
ON H H

Desoxirribosa P O HN R

dTMP Dihidrofolato

La reacción de la serina hidroximetiltransferasa, que convierte la serina en glicina
(sección 18-2), es la principal fuente de metilen-tetrahidrofolato.

Al convertir el grupo metileno (–CH2–) del cofactor en el grupo metilo (–CH3)
unido a la timina, la timidilato sintasa oxida el cofactor tetrahidrofolato a dihidro-
folato. Una enzima dependiente de NADPH llamada dihidrofolato reductasa debe
entonces regenerar el cofactor tetrahidrofolato reducido. Por último, el dTMP se
fosforila para producir dTTP, el sustrato para la DNA polimerasa.

Dado que las células cancerosas experimentan rápida división celular, las enzimas
de la síntesis de nucleótidos, incluidas timidilato sintasa y dihidrofolato reductasa,
son muy activas. Por tanto, los compuestos que inhiben cualquiera de estas reaccio-
nes pueden actuar como agentes anticancerosos. Por ejemplo, el análogo de dUMP
5-fluorodesoxiuridilato, que se presentó en la sección 7-3, desactiva la timidilato
sintasa. “Antifolatos” como el metotrexato

H2N N N
CH

N CH2
N NR

NH2

CH3

Metotrexato

son inhibidores competitivos de la dihidrofolato reductasa porque compiten con el
dihidrofolato por la unión a la enzima. En presencia de metotrexato, una célula
cancerosa no puede regenerar el tetrahidrofolato necesario para la producción de
dTMP, y la célula muere. La mayoría de las células no cancerosas, que se reproducen
con más lentitud, no son tan sensibles al efecto del fármaco.

En las plantas y algunos protozoarios, las actividades de timidilato sintasa y dihi-
drofolato reductasa están contenidas en una misma enzima bifuncional, y el inter-
mediario dihidrofolato debe transferirse entre los sitios activos a una distancia de
~40 Å. En algunas procariotas, la timidilato sintasa incluye un grupo prostético
FADH2 que se oxida a FAD durante la reacción de metilación, de modo que el co-
factor tetrahidrofolato no se oxida y no necesita regenerarse mediante la actividad de
una dihidrofolato reductasa.

484 | CAPÍTULO 18 Metabolismo Nitrogenado

La degradación de nucleótidos produce ácido úrico o
aminoácidos

Los nucleótidos que se obtienen del alimento o se sintetizan en las células pueden
degradarse para liberar grupos ribosa y una purina o pirimidina que pueden catabo-
lizarse más y excretarse (purinas) o usarse como combustible metabólico (pirimidi-
nas). En varios puntos de las vías de degradación, los intermediarios pueden
redirigirse hacia la síntesis de nuevos nucleótidos por medio de las llamadas vías de
rescate (o vías de recuperación). Por ejemplo, una base adenina libre puede volver a
unirse a ribosa mediante la reacción

Adenina ϩ pirofosfato de 5-fosforribosil AMP ϩ PPi

La degradación de un monofosfato de nucleósido comienza con la desfosforila-
ción para producir un nucleósido. En un paso posterior, una fosforilasa rompe el
enlace glucosídico entre la base y la ribosa agregando fosfato (ocurre una reacción de
fosforólisis similar durante la glucogenólisis; véase sección 12-1).

O O
H H

N N

ON ON
H

Uracilo

HO CH2 O ϩ HPO42Ϫ ϩ
HH
HO CH2 O H
HH O

OH OH HH
H O P OϪ
Uridina
OH OH OϪ

Ribosa 1-fosfato

La ribosa fosforilada puede catabolizarse o rescatarse y convertirse en 5-fosforribosil
pirofosfato para la síntesis de otro nucleótido. El destino de la base depende de si es
una purina o una pirimidina.

Las bases purínicas son convertidas al final en ácido úrico en un proceso que
puede requerir desaminación y oxidación, dependiendo de si la base original fue
adenina, guanina o hipoxantina.

O OH

HN N H HN N
O O

ON N ON N
H H H H

Ácido úrico (forma enol) Ácido úrico (forma ceto)

En el humano, el ácido úrico –un compuesto poco soluble– se excreta en la orina.
Su exceso puede precipitarse como cristales en los riñones (cálculos renales). Los
depósitos de ácido úrico en las articulaciones, principalmente rodillas y dedos de
los pies, causa el doloroso trastorno llamado gota. Otros organismos pueden catali-
zar aún más el ácido úrico para generar productos de desecho más solubles, como

urea y amoniaco.

Las pirimidinas citosina, timina y uracilo sufren desaminación y reducción, tras

lo cual el anillo pirimidínico se abre. El catabolismo adicional produce el aminoáci-
do no estándar β-alanina (a partir de citocina y uracilo) o β-aminoisobutirato (a

partir de timina), que entra a otras vías metabólicas.

18-3. Biosíntesis de nucleótidos | 485

O

ϪO C H2O CO2 ϩ NH4ϩ ϪOOC
H2N
Citosina, H2N CH2 CH2
uracilo CH2
CH2
O N

H

␤-Ureidopropionato ␤-Alanina

O

ϪO C CH3 H2O CO2 ϩ NHϩ4 ϪOOC CH3
H2N CH
Timina H2N CH
CH2
O CH2
N
H

␤-Ureidoisobutirato ␤-Aminoisobutirato

En consecuencia, el catabolismo de la pirimidina contribuye al depósito de metabo-
litos celulares para procesos anabólicos y catabólicos. En contraste, el catabolismo de
la purina genera un producto de desecho que se excreta del organismo.

REPASO DE CONCEPTOS
• ¿Por qué el humano no requiere purinas y pirimidinas en su alimentación?
• ¿Cuáles son los destinos metabólicos de IMP y UTP?
• ¿Qué hace la ribonucleótido reductasa?
• Explique la importancia de las reacciones de timidilato sintasa y dihidrofolato

reductasa.
• ¿Qué ocurre con la ribosa y las bases de nucleótidos?

18-4. Catabolismo de los aminoácidos

CONCEPTO CLAVE Como los monosacáridos y ácidos grasos, los aminoácidos son combustibles meta-
• La degradación de los esqueletos bólicos que pueden degradarse para generar energía libre. De hecho, son los aminoá-
cidos de los alimentos y no la glucosa el principal combustible para las células que
de carbono de los aminoácidos recubren el intestino delgado. Estas células absorben aminoácidos de los alimentos y
produce acetil-CoA y precursores degradan casi todo el glutamato y aspartato disponibles y una buena porción del
para la gluconeogénesis. contenido de glutamina (nótese que todos éstos son aminoácidos no esenciales).

Otros tejidos, en especial el hígado, también catabolizan aminoácidos que se ori-
ginan de los alimentos y del recambio normal de proteínas intracelulares. Durante
periodos en que no se dispone de aminoácidos de los alimentos, por ejemplo duran-
te un ayuno prolongado, se movilizan aminoácidos a través de la degradación de
tejido muscular, que constituye alrededor de 40% de la proteína total en el organis-
mo. Los aminoácidos experimentan reacciones de transaminación para eliminar sus
grupos α-amino, y sus esqueletos de carbono entran entonces en las vías centrales de
metabolismo energético (en mayor medida el ciclo del ácido cítrico). Sin embargo,
el catabolismo de aminoácidos en el hígado no es completo. Simplemente el hígado
no dispone de oxígeno suficiente para oxidar por completo todo el carbono a CO2.
E incluso si dispusiera de él, el hígado no necesitaría todo el ATP que se produciría
como resultado. En cambio, los aminoácidos se oxidan de modo parcial y se convier-
ten en sustratos para la gluconeogénesis (o cetogénesis). La glucosa puede entonces
exportarse a otros tejidos o almacenarse como glucógeno.

Las reacciones del catabolismo de aminoácidos, como las de la síntesis de aminoá-
cidos, son demasiado numerosas para describirlas de modo completo, y las vías cata-
bólicas no necesariamente reflejan las vías anabólicas, como ocurre en el metabolismo
de carbohidratos y ácidos grasos. En esta sección el interés se concentrará en algunos
principios generales y unos cuantos aspectos químicos interesantes del catabolismo
de los aminoácidos. En la siguiente sección se verá el modo en que los organismos

disponen del componente nitrógeno de los aminoácidos catabolizados.

486 | CAPÍTULO 18 Metabolismo Nitrogenado

Los aminoácidos son glucogénicos, cetogénicos,
o ambos

En el humano, es útil clasificar a los aminoácidos como glucogénicos (que dan
origen a precursores gluconeogénicos, como los intermediarios del ciclo del ácido
cítrico) o cetogénicos (que dan origen a acetil-CoA, la cual puede usarse para la
cetogénesis o la síntesis de ácidos grasos, pero no la gluconeogénesis). Como se
muestra en el cuadro 18-2, todos los aminoácidos salvo leucina y lisina son al menos
en parte glucogénicos; la mayoría de los no esenciales son glucogénicos; y los grandes
esqueletos de los aminoácidos aromáticos son tanto glucogénicos como cetogénicos.

Tres aminoácidos son convertidos en sustratos gluconeogénicos por transamina-
ción simple (lo inverso de sus reacciones biosintéticas): alanina en piruvato, asparta-
to en oxalacetato, y glutamato en α-cetoglutarato. El glutamato también puede
desaminarse en una reacción de oxidación que se examinará en la sección siguiente.
La asparagina experimenta una desamidación hidrolítica simple a aspartato, que
entonces se transamina a oxalacetato:

ϩ COOϪ H2O NH4ϩ ϩ COOϪ ␣-Cetoglutarato O COOϪ
CH CH Glutamato C
H3N H3N

CH2 Asparaginasa CH2 Transaminasa CH2

C C C
O NH2 O OϪ O OϪ

Asparagina Aspartato Oxalacetato

De modo similar, la glutamina se desamida a glutamato por acción de una glutami-
nasa, y la reacción de la deshidrogenasa glutámica genera α-cetoglutarato. La serina
es convertida en piruvato:

COOϪ NHϩ4 COOϪ
CO
ϩ

H3N C H

CH2 OH CH3

Serina Piruvato

Nótese que en esta reacción y en la conversión de asparagina y glutamina en sus contrapar-
tes ácidas, el grupo amino se libera como NH4+ en vez de transferirse a otro compuesto.

Arginina y prolina (que se sintetizan a partir de glutamato) así como histidina se

catabolizan a glutamato, que se convierte en α-cetoglutarato. Los aminoácidos de la

“familia” del glutamato, son arginina, glutamina, histidina y prolina, que constitu-

CUADRO 18-2 | Destinos catabólicos de los aminoácidos

Glucogénicos Tanto glucogénicos como cetogénicos Cetogénicos

Alanina Fenilalanina Leucina
Arginina Isoleucina Lisina
Asparagina Tirosina
Aspartato Treonina
Cisteína Triptófano
Glutamato
Glutamina
Glicina
Histidina
Metionina
Prolina
Serina
Valina

18-4. Catabolismo de los aminoácidos | 487

yen alrededor de 25% de los aminoácidos alimentarios, por lo que su contribución
potencial al metabolismo energético es significativa.

La cisteína es convertida en piruvato por un proceso que libera amoniaco así
como azufre:

COOϪ NH4ϩ
H2O H2S COOϪ
ϩ
CO
H3N C H

CH2 SH CH3

Cisteína Piruvato

Los productos de las reacciones que han sido mencionadas –piruvato, oxalacetato y
α-cetoglutarato– son precursores gluconeogénicos. La treonina es tanto glucogénica
como cetogénica porque se degrada a acetil-CoA y glicina:

ϩ COOϪ NADϩ NADH ϩ Hϩ ϩ COOϪ COOϪ
CH CH
H3N CH OH H3N CO CoASH ϩ

CH3 CH3 H3N C H

Treonina ␣-Amino-␤-cetobutirato H

Glicina

ϩ

O

H3C C SCoA

Acetil-CoA

La acetil-CoA es un precursor de los cuerpos cetónicos (véase sección 17-2), y la
glicina es potencialmente glucogénica, si primero se convierte en serina por la acción
de la serina hidroximetiltransferasa. Sin embargo, la principal ruta para la disposi-
ción de la glicina es catalizada por un complejo multiproteínico conocido como
sistema de escisión de glicina:

COOϪ NADϩ NADH

ϩ CH2 ϩ Tetrahidrofolato Sistema Metilen-tetrahidrofolato ϩ NHϩ4ϩCO2

H3N

de escisión de glicina

Las vías de degradación para los aminoácidos restantes son más complicadas. Por
ejemplo, los aminoácidos de cadena ramificada –valina, leucina e isoleucina– expe-
rimentan transaminación a sus formas α-cetoácido y luego se unen a coenzima A en
una reacción de descarboxilación oxidativa. Este paso es catalizado por el complejo
de la deshidrogenasa α-cetoácido de cadena ramificada, un complejo multienzimá-
tico que recuerda al complejo de la piruvato deshidrogenasa (véase sección 14-1) e
incluso comparte algunas de las mismas subunidades.

En la figura 18-11 se muestran las reacciones iniciales del catabolismo de la vali-
na. Pasos posteriores generan el intermediario del ciclo del ácido cítrico succinil-
CoA. La isoleucina es degradada por una vía similar que genera succinil-CoA y
acetil-CoA. La degradación de la leucina produce acetil-CoA y el cuerpo cetónico
acetoacetato. La degradación de la lisina, que sigue una vía distinta respecto de los
aminoácidos de cadena ramificada, también genera acetil-CoA y acetoacetato. La
degradación de la metionina produce succinil-CoA.

Por último, la escisión de los aminoácidos aromáticos –fenilalanina, tirosina y trip-
tófano– genera el cuerpo cetónico acetoacetato así como un compuesto glucogénico

488 | CAPÍTULO 18 Metabolismo Nitrogenado

NH3ϩ 1. El grupo ␣-amino se elimina O
H3C CH C COOϪ
CH CH COOϪ por transaminación.

H3C

CH3 ␣-Cetoglutarato Glutamato CH3

Valina NADϩ ϩ CoASH 2. El complejo de deshidrogenasa
NADH ϩCO2 α-cetoácido de cadena
O ramificada cataliza
QH2 Q una reacción de descarboxilación
oxidativa en la cual el esqueleto de
carbono de la valina se une a

O coenzima A.

H2C C C SCoA 3. El tercer paso es catalizado por H3C CH C SCoA
CH3 acil-CoA deshidrogenasa, la misma CH3
enzima que participa en la oxidación
de los ácidos grasos.

Figura 18-11. Pasos iniciales de la degradación de valina.

(alanina o fumarato). El primer paso de la degradación de la fenilalanina es una hi-
droxilación que produce tirosina, como ya se ha mencionado. Esta reacción es nota-
ble porque utiliza el cofactor tetrahidrobiopterina (que, como el folato, contiene un
componente pterina).

H O2
ϩ
H2N N N HH H H H
7H
N 8 H H
H C CH3
5 6 C OH H CH2 C COOϪ
O Fenilalanina
N H hidroxilasa H NHϩ3

H HO Fenilalanina

Tetrahidrobiopterina

H H2O
ϩ
HN N N HH H H
H HO H

N N HC H H CH2 C COOϪ
H HO C CH3 NH3ϩ
OH H
O
Tirosina
Dihidrobiopterina

La tetrahidrobiopterina se oxida a dihidrobiopterina en la reacción de la fenilalanina
hidroxilasa. Este cofactor debe ser reducido después a la forma tetrahidro por una
enzima dependiente de NADH distinta. Otro paso de la vía de degradación de la
fenilalanina (y la tirosina) también es notable porque una deficiencia de la enzima
fue uno de los primeros “errores congénitos del metabolismo” en caracterizarse (re-
cuadro 18-B).

REPASO DE CONCEPTOS
• ¿Cuál es la participación del hígado en el catabolismo de los aminoácidos?
• Diferencie los aminoácidos glucogénicos y cetogénicos.
• ¿Cómo participa la coenzima A en el catabolismo de los aminoácidos?

18-4. Catabolismo de los aminoácidos | 489

RECUADRO 18-B UN VISTAZO MÁS DE CERCA

Errores congénitos del metabolismo

En la actualidad se sabe que las enfermedades hereditarias resultan de tiempo, Vernon Ingram descubrió el defecto molecular responsable
genes defectuosos. Asimismo se comienza a comprender que en la de la hemoglobina drepanocítica o falciforme. En este punto, al fin
base de muchas enfermedades no hereditarias hay genes disfunciona- el trabajo de Garrod parecía relevante.
les. El vínculo entre genes y enfermedad fue reconocido hace cien
años por el médico Archibald Garrod, quien en 1902 acuñó el Garrod describió además otros errores congénitos del metabo-
término errores congénitos del metabolismo (ahora llamados lismo, incluidos albinismo, cistinuria (excreción de cistina en la
también enzimopatías congénitas o metabolopatías congénitas). Las orina) y otros trastornos que no amenazaban la vida y dejaban
ideas de Garrod provenían de sus estudios sobre individuos con indicios fáciles de detectar en la orina del paciente. Por supuesto,
alcaptonuria. La orina de estos pacientes se tornaba negra al muchos “errores congénitos” son catastróficos. Por ejemplo, la
exponerse al aire debido a que contenía homogentisato, un producto fenilcetonuria (PKU) resulta de una deficiencia de fenilalanina
del catabolismo de la tirosina. Garrod concluyó que este trastorno hidroxilasa, la primera enzima en la vía que se ilustra. La fenilala-
hereditario resultaba de la carencia de una enzima específica. Ahora nina no puede degradarse, aunque puede experimentar transami-
se sabe que el homogentisato se excreta porque la enzima que lo nación. El derivado α-cetoácido fenilpiruvato resultante se
degrada, homogentisato dioxigenasa, falta o es defectuosa. acumula y se excreta en la orina, impartiendo a ésta un olor “a
ratón”. Si no se trata, la PKU causa retardo mental. Por fortuna es
Los descubrimientos de Garrod se basaban en las leyes de la posible detectarla en neonatos. Los individuos afectados se
herencia de Mendel, pero no fueron apreciados por alrededor de desarrollan de modo normal si consumen una dieta baja en
medio siglo. En el decenio de 1950-59, George Beadle y Edward fenilalanina. Por desgracia, los defectos bioquímicos que subyacen
Tatum popularizaron la teoría de “un gen, una enzima” basada en a otras enfermedades no se comprenden del todo bien, lo cual los
su trabajo con mutantes del moho Neurospora. Por el mismo hace difíciles de identificar y tratar.

