CAPÍTULO 18 Hipófisis 335
200 Recuperación CUADRO 184 Comparación de factores que afectan
del
la secreción de prolactina y hormona de crecimiento humanas
190 crecimiento
180 Factor Prolactina Hormona de
crecimiento
170 Sueño I+ I+
Amamantamiento I++ N
160 Estimulación de la mama en N
mujeres que no amamantan I
150 a su hijo I+
Estrés I+ I+
Talla (cm) 140 Hipoglucemia I I
Ejercicio extenuante I N
130 Coito en mujeres I N
Embarazo I++ I
120 Estrógenos I N
Hipotiroidismo I N
110 TRH I+ N
Fenotiazinas, butirofenonas I+ I
100 Opioides I D
Glucosa N D+
90 Enfermedad Somatostatina N I+
80 L-dopa D+ I+
Apomorfina D+ I
70 Bromocriptina y derivados D+
del cornezuelo
601 2 3 4 5 6 7 8 9 10111213141516171819
Edad (años)
FIGURA 1811 Curva de crecimiento de un niño normal que
padeció una enfermedad desde los cinco años, que terminó a los siete
años. El área sombreada indica los límites de tallas normales
correspondientes a cada edad. La línea roja presenta el crecimiento real
del niño estudiado. La “recuperación” del crecimiento al final permitió que
tuviera la talla correspondiente a su curva normal previa. (Con autorización de
Boersma B, Wit JM: Catch-up growth. Endocr Rev 1997;18:646.)
EFECTOS DE LA INSUFICIENCIA I, incremento moderado; I+, incremento intenso; I++, incremento muy intenso;
HIPOFISIARIA N, sin cambios; D, decremento moderado; D+, decremento intenso; TRH,
hormona liberadora de tirotropina.
CAMBIOS EN OTRAS
GLÁNDULAS ENDOCRINAS (cap. 24) e intensifica de modo extraordinario el efecto hipogluce-
miante de la insulina; ello se debe en parte a la deficiencia de hormo-
Los cambios muy amplios que aparecen después de que la hipófisis se nas corticosuprarrenales, pero los animales sin hipófisis son más
extirpó mediante cirugía o se destruyó por alguna enfermedad en seres sensibles a la insulina en comparación con aquellos que no tienen
humanos o animales, son previsibles en cuanto a las funciones hormo- suprarrenales, porque también carecen del efecto antiinsulínico de la
nales sabidas de la glándula. En el hipopituitarismo, se atrofia la corteza hormona de crecimiento.
suprarrenal y la glándula secreta valores reducidos de glucocorticoides
y hormonas sexuales. No hay incrementos de la secreción de aldostero- METABOLISMO DEL AGUA
na inducidos por estrés, pero son normales la secreción basal de dicha
hormona y el aumento inducido por depleción de sodio, por lo menos La destrucción selectiva de la adenohipófisis y los núcleos supraóp-
durante algún tiempo. No surge deficiencia de mineralocorticoides y ticos ocasiona diabetes insípida (cap. 17), pero la eliminación de las
por tal razón, no aparece pérdida de sodio ni choque hipovolémico, dos mitades de la hipófisis por lo general sólo origina poliuria tran-
pero la imposibilidad de incrementar la secreción de glucocorticoides sitoria. En el pasado, se pensaba que la adenohipófisis secretaba una
hace que las personas con insuficiencia hipofisiaria sean muy sensibles “hormona diurética”, pero la mejoría de la diabetes insípida se puede
a los estados de estrés. En el capítulo 20 se comenta la aparición de explicar realmente por la reducción de la carga osmótica impuesta al
pérdida de sodio en el hipopituitarismo de vieja fecha. Se observa inhi- organismo para su excreción. Las partículas osmóticamente activas
bición del crecimiento (véase antes). La función tiroidea llega a con- retienen agua en los túbulos renales (cap. 38). A causa de la deficien-
centraciones muy bajas y el sujeto casi no tolera el frío. Surge atrofia de cia de hormona adrenocorticotrópica disminuye el catabolismo pro-
las gónadas, cesan los ciclos menstruales y desaparecen algunas de las teínico en animales sin hipófisis. Dada la deficiencia de hormona
características sexuales secundarias. estimulante de tiroides, el metabolismo es bajo. Como consecuencia,
SENSIBILIDAD A LA INSULINA
Los animales sin hipófisis tienden a presentar hipoglucemia, en par-
ticular con el ayuno. La hipofisectomía mejora la diabetes mellitus
336 SECCIÓN III Fisiología endocrina y de la reproducción
un número menor de productos osmóticamente activos del catabo- ■ La hormona de crecimiento se sintetiza por células somatotropas.
lismo son filtrados y disminuye el volumen de orina, incluso en Su secreción es episódica en reacción a factores hipotalámicos y
ausencia de vasopresina. La deficiencia de somatotropina contribuye también está sujeta a inhibición por un asa retroalimentaria. Parte
a la disminución de la filtración glomerular en animales sin hipófisis del fondo común circulante de la hormona está unido a proteína.
y la hormona de crecimiento intensifica dicha filtración y también el
flujo plasmático por los riñones en seres humanos. Por último, ante ■ La hormona de crecimiento activa el crecimiento e influye en el
la deficiencia de glucocorticoides, también se advierte excreción metabolismo de proteínas, carbohidratos y grasas, para reaccionar
deficiente de la carga de agua, que se identifica en animales sin a situaciones de gran urgencia. De las acciones periféricas de dicha
suprarrenales. Por todo lo comentado, la actividad “diurética” de la hormona, muchas (pero no todas) pueden atribuirse a su
adenohipófisis se podría explicar por las acciones de las hormonas propiedad de estimular la producción de factor de crecimiento
adrenocorticotrópica, estimulante de tiroides y del crecimiento. similar a la insulina tipo I (IGF-I).
OTRAS ALTERACIONES ■ El crecimiento expresa una interrelación compleja de acciones de
la somatotropina, de IGF-I y otras hormonas, así como de
Si la deficiencia de hormona de crecimiento aparece en la vida adul- influencias extrínsecas y de factores genéticos. Las consecuencias
ta, por lo regular se acompaña de deficiencias en otras hormonas de la producción excesiva o deficiente de tales influencias
adenohipofisarias. La escasez de hormona adrenocorticotrópica y depende de la fecha en que ocurra, es decir, antes o después de la
otras hormonas hipofisiarias con actividad de hormona estimulante pubertad. Las deficiencias en los componentes de la vía de la
de melanocitos quizás explique la palidez de la piel en personas con hormona de crecimiento en la niñez culminan en enanismo y, la
hipopituitarismo. En adultos se advierte moderada pérdida de pro- producción excesiva ocasiona gigantismo, acromegalia o ambos.
teínas, pero la consunción no constituye un signo característico del
hipopituitarismo en seres humanos, y muchos sujetos con insufi- ■ La hipófisis también genera hormonas que regulan tejidos de la
ciencia hipofisiaria tienen una nutrición adecuada. reproducción y la hormona foliculoestimulante y la lactancia,
hormona luteinizante y prolactina. Esta última en particular es
regulada por muchos de los factores que también controlan la
secreción de hormona de crecimiento, aunque los elementos
reguladores específicos pueden tener efectos antagónicos.
CAUSAS DE INSUFICIENCIA PREGUNTAS DE OPCIÓN MÚLTIPLE
HIPOFISIARIA EN SERES
HUMANOS Para todas las preguntas seleccione la mejor respuesta, a menos que se
especifique otra indicación.
Los tumores de la adenohipófisis causan insuficiencia hipofisiaria.
Otra causa de hipopituitarismo son los quistes supraselares, restos 1. Una neurocientífica estudia la comunicación entre el hipotálamo y
de la bolsa de Rathke, los cuales se agrandan y comprimen la hipófi- la hipófisis en un modelo de rata. Interrumpe el flujo sanguíneo a
sis. En mujeres que presentan un episodio de choque por hemorra- través de la eminencia media y después mide las concentraciones
gia puerperal, puede haber infarto de la hipófisis y más adelante en circulantes de hormonas hipofisarias luego de estimulación
el puerperio tal vez surja necrosis de la glándula (síndrome de Shee- fisiológica apropiada. De las siguientes hormonas: ¿en cuáles la
han). El riego sanguíneo del lóbulo anterior es vulnerable porque las manipulación experimental no modificará la secreción?
finas arterias descienden por el infundíbulo a través del diafragma
rígido de la silla turca, y durante el embarazo hay agrandamiento de A) Hormona de crecimiento.
la hipófisis. El infarto de la glándula es muy inusual en varones. B) Prolactina.
C) Hormona estimulante de la tiroides.
RESUMEN DEL CAPÍTULO D) Hormona foliculoestimulante.
E) Vasopresina.
■ La hipófisis (glándula pituitaria) es un órgano indispensable para
regular las funciones de las glándulas de todo el organismo y 2. ¿Cuál de las hormonas hipofisarias siguientes es un péptido opioide?
ejerce acciones endocrinas independientes, en órganos y tejidos
periféricos de muy diversa índole. Está formada por dos lóbulos A) Hormona melanocitoestimulante α (MSH-α)
funcionales en los seres humanos: el anterior, o adenohipófisis, B) MSH β.
secreta innumerables hormonas trópicas y, el posterior, o C) ACTH.
neurohipófisis, que contiene terminaciones nerviosas, que libera D) Hormona de crecimiento.
oxitocina y vasopresina. El lóbulo intermedio es notable en E) Endorfina β.
vertebrados inferiores, pero no en seres humanos ni en otros
mamíferos. 3. Una mujer con hemorragia grave durante el parto presenta estado
de choque. Una vez que se recupera tiene manifestaciones de
■ Las células corticotropas de la adenohipófisis sintetizan hipopituitarismo. ¿Cuál de las situaciones siguientes no presentará
proopiomelanocortina que es la precursora de ACTH, endorfinas esta mujer?
y melanotropinas; estas últimas tienen una participación decisiva
en el control del color de la piel en peces, anfibios y reptiles, en A) Caquexia.
tanto que la ACTH es la hormona reguladora primaria de la B) Infertilidad.
pigmentación cutánea en mamíferos. C) Palidez.
D) Hipometabolismo basal.
E) Intolerancia al estrés.
4. Un científico observa que el goteo intravenoso de hormona de
crecimiento en la eminencia media del hipotálamo en animales de
experimentación, inhibe la secreción de dicha hormona, y llega a
la conclusión de que esto prueba que tal sustancia ejerce un
CAPÍTULO 18 Hipófisis 337
mecanismo de retroalimentación para inhibir secreción de BIBLIOGRAFÍA ADICIONAL
hormona liberadora de la hormona de crecimiento. ¿Es aceptable
tal conclusión? Ayuk J, Sheppard MC: Growth hormone and its disorders. Postgrad
Med J 2006;82:24.
A) No, porque la hormona de crecimiento no cruza la barrera
hematoencefálica. Boissy RE, Nordlund JJ: Molecular basis of congenital hypopigmentary
disorders in humans: A review. Pigment Cell Res 1997;10:12.
B) No, porque la hormona de crecimiento infundida quizás
estimule la secreción de dopamina. Brooks AJ, Waters MJ: The growth hormone receptor: mechanism of
activation and clinical implications. Nat Rev Endocrinol 2010;6:515.
C) No, porque las sustancias colocadas en la eminencia media
pueden ser transportadas a la adenohipófisis. Buzi F, Mella P, Pilotta A, Prandi E, Lanfranchi F, Carapella T: Growth
hormone receptor polymorphisms. Endocr Dev 2007;11:28.
D) Sí, porque la hormona de crecimiento administrada a nivel
sistémico inhibe su propia secreción. Fauquier T, Rizzoti K, Dattani M, Lovell-Badge R, Robinson ICAF:
SOX2-expressing progenitor cells generate all of the major cell types
E) Sí, porque la hormona de crecimiento se fija a la hormona in the adult mouse pituitary gland. Proc Natl Acad Sci USA
liberadora de la hormona de crecimiento y la inactiva. 2008;105:2907.
5. El receptor de hormona de crecimiento Hindmarsh PC, Dattani MT: Use of growth hormone in children. Nat
Clin Pract Endocrinol Metab 2006;2:260.
A) activa las proteínas G heterotriméricas estimuladoras (Gs).
B) necesita de la dimerización para ejercer sus efectos.
C) debe internalizarse para llevar a cabo sus acciones.
D) se asemeja al receptor del IGF-I.
E) se asemeja al receptor de hormona adrenocorticotrópica.
Glándula tiroides CAPÍTULO
19
OBJETIVOS ■ Describir la estructura de la glándula tiroidea y la relación que guarda con sus
funciones.
Después de revisar este
capítulo, el lector será ■ Definir la naturaleza química de las hormonas tiroideas y los mecanismos de su
capaz de: síntesis.
■ Conocer la participación decisiva del yodo en la glándula tiroides y la forma en que
se controla su transporte.
■ Describir la importancia de las proteínas transportadoras en el transporte de
hormonas tiroideas y el metabolismo periférico.
■ Identificar la función del hipotálamo y la hipófisis como reguladores de la función
tiroidea.
■ Definir los efectos de las hormonas tiroideas en la homeostasia y el desarrollo.
■ Conocer las situaciones básicas en que la función tiroidea es anormal y cuál es el
tratamiento adecuado.
INTRODUCCIÓN mala resistencia al frío. En el extremo opuesto, la secreción tiroidea
excesiva ocasiona desgaste corporal, nerviosismo, taquicardia y
La glándula tiroides es una de las estructuras endocrinas de mayor generación excesiva de calor. La función tiroidea es controlada por la
tamaño del organismo y desempeña dos funciones primarias. La hormona estimulante de tiroides (TSH o tirotropina) de la adenohi-
primera es secretar las hormonas tiroideas que conservan el metabo- pófisis. A su vez, la secreción de dicha hormona es intensificada por
lismo en los tejidos de manera óptima para su función normal. Estas la hormona liberadora de tirotropina (TRH) del hipotálamo, también
hormonas estimulan el consumo de oxígeno por parte de casi todas sujeta a control por retroalimentación negativa al aumentar las
las células corporales; intervienen en la regulación del metabolismo concentraciones de hormonas tiroideas, las cuales actúan en la
de lípidos y carbohidratos y, como consecuencia, influyen en la masa adenohipófisis y el hipotálamo.
corporal y las funciones psíquicas. Las consecuencias de la disfun-
ción de la glándula dependen de la etapa de la vida en que aparecen y La segunda función de la glándula tiroides es secretar calcito-
se manifiestan. La glándula tiroides no es esencial para la vida, pero nina, hormona que regula las concentraciones circulantes de calcio.
su agenesia o hipofunción durante la vida fetal y la neonatal ocasiona Dicha función se revisa en el capitulo 21, en el contexto más amplio
retraso mental profundo y enanismo. En adultos, el hipotiroidismo se de la homeostasia integral de dicho ion.
acompaña de lentificación de las funciones psíquicas y físicas, con
CONSIDERACIONES ANATÓMICAS en el ser humano están conectados por un puente hístico, el istmo
del tiroides y de este último nace un lóbulo piramidal, por delante
La forma de la glándula tiroides es como la de una mariposa, “a hor- de la laringe (fig. 19-1). La glándula está muy vascularizada y tiene
cajadas” sobre la tráquea en la cara anterior del cuello. Se desarrolla uno de los mayores índices de flujo sanguíneo por gramo de tejido,
a partir de una evaginación del piso de la faringe; el conducto tiro- entre todos los órganos corporales.
gloso, que define la trayectoria de la glándula desde la lengua hasta
el cuello, a veces persiste en el adulto. Los dos lóbulos de la glándula La porción de la glándula encargada de la producción de hor-
mona tiroidea consiste en múltiples ácinos (folículos). Cada folículo
339
340 SECCIÓN III Fisiología endocrina y de la reproducción
Hioides Interior
Gotitas del folículo
Captación
secretoras del coloide
por endocitosis
Lisosoma
que coalesce
con la vacuola
endocitótica
Laringe Aparato
de Golgi
Lóbulo
piramidal
Lóbulo Lóbulo Lámina
derecho izquierdo basal celular
Normal Célula estimulada Lámina basal
por TSH del capilar
Endotelio
del capilar
FIGURA 191 La tiroides del ser humano. FIGURA 193 Célula tiroidea. Izquierda: estructura normal.
Derecha: después de estimulación con TSH. Las flechas en el lado
derecho indican la secreción de tiroglobulina en el coloide. En
la derecha, también se incluye la endocitosis del coloide y la aparición
de una vacuola que contiene coloide. La célula se apoya sobre un capilar
con fenestraciones en la pared endotelial.
esférico está rodeado de una sola capa de células epiteliales polariza- conductillos. El retículo endoplásmico es prominente, una caracte-
das llenas de un material proteináceo de color rosa llamado coloide. rística que es común a muchas células glandulares y se identifican los
Dicho material está compuesto de manera predominante por la glu- gránulos secretores que contienen tiroglobulina (fig. 19-3). Las célu-
coproteína, tiroglobulina. Si la glándula está inactiva, el coloide las tiroideas individuales se hallan sobre una lámina basal que las
abunda, los folículos son grandes y las células que los revisten en su separa de los capilares vecinos; estos últimos son fenestrados, con
interior se aplanan. En la glándula activa, los folículos son pequeños, forma similar a la observada en otras glándulas endocrinas (cap. 31).
las células son cúbicas o cilíndricas y se advierten las zonas de resor-
ción activa del coloide al interior de los tirocitos en la forma de FORMACIÓN Y SECRECIÓN
“lagunas de resorción” (fig. 19-2). DE LAS HORMONAS TIROIDEAS
Las microvellosidades sobresalen en el interior del coloide des-
de el vértice de las células tiroideas y, en su interior, se extienden los
Inactiva Activa ASPECTOS QUÍMICOS
Coloide Lagunas Células La principal hormona secretada por la glándula tiroides es la tiroxi-
na (T4) y, en cantidades mucho menores, la triyodotironina (T3).
de resorción parafoliculares Esta última posee actividad biológica mucho mayor que la tiroxina y
es generada de manera específica en su sitio de acción en tejidos
FIGURA 192 Estructura histológica de la tiroides. Aspecto de la periféricos, por desyodación de la tiroxina (véase adelante). Las dos
hormonas son aminoácidos que contienen yodo (fig. 19-4). En la
glándula en fases de inactividad (izquierda) y de secreción activa sangre venosa que sale de la tiroides, se identifican también cantida-
(derecha). Se destacan las “lagunas de resorción” pequeñas “en des pequeñas de triyodotironina inversa (3,3′,5′-triyodotironina
sacabocado” en el coloide, junto a las células en la glándula activa. [RT3]) y otros compuestos. Esta última no posee actividad biológica.
HOMEOSTASIA DEL YODO
El yodo es un elemento esencial para la síntesis de hormona tiroidea.
El que está presente en los alimentos es absorbido por los intestinos
y llega a la circulación. Las vías ulteriores que sigue se resumen en la
figura 19-5. La ingestión mínima diaria de dicho metaloide para
CAPÍTULO 19 Glándula tiroides 341
ΙΙ TRANSPORTE DE YODO
POR LOS TIROCITOS
3' 3 CH2 CH C OH
HO O NH2 O Las membranas basolaterales de los tirocitos frente a los capilares
contienen un transporte paralelo de dos iones de sodio y uno de
5' 5 yodo (NIS, Na+/I− symporter) que lleva a éstos al interior de la célu-
la con cada ciclo, contra el gradiente electroquímico del yodo; dicho
Ι Ι transporte paralelo es capaz de generar concentraciones de yodo
intracelulares 20 a 40 veces mayores que las que prevalecen en el
3,5,3′,5′-tetrayodotironina (tiroxina, T4) plasma. El proceso incluye un transporte activo secundario (cap. 2),
y la energía la suministra la salida activa de sodio, desde los tirocitos,
ΙΙ por acción de la ATPasa de sodio y potasio. El transporte paralelo de
iones de sodio y yodo es regulado por mecanismos transcripciona-
HO O CH2 CH C OH les, y por entrada y salida activos en la membrana basolateral del
NH2 O tirocito; en particular, la hormona estimulante de tiroides (TSH; véa-
se adelante) induce la expresión de NIS y su retención en la membra-
Ι na basolateral, sitio donde media la captación sostenida de yodo.
3,5,3′,-triyodotironina (T3)
El yodo debe salir del tirocito por la membrana apical para lle-
FIGURA 194 Hormonas tiroideas. Los números en los anillos de la gar al coloide, en el cual se producirán las primeras etapas de la sín-
tesis de hormonas tiroideas. Según expertos, esta fase de transporte
fórmula de T4 señalan el número de las posiciones en la molécula. La T3 es mediada, por lo menos en parte, por un intercambiador de cloro/
inversa (RT3) es la 3,3’,5’-triyodotironina. yodo conocido como pendrina. Dicha proteína se identificó origi-
nalmente como el producto del gen que ocasiona el síndrome de
conservar en límites normales la función del tiroides es de 150 μg en Pendred, en el que los pacientes manifiestan disfunción tiroidea y
adultos. En casi todos los países desarrollados, la complementación sordera. La pendrina (SLC26A4), es un miembro de la gran familia
a base de sal de mesa denota que el consumo promedio de dicho de cambiadores aniónicos SLC26.
elemento con los alimentos es de casi 500 μg/día. Los principales
órganos que captan el yodo circulante son la glándula tiroides, que lo La relación que guarda la función tiroidea con el yodo es pecu-
usa para sintetizar sus hormonas, y los riñones, los cuales lo excretan liar y característica. Como se revisa más adelante, el yodo es esencial
por la orina. A la tiroides se incorporan 120 μg/día, con los ritmos para la función normal de la glándula, pero su deficiencia o exceso
normales de síntesis y secreción de las hormonas tiroideas. La glán- inhiben la función de la tiroides.
dula secreta 80 μg/día, en la forma de triyodotironina y tiroxina, en
tanto que regresan por difusión 40 μg/día al líquido extracelular Las glándulas salivales, mucosa gástrica, placenta, cuerpo ciliar
(ECF). Estas dos hormonas circulantes son metabolizadas en el híga- del ojo, plexo coroideo, glándulas mamarias y algunos cánceres deri-
do y otros tejidos, y retornan al líquido extracelular otros 60 μg/día. vados de estos tejidos, también expresan el trasnporte paralelo de
Algunos derivados de hormonas tiroideas son excretados por la bilis iones de sodio y de yodo, y transportan yodo contra el gradiente
y parte del yodo en ellos es resorbido (circulación enterohepática), de concentración, pero el portador en tales tejidos no es modificado
pero por las heces hay una pérdida neta de unos 20 μg de yodo al día. por la hormona estimulante de tiroides. No se conoce la importancia
Por lo comentado, la cantidad total de yodo que se incorpora al fisiológica de todos estos mecanismos que concentran yodo fuera de
líquido extracelular es de 500 + 40 + 60 = 600 μg/día; de éste, 20% es la tiroides, pero quizá sean una manera de lograr la radioablación
captado por la tiroides, en tanto 80% es excretado por la orina. con radioisótopos, de células cancerosas que expresen NIS; la estra-
tegia anterior también es útil para la destrucción de tumores tiroi-
500 μg de I− deos.
en los alimentos
SÍNTESIS Y SECRECIÓN
120 μg I− Tiroides DE LAS HORMONAS TIROIDEAS
40 μg I−
En el límite (interfaz) entre el tirocito y el coloide, el yoduro es obje-
Líquido 80 μg to de un proceso conocido como organificación. En primer lugar es
extracelular en T3, T4 oxidado hasta la forma de yodo, para después ser incorporado en la
posición del carbono tres de residuos tirosínicos que son parte de
60 μg I− Hígado la molécula de tiroglobulina en el coloide (fig. 19-6). La tiroglobuli-
y otros na es una glucoproteína compuesta de dos subunidades con peso
tejidos molecular de 660 kDa. Contiene 10% de carbohidrato en peso; tam-
bién posee 123 residuos tirosínicos, pero en las hormonas tiroideas
Bilis son incorporados normalmente sólo cuatro a ocho de ellos. La tiro-
globulina se sintetiza en las células tiroideas y se secreta al coloide,
480 μg de I− 20 μg de I− por medio de exocitosis de gránulos. La oxidación y la reacción del
en la orina en las heces yoduro con la tiroglobulina secretada es mediada por la peroxidasa
tiroidea, enzima unida a la membrana apical del tirocito.
FIGURA 195 Metabolismo del yodo. La figura señala el
desplazamiento de yoduro en los diversos compartimientos corporales,
diariamente.
342 SECCIÓN III Fisiología endocrina y de la reproducción COLOIDE MOLÉCULA
DE
PLASMA CÉLULA
TIROIDEA TIROGLOBULINA
Transporte HO CH2− CH
activo Ι− Ι Tirosina
Ι− Ι
HO CH2− CH
(yoduro) (yodo)
3-monoyodotirosina (MIT)
Ι
Ι− Ι− Ι HO CH2− CH
Ι
3,5-diyodotirosina (DIT)
ΙΙ
DIT + DIT alanina + HO O CH2− CH
ΙΙ
Tiroxina (T4)
MIT + DIT alanina + 3,5,3′-triyodotironina (T3)
DIT + MIT alanina + 3,3′,5′-triyodotironina (T3 inversa)
FIGURA 196 Esquema de la biosíntesis de hormonas expuestos en la superficie de moléculas de tiroglobulina que pertenecen
al coloide. La yodación de la tirosina se produce en el borde apical de las
tiroideas. El yoduro es transportado desde el plasma a través de las células tiroideas, en tanto que las moléculas están unidas en el enlace
células de la tiroides por un transporte activo y pasivo secundario. Dicho péptido en la tiroglobulina.
ion es transformado en yodo que reacciona con residuos tirosínicos
Las hormonas tiroideas producidas de ese modo siguen siendo plamiento intramolecular). La otra afirma que la diyodotirosina que
parte de la molécula de tiroglobulina, mientras sea necesario. El forma el anillo exterior, es “separada” originalmente de la tiroglobu-
coloide, por sí mismo, es un depósito de hormonas tiroideas y los lina (acoplamiento intermolecular). En uno y otro casos, la peroxi-
seres humanos pueden consumir alimentos absolutamente carentes dasa tiroidea participa en el acoplamiento y en la yodación. Se forma
de yodo, incluso durante dos meses antes de que surja disminución triyodotironina por condensación de monoyodotirosina con diyo-
en las concentraciones de hormonas tiroideas circulantes. Cuando dotirosina. También surge una cantidad pequeña de triyodotironina
es necesaria la secreción de las hormonas mencionadas, el coloide es inversa, tal vez por condensación de diyodotirosina con monoyodo-
internalizado por los tirocitos por endocitosis y orientado a la desin- tirosina. En la tiroides normal del ser humano, la distribución pro-
tegración lisosómica. De este modo, se hidrolizan las ligaduras pép- medio de los compuestos yodados es: 3%, monoyodotirosina; 33%,
tidas de la tiroglobulina y pasan tiroxina y triyodotironina libres al diyodotirosina; 35%, tiroxina, y 76%, triyodotironina. Se detectan
citosol y de allí a los capilares (consúltese adelante). Los tirocitos sólo trazas de triyodotironina inversa y otros componentes.
desempeñan cuatro funciones: reúnen y transportan yodo; sinteti-
zan tiroglobulina y la secretan al coloide; fijan yodo en la tiroglobu- La glándula tiroidea del ser humano secreta en promedio 80 μg
lina para sintetizar hormonas tiroideas, y separan estas últimas de la (103 nmol) de tiroxina; 4 μg (7 nmol) de triyodotironina y 2 μg (3.5
tiroglobulina para secretarlas en la circulación. nmol) de triyodotironina inversa al día (fig. 19-7). La monoyodotiro-
sina y la diyodotirosina no son secretadas. Dichas tirosinas yodadas
La síntesis de hormonas tiroideas es un fenómeno con varias son desyodadas por una desyodasa yodotirosínica. Esto representa
fases. La peroxidasa tiroidea genera especies de yodo reactivo que un mecanismo para recuperar el yodo y tirosinas yodadas para reci-
atacan la tiroglobulina. El primer producto es la monoyodotirosina clarlas en ciclos adicionales de síntesis hormonal. El yodo liberado por
(MIT, monoiodotyrosine). En la siguiente fase, esta última es yodada desyodación de monoyodotirosina y de diyodotirosina es reutilizado
en el carbono 5 para formar diyodotirosina (DIT, diiodotyrosine). En en la glándula y normalmente aporta el doble de yodo para la síntesis
el paso siguiente, dos moléculas de dicha hormona son sujetas a con- hormonal, en comparación con el transportador lateral de iones sodio
densación oxidativa para formar tiroxina, con eliminación de la y yodo. En sujetos con ausencia congénita de la desyodasa yodotirosí-
cadena lateral de alanina, desde la molécula que forma el anillo exte- nica, aparecen monoyodotirosina y diyodotirosina en la orina y sur-
rior. Se han planteado dos teorías acerca de cómo sucede dicha reac- gen síntomas de deficiencia de yodo (véase adelante). Las tironinas
ción de acoplamiento. La primera sostiene que éste ocurre cuando yodadas son resistentes a la actividad de la desyodasa yodotirosínica y
las dos moléculas de diyodotirosina se unen a la tiroglobulina (aco- por ello permiten el paso de tiroxina y triyodotironina a la circulación.
CAPÍTULO 19 Glándula tiroides 343
Tiroides CUADRO 191 Unión de las hormonas tiroideas
4 80
a las proteínas plasmáticas en adultos normales
2 Secreción Cantidad de hormona
unida circulante (%)
T3 27 T4 36 RT3 Interconversión Proteínas Concentración
31 μg 80 μg 38 μg en plasma T4 T3
Globulina transportadora (mg/100 ml) 67 46
17 Metabolismo de T4 (TBG)
y excreción Transtiretina (preal- 2 20 1
búmina transportadora
Conjugados de T4 [TBPA]) 15 13 53
FIGURA 197 Secreción e interconversión de hormonas tiroideas Albúmina 3 500
en adultos normales. Las cifras señalan microgramos al día. Gran parte y triyodotironina totales. También se dispone de cuantificaciones
de T3 y la T3 inversa (RT3) se forma a partir de la desyodación de la T4 en directas; éstas miden de manera específica sólo las formas libres de
los tejidos, y la tiroides secreta sólo cantidades pequeñas. T4 también es las hormonas; tales mediciones son las más importantes que se rea-
conjugada para su excreción ulterior desde el cuerpo. lizan desde el punto de vista clínico, dado que son formas activas y
porque se observan variaciones adquiridas y congénitas en las con-
TRANSPORTE Y METABOLISMO centraciones de proteínas transportadoras de una persona a otra.
