Harper. Bioquimica ilustrada 28th-FREELIBROS.ORG

580 SECCIÓN VI Temas especiales

generación de las cadenas de inmunoglobulina únicas a partir de lina particular o una cadena ligera particular (esta última denomi-

múltiples genes estructurales. nada una proteína de Bence Jones). La producción disminuida

puede restringirse a una clase única de moléculas de inmunoglobu-

La diversidad de anticuerpos depende lina (p. ej., IgA o IgG), o comprender producción insuficiente de
de reordenamientos de gen todas las clases de inmunoglobulinas (IgA, IgD, IgE, IgG e IgM).
Una reducción grave de la síntesis de una clase de inmunoglobulina

Cada persona tiene la capacidad de generar anticuerpos dirigidos debido a una anormalidad genética puede suscitar una seria enfer-
contra tal vez un millón de diferentes antígenos. La generación de medad de inmunodeficiencia —p. ej., agammaglobulinemia, en la
esa inmensa diversidad de anticuerpos depende de diversos facto- cual la producción de IgG está notoriamente afectada— debido a
res, entre ellos la existencia de múltiples segmentos de gen (segmen- deterioro de la defensa del organismo contra microorganismos.

tos V, C, J y D), sus recombinaciones (caps. 35 y 38), las combinacio-

nes de diferentes cadenas L y H, una frecuencia alta de mutaciones
somáticas en genes que codifican para inmunoglobulina, y diversi- Los hibridomas proporcionan fuentes

dad de unión. Esta última refleja la adición o deleción de un núme- a largo plazo de anticuerpos monoclonales
ro al azar de nucleótidos cuando ciertos segmentos de gen se unen muy útiles
entre sí, e introducen un grado adicional de diversidad. Así, los fac-

tores anteriores aseguran que puede sintetizarse un vasto número Cuando se inyecta un antígeno en un animal, los anticuerpos resul-

de anticuerpos a partir de varios cientos de segmentos de gen. tantes son policlonales, que son sintetizados por una mezcla de cé-

lulas B. Los anticuerpos policlonales se dirigen contra varios sitios

El cambio de clase (isotipo) sucede durante diferentes (epítopos o determinantes) en el antígeno y, de este modo,
son no monoespecíficos. Empero, mediante un método creado por
respuestas inmunitarias
Kohler y Milstein, pueden obtenerse cantidades casi ilimitadas de

En casi todas las respuestas inmunitarias humorales se generan an- un anticuerpo monoclonal único específico para un epítopo.
ticuerpos con especificidad idéntica pero de diferentes clases en un El método incluye fusión celular, y la línea celular permanente
orden cronológico específico en respuesta al inmunógeno (antígeno
inmunizante). Por ejemplo, los anticuerpos de la clase IgM normal- resultante se designa un hibridoma. Típicamente, se obtienen células
mente preceden a las moléculas de la clase IgG. El cambio desde una B del bazo de un ratón (u otro animal idóneo) en el cual previamente
clase hacia otra se denomina “cambio de clase o isotipo”, y su base se inyectó un antígeno o una mezcla de antígenos (p. ej., células ex-
molecular se ha investigado extensamente. Un tipo único de cadena trañas). Las células B se mezclan con células de mieloma de ratón y
ligera de inmunoglobulina puede combinarse con una cadena µ es- se exponen a polietilenglicol, que produce fusión celular. En la figu-
pecífica para antígeno para generar una molécula de IgM específica. ra 50-12 se resumen los principios involucrados en la generación de
Después, la misma cadena ligera específica para antígeno se combi- células de hibridoma. Bajo las condiciones empleadas, sólo las célu-
na con una cadena γ que tiene una región VH idéntica para generar las de hibridoma se multiplican en cultivo de células. Esto compren-
una molécula de IgG con especificidad para antígeno idéntica a la de colocar las células híbridas en placas en un medio que contiene
hipoxantina-aminopterina-timidina (HAT) a una concentración tal
de la molécula de IgM original. La misma cadena ligera también que cada plato contiene aproximadamente una célula. Así, una clo-
na de células de hibridoma se multiplica en cada plato. El medio de
puede combinarse con una cadena pesada α, que de nuevo contiene cultivo se recolecta y se investiga para anticuerpos que reaccionan
con el antígeno o los antígenos originales. Si el inmunógeno es una
la región VH idéntica, para formar una molécula de IgA con especi- mezcla de muchos antígenos (p. ej., una preparación de membrana
ficidad de antígeno idéntica. Estas tres clases (IgM, IgG e IgA) de celular), un plato de cultivo individual contendrá una clona de célu-
las de hibridoma que sintetizan un anticuerpo monoclonal contra
moléculas de inmunoglobulina contra el mismo antígeno tienen un determinante antigénico específico de la mezcla. Al recolectar
dominios variables idénticos en sus cadenas ligeras (VL) y pesadas los medios de muchos platos de cultivo, puede obtenerse una batería
(VH), y se dice que comparten un idiotipo. (Los idiotipos son los de anticuerpos monoclonales, muchos de los cuales son específicos
determinantes antigénicos formados por los aminoácidos específi- para componentes individuales de la mezcla inmunogénica. Las cé-
cos en las regiones hipervariables.) Así, las diferentes clases de estas lulas de hibridoma se pueden congelar y almacenar, y después des-
tres inmunoglobulinas (designadas isotipos) están determinadas helar cuando se necesita más del anticuerpo; esto asegura su abasto
por sus regiones CH diferentes, que se combinan con las mismas
regiones VH específicas para antígeno.

a largo plazo. Las células de hibridoma también se pueden cultivar

La producción tanto excesiva en el abdomen de ratones, lo que proporciona aportes relativamente

como insuficiente de inmunoglobulinas grandes de anticuerpos. Se está intentando producir anticuerpos
puede causar estados morbosos monoclonales humanos.

Debido a su especificidad, los anticuerpos monoclonales se

Los trastornos de las inmunoglobulinas incluyen incremento de la han convertido en reactivos útiles en extremo en muchas áreas

producción de clases específicas de inmunoglobulinas o incluso de la biología y la medicina. Por ejemplo, pueden usarse para medir

moléculas de inmunoglobulina específicas, estas últimas por tumo- las cantidades de muchas proteínas individuales (p. ej., proteínas

res clonales de células plasmáticas llamados mielomas. El mieloma plasmáticas) para determinar la naturaleza de agentes infecciosos

múltiple es una enfermedad neoplásica; la electroforesis del suero o (p. ej., tipos de bacterias), y para subclasificar células tanto norma-

www.FreeLibros.orgla orina por lo general revelará gran aumento de una inmunoglobu- les (p. ej., linfocitos) como tumorales (p. ej., células leucémicas).

CApítulo 50 Proteínas plasmáticas e inmunoglobulinas 581

Célula de mieloma Célula B sos componentes del sistema debidas a mutaciones dan por resul-

tado trastornos de deficiencia del complemento. Los detalles de

este sistema son relativamente complejos, y debe consultarse un

libro de inmunología. El concepto básico es que las proteínas nor-

Fusionadas en presencia de PEG malmente inactivas del sistema, cuando quedan expuestas a un
estímulo, se activan por proteólisis e interactúan en una secuencia

Célula de hibridoma específica con una o más de las otras proteínas del sistema. Esto
origina lisis celular y generación de fragmentos de péptido o de

Cultivada en presencia de medio HAT polipéptido que participan en aspectos de la inflamación. El siste-
El hibridoma se multiplica; las células ma de complemento semeja la coagulación de la sangre (cap. 51)
de mieloma y B mueren por cuanto comprende tanto conversión de precursores inactivos

Célula de hibridoma en productos activos por medio de proteasas, como una cascada

Figura 50-12 Esquema de la producción de una célula de con amplificación.

hibridoma. Las células de mieloma están inmortalizadas, no producen

anticuerpos, y son HGPRT– (lo que hace inactiva la vía de salvamento de rESuMEN

síntesis de purina [cap. 33]). Las células B no están inmortalizadas, cada

una produce un anticuerpo específico, y son HGPRT+. El polietilén glicol ■ El plasma contiene muchas proteínas con diversas funciones. Casi
(PEG) estimula la fusión celular. Las células de hibridoma resultantes todas se sintetizan en el hígado y están glucosiladas.
están inmortalizadas (mediante las células de mieloma originales),

producen anticuerpos, y son HGPRT+ (estas dos últimas propiedades se ■ La albúmina, que no está glucosilada, es la principal proteína, y es el

adquieren a partir de las células B originales). Las células B morirán en el más importante determinante de la presión osmótica intravascular;

medio porque no están inmortalizadas. En presencia de HAT, las células también se une a muchos ligandos, como medicamentos y bilirrubina.

de mieloma también morirán, dado que la aminopterina en la HAT ■ La haptoglobina se une a la hemoglobina extracorpuscular, impide su

suprime la síntesis de purina por medio de la vía de novo al inhibir la pérdida hacia los riñones y la orina, y, por tanto, preserva su hierro

reutilización de tetrahidrofolato (cap. 33). Con todo, las células de para reutilización.

hibridoma sobrevivirán, crecerán (porque son HGPRT+) y —si se ■ La transferrina se une al hierro, y lo transporta hacia sitios donde se
clonan— producirán anticuerpo monoclonal. (HAT, hipoxantina, requiere. La ferritina proporciona una reserva intracelular de hierro.
aminopterina y timidina; HGPRT, hipoxantina-guanina fosforribosil La anemia por deiciencia de hierro es un trastorno muy
transferasa.) prevaleciente. La hemocromatosis hereditaria es una enfermedad

genética que incluye absorción excesiva de hierro (cap. 54, caso 10).

Además, se están empleando para dirigir agentes terapéuticos hacia Se dispone de varias pruebas de laboratorio para evaluar el estado del
células tumorales y para acelerar la eliminación de fármacos de la cuerpo humano respecto a hierro (p. ej., exceso o deiciencia), y
circulación cuando alcanzan cifras tóxicas (p. ej., digoxina). muchas proteínas diferentes están involucradas en distintos aspectos
de su metabolismo.
Para uso terapéutico en seres humanos, anticuerpos mono-
clonales hechos en ratones se pueden humanizar. Esto puede lo- ■ La ceruloplasmina contiene cantidades considerables de cobre, pero
grarse al fijar las regiones determinantes de complementariedad la albúmina parece ser más importante respecto a su transporte. Se
(CDR) (los sitios que se unen a antígenos) en sitios apropiados en ha hallado que las enfermedades tanto de Wilson como de Menkes,
una molécula de inmunoglobulina de ser humano. Esto produce un que relejan anormalidades del metabolismo del cobre, se deben a
mutaciones en genes que codiican para ATPasas tipo P de unión

anticuerpo que es muy similar a un anticuerpo de ser humano, lo a cobre.

que disminuye la inmunogenicidad, y las probabilidades de una ■ La α1-antitripsina es el principal inhibidor de serina proteasa del
reacción anafiláctica, de manera notoria. plasma; inhibe en particular la elastasa de los neutróilos. La

deiciencia genética de esta proteína es una causa de enisema, y

El sistema de complemento incluye puede llevar también a enfermedad del hígado.
alrededor de 20 proteínas plasmáticas,
■ La α2-macroglobulina es una importante proteína plasmática que
neutraliza muchas proteasas y dirige ciertas citocinas hacia órganos

y participa en la lisis celular, especíicos.
la inflamación y otros procesos
■ Las inmunoglobulinas desempeñan una función en los mecanismos
de defensa del organismo, al igual que las proteínas del sistema de

El plasma contiene aproximadamente 20 proteínas que son miem- complemento. Se describen algunas de las principales características

bros del sistema de complemento. Este sistema se descubrió cuan- de estas proteínas.

do se observó que la adición de suero fresco que contenía anticuer-

pos dirigidos contra una bacteria causaba su lisis. A diferencia de

los anticuerpos, el factor fue lábil cuando se calentó a 56°C. La in- rEFErENCiaS
vestigación subsiguiente ha definido las proteínas del sistema y
cómo funcionan; casi todas se han clonado y secuenciado. El siste- Adamson JW: Iron deficiency and other hypoproliferative anemias,
ma de complemento está involucrado en la capacidad para lisar Chapter 98. In: Fauci AS et al (editors): Harrison’s Principles of
Internal Medicine, 17th ed. McGraw-Hill, 2008.
diversas células, pero también en aspectos de la inflamación (p. ej.,
quimiotaxis y fagocitosis), y en la eliminación de complejos de

www.FreeLibros.organtígeno-anticuerpo de la circulación. Las deficiencias de diver-
Adamson JW, Longo DL: Anemia and polycythemia, Chapter 58. In:
Fauci AS et al (editors): Harrison’s Principles of Internal Medicine,
17th ed. McGraw-Hill, 2008.

582 SECCIÓN VI Temas especiales

Chua AC, Graham RM, Trinder D, Olnyk JK: The regulation of cellular Johnson AM et al: Amino acids, peptides, and proteins, Chapter 20. In:
iron metabolism. Crit Rev Clin Lab Sci 2007;44:413. Burtis CA, Ashwood EA, Bruns DE (editors): Tietz Textbook of
Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics, 4th ed. Elsevier
Craig WY, Ledue TB, Ritchie RF: Plasma Proteins: Clinical Utility and Saunders, 2006. (Includes discussions of plasma proteins,
Interpretation. Foundation for Blood Research, 2008. complement proteins and immunoglobulins; C-reactive protein is
discussed in Chapter 26 of the same text.)
Haynes BF, Soderberg KA, Fauci AS: Introduction to the immune
system, Chapter 308. In: Fauci AS et al (editors): Harrison’s Levinson W: Review of Medical Microbiology and Immunology, 10th ed.
Principles of Internal Medicine, 17th ed. McGraw-Hill, 2008. Appleton & Lange, 2008.