Ausente en Ausente en COOϪ
la fenilcetonuria la alcaptonuria CH2

ϩ COOϪ ϩ COOϪ COOϪ COOϪ CO
CH CH CO CH2
H3N H3N

CH2 Fenilalanina CH2 Transaminasa CHp2-Hidroxifenilpiruvato CH2 CO
hidroxilasa Homogentisato
OH dioxigenasa CH
dioxigenasa

Fenilalanina OH OH HO CH

Tirosina p -Hidroxifenilpiruvato Homogentisato COOϪ

4-Maleilacetoacetato

18-5. Eliminación de nitrógeno: ciclo de la urea

CONCEPTOS CLAVE Cuando el aporte de aminoácidos excede las necesidades inmediatas de la célula para
• El amoniaco liberado por la la síntesis de proteína u otras vías que consumen aminoácidos, los esqueletos de car-
bono se degradan y el nitrógeno se elimina. Todos los aminoácidos excepto la lisina
reacción de la deshidrogenasa pueden desaminarse por la acción de transaminasas, pero esto simplemente transfiere
glutámica genera fosfato de el grupo amino a otra molécula; no lo elimina del organismo.
carbamilo.
• Las cuatro reacciones del ciclo de Algunas reacciones catabólicas generan amoniaco libre, que puede excretarse como
la urea aportan dos grupos amino un producto de desecho en la orina. De hecho, el riñón es un sitio importante del ca-
a la urea, un producto de desecho tabolismo de la glutamina, y el NH4+ resultante facilita la excreción de ácidos metabó-
altamente hidrosoluble. licos como H2SO4 que se producen en el catabolismo de metionina y cisteína. Sin
embargo, la producción de amoniaco no es un medio práctico para disponer del exce-
so de nitrógeno. Primero, concentraciones sanguíneas altas de NH4+ causan alcalosis;
en segundo lugar, el amoniaco es muy tóxico. Ingresa con facilidad en el encéfalo,
donde podría combinarse con α-cetoglutarato para formar glutamato.

490 | CAPÍTULO 18 Metabolismo Nitrogenado

Este agotamiento de un intermediario del ciclo del ácido cítrico puede ser la causa
de la neurotoxicidad del amoniaco.

Alrededor de 80% del exceso de nitrógeno del organismo se excreta en la forma
de urea,

O

H2N C NH2

Urea

que se produce en el hígado por las reacciones del ciclo de la urea. (Este ciclo cata-
bólico fue dilucidado en 1932 por Hans Krebs y Kurt Henseleit; Krebs delinearía
después otra vía circular, el ciclo del ácido cítrico, en 1937.)

El glutamato aporta nitrógeno al ciclo de la urea

Dado que muchas transaminasas usan α-cetoglutarato como el aceptor de grupos
amino, el glutamato es uno de los aminoácidos más abundantes dentro de las célu-
las. El glutamato puede desaminarse para regenerar α-cetoglutarato y liberar NH4+
en una reacción redox catalizada por glutamato deshidrogenasa:

NH3ϩ NAD(P)H ϩ Hϩ
NAD(P)ϩ

ϪOOC CH2 CH2 C COOϪ

Glutamato H

NHϩ2 H2O NH4ϩ
ϪOOC CH2 CH2 C COOϪ

ϪOOC O COOϪ

CH2 CH2 C

␣-Cetoglutarato

Esta enzima micocondrial es inusual: se sabe que es la única enzima que puede usar Figura 18-12. Reacción de la
NAD+ o NADP+ como cofactor. La reacción de la glutamato deshidrogenasa es una vía carbamil fosfato sintetasa.
principal para suministrar grupos amino derivados de aminoácidos al ciclo de la urea
y, algo que no debe causar sorpresa, es objeto de activación e inhibición alostéricas.

El sustrato de partida para el ciclo de la urea es una molécula “activada” que se pro-
duce por la condensación de bicarbonato y amoniaco, catalizada por carbamil fosfato
sintetasa (figura 18-12). El NH4+ puede ser aportado por la reacción de la glutamato
deshidrogenasa u otro proceso que libere amoniaco. El bicarbonato es la fuente del
carbono de la urea. Nótese que en la producción energéticamente costosa del carbamil
fosfato se consumen los enlaces fosfoanhídrido de dos moléculas de ATP.

ADP

O O 1. El ATP activa el bicarbonato O

transfiriendo un grupo fosforilo. ϪO C OPO32Ϫ ϩ NH3

HO C OϪ ϩ O P OϪ Carboxifosfato

OϪ ADP

2. El amoniaco ataca el

Pi intermediario carboxifosfato
resultante, desplazando el

O ADP ATP fosfato.

Ϫ2O3P O C NH2 3. Un segundo ATP fosforila O
carbamato para generar
Carbamil fosfato carbamil fosfato. ϪO C NH2

Carbamato

18-5. Eliminación de nitrógeno: ciclo de la urea | 491

1. La ornitina transcarbamilasa O
produce citrulina por transferencia
de un grupo carbamil a la ornitina.

ϩ COOϪ Ϫ2O3PO C NH2 ϩ COOϪ 2. La argininosuccinato sintetasa
CH Pi CH añade aspartato a la citrulina en
H3N CH2 Carbamil H3N CH2
fosfato una reacción de condensación

CH2 1 CH2 dependiente de ATP. Los
CH2
CH2 NH productos de la reacción

NHϩ3 incluyen AMP y PPi, el cual
después se hidroliza a 2 Pi. En
Ornitina consecuencia, este paso

consume 2 equivalentes de ATP.

O C NH2

Citrulina

O4 COOϪ
2ϩ
H2N C NH2
H3N C H
Urea
ATP CH2
H2O COOϪ COOϪ AMP ϩ PPi
CH COOϪ
ϩ
Aspartato
H3N C H
ϩ

H3N

4. La arginasa hidroliza CH2 3 CH2
arginina a fin de generar CH2
urea y regenerar ornitina CH2 COOϪ COOϪ CH2 3. El argininosuccinato libera
para otra ronda del ciclo HC CH2 CH2 fumarato (que representa el
de la urea. NH esqueleto de carbono del aspartato
CH del argininosuccinato.
NH COOϪ

H2N C NH2ϩ Fumarato H C NH C NHϩ2

Arginina COOϪ

Figura 18-13. Las cuatro reacciones Argininosuccinato
del ciclo de la urea.

El ciclo de la urea consta de cuatro reacciones

En la figura 18-13 se muestran las cuatro reacciones catalizadas por enzima del ciclo
de la urea propiamente dicho. Este ciclo también constituye un medio para sinteti-
zar arginina: la ornitina de cinco carbonos, deriva de glutamato, y el ciclo de la urea
la convierte en arginina. Sin embargo, las demandas de arginina de los niños exceden la
capacidad biosintética del ciclo de la urea, y por ello la arginina se clasifica como un
aminoácido esencial.

El fumarato generado en el paso 3 del ciclo de la urea se convierte en malato y
luego en oxalacetato, que se usa en la gluconeogénesis. El sustrato aspartato para la
reacción 2 puede representar oxalacetato que ha experimentado transaminación.
Combinando estas reacciones auxiliares con las del ciclo de la urea, la reacción de la
carbamil fosfato sintetasa y la reacción de la deshidrogenasa glutámica, se obtiene la
vía que se delinea en la figura 18-14. El efecto global es que los aminoácidos transa-
minados donan grupos amino, vía glutamato y aspartato, a la síntesis de urea. Dado
que el hígado es el único tejido que puede realizar la síntesis de urea, los grupos
amino por eliminar viajan en la sangre hasta el hígado principalmente como gluta-
mina, lo cual representa hasta la cuarta parte de los aminoácidos circulantes.

492 | CAPÍTULO 18 Metabolismo Nitrogenado

Amino ␣-Cetoglutarato NH3 HCOϪ3
ácido Transaminasa

Glutamato Carbamil fosfato sintetasa
deshidrogenasa

␣-Cetoácido Glutamato Carbamil
fosfato

Ornitina Citrulina
Urea
␣-Cetoácido
Arginina
Aspartato

Argininosuccinato Transaminasa

Aminoácido
Oxalacetato

Fumarato

Figura 18-14. Ciclo de la urea y reacciones relacionadas. Se destacan dos rutas
para la eliminación de grupos amino. La vía azul muestra el modo en que un grupo
amino de un aminoácido ingresa en el ciclo de la urea vía glutamato y carbamil fosfato.
La vía roja muestra el modo en que un grupo amino de un aminoácido ingresa por
medio de aspartato.

Como muchos ciclos metabólicos, el ciclo de la urea implica enzimas localizadas
en las mitocondrias y citosol. La Glutamato deshidrogenasa, carbamil fosfato sinte-
tasa y ornitina transcarbamilasa son mitocondriales, mientras que la argininosucci-
nato sintetasa, argininosuccinasa y arginasa son citosólicas. En consecuencia, la
citrulina se produce en las mitocondrias pero debe ser transportada al citosol para el
siguiente paso, y la ornitina producida en el citosol debe ser llevada a las mitocon-
drias para comenzar una nueva ronda del ciclo.

La reacción de la carbamil fosfato sintetasa y las reacciones de la argininosuccina-
to sintetasa consumen cada una dos equivalentes de ATP, de modo que el costo del
ciclo de la urea es de 4 ATP por urea. Sin embargo, cuando se considera en contexto,
el funcionamiento de este ciclo a menudo se acompaña de la síntesis de ATP. La re-
acción de la deshidrogenasa glutámica produce NADH (o NADPH), cuya energía
libre se conserva en la síntesis de 2.5 ATP por fosforilación oxidativa. El catabolismo
de los esqueletos de carbono de los aminoácidos que donaron sus grupos amino vía
transaminación también rinde ATP.

La velocidad de la producción de urea es controlada en gran medida por la acti-
vidad de la carbamil fosfato sinstetasa. Esta enzima es activada de modo alostérico
por N-acetilglutamato, que se sintetiza a partir de glutamato y acetil-CoA:

COOϪ O HSCoA O COOϪ

ϩ H3C C NH C H
CH2
H3N C H CH2
COOϪ
CH2 ϩ H3C C SCoA
N-Acetilglutamato
CH2

COOϪ Acetil-CoA

Glutamato

18-5. Eliminación de nitrógeno: ciclo de la urea | 493

Figura 18-15. Ureasa. Esta enzima, de Durante la transaminación y el catabolismo de aminoácidos, los incrementos
la bacteria Klebsiella aerogenes, contiene resultantes en las concentraciones celulares de glutamato y acetil-CoA impulsan
nueve polipéptidos dispuestos como un la producción de N-acetilglutamato. Esto estimula la actividad de la carbamil
trímero de trímeros. Dos átomos de fosfato sintetasa, y el flujo por el ciclo de la urea aumenta. Tal sistema regulador
níquel (esferas púrpura oscuro) marcan permite a la célula eliminar de manera eficiente el nitrógeno liberado por la de-
el sitio activo en cada unidad trimérica. gradación de aminoácidos.

(Estructura [pdb 2KAU] determinada por E. La urea es relativamente atóxica y fácil de transportar en el torrente sanguíneo
hasta los riñones para su excreción en la orina. Sin embargo, la molécula de urea
Jabri, M.B. Carr, R.P. Hausinger y P.A. Karplus.) polar, requiere grandes cantidades de agua para su excreción eficiente. Esto repre-
senta un problema para los vertebrados voladores, como las aves, y para los repti-
les adaptados a hábitats áridos. Estos organismos manejan el nitrógeno de desecho
convirtiéndolo en ácido úrico vía síntesis de purina. El ácido úrico, relativamente
insoluble, se excreta como una pasta semisólida, lo cual conserva agua.

Bacterias, hongos y algunos otros organismos utilizan una enzima llamada
ureasa para degradar urea, una reacción que completa la historia de la disposición
del nitrógeno.

O

H2N C NH2 ϩ H2O Ureasa 2 NH3 ϩ CO2

La ureasa tiene la distinción de ser la primera enzima que se cristalizó (en 1926). Ayudó a
promover la teoría de que la actividad catalítica era una propiedad de proteínas. Esta pre-
misa sólo es cierta en parte, como se ha visto, dado que muchas enzimas contienen iones
metálicos o cofactores inorgánicos (la ureasa misma contiene dos átomos de níquel catalí-
ticos). La estructura de cristalografía de rayos X detallada de la ureasa se determinó en
1995, unos 70 años después de los primeros estudios de su cristal (figura 18-15).

REPASO DE CONCEPTOS
• ¿Por qué los mamíferos eliminan nitrógeno de desecho como urea y no como

amoniaco? ¿Por qué algunos organismos excretan ácido úrico?
• ¿Qué se logra en la reacción de la carbamil fosfato sintetasa?
• Describa las cuatro reacciones del ciclo de la urea.
• ¿De qué manera los grupos amino de los aminoácidos se incorporan en la urea?

RESUMEN

18-1. Fijación y asimilación del nitrógeno tesis de purinas y pirimidinas son reguladas, para equilibrar
la producción de los distintos nucleótidos.
• Los organismos fijadores de nitrógeno convierten N2 en • Una ribonucleótido reductasa utiliza un mecanismo de radi-
NH3 en la reacción de la nitrogenasa, que consume ATP. cales libres para convertir nucleótidos en desoxinucleótidos.
Nitrato y nitrito también pueden reducirse a NH3. • La producción de timidina requiere un grupo metilo do-
nado por el cofactor tetrahidrofolato.
• El amoniaco se incorpora en glutamina por la acción de la • En el humano, las purinas se degradan a ácido úrico para su
glutamina sintetasa. excreción, y las pirimidinas se convierten en β-aminoácidos.

• Las transaminasas utilizan un grupo prostético PLP para 18-4. Catabolismo de los aminoácidos
catalizar la interconversión reversible de α-aminoácidos y
α-cetoácidos. • Después de la eliminación de sus grupos amino por transami-
nación, los aminoácidos se degradan a intermediarios que pue-
18-2. Biosíntesis de aminoácidos den convertirse en glucosa o acetil-CoA para su uso en el ciclo
del ácido cítrico, la síntesis de ácidos grasos o la cetogénesis.
• En general, los aminoácidos no esenciales se sintetizan a
partir de intermediarios metabólicos comunes como piru- 18-5. Eliminación de nitrógeno: ciclo de la urea
vato, oxalacetato y α-cetoglutarato.
• En los mamíferos, el exceso de grupos amino se con-
• Los aminoácidos esenciales, entre los que se incluyen los vierte en urea para su eliminación. El ciclo de la urea es
azufrados, de cadena ramificada y aromáticos, se sintetizan regulado en el paso de la carbamil fosfato sintetasa, un
en vías más elaboradas en bacterias y plantas. punto de entrada para el amoniaco. Otros organismos
convierten el exceso de nitrógeno en compuestos como
• Los aminoácidos son los precursores de algunos neurotrans- el ácido úrico.
misores y hormonas.

18-3. Biosíntesis de nucleótidos

• La síntesis de nucleótidos requiere de glutamato, glicina y
aspartato así como ribosa 5-fosfato. Las vías para la biosín-

494 | CAPÍTULO 18 Metabolismo Nitrogenado

GLOSARIO

Aminoácido cetogénico Ciclo de la urea Neurotransmisor
Aminoácido esencial Ciclo del nitrógeno Nitrificación
Aminoácido glucogénico Desnitrificación Transaminación
Aminoácido no esencial Diazótrofo Vía de rescate
Canalización Fijación de nitrógeno

PROBLEMAS

18-1. Fijación y asimilación del nitrógeno 9. Nombre los aminoácidos que actúan como reactivos en las si-
guientes reacciones de transaminación.
1. La ε°´ para la semirreacción

N2 ϩ 6 Hϩ ϩ 6eϪ 2 NH3 (a) COOϪ COOϪ
es de -0.34 V. El potencial de reducción del componente nitro-
genasa que dona electrones para la reducción del nitrógeno es de CO Glu C O
-0.29 V. Al parecer, la hidrólisis de ATP induce un cambio confor- CH2
macional en la proteína que altera su potencial de reducción (un CH2 ϩ CH CH3
cambio con magnitud aproximada de 0.11 V). ¿Aumenta o reduce CH2 CH3
este cambio la ε°´ del donador de electrones? ¿Por qué es necesario COOϪ
este cambio?
␣-Cetoglutarato
2. ¿Por qué es una buena práctica agrícola sembrar alfalfa en un
campo cada pocos años? (b) COOϪ COOϪ

3. Las plantas cuyos nódulos radicales contienen simbiontes bacte- CO Glu C O
rianos fijadores de nitrógeno sintetizan una proteína que contiene CH2 ϩ CH2
hem, llamada leghemoglobina, la cual semeja a la mioglobina en su CH2 CH2
estructura. ¿Cuál es la función de esta proteína en los nódulos radicales? COOϪ S

4. Las cianobacterias fotosintéticas realizan la fijación de nitróge- ␣-Cetoglutarato CH3
no en células especializadas que tienen el fotosistema I pero carecen COOϪ
del fotosistema II. Explique las razones de esta estrategia. (c) COOϪ

5. Las células procarióticas, altamente versátiles, pueden incorpo- CO Glu C O
rar amoniaco en aminoácidos por dos mecanismos distintos, depen- CH2 ϩ CH2
diendo de la concentración de amoniaco disponible. CH2
COOϪ OH
a) Un método implica acoplar glutamina sintetasa, glutamato COOϪ
sintasa y reacciones de transaminación. Escriba la ecuación ␣-Cetoglutarato
balanceada global para este proceso.
b) Un segundo proceso implica acoplar la reacción de la glutama- (d) COOϪ
to deshidrogenasa, libremente reversible, y una reacción de transa-
minación. Escriba la ecuación balanceada global para este proceso.