DE HORMONAS TIROIDEAS
Las proteínas plasmáticas transportadoras de hormonas tiroideas
PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS son la albúmina, una prealbúmina llamada transtiretina (denomina-
da antes prealbúmina transportadora de tiroxina), y una globulina
Las concentraciones plasmáticas totales y normales de tiroxina en conocida como globulina transportadora de tiroxina (TBG). De las
adultos son de 8 μg/100 ml (103 nmol/L), y las concentraciones de tres proteínas, la albúmina es la que posee la mayor capacidad para
triyodotironina plasmática son de 0.15 μg/100 ml (2.3 nmol/L), transportar tiroxina (es decir, se une a la mayor parte de tiroxina antes
aproximadamente. Las dos hormonas son relativamente lipófilas y, de saturarse), y la globulina transportadora de tiroxina posee la menor
por esa razón, sus formas libres en el plasma se encuentran en equi- capacidad en ese sentido. Sin embargo, las afinidades de las proteínas
librio con un conjunto mucho mayor de hormonas tiroideas fijadas por tiroxina (es decir, la avidez con la cual transportan tiroxina en
a proteínas en el plasma y en los tejidos. La glándula tiroidea agrega circunstancias fisiológicas) son tales, que gran parte de la tiroxina cir-
hormonas libres a la reserva común circulante y son precisamente culante está fijada a dicha globulina (cuadro 19-1), y está ocupado
ellas las que están fisiológicamente activas en el plasma y que ejercen más de 33% de los sitios de unión en la proteína. Cantidades menores
una acción de retroalimentación para inhibir la secreción de hormo- de tiroxina se hallan unidas a transtiretina y albúmina. La semivida de
na estimulante de tiroides por la hipófisis (fig. 19-8). La función de la primera es de dos días, en tanto que la de la globulina transportado-
fijación a proteínas al parecer incluye conservar una reserva común ra de tiroxina es de cinco días y, la de la albúmina, de 13 días.
grande de hormona que se pueda desplazar fácilmente según se
necesite. Además, por lo menos respecto de la triyodotironina, la En circunstancias normales, 99.98% de la tiroxina en plasma se
fijación hormonal evita la captación excesiva por las primeras células encuentra en forma unida; el nivel de la tiroxina libre es sólo de
con las cuales se tope la molécula y estimula la distribución unifor- 2 ng/100 ml. Existe muy poca tiroxina en la orina. Su vida media
me en tejidos. Es posible medir por radioinmunoanálisis la tiroxina biológica es de seis a siete días y su volumen de distribución es
menor que el del líquido extracelular (10 L o, en promedio, 15% del
Hipófisis peso corporal). Todas las propiedades mencionadas son característi-
cas de una sustancia que se fija ávidamente a proteínas.
TSH
La unión de la triyodotironina no es tan grande; de los 0.15 μg/
Tiroides 100 ml que están normalmente en el plasma, se halla libre 0.2%
T4 (0.3 ng/100 ml). El 99.8% restante está fijo a proteína, 46% a globulina
transportadora de tiroxina y gran parte de la fracción restante a la
T4 libre (0.002 albúmina; por ello, hay pequeñísima fijación a la transtiretina (cuadro
µg/100 ml) 19-1). El menor transporte de la triyodotironina se vincula con que la
triyodotironina tiene una vida media más breve que la de tiroxina;
T4 transportada por proteínas T4 transportada por además, su acción en los tejidos es mucho más rápida. La triyodotiro-
plasmáticas (8 μg/100 ml) proteínas hísticas nina inversa también se une a la globulina transportadora de tiroxina.
FIGURA 198 Regulación de la síntesis de hormonas tiroideas. FLUCTUACIONES EN EL TRANSPORTE
T4 se secreta por la tiroides en respuesta a TSH. T4 libre es secretada por Al aumentar de manera sostenida y repentina la concentración de
la tiroides a la circulación, y se encuentra en equilibrio con T4 unida a las proteínas transportadoras de hormona tiroidea en plasma, disminuye
proteínas plasmáticas e hísticas. T4 libre también establece la concentración de las hormonas en estado de forma libre. Sin
retroalimentación para inhibir la secreción de TSH en la hipófisis. embargo, dicho cambio es temporal, porque el decremento de la con-
344 SECCIÓN III Fisiología endocrina y de la reproducción
CUADRO 192 Efectos de las variaciones en las concentraciones plasmáticas de proteínas transportadoras de hormona
tiroidea, en parámetros de la función tiroidea después de llegar al equilibrio
Estado Concentraciones Concentración Concentración TSH Cuadro clínico
de proteínas plasmática total plasmática de T4, plasmática Hipertiroidismo
Hipertiroidismo transportadoras de T4, T3 y RT3 T3 y RT3 libres Bajo Hipotiroidismo
Normal Alto Alto Eutiroidismo
Hipotiroidismo Normal Alto Normal
Alta Bajo Eutiroidismo
Estrógenos, metadona, heroína, Bajo Normal
tranquilizantes mayores, clofibrato Bajas Alto
Normal
Glucocorticoides, andrógenos, danazol,
asparaginasa Bajas Normal
centración de hormonas libres en la circulación estimula la secreción En las hormonas tiroideas, actúan tres desyodasas: D1, D2 y D3.
de hormona estimulante de tiroides, la cual, a su vez, incrementa la Todas tienen la peculiaridad de contener un aminoácido inusual, la
generación de hormonas tiroideas libres. Finalmente se alcanza un
nuevo equilibrio en el cual aumenta la cantidad total de hormonas seleniocisteína, en la que el azufre se sustituye por selenio, y éste es
tiroideas en sangre, pero son normales la concentración de hormonas
libres, su metabolismo y el ritmo de la secreción de hormona estimu- esencial para su actividad enzimática. La desyodasa 1 (D1) aparece en
lante de tiroides. Se observan cambios contrarios correspondientes grandes concentraciones en hígado, riñones, tiroides e hipófisis. Al
cuando se reduce la concentración de proteína transportadora de
hormonas tiroideas. Como consecuencia, los sujetos con incremento parecer es la encargada principal de perpetuar la formación de T3 a
o disminución de las concentraciones de proteínas transportadoras, partir de T4 en la periferia. La desyodasa 2 (D2) aparece en encéfalo,
en particular, globulina transportadora de tiroxina, por lo general, no hipófisis y grasa parda. También contribuye a la formación de T3. En
son hipertiroideos ni hipotiroideos, son eutiroideos. el cerebro, se encuentra en la astroglia y genera un aporte de T3 a las
neuronas. La desyodasa 3 (D3) también surge en el encéfalo y los
Las concentraciones de globulina transportadora de tiroxina órganos de la reproducción. Actúa sólo en el carbono en la posición 5
aumentan en personas que reciben estrógenos y durante el embarazo;
también se incrementan después de recibir fármacos diversos (cua- de tiroxina y T3 y probablemente sea la fuente principal de T3 inversa
dro 19-2); las cifras disminuyen por acción de glucocorticoides, en sangre y tejidos. De manera global, al parecer las desyodasas son
andrógenos y danazol, andrógeno débil, y l-asparaginasa, un anti-
neoplásico. Otros fármacos, incluidos los salicilatos, el anticonvulsivo las conservadoras de las diferencias en las proporciones entre T3/T4
difenilhidantoína y los antineoplásicos, mitotano (o, p′-DDD) y en los tejidos del organismo. En el cerebro en particular, la intensa
5-fluorouracilo, inhiben la fijación de tiroxina y triyodotironina a la
globulina transportadora de tiroxina; como consecuencia, generan actividad de la desyodasa asegura el aporte suficiente de T3 activa.
cambios similares a los producidos por disminución de la concentra- Una fracción de las dos hormonas tiroideas es transformada aún
ción de dicha globulina transportadora. Es posible originar transfor-
maciones en la tiroxina y la triyodotironina plasmáticas totales, por más en desyodotirosinas por acción de las desyodasas. Las dos hormo-
cambios en la concentración plasmática de albúmina y prealbúmina.
nas también son conjugadas en el hígado para formar sulfatos y glucu-
rónidos; estos conjugados llegan a la bilis y de ahí pasan al intestino.
Los conjugados tiroideos son hidrolizados, y algunos son reabsorbi-
dos (circulación enterohepática), pero otros se excretan en las heces.
Además, una fracción de las dos hormonas tiroideas pasa directa-
mente de la sangre al interior del intestino. El yoduro que se pierde por
tales vías es de 4%, en promedio, de la pérdida diaria total de yoduros.
METABOLISMO DE HORMONAS FLUCTUACIONES EN LA DESYODACIÓN
TIROIDEAS
En la vida fetal, se forma una cantidad mayor de T3 inversa y menor de
La tiroxina y la triyodotironina son desyodadas en hígado, riñones y T3, proporción que cambia y se transforma en la del adulto, casi seis
otros tejidos. Dichas reacciones además de catabolizar las hormonas, semanas después del nacimiento. Algunos fármacos inhiben las desyo-
generan aporte local de triyodotironina de manera específica, la
cual, según expertos, constituye el mediador primario de los efectos dasas y hacen que disminuyan las concentraciones plasmáticas de T3 y,
fisiológicos de la secreción tiroidea. La tercera parte de tiroxina cir- de manera recíproca, aumenten las de T3 inversa. La deficiencia de
culante normalmente es transformada en triyodotironina en el adul- selenio ejerce el mismo efecto. Las desyodasas se suprimen por muy
to y, 45%, a triyodotironina inversa. Como se señala en la figura
19-7, la tiroides secreta sólo alrededor de 13% de triyodotironina diversos trastornos extratiroideos; éstos incluyen quemaduras, trau-
circulante y 87% de tal hormona se forma por desyodación de tiroxi-
na; de modo similar, sólo 5% de triyodotironina inversa circulante es matismos, cáncer avanzado, cirrosis, insuficiencia renal, infarto al
secretada por la tiroides y 95% es producto de desyodación de tiroxi-
na. Es importante destacar que en diversos tejidos se observan dife- miocardio y trastornos febriles. La disminución en la concentración de
rencias notables en la proporción entre triyodotironina y tiroxina.
Dos tejidos que muestran proporciones altísimas entre una y otra T3 surgido por los trastornos mencionados, desaparece con la recupe-
hormona son la hipófisis y la corteza cerebral, y ello depende de la ración clínica. Es difícil saber si las personas con deficiencia de T3 ori-
expresión de desyodasas específicas, como se revisa más adelante. ginada por fármacos y enfermedades presentan hipotiroidismo leve.
La alimentación tiene un efecto neto en la conversión de tiroxina
en T3. En los sujetos en ayuno, se reducen 10 a 20% las cifras de T3 en
24 h, porcentaje que llega a 50% en un plazo de tres a siete días, con
el incremento correspondiente en la concentración de T3 inversa
(fig. 19-9). Las concentraciones de tiroxina libre y unida, práctica-
CAPÍTULO 19 Glándula tiroides 345
240 Inanición 12 covalentes en las células tirotrópicas hipofisiarias. La TSH α (TSH-α)
es idéntica a la subunidad α de las hormonas luteinizante (LH), folicu-
200 10 loestimulante (FSH) y la gonadotropina coriónica humana α (hCG-α)
8 (caps. 18 y 22). La subunidad β confiere especificidad funcional a la
160 T4 6 TSH. La estructura de ésta varía de una especie a otra, pero la TSH de
T3 otros mamíferos es biológicamente activa en seres humanos.
120 La vida media biológica de dicha hormona humana es de alre-
ng/100 ml dedor de 60 min. La mayor parte de esta hormona se desintegra en
μg/100 ml los riñones y, en menor magnitud, en el hígado. Su secreción es pul-
sátil y su producción media comienza a aumentar a las 21:00 h para
80 4 alcanzar un máximo en la medianoche y disminuir durante el día. La
RT3 2 velocidad normal de secreción es de casi 110 μg/día, y la concentra-
ción plasmática media es de 2 μg/ml.
40
La subunidad α en la gonadotropina coriónica humana es igual a
00 la que se halla en la TSH, por tal razón, grandes cantidades de dicha
gonadotropina activan de manera inespecífica los receptores tiroideos.
−4 −2 0 2 4 6 8 10 +2 +4 En algunas personas con tumores benignos o malignos de origen pla-
Días centario, las concentraciones plasmáticas de la gonadotropina coriónica
humana pueden incrementarse tanto que causen hipertiroidismo leve.
FIGURA 199 Efecto de la inanición en las concentraciones
EFECTOS DE LA TSH EN LA TIROIDES
plasmáticas de T4, T3 y RT3 en seres humanos. A la izquierda, se
incluye la escala para T3 y T3 inversa y, a la derecha, está la que Cuendo se extirpa la hipófisis, se reduce la función de la glándula tiroi-
corresponde a T4. El efecto más notable se manifiesta en la forma de des y luego se atrofia; cuando se administra TSH, se reactiva la fun-
disminución de las concentraciones de T3 con un incremento recíproco ción tiroidea. A minutos de la inyección de TSH, aumenta la fijación
en las de RT3. Los cambios, que conservan calorías al disminuir el de yoduros, la síntesis de T3 y T4 y de las yodotirosinas, la secreción de
metabolismo hístico, se revierten rápidamente al reiniciar la tiroglobulina y su paso al coloide, así como la endocitosis del mismo.
alimentación. Se observan cambios similares en enfermedades En cuestión de horas, se eleva la captación de yoduros; se incrementa
consuntivas. (Tomada de Burger AG: New aspects of the peripheral action of thyroid el riego sanguíneo y, si el tratamiento con TSH se establece a largo
plazo, surge hipertrofia de las células y aumenta el peso de la glándula.
hormones. Triangle, 1983;22:175. Copyright © 1983 Sandoz Ltd; Basel, Switzerland.)
Siempre que sea duradera la estimulación con TSH, habrá
mente permanecen normales. Con el ayuno de mayor duración, se agrandamiento detectable de la glándula tiroides (bocio.)
normaliza la T3 inversa pero persiste el nivel menor de T3. Al mismo
tiempo, se reduce el metabolismo basal (BMR) y también la excreción RECEPTORES DE TSH
de nitrógeno por la orina, lo cual constituye un índice de la desinte-
gración proteínica. De ese modo, la disminución del valor de T3 per- Dichos receptores, de forma típica son una estructura que comprende
mite conservar calorías y proteínas. Por lo contrario, la alimentación siete dominios transmembrana, acoplado a proteína G, que activa la
excesiva incrementa la concentración de T3 y aminora la de T3 inversa. adenilil ciclasa por medio de Gs. También activa la fosfolipasa C (PLC,
phospholipase C). A semejanza de los receptores de otras hormonas glu-
REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN coproteínicas, posee un dominio extracelular glucosilado extendido.
TIROIDEA
OTROS FACTORES QUE MODIFICAN
La función tiroidea es regulada principalmente por variaciones en la EL CRECIMIENTO DE LA TIROIDES
concentración de la hormona estimulante de tiroides hipofisiaria, en
la circulación (fig. 19-8). La secreción de la hormona se intensifica Además de los receptores de TSH, los tirocitos expresan receptores del
por la acción de la hormona liberadora de tirotropina (TRH; véase factor I insuliniforme de crecimiento (IGF-I), factor de crecimiento
cap. 17) hipotalámica, y es inhibida por un mecanismo de retroali- epidérmico (EGF) y otros factores de crecimiento. El primero y el
mentación negativa por las concentraciones circulantes de las formas segundo de estos factores estimulan el crecimiento, en tanto lo inhiben
libres de T4 y T3. El efecto de la T4 se intensifica por la producción de el interferón γ y el factor α de necrosis tumoral. No se ha definido con
T3 en el citoplasma de las células hipofisiarias, gracias a la 5′-D2 que precisión la participación fisiológica precisa de los factores menciona-
contienen. El estrés también impide la secreción de TSH y, en anima- dos en el crecimiento tiroideo, pero el efecto de las citocinas denota
les de experimentación, la intensifica el frío y la disminuye el calor. que podría inhibirse la función de la glándula en casos de inflamación
crónica, lo cual quizá contribuya a la caquexia o a la pérdida de peso.
BIOQUÍMICA Y METABOLISMO DE TSH
MECANISMOS DE CONTROL
La TSH humana es una glucoproteína que contiene 211 residuos ami-
noácidos; la componen dos subunidades llamadas α y β. La primera es Los mecanismos que regulan la secreción tiroidea se resumen en la
codificada por un gen en el cromosoma 6, y la segunda por otro en el figura 19-8. El efecto de retroalimentación negativa de las hormonas
cromosoma 1. Las dos subunidades se hallan unidas por enlaces no tiroideas en la secreción de TSH, se ejerce en parte a nivel hipotalá-
346 SECCIÓN III Fisiología endocrina y de la reproducción
RECUADRO CLÍNICO 19-1
Hipofunción tiroidea más frecuentes de retraso psíquico evitable. Las causas principales
del problema se incluyen en el cuadro 19-3. Comprenden no sólo
El síndrome de hipotiroidismo del adulto suele llamarse mixede- deficiencia de yodo de la gestante y anomalías congénitas del eje
ma, si bien el término se utiliza también para señalar de modo hipotálamo-hipófisis-tiroides del feto, sino también anticuerpos
específico los cambios cutáneos en tal síndrome. El hipotiroidismo antitiroideos de la madre, que cruzan la placenta y dañan la tiroi-
quizá sea la vía final de enfermedades de la tiroides, o consecuen- des del feto. La T4 cruza la placenta y salvo que la gestante sea
cia de insuficiencia hipofisiaria o hipotalámica. En los últimos dos hipotiroidea, el producto tiene crecimiento y desarrollo normales
casos, la tiroides conserva su propiedad de reaccionar a la TSH. La antes de nacer. Si al nacimiento del recién nacido se inicia el trata-
función de la glándula puede disminuir en diversos trastornos miento, será bueno el pronóstico de crecimiento y desarrollo nor-
(cuadro 19-3). Por ejemplo, cuando la ingestión de yodo de los males y casi nunca surgirá retraso mental; por tal razón, se
alimentos se reduce a menos de 50 µg/día, es inadecuada la sínte- practican de manera sistemática las pruebas de detección en bus-
sis de hormonas tiroideas y disminuye su secreción. Como conse- ca de hipotiroidismo congénito. Si la gestante también es hipoti-
cuencia del incremento de la secreción de TSH, se hipertrofia la roidea, como ocurre en caso de deficiencia de yodo, la deficiencia
tiroides y surge así un bocio por deficiencia de yodo, y la glándu- mental es más profunda y no reacciona de modo tan satisfactorio
la puede alcanzar un gran volumen. La frecuencia de los “bocios al tratamiento después de nacer el producto. Se ha calculado que
endémicos”se ha reducido de modo sustancial con la adición obli- en el mundo 20 millones de personas tienen grados diversos de
gatoria de yoduros a la sal de mesa. Los fármacos también inhiben daño cerebral, causado por deficiencia de yodo en la vida fetal.
la función tiroidea; muchos tienen tal acción al interferir en el
mecanismo de atrapado de yoduro o al bloquear la fijación orgá- La captación de dosis“marcadoras”de yodo radiactivo se pue-
nica de yodo. En uno y otro casos, la secreción de TSH se estimula de utilizar para valorar la función tiroidea (las dosis difieren de las de
por la disminución de la concentración de hormonas tiroideas cir- gran magnitud, que originarán ablación química del tejido tiroideo
culantes y surge así bocio. Como aspecto paradójico, los propios en casos de hipertiroidismo) (Recuadro clínico 19-2).
yoduros inhiben la función tiroidea en algunas situaciones. En
personas normales, dosis grandes de yoduros actúan de modo AVANCES TERAPÉUTICOS
directo en la tiroides para impedir de modo leve y transitorio la
unión orgánica de yoduros y con ello, reducir la síntesis hormonal; El tratamiento del hipotiroidismo depende de los mecanis-
tal fenómeno se conoce como el efecto de Wolff-Chaikoff. mos patológicos de fondo. Es posible combatir la deficien-
cia de yoduros al agregarlos a la alimentación como se
En los adultos totalmente atireóticos, el metabolismo basal hace de manera sistemática en países desarrollados, por
disminuye a casi 40%. El cuadro clínico incluye cabello grueso y medio del uso de sal yodada. En el hipotiroidismo congéni-
escaso, piel seca y amarillenta (carotenémica) y poca tolerancia al to se administra levotiroxina, la forma sintética de la hor-
frío. Las funciones psíquicas se tornan lentas, la memoria es defi- mona tiroidea T4. Es importante que la reposición se haga
ciente y algunas personas muestran graves síntomas mentales lo más pronto posible después del nacimiento, que se
(“locura que acompaña al mixedema”). Hay hipercolesterolemia. midan regularmente las concentraciones de ésta y así
Los niños con hipotiroidismo al nacer o desde etapas anteriores, se se lleven al mínimo los efectos adversos a largo plazo.
denominan cretinos, pues presentan enanismo y retraso psíquico.
A escala mundial, el hipotiroidismo congénito es una de las causas
mico, pero también en gran medida se debe a la acción en la hipófi- la TSH y la hormona liberadora de tirotropina (fig. 19-8). Los ajustes,
sis, porque la T4 y la T3 bloquean el incremento de la secreción de al parecer mediados por esta última, comprenden la secreción mayor
tirotropina, causado por la hormona liberadora de tirotropina. La de hormonas tiroideas causada por el frío y, posiblemente, su dismi-
utilización de T4 o T3 en infusión intravenosa disminuye la concen- nución con el calor. Es importante destacar que a pesar de que el frío
tración circulante de TSH, que aminora de modo patente en 1 h. causa incrementos netos en la TSH circulante en animales de experi-
mentación y lactantes humanos, el aumento generado por la dismi-
En animales de experimentación, surge al principio un aumento nución de la temperatura en los adultos humanos es insignificante.
en el contenido de TSH en la hipófisis antes de su reducción, lo cual Como consecuencia, en adultos, la mayor generación térmica causa-
denota que las hormonas tiroideas impiden la secreción antes de anu- da por aumento en la secreción de hormonas tiroideas (termogénesis
lar su síntesis. La conservación diaria de la secreción tiroidea depen- por hormonas tiroideas), no interviene (o lo hace de manera míni-
de de la interrelación retroalimentaria de las hormonas tiroideas con ma) en la respuesta al frío. Las tensiones tienen un efecto inhibidor en
la secreción de hormona liberadora de tirotropina. La dopamina y la
CUADRO 193 Causas de hipotiroidismo congénito somatostatina actúan a nivel hipofisiario para impedir la secreción de
TSH, pero se desconoce si tienen alguna importancia fisiológica en la
Deficiencia de yodo de la embarazada regulación de la secreción de TSH. Los glucocorticoides también
inhiben la secreción de dicha hormona.
Disgenesia de la tiroides fetal
En épocas pasadas, se acostumbraba definir la cantidad de hor-
Errores innatos de la síntesis de hormonas tiroideas mona tiroidea necesaria para conservar la función celular normal de
sujetos después de extirpar la tiroides, como la cantidad necesaria
Anticuerpos antitiroideos de la madre que cruzan la placenta
Hipotiroidismo por hipopituitarismo fetal
CAPÍTULO 19 Glándula tiroides 347
RECUADRO CLÍNICO 19-2
Hipertiroidismo T citotóxicos infiltrantes terminan por destruir la tiroides, pero
durante la etapa inicial de inflamación de la glándula produce
Los síntomas de hiperactividad de la tiroides son consecuencia secreción excesiva de hormona tiroidea y tirotoxicosis similar a la
lógica de las acciones de la hormona tiroidea, señaladas en este observada en la enfermedad de Graves.
capítulo. Así, el hipertiroidismo se caracteriza por nerviosismo,
pérdida de peso, hiperfagia, intolerancia al calor, ensanchamiento AVANCES TERAPÉUTICOS
de la presión diferencial, un temblor fino de los dedos extendidos,
piel caliente y suave, hiperhidrosis y metabolismo basal que va de Algunos de los síntomas del hipertiroidismo se controlan
+10 a +100. El cuadro clínico tiene varias causas (cuadro 19-4); sin por medio de los tioureilenos, grupo de compuestos simila-
embargo, la más habitual es la enfermedad de Graves (hiperti- res a la tiourea, que inhiben la yodación de la monoyodotiro-
roidismo de Graves) que comprende 60 a 80% de los casos. El sina y bloquean la reacción de acoplamiento. Los dos usados
trastorno es de origen autoinmunitario, más frecuente en mujeres en humanos son el propiltiouracilo y el metimazol. Ellos inhi-
en las que los anticuerpos contra el receptor de TSH lo estimulan; ben la yodación de la tirosina porque los dos fármacos com-
ello a su vez aumenta la secreción de T4 y T3 y la tiroides se agranda piten con los residuos tirosínicos por el yodo, y terminan
(bocio). Sin embargo, dados los efectos por retroalimentación de yodados. Además, el propiltiouracilo, a diferencia del meti-
la T4 y la T3, la concentración plasmática de TSH es baja y no alta. mazol, inhibe la desyodasa D2 y así disminuye la conversión
Otro signo característico de la enfermedad de Graves es la apari- de T4 en T3 en muchos tejidos extratiroideos. En casos graves
ción de turgencia de tejidos en las órbitas, con lo cual los globos se trata también el hipertiroidismo con el goteo endoveno-
oculares sobresalen hacia delante (exoftalmía); esta anomalía se so de una solución de yodo radiactivo que se acumula en la
observa en 50% de los pacientes y por lo general aparece antes tiroides y la destruye parcialmente. También se considera
que el hipertiroidismo se manifieste. En la enfermedad de Graves la realización de la cirugía si la tiroides se agranda tanto que
están presentes otros anticuerpos antitiroideos, incluidos los que entorpece la deglución, la respiración o ambas funciones.
actúan contra la tiroglobulina y la peroxidasa tiroidea. En la tiroidi-
tis de Hashimoto los anticuerpos autoinmunitarios y los linfocitos
para normalizar el metabolismo basal, pero hoy se le define como la tubo digestivo; produce un nivel de FT4I levemente mayor de lo nor-
dosis requerida para normalizar la TSH plasmática. La precisión y mal, pero FT3I es normal, lo cual denota que en seres humanos, a
sensibilidad de las técnicas actuales para cuantificar la TSH y la diferencia de lo observado en algunos animales de experimentación,
notable relación diversa entre las concentraciones plasmáticas de el principal regulador retroalimentario de la secreción de TSH es la
hormonas tiroidea libre y estimulante de tiroides plasmática, han T3 circulante, y no la T4 (Recuadros clínicos 19-1 y 19-2).
hecho que se considere la cuantificación de esta última hormona
como una de las mejores pruebas (o indicadores) de la función tiroi- EFECTOS DE LAS HORMONAS
dea. La cantidad de T4 que normaliza la TSH plasmática en sujetos TIROIDEAS
atireóticos es, en promedio, de 112 μg de T4 ingeridos diariamente
por adultos. Casi 80% de dicha dosis se absorbe en la parte baja del Algunos de los efectos generalizados de estas hormonas en el organis-
mo son consecuencia de la estimulación del consumo de oxígeno
CUADRO 194 Causas de hipertiroidismo (acción termógena), si bien las hormonas también modifican el cre-
cimiento y el desarrollo en los mamíferos, auxilian en la regulación
Hiperactividad de la tiroides del metabolismo de lípidos e intensifican la absorción de carbohidra-
tos en los intestinos (cuadro 19-5). También intensifica la disociación
Enfermedad de Graves de oxígeno, de la hemoglobina, al incrementar el valor eritrocítico de
2,3-difosfoglicerato (DPG, 2,3-diphosphoglycerate) (cap. 35).
Adenoma tóxico solitario
MECANISMO DE ACCIÓN
Bocio multinodular tóxico
Etapas incipientes de la tiroiditis de Hashimotoa Las hormonas tiroideas entran en las células y la T3 se une a los
receptores tiroideos (TR) en el núcleo. La T4 también se une, aunque
Tumor hipofisiario secretor de TSH con menor avidez. El complejo de hormona/receptor se une enton-
ces al ácido desoxirribonucleico (DNA) por medio de “dedos” de
Mutaciones que originan activación constitutiva del receptor de TSH zinc e intensifica (o en algunos casos disminuye) la expresión
de genes diferentes que codifican proteínas reguladoras de la función
Otras causas inusuales celular (caps. 1 y 16). Por tales razones, los receptores nucleares de
hormonas tiroideas pertenecen a la superfamilia de factores de tras-
Extratiroideo cripción nuclear sensibles a hormonas.
Suministro de T3 o T4 (hipertiroidismo facticio o yatrógeno)
Tejido tiroideo ectópico
a Hay que destacar que al final la tiroides queda destruida en la enfermedad de
Hashimoto y con ello surge hipotiroidismo. Muchos enfermos acuden al médico
sólo cuando muestran hipotiroidismo y no recuerdan haber pasado por una fase
transitoria de hipertiroidismo.
348 SECCIÓN III Fisiología endocrina y de la reproducción
CUADRO 195 Efectos fisiológicos de las hormonas tiroideas
Tejido objetivo Efecto Mecanismo
Corazón Cronotrópico e inotrópico
Aumento del número de receptores adrenérgicos β
Respuestas más intensas a las catecolaminas circulantes
Mayor proporción de la cadena pesada de miosina α (con mayor actividad de ATPasa)
Tejido adiposo Catabólico Estimula la lipólisis
Músculo Catabólico Mayor desintegración de proteínas
Hueso Desarrollo Estimula el crecimiento normal y el desarrollo óseo
Sistema nervioso Desarrollo Estimula el desarrollo normal del cerebro
Intestinos Metabólico Mayor absorción de carbohidratos
Lipoproteínas Metabólico Formación de receptores de LDL
Otros Termógeno Estimulación del consumo de oxígeno por tejidos metabólicamente activos (excepciones:
testículos, útero, ganglios linfáticos, bazo, adenohipófisis)
Intensificación del metabolismo
LDL, lipoproteínas de baja densidad. Modificado con autorización de McPhee SJ, Lingarra VR, Ganong WF (editors): Pathophysiology of Disease, 6th ed. McGraw-Hill, 2010.
