OOBioquimica.Pratt

20. Compare la energía libre implicada en la transposición de un fica. ¿Qué ventaja habría conferido a una planta desarrollar una en-
protón que calculó en el problema 9 con la energía libre necesaria zima rubisco capaz de reaccionar con CO2 pero no con oxígeno?
para transponer un protón fuera de una mitocondria, donde la dife-
rencia de pH es de 0.75 unidades y Δψ = 200 mV. Compare ambos 33. Una diminuta bellota se convierte en un enorme roble. Utili-
tipos de transposición. ¿Son procesos exergónicos o endergónicos? zando lo que sabe sobre la fotosíntesis, ¿cómo explica el incremento
¿Qué contribuye más a la energía libre de cada proceso, la diferencia en la masa?
de pH o el potencial de membrana?
34. El ΔG°´ para la reacción de la rubisco es de -35.1 kJ • mol–1,
21. Calcule el cambio de energía libre estándar para la oxidación y el ΔG es de -41.0 kJ • mol–1. ¿Cuál es el cociente de productos
de una molécula de agua por NADP+. sobre reactivos en condiciones celulares normales?

22. Calcule la energía disponible en dos fotones con longitud de 35. Los esfuerzos por diseñar una rubisco más eficiente, capaz de
onda de 600 nm. Compare este valor con los cambios de energía li- fijar más de tres moléculas de CO2 por segundo, mejoraría la agri-
bre estándar que calculó en el problema 21. ¿Aportan dos fotones cultura al permitir a las plantas crecer más, más rápido o ambas co-
energía suficiente para impulsar la oxidación de una molécula de sas. Explique por qué la rubisco mejorada también podría reducir la
agua por NADP+? necesidad de fertilizantes nitrogenados.

23. La fotofosforilación en los cloroplastos es similar a la fosfori- 36. Algunas plantas sintetizan el azúcar 2-carboxiarabinitol 1-fos-
lación oxidativa en las mitocondrias. ¿Cuál es el aceptor final de fato. Este compuesto inhibe la actividad de la rubisco.
electrones en la fotosíntesis? ¿Cuál es el aceptor final de electrones en
el transporte de electrones mitocondrial? CH2OPO23Ϫ

24. Si se suministra a una planta agua radiomarcada (H218O), HO C COϪ2
¿dónde aparecerá la marca?
H C OH
25. Prediga el efecto de un desacoplador como el dinitrofenol
(véase recuadro 15-A) sobre la producción de a) ATP y b) NADPH H C OH
por un cloroplasto.
CH2OH
26. La antimicina A (un antibiótico) bloquea el transporte de
electrones en el complejo III de la cadena de transporte de electrones 2-Carboxiarabinitol
mitocondrial. ¿De qué manera la adición de antimicina A, a para 1-fosfato
cloroplastos afecta la síntesis de ATP y NADPH por estos organelos?
a) ¿Cuál es el probable mecanismo de acción del inhibidor?
27. ¿Aumenta o disminuye el rendimiento cuántico de la fotosín- b) ¿Por qué las plantas sintetizan el inhibidor por la noche y lo
tesis en sistemas en los que a) el componente CF0 de la ATP sintasa degradan durante el día?
contiene más subunidades c y b) la proporción de flujo electrónico
cíclico a través del fotosistema I aumenta? 37. Un CO2 “activador” reacciona con una cadena lateral de Lys
en la rubisco para carboxilarla. La reacción de carboxilación se favo-
28. La oligomicina inhibe el canal protónico (F0) de la enzima rece a pH alto. Explique por qué.
ATP sintasa en las mitocondrias, pero no inhibe CF0. Cuando se
agrega oligomicina a células vegetales que realizan la fotosíntesis, el 38. La fosfofructocinasa (PFK) de los cloroplastos es inhibida por
cociente ATP/ADP citosólico disminuye mientras que el cociente ATP y NADPH. ¿De qué manera esta observación vincula las reac-
ATP/ADP en los cloroplastos permanece sin cambio o incluso au- ciones de la fase luminosa con la regulación de la glucólisis?
menta. Explique estos resultados.
39. La digitaria, una planta C4, permanece verde durante una
16-3. Fijación de carbono larga sequía, cuando las herbáceas C3 se marchitan. Explique esta
observación.
29. Apoye o refute el siguiente enunciado: Las reacciones “oscu-
ras” se llaman así porque sólo ocurren de noche. 40. Los cloroplastos contienen tiorredoxina, una proteína peque-
ña con dos residuos Cys capaces de formar un enlace disulfuro intra-
30. Examine la ecuación neta para las reacciones lumínicas y “os- molecular. La interconversión sulfhidrilo/disulfuro de la tiorredoxina
curas” de la fotosíntesis; esto es, la incorporación de una molécula de es catalizada por una enzima conocida como ferredoxina-tiorredoxi-
CO2 en carbohidrato, que tiene la fórmula (CH2O)n. na reductasa. Esta enzima, análoga a algunas de las enzimas del ciclo
de Calvin, también incluye dos residuos Lys que experimentan tran-
CO2 ϩ 2 H2O (CH2O) ϩ O2 ϩ H2O siciones sulfhidrilo/disulfuro. Muestre el modo en que las reacciones
de intercambio de disulfuro en que participa la tiorredoxina podrían
¿De qué manera diferiría esta ecuación para un sistema fotosin- coordinar la actividad del fotosistema I con la actividad del ciclo
tético bacteriano en el cual la fuente de electrones es H2S y no de Calvin.
H2O?
31. Melvil Calvin y sus colegas observaron que cuando se propor- 41. La membrana interna del cloroplasto es impermeable a com-
cionaba 14CO2 a células algales, a los 5 min de la exposición sólo puestos polares y iónicos grandes como NADH y ATP. Sin embargo,
había un compuesto radiomarcado. ¿Cuál es el compuesto, y dónde la membrana tiene una proteína antiporte que facilita el paso de di-
apareció la marca radiactiva? hidroxiacetona fosfato o 3-fosfoglicerato en intercambio por Pi. Este
sistema permite el ingreso de Pi para la fotofosforilación y la salida
32. Como se describe en el texto, la rubisco no es una enzima de los productos de la fijación de carbono. Muestre el modo en que
especialmente específica. Los científicos se preguntan por qué millo- el mismo antiporte podría “transportar” ATP y cofactores reducidos
nes de años de evolución no han producido una enzima más especí- del cloroplasto al citosol.

42. La enzima sedoheptulosa bisfosfatasa (SBPasa) del ciclo de
Calvin cataliza la eliminación de un grupo fosfato de C1 del 1,7-bis-

Problemas | 431

fosfato de sedoheptulosa (SBP) para producir 7-fosfato de sedohep- a) ¿Por qué se dice que la PEPC es una enzima anaplerótica?
tulosa (S7P). El ΔG°´ para esta reacción es de -14.2 kJ • mol–1, y el b) La acetil-CoA es un regulador alostérico de la PEPC. ¿La
ΔG es de -29.7 kJ • mol–1. ¿Cuál es el cociente de productos sobre acetil-CoA activa o inhibe la PEPC? Explique.

reactivos en condiciones celulares normales? ¿Es probable que esta 44. En la germinación de las semillas de las oleaginosas, los tria-
cilgliceroles se convierten con rapidez en sacarosa y proteína. ¿Cuál
enzima sea regulada en el ciclo de Calvin? es la función de la PEPC (problema 43) en este proceso?

43. La fosfoenolpiruvato carboxilasa (PEPC) cataliza la carboxila-
ción de fosfoenolpiruvato (PEP) a oxalacetato (OAA). La enzima es
común en plantas pero no se encuentra en animales. La reacción se
muestra a continuación:

COOϪ PEPC COOϪ
C OPO32Ϫ ϩ HCO31Ϫ C O ϩ HPO42Ϫ

CH2 CH2
COOϪ
PEP
OAA

BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA

Allen JF, Martin W: Out of thin air, Nature 2007;445:610- Heathcote P, Fyfe PK, Jones MR: Reaction centres <centers>:
612. [Breve exposición del cambio de las cianobacterias a la foto- the structure and evolution of biological solar power, Trends Bio-
síntesis oxigénica hace miles de millones de años.] chem. Sci. 2002;27:79-87.

Andersson, I. Catalysis and regulation in rubisco, J. Exp. Bo- Nelson N, Yocum CF: Structure and function of photosys-
tany 2008;59:1555-1568. [Analiza estructura, química y regula- tems I and II, Annu. Rev. Olant Biol. 57, 521-565 (2006).
ción de la rubisco.]

432 | CAPÍTULO 16 Fotosíntesis

METABOLISMO DE LOS capítulo
LÍPIDOS
17

La metamorfosis de los insectos, un tema fascinante por muchas
razones, plantea varias interrogantes para los bioquímicos. Una de
ellas es: ¿qué impulsa los impresionantes cambios morfológicos
que ocurren en la larva, la cual no se alimenta? Para la mariposa
Morpho azul, la respuesta es gran cantidad ácidos grasos
insaturados. El contenido de ácidos grasos del insecto desciende de
unos 20 mg en la larva a alrededor de 7 mg en la mariposa adulta.

ESTE CAPÍTULO EN CONTEXTO

EEl metabolismo de los lípidos puede dividirse de modo conveniente en reacciones
degradativas y sintéticas, en las que participan en mayor medida ácidos grasos, los
bloques de construcción de lípidos como los triacilgliceroles y los fosfolípidos de
membrana. El catabolismo de los ácidos grasos, como el de los carbohidratos (véase
capítulo 13), genera acetil-CoA, que se metaboliza adicionalmente para producir
energía libre en el ciclo del ácido cítrico (véase capítulo 14) y la fosforilación oxidati-
va (véase capítulo 15). En este capítulo también se presenta la biosíntesis de ácidos
grasos, que permite una fácil comparación con la vía de la degradación de ácidos grasos
e ilustra algunas semejanzas y diferencias entre vías metabólicas opuestas. También
se incluyen las vías relacionadas de síntesis de cuerpos cetónicos y colesterol. Ade-
más de las reacciones químicas catabólicas y anabólicas que ocurren en las células,
el metabolismo de los lípidos implica el transporte de lípidos vía lipoproteínas, cuya
importancia en la enfermedad se delinea al principio del capítulo. ■

| 433

Figura 17-1. Placa aterosclerótica en Alrededor de la mitad de las muertes que ocurren en EUA se relacionan con la en-
una arteria coronaria. (Biodisc/Visuals fermedad vascular aterosclerosis (un término derivado del griego atero, “papilla”, y
sclerosis, “dureza”). La aterosclerosis es una enfermedad progresiva lenta que co-
Unlimited.) mienza con la acumulación de lípidos en las paredes de vasos sanguíneos grandes.
Los lípidos atrapados inician la inflamación induciendo señales químicas que atraen
Figura 17-2. Modelo de la estructura leucocitos, en particular macrófagos. Estas células se expanden al captar los lípidos
de una lipoproteína. El centro de la acumulados y siguen reuniendo más macrófagos, lo cual mantiene la inflamación.
lipoproteína contiene lípidos muy
hidrófobos, como triacilgliceroles y La pared vascular dañada forma una placa con un centro de colesterol, ésteres coles-
ésteres colesterilo. Éstos están rodeados terilo y remanentes de macrófagos, rodeados por células de músculo liso en prolifera-
por una monocapa de lípidos ción que pueden calcificarse como en la osteogénesis. Esto explica el “endurecimiento”
anfipáticos, como colesterol y de las arterias. Aunque una placa muy grande puede ocluir la luz de la arteria (figura
fosfolípidos (cuyos grupos cabeza se 17-1), el riego sanguíneo no suele bloquearse por completo a menos de que la placa se
representan aquí como esferas azules). rompa, induciendo la formación de un coágulo que puede impedir la circulación hacia
Las proteínas (en distintos colores) el corazón (insuficiencia cardiaca) o el encéfalo (enfermedad cerebrovascular).
asociadas a la superficie de la
lipoproteína dirigen la partícula a las ¿Cuál es la fuente de los lípidos que se acumulan en las paredes vasculares? Son
superficies celulares y modulan las depositados por lipoproteínas que se conocen como lipoproteínas de baja densidad
actividades de enzimas que actúan en el (LDL) ). Las lipoproteínas (partículas que consisten en lípidos y proteínas especia-
componente lipídico. Los diversos tipos lizadas) son la principal forma de lípidos circulantes (figura 17-2). Recuérdese de la
de lipoproteínas difieren en tamaño, sección 12-1 que los lípidos alimentarios viajan del intestino a otros tejidos como
composición de lípidos, composición de quilomicrones. Estas lipoproteínas son relativamente grandes (1 000 a 5 000 Å de
proteínas, y densidad (una función de diámetro), y su contenido proteínico es de sólo 1 a 2%. Su principal función es
las proporciones relativas de lípido y transportar triacilgliceroles del alimento a tejido adiposo y colesterol al hígado. El
proteína). [Cortesía de David W. Borhani. hígado reempaca el colesterol y otros lípidos –incluidos triacilgliceroles, fosfolípidos
y ésteres colesterilo– en otras lipoproteínas conocidas como lipoproteínas de muy
Reproducida con autorización de Proc. Nat. baja densidad (VLDL). Las VLDL tienen contenido de triacilglicerol de alrededor
Acad. Sci. 94, 12291-12296 (1997).] de 50% y diámetro aproximado de 500 Å. Al circular en el torrente sanguíneo, las
VLDL ceden triacilgliceroles a los tejidos, por lo que se hacen más pequeñas, densas
y ricas en colesterol y ésteres colesterilo. Después de pasar por un estado intermedio
(IDL, o lipoproteínas de densidad intermedia), se convierten en LDL, de unos 200
Å de diámetro y alrededor de 45% de contenido de ésteres colesterilo (cuadro 17-1).

Las altas concentraciones de LDL circulante, medidas como colesterol sérico (lla-
mado de manera coloquial “colesterol malo”), son un factor importante de ateroscle-
rosis. La alimentación rica en grasas (en especial grasas saturadas) puede contribuir a la
aterosclerosis al elevar los valores de LDL, pero factores genéticos, tabaquismo e infec-
ción también incrementan el riesgo de aterosclerosis. Esta enfermedad tiene menos
probabilidades de ocurrir en individuos que consumen alimentos con bajo colesterol y
que tienen altos niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL), a veces llamadas
“colesterol bueno”. Las partículas de HDL son aún más pequeñas y densas que las de
LDL (cuadro 17-1), y su función principal es transportar el exceso de colesterol del
organismo de vuelta al hígado. Por tanto, el HDL contrarresta las tendencias aterogé-
nicas del LDL. Las funciones de las diversas lipoproteínas se resumen en la figura 17-3.

Las acciones antagónicas de LDL y HDL son sólo una parte de los esfuerzos del orga-
nismo por regular el metabolismo de los lípidos, que consiste en múltiples vías. Por ejem-
plo, los lípidos se obtienen de la digestión del alimento; se sintetizan de precursores más
pequeños; son usados por las células como fuente de energía libre, como materiales de
construcción y como moléculas señalizadoras; se almacenan en tejido adiposo; y se trans-
portan entre tejidos por medio de lipoproteínas. Gran parte de este capítulo se concentra

en las vías antagónicas de síntesis y degradación de lípidos. En su mayor parte, estas reac-

ciones caen dentro de las porciones sombreadas del mapa metabólico de la figura 17-4.