6. En relación con su respuesta al problema 5: CO Glu C O
a) ¿Cuál proceso se utiliza cuando la concentración de amo-
niaco disponible es baja? ¿Y cuando es alta? (Nota: La KM de la CH2 ϩ CH CH3
glutamina sintetasa para el amoniaco es más baja que la KM de
la glutamato deshidrogenasa para el ion amonio.)
b) ¿Por qué la célula procariótica está en desventaja cuando la
concentración de amoniaco es baja? Explique.

7. Escriba los productos de las siguientes reacciones de transami- CH2 CH3

nación:

a) Glicina ϩ α-cetoglutarato glutamato ϩ _______ COOϪ

b) Arginina ϩ α-cetoglutarato glutamato ϩ _______ ␣-Cetoglutarato

c) Serina ϩ α-cetoglutarato glutamato ϩ _______

d) Fenilalanina ϩ α-cetoglutarato glutamato ϩ _______ 10. La serina hidroximetiltransferasa cataliza la conversión de
treonina en glicina en una reacción dependiente de PLP. El mecanis-
8. Escriba los productos de las siguientes reacciones de transami- mo es un poco distinto del que se muestra en la reacción de transa-
minación de la figura 18-5. La degradación de treonina a glicina
nación. ¿Qué tienen en común todos los productos? comienza con la escisión de un enlace Cα-Cβ de la treonina. Trace la
estructura del intermediario treonina-base de Schiff que se forma en
a) Aspartato ϩ α-cetoglutarato glutamato ϩ _______ esta reacción y muestre cómo ocurre la escisión del enlace Cα-Cβ.

b) Alanina ϩ α-cetoglutarato glutamato ϩ _______

c) Glutamato ϩ oxalacetato aspartato ϩ _______

Problemas | 495

18-2. Biosíntesis de aminoácidos a) Explique por qué la gelatina no es una buena fuente de ami-
noácidos esenciales.
11. Todos los aminoácidos no esenciales, con la excepción de la b) ¿Cuál es la ventaja de administrar gelatina, en vez de una
tirosina, pueden sintetizarse a partir de cuatro metabolitos: piruvato, solución de azúcar, a alguien que no ha comido en días?
oxalacetato, α-cetoglutarato y 3-fosfoglicerato. Trace un diagrama
que muestre el modo en que se obtienen los 10 aminoácidos a partir 19. La treonina desaminasa cataliza el paso comprometido de la
de esos metabolitos. vía biosintética que conduce al aminoácido de cadena ramificada
isoleucina. La enzima cataliza la deshidratación y desaminación de
12. La glutamina sintetasa y la asparagina sintetasa catalizan reac- treonina a α-cetobutirato.
ciones que producen glutamina y asparagina, respectivamente. Po-
dría ser razonable esperar que estas reacciones fueran similares, pero ϩH3N CH COOϪ
catalizan la formación de sus productos de maneras muy distintas. CH OH
Compare y contraste ambas enzimas.
CH3
13. En muchas bacterias, la vía para sintetizar cisteína y metioni-
na consta de enzimas que contienen relativamente pocos residuos Treonina
Cys y Met. Explique por qué esto es una ventaja.
Treonina H2O, NH3
14. La taurina, un compuesto natural que se agrega a algunas be- desaminasa
bidas energéticas, se emplea en la síntesis de sales biliares (véase sec-
ción 17-3); también puede ayudar a regular la actividad cardiovascu- COOϪ
lar y el metabolismo de las lipoproteínas. ¿De cuál aminoácido
deriva la taurina, y qué tipos de reacciones se requieren para conver- CO
tir este aminoácido en taurina?
CH2
O
CH3

␣-Cetobutirato

ϩH3N CH2 CH2 S OϪ 4 reacciones

O ϩH3N CH COOϪ
CH CH3
Taurina CH2

15. Las sulfonamidas (sulfas) actúan como antibióticos inhibien- CH3
do la síntesis de folato en las bacterias.
Isoleucina
O

H2N S NH R La treonina desaminasa es un tetrámero que tiene una forma de
baja afinidad, o “T”, y otra de alta afinidad, o “R”. La enzima es re-
O gulada de modo alostérico. La actividad de la treonina desaminasa
se midió a concentraciones crecientes de su sustrato, treonina (cur-
Una sulfonamida va A). También se hicieron mediciones en presencia de isoleucina
(curva B) y valina (curva C). Las constantes cinéticas obtenidas a
a) ¿Cuál porción de la molécula de folato semeja la sulfonamida? partir de la gráfica se presentan en el cuadro.
b) ¿Por qué las sulfonamidas destruyen bacterias sin dañar al
mamífero hospedero? No hay Con Con
moduladores isoleucina valina
16. Algunas plantas de soya modificadas por ingeniería genética
incluyen un gen bacteriano para la enzima EPSPS, que cataliza la presentes 180 225
reacción de fosfoenolpiruvato con eritrosa 4-fosfato (página 475). El (sólo Thr) 74 5.7
herbicida glifosato inhibe la EPSPS vegetal, pero la enzima bacteria-
na es tolerante al glifosato. Las plantas de soya modificadas de esta Vmáx (␮mol и mgϪ1 и minϪ1) 214
manera se conocen como “aptas para glifosato”. ¿Por qué un agricul- K M (mM) 8.0
tor que usa el herbicida glifosato podría elegir las plantas de soya
modificadas? a) ¿Qué puede determinar acerca de la treonina desaminada a
partir de estos datos?
17. Una persona con alimentación deficiente en sólo uno de los b) ¿Cuál es el efecto de la isoleucina en la actividad de la
aminoácidos esenciales puede entrar en un estado de balance nitro- treonina desaminasa? ¿A qué forma de la enzima se une la
genado negativo, en el cual la excreción de nitrógeno es mayor que isoleucina?
su consumo. Explique por qué ocurre esto, incluso cuando el sumi- c) ¿Cuál es el efecto de la valina (un producto de una vía parale-
nistro de otros aminoácidos es alto. la) en la actividad de la treonina desaminasa? ¿A cuál forma de la
enzima se une la valina?
18. A veces se da una solución diluida de gelatina, que proviene
de la proteína colágeno, a niños enfermos que no han podido con-
sumir alimento sólido por varios días.

496 | CAPÍTULO 18 Metabolismo Nitrogenado

Velocidad (μmol.mg−1.min−1) A 18-3. Biosíntesis de nucleótidos
200
21. La síntesis de nucleótidos de purina es un proceso altamente
100 regulado. El principal objetivo es aportar a la célula concentraciones
más o menos iguales de ATP y GTP para la síntesis de DNA. La vía
0 40 60 de la síntesis de nucleótidos purínicos se delinea en la figura que sigue.
0 20
Ribosa 5-Fosfato
[L-Treonina] (mM)
Ribosa fosfato
Velocidad (μmol.mg−1.min−1) 200 pirofosfocinasa
B
PRPP

Amidofosforri
bosiltransferasa

100 5-Fosforribosilamina

9 reacciones

2 reacciones IMP 2 reacciones

0 AMP GMP
0 50 100 150 200 250
[L-Treonina] (mM)

Velocidad (μmol.mg−1.min−1) 300 ADP GDP
C ATP GTP

200

100 a) ¿De qué manera ADP y GDP regulan la ribosa fosfato piro-
fosfocinasa?
0 b) La amidofosforribosiltransferasa cataliza el paso comprome-
0 20 40 60 tido de la vía de síntesis de IMP. ¿Cómo podrían 5-fosforribosil
pirofosfato (PRPP), AMP, ADP, ATP, GMP, GDP y GTP afectar
[L-Treonina] (mM) la actividad de esta enzima? Explique su razonamiento.

20. Las bacterias sintetizan los aminoácidos esenciales lisina, metio- 22. La síntesis de nucleótidos purínicos mostrada en el problema
nina y treonina usando aspartato como sustrato. La vía se resume en- 21 es la vía sintética de novo y es virtualmente idéntica en todos los
seguida. Determinadas enzimas en esta vía sirven como puntos de re- organismos. La mayoría de los seres vivos tienen vías de rescate adi-
gulación de modo que la célula pueda mantener concentraciones cionales en las cuales las purinas liberadas en procesos degradativos
apropiadas de cada tipo de aminoácido. Los aminoácidos en sí sirven se reciclan para formar sus nucleótidos respectivos. (Algunos orga-
como reguladores alostéricos de la actividad enzimática. ¿Cuál o cuáles nismos que no tienen la vía de novo dependen de manera exclusiva
enzimas son buenos candidatos para la regulación de la síntesis de cada de una vía de rescate para sintetizar nucleótidos purínicos.) Una
uno de estos aminoácidos: a), lisina, b) metionina, y c) treonina? vía de rescate implica la conversión de adenina a AMP, catalizada
por la enzima adenina fosforribosiltransferasa (APRT). Si hay adeni-
Aspartato na presente en grandes cantidades, se convierte en dihidroxiadenina,
que puede formar cálculos renales.
Aspartocinasa
Adenina ϩ 5-fosforribosil pirofosfato APRT AMP ϩ PPi
Aspartil ␤ fosfato
Xantina
␣-Asp-semialdehído deshidrogenasa
deshidrogenasa
Dihidroxiadenina
␤-Aspartil-semialdehído
a) Una mutación en el gen para la APRT da por resultado un in-
Dihidropicolinato Homoserina Homoserina cremento de 10 veces en el valor de KM para uno de los sustratos
sintasa deshidrogenasa cinasa de la APRT. Cuál es la consecuencia de esta mutación?
b) ¿Cómo trataría el trastorno que resulta de esta mutación?
7 pasos Homoserina
23. Una segunda vía de rescate (problema 22) es catalizada por
Lisina Aciltransferasa Treonina hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT), que cataliza
sintasa las siguientes reacciones:

3 pasos Treonina

Metionina

Problemas | 497

Hipoxantina ϩ 5-fosforribosil pirofosfato HGPRT c) ¿Cuál reacción es análoga a la reacción catalizada por acil-CoA
deshidrogenasa en la oxidación de ácidos grasos?
IMP ϩ PPi
30. ¿Cuál es el destino de la propionil-CoA que se produce en la
Guanina ϩ 5-fosforribosil pirofosfato HGPRT degradación de isoleucina?

GMP ϩ PPi 31. La leucina es degradada a acetil-CoA y acetoacetato por una
vía cuyos dos primeros pasos son idénticos a los de la degradación de
Algunos parásitos intracelulares protozoarios tienen altas concentracio- la valina (figura 18-11). El tercer paso es el mismo que el primer
nes de HGPRT. En la actualidad se estudian inhibidores de esta enzi- paso de la oxidación de ácidos grasos. El cuarto paso implica una
ma en cuanto a su eficacia para bloquear la proliferación del parásito. descarboxilación dependiente de ATP, el quinto paso es una reacción
¿Cuál es el efecto metabólico de inhibir la HGPRT parasitaria, y qué le de hidratación, y el último paso es una reacción de escisión que libe-
indica esto acerca de las capacidades metabólicas del protozoario? ra los productos. Escriba los intermediarios de la degradación de la
leucina e indique la enzima que cataliza cada paso.
24. El síndrome de Lesch-Nyhan es una enfermedad causada por
una deficiencia grave en la actividad de la HGPRT (problema 23). 32. La enfermedad de orina en jarabe de arce (EOJA) es un error
La enfermedad se caracteriza por la acumulación de cantidades exce- congénito del metabolismo que causa la excreción de α-cetoácidos de
sivas de ácido úrico, un producto de la degradación de nucleótidos cadena ramificada en la orina, lo que le imparte a ésta un olor parecido
que causa trastornos neurológicos y comportamiento destructivo, al del jarabe de arce. ¿Qué enzima es disfuncional en estos pacientes?
incluida la automutilación. Explique por qué la ausencia de HGPRT Se producen síntomas neurológicos graves si la enfermedad no se
causa la acumulación de ácido úrico. trata, pero si se trata, los pacientes pueden llevar una vida bastante
normal. ¿Cómo trataría usted la enfermedad?
25. Los linfocitos B productores de anticuerpos usan tanto las vías
de novo (problema 21) como las de rescate (problema 22) para sinte- 33. La hiperglicinemia no cetósica (HNC) es un error congénito
tizar nucleótidos, pero su tasa de supervivencia en cultivo es de sólo del metabolismo caracterizado por altos valores de glicina en sangre,
7 a 10 días. Las células de mieloma carecen de la enzima HGPRT orina y líquido cefalorraquídeo. Los bebés con esta enfermedad sufren
(problema 23) y sobreviven por tiempo indefinido en cultivo. La de hipotonía, convulsiones y discapacidad intelectual. ¿Cuál enzima es
creación de células de hibridoma de larga vida productoras de anti- más probable que sea disfuncional en los pacientes con HNC?
cuerpo implica la fusión de un linfocito y una célula de mieloma
para producir un hibridoma, y luego seleccionar hibridomas que 34. La fenilcetonuria (PKU) es una enfermedad hereditaria que resul-
puedan proliferar en medio de cultivo HAT. El medio contiene hi- ta de la ausencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa (PAH). La PAH
poxantina, aminopterina (un antibiótico que inhibe enzimas de la cataliza el primer paso en la degradación de fenilalanina (recuadro 18-B).
vía sintética de novo de nucleótidos) y timidina. ¿De qué manera el Los individuos con fenilcetonuria no pueden degradar la fenilalanina,
medio HAT selecciona células de hibridoma? que se acumula en la sangre y con el tiempo se transamina a fenilpiruva-
to, un compuesto fenilcetónico. La acumulación de fenilpiruvato causa
26. El compuesto 5-fluorouracilo (se muestra enseguida) se usa a me- daño encefálico irreversible si la enfermedad no se trata.
nudo de manera tópica para tratar cánceres cutáneos menores. Cuando
se agrega 5-fluorouracilo a células en cultivo, la concentración de dUTP a) Trace la estructura del fenilpiruvato, el producto de la transa-
aumenta, mientras que el dTTP se agota. ¿Cómo explica estas observa- minación de la fenilalanina.
ciones, y cómo destruye el 5-fluorouracilo las células cancerosas? b) ¿Por qué los niños con una deficiencia de la tetrahidrobiopte-
rina excretan grandes cantidades de la fenilcetona?
O F c) Los individuos a quienes se les diagnostica PKU reciben una
HN dieta baja en fenilalanina. ¿Por qué sería indeseable el consumo
libre de fenilalanina?
ON d) ¿Por qué los pacientes con PKU deben evitar el edulcorante
H artificial aspartamo (problema 4-13)?
e) Explique por qué los individuos sometidos a una dieta baja en
5-Fluorouracilo fenilalanina no deben incrementar su consumo de tirosina.

18-4. Catabolismo de los aminoácidos 35. Se sabe que el ejercicio vigoroso degrada proteínas muscula-
res. ¿Cuál es el probable destino metabólico de los aminoácidos li-
27. Las vías catabólicas para los 20 aminoácidos varían en grado bres resultantes?
considerable, pero todos los aminoácidos se degradan a 1 de 7 meta-
bolitos: piruvato, α-cetoglutarato, succinil-CoA, fumarato, oxalace- 36. En los mamíferos, los combustibles metabólicos pueden al-
tato, acetil-CoA o acetoacetato. ¿Cuál es el destino de cada uno de macenarse: la glucosa como glucógeno y los ácidos grasos como tria-
estos metabolitos? cilgliceroles. ¿Qué tipo de molécula podría considerarse una suerte
de depósito de almacenamiento de aminoácidos? ¿En qué difiere de
28. Aunque los aminoácidos se clasifican como glucogénicos, ce- otras moléculas de almacenamiento de combustible?
togénicos o ambas cosas, es posible que todos sus esqueletos de car-
bono se degraden a acetil-CoA. Explique. 18-5. Eliminación de nitrógeno: ciclo de la urea

29. La isoleucina se degrada a aceti-CoA y propionil-CoA por 37. Identifique la fuente de los dos átomos de nitrógeno de la urea.
una vía en la cual los primeros pasos son idénticos a los propios de la
degradación de valina (figura 18-11) y los últimos pasos son idénti- 38. ¿Cuáles son las tres enzimas de los mamíferos que pueden
cos a los de la oxidación de ácidos grasos. potencialmente “limpiar” el exceso de NH4+?

a) Escriba los intermediarios de la degradación de isoleucina e 39. La deficiencia completa de una enzima del ciclo de la urea
indique la enzima que cataliza cada paso. suele causar la muerte poco después del nacimiento, pero una defi-
b) ¿Cuál reacción del esquema de degradación es análoga a la ciencia parcial puede tolerarse.
reacción catalizada por piruvato deshidrogenasa?
a) Explique por qué la hiperamonemia (concentración elevada
de amoniaco en la sangre) acompaña a la deficiencia de una
enzima del ciclo de la urea.