Se conocen dos genes humanos de los receptores tiroideos: un En muchas de sus acciones, la T3 actúa con mayor rapidez y su
gen del receptor α en el cromosoma 17 y otro gen del receptor β en potencia es tres a cinco veces mayor que la de la T4 (fig. 19-10); lo
el cromosoma 3. anterior se debe a que la T3 no está unida con tanta avidez a las pro-
teínas plasmáticas como lo está la T4, pero se une de forma más
Por corte y empalme alternativo, cada uno forma al menos dos intensa a los receptores de hormonas tiroideas. Como se revisó, RT3
ácidos ribonucleicos mensajeros (mRNA) diferentes y con ello dos pro- es inerte (consúltese el Recuadro clínico 19-3).
teínas de receptor distintas. El TRβ2 se identifica solamente en el
cerebro, en tanto que TRα1, TRα2 y TRβ1 tienen distribución ACCIÓN TERMÓGENA
amplia. El TRα2 difiere de los tres restantes en que no se une a T3 y
no se ha dilucidado su función. Los receptores tiroideos se unen al La T4 y la T3 incrementan el consumo de oxígeno de casi todos los
DNA como monómeros, homodímeros y heterodímeros, con otros tejidos con metabolismo activo. En el adulto, las excepciones serían
receptores nucleares, en particular el receptor X retinoide (RXR). El el cerebro, testículos, útero, ganglios linfáticos, bazo y adenohipófi-
heterodímero TR/RXR no se fija al ácido 9-cis retinoico, que es el sis. En realidad la T4 disminuye el consumo de oxígeno por la adeno-
ligando usual para el receptor X retinoide, pero la unión del receptor hipófisis, posiblemente porque inhibe la secreción de TSH. El
tiroideo a DNA se intensifica en gran medida en respuesta a las hor- incremento del metabolismo causado por una sola dosis de T4 puede
monas tiroideas, si el receptor tiene la forma de dicho heterodímero. cuantificarse después de varias horas y dura seis días o más.
Se conocen también proteínas coactivadoras y correpresoras que
modifican las acciones de los receptores tiroideos. Tal vez dicha Parte del efecto calorígeno de las hormonas tiroideas proviene
complejidad explique la habilidad de las hormonas tiroideas para del metabolismo de los ácidos grasos que movilizan. Además, estas
generar diferentes efectos en el organismo. hormonas intensifican la actividad de la ATPasa de sodio y potasio
de la membrana, en muchos tejidos.
Incremento del metabolismo 80 T4 Efectos secundarios de la calorigénesis
(ml de O2/100 g/h) T3
En adultos, cuando se incrementa la tasa metabólica por T4 y T3, tam-
60 bién aumenta la excreción de nitrógeno; si no se aumenta el consumo
40 de alimentos, el organismo cataboliza proteínas y reservas de grasas
20 endógenas, y se pierde peso. En los niños hipotiroideos, dosis peque-
ñas de hormonas tiroideas originan equilibrio nitrogenado positivo,
20 40 60 80 100 porque estimulan el crecimiento, pero dosis grandes causan catabolia
Dosis (µg/kg/día) proteínica semejante a la originada en el adulto. El potasio liberado
durante la catabolia proteínica aparece en la orina y también se incre-
FIGURA 1910 Respuestas termógenas a las inyecciones menta la excreción de hexosaminas urinarias y de ácido úrico.
subcutáneas de T4 y T3 en ratas después de extirparles la tiroides. Se Cuando se eleva el metabolismo, también lo hace la necesidad
advierte la potencia sustancialmente mayor de T3. (Tomada con autorización de todas las vitaminas y quizá surjan síndromes de hipovitaminosis.
Se necesitan hormonas tiroideas para que el hígado convierta el
de Barker SB: Peripheral actions of thyroid hormones. Fed Proc 1962;21:635.) caroteno en vitamina A, y si este último se acumula en la corriente
sanguínea (carotenemia) en el hipotiroidismo, la piel adquiere un
color amarillento. La carotenemia debe ser diferenciada de la icteri-
cia, porque en la primera las escleróticas no están amarillentas.
CAPÍTULO 19 Glándula tiroides 349
RECUADRO CLÍNICO 19-3 EFECTOS EN EL APARATO
CARDIOVASCULAR
Resistencia a la hormona tiroidea
Las dosis grandes de hormonas tiroideas hacen que la producción
Algunas mutaciones en el gen que codifica para los receptores calórica sea lo suficientemente intensa, al grado de aumentar mode-
tiroideos β, se acompañan de resistencia a los efectos de la T3 y radamente la temperatura corporal (cap. 17) y ello, a su vez, activa
la T4. A menudo, surge resistencia a la acción de las hormonas los mecanismos de disipación calórica. La resistencia periférica dis-
tiroideas en los tejidos periféricos y la adenohipófisis. Las per- minuye por la vasodilatación cutánea, lo cual incrementa los niveles
sonas con dicha alteración casi nunca manifiestan hipotiroidis- de absorción de sodio y agua en los riñones, con expansión del volu-
mo clínico, porque tal vez se conserven las concentraciones men sanguíneo. El gasto cardiaco aumenta por acción directa de las
plasmáticas de las dos hormonas mencionadas, lo suficiente- hormonas tiroideas y también por la de las catecolaminas en el cora-
mente altas para superar la resistencia y por ello no se alteran zón, de modo que la presión diferencial (del pulso) y la frecuencia
los receptores tiroideos α humanos (hTRα). Sin embargo, las del latido cardiaco aumentan, con acortamiento del tiempo de circu-
concentraciones plasmáticas de TSH son desproporcionada- lación.
mente altas en relación con los niveles circulantes altos de T3 y
T4 y es difícil suprimirlos con hormona tiroidea exógena. Algu- La T3 no se forma a partir de T4 en los miocardiocitos, en grado
nos pacientes muestran resistencia a la hormona tiroidea, sólo alguno, pero la T3 en la circulación penetra en los miocitos mencio-
en la hipófisis. Tienen hipermetabolismo y mayores concentra- nados, se combina con sus receptores y llega al núcleo, donde induce
ciones plasmáticas de T3 y T4, con concentraciones normales no la expresión de algunos genes e inhibe la expresión de otros. Entre
supresibles de TSH. En algunos pacientes al parecer se advierte los genes “inducidos” están los correspondientes a la cadena pesada
resistencia periférica con sensibilidad normal de la hipófisis. de miosina α, la ATPasa de Ca2+ del retículo sarcoplásmico, recepto-
Muestran hipometabolismo a pesar de los niveles plasmáticos res adrenérgicos, proteínas G, ATPasa de sodio y potasio y algunos
normales de T3, T4 y TSH. Un dato interesante es que el trastor- conductos de potasio. Los genes inhibidos incluyen los correspon-
no de hiperactividad con déficit de atención, trastorno diag- dientes a la cadena pesada de miosina β, fosfolambano, dos tipos de
nosticado con frecuencia en niños hiperactivos impulsivos, es adenil ciclasa, receptores nucleares de T3 y NCX y el intercambiador
mucho más común en sujetos con resistencia a la hormona de Na+-Ca2+. El resultado neto es aceleración del latido cardiaco e
tiroidea, que en la población general; ello sugiere que hTRβ intensificación de la fuerza de contracción.
pudiera participar en particular en el desarrollo cerebral.
Las dos isoformas de la cadena pesada de miosina (MHC, myo-
AVANCES TERAPÉUTICOS sin heavy chain) que son MHC α y MHC β producidas por el cora-
zón, son codificadas por dos genes fuertemente homólogos situados
Muchos enfermos permanecen eutiroideos a pesar del en el brazo corto del cromosoma 17. Cada molécula de miosina está
trastorno, incluso con la presencia de bocio. Es impor- compuesta de dos cadenas pesadas y dos pares de cadenas ligeras
tante pensar en la resistencia a la hormona tiroidea entre (cap. 5). La miosina que contiene cadena pesada de miosina β tiene
las entidades del diagnóstico diferencial de la enferme- menor actividad de ATPasa en comparación con aquella que contie-
dad de Graves, para impedir el uso inapropiado de fár- ne la cadena pesada de miosina α. En los adultos, esta última predo-
macos antitiroideos o incluso ablación de la tiroides. La mina en las aurículas y dicho valor aumenta con la administración
resistencia periférica aislada a las hormonas tiroideas se de hormona tiroidea, lo cual acelera la contracción cardiaca. Por lo
trata al administrar grandes dosis exógenas de T4 sintéti- contrario, en el hipotiroidismo disminuye la expresión del gen de
cas que bastan para superar la resistencia e intensificar el cadena pesada de miosina α, mientras que se intensifica la del gen
metabolismo. de cadena pesada de miosina β.
Normalmente la piel contiene diversas proteínas combinadas EFECTOS EN EL SISTEMA NERVIOSO
con polisacáridos, ácido hialurónico y ácido condroitinsulfúrico. En
el hipotiroidismo, se acumulan estos complejos, con lo que se retiene En el hipotiroidismo, las funciones psíquicas se lentifican y aumenta
agua y surge entonces la “hinchazón” característica de la piel (mixe- la concentración de proteína en el líquido cefalorraquídeo. Las hor-
dema). Después de proporcionar hormonas tiroideas, las proteínas monas tiroideas revierten dichas manifestaciones y las dosis grandes
son metabolizadas y subsiste la diuresis hasta que desaparece el causan rapidez en las funciones mentales, irritabilidad e inquietud.
mixedema. De manera general, en el hipotiroidismo y el hipertiroidismo del
adulto son normales en el cerebro la corriente sanguínea, así como el
La secreción de leche disminuye en el hipotiroidismo y es esti- consumo de glucosa y oxígeno. Sin embargo, las hormonas tiroideas
mulada por las hormonas tiroideas, hecho práctico que a veces se entran al cerebro en los adultos, y se les identifica en diferentes sitios
utiliza en la industria lechera. Las hormonas tiroideas no estimulan de la sustancia gris. Además, en el encéfalo, los astrocitos convierten
el metabolismo del útero, pero son esenciales para que los ciclos T4 en T3 y hay un aumento neto en la actividad de desyodasa 2 ence-
menstruales y la fecundidad sean normales. fálica después de tiroidectomía, la cual muestra reversión en 4 h con
una sola dosis intravenosa de T3. Algunos de los efectos de estas hor-
monas en el encéfalo tal vez sean consecuencia de la hiperreactivi-
dad a las catecolaminas y, como consecuencia, una mayor activación
del sistema activador reticular (cap. 14). Asimismo, dichas hormo-
nas causan efectos intensos en el desarrollo cerebral, y las zonas del
350 SECCIÓN III Fisiología endocrina y de la reproducción
sistema nervioso central (SNC) más afectadas son la corteza cerebral EFECTOS EN EL METABOLISMO
y los ganglios basales. También surgen alteraciones de la cóclea. Por DE CARBOHIDRATOS
tanto, la deficiencia de hormonas tiroideas durante el desarrollo oca-
siona retraso mental, rigidez motora y sordera-mudez. Las deficien- Las hormonas tiroideas intensifican la absorción de carbohidratos
cias en las síntesis de dichas hormonas, como consecuencia de la en el tubo digestivo, acción que probablemente no dependa de su
incapacidad de los tirocitos para transportar yoduros, probablemen- actividad termógena. Como consecuencia, en el hipertiroidismo el
te contribuyan a la sordera en el síndrome de Pendred, expuesto en valor de la glucosa plasmática aumenta rápidamente después de la
párrafos previos. ingestión de carbohidratos y, a veces, rebasa el umbral renal de
excreción. Sin embargo, disminuye de nuevo con gran rapidez.
Las hormonas tiroideas también modifican los reflejos. En el
hipertiroidismo, se acorta el tiempo de reacción a los reflejos de esti- EFECTOS EN EL METABOLISMO
ramiento (miotáticos) (cap. 12), mismo que se prolonga en el hipoti- DE COLESTEROL
roidismo. La medición del periodo de reacción del reflejo de Aquiles
ha atraído la atención como un medio clínico para valorar la función Las hormonas tiroideas disminuyen las concentraciones de coleste-
tiroidea, pero dicho lapso también es modificado por otras enferme- rol circulante; dichas concentraciones se reducen antes del incre-
dades y no permite una valoración específica de la actividad de la mento del metabolismo, lo cual indica que la acción mencionada no
tiroides. depende de la estimulación del consumo de oxígeno. La disminu-
ción de la concentración de colesterol plasmático proviene de la
RELACIÓN CON LAS CATECOLAMINAS mayor formación de receptores de lipoproteína de baja densidad
(LDL), en hígado y, con ello, dicha glándula incrementa la extrac-
Hay una relación esencial en las acciones de las hormonas tiroideas ción de colesterol, de la circulación. A pesar de esto y de los esfuer-
y de la noradrenalina y la adrenalina, ambas, catecolaminas. La zos notables, no ha sido posible sintetizar un análogo de la hormona
segunda catecolamina intensifica el metabolismo, estimula el siste- tiroidea clínicamente útil que disminuya el valor de colesterol plas-
ma nervioso, y causa efectos cardiovasculares similares a los ocasio- mático sin intensificar el metabolismo.
nados por las hormonas tiroideas, si bien la duración de las
actividades es breve. En general, la noradrenalina posee acciones EFECTOS EN EL CRECIMIENTO
similares. Los efectos tóxicos de las catecolaminas se intensifican en
grado extraordinario en ratas tratadas con T4. Las concentraciones Las hormonas tiroideas son esenciales para el crecimiento y la
plasmáticas de catecolaminas son normales en el hipertiroidismo, maduración esqueléticos normales (cap. 21). En niños hipotiroi-
pero es posible disminuir o anular por simpatectomía los efectos deos, el crecimiento óseo se retrasa, así como el cierre de las epífisis.
cardiovasculares, el estado trémulo y la diaforesis que surgen en el Si no se cuenta con hormonas tiroideas, también aminora la secre-
marco del exceso de hormonas tiroideas. Dichos efectos también ción de hormona de crecimiento, lo cual retrasa todavía más el cre-
pueden mermarse mediante fármacos, como el propranolol, que cimiento y el desarrollo porque en circunstancias normales, las
bloquea los receptores adrenérgicos β. Por tal razón, se utiliza dicho hormonas tiroideas potencian el efecto de la hormona de crecimien-
fármaco y otros bloqueadores β de manera extensa en los tratamien- to en los tejidos.
tos de la tirotoxicosis y de las exacerbaciones del hipertiroidismo,
llamadas tormentas tiroideas. Sin embargo, a pesar de que los blo- RESUMEN DEL CAPÍTULO
queadores β son inhibidores débiles de la conversión extratiroidea
de T4 en T3 y, como consecuencia, pueden originar una disminución ■ La glándula tiroidea transporta y fija yoduros a los aminoácidos
pequeña en la concentración plasmática de T3, tienen escaso efecto presentes en la tiroglobulina, para generar las hormonas tiroideas
en las demás acciones de las hormonas tiroideas. Tal vez la sinergia T4 y T3.
funcional observada entre las catecolaminas y las hormonas tiroi-
deas, sobre todo en situaciones patológicas, provenga de la superpo- ■ La síntesis y la secreción de hormonas tiroideas son estimuladas
sición de funciones biológicas y también de la habilidad de las por la TSH de la hipófisis, liberada a su vez en reacción a la
hormonas tiroideas para intensificar la expresión de los receptores hormona liberadora de tirotropina (TRH), del hipotálamo. Los
de catecolaminas y de los efectos de señalización con los cuales están factores liberadores mencionados son controlados por cambios en
vinculados. el estado global del organismo (como exposición al frío o a estrés).
EFECTOS EN EL MÚSCULO ESTRIADO ■ Las hormonas tiroideas circulan en el plasma de modo
predominante unidas a proteínas transportadoras. Presentan
En muchos sujetos con hipertiroidismo (miopatía tirotóxica) surge actividad biológica sólo las hormonas libres y ambos tipos de
debilidad muscular, y si el hipertiroidismo es intenso y duradero, la retroalimentación disminuyen la secreción de TSH.
miopatía puede ser grave. Esta debilidad quizá provenga en parte del
aumento de la catabolia proteínica. Las hormonas tiroideas afectan ■ Las hormonas tiroideas ejercen su efecto al penetrar a las células y
la expresión de los genes de cadena pesada de miosina en el músculo unirse a los receptores tiroideos. Las formas en ligandos, de los
estriado y en el miocardio (cap. 5). Sin embargo, tales efectos son receptores tiroideos, son los factores de transcripción nuclear que
complejos y no se ha definido si tienen relación con la miopatía. El modifican la expresión génica.
hipotiroidismo también se acompaña de debilidad muscular, calam-
bres y rigidez. ■ Las hormonas tiroideas estimulan el metabolismo, la
termogénesis, la función cardiaca y los mecanismos psíquicos
normales, e interactúan de modo sinérgico con las catecolaminas.
CAPÍTULO 19 Glándula tiroides 351
Las hormonas tiroideas también intervienen de modo primordial B) Hipotiroidismo por una enfermedad que destruyó la glándula
en el desarrollo, en particular del sistema nervioso, y el tiroides.
crecimiento.
C) Hipertiroidismo por anticuerpos antitiroideos circulantes, que
■ Las enfermedades resultan de las actividades deficientes y poseen actividad de TSH.
excesivas de la glándula tiroides. El hipotiroidismo se acompaña
de lentificación psíquica y física en los adultos, así como retraso D) Hipertiroidismo por hiperplasia difusa de las células
mental y enanismo si se manifiesta en la vida neonatal. La tirotrópicas de la adenohipófisis.
hiperactividad de la tiroides, causada más a menudo por
autoanticuerpos que activan la secreción (enfermedad de Graves) E) Deficiencia de yodo.
ocasiona consunción corporal, nerviosismo y taquicardia.
6. El hipotiroidismo causado por una enfermedad de la tiroides, se
PREGUNTAS DE OPCIÓN MÚLTIPLE acompaña de mayores concentraciones plasmáticas de:
Para todas las preguntas seleccione la mejor respuesta, a menos que se A) Colesterol.
especifique otra indicación. B) Albúmina.
C) T3 inversa.
1. Una mujer de 40 años acudió a su médico familiar y le señaló que D) Yoduros.
tenía nerviosismo y adelgazamiento no explicado de unos 9 kg en E) Globulina transportadora de T4.
los últimos tres meses, a pesar de que tenía la impresión de que su 7. Una mujer joven muestra “turgencia” de la piel y ronquera. Su
alimentación había sido adecuada en todo momento. En la concentración de TSH plasmática es baja, pero aumenta de
exploración física se advirtió que sus ojos sobresalían de la órbita, manera extraordinaria cuando se le proporciona hormona
su piel estaba húmeda y cálida y en los dedos de la mano había un liberadora de tirotropina. El cuadro patológico probable es
temblor fino. En comparación con una persona normal es posible
que la biopsia de la glándula tiroidea revele algunos de los A) hipertiroidismo por un tumor en tiroides.
siguientes datos: ¿cuál de ellos será? B) hipotiroidismo por alguna anomalía primaria en la glándula
A) Menor número de lagunas de resorción.
B) Disminución de los signos de endocitosis. tiroides.
C) Disminución en el área transversal ocupada por coloide. C) hipotiroidismo por alguna alteración primaria de la hipófisis.
D) Mayores niveles de NIS en la membrana basolateral de los D) hipotiroidismo por trastorno primario en el hipotálamo.
tirocitos. E) hipertiroidismo por alguna anomalía primaria en el
E) Pruebas menores de actividad lisosómica.
hipotálamo.
2. ¿Cuál de las sustancias siguientes no es considerada como esencial
en la síntesis normal de hormonas tiroideas? 8. La enzima encargada básicamente de la conversión de T4 en T3 en
A) Yodo. la periferia es
B) Ferritina.
C) Tiroglobulina. A) Desyodasa tiroidea D1.
D) Síntesis de proteínas. B) Desyodasa tiroidea D2.
E) TSH. C) Desyodasa tiroidea D3.
D) Peroxidasa tiroidea.
3. El incremento intracelular de yodo por la acción del transporte E) Ninguna de las anteriores.
paralelo de iones sodio y yodo es ejemplo de:
A) Endocitosis. 9. ¿Cuál de las funciones y factores siguientes mostrarían mínima
B) Difusión pasiva. alteración por inyecciones de TSH?
C) Cotransporte de sodio y potasio.
D) Transporte activo primario. A) Captación de yodo por la tiroides.
E) Transporte activo secundario. B) Síntesis de tiroglobulina.
C) Monofosfato cíclico de adenosina (AMP) en células tiroideas.
4. El metabolismo es el menos afectado por el incremento en la D) Monofosfato cíclico de guanosina (GMP) en células tiroideas.
concentración plasmática de E) Tamaño de la tiroides.
A) TSH.
B) Hormona liberadora de tirotropina. 10 ¿En cuál de las formas siguientes los receptores de hormona
C) TBG. tiroidea se unen al DNA?
D) T4 libre.
E) T3 libre. A) Un heterodímero con el receptor de prolactina.
B) Un heterodímero con el receptor de hormona de crecimiento.
5. ¿En cuál de los cuadros siguientes existe la mayor posibilidad de C) Un heterodímero con el receptor de retinoide X.
que disminuya la respuesta de la TSH a la hormona liberadora de D) Un heterodímero con el receptor de insulina.
tirotropina? E) Un heterodímero con el receptor de progesterona.
A) Hipotiroidismo por resistencia de los tejidos a la hormona
tiroidea. BIBLIOGRAFÍA ADICIONAL
Brent GA: Graves’ disease. N Engl J Med 2008;358:2594.
Dohan O, Carrasco N: Advances in Na+/I– symporter (NIS) research in
the thyroid and beyond. Mol Cell Endocrinol 2003;213:59.
Glaser B: Pendred syndrome. Pediatr Endocrinol Rev
2003;1(Suppl 2):199.
Peeters RP, van der Deure WM, Visser TJ: Genetic variation in thyroid
hormone pathway genes: Polymorphisms in the TSH receptor and
the iodothyronine deiodinases. Eur J Endocrinol 2006;155:655.
Médula y corteza CAPÍTULO
suprarrenales
20
OBJETIVOS ■ Señalar las tres catecolaminas secretadas por la médula suprarrenal y resumir su
biosíntesis, metabolismo y funciones.
Después de revisar este
capítulo, el lector será ■ Mencionar los estímulos que intensifican la secreción por la médula suprarrenal.
capaz de:
■ Diferenciar entre los esteroides C18, C19 y C21 y aportar ejemplos de cada uno.
■ Definir las fases que intervienen en la biosíntesis de esteroides en la corteza
suprarrenal.
■ Mencionar las proteínas plasmáticas transportadoras de esteroides suprarrenales y
exponer sus funciones fisiológicas.
■ Mencionar el sitio principal de metabolismo de las hormonas corticosuprarrenales
y los metabolitos importantes producidos por los glucocorticoides, los andrógenos
suprarrenales y la aldosterona.
■ Describir los mecanismos por los cuales los glucocorticoides y la aldosterona
originan cambios en la función celular.
■ Enumerar y describir en forma breve los efectos fisiológicos y farmacológicos de los
glucocorticoides.
■ Diferenciar los efectos fisiológicos y patológicos de los andrógenos suprarrenales.
■ Describir los mecanismos que regulan la secreción de glucocorticoides y hormonas
sexuales suprarrenales.
■ Enumerar las acciones de la aldosterona y describir los mecanismos que regulan su
secreción.
■ Describir las características principales de las enfermedades causadas por exceso o
deficiencia de cada una de las hormonas de la glándula suprarrenal.
INTRODUCCIÓN de la médula suprarrenal actúan para preparar al cuerpo principal-
mente para superar situaciones de urgencia que son las llamadas
La glándula suprarrenal está compuesta por dos órganos endocri- respuestas de “lucha o huida”.
nos, uno alrededor del otro. Las secreciones principales del órgano
interno, que corresponde a la médula suprarrenal (fig. 20-1) son La corteza suprarrenal secreta glucocorticoides, esteroides
las catecolaminas adrenalina (epinefrina), noradrenalina (norepi- con efectos amplios en el metabolismo de carbohidratos y proteí-
nefrina) y dopamina; la corteza suprarrenal, colocada por fuera nas; y un mineralocorticoide esencial para conservar el equilibrio
de la médula, secreta hormonas esteroides. de sodio y el volumen del líquido extracelular (ECF, extracellular
fluid). También es el sitio secundario de síntesis de andrógenos y
La médula suprarrenal en realidad es un ganglio simpático en secreta hormonas sexuales como la testosterona, que actúa en la
el que las neuronas posganglionares perdieron sus axones y se función reproductora. Los mineralocorticoides y los glucocorticoi-
transformaron en células secretoras. Éstas generan secreciones des son necesarios para la vida.
cuando son estimuladas por las fibras nerviosas preganglionares
que llegan a la glándula en los nervios esplácnicos. Las hormonas
353
354 SECCIÓN III Fisiología endocrina y de la reproducción
La secreción corticosuprarrenal se controla de modo primor- está sujeta a control independiente, por factores circulantes; de los
dial por la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), producida por cuales, el más importante es la angiotensina II, péptido formado
la adenohipófisis, pero la secreción del mineralocorticoide también en la corriente sanguínea por la acción de la renina.
MORFOLOGÍA prende 15% de la masa de la suprarrenal; la fascicular 50%, y la reti-
DE LAS SUPRARRENALES culada 7%. Las células de la corteza renal contienen abundante lípido,
en particular en la porción externa de la zona fascicular. Las tres
La médula suprarrenal, la cual comprende 28% de la masa de la glán- zonas corticales secretan corticoesterona, pero el mecanismo enzi-
dula, está compuesta de cordones entrelazados de células con gránu- mático activo de la biosíntesis de la aldosterona se limita a la zona
los en su interior, densamente inervadas, dispuestas a lo largo de los glomerular, en tanto en las dos zonas internas se localizan los meca-
senos venosos. Con base en su morfología, es posible diferenciar dos nismos enzimáticos para la síntesis de cortisol y hormonas sexuales.
tipos: una célula secretora de adrenalina con gránulos de mayor Además, en el interior de las dos zonas internas se produce subespe-
tamaño y menos densos, y otra secretora de noradrenalina que tiene cialización en la que, de manera predominante la zona fasciculada
gránulos de menor tamaño, muy densos y que no llenan las vesículas secreta glucocorticoides y la zona reticulada, hormonas sexuales.
en las cuales están contenidas.
La sangre arterial llega a las suprarrenales de muchas ramas
En los seres humanos, 90% de las células secreta adrenalina y finas de las arterias frénicas y renales, así como de la aorta. La sangre
10% noradrenalina. Se desconoce el tipo de célula que libera dopa- proveniente de un plexo en la cápsula, transcurre por la corteza has-
mina. Cerca de los ganglios simpáticos torácicos y abdominales se ta los sinusoides de la médula suprarrenal; esta última recibe sangre
identifican paraganglios, grupos pequeños de células similares a los de unas cuantas arteriolas que le llegan de modo directo desde la
de la médula suprarrenal (fig. 20-1). cápsula. En muchas especies, incluidos los seres humanos, la sangre
proveniente de la médula desemboca en una vena suprarrenal cen-
En mamíferos adultos, la corteza suprarrenal está dividida en tral. La corriente sanguínea de las suprarrenales es grande, igual a lo
tres zonas (fig. 20-2). La más externa es la zona glomerular, com- observado en casi todas las glándulas endocrinas.
puesta por células arracimadas, que se continúan con las columnas
celulares que forman la zona fascicular. Tales columnas menciona- En la vida fetal, las suprarrenales del ser humano son grandes y
das están separadas por senos venosos. La porción interna de la zona están bajo el control de la hipófisis, pero las tres zonas de la corteza
fascicular se fusiona con la zona reticulada; en ésta, las columnas se permanente comprenden sólo 20% de la glándula. El 80% restante lo
entremezclan a manera de retículo o red. La zona glomerular com- compone la gran corteza suprarrenal del feto; dicha corteza, hacia
la fecha del nacimiento, muestra degeneración rápida. Una función
FIGURA 201 Glándulas suprarrenales del ser humano. Se principal de la suprarrenal fetal es la síntesis y la secreción de conju-
gados de sulfato y andrógenos, que son transformados en la placenta
muestra el tejido corticosuprarrenal en amarillo, la médula en naranja. en estrógenos (cap. 22). En los animales de laboratorio, no existe
Las suprarrenales están situadas en el polo superior de cada riñón; estructura alguna similar a la suprarrenal del feto humano.
también se indican los sitios extrasuparrenales (gris) donde se detecta a
veces tejido cortical y medular. (Con autorización de Williams RH: Textbook of Una función importante de la zona glomerular, además de la
síntesis de aldosterona, es la formación de nuevas células corticales.
Endocrinology, 4th ed. Williams RH (editor): Saunders, 1968.) La médula de la glándula no se regenera, pero cuando se extirpan las
dos zonas internas de la corteza, se regeneran las zonas fascicular y
reticulada nuevas a partir de células glomerulares adosadas a la cáp-
sula. Algunos remanentes capsulares regeneran grandes segmentos
de tejido corticosuprarrenal. Inmediatamente después de la hipofi-
sectomía, las zonas fascicular y reticulada comienzan a atrofiarse, en
tanto no se modifica la glomerular, porque en ésta actúa la angioten-
sina II. La propiedad de secretar aldosterona y conservar sodio es
normal durante un tiempo después de la hipofisectomía, pero en el
hipopituitarismo de larga evolución, puede surgir deficiencia de
aldosterona, al parecer por ausencia de un factor hipofisiario que
conserva la reactividad de la zona glomerular. Las inyecciones de
hormona adrenocorticotrópica y los estímulos que activan la secre-
ción endógena de esta hormona causan hipertrofia de las zonas fas-
cicular y reticulada, pero en realidad disminuyen el volumen de la
zona glomerular, en vez de aumentarlo.