Higgins T, Beutler E, Doumas BT: Hemoglobin, iron, and bilirubin, Rajkumar SV, Gertz MA: Advances in the treatment of amyloidosis. N
Chapter 31. In: Burtis CA, Ashwood EA, Bruns DE (editors): Tietz Engl J Med 356:2423, 2007.
Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics, 4th ed.
Elsevier Saunders, 2006. Schaller H, Gerber S, Kaempfer U et al: Human Blood Plasma Proteins:
Structure and Function. Wiley, 2008.
Janeway CA Jr et al: Immunobiology, 6th ed. Garland Science
Publishing, 2005. Tall AR: C-reactive protein reassessed. N Engl J Med 2004;350:1450.

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Hemostasia y trombosis CAPÍTULO

Peter L. Gross, MD, Robert K. Murray, MD, PhD 51
y Margaret L. Rand, PhD

IMPORTANCIA BIOMÉDICA Hay tres tipos de trombos

En este capítulo se describen los aspectos básicos de las proteínas Se distinguen tres tipos de trombos o coágulos. Los tres contienen
del sistema de coagulación de la sangre y de la fibrinólisis. También fibrina en diversas proporciones.

se presentan algunos aspectos fundamentales de las características 1. El trombo blanco está compuesto de plaquetas y fibrina,
biológicas de las plaquetas. Los estados hemorrágicos y trombóti- y tiene contenido relativamente bajo de eritrocitos. Se for-
cos pueden causar serias urgencias médicas, y las trombosis en las ma en el sitio de una lesión o pared de vaso anormal, par-
arterias coronarias y cerebrales son causas importantes de muerte ticularmente en áreas donde el flujo sanguíneo es rápido
en muchas partes del mundo. El manejo racional de estas enferme- (arterias).
dades requiere un entendimiento claro de las bases de la coagula-
ción de la sangre, la fibrinólisis y la agregación plaquetaria. 2. El trombo rojo consta principalmente de eritrocitos y fi-
brina. Semeja desde el punto de vista morfológico el coágu-

lo formado en un tubo de ensayo, y puede formarse in vivo

LA HEMOSTASIA Y LA TROMBOSIS en áreas de flujo sanguíneo retardado o estasis (p. ej., venas)
TIENEN TRES FASES EN COMÚN con lesión vascular o sin ella, o en un sitio de lesión o en
un vaso anormal conjuntamente con un tapón plaquetario

La hemostasia es el cese de la hemorragia por un vaso cortado o iniciador.
roto, mientras que la trombosis ocurre cuando el endotelio que re- 3. Un tercer tipo es un depósito de fibrina diseminado en
viste a los vasos sanguíneos se daña o elimina (p. ej., en el momento
vasos sanguíneos de calibre muy pequeño o capilares.

de la rotura de una placa aterosclerótica). Estos procesos abarcan la Primero se describirá la vía de la coagulación que lleva a la for-
formación de un coágulo de sangre (coagulación) y comprenden mación de fibrina. Después se describirán brevemente algunos as-
vasos sanguíneos, agregación plaquetaria y proteínas plasmáticas pectos de la participación de las plaquetas y de las paredes de los
que causan la formación o disolución de agregados plaquetarios. vasos sanguíneos en el proceso general. Esta separación de factores
de la coagulación y plaquetas es artificial, puesto que ambos desem-
En la hemostasia hay vasoconstricción inicial del vaso lesiona- peñan funciones íntimas y a menudo interdependientes en la he-
do, lo que causa flujo sanguíneo disminuido en posición distal a la mostasia y la trombosis, pero facilita la descripción de los procesos
lesión. Entonces la hemostasia y la trombosis comparten tres fases:

1. Formación de un agregado plaquetario laxo y temporal en el generales involucrados.

sitio de la lesión. Las plaquetas se unen al colágeno en el si-

tio de la lesión de la pared del vaso, y forman tromboxano Las vías tanto extrínseca como intrínseca
A2, y liberan ADP, que activa otras plaquetas que fluyen en dan por resultado la formación de fibrina
la vecindad de la lesión. (El mecanismo de activación

plaquetaria se describe más adelante.) La trombina, que se Dos vías llevan a la formación de coágulo de fibrina: las vías extrín-

forma durante coagulación en el mismo sitio, causa más ac- seca e intrínseca. Estas vías no son independientes como se creía.

tivación plaquetaria. En el momento de la activación, las Sin embargo, en el texto que sigue se retiene esta distinción artificial

plaquetas cambian de forma y, en presencia de fibrinógeno, para facilitar su descripción.

se agregan para formar el tapón hemostático (en la hemos- El inicio del coágulo de fibrina en respuesta a lesión de tejido se

tasia) o un trombo (en la trombosis). lleva a cabo mediante la vía extrínseca. La vía intrínseca es activada

2. Formación de una red de fibrina que se une al agregado por superficies con carga negativa in vitro, por ejemplo, vidrio. Am-

plaquetario, y forma un tapón hemostático más estable o bas vías llevan a la activación de protrombina hacia trombina, y la

trombo. división, catalizada por trombina, del fibrinógeno, para formar el

3. Disolución parcial o completa del tapón hemostático o coágulo de fibrina. Las vías son complejas y comprenden muchas
www.FreeLibros.org583
trombo por la plasmina. proteínas diferentes (figs. 51-1 y 51-2; cuadro 51-1). En general,

584 SECCIÓN VI Temas especiales

XI XII Protrombina PPP GLA AAA
IX HK PK FVII PPP GLA AAA
FIX PPP GLA AAA
XIIa FX PPP GLA AAA
FXI
Factor hístico XIa
X
IXa X
Xasa VIIa intrínseca
extrínseca VIIIa
Xasa VIII

V Xa

Va Fibrinógeno

Protrombina Protrombinasa Trombina

Monómero de fibrina FXII

Polímero de fibrina tPA

XIII XIIIa PPP Péptido señal Dominio fibronectina (tipo I)
GLA Propéptido
Polímero de fibrina Dominio Gla Dominio fibronectina (tipo II)
entrecruzado Dominio EGF AAA Región de activación de
Dominio manzana zimógeno
Figura 51-1 Las vías de la coagulación de la sangre; la vía Dominio de pila de
Dominio kringle aminoácidos aromáticos
extrínseca está indicada en la parte superior izquierda, y la intrínseca, en
la superior derecha. Las vías convergen en la activación del factor Xa y Dominio catalítico
culminan con la formación de fibrina con enlaces cruzados. Los Enlace disulfuro interdominio
complejos de factor hístico y factor VIIa activan no sólo al factor X (Xasa
extrínseca [tenasa]), sino también al factor IX en la vía intrínseca (flecha Figura 51-2 Los dominios estructurales de proteínas
punteada). Además, la retroacción por trombina activa en los sitios
indicados (flechas discontinuas); la retroacción por factor Xa activa el seleccionadas involucradas en la coagulación y la fibrinólisis. Los
factor VII a VIIa (que no se muestra). Los tres complejos predominantes, dominios son como se identifica en la parte inferior de la figura, e
la Xasa extrínseca, la Xasa intrínseca y la protrombinasa, están indicados incluyen péptido señal, propéptido, dominio de Gla, dominio de factor
en las flechas; las reacciones requieren procoagulante aniónico de crecimiento epidérmico (EGF), dominio manzana, dominio kringle,
fosfolípido de membrana y calcio. Las proteasas activadas aparecen en dominio de fibronectina (tipos I y II), la región de activación de
cuadros con contorno continuo; los cofactores activos están en cuadros zimógeno, pila de aminoácido aromático, y el dominio catalítico. Los
con contorno discontinuo, y los factores inactivos no están en cuadros. enlaces disulfuro interdominio están indicados, no así muchos enlaces
(PK, precalicreína; HK, cininógeno de HMW.) disulfuro intradominio. Los sitios de división proteolítica en la síntesis o
activación están indicados por flechas (discontinuas y continuas,
estas proteínas pueden clasificarse en cinco tipos (cuadro 51-2): 1) respectivamente). FVII, factor VII; FIX, factor IX; FX, factor X, FXI; factor XI;
zimógenos de proteasas dependientes de serina, que quedan activa- FXII, factor XII; tPA, activador del plasminógeno hístico. (Adaptada, con
dos durante el proceso de coagulación; 2) cofactores; 3) fibrinógeno; autorización, de Furie B, Furie BC: The molecular basis of blood
4) una transglutaminasa, que estabiliza el coágulo de fibrina, y 5) coagulation. Cell 1988;53:505.)
proteínas reguladoras y de otros tipos.

sufijo a), lo que aumenta su actividad enzimática para activar el fac-

La vía extrínseca lleva a la activación tor X. La asociación del factor hístico y el factor VIIa se llama com-
del factor X plejo de factor hístico. La reacción mediante la cual el factor Xa se

activa requiere el montaje de componentes, denominados el com-

La vía extrínseca comprende el factor hístico, los factores VII y X, y plejo de tenasa extrínseco, sobre una superficie de membrana; estos

Ca2+, y da por resultado la producción de factor Xa. Se inicia en el componentes son el Ca2+, el complejo de factor hístico y el factor X.

sitio de lesión hística con la exposición del factor hístico (fig. 51-1) El factor VIIa divide un enlace Arg-Ile en el factor X (56 kDa) para

sobre células endoteliales y monocitos activados. El factor hístico producir la serina proteasa de dos cadenas, el factor Xa. El factor

interactúa con, y activa, el factor VII (53 kDa, un zimógeno que hístico y el factor VIIa también activan el factor IX en la vía intrín-
seca. De hecho, ahora se considera que la formación de complejos
contiene residuos γ-carboxiglutamato [Gla] dependientes de vita- entre el factor hístico y el factor VIIa es el proceso clave involu-
mina K; cap. 44), sintetizado en el hígado. Cabe hacer notar que en crado en el inicio de la coagulación de la sangre in vivo. El inhibi-
los zimógenos que contienen Gla (factores II, VII, IX y X), los resi- dor de la vía del factor hístico (tFpI) es un importante inhibidor
duos Gla en las regiones amino terminal de las moléculas sirven

como sitios de unión de alta afinidad para el Ca2+. El factor hístico fisiológico de la coagulación. Es una proteína que circula en la san-
actúa como un cofactor para el factor VIIa (por convención, los fac- gre asociada con lipoproteínas. El TFPI inhibe de manera directa el

www.FreeLibros.orgtores de la coagulación activados se denominan mediante el uso del factor Xa al unirse a la enzima cerca de su sitio activo. Este complejo

CApítulo 51 Hemostasia y trombosis 585

Cuadro 51-1 Sistema numérico para la nomenclatura El factor VIII (330 kDa), una glucoproteína, no es un precursor
de factores de la coagulación de la sangre de proteasa sino un cofactor que sirve como un receptor para los
factores IXa y X sobre la superficie plaquetaria. El factor VIII es ac-
Factor Nombre común tivado por cantidades diminutas de trombina para formar factor
I VIIIa, que a su vez se inactiva en el momento de división adicional
II Fibrinógeno Estos factores por lo general se denominan por trombina.
III Protrombina  por sus nombres comunes
La función de los pasos iniciales de la vía intrínseca en el inicio
IV Factor hístico  Por lo general no se hace referencia a estos de la coagulación se ha cuestionado, porque los pacientes que tienen
V Ca2+  factores como factores de la coagulación una deficiencia hereditaria del factor XII, precalicreína o cininóge-
VII1 no de HMW no muestran problemas hemorrágicos. De modo simi-
Proacelerina, factor lábil, globulina aceleradora (Ac-) lar, los pacientes con una deficiencia del factor XI pueden no tener
VIII problemas hemorrágicos. La vía intrínseca sirve en su mayor parte
IX Proconvertina, acelerador de la conversión de protrombina para amplificar el factor Xa y finalmente la formación de trombina,
sérica (SPCA), cotromboplastina por medio de mecanismos de retroacción (véase más adelante). La
X vía intrínseca también puede tener importancia en la fibrinólisis
XI Factor antihemofílico A, globulina antihemofílica (AHG) (véase más adelante), puesto que la calicreína, el factor XIIa y el fac-
tor XIa pueden dividir el plasminógeno, y la calicreína puede activar
Factor antihemofílico B, factor Christmas, componente de la urocinasa de cadena única.
tromboplastina plasmática (PTC)

Factor Stuart-Prower

Antecedente de tromboplastina plasmática (PTA)

XII Factor Hageman El factor Xa lleva a la activación

XIII Factor estabilizante de la fibrina (FSF), fibrinoligasa de protrombina hacia trombina

Nota: Los números indican el orden en el cual se han descubierto los factores, y no se El factor Xa, producido mediante la vía extrínseca o la intrínseca,

relacionan con el orden en el cual actúan. activa a la protrombina (factor II) hacia trombina (factor IIa) que
1 No hay factor VI. entonces convierte el fibrinógeno en fibrina (fig. 51-1).

de factor Xa-TFPI a continuación inhibe el complejo del factor La activación de la protrombina, al igual que la del factor X,
VIIa-factor hístico.
ocurre en una superficie de membrana y requiere el montaje de un
complejo de protrombinasa, que consta de Ca2+, factor Va, factor

La vía del factor intrínseco también Xa y protrombina. El montaje de los complejos de protrombinasa y
tenasa tiene lugar sobre la superficie de membrana de las plaquetas
lleva a la activación del factor X
activadas para exponer el fosfolípido acídico (aniónico) fosfatidil-