498 | CAPÍTULO 18 Metabolismo Nitrogenado

b) ¿Qué ajustes dietéticos podrían minimizar los efectos tóxicos glutamina sintetasa; cuando se extrae el grupo UMP de PII, ocurre la
del amoniaco? adenililación de la glutamina sintetasa. Esta estrategia metabólicamente
c) Un fármaco consistente en una mezcla de sales sódicas de compleja se ilustra en la figura siguiente.
fenilacetato y benzoato se emplea para tratar la hiperamonemia.
El fenilacetato reacciona con glutamina, y el benzoato reacciona Gln sintetasa
con glicina; los productos de reacción se excretan en la orina.
Trace las estructuras de los productos. ¿Cuál es el fundamento Menos activa
AMP(1-12)
bioquímico de este tratamiento?

O

C OϪ CH2 COOϪ n PPi UTasa n Pi
n ATP n ADP
Benzoato Fenilacetato ATasa UTP PPi ATasa

40. Un error congénito del metabolismo causa la deficiencia de PII UR PII
argininosuccinasa. ¿Qué agregaría a la dieta para fomentar la pro-
ducción de urea? OH UMP H2O UMP

41. Describa el modo en que la reacción reversible de la glutamato n ϭ 1–12 Gln sintetasa
deshidrogenasa a) contribuye a la biosíntesis de aminoácidos y b) fun-
ciona como una reacción anaplerótica para el ciclo del ácido cítrico. Más activa

42. La producción de las enzimas que catalizan las reacciones del OH
ciclo de la urea puede aumentar o disminuir conforme a las necesi-
dades metabólicas del organismo. Las concentraciones elevadas de a) La actividad de la UTasa es influida por las concentraciones
estas enzimas se vinculan con alto consumo de proteína y con inani- celulares de α-cetoglutarato, ATP, glutamina y fosfato inorgá-
ción. Explique esta paradoja. nico. La actividad de UR es afectada por las concentraciones
celulares de glutamina. Clasifique cada una de estas sustancias
43. Los riñones participan en la regulación del equilibrio ácido- como inhibidores o activadores de UTasa y UR.
base en el humano al liberar grupos amino de la glutamina, de modo b) El aumento de los niveles de adenililación de la glutamina sinteta-
que los iones amonio resultantes pueden neutralizar los ácidos meta- sa la hace más susceptible a la inhibición alostérica por los siguientes
bólicos (véase recuadro 2-D). ¿Cuáles de dos enzimas renales son metabolitos: histidina, triptófano, carbamil fosfato, 6-fosfato gluco-
responsables de extraer grupos amino de la glutamina? Escriba la samina, AMP, CTP, NAD+, alanina, serina y glicina. ¿Por qué estas
reacción catalizada por cada enzima, y escriba la reacción neta. sustancias inhiben la glutamina sintetasa?
c) Cuando la glutamina sintetasa se purificó por primera vez de
44. La glutamato deshidrogenasa es regulada de modo alostérico E. coli, la enzima se aisló de células cultivadas en un medio que
por diversos metabolitos. Prediga el efecto de cada una de las si- contenía glicerol como única fuente de carbono y glutamato como
guientes sustancias en la actividad de la glutamato deshidrogenasa. única fuente de nitrógeno. La enzima obtenida de estas células era
sensible a los inhibidores alostéricos antes enumerados. Se obtuvo
a) GTP un segundo lote de enzima de E. coli cultivada en un medio que
contenía glucosa y cloruro de amonio. La enzima purificada de es-
b) ADP tas células era insensible a los inhibidores mencionados. Explique
estas observaciones.
c) NADH
46. La infección por Helicobacter pylori produce úlceras gástricas.
45. La glutamina sintetasa bacteriana tiene un elaborado sistema de Para sobrevivir en la acidez extrema del estómago, las bacterias ex-
control que incluye tanto mecanismos alostéricos como covalentes. La presan altas concentraciones de la enzima ureasa.
enzima bacteriana consiste en 12 subunidades idénticas dispuestas en los
ángulos de un prisma hexagonal (figura 18-4). Su actividad es inhibida a) ¿Por qué la actividad de ureasa es esencial para la superviven-
por adenililación (unión covalente de un grupo AMP). La enzima tiene cia de H. pylori?
12 sitios de adenililación, uno en cada subunidad. El nivel de adenilila- b) ¿Por qué es importante que haya al menos un poco de ureasa
ción es controlado por la actividad de una uridiltransferasa (UTasa), una asociada a la superficie celular bacteriana?
enzima que une un grupo UTP a una proteína reguladora llamada PII.
(Una enzima expulsora de uridilo [UR] desaloja el grupo UMP de PII.)
La proteína PII se asocia con la adenililtransferasa (ATasa), que cataliza
tanto la adenililación como la desadenililación de la glutamina sintetasa.
Cuando PII se uridila, la enzima ATasa cataliza la desadenililación de la

BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA Nordlund P, Reichard P: Ribonucleotide reductases, Annu.
Rev. Biochem. 2006;75:681-706. [Incluye una exposición del
Brosnan JT: Glutamate, at the interface between amino acid and modo en que se regulan estas enzimas.]
carbohydrate metabolism, J. Nutr. 2000;130;988S-990S. [Resume
las funciones metabólicas del glutamato como combustible y como Withers PC: Urea: Diverse functions of a ‘waste product’,
participante en reacciones de desaminación y transaminación.] Clin. Exp. Pharm. Physiol. 1998;25:722-727. [Analiza las diver-
sas funciones de la urea, contrastándola con el amoniaco respecto
Eliot AC, Kirsch JF: Pyridoxal phosphate enzymes: mecha- a toxicidad, equilibrio ácido-base y transporte de nitrógeno.]
nistic, structural, and evolutionary considerations, Annu. Rev.
Biochem. 2004;73:383-415. [Analiza el modo en que estas enzi- Bibliografía recomendada | 499
mas usan el mismo cofactor para diversas reacciones.]

REGULACIÓN DEL capítulo
METABOLISMO DEL
COMBUSTIBLE EN LOS 19
MAMÍFEROS

Un neonato humano, a pesar de que aparenta estar indefenso, está
dotado de numerosos mecanismos para asegurar su supervivencia
en el inhóspito mundo fuera del útero. El neonato tiene un tipo
de tejido adiposo especializado para generar calor mediante el
consumo de grasa, y su llanto asegura la alimentación oportuna.
Durante su vida, los depósitos de grasa y otros tejidos pueden
experimentar cambios impresionantes, pero el cuerpo mantendrá
su capacidad de ajustarse a factores ambientales cambiantes como
temperatura y disponibilidad de alimento.

ESTE CAPÍTULO EN CONTEXTO

CCon este capítulo se completa la parte II de este libro resumiendo algunas de las
relaciones metabólicas entre diferentes tejidos y describiendo el modo en que las
hormonas regulan la asignación y el uso de combustibles metabólicos. Para com-
prender la integración del metabolismo del combustible en los mamíferos es nece-
sario estar familiarizado con las diversas vías metabólicas descritas en los capítulos
13 a 18 y con las vías de señalización hormonal (véase capítulo 10). Este capítulo
termina con una exposición de trastornos relacionados con el metabolismo anormal
del combustible. ■

500 |

Como una máquina que cumple las leyes de la termodinámica, el cuerpo humano es
muy flexible para convertir energía en trabajo. La entrada de energía (alimento) varía
mucho en el transcurso del día y, en muchas poblaciones, también de manera estacio-
nal. Y sin embargo la salida de energía (trabajo) permanece relativamente constante, y
el tamaño y la forma globales del cuerpo se mantienen sin cambio por muchos decenios.

El humano y otros mamíferos dependen de diferentes órganos que se especializan en
usar, almacenar e interconvertir combustibles metabólicos. El intercambio de materiales
entre órganos y comunicación entre éstos permiten al organismo operar como un todo
unificado. Pero por las mismas razones, los trastornos en un aspecto del metabolismo
del combustible pueden tener consecuencias en todo el cuerpo. Este capítulo comienza
revisando las funciones de diferentes órganos. Luego podrá explorarse el modo en que
los procesos metabólicos se coordinan y cómo sus defectos causan enfermedad.

19-1. Integración del metabolismo del combustible

Al examinar las diversas vías para el catabolismo y anabolismo de los principales CONCEPTOS CLAVE
combustibles metabólicos y bloques de construcción en los mamíferos –carbohidra- • Diversos órganos se especializan
tos, ácidos grasos, aminoácidos y nucleótidos–, se ha visto que las vías biosintéticas
y degradativas difieren por razones metabólicas. Estas vías también están reguladas en almacenamiento, movilización y
de modo que su operación simultánea no desperdicia recursos. Una forma de regu- otros procesos del combustible.
lación es la compartimentación de procesos antagónicos. Por ejemplo, la oxidación • Los metabolitos viajan entre tejidos
de ácidos grasos ocurre en las mitocondrias, mientras que su síntesis se realiza en el en vías metabólicas interorgánicas.
citosol. En la figura 19-1 se indican los sitios de las principales vías metabólicas. El
movimiento de materiales entre compartimentos celulares requiere un extenso con-
junto de transportadores de membrana, algunos se incluyen en la figura 19-1.

Los órganos se especializan en diferentes funciones

La compartimentación también asume la forma de especialización de órganos: Dife-
rentes tejidos tienen diferentes funciones en el almacenamiento y uso de la energía.
Por ejemplo, el hígado realiza la mayoría de los procesos metabólicos así como fun-
ciones específicas como la gluconeogénesis, cetogénesis y producción de urea. El
tejido adiposo se especializa en almacenar alrededor de 95% de los triacilgliceroles
del cuerpo. Algunos tejidos, como los eritrocitos, no almacenan glucógeno ni grasa
y dependen en mayor medida de la glucosa aportada por el hígado.

MATRIZ MEMBRANA CITOSOL Figura 19-1. Localizaciones celulares
MITOCONDRIAL
Ciclo del ácido cítrico de las principales vías metabólicas.
Fosforilación oxidativa Transportador de piruvato Glucólisis
β Oxidación En las células de los mamíferos, la
Cetogénesis Transportador de Gluconeogénesis mayoría de las reacciones metabólicas
Síntesis y degradación carnitina/acilcarnitina ocurre en el citosol o la matriz
Vía de las mitocondrial. El ciclo de la urea
de aminoácidos Transportador pentosas requiere enzimas localizadas en la matriz
Ciclo de la urea de citrato y el citosol. También ocurre degradación
Síntesis de nucleótidos de aminoácidos en ambos
Transportador Síntesis de compartimentos. Otras reacciones, no
de aspartato ácidos grasos presentadas aquí, ocurren en
Transportador Síntesis y degradación peroxisoma, retículo endoplásmico,
de malato aparato de Golgi y lisosoma. El
de aminoácidos diagrama incluye algunas proteínas de
Nucleótido de Ciclo de la urea transporte que transfieren sustratos y
adenina translocasa productos entre las mitocondrias y el
citosol.
proteína simporte
Pi –H+

Transportador
de citrulina

Transportador
de ornitina

19-1. Integración del metabolismo del combustible | 501

Figura 19-2. Principales funciones RIÑÓN
metabólicas de hígado, riñón,
músculo y tejido adiposo. HÍGADO

Estado posprandial Estado de ayuno Glutamina
NH3
Glucosa Glucógeno
Glucógeno Aminoácidos Glucosa ␣-Cetoglutarato

Acetil-CoA Triacylglycerols Glucosa

Triacilgliceroles Acetil-CoA

Estado posprandial Cuerpos
/de ayuno cetónicos

Aminoácidos Urea

Lactato Glucosa

Estado de ayuno Estado de ayuno

Triacilgliceroles Glucosa Glucógeno
Estado posprandial Estado activo

Ácidos grasos

Glucosa Glicerol Glucosa Glucógeno

Ácidos Ácidos Piruvato Lactato
grasos grasos

Triacilgliceroles Cuerpos Alanina
cetónicos Acetil-CoA
TEJIDO
ADIPOSO Inanición MÚSCULO

Proteínas Aminoácidos

El funcionamiento de algunos órganos como depósitos o fuentes de combustible
depende de si el cuerpo experimenta abundancia (p. ej., inmediatamente después de
una comida) o privación (después de muchas horas de ayuno). Las principales fun-
ciones metabólicas de algunos órganos, incluidas las antagónicas de almacenar y
movilizar combustibles, se muestran en la figura 19-2.

Después de una comida, el hígado capta azúcar y la convierte en glucógeno para
almacenamiento. El exceso de glucosa y aminoácidos se cataboliza a acetil-CoA, que
se usa para sintetizar ácidos grasos. Éstos se esterifican a glicerol, y los triacilgliceroles
resultantes, junto con los triacilgliceroles del alimento, se exportan a otros tejidos.
Durante un ayuno, el hígado moviliza glucosa desde las reservas de glucógeno y las
libera en la circulación para que otros tejidos las usen. Los triacilgliceroles se degra-
dan a acetil-CoA, que puede ser convertida en cuerpos cetónicos para alimentar el
encéfalo y corazón cuando la glucosa es escasa. Los aminoácidos derivados de proteí-
nas pueden convertirse en glucosa por gluconeogénesis (los aminoácidos no gluco-
génicos pueden ser convertidos en cuerpos cetónicos). El hígado también maneja
lactato y alanina producidas por la actividad muscular, y convierte estas moléculas
en glucosa y elimina grupos amino a través de la síntesis de urea.

Las células musculares captan glucosa cuando está disponible y la almacenan
como glucógeno, aunque existe un límite en la cantidad de glucógeno que se alma-
cena. Durante el ejercicio, el glucógeno se degrada con rapidez para la glucólisis, una
vía que produce ATP de manera rápida pero ineficiente. Las células musculares tam-
bién pueden consumir ácidos grasos y cuerpos cetónicos. El músculo cardiaco, que
mantiene un nivel de actividad casi constante, se especializa en utilizar ácidos grasos
como combustible principal y es rico en mitocondrias para realizar esa actividad

502 | CAPÍTULO 19 Regulación del Metabolismo del Combustible en los Mamíferos

aeróbica. Durante la actividad prolongada intensa, las células musculares exportan

lactato y alanina (véase más adelante). La proteína muscular puede desviarse como

fuente de combustible metabólico durante la inanición, cuando los aminoácidos son

necesarios para generar glucosa.
Los adipocitos captan glucosa y la convierten en glicerol; este junto con ácidos

grasos tomados de la circulación son las materias primas para los triacilgliceroles que
se almacenan como un glóbulo de grasa dentro de la célula. Los ácidos grasos se
movilizan en ocasiones de necesidad y se liberan del tejido adiposo a la circulación.

Además de eliminar desechos y mantener el equilibrio acidobásico (véase recua-
dro 2-D), los riñones tienen una participación mínima en el metabolismo del com-
bustible. La eliminación de grupos amino de la glutamina deja α-cetoglutarato, que
puede convertirse en glucosa (hígado y riñones son los únicos órganos que realizan

la gluconeogénesis).

Los metabolitos viajan entre distintos órganos

Los órganos del cuerpo están conectados entre sí por el aparato circulatorio, de
modo que los metabolitos sintetizados en un órgano, como la glucosa producida en
el hígado, llegan con facilidad a otros tejidos. Los aminoácidos liberados de diversos
tejidos viajan al hígado o los riñones para la eliminación de sus grupos amino. Tam-
bién se intercambian materiales entre los órganos del cuerpo y los microorganismos
que habitan los intestinos (recuadro 19-A).

Algunas vías metabólicas son circuitos que incluyen el transporte interórganos.
Por ejemplo, el ciclo de Cori (llamado así en honor de Carl y Gerty Cori, quienes

RECUADRO 19-A UN VISTAZO MÁS DE CERCA

El microbioma intestinal contribuye al metabolismo

Se estima que el cuerpo humano contiene unos 10 billones (1013) triacilgliceroles para almacenamiento a largo plazo. Existen pruebas
de células, y es probable que en el intestino vivan 10 veces ese de que los individuos delgados y obesos albergan diferentes
número de microorganismos. Estos organismos, en su mayoría especies de bacterias intestinales, lo cual sugiere que determina-
bacterias, forman una comunidad integrada que recibe el nombre das especies microbianas podrían participar en la liberación de más
de microbioma. Alguna vez se pensó que la existencia de micro- calorías del alimento: calorías que entonces se almacenarían como
bios dentro del hospedero humano era una forma de comensa- grasa. Las bacterias intestinales también producen vitamina K,
lismo, una relación en la cual ninguna de las partes tenía mucho biotina y folato, parte de lo cual puede ser captado y usado por el
que ganar o perder. Sin embargo, ahora resulta claro que el hospedador. La importancia de la digestión microbiana es ilustrada
microbioma tiene una participación activa en el aporte de nutri- por los ratones criados en un ambiente libre de gérmenes; estos
mentos (incluidas algunas vitaminas), la regulación del uso y ratones necesitan consumir alrededor de 30% más alimento que
almacenamiento del combustible, y la prevención de enfermedades. los animales normales, cuyos aparatos digestivos han sido coloniza-
dos por microorganismos.
Estudios de secuenciación de DNA han revelado que un
individuo puede albergar varios cientos a un millar de diferentes El establecimiento de una comunidad constante de microorga-
especies. La combinación permanece bastante constante durante nismos comienza inmediatamente después del nacimiento y en
toda la vida de una persona, pero puede variar en grado notable mayor medida está completo después de alrededor de un año. Este
entre individuos, incluso si viven juntos. Es probable que unas proceso requiere la cooperación del sistema inmunitario humano,
pocas especies sean comunes a todos los humanos, y constituyan que debe aprender a tolerar los microorganismos. Una sociedad
una suerte de microbioma “central”. El proyecto Microbioma continua entre el hospedero y el grupo microbiano es parte esencial
humano (http://nihroadmap.nih.gov/hmp/) tiene el objetivo de del desarrollo del sistema inmunitario, y los ratones libres de
caracterizar mejor las especies que habitan en el cuerpo humano y gérmenes carecen de la capacidad de defenderse de manera
evaluar su contribución a la salud y enfermedad. adecuada cuando se exponen a microorganismos. La presencia de
bacterias nativas también ayuda a prevenir la infección por especies
Los hongos y bacterias del intestino delgado fermentan patógenas. De hecho, a veces ocurre la colonización por organis-
carbohidratos no digeridos, principalmente polisacáridos que no mos causantes de enfermedad después de que el uso de antibióticos
pueden ser degradados por las enzimas digestivas humanas, y –prescritos contra alguna infección en otro sitio del cuerpo– altera
producen acetato, propionato y butirato. Estos ácidos grasos de las poblaciones intestinales existentes y crea un espacio para éstos.
cadena corta son absorbidos por el hospedero y transformados en

19-1. Integración del metabolismo del combustible | 503

MÚSCULO lo describieron por primera vez) es una vía metabólica en la

que participan músculo e hígado. Durante periodos de gran

actividad, el glucógeno muscular se degrada a glucosa, que ex-

Glucógeno perimenta glucólisis para producir el ATP necesario para la
contracción muscular. El catabolismo rápido de la glucosa

HÍGADO muscular excede la capacidad de las mitocondrias de reoxidar

Glucosa Glucosa el NADH resultante, por lo que genera lactato como producto
final. Esta molécula de tres carbonos se excreta de las células

Gluconeogénesis ATP Glucólisis musculares y viaja en el torrente sanguíneo al hígado, donde
ATP sirve como sustrato para la gluconeogénesis. Esta glucosa re-
cién sintetizada puede volver a las células musculares para sos-

Piruvato Piruvato tener la producción de ATP incluso después de que el

glucógeno muscular se ha agotado (figura 19-3). La energía

Lactato Lactato libre para impulsar la gluconeogénesis en el hígado deriva del

ATP producido por la oxidación de ácidos grasos. En efecto, el

ciclo de Cori transfiere energía libre del hígado a los músculos.