Las células de la corteza suprarrenal contienen grandes cantida-
des de retículo endoplásmico liso, que interviene en la esteroidogé-
nesis. Otras fases de la biosíntesis de esteroides ocurren en la
mitocondria. La estructura de las células esteroidógenas es muy
semejante en todo el cuerpo. Las características típicas de éstas se
incluyen en la figura 20-3.
CAPÍTULO 20 Médula y corteza suprarrenales 355
Zona Aldosterona
glomerular
Corteza Zona Cortisol
fasciculada y
andrógenos
Zona
reticulada Adrenalina
y
Médula noradrenalina
FIGURA 202 Corte por la glándula suprarrenal, Corteza
Médula
en el cual se observan la médula y las zonas de la
corteza y las hormonas que secretan. (Con autorización
de Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology: The
Mechanisms of Body Function, 11th ed. McGraw-Hill, 2008.)
MÉDULA SUPRARRENAL: en esa sangre disminuye y también lo hace la síntesis de adrenalina.
ESTRUCTURA Y FUNCIÓN Además, al parecer los glucocorticoides son necesarios para el desa-
DE LAS HORMONAS MEDULARES rrollo normal de la médula suprarrenal; en la deficiencia de hidroxi-
lasa 21β, la secreción de glucocorticoides disminuye durante la vida
CATECOLAMINAS fetal y la médula suprarrenal muestra displasia; si dicha deficiencia
no se corrige, las concentraciones de catecolaminas circulantes son
La médula suprarrenal sintetiza noradrenalina, adrenalina y canti- bajas luego del nacimiento.
dades pequeñas de dopamina. Gatos y otras especies generan más
bien noradrenalina, pero en perros y seres humanos, gran parte de la En plasma, casi 95% de la dopamina y 70% de la noradrenalina y
producción de catecolaminas en la vena suprarrenal corresponde a la adrenalina están conjugadas con sulfato; los productos resultantes
la adrenalina. La noradrenalina también llega a la circulación desde son inactivos y no se ha identificado su función. En seres humanos en
terminaciones nerviosas noradrenérgicas. decúbito, la concentración plasmática normal de la noradrenalina
libre se acerca a 300 pg/ml (1.8 nmol/L). En el sujeto de pie, dicho
En el capítulo 7, se exponen las estructuras de la noradrenalina, valor aumenta 50 a 100% (fig. 20-4). Después de extirpar las suprarre-
la adrenalina y la dopamina y las vías de su biosíntesis y metabolis- nales, casi nunca cambian las concentraciones de noradrenalina plas-
mo. La primera hormona se forma por hidroxilación y descarboxila- mática, pero se reducen casi a cero las de adrenalina libre, las cuales
ción de la tirosina y la segunda hormona por metilación de la en circunstancias normales son de casi 30 pg/ml (0.16 nmol/L). La
primera (noradrenalina). La feniletanolamina-N-metiltransferasa adrenalina presente en tejidos diferentes de la médula suprarrenal y el
(PNMT), la enzima que cataliza la formación de adrenalina a partir cerebro, en su mayor parte se ha absorbido de la corriente sanguínea
de la noradrenalina, se halla en cantidades importantes sólo en el y no se ha sintetizado in situ. Como aspecto interesante, en la sangre
cerebro y la médula suprarrenal. La actividad de tal enzima, presente reaparecen las concentraciones pequeñas de adrenalina después de
en esta última estructura, es inducida por los glucocorticoides. Se algún tiempo de practicada la suprarrenalectomía bilateral y dichas
necesitan cantidades relativamente grandes de estos últimos, pero su concentraciones son reguladas de manera semejante a como ocurre
concentración es alta en la sangre que drena de la corteza a la médu- con la hormona secretada por la médula suprarrenal. Tales cantida-
la. Luego de la hipofisectomía, la concentración de glucocorticoides des quizá provengan de células como las adrenérgicas cardiacas
intrínsecas (ICA) (cap. 13), pero se desconoce su origen exacto.
356 SECCIÓN III Fisiología endocrina y de la reproducción
Proteína G Adenilil ciclasa
H1
2
7 ATP cAMP
Difus Receptor
ión de hormonas PKA PKA
Núcleo inactiva
activa Gotita de lípido
(proveniente
esteroides 3 de LDL)
Proteínas Fosfoproteínas 4
en sangre
(colesterol esterasa)
“Intercambio” 5 Colesterol
de productos libre
intermediarios
Enzimas P450
6 en la cara interna
Retículo de la membrana
endoplásmico Mitocondria
liso
FIGURA 203 Esquema de las estructuras de células
esteroidógenas y las vías intracelulares de la síntesis
de esteroides. PKA, proteína cinasa A; LDL, lipoproteína de baja
densidad; ATP, trifosfato de adenosina; cAMP, monofosfato de
adenosina cíclico. (Con autorización de Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s
Human Physiology: The Mechanisms of Body Function, 11th ed. McGraw-Hill, 2008.)
Las concentraciones plasmáticas de dopamina normalmente son vanillilmandélico) (VMA) (cap. 7). De las catecolaminas secretadas
muy bajas, en el orden de 0.13 nmol/L. Según se piensa, gran parte de casi 50% aparece en la orina en la forma de metanefrina y normetane-
la dopamina plasmática proviene de los ganglios noradrenérgicos sim- frina libres o conjugadas y 35% en la forma de ácido vanillilmandélico.
páticos. Las catecolaminas tienen una vida media de alrededor de 2 Sólo se excretan cantidades pequeñas de noradrenalina y adrenalina
min en la circulación; en su mayor parte son metoxiladas y luego oxi- libres. En seres humanos normales, se excretan al día, en promedio, 30
dadas hasta la forma de ácido 3-metoxi-4-hidroximandélico (ácido µg de noradrenalina, 6 µg de adrenalina y 700 µg de VMA.
0 500 1 000 1 500 2 000 2 500 0 100 200 300 400 500 1 000 5 000
Sujeto en decúbito y reposo (60) (5 310)
Sujeto de pie y tranquilo (40)
Al fumar un cigarrillo (10)
< 40 mg/100 ml (6)
Hipoglucemia 95 → 60 mg/100 ml (10)
Leve (8)
Ejercicio Moderado (8)
Intenso (8)
Transoperatorio (11)
Cirugía
Posoperatorio (11)
Cetoacidosis (10)
Infarto al miocardio (11)
Feocromocitoma (16)
0 500 1 000 1 500 2 000 2 500 0 100 200 300 400 500 1 000 5 000
Noradrenalina plasmática (pg/ml) Adrenalina plasmática (pg/ml)
FIGURA 204 Concentraciones de noradrenalina y adrenalina en caso, la línea vertical de guiones identifica la concentración plasmática
“límite” en que se observan cambios fisiológicos detectables. (Modificada
sangre venosa de seres humanos en diversos estados fisiológicos y
patológicos. Las escalas horizontales son diferentes. Los números a la con autorización de Cryer PE: Physiology and pathophysiology of the human
izquierda dentro de paréntesis son los de sujetos estudiados. En cada sympathoadrenal neuroendocrine system. N Engl J Med 1980;303;436.)
CAPÍTULO 20 Médula y corteza suprarrenales 357
OTRAS SUSTANCIAS SECRETADAS Adr Nor Frecuencia cardiaca
POR LA MÉDULA SUPRARRENAL
100
En la médula mencionada, la noradrenalina y la adrenalina se alma-
cenan en gránulos con trifosfato de adenosina (ATP) que también Presión arterial 50
contienen cromogranina A (cap. 7). La secreción se inicia por la ace- (mmHg) 150
tilcolina liberada de las neuronas preganglionares que inervan las
células secretoras. Dicha catecolamina activa los conductos catióni- 100
cos y permite que el calcio penetre en las células desde el líquido
extracelular (ECF) y active la exocitosis de los gránulos. Por medio Resistencia 50 Gasto cardiaco
de ese mecanismo son liberados juntos en la sangre, catecolaminas, periférica total 8 (L/min)
trifosfato de adenosina y proteínas de los gránulos. 6
Las células que contienen adrenalina en la médula suprarrenal 30 4
también poseen y secretan péptidos opioides (véase el cap. 7). Su
molécula precursora es la preproencefalina. Gran parte de la meten- 20
cefalina circulante se origina en la médula suprarrenal. Los péptidos
opioides circulantes no cruzan la barrera hematoencefálica. 10
La adrenomedulina, un polipéptido vasopresor presente en la 15 20 35 40
médula suprarrenal, se describe en el capítulo 32.
Tiempo (min)
EFECTOS DE LA ADRENALINA Adr = adrenalina Nor = noradrenalina
Y LA NORADRENALINA
FIGURA 205 Cambios circulatorios producidos en seres
Estas dos catecolaminas, además de simular los efectos de la descar-
ga de nervios noradrenérgicos, actúan en el metabolismo con efectos humanos con goteo intravenoso lento de adrenalina y
que incluyen glucogenólisis en hígado y músculo estriado, moviliza- noradrenalina.
ción de ácidos grasos libres (FFA); aumento de la concentración de
lactato plasmático y estimulación del metabolismo. Sus efectos se Las catecolaminas llevan a cabo acciones diferentes las cuales
desencadenan por acciones en dos clases de receptores que son los modifican la glucosa sanguínea; la adrenalina y la noradrenalina cau-
adrenérgicos α y β. Los primeros se subdividen en dos grupos, α1, α2 san glucogenólisis y dicho efecto lo logran a través de los receptores
y los segundos, en β1, β2 y β3, como se señaló en el capítulo 7. Se han adrenérgicos β que incrementan el valor de monofosfato de adenosina
identificado tres subtipos de los receptores α1 y un número igual de cíclico (cAMP), con activación de la fosforilasa y también por inter-
subtipos de los receptores α2 (cuadro 7-2). vención de receptores adrenérgicos α que elevan la cifra de calcio
intracelular (cap. 7). Además, las catecolaminas incrementan la secre-
La noradrenalina y la adrenalina intensifican la fuerza y la tasa ción de insulina y de glucagon, por medio de mecanismos adrenérgi-
de contracción del corazón aislado; tales respuestas son mediadas cos β e inhiben la secreción de ambas hormonas por procesos
por los receptores β1. Las dos catecolaminas también incrementan la adrenérgicos α.
excitabilidad del miocardio y originan extrasístoles y en ocasiones,
arritmias más graves. La noradrenalina produce vasoconstricción de Asimismo, la noradrenalina y la adrenalina elevan el metabolis-
casi todos los órganos (tal vez de todos) al actuar en los receptores mo, situación independiente del hígado, y generan aumento tardío
α1, pero la adrenalina dilata los vasos en el músculo estriado y en el de menor magnitud, que es eliminado por hepatectomía y que coin-
hígado, por medio de los receptores β2; tal situación suele “rebasar” cide con el incremento en la concentración de lactato en sangre. El
la vasoconstricción producida en otras zonas por la adrenalina y de aumento inicial del metabolismo tal vez prevenga la vasoconstric-
ese modo, disminuye la resistencia periférica total. Cuando se admi- ción cutánea que aminora la pérdida calórica y propicia la elevación
nistra noradrenalina en venoclisis lenta a los animales o a seres de la temperatura corporal, una mayor actividad muscular o ambos
humanos normales, aumentan las presiones sistólica y diastólica. La factores. El segundo incremento quizá proviene de la oxidación del
hipertensión estimula los barorreptores carotídeos y aórticos y da lactato en hígado. Los ratones que no pueden sintetizar noradrenali-
lugar a bradicardia refleja que supera el efecto cardioacelerador na ni adrenalina por bloqueo del gen de dopamina hidroxilasa β, no
directo de la noradrenalina. Como consecuencia, disminuye el gasto toleran el frío pero como dato sorprendente, aumenta su metabolis-
cardiaco por minuto. La adrenalina ensancha la presión diferencial, mo basal. Se desconoce el origen de tal incremento.
pero dado que la estimulación de barorreceptores no basta para dis-
minuir el efecto directo de la hormona en el corazón, se acelera el La adrenalina y la noradrenalina inyectadas hacen que al inicio
latido y aumenta el gasto cardiaco. Los cambios mencionados se se eleve la concentración de potasio plasmático porque el hígado
resumen en la figura 20-5. libera dicho ion y después hay una disminución duradera en la pota-
semia debido a que aumenta la penetración del ion en el músculo
Las dos catecolaminas mencionadas agudizan el estado de aler- estriado, situación mediada por receptores adrenérgicos β2. Algunos
ta (cap. 14). Ambas tienen igual potencia en este sentido, si bien en datos sugieren que el efecto anterior se antagoniza por la activación
seres humanos la adrenalina suele desencadenar ansiedad y miedo de los receptores α.
más intensos.
Los incrementos en las concentraciones plasmáticas de nor-
adrenalina y adrenalina necesarios para causar los efectos mencio-
nados se han estudiado por medio de la infusión intravenosa de
catecolaminas en seres humanos en reposo. En general, la cifra lími-
358 SECCIÓN III Fisiología endocrina y de la reproducción
te o umbral para la aparición de los efectos cardiovascular y metabó- animales expuestos al frío, y también el efecto glucogenolítico para
lico de la noradrenalina es de casi 1 500 pg/ml, es decir, unas cinco combatir la hipoglucemia (cap. 24).
veces más la cantidad de reposo (fig. 20-4).
SECRECIÓN SELECTIVA
Por otra parte, la adrenalina causa taquicardia cuando la con-
centración plasmática es de 50 pg/ml, en promedio, unas dos veces Al aumentar la secreción de la médula suprarrenal, casi nunca se
la cifra de reposo. El valor umbral para el incremento de la presión modifica la razón noradrenalina/adrenalina en la sangre venosa que
sistólica y la lipólisis es de casi 75 pg/ml; la que corresponde a la sale de la glándula. Sin embargo, la secreción de la primera tiende a
hiperglucemia, aumento del lactato plasmático, y reducción de aumentar de modo selectivo en el estrés emocional al que esté acos-
la presión diastólica es de 150 pg/ml, en promedio, y la que se obser- tumbrada la persona, en tanto la secreción de adrenalina se incre-
varía en casos de disminución de la secreción de insulina mediada menta de manera selectiva en situaciones en las cuales la persona
por α es de casi 400 pg/ml. La concentración plasmática de la adre- desconoce el desenlace.
nalina suele rebasar dichos valores límite. Por otro lado, la noradre-
nalina plasmática rara vez excede la cifra límite o umbral para que CORTEZA SUPRARRENAL:
surjan sus efectos cardiovasculares y metabólicos, y gran parte de ESTRUCTURA Y BIOSÍNTESIS
ellos provienen de la liberación local desde neuronas simpáticas pos- DE LAS HORMONAS
ganglionares. Muchos tumores de la médula suprarrenal (feocromo- DE LA CORTEZA SUPRARRENAL
citomas) secretan noradrenalina, adrenalina o ambas, y ocasionan
hipertensión sostenida. Sin embargo, 15% de los tumores secretores CLASIFICACIÓN Y ESTRUCTURA
de adrenalina la liberan de manera episódica y causan crisis intermi-
tentes de palpitaciones, cefalea, glucosuria e hipertensión sistólica Las hormonas de la corteza suprarrenal son derivados del colesterol;
extrema, síntomas que también son producidos por la inyección a semejanza de este último, de los ácidos biliares de la vitamina D y
intravenosa de una gran dosis de adrenalina. de los esteroides ováricos y testiculares, contienen el núcleo ciclo-
pentanoperhidrofenantreno (fig. 20-6). Los esteroides gonadales y
EFECTOS DE LA DOPAMINA
Núcleo ciclopentanoperhidrofenantreno
Se desconoce la función de la dopamina en la circulación. Sin embar-
go, cuando ésta se inyecta, causa vasodilatación renal, tal vez al 21 22
actuar en un receptor dopaminérgico específico. También produce
vasodilatación en el mesenterio. En otras zonas, ocasiona vasocons- 18 20 23 26
tricción, posiblemente por la liberación de noradrenalina; ejerce un
efecto inotrópico positivo en el corazón al actuar en los receptores 1112 131D7 16 24 25
adrenérgicos β1. El efecto neto de dosis moderadas de dopamina es 19 C 27
el aumento de la presión sistólica, si bien la diastólica no cambia. La
dopamina, a causa de las actividades mencionadas, es útil en el tra- Colesterol 2 1 9 8 14 15
tamiento de los choques traumático y cardiógeno (cap. 32). A 10 B 7 CH3
5
La dopamina es sintetizada en la corteza renal; causa natriuresis (27 carbonos) HO 3 4
y puede ejercer dicho efecto por inhibición de la ATPasa de sodio y 6
potasio de los riñones. CO
REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN Derivados Progesterona
DE LA MÉDULA SUPRARRENAL pregnanos Corticoesteroides
(21 carbonos)
CONTROL NERVIOSO
Derivados Andrógenos
Algunos fármacos actúan de modo directo en la médula suprarrenal, androstanos
pero estímulos fisiológicos modifican la secreción de ésta, a través de la (19 carbonos)
intervención del sistema nervioso. La secreción de catecolaminas es
baja en estado basal, pero la de adrenalina y en menor extensión, la de Derivados Estrógenos
noradrenalina, disminuyen aún más, incluso durante el sueño. El incre- estranos
mento de la secreción de la médula suprarrenal es parte de la descarga (18 carbonos)
simpática difusa surgida en situaciones de urgencia, que Cannon llamó
“la función de suma urgencia del sistema simpático suprarrenal”. En el FIGURA 206 Estructura básica de esteroides
capítulo 13, se describen las formas en que dicha descarga prepara al
individuo para la lucha o huida, y en la figura 20-4 se incluyen los incre- corticosuprarrenales y gonadales. Las letras en la fórmula del
mentos de las catecolaminas plasmáticas en diversas circunstancias. colesterol identifican sus cuatro anillos fundamentales y los números
corresponden a las posiciones de los mismos en la molécula. Como se
Es probable que los efectos metabólicos de las catecolaminas observa, los grupos metil de los ángulos (posiciones 18 y 19) suelen ser
circulantes sean importantes, en particular en algunas situaciones. señalados simplemente por líneas rectas.
Un ejemplo de ello sería la acción termógena de tales sustancias en
CAPÍTULO 20 Médula y corteza suprarrenales 359
Colesterol 17α-Hidroxilasa 17,20 liasa O Sulfo-
CH3 CH3 cinasa Sulfato
de DHEA
CO CO
OH Dehidroepian-
ACTH drosterona
Colesterol Pregnenolona 17-hidroxi- O
desmolasa pregnenolona
CH3
HO CO HO CH3 HO
3β-Hidroxiesteroide CO
deshidrogenasa OH
Progesterona 17-hidroxi- Androstendiona
CH2OH progesterona
O CO O O
CH2OH
21β-Hidroxilasa
CO
OH
11-Desoxi- 11-Desoxicortisol Testosterona
Estradiol
corticoesterona CH2OH
CO
O CH2OH O HO OH
11β-Hidroxilasa CO
HO
Corticoesterona Cortisol
OO
FIGURA 207 Esquema general de la biosíntesis hormonal en las zonas fascicular y reticulada de la corteza suprarrenal. Están subrayados
los principales productos secretores. En la izquierda y en la zona superior del esquema, se incluyen las enzimas para las reacciones. Si existe
deficiencia de una enzima particular, se bloquea la producción de la hormona en los puntos indicados por las barras de color más claro.
corticosuprarrenales son de tres tipos: los esteroides C21, que tienen fisiológicamente inactiva (N. del T.: la letra d equivale a la forma
una cadena lateral de dos carbonos en posición 17; los esteroides C19 dextro y la letra l a la forma levo).
poseedores de un grupo ceto o hidroxilo en posición 17, y los este-
ESTEROIDES SECRETADOS
roides C18, que además del grupo 17-ceto o hidroxilo, no presentan
un grupo metilo angular fijado a la posición 10. La corteza suprarre- Se han aislado del tejido suprarrenal innumerables esteroides, pero
los únicos liberados en cantidades fisiológicamente importantes son
nal secreta de manera predominante esteroides C21 y C19 y la mayor la aldosterona (un mineralocorticoide), el cortisol y la corticoeste-
parte de estos últimos tiene un grupo ceto en posición 17, por lo cual rona (glucocorticoides), así como los andrógenos dehidroepian-
drosterona (DHEA) y androstenediona. Las estructuras de dichos
han sido llamados 17-cetoesteroides. Los esteroides C21, poseedores esteroides se incluyen en las figuras 20-7 y 20-8. La desoxicortico-
de un grupo hidroxilo en posición 17 además de la cadena lateral, esterona es un mineralocorticoide secretado normalmente casi
en las mismas cantidades que la aldosterona (cuadro 20-1), pero en
han sido denominados 17-hidroxicorticoides o 17-hidroxicorticoes- comparación con ésta, sólo posee en promedio, 3% de su actividad
mineralocorticoide. Por lo general, el efecto de aquélla en el metabo-
teroides. lismo de minerales es insignificante, actividad que puede ser intensa
en enfermedades en que aumenta su secreción. Muchos de los estró-
Los esteroides C19 muestran actividad androgénica. Los C21 se genos no sintetizados en los ovarios, son producidos en la circula-
clasifican, con arreglo a la terminología de Selye, en mineralocorti- ción a partir de la androstenediona suprarrenal. Prácticamente toda
la dehidroepiandrosterona es secretada en forma conjugada con sul-
coides o glucocorticoides. Todos los esteroides C21 secretados tienen fato, si bien gran parte de los demás esteroides (quizá todos) se
actividad tanto mineralocorticoide como glucocorticoide por igual. secreta en forma libre sin conjugar (Recuadro clínico 20-1).
En los mineralocorticoides los efectos que predominan son la DIFERENCIAS ENTRE ESPECIES
excreción de sodio y potasio, y en los de los glucocorticoides, el Desde los anfibios hasta los seres humanos, en todas las especies las
principales hormonas esteroides C21 secretadas por el tejido cortico-
metabolismo de la glucosa y las proteínas. suprarrenal al parecer son aldosterona, cortisol y corticoesterona,
aunque es variable la proporción entre cortisol/corticoesterona. Los
En otros textos pueden encontrarse los detalles de la nomencla- pájaros, los ratones y las ratas secretan de forma casi exclusiva corti-
tura y el isomerismo de esteroides. Sin embargo, es pertinente men-
cionar que Δ señala un doble enlace y que los grupos que están por
arriba de cada uno de los anillos esteroides están indicados por β y
una línea continua (–OH), en tanto los que se encuentran por deba-
jo del plano, están marcados por α y una línea de guiones (- - -OH).
Sobre tal base, los esteroides C21 secretados por las suprarrenales
poseen una configuración Δ4 -3-ceto en el anillo A. En muchos de los
esteroides suprarrenales naturales los grupos 17-hidroxi poseen la
configuración α, en tanto los grupos 3-, 11-, y 21-hidroxi se hallan
dentro de la configuración β. La configuración 18-aldehído en la
aldosterona natural comprende la forma d pues la aldosterona l es
360 SECCIÓN III Fisiología endocrina y de la reproducción
Colesterol Cortisol RECUADRO CLÍNICO 20-1
ACTH y esteroides
ANG II Esteroides sintéticos
sexuales
Pregnenolona Como se observa con otros compuestos naturales, la actividad
de los corticoesteroides suprarrenales se intensifica por medio
Progesterona de modificaciones en su estructura. Se dispone de productos
sintéticos en los que es mucho mayor la actividad de cortisol.
Desoxicorticoesterona HO CH2OH Las potencias glucocorticoide y mineralocorticoide relativas de
CO los corticoides naturales se comparan con las de los compues-
Aldosterona tos sintéticos como fluorocortisol 9α, prednisolona y dexame-
sintasa CH2 tasona, y se señalan en el cuadro 20-2. La potencia de la
dexametasona proviene de su gran afinidad por receptores de
Corticoesterona O CH2OH glucocorticoides y su vida media larga. La prednisolona tam-
HO HC C O bién tiene una vida prolongada.
Aldosterona hol se sintetiza a partir del acetato, pero mucho de él se capta de las
sintasa lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la circulación; los recepto-
ANG II res de estas últimas abundan, en especial en las células de la corteza
O renal. El colesterol se esterifica y almacena en gotitas lípidas. La
hidrolasa del éster de colesterol cataliza la formación de colesterol
18-Hidroxicorticoesterona libre en las gotitas de lípido (fig. 20-9). El colesterol se transporta a
las mitocondrias por una proteína portadora de esteroles; en ese
HO sitio, se transforma en pregnenolona en una reacción catalizada por
una enzima conocida como colesterol desmolasa o enzima de sepa-
Aldosterona ración de la cadena lateral; esta enzima, a semejanza de muchas que
sintasa intervienen en la biosíntesis de esteroides, es miembro de la superfa-
milia del citocromo P450 y también se le conoce como P450scc o
O CYP11A1. Por conveniencia, en el cuadro 20-3 se incluyen nombres
Aldosterona de las enzimas que intervienen en la biosíntesis de esteroides corti-
cosuprarrenales.
FIGURA 208 Síntesis hormonal en la zona glomerular. La zona
La pregnenolona se desplaza al retículo endoplásmico liso, en el
mencionada no posee actividad de hidroxilasa 17α y sólo transforma la que parte de la misma es deshidrogenada para formar progesterona
corticoesterona en aldosterona, porque es la única que contiene en en una reacción catalizada por hidroxiesteroide 3β deshidrogena-
circunstancias normales la aldosterona sintasa. ANG II, angiotensina II; sa. Esta enzima tiene un peso molecular de 46 000 y no es un citocro-
ACTH, hormona adrenocorticotrópica. mo P450. En el retículo endoplásmico liso, también cataliza la
conversión de hidroxipregnenolona 17α a hidroxiprogesterona 17α
coesterona; los perros generan, en promedio, cantidades iguales de y de dehidroepiandrosterona en androstenediona (fig. 22-7). La
los dos glucocorticoides, y gatos, ovejas, monos y seres humanos hidroxipregnenolona 17α y la hidroxiprogesterona 17α se forman a
secretan de manera predominante cortisol. En los seres humanos la partir de la pregnenolona y la progesterona, respectivamente (fig.
proporción entre cortisol y corticoesterona secretada es de casi 7:1. 20-7), por acción de la hidroxilasa 17α; se trata de otra enzima de
BIOSÍNTESIS DE ESTEROIDES
En el organismo, las vías principales de síntesis de las hormonas cor-
ticosuprarrenales naturales se resumen en las figuras 20-7 y 20-8. El
colesterol es el precursor de todos los esteroides; parte de dicho alco-
CUADRO 201 Principales hormonas de la corteza suprarrenal en seres humanos adultosa
Nombre Sinónimos Concentración plasmática promedio Cantidad promedio
Cortisol Compuesto F, hidrocortisona (formas libre y unida)a (μg/100 ml) secretada (mg/24 h)
Corticoesterona Compuesto B
Aldosterona 13.9 10
Desoxicorticoesterona DOC 0.4 3
Sulfato de dehidroepiandrosterona DHEAS 0.0006 0.15
0.0006 0.20
175.0 20
a Todos los valores de las concentraciones plasmáticas (excepto los del sulfato de dehidroepiandrosterona) corresponden a mediciones matinales con el sujeto en ayuno,
después de haber estado en decúbito toda la noche.
CAPÍTULO 20 Médula y corteza suprarrenales 361
CUADRO 202 Potencias relativas de corticoesteroides, ciones se catalizan por la hidroxilasa 21β, una enzima del citocromo
P450, conocida también como P450c21 o CYP21A2.
en comparación con el cortisola
La 11-desoxicorticoesterona y el 11-desoxicortisol retornan a la
Corticoesteroide Actividad Actividad mitocondria, donde son 11-hidroxilados para formar corticoestero-
Cortisol glucocorticoide mineralocorticoide na y cortisol; ambas reacciones se producen en la zonas fascicular y
Corticoesterona reticulada, y se catalizan por la hidroxilasa 11β, enzima del citocro-
Aldosterona 1.0 1.0 mo P450 conocida también como P450c11 o CYP11B1.
Desoxicorticoesterona 0.3 15
Cortisona 0.3 3 000 La zona glomerular no posee hidroxilasa 11β, pero sí tiene otra
Prednisolona 0.2 100 muy similar llamada aldosterona sintasa; es una enzima del citocro-
Fluorocortisona 9α 0.7 0.8 mo P450, que muestra una conformación 95% idéntica a la de la
Dexametasona 4 0.8 hidroxilasa 11β y es conocida como P450c11AS o CYP11B2. Los
10 125 genes que codifican CYP11B1 y CYP11B2 se encuentran en el cro-
25 –0 mosoma 8. Sin embargo, la aldosterona sintasa normalmente se ubi-
ca sólo en la zona glomerular y ésta tampoco posee hidroxilasa 17α;
a Las cifras son aproximaciones basadas en el depósito de glucógeno en el por tal razón, dicha zona sintetiza aldosterona, pero no cortisol ni
hígado o mediciones antiinflamatorias de la actividad de glucocorticoides hormonas sexuales.
y un efecto en sodio y potasio de orina, así como conservación de la
actividad mineralocorticoides en animales sin suprarrenales. Los últimos tres Aún más, en el interior de las dos zonas internas se produce una
corticoesteroides del cuadro son compuestos sintéticos que no aparecen de subespecialización. La zona fascicular tiene mayor actividad de
manera natural. hidroxiesteroide 3β deshidrogenasa, en comparación con la zona
reticulada, y esta última posee un número mayor de los cofactores
P450 mitocondrial y también se conoce como P450c17 o CYP17. En necesarios para la expresión de la actividad de 17,20-liasa de la
hidroxilasa 17α. Como consecuencia, la zona fascicular produce
otra parte de la misma enzima, se localiza la actividad de liasa 17,20 más cortisol y corticoesterona y la reticulada más andrógenos. Gran
la cual que rompe el enlace 17,20 y convierte la pregnenolona 17α parte de la dehidroepiandrosterona formada se convierte en su deri-
y la progesterona 17α en los esteroides C19, dehidroepiandrostero- vado sulfatado (DHEAS, dehydroepiandrosterone sulfate), por acción
na y androstenediona. de la sulfocinasa suprarrenal, enzima hallada en la zona reticulada.