CUADRO 17-1 | Características de las lipoproteínas

Lipoproteína Diámetro Densidad Colesterol
(Å) (g ؒ cmϪ3) Proteína Triacilglicerol y éster

(%) (%) colesterilo (%)

Quilomicrones 1 000 a 5 000 < 0.95 1a2 85 a 90 4a8
VLDL 300 a 800 0.95 a 1.006 5 a 10 50 a 65 15 a 25
IDL 250 a 350 1.006 a 1.019 10 a 20 20 a 30 40 a 45
LDL 180 a 250 1.019 a 1.063 20 a 25 7 a 15 45 a 50
HDL 50 a 120 1.063 a 1.210 40 a 55 3 a 10 15 a 20

434 | CAPÍTULO 17 Metabolismo de los lípidos

HÍGADO Figura 17-3. Función de las

VLDL lipoproteínas. Los quilomicrones
grandes, que son en su mayor parte
INTESTINO HDL lípido, transportan lípidos alimentarios
Quilomicrones al hígado y otros tejidos. El hígado
LDL produce lipoproteínas de muy baja
densidad (VLDL) ricas en triacilglicerol.
OTROS Al circular en los tejidos, las VLDL
TEJIDOS ceden sus triacilgliceroles, y se
convierten en lipoproteínas de baja
densidad (LDL) ricas en colesterol, que
son captadas por tejidos. Las
lipoproteínas de alta densidad (HDL),
las más pequeñas y densas de las
lipoproteínas, transportan colesterol
desde los tejidos de vuelta al hígado.

BIOPOLÍMEROS Figura 17-4. Metabolismo de los
Triacilgliceroles lípidos en contexto. Los
triacilgliceroles, la forma “polimérica” de
14 los ácidos grasos, se hidrolizan para
MONÓMEROS liberar ácidos grasos (1), los cuales se
Ácidos grasos degradan de manera oxidativa al
intermediario de dos carbonos acetil-
NH4+ CoA (2). La acetil-CoA también es el
material de partida para la biosíntesis
2 3 reductiva de ácidos grasos (3), que
NAD+ NAD+ entonces pueden almacenarse como
triacilgliceroles (4) o utilizarse en la
INTERMEDIARIOS síntesis de otros lípidos. Las vías de la
de 2 y 3 carbonos degradación y síntesis de ácidos grasos o
triacilglicerol dan indicios sobre el
NAD+, Q Ciclo Fotosíntesis modo en que las células realizan vías
del ácido muy similares pero antagónicas. La
acetil-CoA es también el precursor de
cítrico lípidos que no se generan a partir de
ácidos grasos (dichas vías no se
CO2 muestran aquí).

NADH, QH2 17-1. Oxidación de ácidos grasos | 435
O2
ADP
Fosforilación oxidativa

ATP

H2O
NAD+, Q

17-1. Oxidación de ácidos grasos

CONCEPTOS CLAVE La degradación (oxidación) de ácidos grasos es una fuente de energía libre metabó-
• Los ácidos grasos por degradar se lica. En esta sección se describe el modo en que las células obtienen, activan y oxidan
ácidos grasos. En los humano, los triacilgliceroles de los alimentos son la fuente
unen con coenzima A y luego son principal de ácidos grasos que se usan como combustible metabólico. Los triacilgli-
llevados a las mitocondrias. ceroles son llevados por lipoproteínas a los tejidos, donde la hidrólisis libera sus
• Las cuatro reacciones de cada ciclo ácidos grasos del esqueleto de glicerol.
de oxidación β producen acetil-
CoA, QH2 y NADH. CH2 CH CH2 O
• Se requieren más enzimas C
para degradar ácidos grasos O O O 3 H2O CH2 CH CH2 ϩ 3R OϪ
insaturados. C OC OC O Lipoproteína OH OH OH
• Los ácidos grasos con número lipasa
impar de carbonos generan
propionil-CoA, que en última R RR
instancia se convierte en acetil-
CoA. Triacilglicerol Glicerol Grupos grasoacilo
• Los peroxisomas oxidan ácidos
grasos de cadena larga y La hidrólisis ocurre fuera de la célula, catalizada por lipoproteína lipasa, una enzima
ramificados, produciendo H2O2.
asociada con la superficie externa de las células.
OO
Los triacilgliceroles que se almacenan en tejido adiposo son movilizados (sus ácidos

grasos se liberan para usarse como combustible) por medio de una lipasa intracelular

sensible a hormonas. Los ácidos grasos movilizados viajan en el torrente sanguíneo, no

como parte de lipoproteínas, sino unidos a albúmina, una proteína de 66 kD que re-

presenta alrededor de la mitad de la proteína sérica (también se une a iones metálicos

y hormonas, de modo que actúa como proteína de transporte multiusos).

La concentración de ácidos grasos libres en el organismo es muy baja porque

estas moléculas son detergentes (que forman micelas; véase sección 2-2) y pueden

alterar las membranas celulares. Después de entrar en las células, quizá con la ayu-

da de proteínas, los ácidos grasos se degradan para la obtención de energía o se

reesterifican para formar triacilgliceroles u otros lípidos complejos (véase sección

17-3). Muchos ácidos grasos libres son enviados al hígado y las células musculares,

en especial el músculo cardiaco, el cual prefiere

funcionar con ácidos grasos incluso cuando se

OO dispone de carbohidratos.

RC ϩ ϪO P O P O P O Adenosina Los ácidos grasos se activan
antes de degradarse
OϪ OϪ OϪ OϪ
Para ser degradado de manera oxidativa, un ácido
Ácido graso ATP graso debe ser activado primero. La activación es una
reacción de dos pasos catalizada por acil-CoA sinte-
OO H2O tasa. Primero, el ácido graso desplaza el grupo difos-
fato del ATP, y luego la coenzima A (HSCoA)
PPi Pirofosfatasa 2 Pi desplaza el grupo AMP para formar una acil-CoA.
inorgánica
El producto aciladenilato del primer paso tiene
R C O P O Adenosina elevada energía libre de hidrólisis (en otras pala-
bras, su escisión generaría gran cantidad de energía
OϪ libre), de modo que conserva en ATP la energía
libre del enlace fosfoanhídrido roto. El segundo
Aciladenilato paso, la transferencia del grupo acilo a CoA (la
misma molécula que lleva grupos acetilo como
H SCoA acetil-CoA), de modo similar conserva energía li-
bre en la formación de un enlace tioéster (véase
OO sección 12-3). En consecuencia, la reacción global:

R C SCoA ϩ ϪO P O Adenosina

Acil-CoA OϪ

AMP

436 | CAPÍTULO 17 Metabolismo de los lípidos

Ácido graso ϩ CoA ϩ ATP acil-CoA ϩ AMP ϩ PPi

tiene un cambio de energía libre cercano a cero. Sin embargo, la hidrólisis ulterior
del producto PPi (por la enzima ubiqua pirofosfatasa inorgánica) es altamente exer-
gónica, y esta reacción hace espontánea e irreversible la formación de acil-CoA. La
mayoría de las células contienen un juego de acil-CoA sintetasa específica para áci-
dos grasos cortos (C2 a C3), intermedios (C4 a C12), largos (≥ C12) y muy largos
(≥ C22). Las enzimas que son específicas para las cadenas acilo más largas pueden
funcionar de manera cooperativa con una proteína de transporte de membrana, por
lo que el ácido graso se activa al entrar en la célula. Una vez que la coenzima A,
grande y polar, se une, el ácido graso es incapaz de difundirse de regreso a través de
la membrana y permanece dentro de la célula para ser metabolizado.

Los ácidos grasos se activan en el citosol, pero el resto de la vía de activación ocu-
rre en las mitocondrias. Dado que no hay una proteína de transporte para aductos
de CoA, los grupos acilo deben entrar en las mitocondrias vía un sistema lanzadera
en que interviene la pequeña molécula carnitina (figura 17-5). El grupo acilo está
ahora listo para ser oxidado.

Cada ronda de oxidación β tiene cuatro reacciones

La vía conocida como oxidación β degrada un acil-CoA de un modo que produce
moléculas de acetil-CoA para la oxidación ulterior y la producción de energía en el
ciclo del ácido cítrico. De hecho, en algunos tejidos o en determinadas condiciones,
la oxidación β aporta mucho más grupos acetilo que la glucólisis al ciclo del ácido
cítrico. La oxidación β también aporta electrones directamente a la cadena de trans-
porte de electrones mitocondrial, que genera ATP por fosforilación oxidativa.

La oxidación β es una vía espiral. Cada ronda consta de cuatro pasos catalizados
por enzima que generan una molécula de acetil-CoA y un acil-CoA acortado en
dos carbonos, que se convierte en el sustrato de partida para la siguiente ronda.

O HSCoA Figura 17-5. Sistema lanzadera de
R C SCoA
carnitina. 1) Una carnitina acil-
Acil-CoA transferasa citosólica transfiere un grupo
acilo desde CoA a la carnitina. 2) El
1 O transportador de carnitina permite que
la acilcarnitina entre en la matriz
OH RCO mitocondrial. 3) Una carnitina
aciltransferasa mitocondrial transfiere el
+ CH2 CH CH2 COO− + CH2 CH CH2 COO− grupo acilo a una molécula de CoA
mitocondrial. 4) La carnitina libre
(CH3)3N (CH3)3N vuelve al citosol vía la proteína de
transporte.
Carnitina Acil-carnitina

2

CITOSOL Transportador
de carnitina
MATRIZ
MITOCONDRIAL 4

O

OH RCO

+ + CH2 CH CH2 COO−

(CH3)3N CH2 CH CH2 COO− (CH3)3N

Carnitina 3 Acil-carnitina

O HSCoA
R C SCoA

Acil-CoA

17-1. Oxidación de ácidos grasos | 437

Siete rondas de oxidación β degradan un ácido graso C16 a ocho moléculas de
acetil-CoA:

OO

16 SCoA SCoA

OO

14 SCoA SCoA

OO

12 SCoA SCoA

OO

10 SCoA SCoA

OO

8 SCoA SCoA
O O

6 SCoA SCoA
O O

4 SCoA SCoA
O

SCoA

La figura 17-6 muestra las reacciones de la oxidación β. La letra griega β indica que
la oxidación ocurre en la posición β, que es el carbono a dos átomos de distancia del
carbono carbonilo (C3 es el carbono β). Nótese que las unidades acetilo no se pier-
den del extremo metilo del ácido graso sino del extremo CoA activado.

La oxidación de ácidos grasos por la eliminación sucesiva de unidades de dos
carbonos fue descubierta hace unos 100 años, y los pasos enzimáticos se dilucidaron
hace alrededor de 40 años. Pero la oxidación β aún ofrece sorpresas en sus detalles.
Por ejemplo, se requieren muchas enzimas para la degradación completa de una acil-
CoA a acetil-CoA. Cada uno de los cuatro pasos mostrados en la figura 17-6 parece
ser catalizado por 2 a 5 enzimas distintas con diferentes especificidades de longitud
de cadena, como en la reacción de la acil-CoA sintetasa. La existencia de algunas de
estas isoenzimas se infirió a partir de estudios de pacientes con trastornos de la oxi-
dación de ácidos grasos. Una de estas enfermedades a menudo letales se debe a una
deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena intermedia; los individuos afecta-
dos no pueden degradar acil-CoA con 4 a 12 carbonos, y los derivados de estas
moléculas se acumulan en el hígado y se excretan en la orina.

La oxidación β es una fuente importante de energía libre celular, en especial du-
rante el ayuno, cuando no se dispone de carbohidratos. Cada ronda de oxidación β
produce un QH2, un NADH y una acetil-CoA. El ciclo del ácido cítrico oxida la
acetil-CoA para producir además tres NADH, un QH2 y un GTP. La oxidación de
todos los cofactores reducidos rinde alrededor de 13 ATP: tres a partir de los dos
QH2 y 10 a partir de los 4 NADH (recuérdese de la exposición de las relaciones P:O

438 | CAPÍTULO 17 Metabolismo de los lípidos

HHO
CH3 (CH2)n 3C 2C C SCoA

HH

Acil-CoA

FAD QH2 1. La oxidación de acil-CoA en la posición
Acil-CoA Q 2,3 es catalizada por una acil-CoA
deshidrogenasa deshidrogenasa para generar una
2,3-enoil-CoA. Los dos electrones
FADH2 extraídos del grupo acilo se transfieren
a un grupo prostético FAD. Una serie
HO de reacciones de transferencia electrónica
CH3 (CH2)n C C C SCoA finalmente transfiere los electrones a
ubiquinona (Q).
H
2. El segundo paso es catalizado por una
Enoil-CoA hidratasa, que agrega los elementos
del agua al doble enlace
H2O producido en el primer paso.
Enoil-CoA hidratasa

HO

CH3 (CH2)n C CH2 C SCoA

OH 3. 3. La hidroxiacil-CoA es oxidada por
otra deshidrogenasa. En este caso,
3-Hidroxiacil-CoA el coϩfactor es NADϩ.

NADϩ 4. El paso final, tiólisis, es catalizado por
3-Hidroxiacil-CoA una tiolasa y libera acetil-CoA. El acil-CoA
deshidrogenasa restante, más corto por dos carbonos que
el sustrato de partida, experimenta otra
NADH ϩ Hϩ ronda de las cuatro reacciones (línea
de trazo discontinuo).
OO

CH3 (CH2)n C CH2 C SCoA

Cetoacil-CoA

CoASH
Tiolasa

OO

CH3 (CH2)n C SCoA ϩ CH3 C SCoA

Acil-CoA Acetil-CoA

(más corto por 2 C)

Figura 17-6. Reacciones de la oxidación β.

que la fosforilación oxidativa es un proceso indirecto, por lo cual la cantidad de ATP Véase figura animada. Vía de la
producido por par de electrones que ingresan en la cadena de transporte de electro- oxidación b.
nes no es un número entero; véase sección 15-4). Se genera un total de 14 ATP en
cada ronda de oxidación β:

17-1. Oxidación de ácidos grasos | 439

Una ronda Ciclo del Fosforilación
de oxidación ␤ ácido cítrico oxidativa

b 3 NADH 1.5 ATP
1 QH2 1 QH2
1 GTP 2.5 ATP
1 NADH
7.5 ATP
1 Acetil-CoA 1.5 ATP
1 ATP

Total 14 ATP

La oxidación β es regulada principalmente por la disponibilidad de CoA libre
(para formar acil-CoA) y por las relaciones NAD+/NADH y Q/QH2 (que reflejan el
estado del sistema de fosforilación oxidativa). Algunas enzimas individuales también

son reguladas mediante inhibición por producto.

Para la degradación de ácidos grasos insaturados se
requiere de isomerización y reducción

Ácidos grasos comunes como oleato y linoleato O
1C
18 9
Oleato OϪ

12 9 O
1C
18
Linoleato OϪ

contienen dobles enlaces cis que representan obstáculos para la enzima que cataliza
la oxidación β. Para el linoleato, las tres primeras rondas de oxidación β proceden
del modo habitual. Pero la acil-CoA que comienza la cuarta ronda tiene un doble
enlace 3,4 (originalmente el doble enlace 9,10). Además, esta molécula es una
cis-enoil-CoA, pero la enoil-CoA hidratasa (la enzima que cataliza el paso 2 de la
oxidación β) sólo reconoce la configuración trans. Este obstáculo metabólico es su-
perado por la enzima enoil-CoA isomerasa, que convierte el doble enlace cis 3,4 en
un doble enlace trans 2,3 de modo que la oxidación β pueda continuar.