Una segunda vía interorgánica, el ciclo de glucosa y alani-

na, también vincula los músculos e hígado. Durante el ejercicio

Figura 19-3. Ciclo de Cori. El vigoroso, las proteínas musculares se degradan, y los aminoáci-
producto de la glucólisis muscular es dos resultantes experimentan transaminación para generar intermediarios que impul-
lactato, el cual viaja al hígado. La lactato sen la actividad del ciclo del ácido cítrico (véase sección 14-3). Las reacciones de

deshidrogenasa reconvierte el lactato en transaminación convierten piruvato, un producto de la glucólisis, en alanina, la cual

piruvato, que entonces puede usarse viaja en la sangre al hígado. Aquí, el grupo amino se usa para la síntesis de urea (véase

para sintetizar glucosa por sección 18-5), y el piruvato resultante es convertido de vuelta en glucosa por las reac-
gluconeogénesis. La entrada de energía ciones de la gluconeogénesis. Como en el ciclo de Cori, la glucosa vuelve a las células
libre en el hígado (en la forma de ATP) del músculo para completar el ciclo metabólico (figura 19-4). El efecto neto del
se recupera cuando la glucosa vuelve a ciclo de glucosa y alanina es transportar nitrógeno de los músculos al hígado.
los músculos para ser catalizada.

Véase figura animada. Ciclo de Cori.

REPASO DE CONCEPTOS
• ¿Por qué es eficiente que las vías metabólicas actúen en diferentes

compartimentos celulares o en diferentes órganos?
• Resuma las funciones de hígado, músculo, tejido adiposo y riñón en el

almacenamiento y movilización de combustible metabólico.
• ¿Cuáles vías metabólicas son exclusivas del hígado?
• Describa los pasos individuales y el efecto neto del ciclo de Cori y el ciclo de

glucosa y alanina.

Figura 19-4. Ciclo de glucosa y HÍGADO MÚSCULO
alanina. El piruvato producido por la
glucólisis muscular sufre transaminación Glucosa Glucosa
a alanina, que lleva grupos amino al Gluconeogénesis Glucólisis
hígado. El esqueleto de carbono de la
alanina es reconvertido en glucosa para Piruvato Piruvato
su uso por los músculos, y el nitrógeno α-Aminoácido
es convertido en urea para su UreaCiclo NH4+
eliminación. de la urea Transaminación
α-Cetoácido
Véase figura animada. Ciclo de glucosa y Alanina
alanina. Alanina

504 | CAPÍTULO 19 Regulación del Metabolismo del Combustible en los Mamíferos

19-2. Control hormonal del metabolismo del combustible

Los órganos o células individuales deben regular las actividades de sus respectivas vías CONCEPTOS CLAVE
conforme a sus necesidades metabólicas y la disponibilidad de combustible y materia- • Las células pancreáticas liberan
les de construcción, que se aportan de manera intermitente. El cuerpo se protege a sí
mismo contra las fluctuaciones en el aporte de combustible almacenando combusti- insulina en respuesta a aumentos
bles metabólicos, movilizándolos según las necesidades, y reponiéndolos después de en la glucosa circulante.
la siguiente comida. Mantener un suministro estable de glucosa reviste importancia • La insulina estimula la captación
crítica para el encéfalo, el cual ejerce una demanda grande y relativamente constante de glucosa y el almacenamiento de
de glucosa, sin importar la variación en el consumo alimentario de carbohidratos o la combustible metabólico.
cantidad de carbohidrato que se oxide para sostener otras actividades. • Glucagón y adrenalina promueven
glucogenólisis y lipólisis.
¿Cómo controla el organismo la concentración de glucosa y otros combustibles • Hormonas producidas por
de hora en hora y de un día a otro? Las actividades de los órganos que almacenan y tejido adiposo y órganos
liberan combustibles son coordinadas por hormonas, sustancias producidas por un digestivos regulan el hambre y el
tejido que influyen en las actividades de otros tejidos del cuerpo. Las hormonas más metabolismo del combustible.
importantes implicadas en el metabolismo del combustible son insulina, glucagón y • La proteincinasa dependiente de
catecolaminas (adrenalina y noradrenalina), pero gran cantidad de sustancias produ- AMP activa vías productoras de
cidas por otros órganos participan en una red que regula hambre, distribución del ATP e inhibe las vías consumidoras
combustible y peso corporal. de ATP.

La capacidad de una célula de reaccionar a una señal extracelular depende de re-
ceptores de superficie celular que reconocen la hormona y transmiten una señal al
interior de la célula. Entre las respuestas intracelulares a la hormona se incluyen
cambios en la actividad enzimática y en la expresión génica. En el capítulo 10 se
describen las principales vías de transducción de señales.

Se libera insulina en respuesta a la glucosa Figura 19-5. Estructura de la insulina
humana. Esta hormona bicatenaria se
La insulina tiene un cometido importante en la regulación del metabolismo del representa con: C, gris; O, rojo; N, azul;
combustible al estimular actividades como captación de glucosa e inhibición de pro- H, blanco y S, amarillo. [Estructura (pdb
cesos como la degradación de glucógeno. La falta de insulina o incapacidad de reac-
cionar a ella dan por resultado la diabetes mellitus (sección 19-3). Inmediatamente 1AI0) determinada por X. Chang, A.M.M.
después de una comida, la concentración sanguínea de glucosa (glucemia) puede
elevarse a alrededor de 8 mM, desde una concentración normal de 3.6 a 5.8 mM. El Jorgensen, P. Bardrum y J.J. Led.]
aumento de glucosa circulante induce la liberación de la hormona insulina, un poli-
péptido de 51 aminoácidos (figura 19-5). La insulina se sintetiza en las células β de
los islotes pancreáticos, los cuales son pequeños cúmulos de células que producen
hormonas en vez de enzimas digestivas. El nombre de insulina proviene del latín
insula, “isla”.

No se comprende bien el mecanismo que induce la liberación de insulina por las
células β. Las células pancreáticas no expresan un receptor de glucosa en su superfi-
cie, como podría esperarse. En cambio, el metabolismo celular de la glucosa al pare-
cer genera la señal para liberar insulina. En el hígado y las células β pancreáticas, la
degradación glucolítica de la glucosa comienza con una reacción catalizada por glu-
cocinasa (una isozima de la hexocinasa; véase sección 13-1):

Glucosa + ATP glucosa 6-fosfato + ADP

Las hexocinasas de otros tipos celulares tienen una KM relativamente baja para la
glucosa (menor de 0.1 mM), lo cual significa que las enzimas se saturan de sustrato
a las concentraciones fisiológicas de glucosa. En contraste, la glucocinasa tiene una
elevada KM de 5 a 10 mM, por lo que nunca se satura y su actividad presenta la
máxima sensibilidad a la concentración de la glucosa disponible (figura 19-6).

Resulta interesante el hecho de que la curva de velocidad contra concentración de
sustrato para la glucocinasa no es hiperbólica, como podría esperarse para una enzi-
ma monomérica. En cambio, la curva es sigmoidea, lo que es típico para enzimas
alostéricas con múltiples sitios activos que operan de manera cooperativa (véase sec-
ción 7-2). La cinética sigmoidea de la glucocinasa, que tiene un solo sitio activo,

19-2. Control hormonal del metabolismo del combustible | 505

1.0

Hexocinasa
0.8

0.6 Glucocinasa
v0
Vmáx

0.4

0.2

0.0 5 10 15
0

[Glucosa] (mM)

Figura 19-6. Actividades de glucocinasa y hexocinasa. Ambas enzimas catalizan la
fosforilación dependiente de ATP de glucosa en el primer paso de la glucólisis. La
glucocinasa tiene elevada KM, de modo que su velocidad de reacción cambia en respuesta
a cambios en las concentraciones de glucosa. En contraste, la hexocinasa se satura cuando
la glucosa se encuentra en concentraciones fisiológicas (región sombreada).

puede deberse a un cambio conformacional inducido por sustrato de tal naturaleza
que al final del ciclo catalítico la enzima mantiene de manera momentánea alta afi-
nidad hacia la siguiente molécula de glucosa. Concentraciones de glucosa elevadas
significaría una alta velocidad de reacción; a bajas concentraciones de glucosa, la
enzima funcionaría con mayor lentitud porque revierte a una conformación de baja
afinidad antes de unirse a otro sustrato glucosa.

La idea de que la glucocinasa actúa como sensor pancreático de glucosa se apoya en
el hecho de que las mutaciones en el gen de la glucocinasa causan una forma de diabetes
poco común. Sin embargo, pueden estar implicados otros factores celulares, en particu-
lar en las mitocondrias de las células β. El sensor de glucosa responsable de inducir la
liberación de insulina podría también depender de los cocientes mitocondriales NAD+/
NADH o ADP/ATP. Por esta razón, las declinaciones del funcionamiento mitocondrial
con la edad pueden ser un factor para el desarrollo de diabetes en ancianos.

Una vez liberada en el torrente sanguíneo, la insulina puede unirse a receptores pre-
sentes en células musculares y de otros tejidos. La unión de la insulina a su receptor esti-
mula la actividad de tirosincinasa de los dominios intracelulares del receptor. Estas cinasas
se fosforilan entre sí además de fosforilar residuos tirosina en otras proteínas, incluidas
IRS-1 e IRS-2 (sustratos de los receptores de insulina 1 y 2). Las proteínas IRS inducen
otros procesos en la célula, no todos han sido caracterizados de manera completa.

CUADRO 19-1 | Resumen de las acciones La insulina promueve el uso y
de la insulina almacenamiento de combustible

Tejido blanco Efecto metabólico

Músculo y Promueve el transporte de glucosa al interior de Sólo las células con receptores de insulina pueden reaccionar
otros tejidos las y células a la hormona, y la reacción de las células es específica de te-
Estimula la síntesis de glucógeno jido. En general, la insulina señaliza abundancia de combus-
Tejido Suprime la degradación de glucógeno tible: reduce el metabolismo de combustible almacenado al
adiposo tiempo que promueve su almacenamiento. Los efectos de la
Activa la lipoproteína lipasa extracelular insulina en diversos tejidos se resumen en el cuadro 19-1.
Hígado Incrementa la concentración de acetil-CoA carboxilasa
Estimula la síntesis de triacilgliceroles En tejidos como el muscular y adiposo, la insulina potencia
Suprime la lipólisis el transporte de glucosa al interior de las células. La Vmáx para el
transporte de glucosa aumenta, no porque la insulina modifi-
Promueve la síntesis de glucógeno que la actividad catalítica intrínseca del transportador, sino
Promueve la síntesis de triacilgliceroles porque incrementa el número de transportadores en la superfi-
Suprime la gluconeogénesis cie celular. Estos transportadores, llamados GLUT4 para

506 | CAPÍTULO 19 Regulación del Metabolismo del Combustible en los Mamíferos

Insulina GLUT4 Figura 19-7. Efecto de la insulina en
GLUT4. La insulina induce la fusión de
distinguirlos de otras proteínas de transporte de glucosa, se sitúan en las membranas de vesículas, de modo que la proteína de
vesículas intracelulares. Cuando la insulina se une a la célula, la vesícula se fusiona con transporte de glucosa GLUT4 se
la membrana plasmática. Esta transposición de transportadores a la superficie celular desplaza desde las vesículas intracelulares
incrementa la velocidad con que la glucosa ingresa en la célula (figura 19-7). GLUT4 es a la membrana plasmática. Esto
un transportador pasivo, que opera de modo similar a como lo hace el transportador de incrementa la velocidad con que las
glucosa eritrocítico (figura 9-10). Cuando el estímulo de la insulina cesa, los transpor- células captan glucosa.
tadores de glucosa vuelven a situarse en vesículas intracelulares por endocitosis.
Véase figura animada. Actividad de
La insulina estimula la captación de ácidos grasos así como la de glucosa. Cuando GLUT4.
la hormona se une a sus receptores en tejido adiposo, activa la proteína extracelular
lipoproteína lipasa, que ayuda a retirar ácidos grasos de las lipoproteínas circulantes Figura 19-8. Regulación recíproca de
de modo que puedan ser captadas para almacenamiento en los adipocitos. glucógeno sintetasa y glucógeno
fosforilasa. La fosforilación
La vía de señalización de la insulina también modifica la actividad de enzimas que (transferencia de un grupo fosforilo del
metabolizan glucógeno. El metabolismo del glucógeno se caracteriza por un equili- ATP) desactiva la glucógeno sintasa y
brio entre síntesis y degradación. La síntesis es efectuada por la enzima glucógeno activa la glucógeno fosforilasa. La
sintasa, que agrega unidades glucosa donadas por UDP-glucosa a los extremos de las desfosforilación tiene el efecto opuesto.
ramas de un polímero de glucógeno (véase sección 13-3): La forma más activa de cada enzima se
conoce como forma a (indicada en
UDP-glucosa + glucógeno(n residuos) UDP + glucógeno(n +1 residuos) verde), y la forma menos activa se
conoce como forma b (en rojo).
La glucógeno fosforilasa moviliza residuos glucosa desde el glucógeno por fosforóli-
sis (escisión por adición de un grupo fosforilo en lugar de agua):

Glucógeno(n residuos) + Pi glucógeno(n +1 residuos) + glucosa 1-fosfato

Esta reacción, seguida por una de isomerización, produce glucosa 6-fosfato, el pri-
mer intermediario de la glucólisis.

La glucógeno sintasa es un homodímero, y la glucógeno fosforilasa es un hetero-
dímero. Ambas enzimas son reguladas por efectores alostéricos. Por ejemplo, la glu-
cógeno sintasa es activada por glucosa 6-fosfato. El AMP activa la glucógeno
fosforilasa y el ATP la inhibe. Estos efectos concuerdan con la función de la glucó-
geno fosforilasa de proporcionar glucosa para impulsar la producción celular de
ATP. Sin embargo, el principal mecanismo para regular la glucógeno sintasa y glucó-
geno fosforilasa es la modificación covalente (fosforilación y desfosforilación) bajo
control hormonal. Ambas enzimas experimentan fosforilación reversible en residuos
Ser específicos. La fosforilación desactiva la glucógeno sintasa y activa la glucógeno

Cinasas

ATP ADP ATP ADP

P P

Glucógeno Glucógeno Glucógeno Glucógeno
sintasa sintasa forforilasa forforilasa
a
b b a
más activa
menos activa menos activa más activa

Pi H2O Pi H2O

Fosfatasas

19-2. Control hormonal del metabolismo del combustible | 507

fosforilasa. La eliminación de los grupos fosforilo tiene el efecto opuesto: La desfos-
forilación activa glucógeno sintasa y desactiva glucógeno fosforilasa (figura 19-8).

La modificación covalente es un tipo de regulación alostérica (véase sección 7-3).
La adición o eliminación de un grupo fosforilo altamente aniónico induce un cambio
conformacional entre un estado más activo (a o R) y otro menos activo (b o T). La
regulación recíproca de la glucógeno sintasa y glucógeno fosforilasa promueve la efi-
ciencia metabólica, dado que las dos enzimas catalizan reacciones clave en vías meta-
bólicas antagónicas. La ventaja de este sistema regulatorio es que una sola cinasa
puede inclinar la balanza entre la síntesis y degradación de glucógeno. De modo simi-
lar, una sola fosfatasa puede inclinar la balanza en el sentido opuesto. Las modifica-
ciones covalentes, como la fosforilación y desfosforilación, permiten una gama más
amplia de actividades enzimáticas que la que podría realizarse a través de sólo los
efectos alostéricos de metabolitos cuyas concentraciones celulares no varían mucho.
La señalización por insulina activa fosfatasas que desfosforilan (activan) glucógeno
sintasa y desfosforilan (desactivan) glucógeno fosforilasa. Como resultado, la síntesis
de glucógeno se acelera y la glucogenólisis se desacelera cuando la glucosa abunda.