La activación del factor Xa es el principal sitio donde convergen las serina, que en circunstancias normales está en el lado interno de la
vías intrínseca y extrínseca (fig. 51-1). La vía intrínseca (fig. 51-1) membrana plasmática de plaquetas en reposo, no activadas.
El factor V (330 kDa), una glucoproteína con homología con el
comprende los factores XII, XI, IX, VIII y X, así como precalicreí-
na, cininógeno de alto peso molecular (HMW), Ca2+ y fosfolípido. factor VIII y la ceruloplasmina, se sintetiza en el hígado, el bazo y
Da por resultado la producción del factor Xa que se divide me- los riñones, y se encuentra en plaquetas, así como en el plasma. Fun-
diante el complejo de tenasa de la vía intrínseca. La activación del ciona como un cofactor de una manera similar a la del factor VIII en
factor X proporciona un importante enlace entre las vías intrínseca el complejo de tenasa. Cuando se activa hacia factor Va por trazas de
trombina, se une de manera específica a la membrana plaquetaria
y extrínseca.
Esta vía puede iniciarse con la “fase de contacto” en la cual la (fig. 51-3) y forma un complejo con factor Xa y protrombina. Des-
precalicreína, el cininógeno de HMW, el factor XII y el factor XI pués se desactiva mediante acción adicional de la trombina, lo que
están expuestos a una superficie activadora con carga negativa. Pue- proporciona un medio de limitar la activación de protrombina hacia
trombina. La protrombina (72 kDa; fig. 51-3) es una glucoproteína
de usarse caolín para pruebas in vitro como un iniciador de la vía de cadena única sintetizada en el hígado. La región amino termi-
intrínseca. Cuando los componentes de la fase de contacto se mon-
tan sobre la superficie activadora, el factor XII se activa hacia factor nal de la protrombina (fig. 51-2) contiene 10 residuos Gla, y el sitio
XIIa en el momento de la proteólisis por calicreína. Este factor XIIa, de proteasa activa dependiente de serina está en el dominio catalíti-
generado por la calicreína, ataca la precalicreína para generar más co cerca de la región carboxilo terminal de la molécula. En el mo-
calicreína, lo que establece una activación recíproca. El factor XIIa, mento de unión al complejo de factores Va y Xa sobre la membrana
una vez formado, activa al factor XI hacia XIa y libera también bra- plaquetaria (fig. 51-3), el factor Xa divide la protrombina en dos si-
dicinina (un nonapéptido con potente acción vasodilatadora) del tios para generar la molécula de trombina de dos cadenas, activa,
que a continuación se libera desde la superficie plaquetaria.
cininógeno de HMW.

El factor XIa en presencia de Ca2+ activa al factor IX (55 kDa,

un zimógeno que contiene Gla), hacia la serina proteasa, el factor La conversión de fibrinógeno en fibrina
IXa. Esto a su vez también divide un enlace Arg-Ile en el factor X es catalizada por la trombina
para producir factor Xa. Esta última reacción requiere el montaje de

componentes, llamados el complejo de tenasa intrínseco, sobre El fibrinógeno (factor I, 340 kDa; figs. 51-1 y 51-4; cuadros 51-1 y
una superficie de membrana: Ca2+ y el factor VIIIa, así como facto-

www.FreeLibros.orgresIXayX.
51-2) es una glucoproteína plasmática soluble que consta de tres pa-
res no idénticos de cadenas polipeptídicas (Aα,Bβ,γ)2 enlazadas de

586 SECCIÓN VI Temas especiales

Cuadro 51-2 Las funciones de las proteínas
involucradas en la coagulación de la sangre

PT
Zimógenos de serina proteasas

Xa Factor XII Se une a superficie con carga negativa, p. ej., caolín,
vidrio; es activado por cininógeno de HMW y calicreína

Va Factor XI Activado por el factor XIIa

Factor IX Activado por el factor XIa

Factor VII Activado por trombina

Figura 51-3 Representación esquemática (no a escala) de la Factor X Activado sobre la superficie de plaquetas activadas por
Factor II complejo de tenasa (Ca2+, factores VIIIa y IXa) y por el
unión de los factores Va, Xa y protrombina (PT) a la membrana Cofactores factor VIIa en presencia de factor hístico y Ca2+
plasmática de la plaqueta activada. Un tema fundamental en la
coagulación de la sangre es el montaje de complejos proteínicos sobre Activado sobre la superficie de plaquetas activadas por el
las superficies de membrana. Residuos gamma-carboxiglutamato complejo de protrombinasa (Ca2+, factores Va y Xa) (los
(indicados por Y) sobre proteínas dependientes de vitamina K se unen al factores II, VII, IX y X son zimógenos que contienen Gla)
(Gla = γ-carboxiglutamato)

calcio y contribuyen a la exposición de sitios de unión de membrana en Factor VIII Activado por trombina; el factor VIIIa es un cofactor en la
estas proteínas. (Adaptada, con autorización, de Furie B, Furie BC: The Factor V activación de factor X por el factor IXa
molecular basis of blood coagulation. Cell 1988;53:505.)
Activado por trombina; el factor Va es un cofactor en la
activación de protrombina por el factor Xa

manera covalente por enlaces disulfuro. Las cadenas Bβ y γ contie- Factor hístico Una glucoproteína expresada sobre la superficie de
nen oligosacáridos complejos enlazados a asparagina. Las tres cade- (factor III) células endoteliales y monocitos estimulados para
nas se sintetizan en el hígado; los tres genes están en el mismo cro- actuar como un cofactor para el factor VIIa

mosoma, y su expresión está regulada de manera coordinada en Fibrinógeno
seres humanos. Las regiones amino terminal de las seis cadenas se
mantienen en estrecha proximidad mediante varios enlaces disulfu- Factor I Dividido por la trombina para formar coágulo de fibrina

ro, mientras que las regiones carboxilo terminal se separan, lo que Transglutaminasa dependiente de tiol

da lugar a una molécula alargada, muy asimétrica (fig. 51-4). Las Factor XIII Activado por la trombina; estabiliza el coágulo de fibrina
porciones Aα y Bβ de las cadenas A y B, designadas fibropéptido A mediante enlaces cruzados covalentes
(FpA) y fibropéptido B (FpB), respectivamente, en los extremos

amino terminal de las cadenas, portan cargas negativas excesivas Proteínas reguladoras y de otros tipos

como resultado de la presencia de residuos aspartato y glutamato, Proteína C Activado hacia proteína Ca por la trombina unida a
así como un O-sulfato tirosina poco común en FPB. Estas cargas trombomodulina; después degrada los factores VIIIa y Va

negativas contribuyen a la solubilidad del fibrinógeno en el plasma, Proteína S Actúa como un cofactor de la proteína C; ambas proteínas
y sirven también para prevenir la agregación al causar repulsión contienen residuos Gla (γ-carboxiglutamato)
electrostática entre moléculas de fibrinógeno.
Trombo- Proteína sobre la superficie de células endoteliales; se une
La trombina (34 kDa), una serina proteasa formada por el
complejo de protrombinasa, hidroliza los cuatro enlaces Arg-Gli en- modulina a trombina, que después activa a la proteína C

tre los fibrinopéptidos y las porciones α y β de las cadenas Aα y Bβ

del fibrinógeno (fig. 51-5A). La liberación de los fibrinopéptidos

por la trombina genera monómero de fibrina, que tiene la estructu- fibrinopéptidos expone sitios de unión que permiten que las mo-
ra de subunidad (α, β, γ)2. Dado que el FPA y FPB sólo contienen 16 léculas de monómeros de fibrina se agreguen de manera espontánea
y 14 residuos, respectivamente, la molécula de fibrina retiene 98% en una disposición regularmente escalonada, lo que forma un coá-
de los residuos presentes en el fibrinógeno. La eliminación de los gulo de fibrina insoluble. Es la formación del polímero de fibrina

insoluble lo que atrapa plaquetas, eritrocitos y otros componentes

FPA para formar los trombos blanco o rojo. Este coágulo de fibrina ini-
FPB
Cadena Aα cial es más bien débil; sólo se mantiene junto por la asociación no

covalente de monómeros de fibrina.

Cadena Bβ Además de convertir fibrinógeno en fibrina, la trombina tam-

Cadena γ bién convierte el factor XIII en factor XIIIa. Este factor es una trans-
COO–
COO– NH3+ glutaminasa muy específica que forma enlaces cruzados covalentes
entre moléculas de fibrina al formar enlaces peptídicos entre los

grupos amida de la glutamina y los grupos є-amino de residuos lisi-
na (fig. 51–5B), lo que da un coágulo de fibrina más estable con re-
sistencia aumentada a la proteólisis.
Figura 51-4 Representación esquemática (no a escala) del

fibrinógeno, que muestra pares de cadenas Aα, Bβ y γ unidas mediante

www.FreeLibros.orgenlaces disulfuro. (FPA, fibrinopéptido A; FPB, fibrinopéptido B.)

CApítulo 51 Hemostasia y trombosis 587

A Trombina

NH3+ –– Arg Gli COO–
Cadena de fibrina
–– (α o β)

Fibrinopéptido
(A o B)

B O

Fibrina CH2 CH2 CH2 CH2 NH3+ H2N C CH2 CH2 Fibrina
(Lisil) (Glutamil)

NH4+ Factor XIIIa (transglutaminasa) Figura 51-5 Formación de un coágulo de fibrina. (a)

O División, inducida por trombina, de enlaces Arg-Gli de las
Fibrina CH2 CH2 CH2 CH2 NH C CH2 CH2 Fibrina cadenas Aα y Bβ del fibrinógeno para producir
fibrinopéptidos (lado izquierdo) y las cadenas α y β del
monómero de fibrina (lado derecho). (B) Entrecruzamiento
de moléculas de fibrina por factor XIII activado (factor XIIIa).

Las concentraciones de trombina cional y promueve su unión a la trombina, así como a sus otros sus-
circulantes se deben controlar con sumo tratos. Ésta es la base para el uso de la heparina, un heparán deriva-
cuidado o pueden formarse coágulos tizado, en medicina clínica para inhibir la coagulación. Los efectos
anticoagulantes de la heparina pueden antagonizarse por medio de
Una vez que se forma trombina activa en el transcurso de hemosta- polipéptidos fuertemente catiónicos como la protamina, que se une
sia o trombosis, su concentración se debe controlar con sumo cui- con fuerza a la heparina, lo que, de este modo, inhibe su unión a la
dado para prevenir formación de fibrina o activación de plaquetas antitrombina.
adicional. Esto se logra de dos maneras. La trombina circula como
Las heparinas de bajo peso molecular (LMWH), derivadas de
su precursor inactivo, protrombina, que se activa como resultado de la división enzimática o química de heparina no fraccionada, están
una cascada de reacciones enzimáticas, cada una de las cuales con- encontrando uso clínico cada vez mayor. Pueden administrarse por
vierte un zimógeno inactivo en una enzima activa y lleva finalmente vía subcutánea en el hogar, tienen mayor biodisponibilidad que la
a la conversión de protrombina en trombina (fig. 51-1). En cada heparina no fraccionada, y no necesitan vigilancia frecuente de la-
punto en la cascada, mecanismos de retroacción producen un de- boratorio.
licado equilibrio de activación e inhibición. La concentración de
Los individuos con deficiencias hereditarias de antitrombina
factor XII en el plasma es de aproximadamente 30 µg/ml, mientras están propensos a trombosis venosa, lo que proporciona evidencia
que la de fibrinógeno es de 3 mg/ml; la concentración de los facto- de que la antitrombina tiene una función fisiológica, y de que el sis-
res de la coagulación intermedios aumenta a medida que se proce- tema de coagulación en seres humanos normalmente se encuentra
de por la cascada, lo que muestra que la cascada de coagulación en un estado dinámico.
proporciona amplificación. El segundo medio de controlar la activi-
La trombina participa en otro mecanismo regulador que opera
dad de trombina es la desactivación de cualquier trombina formada en la coagulación. Se combina con la trombomodulina, una gluco-
por inhibidores circulantes, el más importante de los cuales es la proteína presente sobre las superficies de células endoteliales. El
antitrombina (véase más adelante).
complejo activa a la proteína C sobre el receptor de proteína C

endotelial. En combinación con la proteína S, la proteína C activa-

La heparina aumenta la actividad de da (APC) degrada los factores Va y VIIIa, lo que limita sus acciones
la antitrombina, un inhibidor de la trombina en la coagulación. Una deficiencia genética de proteína C o S puede
causar trombosis venosa. Además, los pacientes con factor V Lei-

En el plasma normal hay cuatro inhibidores de trombina naturales. den (que tiene un residuo glutamina en lugar de arginina en la po-
El más importante es la antitrombina, que contribuye con aproxi- sición 506) tienen riesgo aumentado de enfermedad trombótica
madamente 75% de la actividad antitrombina. La antitrombina venosa porque el factor V Leiden es resistente a la desactivación por
también puede inhibir las actividades de los factores IXa, Xa, XIa, APC. Este estado se llama resistencia a APC.

XIIa y VIIa que forman complejos con el factor hístico. La α2- Los anticoagulantes cumarina inhiben
macroglobulina contribuye con la mayor parte del resto de la acti- la carboxilación de los factores ii, Vii, iX y X
vidad antitrombina; el cofactor II heparina y la α1-antitripsina dependiente de vitamina K
actúan como inhibidores menores en condiciones fisiológicas.