O

43 C
SCoA

Enoil-CoA isomerasa

2 SCoA
3C

O

Un segundo obstáculo surge después de la primera reacción de la quinta ronda de
oxidación β. La acil-CoA deshidrogenasa introduce un doble enlace 2,3 del modo
habitual, pero el doble enlace 12,13 original del linoleato está ahora en la posición
4,5. La dienoil-CoA resultante no es un buen sustrato para la siguiente enzima,

440 | CAPÍTULO 17 Metabolismo de los lípidos

enoil-CoA hidratasa. La dienoil-CoA debe sufrir una reducción dependiente de NA-
DPH que convierta sus dos dobles enlaces en un solo doble enlace trans 3,4. Este
producto debe ser isomerizado entonces para producir el doble enlace trans 2,3 que
es reconocido por la enoil-CoA hidratasa.

5 4 2 SCoA
3C

O

NADPH ϩ Hϩ Reductasa
NADPϩ

O

3 C
4 SCoA

Isomerasa

O
3C

2 SCoA

Los ácidos grasos insaturados producen menos energía libre que los saturados, en vir-
tud de estas reacciones. Primero, la reacción de la enoil-CoA isomerasa evita el paso de
la acil-CoA deshidrogenasa productor de QH2, por lo que se producen 1.5 ATP me-
nos. En segundo lugar, la reductasa dependiente de NADPH consume 2.5 equivalen-
tes de ATP porque el NADPH equivale en términos de energía al NADH.

La oxidación de ácidos grasos de cadena impar genera
propionil-CoA

La mayoría de los ácidos grasos tiene un número par de átomos de carbono (esto se
debe a que se sintetizan por la adición de unidades acetilo, de dos carbonos; véase
más adelante). Sin embargo, algunos ácidos grasos vegetales y bacterianos que llegan
hasta el ser humano tienen número impar de átomos de carbono. La ronda final de
la oxidación β de estas moléculas deja un fragmento de tres carbonos, propionil-
CoA, en vez de la habitual acetil-CoA.

O

CH3 CH2 C SCoA

Propionil-CoA

Este intermediario puede ser metabolizado más por la secuencia de pasos que se delinea
en la figura 17-7. A primera vista, esta vía parece más larga de lo necesario. Por ejemplo,
la adición de un carbono a C3 del grupo propionilo generaría de inmediato succinil-
CoA. Sin embargo, tal reacción no es favorecida desde el punto de vista químico, por-
que C3 está demasiado lejos de los efectos deslocalizadores de electrones del tioéster de
CoA. En consecuencia, la propionil-CoA carboxilasa debe añadir un carbono a C2, y
luego la metilmalonil-CoA mutasa debe reordenar el esqueleto de carbono para produ-
cir succinil-CoA. Nótese que la succinil-CoA no es el punto final de esta vía. Dado que
es un intermediario del ciclo del ácido cítrico, actúa de manera catalítica y no es consu-
mida por el ciclo (véase sección 14-2). El metabolismo completo de los carbonos deri-
vados de la propionil-CoA requiere que la succinil-CoA sea convertida en piruvato y
luego en acetil-CoA, que ingresa en el ciclo del ácido cítrico como sustrato.

La metilmalonil-CoA mutasa, que cataliza el paso 3 de la figura 17-7, es una en-
zima inusual porque media un reordenamiento de átomos de carbono y requiere un

17-1. Oxidación de ácidos grasos | 441

Figura 17-7. Catabolismo de la O
propionil-CoA.
CH3 CH2 C SCoA

Propionil-CoA 1. La propionil-CoA carboxilasa añade un
grupo carboxilo a C2 del grupo propionilo
ATP ϩ CO2 para formar un grupo metilmalonilo,
1 Propionil-CoA carboxilasa de 4 carbonos.

ADP ϩ Pi

HO

ϪOOC C C SCoA

CH3 2. Una racemasa interconvierte los dos
diferentes estereoisómeros
(S )-Metilmalonil-CoA metilmalonil-CoA (las dos
configuraciones se indican con
2 Metilmalonil-CoA racemasa los símbolos R y S).

HO 3. La metilmalonil CoA mutasa reordena
el esqueleto del carbono para generar
CH3 C C SCoA succinil-CoA.

COOϪ 4–6. La succinil-CoA, un intermediario del
ciclo del ácido cítrico, es convertida en
(R )-Metilmalonil-CoA malato por las reacciones 5 a 7 de ese
ciclo (véase figura 14-6).
3 Metilmalonil-CoA mutasa
7. Después de ser exportado desde las
O mitocondrias, el malato es descarboxilado
por la enzima málica para producir
ϪOOC CH2 CH2 C SCoA piruvato en el citosol.

Succinil-CoA 8. El piruvato, importado de vuelta a las
mitocondrias, puede convertirse entonces
GDP ϩ Pi en acetil-CoA por el complejo de
4 Succinil-CoA sintetasa piruvato deshidrogenasas.

GTP ϩ CoASH

ϪOOC CH2 CH2 COOϪ

Succinato

Q
5 Deshidrogenasa succínica

QH2

ϪOOC CH CH COOϪ

Fumarato

6 FuHm2Oarasa

OH

ϪOOC CH2 CH COOϪ

Malato

NADPϩ
7 Enzima málica

NADPHϩ CO2

O

CH3 C COOϪ

Piruvato

CoASH ϩ NADϩ
8 Piruvato deshidrogenasa

CO2ϩ NADH

O

CH3 C SCoA

Acetil-CoA

442 | CAPÍTULO 17 Metabolismo de los lípidos

HOH Figura 17-8. Cofactor derivado de
OH HO
cobalamina. El grupo prostético de la
H H metilmalonil-CoA mutasa es un
NN derivado de la vitamina cobalamina. La
H2C NH2 estructura incluye un anillo tipo hemo
NN con un ion cobalto central. Nótese que
NH2 O uno de los ligandos de Co es un átomo
NH2 de carbono, un caso en extremo raro de
enlace carbono-metal en un sistema
O biológico.

O
NH2

N O NH2
N Co3ϩ N
O
NH2 N

O O
NH2 NH

N
OϪ

NO PO

O HO

OH CH2OH
H

HH

grupo prostético derivado de la vitamina cobalamina (vitamina B12; figura 17-8).
Sólo se sabe de alrededor de una docena de enzimas que usan cofactores de cobala-
mina. Las pequeñas cantidades de cobalamina necesarias para el mantenimiento de
la salud humana suelen ser fáciles de obtener de los alimentos. Un trastorno de la
absorción de vitamina B12 causa la enfermedad conocida como anemia perniciosa.

Ocurre oxidación de ácidos grasos en los peroxisomas

La mayor parte de la oxidación de ácidos grasos de las células de los mamíferos ocu-
rre en las mitocondrias, pero un pequeño porcentaje se realiza en organelos conoci-
dos como peroxisomas. En las plantas, toda la oxidación de ácidos grasos ocurre en
peroxisomas y glioxisomas. Los peroxisomas están rodeados por una sola membrana
y contienen una variedad de enzimas degradativas y sintéticas. La vía de la oxidación
β peroxisómica difiere de la vía mitocondrial en el primer paso. Una acil-CoA oxi-
dasa cataliza la reacción

17-1. Oxidación de ácidos grasos | 443

HHO

CH3 (CH2)n C C C SCoA

HH

Acil-CoA

FAD H2O2
Acil-CoA oxidasa O2

FADH2

HO

CH3 (CH2)n C C C SCoA

H

Enoil-CoA

El producto enoil-CoA de la reacción es idéntico al producto de la reacción de la
acil-CoA deshidrogenasa mitocondrial (figura 17-6), pero los electrones extraídos de
la acil-CoA no se transfieren a ubiquinona sino directamente a oxígeno molecular
para producir peróxido de hidrógeno (H2O2). Este producto de reacción, que da su
nombre al peroxisoma, es degradado después por la enzima peroxisómica catalasa:

2 H2O2 2 H2O ϩ O2

Las reacciones segunda, tercera y cuarta de la oxidación de ácidos grasos son las
mismas que en las mitocondrias.

Dado que las enzimas oxidativas peroxisómicas son específicas para ácidos grasos
de cadena muy larga (como los que contienen más de 20 carbonos) y unen con baja
afinidad ácidos grasos de cadena corta, el peroxisoma actúa como un sistema reduc-
tor del tamaño de la cadena. Las acil-CoA parcialmente degradadas se abren paso
hacia las mitocondrias para completar la oxidación.

El peroxisoma es también responsable de degradar algunos ácidos grasos de cade-
na ramificada, que no son reconocidos por las enzimas mitocondriales. Uno de estos
ácidos grasos no estándares es el fitanato,

3 COOϪ

Fitanato

que deriva de la cadena lateral de moléculas de clorofila (véase figura 16-4) y se en-
cuentra en todos los alimentos de origen vegetal. El fitanato debe ser degradado por
enzimas peroxisómicas, porque el grupo metilo en C3 impide la deshidrogenación
por 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa (paso 3 de la vía de oxidación β estándar).
Una deficiencia de cualquiera de las enzimas que degradan fitanato da por resultado
la enfermedad de Refsum, un trastorno neuronal degenerativo caracterizado por la
acumulación de fitanato en los tejidos. La importancia de las enzimas peroxisómicas
en el metabolismo de los lípidos (tanto catabólico como anabólico) es confirmada
por el desenlace fatal de la mayoría de las enfermedades debidas a deficiencia de
enzimas peroxisómicas o síntesis deficiente de los peroxisomas mismos.

REPASO DE CONCEPTOS
• Resuma el cometido de las lipoproteínas en el aporte de ácidos grasos para la

oxidación.
• ¿Cómo se activa un ácido graso? ¿Cuál es el costo en energía libre?
• Resuma las reacciones químicas que ocurren en la oxidación β.
• ¿De qué manera estas reacciones llevan a la producción de ATP en la célula?
• Resuma las actividades enzimáticas necesarias para metabolizar por completo

ácidos grasos insaturados y de cadena impar.
• ¿Cuál es el papel de los peroxisomas en el catabolismo de los ácidos grasos?

444 | CAPÍTULO 17 Metabolismo de los lípidos

17-2. Síntesis de ácidos grasos

A primera vista, la síntesis de ácidos grasos parece ser el proceso exactamente inverso CONCEPTOS CLAVE
de la oxidación de ácidos grasos. Por ejemplo, los grupos grasoacilo se producen • La síntesis de ácidos grasos
y degradan en incrementos de dos carbonos a la vez, y varios de los intermediarios
de la reacción en las dos vías son similares o idénticos. Sin embargo, las vías para la comienza con la carboxilación de
síntesis y degradación de ácidos grasos deben diferir por razones termodinámicas, acetil-CoA en el citosol.
como se vio en el caso de la glucólisis y gluconeogénesis. Dado que la oxidación de • La ácido graso sintasa cataliza
ácidos grasos es un proceso termodinámicamente favorable, la simple inversión siete reacciones separadas que
de los pasos de la vía sería desfavorable. extienden un ácido graso en dos
carbonos.
En las células de los mamíferos, las vías metabólicas opuestas de síntesis y de- • Elongasas y desaturasas modifican
gradación de ácidos grasos están del todo separadas entre sí. La oxidación β ocurre ácidos grasos recién sintetizados.
en la matriz mitocondrial, y la síntesis se realiza en el citosol. Además, las dos vías • Diversos metabolitos contribuyen
utilizan diferentes cofactores. En la oxidación β, el grupo acilo se une a coenzima a la regulación de la síntesis de
A, pero una cadena grasoacilo creciente se une a una proteína portadora de acilo ácidos grasos.
(ACP; figura 17-9). La oxidación β dirige electrones a ubiquinona y NAD+, mien- • La cetogénesis convierte acetil-
tras que en la síntesis de ácidos grasos la fuente de poder reductor es NADPH. Por CoA en cuerpos cetónicos,
último, la oxidación β requiere dos equivalentes de ATP (dos enlaces fosfoanhídri- solubles y pequeños.
do) para “activar” el grupo acilo, pero la vía biosintética consume un ATP por cada
dos carbonos incorporados en un ácido graso. En esta sección el interés recae en
las reacciones de la síntesis de ácidos grasos, y se les compara y contrasta con la
oxidación β.

La acetil-CoA carboxilasa cataliza el primer paso de la Figura 17-9. Proteína portadora de
síntesis de ácidos grasos
acilo y coenzima A. Tanto la proteína
El material de partida para la síntesis de ácidos grasos es acetil-CoA, que puede ge- portadora de acilo (ACP) como la
nerarse en las mitocondrias por la acción del complejo de deshidrogenasas pirúvicas coenzima A (CoA) contienen un
(véase sección 14-1). Pero del mismo modo en que la acil-CoA citosólica no puede derivado pantotenato (vitamina B5) que
ingresar de manera directa en las mitocondrias para ser oxidada, la acetil-CoA mito- termina en un grupo sulfhidrilo, el cual
condrial no puede salir del citosol para las reacciones biosintéticas. En el transporte forma un tioéster con un grupo acilo o
de grupos acetilo al citosol interviene citrato, que tiene una proteína de transporte. acetilo. En la CoA, el derivado
La citrato sintasa (la enzima que cataliza el primer paso del ciclo del ácido cítrico; pantotenato se esterifica a un nucleótido
véase figura 14-6) combina acetil-CoA con oxalacetato para producir citrato, el cual adenina; en la ACP, el grupo se esterifica
sale entonces de las mitocondrias. La ATP-citrato liasa “deshace” la reacción de la a un grupo OH Ser de un polipéptido
citrato sintasa para producir acetil-CoA y oxalacetato en el citosol (figura 17-10). (en los mamíferos, la ACP es parte de
Nótese que se consume ATP en la reacción de la ATP-citrato liasa para impulsar la una proteína multifuncional más
formación de un enlace tioéster. grande, la ácido graso sintasa).

H H OH CH3 O

HS CH2 CH2 N C CH2 CH2 N C C C CH2 O P O CH2 Ser

O O H CH3 OϪ

Proteína portadora de acilo (ACP)

H H OH CH3 OO

HS CH2 CH2 N C CH2 CH2 N C C C CH2 O P O P O CH2 O Adenina

O O H CH3 OϪ OϪ HH

Coenzima A HH

Ϫ2O3PO OH

17-2. Síntesis de ácidos grasos | 445

Figura 17-10. Sistema de transporte COO− O HSCoA COO−
CO CH3 C SCoA CH2
de citrato. La proteína de transporte de CH2 HO C COO−
citrato, junto con la citrato sintasa COO− Acetil-CoA CH2
mitocondrial y la ATP-citrato liasa COO−
citoplásmica, constituye una ruta para Oxalacetato Citrato sintasa
transportar unidades acilo de la matriz Citrato
mitocondrial al citosol. En la figura
14-16 se presenta el sistema de MATRIZ
transporte completo, que ilustra en
modo en que el oxalacetato vuelve a
la matriz.