Glucagón y adrenalina activan la movilización de
combustible

Unas horas después de una comida, la glucosa de los alimentos ha sido captada por
las células y consumida como combustible, almacenada como glucógeno, o conver-
tida en ácidos grasos para almacenamiento a largo plazo. En este punto, el hígado
debe comenzar a movilizar glucosa a fin de mantener constante la glucemia. Esta fase del
metabolismo de combustible es regida no por la insulina sino por otras hormonas,
principalmente glucagón y las catecolaminas adrenalina y noradrenalina.

El glucagón, una hormona peptídica de 29 residuos, es sintetizada y liberada por
las células α de los islotes pancreáticos cuando la glucemia comienza a caer por aba-
jo de unos 5 mM (figura 19-9). Las catecolaminas son derivados de tirosina (página
478) sintetizados por el sistema nervioso central como neurotransmisores y por las
glándulas suprarrenales como hormonas. Glucagón, adrenalina y noradrenalina se
unen a receptores con siete segmentos transmembrana. La unión a la hormona in-
duce un cambio conformacional que activa una proteína G asociada, la cual a su vez
activa otros componentes celulares, como una adenilato ciclasa que produce el se-
gundo mensajero cAMP (véase sección 10-2). El cAMP activa la proteincinasa A.

En contraste con la insulina, el glucagón estimula al hígado para generar glucosa
por glucogenólisis y gluconeogénesis, y estimula la lipólisis en tejido adiposo. Las
células musculares no expresan un receptor de glucagón pero reaccionan a las cate-
colaminas, que inducen los mismos efectos globales que el glucagón. Así, la estimu-
lación por adrenalina de las células musculares activa la glucogenólisis, lo que deja
más glucosa disponible para activar la contracción muscular.

Uno de los blancos intracelulares de la proteincinasa A es la fosforilasa cinasa, la
enzima que fosforila (desactiva) glucógeno sintasa y fosforila (activa) glucógeno fosfo-
rilasa. En consecuencia, hormonas como glucagón y adrenalina, que inducen la pro-
ducción de cAMP, promueven la glucogenólisis e inhiben la síntesis de glucógeno.
Aunque la fosforilasa cinasa es activada por la proteincinasa A, su actividad es máxima
cuando también hay presentes iones Ca2+. Las concentraciones de Ca2+ aumentan
durante la señalización por la vía del fosfoinosítido, que reacciona a las hormonas ca-
tecolamínicas (véase sección 10-2).

Figura 19-9. Estructura del
glucagón. Los átomos del péptido de
29 residuos se representan con: C, gris;
O, rojo; N, azul; H, blanco y S,
amarillo. (Estructura [pdb 1GCN]

determinada por T.L. Blundell, K. Sasaki, S.
Dockerill e I.J. Tickle.)

508 | CAPÍTULO 19 Regulación del Metabolismo del Combustible en los Mamíferos

En los adipocitos, la proteincinasa A fosforila una enzima co- Glucagón/adrenalina
nocida como lipasa sensible a hormona, activándola. Esta lipasa
cataliza el paso limitante de la velocidad de la lipólisis, a saber, la cAMP
conversión de triacilgliceroles almacenados primero en diacilgli-
ceroles y luego en monoacilgliceroles. La estimulación hormonal Proteincinasa
no sólo incrementa la actividad catalítica de la lipasa, sino que A
también reubica la lipasa del citosol a la gotita de grasa del adipo-
cito. La colocalización con su sustrato, posiblemente a través de Fosforilasa
su enlace con una proteína de unión a lípido, incrementa la velo- cinasa
cidad de movilización de ácidos grasos. De este modo, glucagón
y adrenalina promueven la degradación tanto de glucógeno como
de grasa. Estas respuestas se resumen en la figura 19-10.

Hormonas adicionales influyen en el
metabolismo del combustible

Además de los órganos endocrinos como el páncreas (la fuente de Glucógeno Glucógeno Lipasa sensible
insulina y glucagón) y glándulas suprarrenales (la fuente de adre- sintasa fosforilasa a hormona

nalina y noradrenalina), otros tejidos producen hormonas que

ayudan a regular todos los aspectos de la adquisición y uso del

alimento. De hecho, el tejido adiposo, que alguna vez se pensó Inhibe la síntesis Promueve Promueve
que era un sitio de almacenamiento de grasa relativamente inerte, de glucógeno la glucogenólisis la lipólisis

se comunica de manera activa con el resto del organismo.

El tejido adiposo produce la hormona leptina, un polipépti- Glucosa Glucosa Ácidos grasos
do de 146 residuos que funciona como señal de saciedad (figura liberados del
19-11). Actúa en el hipotálamo –una parte del encéfalo– para disponible liberada tejido adiposo

para la contracción del hígado

suprimir el hambre. La concentración de leptina es proporcio- muscular

nal a la cantidad de tejido adiposo: cuanta más grasa se acumu- Figure 19-10 Efecto de glucagón y
le en el cuerpo, mayor será la señal supresora del hambre.
adrenalina en el metabolismo del
Como la leptina, la adiponectina es liberada por el tejido adiposo, pero este poli-
péptido de 247 residuos existe como una variedad de multímeros con diferentes combustible. Las flechas verdes
propiedades de unión a su receptor. La adiponectina ejerce sus efectos en diversos representan procesos de activación, y las
tejidos activando una proteincinasa dependiente de AMP (véase más adelante). En- flechas rojas, inhibición. Tanto glucagón
como adrenalina inhiben la síntesis de
tre los efectos de la adiponectina se incluyen aumento de la combustión de glucosa glucógeno y promueven la movilización

y ácidos grasos. También eleva la sensibilidad de los tejidos a la insulina. de glucosa y ácidos grasos.

Los adipocitos también liberan una hormona de 10 residuos llamada resistina,

que bloquea la actividad de la insulina. Las concentraciones de resistina aumentan

en la obesidad, lo cual podría explicar el vínculo entre aumento de peso y decremen-

to de la reactividad a insulina (sección 19-3).

El aparato digestivo produce al menos 20 hormonas peptídicas distintas con di-

versas funciones. Varias de éstas señalizan que se ha ingerido una comida. Por ejem-

plo, las incretinas son liberadas por el intestino y fomentan la secreción de insulina

por el páncreas. El oligopéptido conocido como PYY, cuya liberación es inducida en

particular por una comida rica en proteínas, actúa en el hipotálamo para suprimir el

hambre. Las colecistocininas liberadas por el intestino tienen efectos similares, aun-

que pueden actuar a través del sistema nervioso más que como hormonas. La con-

centración de grelina, un péptido de 28 residuos producido por el estómago,

aumenta durante el ayuno y disminuye inmediatamente después de una comida;

ésta es la única hormona producida por el tubo digestivo que estimula el hambre.

La proteincinasa dependiente de AMP actúa como Figura 19-12. Estructura de la
sensor de combustible leptina. (Estructura de la leptina humana [pdb

Hasta aquí se han considerado diversas señales que regulan la captación, almacena- 1AX8] F. Zhang, J.M. Beals, S.L. Briggs, D.K.
miento y movilización de combustible para ayudar al organismo a mantener la homeos- Clawson, J.-P. Wery y R.W. Schevitz.)
tasis. Algunas células individuales tienen además un medidor de combustible que les
permite ajustar su actividad a una escala más fina. La proteincinasa dependiente de
AMP (AMPK) reacciona a la relación AMP:ATP de la célula para activar e inhibir varias

19-2. Control hormonal del metabolismo del combustible | 509

CUADRO 19-2 | Efectos de la proteincinasa enzimas implicadas en diferentes vías metabólicas. El AMP, que re-
dependiente de AMP presenta la necesidad de energía de la célula, activa AMPK, y ATP,
que representa un estado de suficiencia energética, inhibe la cinasa.

Tejido Respuesta La AMPK es una Ser/Thr cinasa altamente conservada que

Hipotálamo Aumenta el consumo de alimento consta de una subunidad catalítica más dos subunidades regulado-
Hígado ras. Como otras cinasas, la AMPK es activada por la fosforilación
Incrementa la glucólisis de un residuo Thr específico. La unión de AMP a la subunidad
Eleva la oxidación de ácidos grasos reguladora de la AMPK impide la desfosforilación de este residuo,
Reduce la síntesis de glucógeno lo que mantiene la cinasa en un estado activo (con actividad unas
Reduce la glucogenólisis 100 veces mayor que su forma defosfo). El AMP también actúa

Músculo Aumenta la oxidación de ácidos grasos como un activador alostérico de la cinasa, de modo que en general
Tejido adiposo Incrementa la biogénesis mitocondrial su actividad aumenta unas 1 000 veces. El ATP, que compite con
el AMP por la unión a la subunidad reguladora, inhibe la AMPK.
Reduce la síntesis de ácidos grasos
Eleva la lipólisis Además de reaccionar a déficit intracelulares de energía, la AMPK
reacciona a hormonas como leptina y adiponectina. Como resultado

de la actividad de AMPK, la célula desactiva vías anabólicas consumidoras de ATP y

activa vías catabólicas generadoras de ATP. Por ejemplo, en el músculo en actividad, la

AMPK fosforila y activa la enzima que produce fructosa 2,6-bifosfato, un activador

alostérico de la fosfofructocinasa, de modo que el flujo glucolítico aumenta (véase sec-

ción 13-1). En el tejido adiposo, la AMPK fosforila y desactiva la acetil-CoA carboxila-

sa, la enzima que genera malonil-CoA, para suprimir la síntesis de ácidos grasos. Dado

que la malonil-CoA inhibe el transporte de ácidos grasos al interior de las mitocondrias,

la AMPK incrementa la velocidad de oxidación β mitocondrial en tejidos como el mús-

culo. La activación de la AMPK también promueve la producción de nuevas mitocon-

drias. En el cuadro 19-2 se enumeran algunos efectos metabólicos de la AMPK.

REPASO DE CONCEPTOS
• Resuma los efectos metabólicos de la señalización por insulina en las células

musculares y los adipocitos.
• ¿En qué difiere la glucocinasa de la hexocinasa?
• ¿De qué manera la insulina incrementa la velocidad de ingreso de glucosa en las

células?
• Explique el modo en que la fosforilación y desfosforilación regulan de manera

recíproca la glucógeno sintasa y glucógeno fosforilasa.
• Resuma los efectos metabólicos de glucagón y adrenalina en células hepáticas y

adipocitos.
• Resuma los efectos metabólicos de leptina, adiponectina, resistina, incretinas, PYY

y grelina.
• ¿Cómo es que la AMPK funciona como sensor de energía?
• ¿Cuáles vías metabólicas son estimuladas por AMPK? ¿Cuáles son suprimidas?

19-3. Trastornos del metabolismo del combustible

CONCEPTOS CLAVE La regulación multifacética del metabolismo del combustible en los mamíferos puede
• El organismo degrada glucógeno, ocasionar serios problemas. El consumo y almacenamiento excesivos de combustible
pueden causar obesidad. La inanición es resultado de consumo insuficiente. La regula-
grasas y proteínas para generar ción defectuosa del metabolismo de carbohidratos y lípidos puede ocasionar diabetes.
glucosa, ácidos grasos y cuerpos En esta sección se examina parte de la bioquímica que subyace a estas condiciones.
cetónicos durante la inanición.
• Al parecer la obesidad es El cuerpo genera glucosa y cuerpos cetónicos durante
resultado de factores metabólicos, la inanición
ambientales y genéticos.
• En la diabetes, la falta de insulina o La mayoría de los tejidos del organismo usa glucosa como su combustible preferido
la incapacidad de reaccionar a ella y sólo utiliza los ácidos grasos cuando el suministro de glucosa disminuye. Excepto
causan hiperglucemia. en el intestino, los aminoácidos no son un combustible principal. Pero cuando no se
• El síndrome metabólico se dispone de alimento por tiempo prolongado, el organismo debe hacer ajustes para
caracteriza por obesidad y movilizar diferentes tipos de combustibles. Un adulto promedio puede sobrevivir a
resistencia a la insulina.

510 | CAPÍTULO 19 Regulación del Metabolismo del Combustible en los Mamíferos

CUADRO 19-3 | Fuente de combustibles metabólicos en distintas condiciones

Inmediatamente después de una comida Carbohidratos (%) Ácidos grasos (%) Aminoácidos (%)
Después de un ayuno de una noche
Después de un ayuno de 40 días 50 33 17
12 70 18
0 95a 5

aEste valor refleja una alta concentración de cuerpos cetónicos derivados de ácidos grasos.

una hambruna que dure unos meses, una adaptación que es probable haya sido
moldeada por escasez estacional de alimento durante la evolución humana.

El hígado y los músculos almacenan glucosa para menos de un día en la forma de glucó-
geno. Cuando las reservas de glucógeno se agotan, el músculo pasa de consumir glucosa
a ácidos grasos. La secreción de insulina cesa con la caída de la glucosa circulante, de
modo que los tejidos que reaccionan a la insulina no son estimulados para captar glucosa.
Esto significa que habrá más glucosa disponible para tejidos como el encéfalo, que alma-
cena muy poco glucógeno y no puede usar ácidos grasos como combustible.

Hígado y riñones responden a la demanda continua de glucosa incrementando la
velocidad de la gluconeogénesis, para lo cual usan distintos precursores de carbohi-
dratos, como aminoácidos (derivados de la degradación de proteínas) y glicerol (de
la degradación de ácidos grasos). Después de varios días, el hígado comienza a con-
vertir ácidos grasos movilizados en acetil-CoA y luego en cuerpos cetónicos. Estas
moléculas pequeñas hidrosolubles son usadas como combustibles por diversos teji-
dos, incluidos el corazón y encéfalo. El cambio gradual de glucosa a cuerpos cetóni-
cos impide que el organismo consuma sus proteínas para aportar precursores
gluconeogénicos. Durante un ayuno de 40 días, la concentración de ácidos grasos
circulantes varía en un factor de 15, y la concentración de cuerpos cetónicos aumen-
ta unas 100 veces. En contraste, la glucemia varía en un factor no mayor de 3. Estos
patrones de uso de combustible se resumen en el cuadro 19-3.

La obesidad tiene múltiples causas Figura 19-12. Ratones normal y
obeso. El ratón de la izquierda carece
La obesidad se ha convertido en un enorme problema de salud pública. Además de de un gen funcional para la leptina y
su impacto en la calidad de vida, tiene un alto costo fisiológico: Las masas de grasa tiene varias veces la talla de un ratón
impiden que los pulmones se expandan, y el corazón debe trabajar más para hacer normal (derecha). (The Rockefeller
circular la sangre en un cuerpo más grande. La obesidad a menudo se acompaña de
diabetes y cardiopatía. Y no es una exageración describir la obesidad como una epi- University/AP/Wide World Photos.)
demia, ya que se estima que afecta a un tercio de la población adulta de EUA.

Como muchas afecciones, la obesidad no tiene una causa única. Es un trastorno
complejo en que intervienen hambre y metabolismo y que refleja factores ambienta-
les y genéticos. A pesar del alto grado de herencia de la obesidad, los genes implica-
dos no se han identificado con claridad. Existe una clara conexión entre consumo
excesivo de alimentos y depósito de grasa en el tejido adiposo, pero la regulación
metabólica es tan compleja que, como las personas que hacen dieta pueden atesti-
guar, un simple ajuste como comer menos puede no ser suficiente para
corregir una tendencia a ganar peso.

Parece ser que el cuerpo humano tiene un punto de calibración
para el peso corporal, que permanece constante y con independencia
relativa respecto del ingreso y el consumo de energía incluso durante
muchos decenios. Es posible que la hormona leptina ayude a establecer
el punto de calibración, dado que la ausencia de leptina causa obesidad
grave en roedores y humanos (figura 19-12). Sin embargo, al parecer la
mayoría de las personas obesas no carecen de leptina, en cambio pue-
den sufrir resistencia a la leptina debido a un defecto en algún lugar de
la vía de señalización por leptina. Cuando ésta es menos eficaz para
suprimir el hambre, el individuo engorda. Con el tiempo, es posible
que el aumento en la concentración de leptina que resulta del aumento
de la masa de tejido adiposo tenga éxito en señalizar saciedad, pero el

19-3. Trastornos del metabolismo del combustible | 511

(a) (b)

Figura 19-13. Tejido adiposo pardo y resultado es un punto de calibración alto (un peso corporal más alto que debe ser
mantenido). Ésta puede ser una razón de que las personas con sobrepeso que logran
blanco. a) En el tejido adiposo pardo, librarse de un par de kilogramos a menudo recuperan el peso perdido y vuelven a su
las células contienen relativamente más punto de calibración original.
mitocondrias, y los triacilgliceroles se
encuentran como numerosos glóbulos Resulta ser que los humanos tienen varios tipos de grasa, como la grasa subcutá-
pequeños en el citoplasma. b) En el nea (bajo la piel), grasa visceral (que rodea los órganos abdominales) y grasa parda.
tejido adiposo blanco, cada célula está El tejido adiposo pardo, que tiene ese color debido a su alto contenido de mitocon-
ocupada en mayor medida por un solo drias, se encuentra no sólo en neonatos sino también en mamíferos en hibernación
glóbulo de grasa grande, y hay poco (véase recuadro 15-A) y al parecer persiste al menos en pequeñas cantidades en las
citoplasma. (Dr. Gladden Willis/Visuals personas adultas, principalmente en el cuello y parte superior del torso. Desde los
Unlimited, Inc.) puntos de vista del desarrollo y metabolismo, el tejido adiposo pardo se asemeja más
de cerca al músculo que al tejido adiposo blanco ordinario (figura 19-13). En lugar
de un gran glóbulo de grasa, el tejido adiposo pardo contiene muchas gotas peque-
ñas, que son una fuente de ácidos grasos que se oxidan para generar calor. Es posible
que el tejido pardo de un individuo guarde relación con su capacidad de consumir
el exceso de combustible metabólico en vez de almacenarlo.