La hidroxilación de la progesterona hasta la forma de 11-des- ACCIÓN DE LA HORMONA
oxicorticoesterona y la de hidroxiprogesterona 17α hasta formar ADRENOCORTICOTRÓPICA ACTH
11-desoxicortisol ocurre en el retículo endoplásmico liso. Tales reac- La ACTH se une a receptores de gran afinidad en la membrana plas-
mática de las células de la corteza renal; esto activa la adenilil ciclasa
LDL Gotita por medio de proteínas G heterotriméricas estimuladoras (Gs). Las
de lípido reacciones resultantes (fig. 20-9) causan un aumento rápido de la
formación de pregnenolona y sus derivados, y estos últimos son
cAMP Proteína Ésteres secretados. En lapsos largos, la hormona adrenocorticotrópica
cinasa A de colesterilo incrementa la síntesis de las enzimas de P450 que intervienen en la
ACTH GS AC formación de glucocorticoides.
R CEH
ATP Colesterol ACCIONES DE LA ANGIOTENSINA II
Mitocondria
La angiotensina II se une a receptores AT1 (cap. 38) en la zona glo-
Cortisol Preg merular, y a través de la proteína G activa a la fosfolipasa C. El incre-
mento resultante en la proteína cinasa C estimula la conversión del
11-Desoxi- 17-OH colesterol en pregnenolona (fig. 20-8) y facilita la acción de la aldoste-
cortisol preg rona sintasa, con lo que aumenta la secreción de esta última hormona.
SER
FIGURA 209 Mecanismo de acción de la ACTH en células que DEFICIENCIAS DE ENZIMAS
secretan cortisol en las dos zonas internas de la corteza Es posible prever con base en los datos de las figuras 20-7 y 20-8, las
suprarrenal. Cuando se une la ACTH a su receptor (R) se activa la consecuencias de inhibir cualquiera de los sistemas enzimáticos que
adenilil ciclasa (AC) por medio de las proteínas G heterotriméricas intervienen en la biosíntesis de esteroides. Las anomalías congénitas
estimuladoras (Gs). El incremento resultante en el nivel de monofosfato en las enzimas causan secreción deficiente de cortisol y el síndrome
de adenosina cíclico (cAMP) activa la proteína cinasa A y esta cinasa de hiperplasia suprarrenal congénita. La hiperplasia proviene del
fosforila la éster colesteril hidrolasa (CEH) e intensifica su actividad. incremento de la secreción de ACTH. La deficiencia de colesterol
Como consecuencia, se forma mayor cantidad de colesterol libre y éste desmolasa es letal en el feto, porque impide que la placenta elabore la
es transformado en pregnenolona (Preg). En las fases siguientes de la progesterona necesaria para la continuación del embarazo. Una cau-
biosíntesis de esteroides, se “intercambian” productos entre la sa de hiperplasia suprarrenal congénita grave en los recién nacidos
mitocondria y el retículo endoplásmico liso (SER). También se sintetiza y
secreta corticoesterona. LDL, lipoproteínas de baja densidad; 17-OH-
preg, 17-OH pregnenolona.
362 SECCIÓN III Fisiología endocrina y de la reproducción
CUADRO 203 Nomenclatura de enzimas esteroidógenas suprarrenales y su situación en las células suprarrenales
Nombre común P450 CYP Sitio
Colesterol desmolasa; enzima de separación de la cadena P450scc CYP11A1 Mitocondria
lateral
3β Hidroxiesteroide deshidrogenasa ... ... SER
7α hidroxilasa, 17,20-liasa P450c17 CYP17 Mitocondria
21β Hidroxilasa P450c21 CYP21A2 SER
11β Hidroxilasa P450c11 CYP11B1 Mitocondria
Aldosterona sintasa P450c11AS CYP11B2 Mitocondria
SER, retículo endoplásmico liso.
es la pérdida de la mutación funcional del gen de la proteína regula- tes, la deficiencia de aldosterona causa pérdida notable de sodio
dora aguda esteroidógena (StAR); esta última es esencial en las (forma natriopénica de la hiperplasia suprarrenal) y la hipovolemia
suprarrenales y las gónadas, pero no en la placenta, para el desplaza- resultante tal vez sea intensa.
miento normal del colesterol al interior de la mitocondria hasta lle-
gar a su desmolasa, situada en el lado del espacio de la matriz en la En la deficiencia de 11β hidroxilasa, aparece virilización ade-
membrana mitocondrial interna (véase cap. 16). más de secreción excesiva de 11-desoxicortisol y de 11-desoxicorti-
coesterona; el primero es un mineralocorticoide activo, razón por la
En caso de no haber tal desmolasa, se forman sólo cantidades cual las personas con dicho problema también manifiestan retención
pequeñas de esteroides. La estimulación de ACTH es intensa y al de sodio y agua y en 66% de los casos, hipertensión (la modalidad
final se acumulan muchas gotitas lipoides en la suprarrenal; por tal hipertensiva de la hiperplasia suprarrenal congénita).
razón, el trastorno se denomina hiperplasia suprarrenal lipoide
congénita. En este caso, no se forman andrógenos; por lo que se La administración de glucocorticoides está indicada en todas
desarrollan genitales femeninos, independientemente del género las presentaciones virilizantes de la hiperplasia suprarrenal congéni-
genético (cap. 22). En la deficiencia de hidroxiesteroide 3β deshidro- ta, porque “repone” la deficiencia de glucocorticoides e inhibe la
genasa, otro trastorno inusual, aumenta la secreción de dehidroepian- secreción de la hormona adrenocorticotrópica; con esto, se aminora
drosterona (DHEA), esteroide que es un andrógeno débil, que causa la secreción anómala de andrógenos y otros esteroides.
masculinización parcial en las mujeres con la enfermedad, pero no
basta para producirla totalmente en los genitales de varones genéti- La expresión de las enzimas del citocromo P450 encargadas de
cos. En consecuencia, es frecuente que surja hipospadias, trastorno la biosíntesis de hormonas esteroides, depende del factor 1 de este-
en que el orificio uretral queda en la cara inferior del pene y no en su roides (SF-1), un receptor nuclear huérfano. Si se realiza la ablación
extremo. En la deficiencia totalmente desarrollada de 17α hidroxila- de Ft2-F1, el gen del factor 1 de esteroides, no se desarrollarán ni las
sa, un tercer trastorno poco común causado por la mutación del gen gónadas ni las suprarrenales y aparecerán otras alteraciones a nivel
de CYP17, no se sintetizan hormonas sexuales y por ello los genita- de hipófisis e hipotálamo.
les externos son femeninos. Sin embargo, se encuentra intacta la vía
que culmina en la aparición de corticoesterona y aldosterona, y las TRANSPORTE, METABOLISMO
mayores concentraciones de 11-desoxicorticoesterona y otros mine- Y EXCRECIÓN DE HORMONAS
ralocorticoides dan lugar a hipertensión e hipopotasemia. Hay defi- CORTICOSUPRARRENALES
ciencia de cortisol, pero se compensa de forma parcial por la
actividad glucocorticoide de la corticoesterona. UNIÓN CON GLUCOCORTICOIDES
A diferencia de las anomalías expuestas antes, es habitual la En la circulación, el cortisol se une a una globulina α llamada trans-
deficiencia de 21β hidroxilasa y comprende incluso 90% o más de los cortina o globulina transportadora de corticoesteroide (CBG).
casos de deficiencia de la enzima. El gen que la codifica, se encuentra También se observa una concentración baja de unión a la albúmina.
dentro del complejo génico del antígeno leucocítico humano (HLA), De manera similar, hay unión a la corticoesterona, aunque en menor
situado en el brazo corto del cromosoma 6 (cap. 3) y es uno de los grado. Como consecuencia, la vida media del cortisol en la circula-
más polimórficos del genoma humano. Surgen mutaciones en sitios ción es más larga (60 a 90 min), en comparación con la de la cortico-
diferentes del gen y como consecuencia las alteraciones surgidas van esterona (50 min). Desde el punto de vista fisiológico, los esteroides
de leves a graves. Por lo regular, disminuye la producción de cortisol unidos son inactivos (cap. 16). Además, en la orina surge una canti-
y aldosterona y por tanto, aumenta la secreción de ACTH y la pro- dad relativamente reducida de cortisol y de corticoesterona libres;
ducción de esteroides precursores; estos últimos se transforman en esto depende de la fijación a proteínas.
andrógenos y el resultado es la virilización. El cuadro clínico carac-
terístico observado en mujeres no tratadas es el síndrome genitosu- En la figura 20-10 se resume el equilibrio entre el cortisol y su
prarrenal. La masculinización quizá no sea muy notable hasta proteína transportadora y las consecuencias del transporte, en cuan-
etapas ulteriores de la vida, y los casos de poca intensidad se detec- to al aporte a los tejidos y la secreción de ACTH. El cortisol unido
tan sólo por medio de estudios de laboratorio. En 75% de los pacien- actúa como un reservorio circulante de la hormona, lo cual hace
posible contar con cortisol libre para los tejidos. La relación es seme-
CAPÍTULO 20 Médula y corteza suprarrenales 363
Corteza ACTH centración de esta globulina, hay mayor unión de cortisol y al prin-
suprarrenal Adenohipófisis cipio se reduce el valor de dicha hormona libre, lo cual estimula la
secreción de ACTH y se incrementa la secreción de cortisol hasta
Cortisol libre alcanzar un nuevo equilibrio en el cual aumenta el cortisol unido,
en plasma pero el libre es normal. Surgen cambios en dirección opuesta si se
(~0.5 μg/100 ml) reduce la concentración de globulina transportadora de corticoeste-
roide; por esto, las mujeres embarazadas muestran altos valores de
Cortisol unido Cortisol cortisol plasmático total sin manifestaciones de exceso de glucocor-
a proteínas en en tejidos ticoides y por lo contrario, algunas personas con nefrosis tienen una
plasma (13 μg/100 ml) concentración reducida del cortisol plasmático total sin presentar
síntomas de deficiencia del glucocorticoide.
FIGURA 2010 Interrelaciones de los colesteroles libre y METABOLISMO Y EXCRECIÓN
DE GLUCOCORTICOIDES
unido. La flecha de guiones indica que el cortisol inhibe la secreción de
ACTH. La concentración de cortisol libre es sólo una aproximación y en El cortisol se metaboliza en el hígado, que constituye el sitio princi-
muchos estudios, se calcula al restar el cortisol unido a proteína del pal de catabolismo de glucocorticoides. Gran parte del cortisol es
cortisol plasmático total. reducido a la forma de dihidrocortisol y después a tetrahidrocorti-
sol, para ser conjugado con ácido glucurónico (fig. 20-11). El siste-
jante a la que priva con la tiroxina (T4) y su proteína transportadora ma de glucuronil transferasa encargado de tal conversión también
(cap. 19). Con concentraciones normales de cortisol plasmático total cataliza la formación de los glucurónidos de bilirrubina (cap. 28), así
(13.5 μg/100 ml o 375 nmol/L), en el plasma se detecta muy poco como diversas hormonas y fármacos. Entre los sustratos menciona-
cortisol libre, pero se saturan los sitios de unión en la globulina dos, se establece inhibición competitiva por el sistema enzimático.
transportadora de corticoesteroide cuando el cortisol plasmático
total excede 20 μg/100 ml. Con concentraciones plasmáticas mayo- El hígado y otros tejidos contienen la enzima 11β hidroxieste-
res, aumenta la unión a la albúmina, pero el incremento principal se roide deshidrogenasa. Se conocen, como mínimo, dos formas de
localiza en la fracción no unida. dicha enzima. El tipo 1 cataliza la conversión de cortisol en cortisona
y la reacción inversa, aunque actúa fundamentalmente como reduc-
La globulina transportadora de corticoesteroides se sintetiza en tasa, con formación de cortisol a partir de la corticoesterona. El tipo
el hígado y su producción se incrementa por acción de los estróge- 2 cataliza casi de manera exclusiva la conversión unidireccional de
nos. Sus concentraciones se elevan en el embarazo y disminuyen en cortisol en cortisona. Esta última es un glucocorticoide activo por-
casos de cirrosis, nefrosis y mieloma múltiple. Al aumentar la con-
CH2OH CH2OH CH2OH
CO CO CO
OH OH OH
HO HO HO
Δ4-Hidrogenasa; 3α-Hidroxiesteroide
NADPH
deshidrogenasa;
O
OH NADPH o NADH H
Cortisol HO
Dihidrocortisol Tetrahidrocortisol
11β-Hidroxiesteroide CH2OH 17-Cetoesteroides Glucuronil transferasa; CH2OH
deshidrogenasa ácido uridino-
CO CO
O OH difosfoglucurónico OH
HO
O HC O H
Cortisona HCOH
HOCH Glucurónido
17-Cetoesteroides HCOH de tetrahidrocortisona
HC O
Glucurónido de tetrahidrocortisol
COO–
FIGURA 2011 Esquema general del metabolismo del cortisol en el hígado. NADPH, forma reducida del fosfato dinucleótido de
dihidronicotinamida adenina; NADH, dinucleótido de adenina y nicotinamida deshidrogenasa.
364 SECCIÓN III Fisiología endocrina y de la reproducción
RECUADRO CLÍNICO 20-2 toesteroides”). La testosterona es transformada en 17-cetoesteroides,
también; dado que la excreción diaria de estos últimos en adultos
Variaciones en el metabolismo hepático normales es de 15 mg en varones y de 10 mg en las mujeres, en pro-
medio, 66% de los cetoesteroides en la orina de varones, son secreta-
La rapidez con que el hígado inactiva glucocorticoides dismi- dos por las suprarrenales o se forman a partir del cortisol en el
nuye en caso de hepatopatías y, como dato interesante, duran- hígado y casi 33% proviene de los testículos.
te operaciones quirúrgicas y otros tipos de estrés. De este
modo, en seres humanos sujetos a estrés, la concentración de La etiocolanolona, uno de los metabolitos de los andrógenos y
cortisol libre plasmática aumenta más de como lo hace con la testosterona suprarrenales, pueden originar fiebre si no está con-
estimulación máxima por hormona adrenocorticotrópica en jugada (cap. 17). Algunos sujetos manifiestan episodios de fiebre por
ausencia de estrés. la acumulación periódica de etiocolanolona no conjugada, en la san-
gre (“fiebre por etiocolanolona”).
que es convertida en cortisol, situación conocida en detalle por su EFECTOS DE ANDRÓGENOSDHEAS (μg/100 ml)
uso extenso en medicina. Las suprarrenales no la secretan en canti- Y ESTRÓGENOS DE ORIGEN
dades apreciables. Una cifra pequeña de la cortisona formada en el SUPRARRENAL
hígado (si es que así sucede) llega a la circulación, porque es reduci-
da de manera inmediata y conjugada hasta la aparición de glucuró- ANDRÓGENOS
nido de tetrahidrocortisona. Los derivados de tetrahidroglucurónido
(“conjugados”) de cortisol y corticoesterona son muy solubles; se Los andrógenos son las hormonas con efectos masculinizantes y esti-
incorporan a la circulación, pero no se unen a proteínas; son excre- mulan la anabolia proteínica y el crecimiento (cap. 23). La testosterona
tados rápidamente en la orina. secretada por los testículos es el andrógeno más activo; y los andróge-
nos suprarrenales tienen menos de 20% de su actividad. La secreción
En promedio, en el hígado, 10% del cortisol secretado se con- de dichas hormonas por esa glándula es controlada de manera directa
vierte en derivados 17-cetoesteroides de cortisol y cortisona. Los e inmediata por ACTH y no por las gonadotropinas. Sin embargo, la
cetoesteroides son conjugados en su mayor parte hasta la forma de concentración de sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS) aumen-
sulfatos, para ser excretados por la orina. Se forman otros metaboli- ta hasta un máximo aproximado de 225 mg/100 ml entre los 21 y los
tos, que incluyen los derivados 20-hidroxi. Existe una circulación 25 años de edad, para disminuir a concentraciones muy bajas en la
enterohepática de los glucocorticoides y, en promedio, 15% del cor- senectud (fig. 20-12). Los cambios mencionados a largo plazo no
tisol secretado se elimina por las heces. El metabolismo de la corti- dependen de modificaciones en la secreción de hormona adrenocorti-
coesterona es similar al del cortisol, salvo que no forma un derivado cotrópica; al parecer, provienen de un incremento y después de una
17-cetoesteroide (Recuadro clínico 20-2). disminución gradual en la actividad de liasa, de la 17α hidroxilasa.
ALDOSTERONA Salvo 0.3% de la dehidroepiandrosterona (DHEA) circulante, el
resto está conjugado con sulfato (sulfato de dehidroepiandrostero-
La aldosterona se encuentra unida a proteínas sólo en un grado na). La secreción de andrógenos suprarrenales es casi la misma en
pequeño y su vida media es breve (alrededor de 20 min). La cantidad varones y mujeres castrados en comparación con varones normales,
secretada es pequeña (cuadro 20-1) y la concentración plasmática por tal razón se sabe que estas hormonas ejercen un efecto masculi-
total de dicha hormona en los seres humanos se acerca a 0.006 μg/
100 ml (0.17 nmol/L), en comparación con la cifra de cortisol (unido 600 Varones
y libre) de casi 13.5 μg/100 ml (375 nmol/L). En el hígado, gran par- Mujeres
te de la aldosterona se convierte en el derivado tetrahidroglucuróni-
do, pero una fracción es cambiada en esa glándula y en los riñones 500
hasta la forma de 18-glucurónido; éste, que se diferencia de los pro-
ductos de desintegración de otros esteroides, es convertido en aldos- 400
terona libre por hidrólisis a pH de 1.0; por tal razón, se le conoce a
veces como el “conjugado ácido-lábil”. Menos de 1% de la aldostero- 300
na secretada aparece en la orina en la forma libre. Otro 5% se detec-
ta en la forma de un conjugado ácido-lábil, e incluso 40% se halla 200
como tetrahidroglucurónido.
100
17CETOESTEROIDES
0
El principal andrógeno suprarrenal es el 17-cetoesteroide dehidro- 0 10 20 30 40 50 60 70 80
epiandrosterona, si bien también hay secreción de androstenediona. Edad (años)
El derivado 11-hidroxi de la androstenediona y los 17-cetoesteroides
formados a partir del cortisol y la cortisona por separación de la FIGURA 2012 Cambios del sulfato de dehidroepiandrosterona
cadena lateral en el hígado, son los únicos 17-cetoesteroides que
poseen un grupo =O u otro –OH en la posición 11 (“11-oxi-17-ce- (DHEAS) con la edad. La línea de la zona media constituye la media y
las líneas de guiones identifican ± 1.96 desviaciones estándar. (Con
autorización de Smith MR, et al: A radioimmunoassay for the estimation of serum
dehydroepiandrosterone sulfate in normal and pathological sera. Clin Chim Acta
1975;65:5.)
CAPÍTULO 20 Médula y corteza suprarrenales 365
nizante muy bajo cuando se secretan en cantidades normales. Sin les, con el incremento de glucosa en el plasma, pueden contar con
embargo, causan masculinización notable si se producen en cantida- cantidades adicionales de este carbohidrato. En diabéticos, los glu-
des excesivas. En varones adultos, los andrógenos suprarrenales en cocorticoides elevan las concentraciones de lípidos plasmáticos y
altas concentraciones simplemente intensifican características exis- también la formación de cuerpos cetónicos, pero en sujetos norma-
tentes, pero en varones prepubescentes, pueden causar el desarrollo les, el incremento en la secreción de insulina desencadenado por la
precoz de las características sexuales secundarias, sin crecimiento hiperglucemia, “disimula” tales acciones. En la insuficiencia supra-
testicular (seudopubertad precoz). En las mujeres, ocasionan el renal, el valor de la glucosa plasmática es normal, siempre y cuando
seudohermafroditismo femenino y el síndrome genitosuprarrenal. se conserve el ingreso adecuado de calorías, pero el ayuno ocasiona
Algunos médicos recomiendan las inyecciones de dehidroepian- hipoglucemia que puede ser letal. La corteza suprarrenal no es esen-
drosterona para combatir los efectos del envejecimiento (cap. 1), cial para el surgimiento de la respuesta cetógena al ayuno.
pero los resultados obtenidos son dudosos (en el mejor de los casos).
ACCIÓN PERMISIVA
ESTRÓGENOS
Son indispensables cantidades pequeñas de glucocorticoides para
La androstenediona, andrógeno suprarrenal, es transformada en tes- que se produzcan diversas reacciones metabólicas, aunque aquéllos
tosterona y en estrógenos (aromatizada) en la grasa y otros tejidos no las causan por sí mismos; este efecto recibe el nombre de acción
periféricos; de ese modo, constituye una fuente importante de estró- permisiva. Entre los efectos de esta índole se encuentra la necesidad
genos en varones y posmenopáusicas (caps. 22 y 23). de la presencia de los glucocorticoides para que el glucagon y las
catecolaminas lleven a cabo sus actividades termógenas (véase antes
EFECTOS FISIOLÓGICOS y el cap. 24), así como para que éstas generen sus efectos lipolíticos,
DE LOS GLUCOCORTICOIDES las respuestas presoras y la broncodilatación.
INSUFICIENCIA SUPRARRENAL EFECTOS EN LA SECRECIÓN DE
HORMONA ADRENOCORTICOTRÓPICA
En la insuficiencia suprarrenal no tratada, se observa pérdida de
sodio y estado de choque por la falta de actividad mineralocorticoi- Los glucocorticoides inhiben la secreción de la ACTH que represen-
de y también anomalías en el metabolismo del agua, carbohidratos, ta una respuesta de retroalimentación negativa en la hipófisis. La
proteínas y grasas, por la ausencia de glucocorticoides. Tales altera- secreción de dicha hormona aumenta en animales sin suprarrenales.
ciones metabólicas son eventualmente letales, a pesar del uso de En párrafos siguientes, en la sección de regulación de la secreción de
mineralocorticoides. Dosis pequeñas de glucocorticoides corrigen glucocorticoides se exponen las consecuencias de la acción retroali-
los trastornos mencionados, en parte de manera directa y en parte al mentaria negativa del cortisol en la secreción de ACTH.
permitir que sucedan otras reacciones. Es importante diferenciar
dichas acciones fisiológicas de los glucocorticoides, de los efectos REACTIVIDAD VASCULAR
muy diferentes generados por las dosis altas de dichas hormonas.
En animales con insuficiencia suprarrenal, el músculo liso de los
MECANISMO DE ACCIÓN vasos no reacciona a la noradrenalina ni a la adrenalina. Los capila-
res se dilatan y de manera terminal, se tornan permeables a los colo-
Los múltiples efectos de los glucocorticoides son desencadenados rantes coloides. La ausencia de reacción a la noradrenalina liberada
por su fijación a los receptores que les son propios, y los complejos en las terminaciones de nervios noradrenérgicos quizá disminuya la
así formados (esteroide-receptor) actúan como factores de trans- compensación vascular a la hipovolemia surgida con la insuficiencia
cripción que activan la transcripción de algunos segmentos del ácido suprarrenal y tal vez desencadene el colapso vascular. Los glucocor-
desoxirribonucleico (DNA) (cap. 1); lo anterior, a su vez, causa (a ticoides restauran la reactividad vascular.
través de los ácidos ribonucleicos mensajeros [mRNA] adecuados)
la síntesis de enzimas que modifican la función celular. Además, es EFECTOS EN EL SISTEMA NERVIOSO
posible que los glucocorticoides posean acciones no genómicas.
Los cambios en el sistema nervioso en caso de insuficiencia supra-
EFECTOS EN EL METABOLISMO renal, que son corregidos sólo por los glucocorticoides, abarcan la
INTERMEDIARIO aparición de ondas electroencefalográficas más lentas en compara-
ción con el ritmo α normal, así como cambios de la personalidad;
En el capítulo 24 se exponen las acciones de los glucocorticoides en estos últimos poco intensos, comprenden irritabilidad, aprensión e
el metabolismo intermediario de carbohidratos, proteínas y grasas; incapacidad para concentrar la atención.
comprenden mayor catabolismo de las proteínas, así como de la glu-
cogénesis y la gluconeogénesis hepáticas. Aquéllos también aumen- EFECTOS EN EL METABOLISMO
tan la actividad de glucosa 6-fosfatasa y de los valores de la glucosa HÍDRICO
plasmática. Los glucocorticoides ejercen una acción antiinsulínica
en tejidos periféricos y empeoran la diabetes. Sin embargo, tal efecto La insuficiencia suprarrenal se caracteriza por la imposibilidad de
no abarca al cerebro ni el corazón, de modo que ambos órganos vita- excretar una carga de agua; con lo que surge la posibilidad de intoxi-
cación hídrica. Dicho déficit se suprime sólo con glucocorticoides.
366 SECCIÓN III Fisiología endocrina y de la reproducción
En individuos con insuficiencia suprarrenal a quienes no se les ha ámbitos molecular, celular o sistémico, que tienden a recuperar el
administrado glucocorticoides, el goteo intravenoso de solución glu- estado previo, es decir, son las reacciones homeostáticas. Algunos de
cosada ocasionara fiebre alta (“fiebre por glucosa”), seguida de los tipos de estrés (no todos) estimulan la secreción de ACTH que es
colapso y muerte. Tal vez en esa situación se metabolice la glucosa, el esencial para la supervivencia si el estrés es muy intenso. Si en esta
agua diluya el plasma y el gradiente osmótico resultante entre el plas- situación se extirpa la hipófisis o las suprarrenales a los animales,
ma y las células cause que las de los centros termorreguladores del pero se proporcionan dosis de glucocorticoides de sostén, aquéllos
hipotálamo muestren tal turgencia que altere su función. fallecerán cuando sean expuestos al mismo estrés.
No se ha esclarecido la causa de la excreción deficiente de agua Se desconoce en gran medida la explicación de por qué el
en la insuficiencia suprarrenal. En esta última, aumentan las concen- aumento de ACTH circulante y como consecuencia, la concentra-
traciones plasmáticas de vasopresina, mismas que disminuyen con la ción de glucocorticoides, sea esencial para resistir los tipos de estrés.
utilización de glucocorticoides. La filtración glomerular es baja, lo Muchos de los estímulos estresantes que aumentan la secreción de
que quizá contribuya a la disminución de la excreción de agua. El ACTH también activan el sistema nervioso simpático y parte de la
efecto selectivo de los glucocorticoides en la excreción anormal de función de los glucocorticoides circulantes quizá conserve la reacti-
agua es congruente con la posibilidad mencionada, porque a pesar vidad vascular a las catecolaminas. Los glucocorticoides son necesa-
de que los mineralocorticoides mejoran la filtración al restaurar el rios para que estas últimas movilicen plenamente los ácidos grasos
volumen plasmático, los glucocorticoides aumentan la filtración glo- libres y éstos, a su vez, constituyan un aporte importante de energía
merular en grado mucho mayor. en situaciones de urgencia. Sin embargo, los animales con simpatec-
tomía toleran con relativa indemnidad diversos tipos de estrés. Otra
EFECTOS EN CÉLULAS HEMÁTICAS teoría plantea que los glucocorticoides evitan que otros cambios
Y ÓRGANOS LINFÁTICOS inducidos por estrés se tornen excesivos. Hoy en día, sólo puede
decirse que las clases de estrés elevan los glucocorticoides plasmáti-
Los glucocorticoides disminuyen el número de eosinófilos circulan- cos hasta valores “farmacológicos” altos, los cuales a breve plazo
tes al incrementar su secuestro en bazo y pulmones. Las hormonas podrían conservar la vida.
en cuestión también reducen la cantidad de basófilos y elevan la de
neutrófilos, plaquetas y eritrocitos (cuadro 20-4). El incremento de ACTH, que a corto plazo es beneficioso, a la
larga se torna dañino y perturbador, pues, entre otras cosas, causa las
Los glucocorticoides disminuyen la concentración de linfocitos anomalías del síndrome de Cushing.
circulantes, así como el volumen de ganglios linfáticos y timo, al
inhibir la actividad mitótica de las células mencionadas; esto amino- EFECTOS FARMACOLÓGICOS
ra la secreción de citocinas, al impedir el efecto de factor nuclear κB Y PATOLÓGICOS
(NF-κB) en el núcleo. La menor secreción de la citocina IL-2 hace DE LOS GLUCOCORTICOIDES
que disminuya la proliferación de linfocitos (cap. 3), y estos últimos
experimentan apoptosis.
RESISTENCIA A LOS TIPOS SÍNDROME DE CUSHING
DE ESTRÉS
El cuadro clínico ocasionado por el incremento duradero de las con-
El término estrés, como se utiliza en biología, se ha definido como centraciones de glucocorticoides plasmáticos fue descrito por Har-
cualquier modificación en el entorno que cambia o amenaza con vey Cushing y en su honor, ha sido llamado síndrome de Cushing
cambiar un estado dinámico óptimo existente. La mayoría de los ti- (fig. 20-13) y puede ser independiente o dependiente de la hormo-
pos de estrés mencionados (tal vez todos) activa procesos en los na adrenocorticotrópica. Las causas de la primera variedad del sín-
drome (independiente) comprenden tumores suprarrenales (que
CUADRO 204 Efectos típicos del cortisol en el número secretan glucocorticoides), hiperplasia suprarrenal y administración
duradera de glucocorticoides exógenos contra enfermedades, como
de leucocitos y eritrocitos en seres humanos (células/μL) la artritis reumatoide. Se han publicado casos inusuales, pero intere-
santes, de la variedad independiente, en la cual las células de la cor-
Célula Normal Tratamiento teza suprarrenal expresan de una manera alterada receptores del
Leucocitos con cortisol polipéptido inhibidor gástrico (GIP) (cap. 25), de vasopresina (cap.
Total 9 000 38); de agonistas adrenérgicos β, de interleucina 1 o de hormona
Polimorfonucleares 5 760 10 000 liberadora de gonadotropina (GnRH; cap. 22), y hace que dichos
Linfocitos 2 370 8 330 péptidos intensifiquen la secreción de glucocorticoides. Entre las
Eosinófilos 1 080 causas del síndrome que depende de ACTH se encuentran los tumo-
Basófilos 270 20 res de la adenohipófisis y de otros órganos, que secretan dicha hor-
Monocitos 60 30 mona, casi siempre los pulmones, que secretan hormonas, como la
Eritrocitos 540 ACTH (síndrome de ACTH ectópica) o la hormona liberadora de
450 corticotropina (CRH). El síndrome de Cushing originado por tumo-
5 millones 5.2 millones res adenohipofisarios suele llamarse enfermedad de Cushing, por-
que tales tumores fueron la causa de los casos descritos por Cushing.