CITOSOL

COO− ADP ATP COO−
CO + + CH2
CH2 Pi HO C COO−
COO− HSCoA CH2
COO−
Oxalacetato ATP-citrato liasa
Citrato
O
CH3 C SCoA

Acetil-CoA

El primer paso en la síntesis de ácidos grasos es la carboxilación de acetil-CoA,
una reacción dependiente de ATP realizada por la acetil-CoA carboxilasa. Esta enzi-
ma cataliza el paso determinante de la velocidad en la vía de síntesis de ácidos grasos.
El mecanismo de la acetil-CoA carboxilasa es similar al de la propionil-CoA carboxi-
lasa (paso 1 en la figura 17-7) y el de la carboxilasa pirúvica (véase figura 13-8).
Primero el CO2 (como bicarbonato, HCO3–) es “activado” por su unión a un grupo
prostético biotina en una reacción que convierte ATP en ADP + Pi:

Biotina ϩ HCO3Ϫ ϩ ATP biotina — COOϪ ϩ ADP ϩ Pi

A continuación, el grupo prostético carboxibiotina transfiere el grupo carboxilato a
acetil-CoA para formar malonil-CoA, de tres carbonos, y regenerar la enzima:

OO

Biotina COOϪ ϩ CH3 C SCoA ϪOOC CH2 C SCoA ϩbiotin

Acetil-CoA Malonil-CoA

La malonil-CoA es el donador de las unidades acetilo (de dos carbonos) que se usan
para generar un ácido graso. El grupo carboxilato agregado por la reacción de car-
boxilación se pierde en una reacción de descarboxilación ulterior. Esta secuencia de
carboxilación seguida de descarboxilación también ocurre en la conversión de piru-
vato en fosfoenolpiruvato durante la gluconeogénesis (véase sección 13-2). Nótese
que la síntesis de ácidos grasos requiere un intermediario C3, mientras que la oxida-
ción β implica sólo unidades acetilo, de dos carbonos.

La ácido graso sintasa cataliza siete reacciones

La proteína que realiza las principales reacciones de la síntesis de ácidos grasos en los ani-
males es una enzima multifuncional de 540 kD formada por dos polipéptidos idénticos
(figura 17-11). Cada polipéptido de esta ácido graso sintasa tiene seis sitios activos para
realizar siete reacciones discretas, que se resumen en la figura 17-12. En plantas y bacterias,
las reacciones son catalizadas por péptidos separados, pero la química es la misma.

Las reacciones 1 y 2 son reacciones de transacilación que sirven para cebar o car-
gar la enzima con los reactivos para la reacción de condensación (paso 3). En la re-
acción de condensación, la descarboxilación del grupo malonilo permite a C2 atacar
el grupo acetiltioéster para formar acetoacetil-ACP:

446 | CAPÍTULO 17 Metabolismo de los lípidos

(a) Figura 17-11. Ácido graso sintasa de
los mamíferos. a) Organización de los

dominios en el polipéptido del ácido

graso sintasa. Los dominios marcados

KS, MAT, DH1/DH2, ER, KR y TE

(b) son las seis enzimas. ACP es la proteína

portadora de acilo, cuyo brazo

pantotenato oscila entre los sitios

activos. Los dominios marcados ψME y

ψKR no tienen actividad enzimática.

b) Estructura tridimensional del dímero

del ácido graso sintasa, con los

dominios de cada monómero coloreados

como en la parte (a). Los módulos ACP

y TE (tioesterasa) no se muestran en

este modelo. Las moléculas de NADP+

se indican en azul, y las esferas negras

representan los puntos de fijación para

los dominios de la proteína portadora

de acilo. (Cortesía de T. Maier, Ban

Laboratory, ETH, Zurich.)

ACP Cys ACP Cys

S S S SH
CO CO CO
CO2

CH2 CH3 CH2
C
O OϪ Acetil-Cys CO

Malonil-ACP CH3

Acetoacetil-ACP

Este comportamiento químico explica la necesidad de carboxilar un grupo acetilo a
un grupo malonilo: C2 de un grupo acetilo no sería lo suficientemente reactivo.

El producto hidroxiacilo de la reacción 4 guarda semejanza química con el pro-
ducto hidroxiacilo del paso 2 de la oxidación β, pero los intermediarios de las dos
vías tienen configuraciones opuestas (véase recuadro 4-A):

OH O HO

CH3 (CH2)n C CH2 C SACP CH3 (CH2)n C CH2 C SCoA

H OH

3-Hidroxiacil-ACP intermediario 3-Hidroxiacil-ACP intermediario
de la síntesis de ácidos grasos de la oxidación ␤
(configuración D) (configuración L)

Nótese además que el crecimiento de la cadena acilo –como el acortamiento de la
cadena en la oxidación β– ocurre en el extremo tioéster de la molécula.

El NADPH requerido para los dos pasos de reducción en la síntesis de ácidos grasos
(pasos 4 y 6) es aportado principalmente por la vía de las pentosas (véase sección 13-4).
La síntesis de una molécula de palmitato (el producto habitual de la ácido graso sinta-
sa) requiere la producción de 7 malonil-CoA, a un costo de 7 ATP. Las siete rondas de
síntesis de ácidos grasos consumen 14 NADPH, lo que equivale a 14 ϫ 2.5 o 35 ATP,
lo cual lleva el costo total a 42 ATP. Aún así, esta inversión de energía es mucho menor
que el rendimiento de energía libre de la oxidación de palmitato.

Durante la síntesis de ácidos grasos, el largo y flexible brazo del derivado panto-
tenato en la ACP (figura 17-9) lleva intermediarios entre los sitios activos de la ácido
graso sintasa (el grupo lipoamida en el complejo de deshidrogenasas pirúvicas fun-

17-2. Síntesis de ácidos grasos | 447

O O

CH3 C SCoA ϪOOC CH2 C SCoA 1. El grupo acetilo (de dos carbonos) que
se alargará se transfiere de la CoA a una
Acetil-CoA Malonil-CoA cadena lateral de Cys del ácido graso sintasa.

HS Cis 1 Transacilasa HSACP Transacilasa 2. El grupo malonilo que donará un grupo
HSCoA (MAT) 2 acetilo a la cadena grasoacilo en crecimiento
HSCoA (MAT) se transfiere de la CoA al dominio
ACP de la enzima.
OO
3. En esta reacción de condensación,
CH3 C S Cis ϪOOC CH2 C SACP el grupo malonilo se descarboxila
y el fragmento de dos carbonos resultante
Malonil-CoA ataca el grupo acetilo para formar un
producto de cuatro carbonos.
CO2 3 Cetoacil-ACP-sintasa (KS)
OO 4. El producto 3-cetoacilo del paso 3 se reduce.

CH3 C CH2 C SACP

Acetoacetil-ACP

HϩϩNADPH
4 3-Cetoacil-ACP reductasa (KR)

NADPϩ

OH O

CH3 C CH2 C SACP
7H

Hidroxibutiril-ACP

H2O 5 3-Hidroxiacil-ACP deshidrata (DH) 5. Una deshidratación introduce un doble enlace 2,3.

HO

CH3 C C C SACP 6. Una segunda reducción dependiente
de NADPH completa la conversión del
H producto de condensación en un grupo acilo.

Butenoil-ACP

Hϩ ϩ NADPH
6 Enoil-ACP reductasa (ER)

NADPϩ

O 7. El grupo acilo se transfiere de ACP al
grupo Cys de la enzima, y otro grupo
CH3 CH2 CH2 C SACP malonilo se carga en la ACP libre, listo
para otra reacción de condensación.
Butiril-ACP
8. Los pasos 3 a 6 se repiten seis veces
8 para formar un ácido graso C16.

O 9. Una tioesterasa hidroliza el enlace tioéster
para liberar palmitato.
CH3CH2 (CH2)13 C SACP
Figura 17-12. Síntesis de ácidos grasos. Los pasos
Palmitil-ACP muestran el modo en que el ácido graso sintasa realiza la
síntesis del ácido graso C16 palmitato, comenzando con
H2O 9 Palmitil tioesterasa (TE) acetil-CoA. La abreviatura después de cada enzima
HSACP corresponde a un dominio estructural de la figura 17-11.

O
CH3CH2 (CH2)13 C OϪ

Palmitato

448 | CAPÍTULO 17 Metabolismo de los lípidos

ciona de modo similar; véase sección 14-1). En el dímero de la ácido graso sintasa

pueden formarse de manera simultánea dos ácidos grasos.
El empaque de las actividades de varias enzimas en una proteína multifuncional

como la ácido graso sintasa de los mamíferos permite que las enzimas sean sintetiza-
das y controladas de manera coordinada. Asimismo, el producto de una reacción
puede difundirse con rapidez al siguiente sitio activo. Los sistemas de ácido graso
sintasa bacterianos y vegetales pueden carecer de la eficiencia de una proteína multi-
funcional, pero dado que las enzimas no están fijas unas a otras, es más fácil producir
una variedad más amplia de ácidos grasos. En los mamíferos, la ácido graso sintasa
genera principalmente el ácido graso saturado de 16 carbonos palmitato.

Otras enzimas alargan y desaturan ácidos grasos

recién sintetizados

Algunos esfingolípidos contienen grupos grasoacilo C22 y C24. Éstos y otros ácidos
grasos de cadena larga son generados por enzimas conocidas como elongasas, que
extienden el ácido graso C16 producido por la ácido graso sintasa. La elongación
puede ocurrir en el retículo endoplásmico o las mitocondrias. Las reacciones del re-
tículo endoplásmico usan malonil-CoA como donador de grupos acetilo y guardan
semejanza química con las reacciones de la ácido graso sintasa. En las mitocondrias,
los ácidos grasos se elongan por reacciones que semejan más de cerca las reacciones
inversas de la oxidación β pero utilizan NADPH.

Las desaturasas introducen dobles enlaces en ácidos grasos saturados. Estas reac-
ciones ocurren en el retículo endoplásmico, catalizadas por enzimas unidas a mem-
brana. Los electrones extraídos en la deshidrogenación del ácido graso se transfieren
por último a oxígeno molecular para producir H2O. Los ácidos grasos insaturados
más comunes en animales son palmitoleato (una molécula C16) y oleato (un ácido
graso C18; página 217), ambos con un doble enlace cis en la posición 9,10. Los áci-
dos grasos trans son raros en plantas y animales, pero abundan en algunos alimentos
procesados, lo cual ha producido confusión entre individuos preocupados por el
consumo de los tipos “correctos” de grasas (recuadro 17-A).

La elongación puede seguir a la desaturación (y viceversa), de modo que los anima-
les pueden sintetizar una variedad de ácidos grasos con diferentes longitudes de cadena
y grados de insaturación. Sin embargo, los mamíferos no pueden introducir dobles
enlaces en posiciones más allá de C9, y por tanto no pueden sintetizar ácidos grasos
como linoleato y linolenato. Estas moléculas son precursores del ácido graso C20 ara-
quidonato y otros lípidos con actividades biológicas especializadas (figura 17-13). Por
tanto, los mamíferos deben obtener linoleato y linolenato de los alimentos. Estos áci-
dos grasos esenciales abundan en aceites de pescado y vegetales. La deficiencia de
ácidos grasos esenciales que resulta de una alimentación muy baja en grasa puede in-
ducir síntomas como retraso del crecimiento y cicatrización deficiente de heridas.

18 Linoleato COOϪ Figura 17-13. Síntesis de
18 COOϪ
20 Desaturación araquidonato. El linoleato (y el
20 linolenato) se alarga y desatura para
Linolenato producir araquidonato, un ácido graso
C20 con cuatro dobles enlaces.
Elongación
COOϪ
Desaturación COOϪ

Araquidonato 17-2. Síntesis de ácidos grasos | 449

RECUADRO 17-A UN VISTAZO MÁS DE CERCA

Grasas, dieta y cardiopatía

Años de estudio han llevado a establecer un vínculo entre concen- cantidades de ácidos grasos trans en productos naturales, como
traciones elevadas de LDL y aterosclerosis, e indican que determi- algunas grasas animales). Esto significaría evitar repostería y otros
nados tipos de alimentación contribuyen a que se formen depósitos alimentos procesados cuya lista de ingredientes incluya en término
de grasa que taponan arterias y causan enfermedad cardiovascular. “aceite vegetal parcialmente hidrogenado”.
Se ha dedicado una amplia investigación para demostrar el modo
en que los lípidos alimentarios influyen en los niveles séricos de Entonces, ¿debe consumirse mantequilla o margarina? Siempre
lípidos. Por ejemplo, los primeros estudios demostraron que la ha habido un riesgo implícito en vincular tipos específicos de
alimentación que incluye abundantes grasas saturadas incrementa grasas alimentarias con salud y enfermedad de los humanos,
el colesterol sanguíneo (esto es, LDL), mientras que los regímenes porque la información cuantitativa proviene en mayor medida de
alimenticios en que las grasas saturadas se sustituyen por aceites estudios epidemiológicos y clínicos, los cuales suelen tardar y a
vegetales insaturados tienen el efecto opuesto. Éstas y otras menudo resultan no concluyentes o contradictorios. Por ejemplo,
observaciones llevaron a recomendar que los individuos en riesgo desde 1970 los estadounidenses han reducido su consumo de grasa
de sufrir aterosclerosis evitaran la mantequilla, que es rica en grasa de alrededor de 40% de calorías totales a 34%, y los niveles
saturada y colesterol, y en cambio usaran margarina, que se elabora promedio de colesterol sérico también han disminuido. La
con aceites vegetales, sin colesterol. mortalidad por cardiopatía se ha controlado, pero no así la
incidencia de estas afecciones. Los científicos aún no comprenden
La elaboración de margarina, semisólida, a partir de aceites del todo cómo es que el consumo de ácidos grasos específicos –sa-
vegetales (triacilgliceroles que contienen ácidos grasos insaturados), turados o insaturados, cis o trans– influye en el metabolismo de las
líquidos, a menudo incluye un paso de hidrogenación para saturar lipoproteínas. De modo similar, se comprenden mal los efectos
químicamente los carbonos de las cadenas grasoacilo. En este metabólicos de otros componentes de la alimentación. Una
proceso, algunos de los dobles enlaces cis se convierten en trans. En consecuencia de las dietas bajas en grasas, por ejemplo, es que los
estudios clínicos, los ácidos grasos trans son comparables a los individuos consumen relativamente más carbohidratos. Y cuando
ácidos grasos saturados en su tendencia a incrementar las concen- reducen su consumo de carne (una fuente obvia de grasa), las
traciones de LDL y reducir las de HDL. Las guías dietéticas personas comen más frutas y verduras, lo que por sí mismo puede
advierten contra el consumo excesivo de ácidos grasos trans en la tener efectos que mejoran la salud en la forma de vitaminas y
forma de aceites vegetales hidrogenados (también hay pequeñas compuestos antioxidantes.

La síntesis de ácidos grasos puede
ser activada e inhibida

En condiciones de abundancia de combustible metabólico, los productos del metabo-
lismo de carbohidratos y aminoácidos se dirigen a la síntesis de ácidos grasos, y los
ácidos grasos resultantes se almacenan como triacilgliceroles. La tasa de síntesis de ácidos
grasos es controlada por la acetil-CoA carboxilasa, que cataliza el primer paso de la
vía. Esta enzima es inhibida por un producto de la vía (palmitoil-CoA) y activada
alostéricamente por citrato (que señaliza abundancia de acetil-CoA). La enzima
también está sujeta a regulación alostérica mediante fosforilación y desfosforilación
estimuladas por hormona.

La concentración de malonil-CoA también es crítica para prevenir la dispendiosa
actividad simultánea de síntesis y oxidación de ácidos grasos. La malonil-CoA es la
fuente de grupos acetilo que se incorporan en ácidos grasos, y también bloquea la
oxidación β al inhibir la carnitina aciltransferasa, la enzima implicada en el envío de
grupos acilo al interior de las mitocondrias (figura 17-5). En consecuencia, cuando
la síntesis de ácidos grasos está en marcha, no se transportan grupos acilo al interior
de las mitocondrias para su oxidación. Algunos de los mecanismos que regulan el
metabolismo de los ácidos grasos se resumen en la figura 17-14.

450 | CAPÍTULO 17 Metabolismo de los lípidos

Otros Transportador Figura 17-14. Algunos mecanismos
combustibles de citrato
metabólicos de control en el metabolismo de los
Oxalacetato
Oxalacetato ácidos grasos. Los símbolos rojos
indican inhibición, y los símbolos
verdes indican activación.