Figura 19-14. Banting y Best. La diabetes se caracteriza por hiperglucemia

Frederick Banting (derecha) y Charles Otro trastorno del metabolismo del combustible bien caracterizado es la diabetes
Best (izquierda) extirparon el páncreas mellitus, que afecta hasta 5% de la población en EUA. Las palabras diabetes (que
de perros para inducir diabetes. Cuando significa “pasar a través de”) y mellitus (“miel”) describen un signo evidente de la
a los animales se les administraron enfermedad. Los diabéticos excretan grandes cantidades de orina con altas concen-
preparados del tejido pancreático, los traciones de glucosa (los riñones trabajan para eliminar el exceso de glucosa circu-
síntomas mejoraron. Este trabajo sentó lante excretándola en la orina, un proceso que requiere grandes cantidades de agua).
las bases para tratar la diabetes humana
con extractos pancreáticos, los cuales La diabetes tipo 1 (de inicio juvenil o insulinodependiente) es una enfermedad
contienen insulina. (Hulton Archive/Getty autoinmunitaria en la cual el sistema inmunitario destruye las células β pancreáticas.
Los primeros signos y síntomas apareen en la niñez, cuando la producción de insu-
Images.) lina comienza a declinar. Esta enfermedad era invariablemente letal. Esto cambió en
1922, cuando Frederick Banting y Charles Best administraron un extracto pancreá-
tico para salvar la vida de un niño muy enfermo (figura 19-14). Desde entonces, el
tratamiento de la diabetes tipo 1 con insulina purificada se ha refinado, pero persiste
el reto de diseñar el suministro de la insulina con base en las necesidades del organis-
mo en un ciclo típico de 24 h de alimentación y ayuno. La terapia génica para tratar
la diabetes es una meta elusiva, porque el gen de la insulina debe introducirse en el
cuerpo de tal manera que la expresión del gen sea sensible a la glucosa.

Con mucho la forma más común de diabetes, que representa hasta 95% de todos
los casos, es la diabetes tipo 2 (también llamada diabetes de inicio en el adulto o
diabetes no insulinodependiente). Estos casos se caracterizan por resistencia a la
insulina, que es la incapacidad del organismo de reaccionar a concentraciones nor-
males o incluso elevadas de la hormona. Muy pocos pacientes con diabetes tipo 2
portan defectos genéticos en el receptor de insulina, como podría esperarse; en la
mayoría de los casos se desconoce la causa subyacente.

512 | CAPÍTULO 19 Regulación del Metabolismo del Combustible en los Mamíferos

La principal característica de la diabetes no tratada es la hiperglucemia (valores Figura 19-15. Fotografía de una
elevados de glucosa en sangre) crónica. La pérdida de la reactividad de los tejidos a catarata diabética. La acumulación de
la insulina significa que las células dejan de captar glucosa. El metabolismo del cuer- sorbitol en el cristalino causa
po reacciona como si no se dispusiera de glucosa, así que la gluconeogénesis hepáti- tumefacción y precipitación de
ca aumenta, lo que promueve aún más la hiperglucemia. La glucosa circulante en proteínas del cristalino. La opacificación
concentraciones altas puede participar en la glucosilación no enzimática de proteí- resultante puede provocar visión borrosa
nas. Este proceso es lento, pero las proteínas modificadas pueden acumularse de o ceguera total. (Cortesía de Dr. Manuel
manera gradual y dañar tejidos con bajas tasas de recambio, como las neuronas.
Datiles III, Cataract and Cornea Section,
El daño tisular también resulta de los efectos metabólicos de la hiperglucemia.
Dado que los tejidos muscular y adiposo son incapaces de incrementar su captación OGCSB, National Eye Institute, National
de glucosa en respuesta a la insulina, la glucosa tiende a entrar en otros tejidos. Den-
tro de estas células, la aldosa reductasa cataliza la conversión de glucosa a sorbitol: Institutes of Health.)

HO NADPH ϩ Hϩ NADPϩ CH2OH
C H C OH

H C OH

HO C H Aldosa reductasa HO C H
H C OH H C OH

H C OH H C OH

CH2OH CH2OH

Glucosa Sorbitol

Dado que la aldosa reductasa tiene KM relativamente alta para la glucosa (unos 100
mM), el flujo a través de esta reacción suele ser muy bajo. Pero en condiciones de
hiperglucemia, el sorbitol se acumula y puede alterar el equilibrio osmótico de la
célula. Esto puede dañar el funcionamiento renal e inducir la precipitación de pro-
teína en otros tejidos. La agregación de proteínas en el cristalino provoca cataratas
(figura 19-15). Las neuronas y células que recubren los vasos sanguíneos pueden ser
dañados de modo similar, lo que incrementa la probabilidad de neuropatías y pro-
blemas circulatorios que en casos graves resulta ataque cardiaco, accidente cerebro-
vascular o amputación de extremidades.

Aunque suele considerarse un trastorno del metabolismo de la glucosa, la diabetes
es también un trastorno del metabolismo de la grasa, dado que la insulina suele esti-
mular la síntesis de triacilglicerol y suprime la lipólisis en los adipocitos. Los diabé-
ticos no controlados tienden a metabolizar ácidos grasos en vez de carbohidratos, y
la producción resultante de cuerpos cetónicos puede dar al aliento un olor dulce. La

sobreproducción de cuerpos cetónicos provoca cetoacidosis diabética.

El síndrome metabólico vincula obesidad y diabetes

En la diabetes, el cuerpo se comporta como si se encontrara en inanición. De ma-
nera paradójica, alrededor de 80% de los pacientes con diabetes tipo 2 son obesos, y
la obesidad –en particular cuando los depósitos abdominales de grasa son grandes–
guarda estrecha correlación con el desarrollo de la enfermedad. Algunos investigado-
res usan el término síndrome metabólico para referirse a una serie de síntomas,
incluidos obesidad y resistencia a la insulina, que al parecer guardan relación entre
sí. Hasta 40% de los estadounidenses de más de 60 años de edad satisfacen los crite-
rios para un diagnóstico de síndrome metabólico. Los individuos con este trastorno
a menudo desarrollan diabetes tipo 2, pueden tener aterosclerosis e hipertensión
(presión arterial alta) que los ponen en riesgo de ataque cardiaco, y presentan mayor
incidencia de cáncer. Al parecer varios factores subyacen al síndrome metabólico y
vinculan la obesidad con la diabetes.

Los individuos con síndrome metabólico tienden a presentar una proporción re-
lativamente elevada de grasa visceral (valorada como una elevada relación de cintura
a cadera). Este tipo de grasa exhibe un perfil hormonal distinto que la grasa subcu
tánea. Por ejemplo, la grasa corporal produce menos leptina y adiponectina (hormo-
nas que incrementan la sensibilidad a la insulina) y más resistina (que promueve la

19-3. Trastornos del metabolismo del combustible | 513

resistencia a la insulina). La grasa visceral también produce una hormona llamada
factor de necrosis tumoral α (TNFα), que es un poderoso mediador de la inflama-
ción –parte normal de las defensas inmunitarias del organismo–. La inflamación
crónica inducida por el TNFα derivado de grasa visceral puede ser responsable de
algunos de los síntomas, como la aterosclerosis, que caracterizan el síndrome meta-
bólico. La vía de señalización por el TNFα en las células puede causar la fosforila-
ción de IRS-1, una modificación que previene su activador por la cinasa receptora
de insulina. Esto explicaría la resistencia a la insulina en el síndrome metabólico.

El tratamiento del síndrome metabólico suele incluir cambios en el modo de vida
–respecto a alimentación y ejercicio– que se espera ayuden al paciente a adelgazar. Si
estas medidas son ineficaces, los fármacos que se usan para tratar la diabetes tipo 2
pueden administrarse para mejorar la sensibilidad a la insulina y aliviar algunos de los
síntomas del síndrome metabólico. La metformina mejora los signos y síntomas dia-
béticos al activar la AMPK en el hígado y otros tejidos.

H3C CH3 H NH2
N N

NH NH

Metformina

La producción hepática de glucosa es suprimida por la expresión disminuida de las
enzimas gluconeogénicas fosfoenolpiruvato carboxicinasa y glucosa 6-fosfatasa (véa-
se sección 13-2). La metformina también incrementa la captación de glucosa y la
oxidación de ácidos grasos en el músculo.

Los fármacos de la clase de las tiazolidinediona, como la rosiglitazona, actúan vía
receptores intracelulares conocidos como receptores activados por proliferador de
peroxisomas.

O S O
HN N

N
O

CH3

Rosiglitazona

Estos receptores, que normalmente reaccionan a señales lipídicas, son factores de trans-
cripción que modifican la expresión génica (véase sección 10-4). Las tiazolidinedionas
incrementan las concentraciones de adiponectina y reducen las de resistina (de hecho,
la investigación sobre la farmacología de estas sustancias condujo al descubrimiento
de la resistina). El resultado neto es un incremento en la sensibilidad a la insulina.

REPASO DE CONCEPTOS
• Resuma los cambios metabólicos que ocurren durante la inanición.
• Explique el modo en que una molécula señalizadora como la leptina podría ayudar

a determinar el punto de calibración del peso corporal.
• ¿Cuáles son las diferencias entre la diabetes tipo 1 y 2?
• Explique por qué la hiperglucemia es un síntoma de la diabetes.
• ¿Cómo se relaciona la obesidad con la diabetes tipo 2?

RESUMEN

19-1. Integración del metabolismo del combustible • Vías como el ciclo de Cori y el ciclo de glucosa y alanina
vinculan diferentes órganos.
• El hígado se especializa en almacenar glucosa como glu-
cógeno, sintetizar triacilgliceroles, realizar la gluconeogé- 19-2. Control hormonal del metabolismo
nesis y sintetizar cuerpos cetónicos y urea. Los músculos del combustible
sintetizan glucógeno y pueden usar glucosa, ácidos grasos • La insulina, que se sintetiza en el páncreas en respuesta a la
y cuerpos cetónicos como combustible. El tejido adiposo
almacena ácidos grasos como triacilgliceroles. glucosa, se une a una tirosincinasa receptora. Las respuestas

514 | CAPÍTULO 19 Regulación del Metabolismo del Combustible en los Mamíferos

celulares a la insulina incluyen mayor captación de glucosa 19-3. Trastornos del metabolismo del combustible
y ácidos grasos.
• El equilibrio entre síntesis y degradación de glucógeno de- • En la inanición, las reservas de glucógeno se agotan, pero el
pende de las actividades relativas de glucógeno sintasa y hígado produce glucosa a partir de aminoácidos y convierte
glucógeno fosforilasa, que son controladas por fosforilación ácidos grasos en cuerpos cetónicos.
y desfosforilación inducidas por hormona.
• Glucagón y catecolaminas causan la activación de protein- • La causa de la obesidad no es clara, pero puede implicar
cinasa dependiente de cAMP, que promueve la glucogenó- una falla en la señalización por leptina que eleva el punto
lisis en hígado y músculo, y la lipólisis en tejido adiposo. de calibración del peso corporal.
• El tejido adiposo es la fuente de las hormonas leptina, adipo-
nectina y resistina, que ayudan a regular hambre, consumo • La forma más común de diabetes se caracteriza por resisten-
de combustible y resistencia a la insulina. Estómago e intes- cia a la insulina, o sea la incapacidad de reaccionar a la insu-
tino también producen hormonas que regulan el hambre. lina. La hiperglucenia resultante puede provocar daño tisular.
• El AMP es un activador alostérico de la AMPK, cuya actividad
incrementa vías como glucólisis y oxidación de ácidos grasos. • Los trastornos metabólicos que resultan de la obesidad pue-
den causar resistencia a la insulina, una condición llamada
síndrome metabólico.

GLOSARIO Hormona Resistencia a la insulina
Lipólisis Síndrome metabólico
Ciclo de Cori Microbioma Tejido adiposo pardo
Ciclo de glucosa y alanina Punto de calibración
Diabetes mellitus
Hiperglucemia

PROBLEMAS

19-1. Integración del metabolismo del combustible 7. Durante el ejercicio, la concentración de AMP en las células
musculares aumenta (solución 6). El AMP es el sustrato para la reac-
1. Nombre los dos metabolitos pequeños que se encuentran en las ción de la adenosina desaminasa:
“encrucijadas” del metabolismo. ¿Cómo se conectan estos metaboli-
tos con las vías metabólicas que se han estudiado? AMP ϩ H2O IMP ϩ NH ϩ
4
2. La glucosa 6-fosfato (G6P) es un metabolito que se vincula con
varias vías metabólicas en el metabolismo de los carbohidratos. Des- El AMP se regenera después por un proceso en el cual el grupo
criba el modo en que la glucosa 6-fosfato se relaciona con estas vías.
amino del aspartato se une al anillo purínico de IMP y se libera
3. Si se incuban secciones de encéfalo en un medio que contiene
ouabaína (un inhibidor de la Na,K-ATPasa), se reduce la respiración fumarato (este conjunto de reacciones se conoce como ciclo de
en 50%. ¿Qué le indica esto acerca del uso de ATP en el encéfalo?
¿Cuáles vías están implicadas en la producción de ATP en el encéfalo? los nucleótidos de purina).

4. Los eritrocitos carecen de mitocondrias. Describa las vías meta- a) ¿Cuál es el destino probable del producto fumarato?
bólicas implicadas en la producción de ATP en los eritrocitos. ¿Cuál
es el rendimiento de ATP por molécula de glucosa? b) ¿Por qué la célula muscular no incrementa la concentración

5. La glucógeno fosforilasa escinde residuos glucosa a partir de de intermediarios del ciclo del ácido cítrico convirtiendo aspar-
glucógeno vía una escisión fosforolítica en lugar de una hidrolítica.
tato en oxalacetato mediante una reacción de transaminación
a) Escriba una ecuación para cada proceso.
b) ¿Cuál es la ventaja metabólica de la escisión fosforolítica? simple?

6. La adenilato cinasa cataliza la reacción: 8. El ion amonio estimula la actividad de fosfofructocinasa y piru-
vato cinasa. Utilice esta información y sus respuestas a los problemas
6 y 7 para explicar el modo en que la actividad de adenosina desami-
nasa podría promover la producción de ATP en el músculo activo.

9. ¿Cuál es el “costo energético” en ATP del ciclo de Cori? ¿Cómo
se obtiene el ATP?

AMP ϩ ATP 2 ADP 10. En el ciclo de Cori, el músculo convierte piruvato en lactato,
que entonces se difunde fuera del músculo y viaja por el torrente
a) ¿Cómo puede determinarse si es probable que este proceso sea sanguíneo hasta el hígado, donde la reacción se invierte y el lactato
una reacción cerca del equilibrio? es reconvertido en piruvato. ¿Cuál es el paso extra necesario? ¿Por
qué no simplemente el músculo libera piruvato para su captación
b) Explique por qué la adenilato cinasa muscular es muy activa por el hígado?
durante el ejercicio vigoroso.
11. Explique el modo en que las reacciones del ciclo de glucosa y
alanina operarían durante la inanición.

Problemas | 515

12. ¿Qué ocurre con las concentraciones plasmáticas de alanina sin sufrir calambres musculares dolorosos. Su hígado es de tamaño
en pacientes con enfermedades hereditarias del metabolismo del pi- normal, pero sus músculos son flácidos y poco desarrollados. Las
ruvato o lactato que incrementan las concentraciones plasmáticas de biopsias hepática y muscular revelan que el contenido hepático de
piruvato? Explique. glucógeno es normal, pero el muscular es elevado. La estructura bio-
química del glucógeno en ambos tejidos resulta ser normal. Una
13. A una lactante de aspecto normal al nacer se le diagnosticó prueba de glucosa en ayunas muestra que el paciente no es hipoglu-
una deficiencia de carboxilasa pirúvica a los tres meses. Sufría de cémico ni hiperglucémico. La respuesta del paciente al glucagón se
acidosis láctica y cetosis. Su tono muscular era bajo y sufría de examina inyectando una dosis alta de glucagón por vía intravenosa y
convulsiones. extrayendo muestras de sangre de manera periódica para medir el
contenido de glucosa.
a) ¿Cuáles metabolitos estarían elevados en esta paciente? ¿Cuá-
les metabolitos serían deficientes? a) Después de la inyección de glucagón, la glucemia del paciente
b) ¿Por qué la paciente sufría de acidosis láctica y cetosis? aumenta en grado impresionante. ¿Es esta respuesta la que usted
c) El bajo tono muscular se debió a carencia de los aminoácidos esperaría en una persona normal? Explique.
neurotransmisores glutamato, aspartato y ácido γ-aminogutírico b) Sugiera una explicación para el resultado obtenido en las
(GABA). ¿Por qué una deficiencia de carboxilasa pirúvica reduci- biopsias hepática y muscular. ¿Qué tipo de enfermedad del alma-
ría la síntesis de estos neurotransmisores? cenamiento de glucógeno tiene este paciente?
d) Se agregó acetil-CoA a los fibroblastos cultivados de esta c) El paciente realiza 30 min de ejercicio isquémico (anaeróbico) y
paciente para ver si podía detectarse actividad de carboxilasa se le extrae sangre cada pocos minutos en busca de alanina. En una
pirúvica. ¿Cuál fue el fundamento teórico de este experimento? persona normal, la concentración sanguínea de alanina aumenta
durante el ejercicio isquémico. Pero en el paciente, la alanina dis-
14. Los médicos que trataban a un segundo lactante con deficien- minuye durante el ejercicio, lo cual lo hace a usted pensar que sus
cia de carboxilasa pirúvica (problema 13) observaron que el paciente células musculares están captando alanina en vez de liberarla. ¿Por
sufría hiperamonemia y que las concentraciones plasmáticas de citru- qué las concentraciones sanguíneas de alanina aumentarían en una
lina eran elevadas. Explique esta observación. persona normal? ¿Por qué disminuyen en el paciente?
d) Explique por qué el paciente no sufre hipoglucemia ni
19-2. Control hormonal del metabolismo del com- hiperglucemia.
bustible e) Se recomienda al paciente que evite el ejercicio extenuante. Si
desea realizar ejercicio ligero o moderado, se le recomienda que
15. ¿Por qué a veces se llama al hígado el “amortiguador de gluco- consuma de manera frecuente bebidas energizantes que conten-
sa del organismo”? gan glucosa o fructosa durante la actividad física. ¿Por qué ayu-
daría esto a aliviar los calambres musculares durante el ejercicio?
16. ¿Por qué el comportamiento sigmoideo de la glucocinasa, la
isozima hepática de la hexocinasa, ayuda al hígado a ajustar sus acti- 25. La fosforilasa cinasa es una de las enzimas más complejas.
vidades metabólicas a la cantidad de glucosa disponible? Consta de cuatro copias de cuatro subunidades diferentes, lo que se
denota como α4β4γ4Δ4. La subunidad γ contiene el sitio catalítico.
17. Explique por qué podría estar implicada una tirosinfosfatasa Las subunidades α y β pueden fosforilarse. La subunidad δ es cal-
en la limitación del efecto señalizador de la insulina. modulina (véase sección 10-2). ¿Qué le indican estos datos acerca de
la regulación de la actividad de esta enzima?
18. ¿Por qué se requiere insulina para la síntesis de triacilglicerol
en los adipocitos? 26. La enzima fenilalanina hidroxilasa (PAH) falta en los pacien-
tes con la enfermedad fenilcetonuria (PKU) (véase recuadro 18-B).
19. La insulina activa la cAMP fosfodiesterasa. Explique por qué
esto potencia el efecto metabólico de la insulina. a) La PAH hepática purificada de rata se sometió a electroforesis
en gel de poliacrilamida en presencia y ausencia de fenilalanina
20. Los atletas inexpertos a veces ingieren una comida rica en en condiciones no desnaturalizantes (SDS es el detergente dode-
glucosa momentos antes de una carrera, pero los maratonistas exper- cilsulfato sódico). Los resultados se muestran enseguida. ¿Cómo
tos saben que hacerlo podría reducir su desempeño. Explique. interpreta usted estos datos?