La presencia de glucosaminoglucanos sulfatados (heparanos)

potencia mucho la actividad endógena de la antitrombina (cap. 48). Los fármacos cumarina (p. ej., warfarina), que se usan como anti-
Los glucosaminoglucanos sulfatados se unen a un sitio catiónico coagulantes, inhiben la carboxilación, dependiente de vitamina K,

www.FreeLibros.orgespecífico de la antitrombina, lo que induce un cambio conforma- de residuos Glu a Gla (cap. 44) en las regiones amino terminal de los

588 SECCIÓN VI Temas especiales

factores II, VII, IX y X, y en las proteínas C y S. Estas proteínas, todas Activadores de Plasminógeno
las cuales se sintetizan en el hígado, son dependientes de las propie- plasminógeno

dades de unión a Ca2+ de los residuos Gla para su función normal en NH3+ Arg–Val COO–
las vías de la coagulación. Las cumarinas actúan al inhibir la reduc- SS
ción de los derivados quinona de la vitamina K hacia las formas hi-

droquinona activas (cap. 44). De este modo, la administración de

vitamina K evitará la inhibición inducida por cumarina, y permite

que ocurra la modificación postraduccional de la carboxilación. La

reversión de la inhibición por cumarina mediante vitamina K re- NH3+ Arg Val COO–
quiere 12 a 24 h, mientras que la reversión de los efectos anticoagu- SS Plasmina
lantes de la heparina mediante protamina es casi instantánea.

La heparina y la warfarina se usan ampliamente en el trata-

miento de estados trombóticos y tromboembólicos, como trombo- Figura 51-6 Activación del plasminógeno. Todos los activadores
sis venosa profunda y embolia pulmonar. La heparina se administra
del plasminógeno dividen el mismo enlace Arg-Val para dar la

primero, debido a su inicio de acción expedito, mientras que la war- molécula de plasmina de dos cadenas. El triángulo indica el residuo
farina tarda varios días en alcanzar el efecto completo. Sus efectos se serina del sitio activo. Las dos cadenas de plasmina se mantienen juntas
vigilan de manera estrecha mediante el uso de pruebas de coagula- mediante un puente disulfuro.

ción apropiadas (véase más adelante) debido al riesgo de producir

hemorragia. La plasmina disuelve coágulos

Hay varios trastornos hemorragíparos de fibrina

hereditarios, entre ellos hemofilia a Como se mencionó, el sistema de coagulación normalmente se en-
cuentra en un estado de equilibrio dinámico en el cual de modo
En seres humanos hay deficiencias hereditarias del sistema de la constante se están depositando y disolviendo coágulos de fibrina.
coagulación que dan por resultado hemorragia. La más frecuente es Este último proceso se llama fibrinólisis. La plasmina, la serina
la deficiencia de factor VIII, que causa hemofilia A, una enferme- proteasa que se encarga principalmente de degradar fibrina y fi-
dad ligada al cromosoma X que ha tenido un papel importante en la brinógeno, circula en forma de su zimógeno inactivo, el plasminó-
historia de las familias reales de Europa. La hemofilia B se debe a geno (90 kDa), y cualquier cantidad pequeña de plasmina que se
una deficiencia del factor IX; sus características clínicas son casi forma en la fase líquida en condiciones fisiológicas se desactiva
idénticas a las de la hemofilia A, pero las enfermedades pueden di-
ferenciarse con base en valoraciones específicas que distinguen en- con rapidez por el inhibidor de plasmina de acción rápida, α2-anti-
plasmina. El plasminógeno se une a la fibrina y, así, queda incorpo-
tre los dos factores.
rado en coágulos a medida que se producen; puesto que la plasmina
El gen que codifica para el factor VIII del ser humano se ha que se forma cuando está unida a fibrina está protegida contra la
clonado, y es uno de los más grandes estudiados hasta ahora; mide
186 kb de longitud y contiene 26 exones. Se han detectado diversas α2-antiplasmina, permanece activa. Los activadores del plasminó-
geno de diversos tipos se encuentran en casi todos los tejidos del
mutaciones en los genes que codifican para los factores VIII y IX, y cuerpo, y todos dividen el mismo enlace Arg-Val en el plasmi-
llevan a actividades disminuidas de las proteínas factores VIII y IX; nógeno para producir la serina proteasa de dos cadenas, plasmina
éstas incluyen deleciones parciales de gen y mutaciones puntuales y (fig. 51-6). La especificidad de la plasmina para la fibrina es otro
sin sentido. Ahora es posible el diagnóstico prenatal mediante aná- mecanismo que regula la fibrinólisis. Por medio de uno de sus do-
lisis de DNA después de muestreo de vellosidades coriónicas.
minios kringle o en rosquilla, la plasmina(ógeno) se une de manera
En el pasado, el tratamiento para pacientes con hemofilia A y B específica a residuos lisina en la fibrina y, así, se incorpora cada vez
constaba de la administración de crioprecipitados (enriquecidos en más hacia la red de fibrina a medida que la divide. (Los dominios
factor VIII) preparados a partir de donadores individuales o con- kringle [fig. 51-2] son motivos de proteína comunes de alrededor
centrados de factor VIII o IX liofilizado preparado a partir de fon- de 100 residuos aminoácido de longitud, que tienen una estructura
dos comunes de plasma muy grandes. Ahora es posible preparar covalente característica definida por un modelo de tres enlaces di-
factores VIII y IX por medio de tecnología de DNA recombinante. sulfuro.) De este modo, la carboxipeptidasa tAFIa (inhibidor de
Esas preparaciones están libres de virus contaminantes (p. ej., de fibrinólisis activable por trombina activada) (fig. 51-7), que eli-
hepatitis A, B, C, o VIH-1) que se encuentran en el plasma de seres mina lisinas terminales, también puede inhibir la fibrinólisis. La
humanos, pero son caras; su uso puede aumentar si el costo de pro- trombina activa el TAFI hacia TAFIa, lo que inhibe la fibrinólisis
ducción disminuye.
durante la formación de coágulo.
El trastorno hemorragíparo hereditario más frecuente es la en-
El activador del plasminógeno hístico (t-pA) (fig. 51-2) es
fermedad de von Willebrand, con una prevalencia de hasta 1% de una serina proteasa que se libera hacia la circulación desde el endo-
la población. Se produce por una deficiencia o un defecto del factor telio vascular en condiciones de lesión o estrés, y es inactivo desde el
de von Willebrand, glucoproteína multimérica grande que se secre- punto de vista catalítico a menos que esté unido a fibrina. En el mo-
ta por las células endoteliales hacia el plasma, donde estabiliza el mento de la unión a fibrina, el t-PA divide el plasminógeno dentro
factor VIII. El factor de von Willebrand también promueve la adhe- del coágulo para generar plasmina, que a su vez digiere la fibrina
rencia de plaquetas en el sitio de lesión de la pared del vaso (véase

www.FreeLibros.orgmásadelante).
para formar productos de degradación solubles y, así, disuelve el
coágulo. Ni la plasmina ni el activador del plasminógeno pueden

CApítulo 51 Hemostasia y trombosis 589

– geno, quizá sean la causa de la hemorragia difusa que a veces se ob-
serva en pacientes con infecciones bacterianas diseminadas.
Plasminógeno

Inhibidor del t-PA Urocinasa La activación de plaquetas
activador del comprende estimulación
plasminógeno – – de la vía de la fosfoinositida

TAFIa

– Plasmina α2-Antiplasmina En circunstancias normales las plaquetas circulan en forma de disco

no estimulada. Durante la hemostasis o trombosis, se activan y ayu-

Fibrina Productos de degradación dan a formar tapones hemostáticos o trombos. Participan tres pasos
de fibrina principales: 1) adherencia de colágeno expuesto en vasos sanguí-

Figura 51-7 Inicio de la fibrinólisis mediante la activación de neos; 2) liberación (exocitosis) del contenido de sus gránulos de al-
macenamiento, y 3) agregación.
plasmina. Esquema de sitios de acción de activador del plasminógeno
hístico (t-PA), urocinasa, inhibidor del activador del plasminógeno, Las plaquetas se adhieren al colágeno por medio de receptores

α2-antiplasmina e inhibidor de la fibrinólisis activable por trombina específicos sobre la superficie plaquetaria, incluso los complejos de
(TAFIa) (las tres últimas proteínas ejercen acciones inhibidoras). glucoproteína GPIa-IIa (α2β1 integrina; cap. 52) y GPIb-IX-V y

GPVI. La unión de GPIb-IX-V al colágeno está mediada por el fac-

permanecer unidos a estos productos de degradación y, así, se libe- tor de von Willebrand; esta interacción es en especial importante en
ran hacia la fase líquida, donde sus inhibidores naturales los desac- la adherencia de plaquetas al subendotelio en las condiciones de
tivan. La prourocinasa es el precursor de un segundo activador del tensión de corte alta que ocurren en vasos de pequeño calibre y ar-
plasminógeno, la urocinasa. Originalmente aislada a partir de la terias parcialmente estenosadas.

orina, ahora se sabe que se sintetiza en muchos tipos de células, Las plaquetas adherentes al colágeno cambian de forma y se

como monocitos y macrófagos, fibroblastos, y células epiteliales. Su esparcen sobre endotelio. Liberan el contenido de sus gránulos de

principal acción quizá es la degradación de la matriz extracelular. almacenamiento (los gránulos densos y los gránulos alfa); la trom-

En la figura 51-7 se indican los sitios de acción de cinco proteínas bina también estimula la secreción.
La trombina, que se forma a partir de la cascada de la coagula-
que influyen sobre la formación y acción de la plasmina.

ción, es el activador más potente de las plaquetas, e inicia la acti-

El t-Pa recombinante y la estreptocinasa vación al interactuar con sus receptores PAR (receptor activado por
se usan para deshacer coágulos proteasa)-1, PAR-4 y GPIb-IX-V sobre la membrana plasmática de
las plaquetas (fig. 51-8A). Los eventos adicionales que llevan a la

La alteplasa, t-PA producido mediante tecnología de DNA recom- activación de plaquetas en el momento de la unión a PAR-1 y PAR-4
binante, se usa de modo terapéutico como un agente fibrinolítico, al son ejemplos de emisión de señales transmembrana, en la cual un
igual que la estreptocinasa. Sin embargo, esta última es menos se-
mensajero químico fuera de las células genera moléculas efectoras

lectiva que el t-PA, al activar el plasminógeno en la fase líquida dentro de la célula. En este caso, la trombina actúa como el mensa-

(donde puede degradar fibrinógeno circulante), así como plasminó- jero químico externo (estímulo o agonista). La interacción de la

geno unido a un coágulo de fibrina. La cantidad de plasmina produ- trombina con sus receptores acoplados a proteína G estimula la ac-
cida mediante dosis terapéuticas de estreptocinasa puede exceder tividad de una fosfolipasa Cβ intracelular. Esta enzima hidroliza

la capacidad de la α2-antiplasmina circulante, lo que hace que el fi- el fosfolípido de membrana fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2,
brinógeno, así como la fibrina, se degraden, y da por resultado el una polifosfoinositida) para formar las dos moléculas efectoras in-

sangrado que suele encontrarse durante la terapia fibrinolítica. De- ternas, 1,2-diacilglicerol y 1,4,5-trifosfato de inositol.

bido a su selectividad relativa para degradar fibrina, el t-PA recom- La hidrólisis del PIP2 también está comprendida en la acción de

binante se ha usado ampliamente para restituir la permeabilidad de muchas hormonas y fármacos. El diacilglicerol estimula a la proteí-

arterias coronarias después de trombosis. Si se administra en etapas na cinasa C, que fosforila la proteína pleckstrina (47 kDa). Esto da

lo bastante tempranas, antes de que ocurra daño irreversible del por resultado agregación y liberación del contenido de los gránu-

músculo cardiaco (alrededor de 6 h después del inicio de la trombo- los de almacenamiento. El ADP liberado a partir de gránulos densos

sis), el t-PA puede reducir de manera importante la mortalidad por también puede activar plaquetas, lo que origina agregación de

daño miocárdico después de trombosis coronaria. La estreptocinasa plaquetas adicionales. El IP3 causa liberación de Ca2+ hacia el cito-
también se ha usado ampliamente en el tratamiento de trombosis sol, principalmente a partir del sistema tubular denso (sobre el re-

coronaria, pero tiene la desventaja de ser antigénica. tículo endoplásmico liso residual del megacariocito), que después

El t-PA también se ha usado en el tratamiento de apoplejía is- interactúa con calmodulina y cadena ligera de miosina cinasa, lo

quémica, oclusión arterial periférica y embolia pulmonar. que lleva a fosforilación de las cadenas ligeras de la miosina. Estas

Hay varios trastornos, entre ellos el cáncer y la sepsis, en los cadenas después interactúan con la actina, lo que causa cambios de
cuales aumentan las concentraciones de activadores del plasmi- la forma de la plaqueta.
nógeno. Además, las actividades antiplasmina aportadas por la
α1-antitripsina y la α2-antiplasmina pueden estar alteradas en enfer- La activación inducida por colágeno de una fosfolipasa A2 pla-
quetaria por concentraciones aumentadas de Ca2+ citosólico origina
medades como la cirrosis. Dado que ciertos productos bacterianos,

www.FreeLibros.orgcomo la estreptocinasa, tienen la capacidad de activar el plasminó-
la liberación de ácido araquidónico a partir de fosfolípidos de las
plaquetas, lo que lleva a la formación de tromboxano A2 (cap. 23),