Acetil-CoA Citrato Citrato Acetil-CoA

CO2

Acetil-CoA
carboxilasa

MATRIZ CITOSOL

Oxidación β

Malonil-CoA

Ácido
graso
sintasa

Ácido graso Acil-carnitina Acil-carnitina Ácido graso

Transportador
de carnitina

RECUADRO 17-B UN VISTAZO MÁS DE CERCA

Triclosán, un inhibidor de
la síntesis de ácidos grasos

Muchos cosméticos, dentífricos, jabones antisépticos e incluso separadas, no parte de una proteína multifuncional). En los
juguetes de plástico contienen el compuesto 5-cloro-2-(2,4-diclo- microorganismos, el triclosán inhibe la enoil-ACP reductasa (que
rofenoxi)fenol, mejor conocido como triclosán: cataliza el paso 6 de la figura 17-12).

Cl OH El sustrato natural de la enzima tiene KM de alrededor de 22
O μM, pero la constante de disociación para el inhibidor es de 20 a
40 pM, lo cual indica una unión en extremo fuerte. En el sitio
Cl Cl activo, uno de los anillos fenilo del triclosán, cuya estructura imita
la propia del intermediario de reacción, se coloca en la parte
Triclosán superior del anillo nicotinamida del cofactor NADH. El triclosán
también se une mediante interacciones de van der Waals y enlaces
Este compuesto ha estado en el mercado desde el decenio de de hidrógeno con aminoácidos en el sitio activo. Algunas cepas de
1970-79 como agente antimicrobiano, aunque su mecanismo de E. coli resistentes al triclosán tienen mutaciones en uno de estos
acción no se comprendió sino hasta 1998. residuos de contacto.

Durante mucho tiempo se creyó que el triclosán actuaba como La acción específica del triclosán como inhibidor de una
microbicida general, un agente que destruye microorganismos de enzima de la síntesis de ácidos grasos y la existencia de cepas
manera inespecífica, de modo muy parecido a como lo hacen el bacterianas resistentes indican que ese fármaco adolece de las
blanqueador doméstico o la radiación ultravioleta. Estos microbici- mismas desventajas de otros antibióticos: el surgimiento final de
das son eficaces porque es difícil para las bacterias desarrollar resistencia por mutación génica. El uso generalizado del triclosán
mecanismos de resistencia específicos para ellos. Sin embargo, en en el hogar y trabajo incrementa las probabilidades de propagación
realidad el triclosán actúa más como un antibiótico con un blanco de genes de resistencia. Es quizá cuestión de tiempo para que los
bioquímico específico, en este caso una de las enzimas de la síntesis genes de resistencia sean omnipresentes, lo cual hará al triclosán
de ácidos grasos (en las bacterias, las enzimas son proteínas inútil como microbicida.

17-2. Síntesis de ácidos grasos | 451

Existen tanto inhibidores naturales como sintéticos de la ácido graso sintasa,
como el agente antibacteriano ampliamente usado triclosán (recuadro 17-B). Los
inhibidores de la ácido graso sintasa revisten gran interés científico y público, dado
que el sobrepeso (debido a la grasa corporal) es un problema de salud importante,
que afecta a alrededor de dos tercios de la población de EUA. Y dado que muchos
tumores mantienen altos niveles de síntesis de ácidos grasos, los inhibidores de la
ácido graso sintasa también podrían ser útiles para tratar el cáncer.

La acetil-CoA puede ser convertida en cuerpos
cetónicos

Figura 17-15. Cetogénesis. Los Durante un ayuno prolongado, durante el cual no se dispone de glucosa de los alimen-
cuerpos cetónicos se indican mediante tos y se agota el glucógeno hepático, muchos tejidos dependen de ácidos grasos que se
rectángulos. liberan de triacilgliceroles almacenados para satisfacer sus necesidades de energía. Sin
embargo, el encéfalo no puede consumir ácidos grasos porque éstos no pasan con faci-
lidad por la barrera hematoencefálica. La gluconeogénesis ayuda a satisfacer las necesi-
dades energéticas del encéfalo, pero el hígado también produce cuerpos cetónicos
para suplementar la gluconeogénesis. Los cuerpos cetónicos –acetoacetato y 3-hidroxi-

OO

CH3 C SCoA ϩ CH3 C SCoA

Acetil-CoA Acetil-CoA 1. Dos moléculas de acetil-CoA se condensan
para formar acetoacetil-CoA. La reacción
1 es catalizada por una tiolasa, que rompe
H SCoA Tiolasa un enlace tioéster.

OO

CH3 C CH2 C SCoA

Acetoacetil-CoA

O 2. El grupo acetoacetilo, de 4 carbonos,
se condensa con una tercera molécula
CH3 C SCoA de acetil-CoA para formar 3-hidroximetilglutaril
2 HMG-CoA sintasa -CoA (HMG-CoA), de 6 carbonos.
H SCoA

OH O 3. La HMG-CoA se degrada entonces al
ϪOOC CH2 C CH2 C SCoA cuerpo cetónico acetoacetato y acetil-CoA.

CH3

3-Hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA)

O 3 HMG-CoA liasa
CH3 C SCoA

O

ϪOOC CH2 C CH3 4. El acetoacetato sufre reducción para
producir otro cuerpo cetónico,
Acetoacetato 3-hidroxibutirato.

NADH ϩ Hϩ 5 CO2 5. Algo del acetoacetato también puede
NADϩ 4 3-Hidroxibutirato experimentar descarboxilación no
deshidrogenasa enzimática a acetona y CO2.

OH O

ϪOOC CH2 CH CH3 CH3 C CH3

3-Hidroxibutirato Acetona

452 | CAPÍTULO 17 Metabolismo de los lípidos

1. El 3-hidroxibutirato se oxida de OH
vuelta a acetoacetato (lo opuesto
a la reacción 4 de la figura 17-15). CH3 C CH2 COOϪ

H

3-Hidroxibutirato

NADϩ
3-Hidroxibutirato deshidrogenasa

NADHϩ Hϩ

O

CH3 C CH2 COOϪ

Acetoacetato

O

2. La succinil-CoA dona su grupo ϪOOC CH2 CH2 C SCoA
CoA para producir acetoacetil-CoA.
Succinil-CoA

3-Cetoacil-CoA transferasa

ϪOOC CH2 CH2 COOϪ

Succinato

OO

CH3 C CH2 C SCoA

3. La tiolasa utiliza entonces un grupo Acetoacetil-CoA
CoA libre para escindir la unidad de
cuatro carbonos en dos moléculas H SCoA
de acetil-CoA. Tiolasa

O

2 CH3 C SCoA Figura 17-16. Catabolismo de los
cuerpos cetónicos.
Acetil-CoA

butirato (también llamado β-hidroxibutirato)– se sintetizan a partir de acetil-CoA en REPASO DE CONCEPTOS
las mitocondrias hepáticas por un proceso llamado cetogénesis. Dado que la cetogé- • ¿Por qué deben ser diferentes las
nesis utiliza grupos acetilo derivados de ácidos grasos, ayuda a ahorrar aminoácidos
que en otras circunstancias se desviarían hacia la gluconeogénesis. vías de síntesis y degradación de
ácidos grasos?
El ensamblaje de cuerpos cetónicos es un tanto similar a la síntesis de ácidos gra- • Compare esas dos vías en cuanto a
sos o su oxidación en pasos de dos carbonos (figura 17-15). De hecho, el interme- localización, cofactores, necesidad
diario hidroximetil-glutaril-CoA guarda semejanza química con los intermediarios de ATP e intermediarios de
3-hidroxiacilo de la oxidación β y la síntesis de ácidos grasos. reacción.
• ¿Cuál es el papel de la malonil-CoA
Dado que son pequeños e hidrosolubles, los cuerpos cetónicos se transportan en en la síntesis de ácidos grasos?
el torrente sanguíneo sin necesidad de lipoproteínas especializadas, y pasan con faci- • ¿Cuál es la función de elongasas y
lidad al sistema nervioso central. Durante periodos de alta actividad cetógena, como desaturasas?
en la diabetes, los cuerpos cetónicos pueden producirse más rápido de lo que se • ¿Qué son los cuerpos cetónicos y
consumen. Parte del exceso de acetoacetato se degrada a acetona, que da al aliento cómo se sintetizan?
un olor característico. Los cuerpos cetónicos también son ácidos, con pK aproxima-
do de 3.5. Esta sobreproducción puede ocasionar un descenso del pH sanguíneo, 17-2. Síntesis de ácidos grasos | 453
una condición llamada cetoacidosis. Asimismo puede haber signos y síntomas leves
en algunos individuos sometidos a algunas dietas ricas en proteínas y bajas en carbo-
hidratos como la dieta de Atkins, cuando la cetogénesis se eleva para compensar la
deficiencia de carbohidratos alimentarios.

Los cuerpos cetónicos producidos por el hígado son utilizados por otros tejidos
como combustibles metabólicos después de su reconversión en acetil-CoA (figura
17-16). El hígado mismo no puede catabolizar cuerpos cetónicos, porque carece de
una de las enzimas requeridas, la 3-cetoacil-CoA transferasa.

17-3. Síntesis de otros lípidos

CONCEPTOS CLAVE El metabolismo de los lípidos comprende muchas reacciones químicas en que inter-
• Los grupos acilo se transfieren de vienen ácidos grasos, los cuales son componentes estructurales de otros lípidos como
triacilgliceroles, glicerofosfolípidos y esfingolípidos. Ácidos grasos como el araqui-
CoA a un esqueleto de glicerol donato son también los precursores de los eicosanoides que actúan como moléculas
para generar triacilgliceroles y señalizadoras (véase sección 10-4). Esta sección cubre la biosíntesis de algunos de los
fosfolípidos. principales tipos de lípidos, incluida la síntesis de colesterol a partir de acetil-CoA.
• El colesterol se sintetiza a partir de
acetil-CoA. Triacilgliceroles y fosfolípidos se construyen a partir de
• El colesterol puede usarse dentro y grupos acil-CoA
fuera de la célula.

Las células tienen capacidad virtualmente ilimitada de almacenar ácidos grasos en la
forma de triacilgliceroles, los cuales se agregan en el citoplasma para formar gotitas
rodeadas por una capa de fosfolípidos anfipáticos. Los triacilgliceroles se sintetizan
uniendo grupos grasoacilo a un esqueleto de glicerol derivado de glicerol fosforilado
o de intermediarios glucolíticos, por ejemplo dihidroxiacetona fosfato:

NADH ϩ Hϩ NADϩ

CH2 OH CH2 OH

CO Glicerol 3-Fosfato CH OH
deshidrogenasa
CH2 O PO23Ϫ CH2 O PO23Ϫ

Dihidroxiacetona Glicerol
Fosfato 3-fosfato

Los grupos grasoacilo son activados primero a tioésteres de CoA de un modo depen-
diente de ATP:

Ácido graso ϩ CoA ϩ ATP acil-CoA ϩ AMP ϩ PPi

Esta reacción es catalizada por acil-CoA sintetasa, la misma enzima que activa ácidos

grasos para su oxidación. Los triacilgliceroles se ensamblan como se muestra en la

figura 17-17.

PO23Ϫ O O PO32Ϫ
O R1 C SCoA HSCoA R2 C SCoA HSCoA O

CH2 CH CH2 Aciltransferasa Aciltransferasa CH2 CH CH2
OH OH OO
O
Glicerol 3-fosfato HSCoA R3 C SCoA C OC O

Figura 17-17. Síntesis de CH2 CH CH2 Aciltransferasa R1 R2
O OO
triacilglicerol. Una aciltransferasa une Fosfatidato
un grupo grasoacilo a C1 del 3-fosfato C O C OC O
de glicerol. Una segunda reacción de la Pi Fosfatasa
aciltransferasa añade un grupo acilo a R1 R2 R3 OH
C2, lo que genera fosfatidato. Una
fosfatasa elimina Pi para producir Triacilglicerol CH2 CH CH2
diacilglicerol. La adición de un tercer OO
grupo acilo produce un triacilglicerol.
C OC O

R1 R2

Diacilglicerol

454 | CAPÍTULO 17 Metabolismo de los lípidos

Las aciltransferasas que agregan ácidos grasos al esqueleto de glicerol no son alta-
mente específicas con respecto a longitud de la cadena o grado de insaturación del
grupo grasoacilo, pero los triacilgliceroles del humano suelen contener palmitato en
C1 y oleato insaturado en C2.

La vía biosintética de triacilgliceroles también aporta los precursores para los gli-
cerofosfolípidos. Estos fosfolípidos anfipáticos se sintetizan a partir de fosfatidato o
diacilglicerol en vías que incluyen un paso activador en el que se escinde el nucleó-
tido trifosfato de citidina (CTP). En algunos casos se activa el grupo cabeza fosfolí-
pido, y en otros casos, la porción de la cola lipídica.

En la figura 17-20 se muestra el modo en que los grupos cabeza etanolamina y
colina se activan antes de agregarse a diacilglicerol para producir fosfatidiletanolami-
na y fosfatidilcolina. Se emplean procesos químicos similares en que participan nu-

HO CH2 CH2 NXϩ3 Figura 17-20. Síntesis de
fosfatidiletanolamina
Etanolamina/Colina y fosfatidilcolina.

1. El ATP fosforila el grupo OH de ATP
etanolamina o colina (X es H
ADP
en la etanolamina, y CH3 en la colina).

O

ϪO P O CH2 CH2 NXϩ3

OϪ

Fosfoetanolamina/Fosfocolina

2. El grupo fosforilo ataca entonces la CTP CTP 2 Pi
para formar CDP–etanolamina o PPi
CDP–colina. El producto PPi es
hidrolizado después.

OO

Citidina P O P O CH2 CH2 NXϩ3

OϪ OϪ

CDP–etanolamina/CDP–colina

OH

3. El grupo OH de C3 del diacilglicerol CH2 CH CH2
desplaza CMP para generar O O
el glicerofosfolípido.
C OC O

R1 R2

Diacilglicerol

CMP
O
ϪO P O CH2 CH2 NXϩ3
O

CH2 CH CH2
OO

C OC O

R1 R2

Fosfatidiletanolamina/fosfatidilcolina

17-3. Síntesis de otros lípidos | 455

cleótido-azúcares para la síntesis de glucógeno a partir de UDP-glucosa (véase
sección 13-3) y almidón a partir de ADP-glucosa (véase sección 16-3).

La fosfatidilserina se sintetiza a partir de fosfatidiletanolamina en una reacción de
intercambio de grupos cabeza en la cual la serina desplaza el grupo cabeza etanolamina.

OO

ϪO P O CH2 CH2 NHϩ3 HO CH2 CH2 NHϩ3 ϪO P O CH2 CH COOϪ
O O NHϩ3
Etanolamina

CH2 CH CH2 HO CH2 CH COOϪ CH2 CH CH2
OO OO
C OC O NH3ϩ C OC O

Serina

R1 R2 R1 R2

Fosfatidiletanolamina Fosfatidilserina

O En la síntesis de fosfatidilinositol, el que se activa es el componente diacilglicerol,
ϪO P OϪ en lugar del grupo cabeza, de modo que el grupo cabeza inositol se agrega a CDP-
diacilglicerol (figura 17-19).
O
Los glicerofosfolípidos (y esfingolípidos) son componentes de las membranas ce-
lulares. Las nuevas membranas se forman por la inserción de proteínas y lípidos en
membranas preexistentes, en mayor medida en el retículo endoplásmico. Los compo-
nentes de membrana recién sintetizados llegan a sus destinos celulares principalmen-
te vía vesículas que se desprenden por gemación del retículo endoplásmico y, en
algunos casos, se difunden en puntos en que dos membranas entran en contacto físi-
co. Los glicerofosfolípidos pueden experimentar remodelación por influencia de fos-
folipasas y aciltransferasas que retiran y vuelven a unir diferentes grupos grasoacilo.