21. ¿Qué ocurriría si el IRS-1 se sobreexpresara en células de mús- SDS + − − 200 k
culo de rata en cultivo? Phe − − +

22. La glucógeno sintasa cinasa 3 (GSK3) puede fosforilar glucó- 100 k
geno sintasa en células musculares. La activación del receptor de in- 50 k
sulina conduce a la activación de la proteincinasa B (Akt; véase sec-
ción 10-2), que fosforila GSK3. ¿De qué manera la insulina afecta el b) Se midió la actividad de la PAH en presencia de concentracio-
metabolismo del glucógeno a través de GSK3? nes crecientes de fenilalanina. La gráfica de velocidad de reacción
contra concentración de sustrato es una curva sigmoidea. ¿Qué
23. Los resultados de un estudio mostraron que el glucagón eleva le indica esto acerca de la enzima?
la velocidad de hidrólisis de glucosa 6-fosfato. c) Enseguida se muestra la actividad de la PAH con y sin prein-
cubación en fenilalanina. Dé una explicación estructural a estos
a) Diga cómo podría esto explicar los siguientes resultados: la resultados.
concentración de fosfoenolpiruvato se duplicó, la concentración
de glucosa 6-fosfato disminuyó en 60%, y la concentración de
glucosa hepática se duplicó en presencia de glucagón y dihi-
droxiacetona fosfato exógeno.
b) La inhibición de la hidrólisis de glucosa 6-fosfato causó tanto
la activación de la gluconeogénesis como la inhibición de la
glucólisis. Explique.

24. Un varón de 15 años acude al médico porque a sus padres les
preocupa su incapacidad de realizar cualquier actividad extenuante

516 | CAPÍTULO 19 Regulación del Metabolismo del Combustible en los Mamíferos

Velocidad (nmol NADH oxidada.mg−1.min−1 3000 a) Captación de glucosa por el músculo esquelético.
b) Glucogenólisis hepática y actividad de la glucógeno fosforilasa
2500 hepática.
c) cAMP fosfodiesterasa.

2000 32. Los adultos tienen depósitos de tejido adiposo pardo princi-
palmente en los músculos de la parte baja del cuello y la parte supe-
1500 rior del torso.

1000 a) El tejido adiposo pardo expresa mayores cantidades de cito-
cromo c que el tejido adiposo blanco. ¿Cuál es el propósito del
500 citocromo c elevado?
b) Los investigadores midieron la captación de glucosa marcada
0 + Phe en la grasa parda de voluntarios en condiciones de temperatura
0 − Phe ambiente y mientras los sujetos colocaban un pie en agua a una
temperatura de 7 a 9 °C. Hubo un incremento de 15 veces en
d) Se investigaron los efectos de las hormonas glucagón e la captación de glucosa marcada por la grasa parda cuando los
insulina en la actividad de la PAH. Se muestran los resultados. sujetos se expusieron a la menor temperatura. Explique.
Además, se determinó que la cantidad de fosfato radiactivo
incorporada en la PAH por el tratamiento con glucagón era siete 33. En sujetos obesos se han observado tanto menor actividad de
veces mayor que en los testigos. ¿Cómo interpretaría usted estos carnitina aciltransferasa como actividad reducida de la cadena de
datos? Proponga un mecanismo para la activación hormonal de transporte de electrones mitocondrial. Explique las implicaciones de
PAH. ¿Cuál hormona activa a la PAH, y por qué? estas observaciones.

1200 34. La actividad de acetil-CoA carboxilasa es estimulada por una
dieta baja en grasa e inhibida en inanición y diabetes. Explique.

1000 35. Se estudiaron las propiedades de la acetil-CoA carboxilasa
(ACC) para ver si la enzima podría considerarse un blanco farmaco-
Actividad (%) 800 lógico para tratar la obesidad. Los mamíferos tienen dos formas de
acetil-CoA carboxilasa, llamadas ACC1 y ACC2, cuyas propiedades
600 se resumen en el cuadro.

400 ACC1 ACC2

200 Masa molecular, Mr 265 000 280 000
Expresión tisular
Tejido hepático Corazón
0 y adiposo y músculo

Insulina − + − − − Ubicación celular Citosol Matriz
mitocondrial
Glucagón − − + + −

prep. c/phe − − − + +

Sensible a la regulación Sí Sí
por malonil-CoA
19-3. Trastornos del metabolismo del combustible
a) ¿De qué manera la malonil-CoA regula la actividad de la
27. Explique por qué el ayuno provoca un aumento de las con- acetil-CoA carboxilasa?
centraciones hepáticas de fosfoenolpiruvato carboxicinasa y glucosa b) En ratones con desactivación del gen para ACC2, la ACC2
6-fosfatasa. no se produce, pero el gen para ACC1 sigue expresándose de
manera normal. Los ratones con la desactivación génica ACC2
28. Después de varios días de inanición, la capacidad del hígado mostraron una reducción de 20% en el glucógeno hepático
de metabolizar acetil-CoA en el ciclo del ácido cítrico se ve grave- comparado con los ratones testigos. Explique por qué.
mente afectada. Explique por qué. c) En los ratones con la desactivación génica, la concentración
sanguínea de ácidos grasos fue menor, pero la de triacilgliceroles
29. ¿Por qué quienes hacen la dieta de Atkins (rica en grasa y fue mayor que en los ratones de tipo silvestre. Explique.
proteína y baja en carbohidrato) a veces sufren de mal aliento? d) Se midió la oxidación de ácidos grasos en muestras de tejido
(Nota: el componente oloroso del aliento es acetona.) muscular tomadas de ratones con la desactivación y testigos. La
administración de insulina causó un decremento de 45% en la
30. A los individuos que intentan adelgazar se les recomienda oxidación de palmitato en el tejido muscular de los ratones nor-
consumir menos calorías y realizar ejercicio. ¿Por qué el ejercicio (la males, pero la velocidad de oxidación de palmitato no cambió en
actividad muscular constante) ayudaría a promover la pérdida de los ratones con la desactivación. Explique.
grasa almacenada en el tejido adiposo? e) Tanto los ratones con la desactivación como los normales
tuvieron acceso a todo el alimento que desearan comer. Al final
31. Los adipocitos secretan leptina, una hormona que suprime el de un periodo de 27 semanas, los ratones con la desactivación
hambre. La leptina ejerce sus efectos a través del sistema nervioso habían consumido 20 a 30% más alimento que los ratones del
central y también de manera directa en tejidos blanco al unirse a tipo silvestre. Resulta interesante el hecho de que a pesar del
receptores específicos. La leptina puede inhibir la secreción de insu- mayor consumo de alimento, los ratones con la desactivación
lina, pero también puede actuar como imitador de la insulina al ac- pesaban alrededor de 10% menos y acumularon menos grasa en
tivar algunos de los mismos componentes de señalización intracelu- el tejido adiposo que los ratones normales. Explique.
lar que la insulina activa. Por ejemplo, la leptina puede inducir la
fosforilación de tirosina del sustrato del receptor de insulina 1 (IRS-
1). Usando estos datos, prediga el efecto de la leptina en:

Problemas | 517

f ) ¿Cómo podría usted diseñar una nueva “píldora para adelga- verdadero antagonista se une a receptores sin inducir una res-
zar” con base en estos resultados? puesta. Los análogos capaces de unirse con actividad disminuida
se denominan agonistas parciales.
36. Los inhibidores de la ácido graso sintasa se han investigado
como posibles candidatos a fármacos para adelgazar. Se sintetizó un Secuencia del glucagón humano
inhibidor de la ácido graso sintasa (FAS) llamado C75 (el “inhibidor
D” del problema 17-26). 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr
a) Se inyectó intraperitonealmente C75 y acetato con marca
radiactiva a ratones. ¿Cuál es el destino de la marca? 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
b) Los ratones tratados redujeron su consumo de alimento Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln
en más de 90% y perdieron alrededor de un tercio de su peso
corporal, aunque lo recuperaron cuando el fármaco se suspendió. 21 22 23 24 25 26 27 28 29
Los investigadores midieron las concentraciones encefálicas de Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr
neuropéptido Y (NPY), un compuesto que se sabe actúa en el
hipotálamo incrementando el hambre durante la inanición. Con a) El glucagón realiza su función biológica uniéndose a recepto-
base en los resultados presentados aquí, prediga el efecto de C75 res hepáticos y poniendo en marcha una serie de procesos que
en las concentraciones encefálicas de NPY. conducen a la glucogenólisis. Trace un diagrama que muestre los
c) Dado que las concentraciones hepáticas de malonil-CoA pasos de este proceso.
fueron elevadas en los ratones tratados con C75 pero no en los b) ¿Por qué los investigadores eligieron modificar los aminoáci-
ratones testigos, los investigadores supusieron que la malonil- dos de las posiciones 1, 12 y 18?
CoA inhibe la alimentación. Si su hipótesis es correcta, prediga c) En el cuadro siguiente se enumeran algunos de los análogos
qué ocurriría si los ratones se pretrataran con un inhibidor de la de glucagón sintéticos. Se midió la capacidad de los análogos
acetil-CoA carboxilasa antes de la inyección de C75. de glucagón tanto de unirse a receptores como de inducir una
d) ¿Qué otros metabolitos celulares se acumulan cuando las respuesta biológica, y se le comparó con la del glucagón nativo.
concentraciones de malonil-CoA aumentan? (Estas moléculas ¿Cuál es el efecto de sustituir o eliminar el aminoácido en la
son candidatos a moléculas señalizadoras que podrían estimular posición 9? ¿De sustituir o modificar el de la posición 12? ¿De
una vía bioquímica que redujera el hambre.) sustituir el de la posición 18? ¿Cuál es la función de la histidina
en la posición 1?
37. Explique por qué algunos fármacos usados para tratar la dia- d) De los análogos de glucagón presentados, ¿cuál es el mejor
betes tipo 1 son compuestos que se difunden hacia dentro de la cé- antagonista de glucagón?
lula y activan tirosincinasas.
Análogo de glucagón Afinidad de unión Actividad
38. La PTB-1B es una fosfatasa que desfosforila al receptor de (%) máxima (%)
insulina y también podría desfosforilar a IRS-1. (El prefijo des indica
100 100
a) Después de alimentarse, los ratones con deficiencia de PTB- un residuo eliminado) 45 8.3
1B reducen la glucemia, y utilizan la mitad de la insulina que los 54 0
ratones normales. Explique esta observación. Glucagón 17.3
b) ¿Qué cambios intracelulares se observan en células muscula- Des-Asp9 1.0 59.7
res cuando se inyecta insulina en los ratones con deficiencia de Lys9 13 80.4
PTB-1B? Ala12 56 94.4
c) ¿Cómo usaría esta información para diseñar un fármaco Glu12 6.2 95
antidiabético? ¿Hay algo de qué preocuparse acerca del uso del Ala18 63 100
fármaco que usted diseñó? Leu18 7 44
Glu18 70 0
39. En varios estudios se ha demostrado que la insuficiencia de Des-His1 0
insulina en la diabetes tipo 1 se acompaña de hipersecreción de glu- Des-His1-Des-Asp9
cagón. El exceso de glucagón causa la liberación de glucosa del híga- Des-His1-Lys9
do, lo que exacerba la hiperglucemia característica de la diabetes no
tratada. Esta observación ha llevado a sugerir que un régimen de 40. Algunos pacientes obesos con diabetes tipo 2 se han sometido
tratamiento para diabéticos debería incluir la administración de un a cirugía de derivación gástrica, en la cual la parte superior del estó-
antagonista del glucagón junto con la insulina. Un antagonista del mago se reconecta a la parte inferior del intestino delgado. En algu-
glucagón se une a receptores en la superficie de las células hepáticas, nos de estos pacientes, al parecer la cirugía cura los síntomas de la
pero no puede iniciar la transducción de señales. El antagonista im- diabetes incluso antes de que el paciente haya perdido peso alguno.
pide que el glucagón endógeno se una y estimule la gluconeogénesis. Proponga una explicación.

La construcción de un antagonista del glucagón implica mo- 41. En el momento actual se desconoce el mecanismo de acción
dificar la hormona peptídica de modo que se retengan residuos detallado de la proteincinasa dependiente de AMP (AMPK), pero
importantes para la unión, al tiempo que se modifican residuos uno de los blancos de AMPK es la fosfofructocinasa 2, la enzima que
importantes para la transducción de señales. En el receptor de cataliza la síntesis de fructosa 2,6-bifosfato (véase sección 13-1). ¿De
glucagón hay un residuo aspartato que es esencial para la unión qué manera la estimulación de la AMPK ayuda al tratamiento de la
a glucagón. diabetes?

Se sintetizaron análogos del glucagón en los cuales se modi- 42. Existen pruebas convincentes de que la AMPK (problema 41)
ficaron residuos en varias posiciones. Los análogos resultantes puede fosforilar la acetil-CoA carboxilasa. También es posible que la
se evaluaron en cuanto a su capacidad de unirse a receptores AMPK fosforile la proteincinasa B (véase sección 10-2), que incre-
de membrana hepáticos y de iniciar la transducción de señales menta la transposición de vesículas de GLUT4 a la membrana plas-
(determinada por medición de un incremento de cAMP). Un mática. Dada esta información, ¿cómo subsana la metformina los
síntomas del síndrome metabólico?

518 | CAPÍTULO 19 Regulación del Metabolismo del Combustible en los Mamíferos

BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA

Friedman JM: Causes and control of excess body fat., Nature [Incluye un resumen de las acciones de las hormonas de los adi-
2009;459:340-342. [Un breve resumen a modo de preguntas y pocitos.]
respuestas sobre la obesidad y participación de la leptina.]
Saltiel AR, Kahn CR: Insulin signaling and the regulation of
Long YC, Zierath JR: AMP-activated protein kinase signaling glucose and lipid metabolism, Nature 2001;414:799-806. [Re-
in metabolic regulation, J. Clin. Invest. 2006;116:1776-1783. sume los mecanismos de la acción de la insulina y la resistencia
[Resume las acciones de la AMPK en diversos tejidos corporales.] a ella.]

Rosen ED, Spiegelman BM: Adipocytes as regulators of ener-
gy balance and glucose homeostasis, Nature 2006;444:847-853.

Bibliografía Recomendada | 519

REPLICACIÓN Y capítulo
REPARACIÓN DEL DNA
20

Las células de Deinococcus radiodurans –quizá los organismos más
resistentes del mundo– se han aislado de carne e instrumental
médico sometidos a radiación y pueden sobrevivir a condiciones
ambientales que normalmente destruirían otras bacterias.
Deinococcus debe su éxito en parte a la presencia de múltiples
copias de su genoma y a sus sistemas de reparación de DNA
de gran eficiencia. Todos los organismos, aunque no sean tan
robustos como Deinococcus, pueden reparar su DNA, un proceso
esencial para conservar la información genética.

ESTE CAPÍTULO EN CONTEXTO

EEste capítulo es el primero de una serie de tres en los que se abordan procesos en
que intervienen ácidos nucleicos, como replicación del DNA, transcripción del RNA y
síntesis de proteínas (traducción). Esta parte del libro amplía el material sobre ácidos
nucleicos que se presentó en el capítulo 3. También es una secuela lógica a la sec-
ción del libro dedicada al metabolismo, dado que el manejo de la información gené-
tica, o metabolismo de los ácidos nucleicos, incluye tanto reacciones sintéticas como
degradativas. En este capítulo se analizan las proteínas y reacciones de replicación y
reparación del DNA. También se describen la topología y empaque del DNA en los
nucleosomas, características que influyen en la capacidad de la célula de almacenar,
duplicar y expresar información genética. ■

520 |