590 SECCIÓN VI Temas especiales

VWF
subendotelial
Colágeno Trombina ADP
Prostaciclina
TxA2 Exterior

GP GP GP PAR- PAR- TP P2Y1 P2Y12 IP
Ia-IIa VI Ib-IX- 14
AC Membrana
PLCγ V PL cAMP plasmática
PIP2 Interior

PLCβ PKC* Araquidonato PLA2
COX-1
IP3 DAG
TxA2

A Ca2+*

Emisión de señales
Dentro

GPIIb- Membrana
IIIa plasmática
Fibrinógeno
Fuera

Fuera

GPIIb- Membrana
IIIa plasmática

Dentro
Emisión de señales

B

Figura 51-8 (a) Representación esquemática de la activación plaquetaria por colágeno, trombina, tromboxano A2 y ADP, e inhibición por

prostaciclina. El ambiente externo, la membrana plasmática y el interior de una plaqueta se representan de la parte superior a la inferior. *El aumento
de las concentraciones de Ca2+ dentro de la plaqueta, y la activación de la proteína cinasa C dan por resultado eventos adicionales de emisión de
señales, que llevan a cambio de la forma de la plaqueta, liberación del contenido de los gránulos de almacenamiento, y agregación. (AC, adenilil
ciclasa; cAMP, AMP cíclico; COX-1, ciclooxigenasa-1; DAG, 1,2-diacilglicerol; GP, glucoproteína; IP, receptor de prostaciclina; IP3, 1,4,5-trifosfato de
inositol; P2Y1, P2Y12, purinoceptores; PAR, receptor activado de proteasa; PIP2, fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato; PKC, proteína cinasa C; PL, fosfolípido;
PLA2, fosfolipasa A2; PLCβ, fosfolipasa Cβ; PLCγ, fosfolipasa Cγ; TP, receptor de tromboxano A2; TxA2, tromboxano A2; VWF, factor de von Willebrand.)
Las proteínas G que participan no se muestran. (B) Representación esquemática de la agregación plaquetaria mediada por fibrinógeno que se une a
moléculas de GPIIb-IIIa activadas sobre plaquetas adyacentes. Eventos de emisión de señal iniciados por todos los agentes agregantes transforman
GPIIb-IIIa desde su estado en reposo hacia una forma activada que puede unirse a fibrinógeno.

que a su vez, de una manera mediada por receptor acoplado a pro- Todos los agentes agregantes, entre ellos la trombina, el colá-

teína G, puede activar más a la fosfolipasa C, lo que promueve la geno, el ADP y otros, como el factor activador de plaquetas, modi-

agregación plaquetaria. fican mediante vías de emisión de señal el complejo de glucopro-

Las plaquetas activadas, además de formar un agregado pla- teína de superficie plaquetaria GPIIb-IIIa (αIIbβ3; cap. 52), de

quetario, se requieren por medio del fosfolípido aniónico recién ex- modo que el fibrinógeno puede unirse a él sobre la superficie de la

presado fosfatidilserina sobre la superficie de membrana, para la plaqueta activada (fig. 51-8B). Moléculas de fibrinógeno divalente

aceleración de la activación de los factores de la coagulación X y II después unen entre sí plaquetas activadas adyacentes, lo que forma
www.FreeLibros.org(fig.51-1).
un agregado plaquetario. Algunos agentes, entre ellos la epinefrina,

CApítulo 51 Hemostasia y trombosis 591

serotonina y vasopresina, ejercen efectos sinérgicos con otros agen- La aspirina es un antiplaquetario eficaz
tes agregantes.
Ciertos fármacos (antiplaquetarios) inhiben las respuestas de las
Las células endoteliales sintetizan plaquetas. El antiplaquetario de uso más frecuente es la aspirina
(ácido acetilsalicílico), que acetila de manera irreversible y, así, inhi-
prostaciclina y otros compuestos be el sistema de ciclooxigenasa (COX-1) plaquetario involucrado en
la formación de tromboxano A2 (cap. 15), un potente agregador de
que afectan la coagulación y la trombosis plaquetas, y vasoconstrictor. Las plaquetas son muy sensibles a la
aspirina; apenas 30 mg/día (una tableta regular de aspirina contiene
Las células endoteliales en las paredes de los vasos sanguíneos hacen 325 mg) eliminan con eficacia la síntesis de tromboxano A2. La as-
importantes contribuciones a la regulación general de la hemostasia pirina también inhibe la producción de prostaciclina (PGI2, que se
y la trombosis. Estas células sintetizan prostaciclina (PGI2), un po- opone a la agregación plaquetaria y es un vasodilatador) por las cé-
tente inhibidor de la agregación plaquetaria, que se opone a la ac- lulas endoteliales, pero a diferencia de las plaquetas, estas células
ción del tromboxano A2 (cap. 23). La prostaciclina actúa al estimu- regeneran ciclooxigenasa en el transcurso de algunas horas. Así, el
lar la actividad de la adenilil ciclasa en las membranas superficiales equilibrio general entre tromboxano A2 y prostaciclina puede des-
de las plaquetas. El aumento resultante del cAMP intraplaquetario viarse a favor de esta última, lo que se opone a la agregación pla-
se opone al incremento de la concentración de Ca2+ intracelular quetaria. De este modo, las indicaciones para el tratamiento con
producido por el IP3 y, así, inhibe la activación de plaquetas (fig. aspirina comprenden manejo de angina, infarto de miocardio en
51-8). Las células endoteliales desempeñan otras funciones en la evolución, ataques isquémicos cerebrales transitorios, apoplejía is-
regulación de la trombosis; por ejemplo, poseen una ADPasa, que quémica aguda, estenosis grave de la arteria carótida, y prevención
hidroliza ADP y, así, se opone al efecto agregante sobre plaquetas. primaria de enfermedad aterotrombótica.
Además, estas células parecen sintetizar heparán sulfato, un anti-
coagulante, y sintetizan también activadores del plasminógeno, que Otros antiplaquetarios comprenden el clopidogrel, un inhibi-
pueden ayudar a disolver trombos. En el cuadro 51-3 se listan algu- dor específico del receptor P2Y12 para ADP, y antagonistas de la
nas moléculas producidas por las células endoteliales, que afectan a unión de ligando a GPIIb–IIIa (p. ej., abciximab) que interfieren
la trombosis y la fibrinólisis. El óxido nítrico (factor relajante deri- con la unión de fibrinógeno y, así, con la agregación plaquetaria.
vado del endotelio) se comenta en el capítulo 49.
Los análisis de laboratorio miden
El análisis de los mecanismos de captación de lipoproteínas
aterogénicas, como LDL, por células endoteliales, de músculo la coagulación, la trombólisis
liso y células monocíticas de arterias, junto con estudios detallados
de cómo estas lipoproteínas dañan esas células, es un área clave de y la agregación plaquetaria
estudio en la elucidación de los mecanismos de la aterosclerosis
(cap. 26). Se dispone de varios análisis de laboratorio para medir las fases de la
hemostasia antes descritas, e incluyen recuento plaquetario, tiempo
Cuadro 51-3 Moléculas sintetizadas por las células de sangrado, agregación plaquetaria, tiempo de tromboplastina par-
endoteliales que participan en la regulación de la cial activada (aPTT o PTT), tiempo de protrombina (PT), tiempo de
trombosis y fibrinólisis trombina (TT), concentración de fibrinógeno, estabilidad del coágu-
lo de fibrina y medición de productos de degradación de la fibrina.
Molécula acción El recuento plaquetario cuantifica el número de plaquetas, el tiempo
de sangrado es un análisis general de la función de las plaquetas y la
ADPasa (CD39, una Degrada ADP (un agente agregante de pared de los vasos, y la agregación plaquetaria mide respuestas a
ectoenzima) plaquetas) hacia AMP + Pi agentes agregantes específicos. El aPTT es una medida de la vía in-
trínseca, y el PT, de la vía extrínseca. El PT se usa para medir la efi-
Óxido nítrico (NO) Inhibe la adherencia y agregación plaquetarias cacia de los anticoagulantes por vía oral, como la warfarina, y el
al aumentar las concentraciones de cGMP aPTT se usa para vigilar la terapia con heparina. En un libro de he-
matología el lector encontrará una exposición sobre estas pruebas.
Prostaciclina (PGI2, una Inhibe la agregación plaquetaria al aumentar
prostaglandina) las concentraciones de cAMP

Trombomodulina (una Se une a la proteína C, que después es dividida rESuMEN
glucoproteína) por la trombina para dar proteína C
activada; esto, en combinación con la ■ La hemostasia y la trombosis son procesos complejos que
proteína S, degrada los factores Va y VIIIa, lo comprenden factores de la coagulación, plaquetas y vasos
que limita sus acciones sanguíneos.

Receptor de proteína C Facilita la activación de proteína C mediante el ■ Muchos factores de la coagulación son zimógenos de serina
proteasas, que quedan activados durante el proceso general.
endotelial (EPCR, complejo de trombina-trombomodulina

una glucoproteína)

Activador del Activa el plasminógeno hacia plasmina, que ■ Hay vías tanto extrínseca como intrínseca de la coagulación; la

plasminógeno hístico digiere fibrina; el inhibidor del activador del primera se inicia in vivo mediante el factor hístico. Las vías

(t-PA, una proteasa) plasminógeno-1 (PAI-1) se opone a la acción convergen en el factor Xa, y inalmente dan por resultado conversión,

del t-PA catalizada por trombina, de ibrinógeno en ibrina, que se fortalece

Fuente: Adaptado de Wu KK: Endothelial cells in hemostasis, thrombosis and

www.FreeLibros.orginlammation.HospPract(OfEd)1992Apr;27:145.
mediante la formación de enlaces cruzados covalentes, catalizada por
el factor XIIIa.

592 SECCIÓN VI Temas especiales

■ Ocurren trastornos genéticos que llevan a sangrado; los principales estimulación de la fosfolipasa C y de la vía de la fosfoinositida es un
comprenden el factor VIII (hemoilia A), factor IX (hemoilia B) y elemento clave en la activación de plaquetas, pero también participan
factor de von Willebrand (enfermedad de von Willebrand). otros procesos.
■ La aspirina es un importante antiplaquetario que actúa al inhibir la
■ La antitrombina es un importante inhibidor natural de la producción de tromboxano A2.
coagulación; la deiciencia genética de esta proteína puede dar por
resultado trombosis. rEFErENCiaS

■ Para su actividad, los factores II, VII, IX y X, y las proteínas C y S, Hoffman R et al (editors): Hematology: Basic Principles and Practice,
requieren γ-carboxilación, dependiente de vitamina K, de ciertos 4th ed. Elsevier Churchill Livingston, 2005.
residuos glutamato, proceso que se inhibe mediante el anticoagulante
warfarina. Israels LG, Israels ED: Mechanisms in Hematology, 3rd ed. Core Health
Sciences Inc, 2002. (This text has many excellent illustrations of
■ La plasmina disuelve la ibrina. La plasmina existe como un basic mechanisms in hematology.)
precursor inactivo, el plasminógeno, que puede ser activado por el
activador del plasminógeno hístico (t-PA). Tanto el t-PA como la Kasper DL et al (editors): Harrison’s Principles of Internal Medicine,
estreptocinasa se usan ampliamente para tratar trombosis temprana 17th ed. McGraw-Hill, 2008.
en las arterias coronarias.

■ La trombina y otros agentes causan agregación plaquetaria, que
comprende diversos eventos bioquímicos y morfológicos. La

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Eritrocitos y leucocitos CAPÍTULO