CH2 CH CH2
O O

C OC O

R1 R2

Fosfatidato

CTP

1. El fosfatidato ataca la CTP para
formar CDP-diacilglicerol.

2 Pi PPi

OO O H OH
ϪO P O P O
Citidina ϪO P O OH H

O OϪ 2. Un grupo inositol O OH HO
desplaza CMP para H OH
producir fosfatidilinositol. CH2 CH CH2
CH2 CH CH2
O O OO HH

H OH CMP

C OC O C OC O

R1 R2 HO OH H H R1 R2
OH HO
CDP-diacilglicerol Fosfatidilinositol
H OH

HH

Inositol

Figura 17-19. Síntesis de fosfatidilinositol.

456 | CAPÍTULO 17 Metabolismo de los lípidos

La síntesis de colesterol comienza con acetil-CoA

Las moléculas de colesterol, al igual que los ácidos grasos, se forman a partir de uni-
dades acetilo, de dos carbonos. De hecho, los primeros pasos de la síntesis de coles-
terol recuerdan los de la cetogénesis. Sin embargo, los cuerpos cetónicos se sintetizan
en las mitocondrias (y sólo en el hígado), y el colesterol se sintetiza en el citosol. Las
reacciones de biosíntesis de colesterol y cetogénesis divergen después de la produc-
ción de HMG-CoA. En la cetogénesis, este compuesto se escinde para producir
acetoacetato (figura 17-15). En la síntesis de colesterol, el grupo tioéster de HMG-
CoA se reduce a un alcohol, liberando el compuesto de seis carbonos mevalonato
(figura 17-20).

En los cuatro pasos siguientes de la síntesis de colesterol, el mevalonato adquiere
dos grupos fosforilo y se descarboxila para producir el compuesto de cinco carbonos
isopentenilpirofosfato:

OO

CH2 C CH2 CH2 O P O P OϪ
OϪ
CH3 OϪ

Isopentenilpirofosfato OO

Este derivado de isopreno es el precursor del colesterol así como de otros CH3 C SCoA ϩ CH3 C SCoA
isoprenoides, como la ubiquinona, el grupo farnesilo C15 que se enlaza a
algunas proteínas de membrana unidas a lípido, y pigmentos como el β- Acetil-CoA Acetil-CoA
caroteno. Los isoprenoides son un grupo en extremo diverso de compues-
tos, en particular vegetales, de los que se han caracterizado unos 25 000 a H SCoA Tiolasa
la fecha.
OO
En la síntesis de colesterol, seis unidades isopreno se condensan para CH3 C CH2 C SCoA
formar el compuesto C30 escualeno. La ciclización de esta molécula lineal
conduce a una estructura con cuatro anillos, que recuerda al colesterol (fi- Acetoacetil-CoA
gura 17-21). Se requiere un total de 21 reacciones para convertir el escuale-
no en colesterol. En varios pasos son necesarios NADH o NADPH. O
CH3 C SCoA HMG-CoA sintasa
El paso determinante de la velocidad en la síntesis de colesterol (una vía
con más de 30 pasos) y el principal punto de control es la conversión de H SCoA
HMG-CoA en mevalonato por HMG-CoA reductasa. Esta enzima es una
de las más altamente reguladas que se conocen. Por ejemplo, sus velocidades de OH O
síntesis y degradación son controladas de manera estrecha, y la enzima está
sujeta a inhibición por fosforilación de un residuo Ser. ϪOOC CH2 C CH2 C SCoA

Inhibidores sintéticos conocidos como estatinas se unen con fuerza a la CH3
HMG-CoA reductasa, con valores de K1 en el intervalo nanomolar. El sus-
trato HMG-CoA tiene KM aproximada de 4 μM. Todas las estatinas poseen 3-Hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA)
un grupo parecido a HMG que actúa como inhibidor competitivo de
HMG-CoA por la unión a la enzima (figura 17-22). Sus grupos hidrófobos, 2 NADPH HMG-CoA reductasa
rígidos, también impiden que la enzima forme una estructura que podría 2 NADPϩ ϩ HSCoA
dar cabida al segmento pantotenato de la CoA. El efecto fisiológico de las
estatinas es reducir las concentraciones séricas de colesterol al bloquear la OH
síntesis de mevalonato, por lo cual las células deben obtener colesterol de
lipoproteínas circulantes. Pero dado que el mevalonato es también el pre- ϪOOC CH2 C CH2 CH2 OH
cursor de otros isoprenoides, como la ubiquinona, el uso prolongado de
estatinas puede tener efectos secundarios negativos. CH3

El colesterol puede usarse de varias maneras Mevalonato

El colesterol recién sintetizado tiene varios destinos: Figura 17-20. Primeros pasos de la
biosíntesis del colesterol. Nótese el
1. Puede incorporarse a la membrana celular. parecido de esta vía con la cetogénesis
(figura 17-16) a través de la producción
de HMG-CoA. La HMG-CoA
reductasa cataliza entonces una
desacilación reductiva de cuatro
electrones para generar mevalonato.

17-3. Síntesis de otros lípidos | 457

Figura 17-21. Conversión de Escualeno

escualeno en colesterol. Las seis
unidades isopreno del escualeno se
muestran en diferentes colores. La
molécula se pliega y experimenta
ciclización. Reacciones adicionales
convierten el escualeno C30 en
colesterol, a una molécula C27.

HO

Escualeno plegado Colesterol

2. Puede ser acetilado con objeto de formar un éster colesterilo para almacenamiento
o, en el hígado, para empaque en VLDL.

O
R C SCoA HSCoA

HO Acil-CoA:colesterol O
aciltransferasa RCO

Colesterol Éster colesterilo

3. Es un precursor de hormonas esteroides como testosterona y estrógeno en los
tejidos apropiados.

HO O OϪ

OH

HO O

O O N
O
H H F HO O OϪ
N H3C O

O

Lovastatina Atorvastatina S-CoA

HMG-CoA

Figura 17-22. Algunas estatinas. Estos inhibidores de la HMG-CoA reductasa
tienen un grupo hidrófobo voluminoso más un grupo parecido a HMG (en rojo).

458 | CAPÍTULO 17 Metabolismo de los lípidos

4. Es un precursor de ácidos biliares, como el colato (ácido cólico):

O

HO C OH
CH3

CH3

HO OH
H

Colato

Los ácidos biliares se sintetizan en el hígado, se almacenan en la vesícula biliar y se
secretan en el intestino delgado. En este lugar ayudan a la digestión al actuar como
detergentes que solubilizan las grasas del alimento y las hacen más susceptibles a las
lipasas. Aunque en su mayor parte los ácidos biliares se reabsorben y reciclan en el
hígado para su reutilización, algunos se excretan del organismo. Ésta es virtualmente
la única ruta para la eliminación de colesterol.

Las células pueden sintetizar colesterol así como obtenerlo de LDL circulante.
Cuando las proteínas de LDL se fijan con el receptor de LDL en la superficie celular,
el complejo lipoproteína-receptor sufre endocitosis. Dentro de la célula, la lipopro-
teína se degrada y el colesterol queda en el citosol.

Colesterol
LDL

Receptor
de LDL

CÉLULA

La función de la LDL de llevar colesterol a las células es ilustrada de manera impre-
sionante por la enfermedad hipercolesterolemia familiar, que se debe a un defecto
genético en el receptor de LDL. Las células de los homocigotos son incapaces de
captar LDL, por lo cual la concentración sérica de colesterol es tres veces mayor de
lo normal. Esto contribuye a aterosclerosis, y muchos individuos mueren por esta
enfermedad antes de cumplir los 30 años.

Las lipoproteínas de alta densidad (HDL) son esenciales para eliminar el exceso
de colesterol de las células. La salida de colesterol requiere de la estrecha yuxtaposi-
ción de la membrana celular y una partícula de HDL, así como de proteínas especí-
ficas de superficie. Una de éstas es un transportador ABC (véase sección 9-3) que
actúa como una flipasa que lleva colesterol de la hoja citosólica a la hoja extracelular,
desde donde puede difundirse al interior de la partícula de HDL.

HDL

Transportador/flipasa

17-3. Síntesis de otros lípidos | 459

Los defectos en el gen que codifica el transportador causan la enfermedad de Tan-
gier, que se caracteriza por acumulaciones tisulares de colesterol y un alto riesgo de
ataque cardiaco.

Dado que las células no degradan colesterol y que la acumulación de éste es po-
tencialmente tóxica (podría alterar la estructura de la membrana), el organismo debe
coordinar la síntesis y el transporte de colesterol entre los tejidos. Por ejemplo, el
colesterol desactiva su propia síntesis inhibiendo la síntesis de enzimas como la
HMG-CoA reductasa. El colesterol celular también reprime la transcripción del gen
que codifica el receptor de LDL. En contraste con lo que ocurre en el metabolismo
de ácidos grasos, en el cual las dos vías antagónicas de síntesis y degradación operan
en equilibrio para satisfacer las necesidades de la célula, en muchas células el meta-
bolismo del colesterol se caracteriza por un equilibrio entre entrada y salida.

REPASO DE CONCEPTOS
• ¿Cuál es la función de la coenzima A en la biosíntesis de triacilglicerol?
• ¿Cuáles son las funciones de la CTP en la biosíntesis de glicerofosfolípido?
• ¿En qué se parece la síntesis de colesterol a la cetogénesis?
• Enumere los destinos metabólicos del colesterol recién sintetizado.
• Resuma las funciones de LDL y HDL en el metabolismo del colesterol.

Resumen del metabolismo de los lípidos

Los procesos de degradar y sintetizar lípidos ilustran algunos principios generales
relacionados con el modo en que la célula ejecuta vías metabólicas opuestas. El
diagrama de la figura 17-24 incluye las principales vías metabólicas cubiertas en este
capítulo. Vale la pena destacar algunas características:

1. Las vías para el catabolismo y la síntesis de ácidos grasos y para la síntesis de
algunos otros compuestos convergen todas en el intermediario común acetil-
CoA, que también es un producto del metabolismo de los carbohidratos (véase
sección 14-1) y un participante clave en el metabolismo de los aminoácidos
(véase capítulo 18).

2. Las vías para la degradación y síntesis de ácidos grasos tienen algún grado de sime-
tría, con intermediarios similares y participación de tioésteres, pero las vías tienen
diferentes consideraciones de energía libre. La oxidación β produce cofactores
reducidos y sólo requiere un ATP; la síntesis de ácidos grasos consume NADPH
y necesita el aporte de ATP en cada ronda. Otras vías metabólicas, incluida la
síntesis de colesterol, consumen cofactores reducidos generados por reacciones
catabólicas.

3. La vía catabólica de la oxidación β, la conversión de acetil-CoA en cuerpos ce-
tónicos, oxidación de acetil-CoA por el ciclo del ácido cítrico, y reoxidación de
cofactores reducidos, ocurren todas en las mitocondrias (aunque algunas reac-
ciones metabólicas de los lípidos también se realizan en los peroxisomas). En
contraste, muchas reacciones biosintéticas de los lípidos se verifican en el citosol
o en asociación con el retículo endoplásmico. Por tanto, diversas vías requieren
de sistemas de transporte transmembrana, de reservas separadas de sustratos y
cofactores, o de ambas cosas.

4. Aunque las vías centrales del metabolismo de los lípidos, como se delinea en
la figura 17-24, comprenden sólo unas pocas reacciones distintas, se introduce
complejidad en la forma de isozimas con diferentes especificidades de longitud
de la cadena acilo; de enzimas adicionales para manejar ácidos grasos insaturados
o de cadena impar o ramificada; y de reacciones específicas de tejido que generan
productos específicos, como eicosanoides o isoprenoides.

Comprender el metabolismo de los lípidos es esencial para diagnosticar y tratar de-
terminadas enfermedades del humano, incluidas las que reflejan deficiencias de en-
zimas que metabolizan lípidos o defectos en proteínas implicadas en el transporte de
lípidos vía lipoproteínas.

460 | CAPÍTULO 17 Metabolismo de los lípidos

Triacilglicerol Figura 17-23. Resumen del

CTP metabolismo de los lípidos. Sólo se
incluyen las principales vías cubiertas en
Diacilglicerol, fosfatidato Glicerofosfolípido este capítulo. Los símbolos con
contorno dorado indican consumo de
ATP Ácido graso Eicosanoides ATP; los símbolos coloreados por
completo en dorado indican producción
Acil-CoA Acil-ACP de ATP. Los símbolos con contorno y
QH2 coloreados por completo en rosa
NADPH representan consumo y producción –en
Enoil-CoA Enoil-ACP ese orden– de cofactores reducidos
(NADH, NADPH y QH2). Las
3-Hidroxiacil-CoA Síntesis de porciones sombreadas del diagrama
NADH 3-Hidroxiacil-ACP ácidos grasos indican reacciones que ocurren en las
3-Cetoacil-CoA mitocondrias.
NADPH
3-Cetoacil-ACP

Malonil-CoA

HMG-CoA Acetil-CoA ATP

Cetogénesis Ciclo del HMG-CoA
ácido cítrico, NADPH
Cuerpos cetónicos fosforilación
Mevalonato
oxidativa ATP

ATP Isoprenoides
NADPH

Colesterol

RESUMEN 17-2. Síntesis de ácidos grasos

17-1. Oxidación de ácidos grasos • Los ácidos grasos se sintetizan en una vía que se asemeja a
• Las lipoproteínas transportan lípidos (incluido colesterol) la inversa de la oxidación β. En el primer paso de la síntesis
de ácidos grasos, la acetil-CoA carboxilasa cataliza una re-
en el torrente sanguíneo. Los valores elevados de LDL se acción dependiente de ATP que transforma acetil-CoA en
asocian con el desarrollo de aterosclerosis. malonil-CoA, el cual se convierte en el donador de grupos
• Los ácidos grasos liberados de triacilgliceroles por la acción de dos carbonos.
de lipasas son activados por su unión a CoA en una reac-
ción dependiente de ATP. • La ácido graso sintasa de los mamíferos es una enzima mul-
• En el proceso de la oxidación β, una serie de cuatro reaccio- tifuncional en la cual la cadena grasoacilo en crecimiento se
nes enzimáticas degrada un acil-CoA dos carbonos a la vez, une a una proteína portadora de acilo en vez de hacerlo a
con lo que produce un QH2, un NADH y un acetil-CoA, CoA. Elongasas y desnaturasas pueden modificar los ácidos
que pueden oxidarse más en el ciclo del ácido cítrico. La grasos recién sintetizados.
reoxidación de los cofactores reducidos genera considerable
ATP. • El hígado puede convertir acetil-CoA en cuerpos cetónicos
• La oxidación de ácidos grasos insaturados y de cadena impar para su uso como combustibles metabólicos en otros tejidos.
requiere de enzimas adicionales. Los ácidos grasos de ca-
dena muy larga o ramificada se oxidan en los peroxisomas. Resumen | 461

17-3. Síntesis de otros lípidos • El colesterol se sintetiza a partir de acetil-CoA. El paso de-
terminante de la velocidad en esta vía es el blanco de fár-
• Los triacilgliceroles se sintetizan por la unión de tres grupos macos conocidos como estatinas. El exceso de colesterol
grasoacilo a un esqueleto de glicerol. Los intermediarios de circula por medio de HDL.
la vía de los triacilgliceroles son los materiales de partida
para la síntesis de fosfolípidos.