Sin embargo, es desorientador calificar a esta enfermedad como un
CAPÍTULO 20 Médula y corteza suprarrenales 367
Cojincillos grasos Cara “en luna llena” adrenocorticotrópica. La retención de sodio y agua, sumada a la acu-
Mejillas rubicundas mulación de grasa en la cara causa la característica facies redondea-
Abdomen da y pletórica (“en luna llena”) y puede haber depleción de potasio y
péndulo Aparición fácil debilidad. En promedio, 85% de pacientes con síndrome de Cushing
de equimosis es hipertenso y este problema quizá dependa del incremento en la
Estrías Piel delgada secreción de desoxicorticoesterona y de angiotensinógeno o del
efecto directo del glucocorticoide en los vasos sanguíneos (cap. 32).
Escaso desarrollo
muscular El exceso de glucocorticoides causa disolución de huesos al dis-
minuir la osteogénesis e intensificar la osteoclastia; todo ello ocasio-
Lentitud na osteoporosis, pérdida de la masa ósea, la cual al final origina
en la cicatrización colapso del cuerpo de las vértebras y otras fracturas. En el capítulo
de heridas 21 se describen los mecanismos por los que los glucocorticoides oca-
sionan tales efectos en huesos.
FIGURA 2013 Signos típicos del síndrome de Cushing. (Con
Los glucocorticoides en cantidad excesiva aceleran los ritmos
autorización de Forsham PH, Di Raimondo VC: Traumatic Medicine and Surgery for the electroencefalográficos básicos y originan aberraciones psíquicas
Attorney, Butterworth, 1960.) que van desde apetito voraz, insomnios y euforia, hasta psicosis tóxi-
cas evidentes. Como se destacó, la deficiencia de glucocorticoides
subtipo del síndrome homónimo y tal diferenciación sólo tiene también se acompaña de síntomas mentales, pero los ocasionados
algún valor histórico. por el exceso de dichas hormonas son más intensos.
Los sujetos con el síndrome de Cushing muestran depleción de EFECTOS
proteínas como resultado de la catabolia excesiva de ellas. Como ANTIINFLAMATORIOS
consecuencia, la piel y los tejidos subcutáneos están adelgazados y Y ANTIALÉRGICOS
los músculos se encuentran poco desarrollados. Las heridas cicatri- DE LOS GLUCOCORTICOIDES
zan en forma lenta y las lesiones pequeñas originan derrames y equi-
mosis. El cabello es fino y quebradizo. Muchas personas con el Los glucocorticoides inhiben la respuesta inflamatoria a las lesiones
trastorno muestran incremento moderado del vello facial así como hísticas; también suprimen las manifestaciones de enfermedad alér-
acné, pero este último es causado por la secreción aumentada de gica mediadas por la liberación de histamina por las células cebadas
andrógenos suprarrenales y a menudo acompaña al incremento en la y basófilos. Ambos efectos requieren altas concentraciones de gluco-
secreción de glucocorticoides. corticoides circulantes y no pueden producirse con la administra-
ción de esteroides sin la producción de otras manifestaciones de
La grasa corporal se redistribuye de una manera característica. exceso de glucocorticoides. Además, los compuestos exógenos en
Las extremidades son delgadas, pero la grasa se concentra en la grandes dosis inhiben la secreción de ACTH hasta el punto en que si
pared abdominal, la cara y la mitad superior del dorso; con lo que se interrumpe la utilización de ellos, tal vez aparezca insuficiencia
aparece la llamada “giba de bisonte o búfalo”. La piel fina del abdo- suprarrenal grave, la cual a veces llega a un nivel de gran peligro. Sin
men es restirada por los mayores depósitos subcutáneos de grasa, embargo, por ejemplo, el uso local de estas sustancias por inyección
por lo cual los tejidos subdérmicos se rompen y forman estrías, sur- en una articulación inflamada o cerca de un nervio irritado, ocasio-
cos notables de color rojizo violáceo. Estas cicatrices se detectan nor- na concentración local de tales compuestos, a menudo sin absorción
malmente cuando existe estiramiento rápido de la piel, pero en a nivel sistémico suficiente para originar efectos adversos graves.
personas normales pasan inadvertidas y no tienen el color violáceo
intenso. Las acciones de los glucocorticoides en personas con infeccio-
nes bacterianas son impresionantes, pero peligrosas. Por ejemplo, en
Muchos de los aminoácidos liberados de las proteínas cataboli- la neumonía neumocócica o en la tuberculosis activa, aquéllos origi-
zadas se convierten en glucosa en el hígado; la hiperglucemia resul- nan la desaparición de la reacción febril, los efectos tóxicos y los sín-
tante y el menor uso de glucosa en la periferia pueden bastar para tomas pulmonares, pero si no se proporcionan antibióticos de
desencadenar diabetes mellitus resistente a insulina, en particular en manera simultánea, las bacterias se propagan en todo el organismo.
personas genéticamente predispuestas a la enfermedad. Con la dia- Se deber tener en mente que los síntomas son las manifestaciones
betes, se manifiestan hiperlipidemia y cetosis, pero la acidosis no es que denotan la presencia de la enfermedad y si son disimulados por
intensa. la acción de los glucocorticoides, se pueden originar retrasos graves
e incluso letales en el diagnóstico e inicio de antimicrobianos.
Los glucocorticoides se detectan en cantidades tan grandes en
el síndrome de Cushing que pueden ejercer una notable acción Antes se señaló la participación del factor nuclear κB en los
mineralocorticoide. La secreción de la desoxicorticoesterona tam- efectos antiinflamatorios y antialérgicos de los glucocorticoides,
bién se eleva en casos causados por hipersecreción de hormona punto señalado en el capítulo 3. Una acción más que tienen contra la
inflamación local es la inhibición de la fosfolipasa A2, que disminuye
la liberación de ácido araquidónico desde los fosfolípidos hísticos y
como consecuencia, se reduce la formación de leucotrienos, trom-
boxanos, prostaglandinas y prostaciclina (cap. 32).
368 SECCIÓN III Fisiología endocrina y de la reproducción
OTROS EFECTOS Cortisol plasmático (μg/100 ml) 50
N
Las dosis grandes de glucocorticoides inhiben el crecimiento, dismi-
nuyen la secreción de hormona del crecimiento (cap. 18), inducen la 40
feniletanolamina-N-metiltransferasa y disminuyen la secreción de DX
hormona estimulante de tiroides (TSH). En el feto, aceleran la
maduración del surfactante pulmonar (cap. 34). 30
REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN 20 CST
DE GLUCOCORTICOIDES HI
10
ACTH IV
FUNCIÓN DE LA HORMONA 024 8 24
ADRENOCORTICOTRÓPICA
Tiempo (h)
La secreción basal de glucocorticoides y el aumento de su produc-
ción desencadenado por el estrés, dependen de la ACTH enviada FIGURA 2014 Pérdida de la reactividad a la ACTH cuando
por la adenohipófisis. La angiotensina II también estimula la corteza
suprarrenal, pero su acción preferentemente se orienta a la secreción disminuye su secreción en seres humanos. La secuencia de 1 a 24
de aldosterona. Dosis grandes de otras sustancias naturales, como aminoácidos de ACTH fue administrada en goteo intravenoso en una
vasopresina, serotonina y péptido intestinal vasoactivo (VIP), son dosis de 250 µg en un lapso de 8 h; CST, corticoterapia a largo plazo; DX,
capaces de estimular directamente las suprarrenales, pero no hay 0.75 mg de dexametasona cada 8 h por tres días; HI, insuficiencia de la
prueba de que dichos fármacos intervengan de algún modo en la adenohipófisis; N, sujetos normales. (Con autorización de Kolanowski J, et al:
regulación fisiológica de la secreción de glucocorticoides.
Adrenocortical response upon repeated stimulation with corticotropin in patients
ASPECTOS QUÍMICOS Y METABOLISMO
DE LA HORMONA lacking endogenous corticotropin secretion. Acta Endocrinol [Kbh] 1977;85:595.)
ADRENOCORTICOTRÓPICA
también se observa en humanos. En párrafos anteriores se señalan
La ACTH es un polipéptido de una sola cadena con 39 aminoácidos. los efectos de la ACTH en la morfología de las suprarrenales y el
Su compuesto de origen es la proopiomelanocortina (POMC) en la mecanismo por el cual intensifica la secreción de esteroides.
hipófisis, punto que se expone en el capítulo 18. Los primeros 23
aminoácidos de la cadena casi siempre constituyen el “núcleo” activo REACTIVIDAD DE SUPRARRENALES
de la molécula. La “cola” está compuesta de los aminoácidos 24 a 39;
ésta estabiliza la molécula y su composición varía muy poco de una La hormona adrenocorticotrópica, además de causar incrementos
especie a otra. Por lo regular, las variedades de ACTH que han sido inmediatos en la secreción de glucocorticoides, también intensifica
aisladas son activas en todas las especies, pero en las heterólogas tie- la sensibilidad de las suprarrenales a dosis ulteriores de dicha hor-
nen propiedades antigénicas. mona. Al contrario, dosis únicas de aquélla no incrementan la secre-
ción de glucocorticoides en animales con previa extirpación de la
La ACTH es inactivada en la sangre in vitro con mayor lentitud hipófisis y, en individuos con hipopituitarismo, se necesitan inyec-
en comparación con el sujeto in vivo; su vida media en la circulación ciones repetidas o venoclisis duraderas de ACTH para restaurar las
de los seres humanos es de alrededor de 10 min. Gran parte de una reacciones suprarrenales normales a tal hormona. Asimismo, la
dosis de dicha hormona inyectada está en los riñones, pero la extirpa- menor reactividad surge con dosis de glucocorticoides que inhiben
ción de dichos órganos o la evisceración no intensifican en grado apre- la secreción de hormona adrenocorticotrópica; la menor reactividad
ciable su actividad in vivo, y se desconoce el sitio donde es inactivada. de las suprarrenales a ACTH se detecta a 24 h de la extirpación o la
eliminación de la hipófisis, y se intensifica poco a poco con el paso
EFECTOS DE LA HORMONA del tiempo (fig. 20-14). Tal fenómeno es notable cuando se atrofian
ADRENOCORTICOTRÓPICA las suprarrenales, pero surge antes de la aparición de cambios visi-
EN LAS SUPRARRENALES bles en el tamaño o la morfología de dichas glándulas.
Después de la extirpación de la hipófisis, la síntesis y la producción RITMO CIRCADIANO
de glucocorticoides disminuyen en 1 h hasta valores muy bajos, si
bien persiste la secreción de cantidades ínfimas de tales hormonas. La ACTH es secretada en “ráfagas” irregulares durante el día y el cor-
En lapso muy breve después de inyectar ACTH (en perros, menos de tisol plasmático tiende a aumentar y disminuir en reacción a las mis-
2 min), aumenta la producción de glucocorticoides. En el caso de mas (fig. 20-15). En seres humanos, dichas ráfagas son más frecuentes
haber dosis pequeñas de ACTH, es lineal la relación que priva entre en las primeras horas de la mañana y en promedio 75% de la produc-
el logaritmo de la dosis y el incremento de la secreción de glucocor- ción diaria de cortisol ocurre entre las 4:00 y las 10:00 h. Las “ráfagas”
ticoides. Sin embargo, rápidamente se alcanza la velocidad máxima disminuyen de frecuencia por la noche; esta secreción de ACTH con
de secreción de los glucocorticoides y dicho “tope de la producción” ritmo diurno (circadiano) se observa en sujetos con insuficiencia
suprarrenal que reciben dosis constantes de glucocorticoides. No
proviene del estrés de despertarse y levantarse por la mañana (por
más traumático que pudiera ser), porque la mayor secreción de
ACTH se detecta antes de que despierte y se levante la persona. Si de
modo experimental se prolonga el “día” para que rebase las 24 h, es
CAPÍTULO 20 Médula y corteza suprarrenales 369
200 ción de la hormona liberadora de corticotropina proveniente del
hipotálamo; dicho polipéptido es generado por las neuronas de los
180 núcleos paraventriculares, es secretado en la eminencia media y
transportado por los vasos porta-hipofisiarios a la adenohipófisis,
160 sitio donde estimula la secreción de ACTH (cap. 18). Si se destruye la
Concentración de ACTH eminencia media, se bloquea la secreción incrementada en reacción a
en plasma (pg/ml)140 diversos tipos de estrés. En los núcleos paraventriculares, convergen
vías nerviosas aferentes de varias zonas del encéfalo. Las fibras de los
Concentración plasmática120 25 núcleos amigdaloides median las respuestas al estrés emocional y el
de 11-OHCS (μg/100 ml) miedo, la ansiedad y la aprensión hacen que aumente de modo nota-
100 20 ble la secreción de hormona adrenocorticotrópica. Los impulsos que
llegan de los núcleos supraquiasmáticos controlan los ritmos diurnos.
80 15 Los impulsos que ascienden desde el hipotálamo a través de las vías
nociceptivas y de la formación reticular activan la mayor secreción de
60 10 ACTH en reacción a lesiones (fig. 20-16). Los barorreceptores gene-
ran estímulos inhibidores a través del núcleo del haz solitario.
40 5
RETROALIMENTACIÓN
20 Bocadillo Sueño Desayuno POR GLUCOCORTICOIDES
Almuerzo Cena Bocadillo 0 Los glucocorticoides libres inhiben la secreción de hormona adreno-
8 AM Mediodía corticotrópica; el grado de anulación funcional de la hipófisis es pro-
0 porcional al nivel de dichas hormonas circulantes. El efecto inhibidor
se ejerce en los ámbitos hipofisiario e hipotalámico. La inhibición
Mediodía 4 PM 8 PM Media- 4 AM depende principalmente de la acción en el DNA y el nivel máximo de
la misma tarda algunas horas en manifestarse, aunque también se
noche observa una “retroalimentación más rápida”. La actividad inhibidora de
la ACTH de diversos corticoesteroides corresponde a su potencia hor-
FIGURA 2015 Fluctuaciones en las concentraciones plasmáticas monal. La disminución en las concentraciones de glucocorticoides con
el sujeto en reposo estimula la secreción de dicha hormona; en la insu-
de ACTH y glucocorticoides durante el día en una joven normal de ficiencia suprarrenal crónica, aumenta de modo extraordinario la rapi-
16 años de edad. La ACTH se midió por inmunoanálisis y los dez de la síntesis y la secreción de la hormona adrenocorticotrópica.
glucocorticoides, en la forma de 11-oxiesteroides (11-OHCS). Los
incrementos mayores de dicha hormona y de glucocorticoides se Por lo comentado, la rapidez y la magnitud de la secreción de
detectan por la mañana antes de que la persona despierte y se levante. dicha hormona dependen de dos fuerzas antagónicas: la suma de los
estímulos nerviosos y quizá de otro tipo, que convergen a través del
(Con autorización de Krieger DT, et al: Characterization of the normal temporal pattern hipotálamo para intensificar la secreción de hormona adrenocorti-
cotrópica, así como la magnitud de la acción “frenante” de los gluco-
of plasma corticosteroid levels. J Clin Endocrinol Metab 1971;32:266.) corticoides en la secreción de ACTH, lo cual es proporcional a su
concentración en la sangre circulante (fig. 20-17).
decir, si se aísla al sujeto y se prolongan sus actividades diarias por
más de 24 h, también se alarga el ciclo suprarrenal, pero el incremen-
to de la secreción de ACTH aún se encuentra durante el sueño. El
reloj biológico que controla el ritmo diurno de dicha hormona se
halla en los núcleos supraquiasmáticos del hipotálamo (cap. 14).
RESPUESTA AL ESTRÉS
La concentración plasmática de la ACTH por la mañana en el ser
humano sano y en reposo es de casi 25 pg/ml (5.5 pmol/L). En la
figura 20-16 se resumen las cifras de ACTH y cortisol en diversas
situaciones anómalas. En el estrés intenso, la cantidad de esta hor-
mona secretada rebasa la necesaria para obtener la máxima produc-
ción de glucocorticoides. Sin embargo, la exposición duradera a la
ACTH en situaciones como el síndrome por producción ectópica de
la hormona, incrementa el valor máximo suprarrenal.
Las elevaciones en la secreción de ACTH para afrontar situacio-
nes de urgencia son mediadas de manera casi exclusiva por la libera-
Estado o trastorno Concentración plasmática Cortisol plasmático
de ACTH (pg/ml) (μg/100 ml)
0 5 50 500 5 000 0 12 25 50 100
Normal, en la mañana
Normal, en la noche
Normal, con utilización de dexametasona
Normal, con uso de metirapona
Normal, con estrés
Enfermedad de Addison
Hipopituitarismo
Hiperplasia suprarrenal congénita
Enfermedad de Cushing, hiperplasia
Enfermedad de Cushing, uso de dexametasona
Enfermedad de Cushing, después de extirpar suprarrenales
Enfermedad de Cushing, síndrome de ACTH ectópica
Enfermedad de Cushing, tumor suprarrenal
0 5 50 500 5 000 0 12 25 50 100
FIGURA 2016 Concentraciones plasmáticas de ACTH y cortisol en diversas situaciones normales y clínicas. (Con autorización de Williams RH
[editor]: Textbook of Endocrinology, 5th ed. Saunders, 1974.)
370 SECCIÓN III Fisiología endocrina y de la reproducción
Traumatismo percibido Emociones percibidas posible evitar las complicaciones de interrumpir de manera repenti-
por vías nociceptivas por el sistema límbico na la corticoterapia, por la disminución paulatina de las dosis de los
fármacos en un lapso prolongado.
Aferentes Impulso
provenientes para el ritmo EFECTOS DE LOS
del NTS circadiano MINERALOCORTICOIDES
CRH Hipotálamo ACCIONES
ACTH Adenohipófisis La aldosterona y otros esteroides con actividad mineralocorticoide
intensifican la resorción de sodio a partir de la orina, el sudor, la saliva y
Cortisol el contenido del colon. Sobre tal base, los mineralocorticoides originan la
retención de sodio en el líquido extracelular, lo cual causa su expansión.
Efectos Corteza En los riñones, las hormonas en cuestión actúan de modo predominante
sistémicos suprarrenal en las células principales (células P) de los conductos recolectores (cap.
37). Bajo la influencia de la aldosterona, hay intercambio de potasio y del
FIGURA 2017 Control por retroalimentación de la secreción de ion hidrógeno en los túbulos renales, por sodio, con lo cual se expulsa
potasio por la orina (fig. 20-19) y esto aumenta su acidez.
cortisol y otros glucocorticoides por medio del eje hipotálamo-
hipófisis-suprarrenales. Las flechas de guiones señalan los efectos MECANISMO DE ACCIÓN
inhibidores y, las continuas, los estimuladores. NTS, núcleo del haz
solitario. ACTH, hormona adrenocorticotrópica; CRH, hormona La aldosterona, a semejanza de otros esteroides, se une a un receptor
liberadora de corticotropina. citoplásmico y el complejo receptor/hormona se desplaza al núcleo, en
el cual altera la transcripción de los mRNA; ello a su vez, incrementa
Se debe hacer énfasis en el riesgo por la administración a largo la producción de proteínas que alteran la función celular. Las proteí-
plazo de glucocorticoides con fines antiinflamatorios; además de la nas estimuladas por la aldosterona tienen dos efectos: uno rápido, que
atrofia de las suprarrenales y la falta de reactividad luego de la corti- aumenta la actividad de los conductos epiteliales de sodio (ENaC), al
coterapia, incluso si la reactividad se restaura por la inyección de aumentar su inserción en la membrana celular a partir del fondo
hormona adrenocorticotrópica, posiblemente la hipófisis no pueda común citoplásmico; y otra más lenta, que intensifica la síntesis de
secretar cantidades normales de esta hormona incluso durante un dichos conductos. Entre los genes activados por la aldosterona, está el
mes. El origen de la deficiencia tal vez sea la disminución de la sínte- que corresponde a la cinasa sérica y regulada por glucocorticoides
sis de ACTH. Después de ese lapso, la secreción de esta última (sgk), una proteína de serina-treonina cinasa. El gen de dicha cinasa
aumenta con lentitud hasta llegar a valores supranormales, los cua-
les, a su vez, estimulan a las suprarrenales, elevan la producción de 98 ml/min
glucocorticoides, y la inhibición retroalimentaria poco a poco dis- Porcentaje de resorción de Na+ filtrado
minuirá las cifras altas de ACTH hasta normalizarlas (fig. 20-18). Es Porcentaje
96
94
92 45
40
Depuración de creatinina
90 35
Alta 80 Porcentaje
Normal
Concentración plasmática 70 de resorción
del K+ filtrado
400
Aldosterona
ACTH 300
μeq/min 200 Excreción de Na+
60
Baja Cortisol 40
02 46 8 10 12 20 Excreción de K+
Meses transcurridos después de interrumpir 0 60 80 110 140 170 200 230 260
la utilización de glucocorticoides 0 30 Tiempo (min)
FIGURA 2018 Perfil de la ACTH plasmática y concentraciones de FIGURA 2019 Efecto de una sola dosis de 5 μg de aldosterona
cortisol en pacientes que se recuperan después de corticoterapia inyectada en la aorta, en la excreción de electrólitos en un perro sin
diaria por largo tiempo con dosis grandes de glucocorticoides. suprarrenales. A la derecha, se incluye la escala de depuración de creatinina.
(Cortesía de R Ney.)
CAPÍTULO 20 Médula y corteza suprarrenales 371
es de respuesta temprana y ésta intensifica la actividad de los conduc- RECUADRO CLÍNICO 20-3
tos epiteliales de sodio. La aldosterona también incrementa los mRNA
en las tres subunidades que integran tales conductos. El hecho de que Exceso aparente de mineralocorticoides
la cinasa sérica y regulada por glucocorticoides sea activada por glu-
cocorticoides y aldosterona, no constituye un problema porque los En caso de inhibición o ausencia de la 11β dihidroxiesteroide
primeros quedan inactivados en los sitios del receptor de mineralo- deshidrogenasa tipo 2, el cortisol ejerce notables efectos mine-
corticoides. Sin embargo, la aldosterona activa los genes de otras pro- ralocorticoides. El síndrome resultante ha sido denominado
teínas además de las sgk y los ENaC, e inhibe otros más. Por tal razón, exceso aparente de mineralocorticoides (AME). Los indivi-
no se ha dilucidado el mecanismo exacto por el cual las proteínas duos con tal trastorno muestran un cuadro clínico de hiperal-
inducidas por aldosterona incrementan la resorción de sodio. dosteronismo, porque el cortisol actúa en sus receptores de
mineralocorticoides, y en el plasma son pequeñas su concen-
Se han acumulado datos en cuanto a que la aldosterona también tración de aldosterona y la actividad de renina. El trastorno
se fija a la membrana celular y por una acción rápida no genómica, puede depender de la ausencia congénita de la enzima.
intensifica la actividad de los intercambiadores de sodio y potasio de
la membrana. Esto aumenta el sodio intracelular y propicia la parti- AVANCES TERAPÉUTICOS
cipación de un segundo mensajero, tal vez trifosfato de inositol (IP3).
En cualquier caso, el principal efecto de la aldosterona en el trans- La ingestión duradera de regaliz también produce
porte de sodio necesita 10 a 30 min para manifestarse y alcanza su aumento de la presión arterial. Fuera de Estados Unidos,
máximo incluso después (fig. 20-19), lo cual denota que depende de este último contiene ácido glicirretinoico, que inhibe la
la síntesis y las nuevas proteínas por un mecanismo genómico. dihidroxiesteroide 11β deshidrogenasa tipo 2 y si la per-
sona consume grandes cantidades de ese producto,
RELACIÓN DE LOS RECEPTORES mostrará incremento en la absorción de sodio activada
DE MINERALOCORTICOIDES por los receptores de mineralocorticoides, en la cual
CON LOS GLUCOCORTICOIDES interviene la actividad de los conductos epiteliales de
sodio, en el conducto recolector de los riñones y tal vez
Un dato desconcertante es que in vitro, el receptor de mineralocorti- aumente la presión arterial.
coides tiene una afinidad mucho mayor por los glucocorticoides en
comparación con los propios receptores de estos últimos, y éstos se volumen plasmático, con lo cual surgen hipotensión, insuficiencia
encuentran presentes en grandes cantidades in vivo. Tal hecho plan- circulatoria y, al final, estado de choque letal. Los cambios anteriores
tea la duda de por qué los glucocorticoides no se unen a los recepto- se evitan en alguna medida al aumentar la ingestión de cloruro de
res de mineralocorticoides en los riñones y otros sitios, y causan sodio con los alimentos. Las ratas sobreviven por lapso indefinido si
efectos mineralocorticoides. Por lo menos en parte, la solución es reciben cantidades adicionales de la sal de mesa solamente, pero en
que los riñones y otros tejidos sensibles a mineralocorticoides tam- perros y muchos seres humanos la cantidad de sal complementaria
bién contienen la enzima de 11β hidroxiesteroide deshidrogenasa necesaria es tan grande que es casi imposible evitar el colapso y la
tipo 2. Dicha enzima deja intacta la aldosterona, pero convierte el muerte finales, salvo que también se proporcionen mineralocorti-
cortisol en cortisona (fig. 20-11), y la corticoesterona en su derivado coides (Recuadro clínico 20-4).
11-oxi; este último no se fija al receptor (Recuadro clínico 20-3).
REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN
OTROS ESTEROIDES QUE MODIFICAN DE ALDOSTERONA
LA EXCRECIÓN DE SODIO
ESTÍMULOS
La aldosterona es el principal mineralocorticoide secretado por las
suprarrenales, si bien la corticoesterona es secretada en grado sufi- Las principales situaciones y los trastornos que intensifican la secre-
ciente para poseer un pequeño efecto mineralocorticoide (cuadros ción de aldosterona se incluyen en el cuadro 20-6; algunos de ellos
20-1 y 20-2). La desoxicorticoesterona, secretada en cantidades
apreciables sólo en situaciones anómalas posee en promedio 3% de CUADRO 205 Concentraciones típicas de electrólitos
la actividad de la aldosterona. Cantidades grandes de progesterona y
otros esteroides ocasionan natriuresis, pero son escasos los datos de en plasma en seres humanos normales y sujetos
que interviene normalmente en el control de la excreción de sodio. con enfermedades corticosuprarrenales
EFECTO DE LA SUPRARRENALECTOMÍA Electrólitos plasmáticos (meq/L)
En la insuficiencia suprarrenal se pierde sodio por la orina, se retiene Estado Na+ K+ Cl– HCO3–
potasio, el cual aumenta en el plasma. Si la insuficiencia evoluciona Normal
a muy breve plazo, la cantidad perdida de sodio desde el líquido 142 4.5 105 25
extracelular rebasa la excretada por la orina, esto indica que dicho
ion debe entrar a las células. Si se halla intacta la neurohipófisis, la Insuficiencia suprarrenal 120 6.7 85 25
pérdida de sodio excede la del agua y disminuye la concentración de
este ion en plasma (cuadro 20-5). Sin embargo, también se reduce el Hiperaldosteronismo primario 145 2.4 96 41
372 SECCIÓN III Fisiología endocrina y de la reproducción
RECUADRO CLÍNICO 20-4 máxima de glucocorticoides (fig. 20-21), pero se halla dentro de los
límites de la secreción endógena de ACTH. El efecto es transitorio e
Efectos adversos del exceso incluso si la secreción de dicha hormona permanece en cifras altas,
de mineralocorticoides en cuestión de uno o dos días disminuye la producción de aldostero-
na. Por otra parte, permanece alta la secreción de la desoxicortico-
Un signo notable del exceso duradero de mineralocorticoides esterona, un mineralocorticoide. La disminución de la producción
(cuadro 20-5) es la depleción de potasio, por la expulsión cróni- de aldosterona depende en parte de la reducción de la secreción de
ca de dicho ion por la orina. También en ese líquido se pierden renina como consecuencia de la hipervolemia, pero quizás otros fac-
hidrogeniones. Al principio hay retención de sodio, pero tores aminoren también la conversión de corticoesterona en aldoste-
aumenta muy poco (si es que lo hace) la concentración plasmá- rona. Después de la eliminación de la hipófisis, la secreción basal de
tica de Na+ porque se retiene agua con los iones osmóticamen- aldosterona es normal. No aparece el aumento generado normal-
te activos de sodio. Como consecuencia, se expande el volumen mente por la cirugía y otros tipos de estrés, pero durante algún tiem-
extracelular y se incrementa la presión arterial. Si dicha expan- po no se modifica el aumento originado por la restricción de sodio
sión rebasa un nivel prefijado, se eleva la excreción de sodio a de los alimentos. Más adelante, la atrofia de la zona glomerular com-
pesar de la acción persistente de los mineralocorticoides en los plica el cuadro de hipopituitarismo de larga evolución, lo que tal vez
túbulos renales; este fenómeno de escape (fig. 20-20) posi- culmine en pérdida de sodio e hipoaldosteronismo.
blemente dependa de mayor secreción de péptido natriurético
auricular (cap. 38). Se incrementa la excreción de sodio cuando En circunstancias normales, proporcionar glucocorticoides no
se expande el volumen extracelular, por lo que los mineralocor- suprime la secreción de aldosterona. No obstante, un síndrome inte-
ticoides no causan edema en sujetos normales y en individuos resante, recientemente descrito ha sido el aldosteronismo remedia-
con hiperaldosteronismo. Sin embargo, tal vez no surja el fenó- ble con glucocorticoides (GRA); se trata de un trastorno autosómico
meno de escape en algunas enfermedades y en tales situacio- dominante, en el cual deja de ser transitorio el aumento de la secre-
nes, la expansión ininterrumpida del volumen del líquido ción de aldosterona generado por ACTH. La hipersecreción de aldos-
extracelular culmina en edema (caps. 37 y 38). terona y la hipertensión concomitante se corrigen cuando la secreción
de ACTH queda suprimida por la utilización de glucocorticoides. Los
también aumentan la secreción de glucocorticoides, en tanto otros genes que codifican la aldosterona sintasa y la 11β hidroxilasa son
modifican de manera selectiva la producción de aldosterona. Los 95% idénticos y están muy cerca en el cromosoma 8. En personas con
principales factores reguladores que participan son ACTH de la GRA se advierte un entrecruzamiento desigual, al grado que la región
hipófisis; renina de los riñones a través de la angiotensina II y el efec- 5′, reguladora del gen 11β hidroxilasa se fusiona con la región codifi-
to estimulante directo del incremento de la concentración plasmáti- cadora del gen de la aldosterona sintasa. El producto del gen híbrido
ca de potasio, en la corteza suprarrenal. es una aldosterona sintasa sensible a ACTH.