Robert K. Murray, MD, PhD 52

IMPORTANCIA TODOS LOS ERITROCITOS SE DERIVAN
BIOMÉDICA DE CÉLULAS MADRE HEMATOPOYÉTICAS

Las células sanguíneas se han estudiado de manera intensiva por- En la figura 52-1 se resume el origen de los diversos tipos de células
que se obtienen con facilidad, así como debido a su importancia sanguíneas a partir de células madre hematopoyéticas. La primera
funcional, y a su participación en muchos procesos morbosos. La evidencia sólida de la existencia de células madre, y en particular de
estructura y función de la hemoglobina, las porfirias, la ictericia, células madre hematopoyéticas, se informó a partir de estudios
efectuados en ratones por Ernest McCulloch y James Till en 1963.
y aspectos del metabolismo del hierro se comentaron en capítulos En años recientes, el interés por las células madre ha crecido enor-
previos. memente, y ahora son de interés para casi todas las áreas de la me-
dicina y las ciencias de la salud. Una célula madre es una célula que
En el cuadro 52-1 se resumen las causas de diversas enfermeda- tiene una capacidad singular para producir células hijas no alteradas
des importantes que afectan a los eritrocitos; algunas se comentan (esto es, autorrenovación) y para generar tipos de células especiali-
en este capítulo, y el resto, en otras secciones de este libro. La ane- zados (potencia). Las células madre pueden ser totipotentes (capa-
mia es un estado muy prevaleciente que tiene muchas causas. El
descubrimiento de las causas de ciertos tipos de anemias (p. ej., de
anemia perniciosa [una forma de anemia por deficiencia de vitami- ces de producir todas las células en un organismo), pluripotentes
(capaces de diferenciarse hacia células de cualquiera de las tres ca-
na B12] y de anemia de células falciformes) ha sido un área donde la pas germinales), multipotentes (que sólo producen células de una
relación recíproca entre medicina y bioquímica, a la cual se hizo
referencia en el capítulo 1, ha sido en extremo beneficiosa. La Orga- familia estrechamente relacionada) o unipotentes (que sólo produ-
nización Mundial de la Salud (OMS) define a la anemia como una cen un tipo de célula). Las células madre también se clasifican como
concentración de hemoglobina de < 130 g/L en varones y < 120 g/L embrionarias y de adulto; estas últimas tienen capacidad más limi-
tada para diferenciarse que las primeras, aunque se están desarro-
en mujeres. llando métodos genéticos para superar esta restricción.
Existen muchas causas de anemia; aquí sólo se mencionan
Los eritrocitos y las plaquetas comparten una vía de diferen-
las más importantes desde el punto de vista bioquímico. El cuadro ciación hasta la etapa de progenitores megacariocíticos eritroides
52-2 presenta una clasificación simplificada de las causas de anemia. (fig. 52-1). Las células de origen linfoide se ramifican en la etapa de
Algunos de los sistemas de grupo sanguíneo, presentes en las mem- progenitores multipotentes, y otros leucocitos en la etapa de pro-
branas de los eritrocitos y otras células sanguíneas, tienen extrema genitores mieloides comunes. Cada vía está regulada por diversos
importancia en relación con la transfusión sanguínea y el trasplante
de tejido. Cada órgano del cuerpo puede quedar afectado por infla- factores (p. ej., factor de célula madre, trombopoyetina, diversas
mación; los neutrófilos desempeñan una función fundamental en la interleucinas, eritropoyetina, etc.), y factores de transcripción
inflamación aguda, y otros leucocitos, como los linfocitos, tienen específicos clave (no indicados en la figura) también participan en
funciones importantes en la inflamación crónica. Las leucemias, las etapas indicadas.
El factor de célula madre es una citocina que desempeña una
definidas como neoplasias malignas de los tejidos formadores de
sangre, pueden afectar células precursoras de cualquiera de las prin- función importante en la proliferación de células madre hematopo-
yéticas y parte de su progenie. La trombopoyetina es una glucopro-
cipales clases de leucocitos; los tipos frecuentes son leucemias mie- teína importante en la regulación de la producción de plaquetas por
locíticas aguda y crónica, que afectan a precursores de los neutrófi- la médula ósea. Las interleucinas son citocinas producidas por los
los, y leucemias linfocíticas aguda y crónica. El conocimiento de los leucocitos; regulan diversos aspectos de la hematopoyesis y del sis-
mecanismos moleculares involucrados en la causa de las leucemias tema inmunitario.
está aumentando con rapidez, pero no se comenta en este libro. La

quimioterapia combinada, en la que se usan combinaciones de di-

versos quimioterápicos, todos los cuales actúan en uno o más loci

bioquímicos, ha sido notoriamente eficaz en el tratamiento de algu- EL ERITROCITO ES SENCILLO EN CUANTO
nos de estos tipos de leucemias. El entendimiento del papel de los A ESTRUCTURA Y FUNCIÓN

eritrocitos y leucocitos en la salud y la enfermedad requiere un co-

nocimiento de ciertos aspectos fundamentales de sus propiedades Las principales funciones del eritrocito son relativamente sim-
www.FreeLibros.org593
bioquímicas. ples; consisten en suministrar oxígeno a los tejidos y en ayudar en la

594 SECCIÓN VI Temas especiales

Cuadro 52-1 resumen de las causas de algunos Cuadro 52-2 una breve clasificación
trastornos importantes que afectan a los eritrocitos de las causas de anemia

Trastorno Causa única o importante a. Pérdida de sangre: aguda, crónica

Anemia por deficiencia Ingestión inadecuada o pérdida excesiva de B. Deficiencias que causan defectos de la eritropoyesis (p. ej., de hierro,
de hierro hierro folato, vitamina B12 y otros factores)

Metahemoglobinemia Ingestión excesiva de oxidantes (diversas C. Hemólisis: I. Debida a factores extrínsecos: p. ej., diversos
sustancias químicas y fármacos) anticuerpos, hemolisinas, venenos de serpiente, etc.
Anemia de células
falciformes (OMIM Deficiencia genética del sistema de II. Debida a factores intrínsecos:
603903) metahemoglobina reductasa
dependiente de NADH (OMIM 250800) Mutaciones en genes que codifican para proteínas de la
Talasemias α membrana del eritrocito (p. ej., esferocitosis
(OMIM 141800) Herencia de HbM (OMIM 141900) hereditaria y eliptocitosis hereditaria)

Talasemia β Secuencia de codón 6 de la cadena β Enzimopatías de los eritrocitos (p. ej., glucosa-6-fosfato
(OMIM 141900) cambiada desde GAG en el gen normal deshidrogenasa, piruvato cinasa y otras)
hacia GTG en el gen de células
falciformes, lo que da por resultado Hemoglobinopatías (en particular HbS) y talasemias.
sustitución del ácido glutámico por valina Infecciones parasitarias (p. ej., plasmodios en el
paludismo)
Mutaciones en los genes que codifican para
globina α, principalmente Nota: En la igura 52-3 también se indican las causas de anemias hemolíticas. En la
entrecruzamiento desigual y deleciones anemia, los eritrocitos pueden ser de mayor tamaño que lo normal (macrocitos, como
grandes, y menos a menudo mutaciones en las deiciencias de folato y de vitamina B12), o de tamaño normal (normocitos,
sin sentido y por cambio de cuadro como en la pérdida de sangre o la insuiciencia de la médula ósea, aguda) o de menor
tamaño que lo normal (microcitos, como en la anemia por deiciencia de hierro).
Una variedad muy amplia de mutaciones en También pueden teñirse con mayor intensidad que lo habitual (hipercrómicos),
el gen que codifica para globina β, entre normalmente (normocrómicos) o ser más pálidos que lo habitual (hipocrómicos). Estas
ellas deleciones, mutaciones sin sentido y diferencias de la intensidad de la tinción relejan de manera cualitativa contenido más
por cambio de cuadro, y otras que alto, normal o más bajo de hemoglobina.
afectan cada aspecto de su estructura

Anemias megaloblásticas (p. ej., sitios de empalme, mutantes tante en procesos que ayudan al eritrocito a mantener su forma bi-
Deficiencia de promotores) cóncava, y en la regulación del transporte de iones (p. ej., mediante
vitamina B12 la Na+-K+ ATPasa y la proteína de intercambio de anión [véase más
Absorción disminuida de vitamina B12, a adelante]) y de agua hacia adentro y afuera de la célula. La forma
Deficiencia de ácido menudo debido a una deficiencia de bicóncava aumenta la proporción entre superficie y volumen del
fólico factor intrínseco, normalmente secretado eritrocito, lo que facilita el intercambio de gases. El eritrocito contie-
por las células parietales gástricas ne componentes de citoesqueleto (véase más adelante) que desem-

Ingestión disminuida, absorción defectuosa,
o demanda aumentada (p. ej., en el

embarazo) de folato peñan una importante función en la determinación de su forma.

Esferocitosis hereditaria1 Deficiencias de la cantidad o de la estructura alrededor de 2 000 000 de eritrocitos
(OMIM 182900) de α o β espectrina, anquirina, banda 3 o
banda 4.1

Deficiencia de glucosa-6- Diversas mutaciones en el gen (ligado a X) entran en la circulación cada segundo
fosfato deshidrogenasa que codifica para G6PD, en su mayor
(G6PD)1 (OMIM 305900) parte mutaciones puntuales únicas El lapso de vida del eritrocito normal es de 120 días; esto significa
que poco menos de 1% de la población de eritrocitos (200 mil millo-
Deficiencia de piruvato Diversas mutaciones en el gen que codifica nes de células, o 2 millones por segundo) será remplazado cada
cinasa (PK)1 (OMIM para la isozima R (de eritrocito) de la PK día. Los nuevos eritrocitos que aparecen en la circulación aún con-
266200) tienen ribosomas y elementos del retículo endoplásmico. El RNA
Mutaciones en el gen PIG-A, que afecta la de los ribosomas puede detectarse mediante coloraciones idóneas
Hemoglobinuria síntesis de proteínas fijadas por GPI (como azul de cresilo), y las células que lo contienen se denominan
paroxística nocturna1
(OMIM 311770)

1Los últimos cuatro trastornos causan anemias hemolíticas, al igual que varios de los reticulocitos; normalmente ascienden a alrededor de 1% del re-
otros trastornos listados. Casi todas las enfermedades anteriores se comentan en otros cuento eritrocítico total. El lapso de vida del eritrocito puede estar
capítulos de este libro. Los números de la Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) notoriamente acortado en diversas anemias hemolíticas. En estas
sólo se aplican a trastornos que tienen una base genética. enfermedades se observa gran incremento del número de reticu-

eliminación de dióxido de carbono y protones formados por el me- locitos, puesto que la médula ósea intenta compensar la desinte-
tabolismo hístico. De este modo, tiene una estructura mucho más gración rápida de eritrocitos al aumentar la cantidad de eritrocitos
simple que casi todas las células del ser humano; en esencia está jóvenes nuevos en la circulación.

compuesto por una membrana que rodea a una solución de hemo- La eritropoyetina regula la producción
globina (esta proteína forma alrededor de 95% de la proteína intra- de eritrocitos
celular del eritrocito). No hay organelos intracelulares, como mito-

condrias, lisosomas o aparato de Golgi. Los eritrocitos de ser La eritropoyetina (Epo) de ser humano es una glucoproteína de
humano, al igual que casi todos los eritrocitos de animales, son no 166 aminoácidos (masa molecular de alrededor de 34 kDa). Su can-
nucleados. Sin embargo, el eritrocito no es inerte desde el punto de tidad en el plasma puede medirse mediante radioinmunovalora-

www.FreeLibros.orgvista metabólico. Se sintetiza Atp a partir de glucólisis, y es impor- ción. Es el principal regulador de la eritropoyesis en seres humanos

CApítulo 52 Eritrocitos y leucocitos 595

Progenitor Diversas etapas Células B, células T,
linfoide células NK, células
común dendríticas
(plasmacitoides)

Ligando FLT-3 Células dendríticas
(monocitoides)

IL7 Progenitor Progenitor M-CSF Monocitos

de monocito de monocito

granulocito G-CSF Granulocitos
IL3,SCF Basófilos
GM-CSF

Progenitor de

granulocito IL5 Células cebadas

Células madre SCF IL3, SCF EPO Eosinófilos
hematopoyéticas Progenitores TPO Progenitores TPO Progenitores EPO Progenitores RBCs
multipotentes
mieloides megacariocíticos de eritrocito Plaquetas

comunes eritroides TPO

Progenitores de TPO
megacariocito

Figura 52-1 Esquema simplificado de la diferenciación de eritrocitos y otras células sanguíneas a partir de la célula madre

hematopoyética. Se muestran los sitios de acción de interleucinas (IL-7, IL-3 e IL-5), factor de célula madre (SCF), trombopoyetina
(TPO), ligando FLT-3 (un factor de crecimiento), factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF), eritropoyetina
(EPO), factor estimulante de colonias de monocitos (M-CSF) y factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF). No se muestran
los sitios de acción de importantes factores de transcripción. Diversos pasos en el desarrollo de células linfoides (parte superior de la
figura) se han omitido y abreviado a un paso. (Modificada, con autorización, de Scadden DT, Longo DL en Fauci AS et al. [editores],
Harrison’s Principles of Internal Medicine, 17th ed, Chapter 68, McGraw-Hill, 2008.)

(fig. 52-1). Como se muestra en la figura, las etapas más tempranas renciación de las células sanguíneas, proporciona factores que pue-
en el desarrollo de eritrocitos involucran factor de células madre, den ser útiles en el tratamiento, y tiene también inferencias para
trombopoyetina e interleucina-3. La EPO se sintetiza principalmen- entender el crecimiento anormal de las células sanguíneas (p. ej., las
te en los riñones, y se libera en respuesta a hipoxia hacia el torrente leucemias). Al igual que la eritropoyetina, casi todos los factores de
sanguíneo, en el cual viaja hasta la médula ósea. Ahí interactúa con crecimiento aislados han sido glucoproteínas, son muy activos in
progenitores de eritrocitos mediante un receptor específico. El re- vivo, e in vitro interactúan con sus células blanco por medio de re-
ceptor es una proteína transmembrana que consta de dos subunida- ceptores de superficie celular específicos, y finalmente (por medio
des y varios dominios. No es una tirosina cinasa, pero estimula las de señales intracelulares) afectan la expresión de gen, lo que pro-
actividades de miembros específicos de esta clase de enzimas invo- mueve la diferenciación. Muchos se han clonado, lo que permite su
lucradas en transducción de señal torrente abajo. producción en cantidades relativamente grandes. Dos de interés
particular son los factores estimulantes de colonias de granuloci-
La disponibilidad de un cDNA para EPO ha hecho posible pro- tos y de granulocitos-macrófagos (G-CSF y GM-CSF, respectiva-
ducir cantidades considerables de esta hormona para análisis y para mente). El G-CSF es más o menos específico, al inducir de modo
propósitos terapéuticos; previamente el aislamiento de eritropoyeti- principal granulocitos, mientras que el GM-CSF induce una varie-
na a partir de la orina de ser humano proporcionaba cantidades dad más amplia de leucocitos (fig. 52-1). La producción de neutró-
muy pequeñas de la proteína. El principal uso de la Epo recombi- filos gravemente deprimida se denomina neutropenia. Es en parti-
nante ha sido en el tratamiento de un pequeño número de estados cular probable que ocurra en pacientes tratados con ciertos
anémicos, como el que se debe a insuficiencia renal. Se han hecho regímenes quimioterápicos, y después de trasplante de médula ósea.
intentos por prolongar la vida media de la EPO (lo que prolonga su Estos pacientes están propensos a infecciones abrumadoras. Se ha
actividad) en la circulación al alterar la naturaleza de sus cadenas de administrado G-CSF a esos pacientes a fin de reforzar la producción
azúcar (cap. 47). de neutrófilos.