GLOSARIO Cetogénesis Lipoproteína
Cuerpos cetónicos Oxidación β
Ácido graso esencial Enzima multifuncional Peroxisoma
Ácidos biliares
Aterosclerosis

PROBLEMAS CH2 CH2 COOϪ

17-1. Oxidación de ácidos grasos Fenilpropionato

1. La reacción global para la activación de un ácido graso a acil- CH2 CH2 CH2 COOϪ
CoA, con hidrólisis concomitante de ATP a AMP, tiene cambio de
energía libre cercano a cero. La reacción es favorable debido a la ul- Fenilbutirato
terior hidrólisis de pirofosfato a ortofosfato (la reacción tiene ΔG°´
= -33.5 kJ • mol–1). Escriba la ecuación para la reacción acoplada y 10. La deficiencia de enzimas que degradan fitanato en los pe-
calcule (a) ΔG°´ y (b) la constante de equilibrio para la reacción. roxisomas da por resultado la enfermedad de Refsum, un trastorno
neuronal causado por la acumulación de fitanato. Los pacientes
2. La activación de ácidos grasos catalizada por la acil-CoA con el trastorno no pueden convertir fitanato en pristanato debido
sintetasa comienza con el ataque nucleofílico por el oxígeno car- a que carecen de las enzimas implicadas en esta reacción de oxida-
boxilato (con carga negativa) del ácido graso contra el fosfato α ción α. El pristanato ingresa normalmente en la vía de oxidación β
(el fosfato más interno) del ATP. Se forma un anhídrido mixto peroxisómica.
aciladenilato. Escriba el mecanismo de reacción.
Enseguida se ilustra la oxidación α del fitanato a pristanato.
3. Una deficiencia de carnitina ocasiona calambres musculares, Muestre el modo en que el pristanato experimenta la oxidación
que se exacerban con ayuno o ejercicio. Dé una explicación bioquí- β, y enumere los productos de la oxidación del pristanato.
mica para los calambres, y explique por qué éstos aumentan durante
el ayuno y el ejercicio. COOϪ
␤␣
4. La biopsia de músculo y los ensayos enzimáticos de un indivi-
duo con deficiencia de carnitina muestran que los ácidos grasos de Fitanato
cadena intermedia (C8 a C10) pueden ser metabólicamente norma-
les, a pesar de la deficiencia de carnitina. ¿Qué le indica esto sobre la Oxidación ␣ CO2
función de la carnitina en el transporte de ácidos grasos a través de
la membrana mitocondrial interna? ␤ ␣ COOϪ

5. Algunos individuos sufren deficiencia de acil-CoA deshidroge- Pristanato
nasa de cadena intermedia (MCAD, por sus siglas en inglés). ¿Cuáles
intermediarios se acumulan en estos individuos? 11. ¿Cuántas moléculas de ATP se generan cuando se oxidan por
completo (a) palmitato y (b) estearato en la vía de la oxidación β en
6. ¿Cómo debe tratarse a un paciente con deficiencia de acil-CoA las mitocondrias?
deshidrogenasa de cadena intermedia?
12. ¿Cuántas moléculas de ATP se generan cuando se oxidan por
7. Las tres primeras reacciones de la vía de la oxidación β son si- completo (a) oleato y (b) linoleato en la vía de la oxidación β?
milares a tres reacciones del ciclo del ácido cítrico. ¿De qué reaccio-
nes se trata, y por qué son similares? 13. ¿Cuántas moléculas de ATP se generan cuando un ácido graso
de 17 carbonos completamente saturado se somete a la vía de la
8. Durante la oxidación β, los grupos metileno (–CH2–) de oxidación β?
un ácido graso se oxidan a grupos carbonilo (C O), aunque
las reacciones de la oxidación β no consumen oxígeno. ¿Cómo
es esto posible?

9. La vía de la oxidación β fue dilucidada en parte por Franz Kno-
op en 1904. Él alimentó perros con derivados fenílicos de ácidos
grasos y luego analizó la orina en busca de los metabolitos resultan-
tes. ¿Cuáles metabolitos se produjeron cuando los perros se alimen-
taron con (a) fenilpropionato y (b) fenilbutirato?

462 | CAPÍTULO 17 Metabolismo de los lípidos

14. ¿Cuántas moléculas de ATP se generan si la oxidación de un 26. Las células cancerosas tienen mayor actividad de lo normal de
ácido graso C24 completamente saturado comienza en el peroxisoma la síntesis de ácidos grasos, lo que se ha atribuido a una mayor expre-
y se completa en la mitocondria cuando quedan 12 carbonos? sión de la ácido graso sintasa. El crecimiento tumoral requiere la
síntesis rápida de ácidos grasos. Esta observación ha llevado a los
15. Tanto la oxidación de ácidos grasos como la oxidación de cancerólogos a investigar el uso de inhibidores de la síntesis de áci-
glucosa por glucólisis conducen a la formación de grandes cantida- dos grasos como agentes antitumorales.
des de ATP. Explique por qué un preparado celular que contiene
todas las enzimas necesarias para ambas vías no genera ATP cuando a) Se sintetizó una serie de inhibidores potenciales de la ácido
se agrega un ácido graso o glucosa, a menos que también se agregue graso sintasa. Todos los inhibidores tuvieron la estructura mos-
una pequeña cantidad de ATP. trada en la figura; sólo la cadena alquilo (R) varió en longitud.
¿Por qué fueron estos compuestos eficaces como inhibidores de
16. La oxidación completa a CO2 de glucosa y palmitato genera la ácido graso sintasa?
considerable energía libre: ΔG°´ = -2 850 kJ • mol–1 para la glucosa,
y ΔG°´ = -9 781 kJ • mol–1 para el palmitato. Para cada molécula de O
combustible, compare el rendimiento de ATP por átomo de carbo-
no (a) en teoría y (b) in vivo. (c) ¿Qué le indican esos resultados HOOC O
acerca de la eficiencia relativa de la oxidación de carbohidratos y
ácidos grasos? O
R
17-2. Síntesis de ácidos grasos
b) Cada compuesto se probó en cuanto a su capacidad de inhibir
17. Compare la degradación y síntesis de ácidos grasos comple-
tando el cuadro siguiente. la actividad de ácido graso sintasa tanto en células normales

Degradación Síntesis de como en células de cáncer de mama. Se determinaron valores
de ácidos grasos ácidos grasos
de ID50 (la concentración de inhibidor necesaria para inhibir
Ubicación en la célula la proliferación celular en 50%). Los resultados se muestran en
Portador de grupos acilo
Portador(es) de electrones el cuadro. ¿Cuáles inhibidores son más eficaces? ¿Cuáles son las
Necesidad de ATP
Unidad producida/donador características de los inhibidores eficaces? (Sugerencia: calcule la
de unidades
Configuración del relación de valores de ID50 para células normales y cancerosas.)
intermediario hidroxiacilo Un inhibidor eficaz también debe ser soluble en solución acuosa,
Extremo de la cadena
grasoacilo en que así que considere la solubilidad como un factor adicional en su
ocurre el acortamiento/crecimiento
respuesta.
18. Los ratones deficientes en acetil-CoA carboxilasa son más del-
gados de lo normal y exhiben oxidación continua de ácidos grasos. Cadena ID50 de ID50 de
Explique estas observaciones.
Compuesto lateral células de cáncer células normales
19. Escriba el mecanismo para la carboxilación de acetil-CoA a
malonil-CoA catalizada por acetil-CoA carboxilasa. alquilo (R) mamario (μg/mL) (μg/mL)

20. Durante la síntesis de ácidos grasos, ¿por qué la condensa- A OC13H27 3.9 10.6
ción de un grupo acetilo y un grupo malonilo es energéticamente B OC11H23 4.8 29.0
favorable, mientras que la condensación de dos grupos acetilo sería C OC9H19 5.2 12.8
desfavorable? D —C8H17 5.0 21.6
E —C7H15 4.8 21.7
21. ¿Qué tienen en común acetil-CoA carboxilasa, carboxilasa pi- F —C6H13 8.4 12.4
rúvica y propionil-CoA carboxilasa?
c) Se probó la capacidad del inhibidor D de inhibir la síntesis
22. La actividad de la acetil-CoA carboxilasa es regulada median- de triacilglicerol en células de leucemia. Las células se incubaron
te fosforilación y desfosforilación controladas por hormona. Con con acetato marcado con 14C, y se midió la cantidad de radiac-
base en lo que sabe acerca de la señalización por adrenalina (véase tividad en diversos tipos de lípidos celulares. ¿Cómo interpreta
sección 10-2), describa el efecto de la adrenalina sobre la acetil-CoA usted los resultados mostrados en la gráfica?
carboxilasa y el metabolismo de los ácidos grasos. ¿Es esto consisten-
te con el efecto de la adrenalina en el metabolismo del glucógeno? Emisiones de fosforescencia 10 000 000 Acilglicérido total
7 500 000 Fosfolípido
23. ¿Cuál es el costo de sintetizar palmitato a partir de acetil- Triglicérido
CoA? Ácido graso

24. ¿En cuáles átomos de carbono del palmitato aparece el 14CO2 5 000 000
empleado para sintetizar malonil-CoA a partir de acetil-CoA?
2 500 000
25. ¿Por qué el triclosán inhibe la ácido graso sintasa bacteriana
pero no la ácido graso sintasa de mamífero? 0 25 10
0 Inhibidor D (μg/mL)

27. Trace las estructuras de los ácidos grasos que se enumeran.
¿Cuáles son esenciales para el humano?

a) Ácido oleico (18:1n-9).
b) Ácido linoleico (18:2n-6).

Problemas | 463

c) Ácido α-linolénico (18:3n-3). Palmitoil-CoA + Serina
d) Ácido palmitoleico (16:1n-6).
Serina palmitoiltransferasa
28. ¿Por qué el ácido docosahexaenoico (DHA, 22:6n-3), un áci-
do graso común en los pescados, se agrega a la leche de fórmula para 3-Cetoesfinganina
bebés?
3-Cetoesfinganina reductasa
29. Compare la secuencia de reacciones de carboxilación/descar-
boxilación de la gluconeogénesis (véase figura 13-10) y la síntesis de Esfinganina
ácidos grasos. Discuta la fuente de energía libre para estos pasos en
cada vía. Ceramida sintasa

30. ¿Aumenta o disminuye la actividad de ácido graso sintasa en Dihidroceramida
las siguientes condiciones? Explique.
Desaturasa
a) Dieta rica en carbohidratos (ácido graso sintasa hepática).
b) Dieta rica en grasa (ácido graso sintasa hepática). Ceramida
c) Mitad a finales del embarazo (ácido graso sintasa de glándula
mamaria). a) Deduzca cuál enzima de la vía de señalización es inhibida por
la fumonisina con base en los siguientes indicios: 1) la adición
31. Las células cardiacas aisladas experimentan contracción inclu- de fumonisina B1 a hepatocitos de rata inhibió casi por completo
so en ausencia de glucosa y ácidos grasos si se les suministra ace- la síntesis de ceramida. La síntesis de otros fosfolípidos no fue
toacetato. afectada. 2) La adición de fumonisina B1 a las células cultivadas
no cambió en grado significativo la velocidad de formación de
a) ¿De qué manera este compuesto actúa como combustible 3-cetoesfinganina. 3) No ocurrió acumulación de 3-cetoesfin-
metabólico? ganina. 4) Cuando se agregó serina radiomarcada al medio de
b) Incluso con acetoacetato abundante, la velocidad de flujo por cultivo con fumonisina B1, ocurrió un incremento en la cantidad
el ciclo del ácido cítrico decae de manera gradual hasta cero a de marca en la esfinganina respecto a los testigos.
menos que se agregue piruvato a las células. Explique. b) ¿De qué manera la fumonisina inhibe la enzima blanco iden-
tificada en la parte (a)?
32. Cuando no se dispone de glucosa, el hígado comienza a de-
gradar ácidos grasos para suministrar combustible metabólico al res- 36. ¿Cuántos enlaces fosfoanhídrido deben escindirse para sinte-
to del organismo. Explique por qué el acetil-CoA derivado de ácidos tizar fosfatidilcolina a partir de colina y diacilglicerol?
grasos no se cataboliza en el ciclo del ácido cítrico sino que se desvía
a la cetogénesis cuando no se dispone de glucosa. 37. El colesterol es poco soluble en solución acuosa, y sin embar-
go las células deben ser capaces de percibir la concentración de co-
33. Discuta los costos energéticos de convertir dos acetil-CoA en lesterol a fin de regular su captación y biosíntesis, en parte modifi-
el cuerpo cétónico 3-hidroxibutirato en el hígado y luego convertir el cando la expresión de genes que codifican HMG-CoA reductasa y el
3-hidroxibutirato de vuelta en dos acetil-CoA en el músculo. receptor de LDL. Los sensores celulares de colesterol son proteínas
llamadas proteínas de unión a elemento regulador de esterol (SRE-
34. Se ha dicho que “las grasas se queman en la flama de los car- BP, por sus siglas en inglés). En ausencia de colesterol, una SREBP
bohidratos”. Dé una explicación bioquímica de este enunciado. que reside en el retículo endoplásmico se escinde de manera proteo-
lítica para liberar un dominio N terminal soluble que incluye un
17-3. Síntesis de otros lípidos motivo estructural presente en muchas proteínas de unión a DNA.

35. Las fumonisinas son micotoxinas aisladas de hongos que son a) ¿Por qué es importante que la SREBP sea una proteína inte-
comunes en el maíz y otros granos. Son tóxicas y carcinógenas, y gral de membrana?
pueden causar enfermedad en animales que se alimentan de grano b) ¿Por qué se requiere la proteólisis de la SREBP?
contaminado por hongos. Se muestra la estructura de la fumonisina c) ¿Cómo podría la SREBP regular la transcripción de enzimas
B1. Nótese la semejanza estructural con la esfingosina. relacionadas con el metabolismo del colesterol?

OR OH OH 38. Antes de la menopausia, es común que las mujeres tengan
CH3 valores de HDL más altos que los varones.
CH3 OR CH3 OH
NH3ϩ a) ¿Por qué llevaría esto a reducir el riesgo de cardiopatía en esas
Fumonisina B1 mujeres?
b) ¿Por qué la concentración de HDL por sí sola no es un buen
O COOϪ indicador del riesgo de desarrollar cardiopatía?
Rϭ C
39. Los individuos con una mutación del gen que codifica apoli-
COOϪ poproteína B-100 producen valores muy bajos de esta proteína, que
es un componente de la LDL.
Las fumonisinas inhiben una de las enzimas de la vía de síntesis
de ceramida, que se delinea enseguida. La ceramida es una a) Explique por qué estos individuos exhiben acumulación de
importante molécula de señalización celular, y su regulación es grasa en el hígado.
crítica para la supervivencia de la célula. b) ¿Por qué tales individuos presentan hipercolesterolemia o
hipocolesterolemia?

40. Las personas incapaces de producir quilomicrones presentan
síntomas que concuerdan con deficiencia de vitamina A. Explique.

464 | CAPÍTULO 17 Metabolismo de los lípidos

BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA

Barlett K, Eaton S: Mitochondrial b-oxidation, Eur. J. Bio- Steinberg D: Atherogenesis in perspective: hypercholestero-
chem. 2004;271:462-469. [Analiza las reacciones y enzimas de la lemia and inflammation as partners in crime, Nature Medicine
oxidación b mitocondrial así como su regulación.] 2002;8: 1211-1216. [Resume las hipótesis actuales que vinculan
concentraciones de colesterol con desarrollo de aterosclerosis.]
Maier T, Leibundgut M, Ban N: The crystal structure of a
mammalian fatty acid sinthase, Science 2008;321:1315-1322.
[Presenta la estructura de todos los dominios (excepto dos) de la

proteína multifuncional.]