EFECTO DE LA HORMONA EFECTOS DE ANGIOTENSINA II Y RENINA
ADRENOCORTICOTRÓPICA
En el organismo, el octapéptido angiotensina II se forma a partir de
Cuando se suministra por primera vez esta hormona, estimula la la angiotensina I, que es liberada por la acción de la renina en el
producción de aldosterona, glucocorticoides y hormonas sexuales. angiotensinógeno circulante (cap. 38). Las inyecciones de angioten-
La cantidad de ACTH necesaria para elevar la generación de aldos- sina II estimulan la secreción corticosuprarrenal y en dosis peque-
terona es un poco mayor comparada con la que estimula la secreción ñas, afectan de modo predominante la secreción de aldosterona (fig.
20-22). Los sitios de acción de la angiotensina II se encuentran al
CUADRO 206 Trastornos que incrementan principio y al final de la vía de biosíntesis de esteroides. La acción
inicial ocurre en la conversión de colesterol a pregnenolona, y la tar-
la secreción de aldosterona día o final en la conversión de corticoesterona a aldosterona (fig.
20-8). La angiotensina II no incrementa la secreción de desoxicorti-
También aumentan la secreción de glucocorticoides coesterona, que es controlada por la ACTH.
Cirugía La renina es secretada por las células yuxtaglomerulares que
Ansiedad rodean a las arteriolas aferentes del riñón en el punto donde entran en
Traumatismo físico los glomérulos (cap. 38). La secreción de aldosterona es regulada por
Hemorragia medio del sistema de renina-angiotensina mediante un mecanismo de
retroalimentación (fig. 20-23). La disminución del volumen del líquido
No se modifica la secreción de glucocorticoides extracelular o del volumen intraarterial hace que se produzca un incre-
mento reflejo en la descarga del nervio renal y con ello se reduce la
Mayor ingreso de potasio presión arterial renal. Los dos cambios elevan la secreción de renina, y
Ingreso escaso de sodio la angiotensina II formada por la acción de esta última aumenta la secre-
Constricción de la vena cava inferior en el tórax ción de aldosterona, hormona que origina retención de sodio y como
Posición erecta o bipedestación consecuencia también de agua, lo cual expande el volumen extracelular
Hiperaldosteronismo secundario (en algunos casos de insuficiencia y anula el estímulo desencadenante de la mayor secreción de renina.
congestiva cardiaca, cirrosis y nefrosis)
La hemorragia estimula la secreción de ACTH y de renina; a
semejanza de ella, la bipedestación y la constricción de la vena cava
CAPÍTULO 20 Médula y corteza suprarrenales 373
Varón, 29 años de edad DOCA, 10 mg IM cada 12 h 6 K+ sérico
Extirpación de ambas suprarrenales Ingreso 4 (meq/L)
Dexametasona, 0.25 mg/6 h
150 Na+ sérico
150 130 (meq/L)
K+ en orina 100
(meq/24 h) 50 Ingreso
0
300
200
Na+ en orina
(meq/24 h)
100
0
Peso corporal 60
(kg) 58
56
ECF 9.14 L 11.40 L
TBV 3.55 L 4.26 L
RCV 1.48 L 1.14 L
PV 2.07 L 3.12 L
Días 1 3 5 7 9 11 13 15 17
FIGURA 2020 “Escape” del efecto de retención de sodio que causa el acetato de desoxicorticoesterona (DOCA) en el paciente sin
suprarrenales. ECF, volumen de líquido extracelular; TBV, volumen sanguíneo total; RCV, valor del hematócrito; PV, volumen plasmático. (Por cortesía
de EG Biglieri.)
torácica inferior disminuyen la presión arterial intrarrenal. La res- el número de receptores de dicha sustancia en la corteza suprarrenal
tricción de sodio de los alimentos también aumenta la secreción de y en consecuencia, aumenta la respuesta a ella, en tanto disminuye el
aldosterona a través del sistema renina-angiotensina (fig. 20-24). número de sus receptores en los vasos sanguíneos.
Dicha restricción reduce el volumen extracelular, pero incrementa la
secreción de aldosterona y de renina antes de la aparición de cual- ELECTRÓLITOS Y OTROS FACTORES
quier disminución constante de la presión arterial. Por tanto, el
aumento inicial de la secreción de renina ocasionado por la restric- La disminución aguda plasmática de sodio a cifras cercanas a 20
ción de sodio de los alimentos, tal vez proviene de un aumento refle- meq/L estimula la secreción de aldosterona, pero son inusuales los
jo en la actividad de los nervios renales. El incremento de la cambios de tal magnitud. Sin embargo, se necesita que aumente sólo
angiotensina II circulante originado por la depleción de sodio eleva 1 meq/L la concentración de potasio en plasma para estimular la
12 40 30 25
10 25 8 20
20 Cambios
Cambio en la 8 Cambio en 6 Cambio
producción de en la producción 17-hidroxicorticoides 15 en la producción
17-hidroxicorticoides 6 15 de aldosterona
(μg/min) 4 10 de aldosterona
(μg/min) 4 (ng/min) (ng/min)
10 2
2 5
5
00
00 0.042 0.083 0.167 0.42 1.67
2 5 10 100 1000 Dosis de angiotensina II
Dosis de ACTH (μg/min)
(mU)
Número de perros (5)* (2) (8) (7) (7)
Número de perros (4) (8) (6) (3) (10)
*Cifras de aldosterona en 3 perros
FIGURA 2021 Cambios en la producción de esteroides en sangre FIGURA 2022 Cambios en la producción de esteroides en sangre
venosa de suprarrenales, producidos por la ACTH en perros sin venosa suprarrenal, generados por la angiotensina II en perros sin
riñones ni hipófisis. riñones ni hipófisis.
374 SECCIÓN III Fisiología endocrina y de la reproducción
Aparato
yuxtaglomerular
Incremento de la presión
arterial media renal y menor
descarga de nervios renales
Angiotensinógeno Renina
Angiotensina I Mayor volumen
Enzima convertidora de líquido extracelular
de angiotensina
Menor excreción
Angiotensina II de Na+ (y de agua)
Aldosterona
Corteza
suprarrenal
FIGURA 2023 Mecanismo de retroalimentación que regula la secreción de aldosterona. Las flechas de guiones indican inhibición.
secreción de aldosterona, e incrementos transitorios de esa magni- cambios en la resorción tubular de sodio, que sea independiente de
tud pueden observarse después de una comida, en particular si es la aldosterona. Es indispensable algún tiempo para que esta última
abundante en potasio. A semejanza de la angiotensina II, el potasio actúe. Cuando la persona pasa del decúbito a la posición erecta, o
estimula la conversión de colesterol en pregnenolona y la de desoxi- bipedestación, aumenta la secreción de aldosterona y en la orina se
corticoesterona en aldosterona. Al parecer, aquél actúa por medio de retiene sodio. Sin embargo, la disminución de la excreción de sodio
despolarización de la célula, lo cual abre los conductos de calcio se produce con enorme rapidez como para ser explicada únicamente
regulados por voltaje y con ello penetra mayor cantidad de este ion a por la mayor secreción de aldosterona. La función principal del
la célula. La sensibilidad de la zona glomerular a la angiotensina II y mecanismo secretor de aldosterona es la conservación del volumen
por ende a una dieta hiposódica, disminuye con la ingestión de ali- intravascular, pero constituye sólo uno de los mecanismos homeos-
mentos con poco potasio. táticos participantes.
En individuos normales, las concentraciones de aldosterona RESUMEN DE LOS EFECTOS
plasmática aumentan durante las horas del día en que el sujeto reali- DE LA HIPERFUNCIÓN
za actividades en posición erecta (bipedestación); dicho incremento Y LA HIPOFUNCIÓN DE LA CORTEZA
proviene de la disminución en la rapidez de eliminación de aldoste- SUPRARRENAL EN SERES HUMANOS
rona desde la circulación, por acción del hígado, y el aumento en la
secreción de dicha hormona por la elevación de la secreción de reni- Un modo adecuado de sintetizar las acciones múltiples y complejas
na con la postura. Los individuos que reposan en cama de modo de dichos esteroides es recapitular en las manifestaciones del exceso
permanente muestran un ritmo circadiano de secreción de aldoste- y de la deficiencia de las hormonas corticosuprarrenales en seres
rona y de renina, y las concentraciones más altas se observan en las humanos. Surge algún síndrome clínico característico con la secre-
primeras horas de la mañana antes que la persona despierte y se ción excesiva de cada uno de los tipos de hormonas.
levante. El péptido natriurético auricular (ANP) inhibe la secreción
de renina y disminuye la reactividad de la zona glomerular a la La secreción excesiva de andrógenos causa masculinización
angiotensina II (cap. 38). En el cuadro 20-7 se resumen los mecanis- (síndrome genitosuprarrenal), así como seudopubertad precoz o
mos por los cuales la ACTH, la angiotensina II y el potasio estimulan seudohermafroditismo de la mujer.
la secreción de aldosterona.
La secreción excesiva de glucocorticoides origina que la persona
IMPORTANCIA tenga “cara de luna llena”, su piel parezca hiperémica y haya obesidad
DE LOS MINERALOCORTICOIDES del tronco, estrías violáceas en el abdomen, hipertensión, osteoporo-
EN LA REGULACIÓN sis, depleción de proteínas, anomalías psíquicas y por último, diabetes
DEL EQUILIBRIO DE SAL mellitus (síndrome de Cushing). La secreción excesiva de mineralo-
corticoides culmina en depleción de potasio y en retención de sodio,
La variación en la secreción de aldosterona es uno de los muchos casi siempre sin edema, pero con debilidad, hipertensión, tetania,
factores que afectan la excreción de sodio. Otros de gran importan- poliuria y alcalosis hipopotasémica (hiperaldosteronismo); el cuadro
cia incluyen la filtración glomerular, el valor del péptido natriurético clínico anterior quizá se deba a enfermedad primaria de las suprarre-
auricular, la presencia o la ausencia de la diuresis osmótica y los nales (hiperaldosteronismo primario; síndrome de Conn), como en
el caso de un adenoma de la zona glomerular, hiperplasia de una o
CAPÍTULO 20 Médula y corteza suprarrenales 375
150 ambas suprarrenales, carcinoma de dichas glándulas o aldosteronismo
remediable con glucocorticoides. En los sujetos con hiperaldostero-
Na+ plasmático 140 nismo primario, se reduce la secreción de renina. El hiperaldoste-
(mmol/L) ronismo secundario con mayor actividad de renina plasmática es
130 causado por cirrosis, insuficiencia cardiaca y nefrosis. También apare-
ce mayor secreción de renina en personas con la modalidad natriopé-
Actividad de renina plasmática 120 400 Excreción nica del síndrome genitosuprarrenal (véase antes), porque su volumen
(ng AI/ml/h) 300 de Na+ en orina extracelular es pequeño. En individuos con mayor secreción de renina
200 por constricción de la arteria renal, se incrementa la secreción de
100 (mmol/día) aldosterona; en aquéllos sin aumento de la secreción de renina, la
secreción de aldosterona es normal. En el capítulo 32, se expone la
15 0 relación de la aldosterona con la hipertensión.
10 La insuficiencia suprarrenal primaria originada por cuadros
patológicos que destruyen la corteza suprarrenal, es la enfermedad de
5 Addison. Dicho trastorno constituía una complicación relativamente
frecuente de la tuberculosis, pero hoy en día es causada por la inflama-
Vasopresina plasmática 0 Aldosterona plasmática ción autoinmunitaria de las suprarrenales. Las personas adelgazan, se
(pg/ml) 2000 (pmol/L) cansan y muestran hipotensión crónica. El corazón se empequeñece,
tal vez porque la hipotensión disminuye el trabajo de dicha víscera. Al
1500 final, presentan hipotensión profunda y choque (crisis addisoniana);
1000 ésta se debe no sólo a la deficiencia de mineralocorticoides, sino tam-
bién a la de glucocorticoides. El ayuno causa hipoglucemia letal y cual-
500 quier estrés causa colapso. El organismo retiene agua y siempre existe
2.5 0 el peligro de intoxicación hídrica. Aumentan las concentraciones de
2.0 ACTH circulante. El “bronceado” difuso de la piel y la hiperpigmenta-
1.5 ción zonal característica de la deficiencia crónica de glucocorticoides,
1.0 provienen, por lo menos en parte, de la actividad de la hormona esti-
0.5 mulante de melanocitos (MSH), propia de la ACTH en sangre. Es fre-
cuente advertir hiperpigmentación de pliegues cutáneos en las manos
0 20 y las encías. En mujeres surgen anomalías menstruales pequeñas, pero
la deficiencia de hormonas sexuales suprarrenales casi siempre tiene
15 ANP plasmático escaso efecto en presencia de testículos u ovarios normales.
10 (pg/ml)
La insuficiencia suprarrenal secundaria es causada por enfer-
5 medades hipofisiarias que disminuyen la secreción de la hormona
adrenocorticotrópica; la insuficiencia terciaria proviene de trastor-
Bajo Normal Alto 0 nos hipotalámicos que alteran la secreción de hormona liberadora
Ingreso de sodio de corticotropina; son menos intensas que la insuficiencia primaria,
porque hay menor afección del metabolismo de electrólitos. Ade-
FIGURA 2024 Efecto de dietas hiposódicas, normales e más, no hay hiperpigmentación porque en los dos cuadros clínicos
la ACTH plasmática se halla en concentración baja y no alta.
hipersódicas en el metabolismo de sodio y en la actividad de renina
plasmática, aldosterona, vasopresina y ANP en humanos En personas con nefropatías y disminución del valor de renina
normales. (Con autorización de Sagnella GA, et al: Plasma atrial natriuretic peptide: circulante (hipoaldosteronismo hiporreninémico), se han notifica-
do casos de deficiencia aislada de aldosterona. Además, surge seudo-
its relationship to changes in sodium intake, plasma renin activity, and aldosterone in hipoaldosteronismo cuando hay resistencia a la acción de dicha
hormona. Los sujetos con tales síndromes muestran notable hiper-
man, Clin Sci 1987;72-25.) potasemia, pérdida de sal e hipotensión y al final quizá manifiesten
acidosis metabólica.
CUADRO 207 Segundos mensajeros que participan
RESUMEN DEL CAPÍTULO
en la regulación de la secreción de aldosterona
■ La glándula suprarrenal consiste en una médula que secreta
Secretagogo Mediador intracelular dopamina y las catecolaminas adrenalina y noradrenalina, así
AMP cíclico, proteína cinasa A como una corteza secretora de hormonas esteroides.
Hormona
adrenocorticotrópica Diacilglicerol, proteína cinasa C ■ La noradrenalina y la adrenalina actúan en dos clases de
Angiotensina II Calcio, a través de los conductos de calcio receptores, los adrenérgicos α y β y ejercen efectos metabólicos
Potasio regulados por voltaje que incluyen glucogenólisis hepática y en músculo estriado,
movilización de ácidos grasos libres, aumento de la concentración
AMP, monofosfato de adenosina. de lactato en plasma y estimulación del metabolismo.
376 SECCIÓN III Fisiología endocrina y de la reproducción
■ Las hormonas de la corteza suprarrenal derivan del colesterol e D) Aldosterona.
incluyen el mineralocorticoide aldosterona, los glucocorticoides E) Dehidroepiandrosterona.
cortisol y corticoesterona, y los andrógenos
dehidroepiandrosterona (DHEA) y androstenediona. 6. De los compuestos siguientes: ¿cuál muestra la menor alteración en
su secreción, por disminución del volumen del líquido
■ Los andrógenos son las hormonas con efectos masculinizantes y extracelular?
estimulan el anabolismo proteínico y el crecimiento. El andrógeno
suprarrenal androstenediona es convertido en testosterona y en A) Hormona liberadora de corticotropina.
estrógenos (aromatizado), en la grasa y otros tejidos periféricos. B) Arginina vasopresina.
Constituye una fuente importante de estrógenos en varones y en C) Dehidroepiandrosterona.
posmenopáusicas. D) Estrógenos.
E) Aldosterona.
■ La aldosterona, hormona mineralocorticoide, tiene efectos en la
excreción de sodio y potasio; los glucocorticoides modifican el 7. Un varón joven acude al médico por primera vez y tiene una
metabolismo de la glucosa y las proteínas. presión arterial de 175/110 mmHg. Se detecta alta la
concentración de aldosterona circulante, pero la de cortisol es baja.
■ La secreción de glucocorticoides depende de la ACTH secretada El suministro de glucocorticoides disminuye la concentración de
por la adenohipófisis y su nivel aumenta en situación de estrés. La aldosterona circulante y con ello, la presión arterial, a 140/85
angiotensina II eleva la secreción de aldosterona. mmHg. Probablemente exista alguna alteración en:
A) 17α Hidroxilasa.
PREGUNTAS DE OPCIÓN MÚLTIPLE B) 21β Hidroxilasa.
C) 3β Hidroxiesteroide deshidrogenasa.
Para todas las preguntas seleccione la mejor respuesta, a menos que se D) Aldosterona sintasa.
especifique otra indicación. E) Colesterol desmolasa.
1. De las afirmaciones siguientes: ¿cuál es producida sólo por grandes 8. Una mujer de 32 años de edad acude por primera vez al médico y
cantidades de glucocorticoides? tiene una presión arterial de 155/96 mmHg. Al ser interrogada
A) Respuesta normal de los depósitos de grasa a la noradrenalina. admite consumir con agrado el regaliz, por lo menos tres veces a la
B) Conservación de la reactividad vascular normal. semana. Probablemente sea bajo su nivel de
C) Mayor excreción de la carga hídrica. A) actividad de 11β hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2.
D) Inhibición de la respuesta inflamatoria. B) hormona adrenocorticotrópica.
E) Inhibición de la secreción de ACTH. C) actividad de 11β hidroxilasa.
D) glucuronil transferasa.
2. De los pares de afirmaciones siguientes: ¿cuáles son incorrectos? E) noradrenalina.
A) Gluconeogénesis : cortisol.
B) Movilización de ácidos grasos libres : dehidroepiandrosterona. 9. Además de actuar en las células, la aldosterona tiene otras
C) Glucogenólisis muscular : adrenalina. funciones, como
D) Caliuresis : aldosterona.
E) Glucogénesis hepática : insulina. A) incrementar el transporte de los conductos epiteliales de sodio
del citoplasma a la membrana celular.
3. De las hormonas siguientes: ¿cuál tiene la vida media plasmática
más breve? B) no actuar en la membrana celular.
A) Corticoesterona. C) unirse al receptor en el núcleo.
B) Renina. D) poder activar la proteína del choque calórico.
C) Dehidroepiandrosterona. E) unirse también a receptores de glucocorticoides.
D) Aldosterona.
E) Noradrenalina. BIBLIOGRAFÍA ADICIONAL
4. De los compuestos siguientes, a igual molalidad: ¿cuál tiene el Goldstein JL, Brown MS: The cholesterol quartet. Science
mayor efecto en la excreción de sodio? 2001;292:1510.
A) Progesterona.
B) Cortisol. Goodman HM (editor): Handbook of Physiology, Section 7: The
C) Vasopresina. Endocrine System. Oxford University Press, 2000.
D) Aldosterona.
E) Dehidroepiandrosterona. Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, et al. (editors). Williams
Textbook of Endocrinology, 9th ed. Saunders, 2003.
5. De los siguientes compuestos, a igual molalidad: ¿cuál tiene el
mayor efecto en la osmolalidad plasmática? Stocco DM: A review of the characteristics of the protein required for
A) Progesterona. the acute regulation of steroid hormone biosynthesis: The case for
B) Cortisol. the steroidogenic acute regulatory (StAR) protein. Proc Soc Exp
C) Vasopresina. Biol Med 1998;217:123.
White PC: Disorders of aldosterone biosynthesis and action. N Engl J
Med 1994;331:250.
Control hormonal CAPÍTULO
del metabolismo
del calcio y del fosfato 21
y fisiología ósea
OBJETIVOS ■ Entender la importancia de conservar la homeostasis de las concentraciones
corporales de calcio y fosfato y la forma en que se logra tal objetivo.
Después de revisar este
capítulo, el lector será ■ Describir los “fondos comunes” de calcio, su rapidez de recambio y los órganos que
capaz de: intervienen básicamente para regular el desplazamiento de calcio entre sus sitios
de reserva.
■ Definir los mecanismos de absorción y excreción de calcio y fosfatos.
■ Identificar las hormonas principales y otros factores que regulan la homeostasis de
calcio y fosfatos, sus sitios de síntesis y los tejidos en que se manifiestan sus efectos.
■ Definir la anatomía básica de los huesos.
■ Identificar las células y las funciones que desempeñan en la formación y la
resorción óseas.
INTRODUCCIÓN partir de la vitamina D por hidroxilaciones sucesivas en el hígado y
los riñones. Su acción principal es incrementar la absorción de
El calcio es una molécula esencial para el envío de señales calcio en el intestino. La calcitonina, hormona hipocalcemiante
intracelulares y desempeña otras funciones fuera de las células; que en los mamíferos es secretada más bien por células de la
por tales razones, es de importancia decisiva el control de sus glándula tiroidea, inhibe la resorción ósea. Al parecer, la
concentraciones en el organismo. Los componentes del sistema que participación de la calcitonina es relativamente pequeña, pero quizá
conservan la homeostasis de dicho ion incluyen tipos celulares que las tres hormonas actúen de manera concertada para conservar la
perciben cambios en la concentración extracelular de ese elemento constancia de la calcemia en los líquidos corporales. De modo
y que liberan hormonas que lo regulan, así como los tejidos en los correspondiente, la homeostasis de fosfatos es de gran importancia
cuales se manifestarán sus efectos como los riñones, los huesos y en las funciones corporales normales, en particular su inclusión en
los intestinos, los cuales reaccionan por medio de cambios en la el trifosfato de adenosina (ATP), su acción como amortiguadores
movilización, excreción o captación de calcio. La regulación del biológicos y su intervención como modificadores de las funciones
metabolismo del calcio depende fundamentalmente de tres de las proteínas. Muchos de los sistemas que regulan la homeostasis
hormonas. La hormona paratiroidea (PTH) es secretada por las del calcio contribuyen también a la de los fosfatos, a veces de
glándulas paratiroideas y tiene como acción principal movilizar manera recíproca, situación que se revisa en este capítulo.
calcio del hueso y aumentar la excreción de fosfatos por la orina. El
1,25-dihidroxicolecalciferol es una hormona esteroide formada a
METABOLISMO DEL CALCIO 10 mg/100 ml (5 meq/L, 2.5 mmol/L) está fijado a proteínas y, la otra
Y DEL FÓSFORO parte, se halla en forma difusible (cuadro 21-1). En el capítulo 2 se
expone la distribución del calcio en el interior de las células y la par-
CALCIO ticipación que tiene como molécula de segundo mensajero.
El organismo de un adulto joven contiene, en promedio, 1 100 g Precisamente el calcio ionizado (Ca2+) libre en los líquidos cor-
(27.5 mol) de calcio del cual 99% se encuentra en el esqueleto. Una porales, desempeña una función vital de segundo mensajero, y es
parte del calcio plasmático, cuya concentración normal es cercana a necesario para la coagulación de la sangre, contracción muscular y la
función de los nervios. La disminución del calcio extracelular ejerce
377
378 SECCIÓN III Fisiología endocrina y de la reproducción
CUADRO 211 Distribución (mg/100 ml) del calcio El calcio óseo se encuentra de dos maneras: como “reservorio”
de intercambio fácil y como depósito común de mayor magnitud del
en el plasma humano normal mineral estable cuyo intercambio es lento. El calcio en los huesos es
modificado por dos sistemas homeostáticos interactuantes, pero
Calcio total difusible 4.72 5.36 independientes. Uno de ellos regula el calcio plasmático e interviene
Ionizado (Ca2+) 0.64 4.64 en el desplazamiento de alrededor de 500 mmol de calcio al día, los
En complejo con HCO3–, citrato, etc. cuales salen y entran del reservorio de intercambio fácil en los hue-
sos (fig. 21-1). El otro sistema abarca la remodelación ósea, por la
Calcio total no difusible (fijado a proteína) interacción constante de la resorción y el depósito de hueso (véase el
párrafo siguiente). Sin embargo, el intercambio del ion entre el plas-
Fijado a albúmina 3.68 ma y el depósito común estable es sólo de casi 7.5 mmol/día.
Fijado a globulina 0.96 El calcio es transportado a través del borde “en cepillo” de las
células epiteliales del intestino, por medio de los conductos conoci-
Calcio plasmático total 10.00 dos como potenciales transitorios de receptor de tipo 6 vanilloide
(TRPV6), y se fija a una proteína intracelular conocida como calbin-
un efecto excitador neto en células nerviosas y musculares in vivo dina-D9k; ésta tiene como función secuestrar el calcio absorbido para
(caps. 4 y 5); el resultado es la tetania hipocalciémica, que se carac- no alterar los procesos de señalización epitelial en los cuales participa
teriza por espasmos extensos del músculo estriado, que comprende dicho ion. De ese modo, el calcio que se absorbe llega a la membrana
en particular aquéllos de las extremidades y la laringe. El laringoes- basolateral de la célula epitelial, de donde éste es transportado por la
pasmo puede ser tan intenso que obstruya las vías respiratorias y corriente sanguínea por intervención de un intercambiador de Na+/
cause asfixia letal. El calcio también interviene de manera impres- Ca2+ (NCX1) o ATPasa que depende de Ca2+. Sin embargo, hay que
cindible en la coagulación de la sangre (cap. 31), pero in vivo podría destacar que estudios recientes señalan que persiste captación intesti-
ocurrir tetania letal si disminuyeran sus concentraciones al grado de nal moderada de calcio incluso en ausencia de TRPV6 y de calbindi-
que esa reacción no se produjera. na-D9k, lo cual sugiere que posiblemente en dicho proceso crítico
intervienen vías adicionales. El proceso global de transporte es regu-
La magnitud de la fijación de calcio por parte de proteínas plas- lado por el 1,25-dihidroxicolecalciferol (véase adelante); aún más,
máticas es proporcional a la cantidad de las mismas en el plasma; por conforme aumenta la captación de calcio, las cifras de esta variante de
tal razón, es importante conocer dicha concentración cuando se la vitamina D disminuyen, en reacción a la hipercalcemia.
valore el calcio plasmático total. Otros electrólitos y el pH también
participan en la cifra de calcio libre. Por ejemplo, aparecen manifes- El calcio plasmático se filtra en los riñones; de este líquido de
taciones de tetania con concentraciones de calcio total más altas, si la filtración se resorbe 98 a 99%. En promedio, 60% de la resorción se
persona muestra hiperventilación y con ello tiende a la alcalosis, es produce en los túbulos proximales y el resto en la rama ascendente
decir, incremento del pH plasmático. Cuando surge tal situación del asa de Henle y en el túbulo distal. La resorción en este último
(pH alto), hay mayor ionización de las proteínas plasmáticas, por lo depende del conducto TRPV5 vinculado con el conducto TRPV6
que se cuenta con más aniones proteínicos que se unen al calcio. expuesto, y cuya expresión es controlada por la hormona paratiroi-
dea.
Dieta Absorción Líquido extracelular Intercambio Hueso
25 mmol 15 mmol 35 mmol rápido
Secreción Fracción
Tubo 12.5 mmol 500 mmol intercambiable
digestivo
Resorción Acreción 100 mmol
247.5 mmol 7.5 mmol
Fracción estable
Resorción 27 200 mmol
7.5 mmol
Filtrado
glomerular
250 mmol
Heces Orina
22.5 mmol 2.5 mmol
FIGURA 211 Metabolismo de calcio en el ser humano adulto. La ingestión típica diaria de 25 mmol de calcio (1 000 mg) se reparte entre
varios compartimientos corporales. Obsérvese que la mayor parte del calcio corporal está en los huesos en un fondo común que se puede
intercambiar sólo lentamente con el presente en el líquido extracelular (ECF).
CAPÍTULO 21 Control hormonal del metabolismo del calcio y del fosfato y fisiología ósea 379
FÓSFORO corriente sanguínea. Muchos estímulos que intensifican la absorción
de calcio, incluido el 1,25-dihidroxicolecalciferol, también aumen-
El fosfato es parte del ATP, el monofosfato de adenosina cíclico tan la absorción de fósforo inorgánico a través de la mayor expresión
(cAMP), el 2,3-difosfoglicerato, de muchas proteínas y otros com- de NaPi-IIb, su inserción en la membrana apical del enterocito o por
puestos vitales. La fosforilación y la desfosforilación de proteínas ambos mecanismos.
intervienen en la regulación de la función celular (cap. 2); por ello,
no es de sorprender, a semejanza del calcio, la presencia de una regu- VITAMINA D
lación muy precisa en el metabolismo de los fosfatos. El fósforo total Y LOS HIDROXICOLECALCIFEROLES
en el organismo es de 500 a 800 g (16.1 a 25.8 mol), de esa cantidad
85 a 90% se encuentra en los huesos. El fósforo total en plasma com- ASPECTOS QUÍMICOS
prende alrededor de 12 mg/100 ml; de éste, 66% se localiza en los
compuestos orgánicos y el resto es fósforo inorgánico (Pi), más El transporte activo de calcio y fosfatos desde los intestinos lo inten-
bien como PO43–, HPO42– y H2PO4–. La cantidad de fósforo que sifica un metabolito de la vitamina D. Se utiliza el término “vitami-
penetra normalmente a los huesos es de casi 3 mg (97 μmol)/kg/día, na D” para nombrar un grupo de esteroles muy afines que se generan
y sale una cantidad equivalente por medio de la resorción. por acción de la luz ultravioleta en algunas provitaminas (fig. 21-2).