MUCHOS FACTORES DE CRECIMIENTO EL ERITROCITO TIENE UN METABOLISMO
REGULAN LA PRODUCCIÓN DE SINGULAR Y RELATIVAMENTE SIMPLE
LEUCOCITOS

Durante los últimos años se ha identificado gran número de facto- En el cuadro 52-3 se resumen diversos aspectos del metabolismo
res de crecimiento hematopoyéticos además de la eritropoyetina. del eritrocito, muchos de los cuales se comentan en otros capítulos

www.FreeLibros.orgEsta área de estudio contribuye al conocimiento acerca de la dife- deestelibro.

596 SECCIÓN VI Temas especiales

Cuadro 52-3 resumen de los aspectos importantes Cuadro 52-4 algunas propiedades del transportador
del metabolismo del eritrocito de glucosa de la membrana del eritrocito (gLuT1)

•  E  l eritrocito depende mucho de la glucosa como su fuente de energía;  •  C  onstituye alrededor de 2% de la proteína de la membrana del 
su membrana contiene transportadores de glucosa de alta afinidad. eritrocito.

•  L  a glucólisis, que produce lactato, es el sitio de producción de ATP. •   Muestra especificidad por la glucosa y D-hexosas relacionadas (las
L-hexosas no se transportan).
•   Dado que no hay mitocondrias en los eritrocitos, no hay producción de 
ATP mediante fosforilación oxidativa. •  E  l transportador funciona a aproximadamente 75% de su Vmáx a la
concentración fisiológica de glucosa en la sangre, es saturable, y puede
•  E  l eritrocito tiene diversos transportadores que mantienen el equilibrio  ser inhibido por ciertos análogos de la glucosa.
iónico y de agua.
•   Hasta la fecha se han detectado alrededor de 12 transportadores de 
•   La producción de 2,3-bisfosfoglicerato, mediante reacciones  glucosa similares en tejidos de mamífero, uno de los cuales es el
estrechamente asociadas con glucólisis, tiene importancia en la transportador eritrocítico.
regulación de la capacidad de la Hb para transportar oxígeno.
•  N  o depende de la insulina, al contrario del acarreador correspondiente 
•  L  a vía de la pentosa fosfato es operativa en el eritrocito (metaboliza  en los tejidos muscular y adiposo.
alrededor de 5 a 10% del flujo total de glucosa) y produce NADPH; la 
anemia hemolítica debida a deficiencia de la actividad de la glucosa-6- •   Se ha determinado su secuencia de aminoácidos completa (492 
fosfato deshidrogenasa es frecuente. aminoácidos).

•   El glutatión reducido (GSH) es importante en el metabolismo del  •  T  ransporta glucosa cuando se inserta en lisosomas artificiales.
eritrocito, en parte para contrarrestar la acción de peróxidos en potencia
tóxicos; el eritrocito puede sintetizar GSH, y requiere NADPH para  •   Se estima que contiene 12 segmentos helicoidales transmembrana.
regresar el glutatión oxidado (GSSG) al estado reducido.
•  F  unciona al generar un poro con compuerta en la membrana para 
•  E  l hierro de la Hb debe mantenerse en el estado ferroso; el hierro férrico  permitir el paso de glucosa; el poro depende desde el punto de vista 
se reduce al estado ferroso mediante la acción de un sistema de conformacional de la presencia de glucosa, y puede oscilar con rapidez
metahemoglobina reductasa dependiente de NADH que comprende (alrededor de 900 veces/s).
citocromo b5 reductasa y citocromo b5.

•  E  n el eritrocito no se sintetizan glucógeno, ácidos grasos, proteína ni 
ácidos nucleicos; sin embargo, algunos lípidos (p. ej., colesterol) en la 

membrana del eritrocito pueden intercambiarse con lípidos plasmáticos Los reticulocitos son activos en la síntesis
correspondientes.

•   El eritrocito contiene ciertas enzimas del metabolismo de nucleótidos  de proteína
(p. ej., adenosina desaminasa, pirimidina nucleotidasa y adenilil cinasa); 
las deficiencias de estas enzimas participan en algunos casos de anemia El eritrocito maduro no puede sintetizar proteína. Los reticulocitos
hemolítica. son activos en la síntesis de proteína. Una vez que los reticuloci-
tos entran en la circulación, pierden sus organelos intracelulares
•   Cuando los eritrocitos llegan al final de su lapso de vida, la globina se  (ribosomas, mitocondrias, etc.) en el transcurso de alrededor de 24
degrada hacia aminoácidos (que se reutilizan en el cuerpo), el hierro se h, se convierten en eritrocitos jóvenes y de manera concomitante
libera del hem y se reutiliza también, y el componente tetrapirrol del pierden su capacidad para sintetizar proteína. Los extractos de reti-
hem se convierte en bilirrubina, que se excreta principalmente hacia el culocitos de conejo (obtenidos al inyectar a conejos una sustancia
intestino por medio de la bilis.

química —fenilhidrazina— que causa una anemia hemolítica grave,

de modo que los eritrocitos quedan remplazados casi por completo

El eritrocito tiene un transportador por reticulocitos) se usan ampliamente como un sistema in vitro
para la síntesis de proteínas. Los mRNA endógenos presentes en es-

de glucosa en su membrana tos reticulocitos se destruyen mediante el uso de una nucleasa, cuya
actividad puede inhibirse al añadir Ca2+. A continuación se progra-
El índice de entrada de glucosa hacia los eritrocitos es mucho mayor ma el sistema al añadir mRNA purificados o extractos de mRNA de
que el que se calcularía para la difusión simple. Más bien, es un célula entera, y se sintetizan proteínas radiactivas en presencia
ejemplo de difusión facilitada (cap. 40). La proteína específica in- de L-metionina 35S-marcada u otros aminoácidos radiomarcados.
volucrada en este proceso se llama el transportador de glucosa Las proteínas radiactivas sintetizadas se separan mediante electro-
(GLUT1) o glucosa permeasa; en el cuadro 52-4 se resumen algunas foresis en gel de poliacrilamida con dodecilsulfato sódico (SDS-
de sus propiedades. El proceso de entrada de glucosa hacia los eri- PAGE) y se detectan por medio de radioautografía.
trocitos tiene gran importancia porque es el principal aporte de

combustible para estas células. Se han aislado alrededor de 12 trans-

portadores de glucosa diferentes, pero relacionados, a partir de di- La superóxido dismutasa, la catalasa
versos tejidos de ser humano; al contrario del transportador eri- y el glutatión protegen a los eritrocitos
trocítico, algunos de éstos son dependientes de insulina (p. ej., en contra estrés y daño oxidativos
músculo y tejido adiposo). Hay considerable interés por estos últi-

mos tipos de transportador porque los defectos en su reclutamiento Varios oxidantes potentes se producen en el transcurso del meta-

a partir de sitios intracelulares hacia la superficie de células de bolismo, tanto en células sanguíneas como en casi todas las otras
células del cuerpo. Éstos incluyen superóxido (O2—∙ ), peróxido de
hidrógeno (H2O2), radicales peroxilo (ROO•), y radicales hidroxilo
músculo esquelético pueden ayudar a explicar la resistencia a la in-

www.FreeLibros.orgsulina desplegada por pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

CApítulo 52 Eritrocitos y leucocitos 597

Cuadro 52-5 reacciones de importancia en relación con el estrés oxidativo en eritrocitos y diversos tejidos

1. Producción de superóxido (subproducto de varias reacciones) O2 + e− → O2—∙
2. NADPH oxidasa 2 O2 + NADPH → 2 O2—∙ + NADP + H+
3. Superóxido dismutasa O2—∙ + O2—∙ + 2 H+ → H2O2 + O2

4. Catalasa H2O2 → 2 H2O + O2
5. Mieloperoxidasa H2O2 + X− + H+ → HOX + H2O (X− = Cl−, Br−, SCN−)

6. Glutatión peroxidasa (dependiente de Se) 2 GSH + R-O-OH → GSSG + H2O + ROH
7. Reacción de Fenton Fe2+ + H2O2 → Fe3+ + OH• + OH−
8. Reacción de Haber-Weiss catalizada por hierro O2—∙ + H2O2 → O2 + OH• + OH−
9. Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD)
G6P + NADP → 6 Fosfogluconato + NADPH + H+

10. Glutatión reductasa G-S-S-G + NADPH + H+ → 2 GSH + NADP

(OH•), y se denominan especies de oxígeno reactivas (RoS). Los DPH, GSH, ácido ascórbico y vitamina E. En una célula normal hay

radicales libres son átomos o grupos de átomos que tienen un elec- un equilibrio apropiado entre prooxidante y antioxidante. Sin em-
trón no pareado (caps. 15 y 45). El OH• es una molécula en particu- bargo, este equilibrio puede desviarse hacia los prooxidantes cuan-

lar reactiva, y puede reaccionar con proteínas, ácidos nucleicos, lípi- do la producción de especies de oxígeno aumenta mucho (p. ej.,

dos y otras moléculas para alterar su estructura y producir daño de después de la ingestión de ciertas sustancias químicas o fármacos) o

tejido. Las reacciones que se listan en el cuadro 52-5 tienen impor- cuando las concentraciones de antioxidantes están disminuidas

tancia en la formación de estos oxidantes y en su eliminación; ahora (p. ej., por desactivación de enzimas involucradas en la eliminación

se considerará cada una de estas reacciones a su vez. de especies de oxígeno y por condiciones que causan cifras bajas de

El superóxido se forma (reacción 1) en los eritrocitos mediante los antioxidantes mencionados). Este estado se llama “estrés oxida-

la autooxidación de hemoglobina hacia metahemoglobina (se ha tivo” (cap. 45) y puede suscitar serio daño celular si el estrés es ma-

calculado que cada día se autooxida aproximadamente 3% de la he- sivo o prolongado.

moglobina en los eritrocitos de ser humano); en otros tejidos, se Ahora se cree que las especies de oxígeno reactivas (ROS) des-

forma mediante la acción de enzimas como la citocromo P450 re- empeñan una función importante en muchos tipos de lesión celular

ductasa y la xantina oxidasa. Cuando se estimulan por contacto con (p. ej., originada por la administración de diversas sustancias quími-

bacterias, los neutrófilos muestran una explosión respiratoria cas tóxicas o por isquemia), algunos de los cuales pueden originar
(véase más adelante), y producen superóxido en una reacción cata- muerte celular. La protección contra lesión celular en una situación
lizada por la NADPH oxidasa (reacción 2). El superóxido se dismu- en estudio al administrar una enzima como superóxido dismutasa o
ta de manera espontánea para formar H2O2 y O2; sin embargo, la catalasa, proporciona evidencia indirecta que apoya una participa-
acción de la enzima superóxido dismutasa acelera tremendamente ción de estas especies en la generación de lesión celular.

el índice de esta misma reacción (reacción 3). El peróxido de hidró-

geno está sujeto a varios destinos. La enzima catalasa, presente en La deficiencia de glucosa-6-fosfato
muchos tipos de células, lo convierte en H2O y O2 (reacción 4). Los deshidrogenasa es frecuente en ciertas
neutrófilos poseen una enzima singular, la mieloperoxidasa, que áreas, y es una causa importante de anemia
usa H2O2 y halidos para producir ácidos hipohalosos (reacción 5); hemolítica
más adelante se profundiza en este tema. La enzima que contiene

selenio, glutatión peroxidasa (cap. 21), también actuará sobre el El NADpH, producido en la reacción catalizada por la glucosa-6-
glutatión reducido (GSH) y H2O2 para producir glutatión oxidado
(GSSG) y H2O (reacción 6); esta enzima también puede usar otros fosfato deshidrogenasa ligada a X (cuadro 52-5, reacción 9) en la vía
peróxidos como sustratos. El OH• y el OH– pueden formarse a par- de la pentosa fosfato (cap. 21), desempeña una función clave en el
suministro de equivalentes reductores en el eritrocito y en otras cé-
tir de H2O2 en una reacción no enzimática catalizada por Fe2+ (la
reacción de Fenton, reacción 7). El O2—∙ y el H2O2 son los sustratos lulas como el hepatocito. Dado que la vía de la pentosa fosfato es
en la reacción de Haber-Weiss catalizada por hierro (reacción 8), casi su único medio de producir NADPH, el eritrocito es muy sen-
que también produce OH• y OH–. El superóxido puede liberar iones sible al daño oxidativo si la función de esta vía está alterada (p. ej.,
por deficiencia de enzima). Una función del NADPH es reducir

de hierro a partir de la ferritina. De este modo, la producción de GSSG hacia GSH, reacción catalizada por la glutatión reductasa (re-
OH• puede ser uno de los mecanismos involucrados en la lesión acción 10).

hística debida a sobrecarga de hierro en la hemocromatosis (caso La deficiencia de la actividad de la glucosa-6-fosfato deshi-

núm. 10, cap. 54). drogenasa, debido a mutación, es en extremo frecuente en algunas

Los compuestos químicos y las reacciones capaces de generar regiones del mundo (p. ej., África tropical, el Mediterráneo, ciertas

especies de oxígeno tóxicas potenciales pueden denominarse pro- partes de Asia, y Norteamérica entre sujetos de raza negra). Es la

oxidantes. Por otro lado, los compuestos y las reacciones que elimi- más frecuente de las enzimopatías (enfermedades causadas por
nan estas especies, al recolectarlas, suprimir su acción u oponerse a anormalidades de enzimas), y se han distinguido alrededor de 140

www.FreeLibros.orgsus acciones, son antioxidantes, e incluyen compuestos como NA- variantes genéticas de la enzima; se estima que al menos 400 mi-