Bibliografía recomendada | 465

METABOLISMO capítulo
NITROGENADO
18

Es bien sabido que la termita debe su modo de vida xilófago a
microorganismos intestinales que producen la enzima que digiere
la celulosa y lignina de su dieta exclusivamente a base de madera.
Sin embargo, la madera es baja en nitrógeno, por lo que la termita
también depende de una bacteria para que fije por ella nitrógeno
atmosférico. Esta bacteria pasa toda su vida dentro de un protista
que digiere madera dentro del intestino de la termita, e incorpora
nitrógeno en aminoácidos que son utilizados por su hospedero y
por el hospedero de su hospedero, la termita.

ESTE CAPÍTULO EN CONTEXTO

EEste capítulo es el último que cubre las vías metabólicas en detalle. En los capítulos
previos se examinó el metabolismo de carbohidratos y lípidos –compuestos que
contienen principalmente carbono, hidrógeno y oxígeno. Ahora se examinará el
metabolismo de aminoácidos y nucleótidos –compuestos que además contienen
nitrógeno. En vez de simplemente analizar el modo en que estos compuestos se sin-
tetizan y degradan, se prestará atención al metabolismo del nitrógeno (o metabo-
lismo nitrogenado): el modo en que éste se fija, llega a aminoácidos y nucleótidos,
y se elimina. Durante el transcurso se examinarán algunos aspectos de interés de la
química del metabolismo de aminoácidos y nucleótidos. ■

466 |

18-1. Fijación y asimilación del nitrógeno

Alrededor de 80% del aire que el humano respira es nitrógeno (N2), pero no puede usar CONCEPTOS CLAVE
esta forma de nitrógeno para la síntesis de aminoácidos, nucleótidos u otras moléculas • La fijación de nitrógeno por la
nitrogenadas. En cambio, la mayoría de los organismos macroscópicos y muchos de los
microscópicos dependen de la actividad de unos cuantos tipos de microorganismos capa- actividad de la nitrogenasa es
ces de “fijar” N2 gaseoso transformándolo en formas de utilidad biológica. Se piensa que parte del ciclo del nitrógeno.
la disponibilidad de nitrógeno fijo –como nitrito, nitrato y amoniaco– limita la producti- • Otras enzimas incorporan grupos
vidad biológica en gran parte de los océanos del mundo. También limita el desarrollo de amino en glutamina y glutamato.
los organismos terrestres, motivo por el cual los agricultores utilizan fertilizantes (una • Las transaminasas transfieren
fuente de nitrógeno fijo, entre otras cosas) para promover el crecimiento de los cultivos. grupos amino para interconvertir
aminoácidos y α-cetoácidos.

La nitrogenasa convierte N2 en NH3

Entre los organismos fijadores de nitrógeno o diazótropos conocidos se encuen-
tran algunas cianobacterias marinas y bacterias que colonizan los nódulos radicales
de plantas leguminosas (figura 18-1). Estas bacterias producen la enzima nitroge-
nasa, que realiza la reducción energéticamente costosa de N2 a NH3. La nitrogenasa
es una metaloproteína que contiene centros hierro-azufre y un cofactor con hierro y
molibdeno, que semeja un grupo Fe-S elaborado (figura 18-2). La fijación industrial
de nitrógeno también implica catálisis metálica, pero este proceso no biológico re-
quiere temperaturas de 300 a 500 °C y presiones de más de 300 atm para romper el
triple enlace entre los dos átomos de nitrógeno.

La reducción biológica de N2 consume grandes cantidades de ATP y requiere un
agente reductor fuerte como ferredoxina (véase sección 16-2) que done electrones.
La reacción neta es:

N2 ϩ 8 Hϩ ϩ 8 eϪ ϩ 16 ATP ϩ 16 H2O 2 NH3 ϩ H2 ϩ 16 ADP ϩ 16 Pi

Nótese que se necesitan ocho electrones para la reacción de la nitrogenasa, aun-

que la reducción de N2 formalmente requiere sólo seis electrones; los dos electrones
extra se usan para producir H2. In vivo, la ineficiencia de la reacción eleva la cuota de
ATP alrededor de 20 o 30 por N2 reducido. El oxígeno desactiva la nitrogenasa,
de modo que muchas bacterias fijadoras de nitrógeno se limitan a hábitats anaeróbi-

cos o realizan la fijación de nitrógeno cuando el O2 es escaso.
El nitrógeno de utilidad biológica también se origina de nitrato (NO3–), que de

manera natural se encuentra en agua y suelos. El NO3– es reducido a NH3 por plan-
tas, hongos y muchas bacterias. Primero, la nitrato reductasa cataliza la reducción de
dos electrones del nitrato a nitrito (NO2–):

NO3Ϫ ϩ 2 Hϩ ϩ 2 eϪ NO Ϫ ϩ H2O
2

Después, la nitrito reductasa convierte el nitrito en amoniaco:

NO2Ϫ ϩ 8 Hϩ ϩ 6 eϪ NH ϩ ϩ 2 H2O
4

En condiciones fisiológicas, el amoniaco existe principalmente en la forma protona-

da, NH4+ (el ion amonio), que tiene pK de 9.25.
El Na NOO3–3ta–,mubniépnroecsepsoroldlaumciaddoopnoirtrdifietcearcmióinna.dOastrboascotergriaansiqsmueoosxciodnavnieNrtHen4+elaNNOO32––dye Figura 18-1. Nódulos radicales del
luego
trébol. Las leguminosas (como
vuelta a N2, lo que se denomina desnitrificación. Todas las reacciones que se han consi- soya, trébol y alfalfa) y algunas otras
derado hasta aquí constituyen el ciclo del nitrógeno terrestre (figura 18-3). plantas alojan bacterias fijadoras de
nitrógeno en los nódulos radicales. La
El amoniaco es asimilado por glutamina sintetasa y relación simbiótica gira alrededor de la
glutamato sintasa capacidad de las bacterias de fijar
nitrógeno y la capacidad de la planta de
La enzima glutamina sintetasa se encuentra en todos los organismos. En microorga- hacer disponibles para las bacterias otros
nismos, es un punto de entrada metabólico para nitrógeno fijo. En animales, ayuda nutrimentos. (Dr. Jeremy Burgess/Science

Photo Library/Photo Researchers.)

18-1. Fijación y asimilación del nitrógeno | 467

N2
Desnitrificación

Fijación Nitrogenasa NOϪ3
de
Nitrato
nitrógeno
Nitrato
reductasa

Figura 18-2. Modelo del cofactor Nitrito NOϪ2
FeMo de la nitrogenasa. Este grupo reductasa
prostético en la enzima nitrogenasa Nitrito
consiste en átomos de hierro NHϩ4
(anaranjado), átomos de azufre (dorado) Nitrificación
y un átomo de molibdeno (verde). La
cavidad central puede incluir un átomo Figura 18-3. Ciclo del nitrógeno. La fijación del cnoitnrvóegretnidooceonnvNieHrt4e+.NE2l en NH4+,
de nitrógeno coordinado con los seis de utilidad biológica. El nitrato también puede ser amoniaco
átomos de hierro. No se comprende el
modo en que N2 interactúa con el es transformado de vuelta a N2 por la nitrificación seguida de desnitrificación.
cofactor FeMo. (Estructura del cofactor FeMo
a eliminar el exceso de amoniaco, que es tóxico. En el primer paso de la reacción,
en la nitrogenasa [pdb 1QGU] determinada por ATP dona un grupo fosforilo al glutamato. Después el amoniaco reacciona con el
intermediario de reacción, desplazando Pi para producir glutamina.
S.M. Mayer, M. Lawson, C.A. Gormal, S.M.

Roe y B.E. Smith.)

COOϪ O ATP ADP COOϪ O NHϩ4 Pi COOϪ O

H C CH2 CH2 C H C CH2 CH2 C H C CH2 CH2 C
ϩNH3 OϪ NH2
ϩNH3 OPO32Ϫ ϩNH3
Glutamato
Glutamina

El nombre sintetasa indica que se consume ATP en la reacción.
La glutamina, junto con el glutamato, suele estar presente en los organismos en con-

centraciones mucho mayores que los otros aminoácidos, lo cual concuerda con su función
como portador de grupos amino. No debe causar sorpresa el que la actividad de la gluta-
mina sintetasa es regulada de manera estrecha para mantener un suministro de grupos
amino accesibles. Por ejemplo, la glutamina sintetasa dodecamérica de E. coli es regulada
de manera alostérica y por modificación covalente (figura 18-4).

La reacción de la glutamina sintetasa que introduce nitrógeno fijo (amoniaco) en
compuestos biológicos requiere como sustrato un compuesto nitrogenado (glutama-
to). Entonces, ¿cuál es la fuente de nitrógeno en el glutamato? En bacterias y plantas,
la enzima glutamato sintasa cataliza la reacción

COOϪ ϩ COOϪ NADPH ϩ COOϪ COOϪ
OC CH CH
H3N ϩ H3N ϩ
Hϩ NADPϩ
H3N C H

CH2 ϩ CH2 Glutamato CH2 ϩ CH2
CH2 CH2 sintasa CH2 CH2

COOϪ C COOϪ COOϪ
O NH2
␣-Cetoglutarato 2 Glutamato
Glutamina

(una reacción catalizada por sintasa no requiere ATP). El resultado neto de las reac-
ciones de glutamina sintetasa y glutamato sintasa es:

468 | CAPÍTULO 18 Metabolismo Nitrogenado

α-Cetoglutarato ϩ NHϩ4 ϩ NADPH ϩ ATP glutamato ϩ NADPϩ ϩ ADP ϩ Pi

En otras palabras, la acción combinada de estas dos enzimas asimila nitrógeno fijo
(NH4+) en un compuesto orgánico (α-cetoglutarato, un intermediario del ciclo del
ácido cítrico) para producir un aminoácido (glutamato). Los mamíferos carecen de
glutamato sintasa, pero las concentraciones de glutamato son relativamente altas
porque éste se produce en otras reacciones.

La transaminación desplaza grupos amino entre
compuestos

Dado que el nitrógeno reducido es tan preciado pero el amoniaco libre es tóxico, los

grupos amino se transfieren de molécula en molécula, donde el glutamato a menudo

sirve como donador de grupos amino. Se vieron algunas de estas reacciones de tran-

saminación en la sección 14-3 al examinar el modo en que los intermediarios del Figura 18-4. Glutamina sintetasa de
ciclo del ácido cítrico participan en otras vías metabólicas.
E. coli. Las 12 subunidades idénticas de
Una transaminasa (también llamada aminotransferasa) cataliza la transferencia de esta enzima están dispuestas en dos
un grupo amino a un α-cetoácido. Por ejemplo, anillos apilados de 6 unidades (aquí sólo

COOϪ COOϪ es visible el anillo superior). La
disposición simétrica de las subunidades
ϩ
COOϪ OC COOϪ es una característica general de las
H3N C H ϩ enzimas reguladas por efectores

CH2 ϩ O C Transaminasa CH2 ϩ H3N C H alostéricos: los cambios de actividad de
uno de los sitios activos pueden
CH2 CH2 CH3 comunicarse de manera eficiente a los
CH3

COOϪ COOϪ otros sitios activos. (Estructura [pdb 2GLS]

determinada por D. Eisenberg, R.J. Almassy y

Glutamato Piruvato ␣-Cetoglutarato Alanina M.M. Yamashita.)
(aminoácido) (␣-cetoácido) (␣-cetoácido)
(aminoácido)

Durante esta reacción de transferencia de grupo amino, el grupo amino se une de manera

transitoria a un grupo prostético de la enzima. Este grupo es piridoxal 5´-fosfato (PLP),

un derivado de piridoxina (nutrimento esencial también conocido como vitamina B6):

H 4Ј O OH
C H2C

Ϫ2O3P 5Ј OH HO H2C OH
CH3
O H2C 5 4 3 ϩ CH3

6 1ϩ 2 Piridoxina N
(vitamina B6) H
piridoxal N
5´-Fosfato (PLP) H

El PLP se une de modo covalente a la enzima vía un enlace de base de Schiff (imina)
al grupo ε-amino de un residuo Lys:

Enzima

CH2

CH2

CH2
CH2
H Nϩ
CH

Ϫ2O3PO CH2 OϪ

ϩ CH3

N

H

Base de Schiff
enzima-PLP

18-1. Fijación y asimilación del nitrógeno | 469

H Enzima Enzima

R C COOϪ (CH2)4

NH2 (CH2)4 H H Nϩ
H Nϩ CH
Aminoácido R C COOϪ OϪ
CH
ϩ NH2 ϩ
Ϫ2O3PO
Ϫ2O3PO OϪ Aminoácido

ϩ CH3 ϩ CH3

N N

H 1. El grupo α-amino de un aminoácido ataca la H
base de Schiff enzima-PLP. Esta reacción
Base de Schiff de transaminación forma una base de Schiff Base de Schiff
enzima-PLP enzima-PLP

1 aminoácido-PLP y libera el grupo -amino 7
de Lys de la en´zima.

Enzima H Enzima H

2. El grupo amino de Lys, al actuar como base,

(CH2)4 R C COOϪ extrae el hidrógeno del carbono α del (CH2)4 R C COOϪ
aminoácido sustrato. La carga negativa del

NH2 Nϩ carbanión resultante es estabilizada por el NH2 Nϩ
HC H HC H
grupo PLP, que actúa como deslocalizador

Ϫ2O3PO OϪ de electrones. Ϫ2O3PO OϪ
3. El residuo Lys protonado, ahora actuando

ϩ CH3 como ácido, dona el protón al grupo PLP, ϩ CH3
con lo que genera una cetimina. El
N reordenamiento molecular que resulta del N

H movimiento de un átomo de H se conoce H

Base de Schiff aminoácido-PLP como tautomerización. Base de Schiff aminoácido-PL

2 4. La hidrólisis libera el α-cetoácido y deja el 6
grupo amino unido al grupo PLP. Lys Enzima
Lys Enzima

H2NHϩ R CϪ COOϪ 5. Otro α-cetoácido entra en el sitio activo para H2N R C COOϪ
formar otra cetimina (este paso es el inverso
N del 4). N
H C ϩH H C ϩH
6. La tautomerización catalizada por lisina
Ϫ2O3PO OϪ genera una base de Schiff aminoácido (lo H OϪ
contrario de los pasos 2 y 3). Ϫ2O3PO

ϩ CH3 7. En una reacción de transaminación, el ϩ CH3
g´rupo -amino del residuo Lys desplaza el
N aminoácido y regenera la base de Schiff N
enzima-PLP (lo inverso del paso 1).
H H

Carbanión Cetimina

35

Lys Enzyme H2O

O Lys Enzyme O

H2N R C COOϪ R C COOϪ H2N NHϩ3 R C COOϪ
H CH
N H2O ␣-Cetoácido ␣-Cetoácido
H C ϩH 4
OϪ
Ϫ2O3PO H OϪ Ϫ2O3PO

ϩ CH3 ϩ CH3

N N

H H

Cetimina

Figura 18-5. Transaminación catalizada por PLP. Véase figura animada. Mecanismo de la transaminación dependiente de PLP.
470 | CAPÍTULO 18 Metabolismo Nitrogenado