La vitamina D3, llamada también colecalciferol, se produce en la piel
El fósforo inorgánico en el plasma se filtra en los glomérulos; de de los mamíferos a partir del 7-dehidrocolesterol, por la acción de la
la porción filtrada se resorbe 85 a 90%. Gran parte de la resorción se luz solar. La reacción incluye la formación rápida de previtamina D3
hace por transporte activo en el túbulo proximal, en el que partici- que es transformada más lentamente en vitamina D3; esta última y
pan dos cotransportadores dependientes de fósforo inorgánico sus derivados hidroxilados son transportados al plasma, fijados a
dependiente de sodio, el NaPi-IIa y el NaPi-IIc. El primer cotrans- una globulina mediante una proteína transportadora de vitamina D
portador es inhibido de manera poderosa por la hormona paratiroi- (DBP). El organismo también recibe la vitamina por medio de los
dea la cual origina su internalización y desintegración; con esto, alimentos.
disminuye la resorción del fósforo inorgánico en riñones (véase ade- La vitamina D3 se metaboliza por enzimas que pertenecen a la super-
lante). familia del citocromo P450 (CYP) (caps. 1 y 28). En el hígado, dicha
vitamina es convertida en 25-hidroxicolecalciferol (calcidiol,
El fósforo inorgánico se absorbe en el duodeno e intestino del- 25-OHD3); en las células de los túbulos proximales de los riñones, la
gado. Es captado por un transportador similar al que actúa en los sustancia mencionada es convertida en el metabolito más activo, el
riñones, NaPi-IIb, el cual se vale de la concentración baja de sodio 1,25-dihidroxicolecalciferol,llamadotambiéncalcitriolo1,25-(OH)2D3.
intracelular establecida por la ATPasa de sodio y potasio en la mem- Dicha sustancia también es elaborada en la placenta, en los queratinoci-
brana basolateral de células del epitelio intestinal, a la carga de fósfo-
ro inorgánico contra su gradiente de concentración. Sin embargo, se
desconoce la vía por la cual sale el fósforo inorgánico y pasa a la
Luz solar
7-Dehidrocolesterol Previtamina D3 Vitamina D3 PIEL
(colecalciferol)
HÍGADO 25-Hidroxilasa
Otros 25-Hidroxicolecalciferol
metabolitos
24-Hidroxilasa 1α-Hidroxilasa
RIÑONES
24,25-Dihidroxicolecalciferol 1,25-Dihidroxicolecalciferol
24 26 OH
25
27
HO CH2 CH2
7-Dehidrocolesterol
HO HO OH
Vitamina D3 1,25-Dihidroxicolecalciferol
FIGURA 212 Formación e hidroxilación de la vitamina D3. En el hígado, se produce la 25-hidroxilación y en los riñones ocurren otras
hidroxilaciones. También se incluyen en el recuadro las estructuras de 7-dehidrocolesterol, vitamina D3 y 1,25-dihidroxicolecalciferol.
380 SECCIÓN III Fisiología endocrina y de la reproducción
tos de la piel y por los macrófagos. El valor plasmático normal de droxicolecalciferol en los riñones, fenómeno catalizado por la hidro-
25-hidroxicolecalciferol es de casi 30 ng/ml y el de 1,25-dihidroxicole- xilasa 1α renal, es regulada por un mecanismo de retroalimentación,
calciferol es de 0.03 ng/ml (casi 100 pmol/L). En los riñones también por las concentraciones plasmáticas de calcio y fosfatos (fig. 21-3). Si
se produce el metabolito menos activo, el 24,25-dihidroxicolecalcife- las concentraciones plasmáticas de calcio son altas, se produce muy
rol (fig. 21-2). poco 1,25-dihidroxicolecalciferol y los riñones generan en lugar de
éste, un metabolito relativamente inactivo, el 24,25-dihidroxicole-
MECANISMO DE ACCIÓN calciferol; este efecto del calcio en la generación de 1,25-dihidroxico-
lecalciferol es el mecanismo que desencadena la adaptación de la
El 1,25-dihidroxicolecalciferol estimula la expresión de diversos absorción del mineral en el intestino (véase antes). Por el contrario,
productos génicos que intervienen en el transporte de calcio y su la expresión de hidroxilasa 1α se estimula por la hormona paratiroi-
biotransformación a través de su receptor, el cual actúa como regu- dea y cuando disminuye la concentración de calcio en plasma,
lador transcriptivo, unido a su ligando. Un grupo es la familia de aumenta la secreción de esta hormona. Asimismo, la producción de
proteínas de la calbindina-D; son miembros de la superfamilia de la 1,25-dihidroxicolecalciferol aumenta cuando las concentraciones
troponina C de proteínas fijadoras de calcio, que también incluye plasmáticas de fosfatos son bajas y es inhibida si éstas son altas, por
la calmodulina (cap. 2). Las calbindinas-D están presentes en intes- un efecto inhibidor directo de los fosfatos en la enzima mencionada
tino, cerebro y riñones de seres humanos. En el epitelio intestinal y (hidroxilasa 1α). El control adicional de la formación de 1,25-dihi-
otros tejidos son inducidas dos calbindinas: la D9K y la D28K con droxicolecalciferol se obtiene del efecto directo de retroalimentación
pesos moleculares de 9 000 y 28 000, respectivamente. El 1,25-dihi- negativa del metabolito, en la hidroxilasa 1α; de la acción retroali-
droxicolecalciferol también aumenta el número de moléculas de mentaria positiva en la formación de 24,25-dihidroxicolecalciferol y
Ca2+-ATPasa y TRPV6 en las células intestinales y de esta manera la por acción directa en la glándula paratiroidea para inhibir la expre-
capacidad global de absorber el calcio de los alimentos. sión de PTH.
Además de incrementar la absorción de calcio por el intestino, En fecha reciente, se ha descubierto que una proteína “antienve-
el 1,25-dihidroxicolecalciferol facilita su resorción en riñones al ele- jecimiento” llamada Cloto α (nombre de la hija de Zeus en la mitolo-
var la expresión de TRPV5 en los túbulos proximales, al intensificar gía griega que devanaba el hilo de la vida de los hombres), interviene
la actividad sintética de los osteoblastos y al ser necesario para la de manera importante en la homeostasis del calcio y el fósforo, en
calcificación normal de la matriz ósea (Recuadro clínico 21-1). La parte por efectos recíprocos en las concentraciones de 1,25-dihi-
estimulación de los osteoblastos origina un incremento secundario droxicolecalciferol. Los ratones con deficiencia de Cloto α mostra-
en la actividad de los osteoclastos (véase adelante). ron aceleración del envejecimiento, disminución de la densidad de
minerales en huesos, calcificaciones e hipercalcemia e hiperfosfate-
REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS mia. La proteína mencionada interviene de manera importante en la
estabilización del sitio de las proteínas de la membrana, que son
Al parecer no existe una regulación que sea precisa en la síntesis importantes en la resorción de calcio y fosfato, como TRPV5 y
de 25-hidroxicolecalciferol; sin embargo, la elaboración de 1,25-dihi- ATPasa de sodio y potasio. De modo similar, la Cloto α intensifica la
RECUADRO CLÍNICO 21-1
Raquitismo y osteomalacia pero sí una respuesta normal al 1,25-dihidroxicolecalciferol
(raquitismo de tipo I resistente a vitamina D). En casos poco
La hipovitaminosis D causa calcificación deficiente de la matriz comunes proviene de mutaciones inactivadoras en el gen del
ósea y raquitismo en niños y osteomalacia en adultos. A pesar de receptor de 1,25-dihidroxicolecalciferol (raquitismo de tipo II
la necesidad de 1,25-dihidroxicolecalciferol para la mineralización resistente a la vitamina D), situación en la que hay una respues-
normal de la matriz ósea, el problema principal en este trastorno ta deficiente a dicha vitamina y al 1,25-dihidroxicolecalciferol.
es que no llegan suficientes cantidades de calcio y fosfatos a los
sitios de mineralización. El cuadro clínico totalmente desarrollado AVANCES TERAPÉUTICOS
en niños se caracteriza por debilidad y arqueamiento de huesos
de las extremidades inferiores, alteraciones de dientes e hipocal- Como ya se describió, el tratamiento de las entidades pato-
cemia. En adultos, el problema no es tan manifiesto. Fue un tras- lógicas mencionadas depende de su base bioquímica. El
torno bastante frecuente cuando en las ciudades neblinosas las enriquecimiento sistemático de la leche con vitamina D ha
personas no recibían cantidades adecuadas de rayos solares, pero disminuido en gran medida la aparición de raquitismo en
hoy en día esta anomalía depende más a menudo de la ingestión países del hemisferio occidental, pero el problema persiste
inadecuada de las provitaminas, en las cuales actúa la luz solar en entre varias enfermedades comunes de la niñez en países
la piel. Dichos casos mejoran con el suministro de vitamina D. El en desarrollo. En niños afectados gravemente puede ser
trastorno también puede provenir de las mutaciones inactivado- necesaria la cirugía ortopédica.
ras de la hidroxilasa 1α renal o de nefropatías o hepatopatías gra-
ves, situaciones en las cuales no hay respuesta a la vitamina D,
CAPÍTULO 21 Control hormonal del metabolismo del calcio y del fosfato y fisiología ósea 381
Calcio plasmático ↓ Faringe Arteria
carótida
Glándulas paratiroides primitiva
Secreción de hormona paratiroidea ↑
Hormona paratiroidea plasmática ↑
Riñones Hueso Glándulas
Resorción ↑ paratiroides
Resorción Formación derechas
de calcio ↑ de 1,25-(OH)2D3 ↑
Excreción de calcio 1,25-(OH)2D3 Liberación de calcio Arteria Nervio
por orina ↓ plasmático ↑ en el plasma ↑ tiroidea laríngeo
inferior recurrente
Intestinos FIGURA 214 Glándulas paratiroides del ser humano vistas
Absorción de calcio ↑
desde la cara posterior. Las glándulas son pequeñas estructuras
Normalización del calcio plasmático adheridas a la cara posterior de la glándula tiroidea.
FIGURA 213 Efectos de la hormona paratiroidea y el Se desconoce su función. Las consecuencias de la pérdida de las
glándulas paratiroides se exponen en el Recuadro clínico 21-2.
1,25-dihidroxicolecalciferol en la homeostasis total de calcio
corporal. La disminución del calcio plasmático estimula la secreción de SÍNTESIS Y METABOLISMO
la hormona paratiroidea, que a su vez origina conservación de calcio y DE LA HORMONA PARATIROIDEA
producción de 1,25-dihidroxicolecalciferol en los riñones, y esto
último también incrementa la captación de calcio por los intestinos. En seres humanos, esta hormona es un polipéptido lineal con peso
La PTH también libera calcio del fondo común de intercambio fácil en molecular de 9 500 el cual contiene 84 residuos aminoácidos (fig.
el hueso. Todas las acciones mencionadas restauran el calcio plasmático 21-6). Se sintetiza como parte de una molécula de mayor tamaño
normal. (Con autorización de Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human que contiene 115 residuos aminoácidos (preproPTH). Al penetrar
dicha molécula grande en el retículo endoplásmico, una secuencia
Physiology, 10th ed. McGraw-Hill, 2006.) determinante o líder se separa de la terminación amino, para formar
el polipéptido de 90 aminoácidos, proPTH. En el aparato de Golgi,
actividad de otro elemento, el factor 23 de crecimiento fibroblástico
(FGF23), en su receptor. Este factor disminuye la expresión de NaPi-
IIa y de NaPi-IIc en riñones e inhibe la producción de hidroxilasa 1α,
con lo cual reduce los valores de 1,25-dihidroxicolecalciferol (Recua-
dro clínico 21-1).
GLÁNDULAS PARATIROIDES
ANATOMÍA FIGURA 215 Imagen histológica de las paratiroides
Los seres humanos casi siempre tienen cuatro glándulas paratiroi- humanas. (Imagen reducida 50% de × 960). Las células pequeñas son
des: dos dentro de los polos superiores de la tiroides y dos en los las principales; las células grandes con puntos (en particular se destacan
polos inferiores (fig. 21-4). Cada glándula paratiroides es un disco en el ángulo inferior izquierdo de la imagen) son las oxífilas. (Con
con abundantes vasos, que miden 3 × 6 × 2 mm, el cual contiene dos
tipos de células (fig. 21-5). Las células principales abundantes, que autorización de Fawcett DW: Bloom and Fawcett, A Textbook of Histology, 11th ed.
presentan un notable aparato de Golgi y además, retículo endoplás-
mico y gránulos secretores, que sintetizan y secretan la hormona Saunders, 1986.)
paratiroidea (PTH). Las células oxífilas, de mayor tamaño y en
menor cantidad, contienen gránulos oxífilos y numerosas mitocon-
drias en su citoplasma. En los seres humanos antes de la pubertad se
detectan pocas células oxífilas y con el paso del tiempo aumenta su
número.
382 SECCIÓN III Fisiología endocrina y de la reproducción
RECUADRO CLÍNICO 21-2
Efectos de la paratiroidectomía muñeca y el pulgar con extensión de los demás dedos. En perso-
nas con tetania de poca intensidad en quienes no se manifiestan
En ocasiones, durante operaciones en la glándula tiroides, se pro- los espasmos, a veces se obtiene el signo de Trousseau al ocluir la
duce de forma inadvertida la paratiroidectomía, que tiene graves circulación durante unos minutos por medio del manguito de un
consecuencias porque la hormona paratiroidea es esencial para la esfigmomanómetro.
vida. Después de paratiroidectomía se advierte una disminución
constante en la calcemia. Aparecen signos de hiperexcitabilidad AVANCES TERAPÉUTICOS
neuromuscular seguidos de tetania hipocalcémica florida (consúl-
tese el texto). Las concentraciones plasmáticas de fosfato por lo El tratamiento se basa en reponer la PTH que hubiera sido
común aumentan conforme disminuyen las de calcio en dicho producida de manera normal por las glándulas faltantes.
líquido. Los síntomas por lo común aparecen dos o tres días des- Las inyecciones de PTH se aplican para corregir las anoma-
pués de la operación, pero tal vez no ocurran por semanas o más. lías químicas, para que desaparezcan los síntomas. Las
Los signos de la tetania en seres humanos incluyen el signo de inyecciones de sales de calcio también producen alivio
Chvostek, contracción rápida de músculos faciales ipsolaterales, temporal.
que se desencadena al percutir el trayecto del nervio facial en el
ángulo del maxilar inferior; y el signo de Trousseau, espasmo de
los músculos de la extremidad superior, que origina flexión de la
seis residuos adicionales (aminoácidos) son separados de la termi- secretado es desdoblado rápidamente por las células de Kupffer en el
nación amino de proPTH, y el polipéptido de 84 aminoácidos hor- hígado, en fragmentos que tal vez sean biológicamente inactivos. La
mona paratiroidea es empacado en gránulos secretores y liberado siguiente fase es la eliminación de hormona paratiroidea y los frag-
como el principal producto secretado por las células principales. mentos mencionados por los riñones. Los inmunoanálisis actuales
para identificar PTH están diseñados sólo para medir PTH en su
La cifra plasmática normal de hormona paratiroidea intacta es forma madura (con 84 aminoácidos) y no los fragmentos menciona-
de 10 a 55 pg/ml; su vida media es de casi 10 min y el polipéptido dos, para lograr una medición precisa de PTH activa.
A 5F 10 15 ACCIONES
SV SE I QLMHN LGKH L S La hormona paratiroidea actúa de manera directa en los huesos a fin
de incrementar su resorción y movilizar calcio. Además de aumentar
N las concentraciones plasmáticas de dicho ion, la hormona acrecienta
la excreción de fosfatos por la orina y como consecuencia, disminu-
S ye la concentración plasmática de éstos; dicha acción fosfatúrica
S depende de la disminución de la resorción de fosfato a través de los
efectos en NaPi-IIa en los túbulos proximales, como se expuso en
30 25 LM párrafos anteriores. La hormona paratiroidea también intensifica la
E resorción de calcio en los túbulos distales, a pesar de que en la orina
la excreción de dicho ion suele aumentar en el hiperparatiroidismo,
NH VDQ L KK R LW EVR porque el incremento en la carga de calcio filtrado rebasa el efecto en
la resorción (Recuadro clínico 21-3). La hormona paratiroidea tam-
F 20 bién intensifica la formación de 1,25-dihidroxicolecalciferol, el cual
aumenta la absorción de calcio en el intestino. En una escala crono-
35 V lógica más larga, la hormona paratiroidea estimula osteoblastos y
osteoclastos.
A
MECANISMO DE ACCIÓN
L SI Y 45 G S 50
Hoy en día, se acepta la posible existencia de al menos tres receptores
G A P L A P R D A G S QR P distintos de hormona paratiroidea; uno también fija la proteína rela-
cionada con esta última (PTHrP; véase adelante) y se le conoce como
S I VH G R receptor de hPTH/PTHrP. Un segundo receptor, el PTH2 (hPTH2-
R), no se liga al PTHrP y se encuentra en cerebro, placenta y pán-
K creas. Además, hay datos acerca de un tercer receptor, el CPTH, que
reacciona con la terminación carboxilo y no con la amino de la hor-
K
65 Q 60 E 55
70 E G L S K E H S E V L V N D
AQ
D
K
A 75 I 80 P
DVDV L TKAKSQ
A IP
Humana Bovina Porcina
FIGURA 216 Hormona paratiroidea. Los símbolos que se
encuentran por arriba y por debajo de la hormona humana indican los
sitios donde difieren los residuos aminoácidos en las hormonas bovina y
porcina. (Con autorización de Keutmann HT, et al: Complete amino acid sequence of
human parathyroid hormone. Biochemistry 1978; 17:5723. Copyright © 1978 by the
American Chemical Society.)
CAPÍTULO 21 Control hormonal del metabolismo del calcio y del fosfato y fisiología ósea 383
RECUADRO CLÍNICO 21-3
Enfermedades por exceso de hormona bición retroalimentaria de la secreción de hormona paratiroidea,
paratiroidea cuando disminuye el nivel de calcio. Las concentraciones de hor-
mona paratiroidea plasmáticas son normales o incluso altas. Sin
El hiperparatiroidismo proveniente de hipersecreción de un tumor embargo, los niños homocigotos respecto de las mutaciones
paratiroideo funcional en seres humanos se caracteriza por hiper- inactivadoras terminan por mostrar en fase neonatal hiperparati-
calcemia e hipofosfatemia. Las personas con adenomas secretores roidismo primario grave. Por lo contrario, las personas con muta-
de hormona paratiroidea casi nunca tienen síntomas y el trastorno ciones que incrementan la función del gen mencionado muestran
se detecta cuando se mide el calcio plasmático en una exploración hipocalcemia hipercalciúrica familiar, por la mayor sensibilidad
física sistemática. Sin embargo, surgen cambios pequeños de la de las glándulas paratiroides al calcio plasmático.
personalidad y a veces se forman cálculos renales de calcio. En
situaciones como nefropatías crónicas y raquitismo, en las cuales AVANCES TERAPÉUTICOS
por largo tiempo disminuye la concentración de calcio plasmático,
la estimulación de las glándulas paratiroides ocasiona hipertrofia La paratiroidectomía subtotal puede ser necesaria en suje-
compensadora en las mismas e hiperparatiroidismo secundario. tos que terminan por mostrar un adenoma o hiperplasia
La concentración plasmática de calcio disminuye en las nefropa- paratiroidea con hipercalcemia acompañante y manifesta-
tías crónicas, sobre todo porque los riñones enfermos pierden su ciones resultantes. Sin embargo, la enfermedad de las
habilidad para formar 1,25-dihidroxicolecalciferol. Por último, las paratiroides suele ser benigna o de evolución lenta, razón
mutaciones en el gen del receptor de calcio (CaR) causan cambios por la cual la cirugía es un punto controvertido en muchos
predecibles a largo plazo en la calcemia. Las personas heterocigo- enfermos y se le reserva típicamente para sujetos que han
tas respecto de las mutaciones inactivadoras tienen hipercalcemia presentado complicaciones letales del trastorno.
hipocalciúrica benigna familiar, trastorno en el que hay un incre-
mento moderado crónico de las concentraciones de Ca2+ por inhi-
mona paratiroidea. Los dos receptores se acoplan a Gs y por medio El 1,25-dihidroxicolecalciferol actúa de manera directa en las
de esta proteína G heterotrimérica activan la adenilil ciclasa y así glándulas paratiroides para reducir el mRNA de preproPTH. La
aumentan el nivel de cAMP intracelular. El receptor de hPTH/ mayor concentración plasmática de fosfatos estimula la secreción de
PTHrP también activa PLC a través de Gq, con lo que incrementa las hormona paratiroidea al disminuir las concentraciones plasmáticas
concentraciones de calcio intracelular y activa la proteína cinasa C de calcio libre e inhibir la formación de 1,25-dihidroxicolecalciferol.
(fig. 21-7). Sin embargo, no hay certeza de la forma en que estos También se necesita magnesio para conservar las respuestas secreto-
segundos mensajeros modifican el calcio óseo. ras paratiroideas normales. El decremento de la liberación de hor-
En la enfermedad llamada seudohipoparatiroidismo, surgen PTHrP PTH
todas las manifestaciones del hipoparatiroidismo, pero la concentra-
ción circulante de PTH es normal o incluso mayor. Los tejidos no AC Gs PTH-R Gq
reaccionan a la hormona, por lo que se piensa que es un trastorno PLC
centrado en el receptor. Se conocen dos modalidades; en la más fre-
cuente, surge una disminución congénita de 50% de la actividad de PIP2
la proteína G heterotrimérica estimuladora y la hormona paratiroi-
dea no genera un incremento normal en la concentración de cAMP. ATP cAMP 1,4,5-InsP3
Otra modalidad distinta y menos frecuente incluye una respuesta de Diacilglicerol
cAMP, pero la acción fosfatúrica de la hormona es deficiente.
Activación de la Movilización del
REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN proteína cinasa C Ca2+ intracelular
El calcio ionizado circulante actúa de manera directa en las glándu- FIGURA 217 Vías de transducción de señales activadas por la
las paratiroides por un mecanismo de retroalimentación negativa
con el objeto de regular la secreción de PTH. El elemento clave de hormona paratiroidea o por la fijación de proteína relacionada
dicha regulación es el receptor de calcio (CaR) de la membrana celu- con hormona paratiroidea (PTHrP) al receptor hPTH/
lar. La activación de dicho receptor acoplado a proteína G origina en hPTHrP. Aumenta el nivel intracelular de monofosfato de adenosina
muchos tejidos recambio de fosfoinosítida. En las paratiroides, su cíclico (cAMP) por medio de proteínas G heterotriméricas estimuladoras
activación inhibe la secreción de hormona paratiroidea. De ese (Gs) y adenilil ciclasa (AC). Las concentraciones de diacilglicerol y de
modo, si son altas las concentraciones de calcio en plasma, hay inhi- trifosfato de inositol (IP3) (1,4,5-InsP3) aumentan por intervención de Gq
bición de la secreción de hormona paratiroidea y se deposita calcio y fosfolipasa C (PLC). PIP2, 4,5-difosfato de fosfatidilinositol; ATP, trifosfato
en los huesos; si la concentración es baja, aumenta la secreción de la de adenosina. (Con autorización de McPhee SJ, Lingappa VR, Ganong WF (editors):
hormona y se moviliza calcio de los huesos.
Pathophysiology of Disease, 6th ed. McGraw-Hill, 2010.)
384 SECCIÓN III Fisiología endocrina y de la reproducción
mona paratiroidea, además de la menor respuesta de los órganos región anterior, las soluciones de calcio en goteo ocasionaron un
efectores a su acción, explica la hipocalcemia que a veces aparece en incremento todavía mayor en el calcio plasmático, que en los anima-
la hipomagnesemia (Recuadros clínicos 21-2 y 21-3). les testigo. Las observaciones anteriores y otras más permitieron
identificar que la hormona hipocalcémica y también la hipercalcé-
PROTEÍNA RELACIONADA CON mica eran secretadas por estructuras del cuello. Aquélla con la pri-
HORMONA PARATIROIDEA PTHrP mera acción recibía el nombre de calcitonina; en animales, ésta es
elaborada por las células parafoliculares de la tiroides, las cuales
Esta proteína, que también posee actividad de hormona paratiroi- también se conocen como células claras o C.
dea, es producida por muchos tejidos en el organismo. Posee 140
residuos aminoácidos, en comparación con 84 de la hormona para- SECRECIÓN Y METABOLISMO
tiroidea y es codificada por un gen en el cromosoma humano 12, en
tanto a la hormona paratiroidea la codifica un gen en el cromosoma La calcitonina humana tiene un peso molecular de 3 500 y contiene
11. La PTHrP y la PTH tienen homología notable en sus terminacio- 32 residuos aminoácidos. Su secreción aumenta cuando la glándula
nes amino y ambas se fijan al receptor hPTH/PTHrP, aunque sus tiroidea se expone a concentraciones plasmáticas de calcio de casi
efectos fisiológicos son totalmente diferentes. Cabría buscar una 9.5 mg/100 ml. Por arriba de dicha cifra, la calcitonina plasmática
explicación de lo anterior a pesar de que se fijen al mismo receptor. guarda proporcion directa con el calcio plasmático. Los agonistas
Por una parte, la PTHrP es básicamente un factor paracrino, y actúa adrenérgicos β, la dopamina y los estrógenos también estimulan la
en un punto muy cercano al punto en que es producido; tal vez la secreción de calcitonina. Hay informes de que la gastrina, la colecis-
hormona paratiroidea circulante no llegue a algunos de esos sitios tocinina (CCK), el glucagon y la secretina estimulan la secreción de
(por lo menos). En segundo término, pueden surgir diferencias con- calcitonina, pero el estímulo más potente es la gastrina (cap. 25).
formacionales leves, al unirse hormona paratiroidea, y no PTHrP a Como consecuencia, las concentraciones de calcitonina en plasma
su receptor, a pesar de sus semejanzas estructurales. Otra posibilidad aumentan en el síndrome de Zollinger-Ellison y en la anemia perni-
es la acción de una u otra hormona en receptores adicionales más ciosa (cap. 25). Sin embargo, la dosis de gastrina necesaria para esti-
selectivos. mular la secreción de calcitonina es suprafisiológica y no surge
después del consumo de alimentos en sujetos normales, de modo
La PTHrP posee un efecto notable en el crecimiento y el desa- que quizás el calcio alimenticio en el intestino no induzca la secre-
rrollo del cartílago en el feto. Aquellos ratones en los cuales se han ción de una hormona hipocalcemiante antes de absorber dicho ion.
bloqueado ambos alelos del gen de la PTHrP, muestran graves defor- De cualquier manera, las acciones de las calcitoninas son breves por-
midades esqueléticas y mueren poco después de nacer. Por otra par- que su vida media es menor de 10 min en seres humanos.
te, en animales normales, los condrocitos estimulados por di-
cha hormona proliferan y se inhibe su diferenciación terminal. La ACCIONES
PTHrP también es expresada en el cerebro, en donde algunos datos
indican que inhibe el daño excitotóxico en las neuronas en desarro- En huesos y riñones, se identifican receptores de calcitonina; esta
llo. Además existen pruebas de su intervención en el transporte de última reduce las concentraciones de calcio y fosfatos circulantes; su
calcio en la placenta. Se identifica también la PTHrP en los querati- efecto hipocalcemiante lo logra por inhibición de la resorción de
nocitos de la piel, en el músculo liso y en los dientes; en ellos, ésta se hueso, acción que es directa, y la hormona inhibe in vitro la actividad
identifica en el epitelio del esmalte que recubre cada pieza dental. Si de los osteoclastos; también incrementa la excreción de calcio por la
no aparece PTHrP, no hay erupción de dichas piezas. orina.
HIPERCALCEMIA DE LOS CÁNCERES No se sabe a ciencia cierta la acción fisiológica de la calcitonina.
Es poca la cantidad de ésta en la tiroides de seres humanos; después
La hipercalcemia es una complicación metabólica frecuente de los de la extirpación de esta última, la densidad ósea y la calcemia son
cánceres. En promedio, 20% de quienes la presentan tiene metástasis normales, en la medida en que se encuentren intactas las glándulas
en huesos, las cuales originan dicho exceso de calcio por erosión paratiroides. Además, después de la tiroidectomía, se advierten sólo
ósea (hipercalcemia osteolítica local). Las pruebas sugieren que anomalías transitorias de la homeostasis del calcio cuando se inyecta
dicha erosión es producida por las prostaglandinas como la E2 surgi- una “carga” de dicho ion; lo anterior se puede explicar en parte por la
das del tumor. La hipercalcemia en el 80% restante de los pacientes secreción de calcitonina a partir de tejidos distintos del tiroides. Sin
depende del incremento de las concentraciones circulantes de embargo, hay aceptación general de que dicha hormona ejerce efecto
PTHrP (hipercalcemia humoral de cánceres). Los tumores que escaso perdurable en la concentración de calcio plasmático en ani-
causan dicha hipersecreción incluyen los cánceres de mama, riño- males y seres humanos adultos. Además, a diferencia de la hormona
nes, ovarios y piel. paratiroidea y del 1,25-dihidroxicolecalciferol, al parecer la calcito-
nina no participa en la homeostasis de fosfatos. Aún más, aquellas
CALCITONINA personas con carcinoma medular de la glándula tiroidea tienen con-
centraciones muiy altas de calcitonina circulante, pero ningún sínto-
ORIGEN ma atribuible de modo directo a la hormona y sus huesos son
esencialmente normales. No se ha descrito síndrome alguno causa-
En los perros, la perfusión de la región tiroparatiroidea con solucio- do por deficiencia de calcitonina. Sujetos jóvenes secretan mayor
nes que contenían altas concentraciones de calcio originó disminu- cantidad de la hormona y ésta tal vez participe en el desarrollo del
ciones de la calcemia periférica y después de producir daño en la esqueleto. Además, quizá proteja los huesos de mujeres embarazadas
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