598 SECCIÓN VI Temas especiales

llones de personas tienen un gen variante. Se cree que una forma Intrínsecas Eritrocito Extrínsecas

anormal de esta enzima confiere resistencia contra el paludismo. El Mutaciones que afectan Hiperesplenismo
trastorno que se origina por deficiencia de glucosa-6-fosfato deshi- proteínas de membrana
drogenasa es la anemia hemolítica. La enfermedad causada por una Anticuerpos (diversos)
forma anormal de una enzima se denomina enzimopatía. El consu- PNH
mo de habas (Vicia faba) por individuos que tienen deficiencia de la Hemolisinas
actividad de la enzima puede precipitar un ataque agudo de anemia Enzimopatías (p. ej., bacterianas)
hemolítica porque contienen oxidantes potenciales. Además, varios
Hemoglobinas
anormales

fármacos (p. ej., el antipalúdico primaquina [la enfermedad causa- Parásitos Venenos de serpiente
da por ingestión de primaquina se llama anemia hemolítica sensi- (p. ej., plasmodios) (algunos)

ble a primaquina] y sulfonamidas) y sustancias químicas (p. ej., Figura 52-3 Diagrama esquemático de algunas causas de
naftaleno) precipitan un ataque, porque su ingestión lleva a genera-
ción de H2O2 u O2—∙ . En circunstancias normales, el H2O2 se elimina anemias hemolíticas. Las causas extrínsecas son causas fuera del
mediante catalasa y glutatión peroxidasa (cuadro 52-5, reacciones eritrocito; comprenden hiperesplenismo, diversos anticuerpos, ciertas 
4 y 6); esta última origina aumento de la producción de GSSG. El
GSH se regenera a partir de GSSG mediante la acción de la enzima hemolisinas bacterianas, y algunos venenos de serpiente. Las causas
glutatión reductasa, que depende de la disponibilidad de NADPH
intrínsecas a los eritrocitos son mutaciones que afectan las estructuras

de proteínas de membrana (p. ej., en la esferocitosis hereditaria y la
eliptocitosis hereditaria), PNH (hemoglobinuria paroxística nocturna; 

(reacción 10). Los eritrocitos de individuos que tienen deficiencia cap. 47), enzimopatías, hemoglobinas anormales y ciertos parásitos (p.

de la actividad de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa no pueden ge- ej., plasmodios que causan paludismo).

nerar suficiente NADPH para regenerar GSH a partir de GSSG, lo

que a su vez altera su capacidad para eliminar H2O2 y radicales de Las anemias hemolíticas se producen
oxígeno. Estos compuestos pueden causar oxidación de grupos SH por anormalidades fuera, dentro o en el
interior de la membrana del eritrocito
cruciales en proteínas, y posiblemente peroxidación de lípidos en la

membrana del eritrocito, lo que causa lisis de esta última. Algunos

de los grupos SH de la hemoglobina se oxidan, y la proteína se pre-

cipita dentro del eritrocito, lo que forma cuerpos de Heinz, que se En la figura 52-3 se resumen diversas causas de anemias hemolíti-
tiñen de púrpura con violeta de cresilo. La presencia de cuerpos de cas. Las causas fuera de la membrana (esto es, extrínsecas) com-
Heinz indica que los eritrocitos han quedado sujetos a estrés oxida- prenden hiperesplenismo, un estado en el cual el bazo está agran-
tivo. En la figura 52-2 se resume la posible cadena de eventos en la dado por diversas causas, y los eritrocitos quedan secuestrados en
anemia hemolítica debida a deficiencia de glucosa-6-fosfato deshi- él. Diversos anticuerpos (p. ej., reacciones de transfusión y anti-
drogenasa.
cuerpos anti-Rh, la presencia en el plasma de anticuerpos calien-

tes y fríos que lisan eritrocitos) también caen dentro de esta clase,

al igual que hemolisinas liberadas por diversos agentes infeccio-

sos, como ciertas bacterias (p. ej., ciertas cepas de E. coli y clostri-

dios). Algunas serpientes liberan venenos cuya acción lisa la

membrana eritrocítica (p. ej., por medio de la acción de fosfolipa-

Mutaciones en el gen que codifica para G6PD sas o proteinasas).
Las causas dentro de la membrana (intrínsecas) comprenden

Actividad disminuida de G6PD anormalidades de proteínas. Las enfermedades más importantes
son esferocitosis hereditaria y eliptocitosis hereditaria, principal-

Concentraciones disminuidas de NADPH mente causadas por anormalidades de la cantidad o estructura de la
espectrina (véase más adelante). La hemoglobinuria paroxística

Regeneración disminuida de GSH a partir de GSSG nocturna se comenta en el capítulo 47.
mediante la glutatión reductasa (que usa NADPH) Las causas en el interior del eritrocito (también intrínsecas)

incluyen hemoglobinopatías y enzimopatías. La anemia de células

Oxidación, debida a concentraciones disminuidas falciformes y las talasemias son las hemoglobinopatías más prevale-
de GSH y aumentadas de oxidantes intracelulares cientes. Las anormalidades de enzimas en la vía de la pentosa fosfato
y en la glucólisis son las enzimopatías más frecuentes, en particular
(p. ej., O2–• ), de grupos SH de Hb (que forman la primera. La deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa es
cuerpos de Heinz), y de proteínas de membrana,

que alteran la estructura de membrana y aumentan prevaleciente en ciertas partes del mundo, y es una causa frecuente
la susceptibilidad a la ingestión por macrófagos de anemia hemolítica (véase antes). La deficiencia de piruvato cina-
sa es rara, pero es la segunda deficiencia de enzima más frecuente
(también es posible el daño peroxidativo de lípidos que resulta en anemia hemolítica; el mecanismo parece deberse a
en la membrana)

Hemólisis alteración de la glucólisis, lo que origina formación disminuida de
ATP, y afecta diversos aspectos de la integridad de membrana. Las

infecciones parasitarias (p. ej., plasmodios que causan paludismo)
también provocan importantes anemias hemolíticas en ciertas áreas
geográficas. Para investigaciones de laboratorio véase el cuadro 52-6.
Figura 52-2 Resumen de probables eventos que causan anemia

hemolítica debido a deficiencia de la actividad de la glucosa-6-fosfato

www.FreeLibros.orgdeshidrogenasa(G6PD)(OMIM305900).

CApítulo 52 Eritrocitos y leucocitos 599

Cuadro 52-6 investigaciones de laboratorio que oxígeno y favorece su oxidación. La ingestión de ciertos fármacos
ayudan en el diagnóstico de anemia hemolítica (p. ej., sulfonamidas) o sustancias químicas (p. ej., anilina) puede
causar metahemoglobinemia adquirida. La cianosis (coloración azu-
Pruebas y datos generales lada de la piel y las mucosas debido a cantidades aumentadas de he-
moglobina desoxigenada en la sangre arterial, o en este caso debido
Bilirrubina no conjugada (indirecta) aumentada a cantidades aumentadas de metahemoglobina) por lo general es el
signo de presentación en ambos tipos, y es evidente cuando más de
Supervivencia de eritrocitos acortada según se mide mediante 10% de la hemoglobina se encuentra en la forma “met”. El diagnósti-
inyección de eritrocitos autólogos marcados con 51Cr co se efectúa mediante análisis espectroscópico de la sangre, que re-
vela el espectro de absorción característico de la metahemoglobina.
Reticulocitosis Además, una muestra de sangre que contiene metahemoglobina no
se puede reoxigenar por completo al exponerla a oxígeno, mientras
Concentración plasmática baja de haptoglobina que la sangre desoxigenada normal puede hacerlo. La electroforesis
puede usarse para confirmar la presencia de una hemoglobina anor-
Pruebas y datos específicos mal. La ingestión de azul de metileno o ácido ascórbico (ambos
agentes reductores) se usa para tratar metahemoglobinemia leve
Electroforesis de Hb (p. ej., HbS) consecutiva a deficiencia de enzima. La metahemoglobinemia masi-
va aguda (por ingestión de sustancias químicas) debe tratarse me-
Enzimas de eritrocitos (p. ej., deficiencia de G6PD o de piruvato cinasa) diante inyección de azul de metileno por vía intravenosa.

Fragilidad osmótica (p. ej., esferocitosis hereditaria)
Prueba de Coombs1

Crioaglutininas

1La prueba de Coombs directa detecta la presencia de anticuerpos sobre eritrocitos,
mientras que la prueba indirecta detecta la presencia de anticuerpos circulantes contra
antígenos presentes en los eritrocitos.

La metahemoglobina es inútil SE SABE MÁS ACERCA DE LA
en el transporte de oxígeno MEMBRANA DEL ERITROCITO
QUE DE LA MEMBRANA
El hierro ferroso de la hemoglobina es susceptible a oxidación por SUPERFICIAL DE CUALQUIER
superóxido y otros agentes oxidantes, lo que forma metahemoglo- OTRA CÉLULA DE SER HUMANO
bina, que no puede transportar oxígeno. Sólo una cantidad muy
pequeña de metahemoglobina está presente en la sangre normal, Se han usado diversos métodos bioquímicos para estudiar la mem-
puesto que el eritrocito posee un sistema eficaz (el sistema de la brana del eritrocito; entre ellos están el análisis de proteínas de
NADH-citocromo b5 metahemoglobina reductasa) para reducir el membrana mediante SDS-PAGE, el uso de enzimas específicas (pro-
hem Fe3+ de regreso al estado de Fe2+. Este sistema consta de NADH teinasas, glucosidasas y otras) para determinar la ubicación de
(generado mediante glucólisis), una flavoproteína llamada citocro- proteínas y glucoproteínas en la membrana, y diversas técnicas para
mo b5 reductasa (también conocida como metahemoglobina re- estudiar tanto la composición de lípido como la disposición de lípi-
ductasa), y citocromo b5. El Fe3+ de la metahemoglobina se reduce dos individuales. También se han usado ampliamente técnicas mor-
de regreso al estado de Fe2+ mediante la acción del citocromo b5 fológicas (p. ej., microscopia electrónica, microscopia electrónica
reducido: de congelación-fractura) y de otros tipos (p. ej., uso de anticuerpos
contra componentes específicos). Cuando los eritrocitos se lisan en
Hb — Fe3+ + Cit b5red → Hb — Fe2+ + Cit b5ox condiciones específicas, su membrana se volverá a sellar en su orien-
tación original para formar fantasmas (fantasmas al derecho). Al
El citocromo b5 reducido después se regenera mediante la ac- alterar las condiciones, puede hacerse que los fantasmas se vuelvan
ción de la citocromo b5 reductasa: a sellar con su cara citosólica expuesta en el exterior (fantasmas al
revés). Ambos tipos de fantasmas han sido útiles en el análisis de la
Cit b5ox + NADH → Cit b5red + NAD disposición de proteínas y lípidos específicos en la membrana. En
años recientes han quedado disponibles cDNA para muchas proteí-
La metahemoglobinemia nas de esta membrana, lo que permite la deducción de sus secuen-
es hereditaria o adquirida cias y dominios amino. En conjunto, se sabe más acerca de la mem-
brana del eritrocito que de cualquier otra membrana de células de
ser humano (cuadro 52-7).

La metahemoglobinemia puede clasificarse como hereditaria o ad-

quirida por ingestión de ciertos fármacos y sustancias químicas. Ni El análisis mediante SdS-PagE resuelve
uno ni otro tipo es frecuente, pero los médicos deben estar informa- las proteínas de la membrana
dos respecto a ellos. La forma hereditaria por lo general se debe a del eritrocito
actividad deficiente de la citocromo b5 reductasa, pero las mutacio-
nes también pueden afectar la actividad del citocromo b5. Ciertas Cuando las membranas de los eritrocitos se analizan mediante SDS-
hemoglobinas anormales (p. ej., HbM) también son causas raras de pAGE se resuelven alrededor de 10 proteínas principales (fig. 52-4),

metahemoglobinemia. En la HbM, la mutación cambia el residuo varias de las cuales se ha mostrado que son glucoproteínas. Su mi-

www.FreeLibros.orgaminoácido al cual está fijo el hem, lo que altera su afinidad por el gración en la SDS-PAGE se usó para nombrar estas proteínas; la de

600 SECCIÓN VI Temas especiales

Cuadro 52-7 resumen de la información bioquímica Cuadro 52-8 Principales proteínas de la membrana
acerca de la membrana del eritrocito de ser humano del eritrocito

•   La membrana es una bicapa compuesta de alrededor de 50% de  Número Proteína integral (i) Masa molecular
lípido y 50% de proteína. de banda1 o aproximada
(kda)
•  L  as principales clases de lípido son fosfolípidos y colesterol; los  periférica (P)
principales fosfolípidos son fosfatidilcolina (PC), fosfatidiletanolamina
(PE) y fosfatidilserina (PS) junto con esfingomielina (Sph). 1 Espectrina (α) P 240
2 Espectrina (β) P 220
•  L  os fosfolípidos que contienen colina, PC y Sph, predominan en la 
hojuela externa, y los que contienen amino (PE y PS), en la hojuela 2.1 Anquirina P 210
interna.
2.2 Anquirina P 195
•   Los glucoesfingolípidos (GSL) (GSL neutros, gangliósidos, y especies 
complejas, entre ellas las sustancias del grupo sanguíneo ABO) 2.3 Anquirina P 175
constituyen alrededor de 5 a 10% del lípido total.
2.6 Anquirina P 145
•   El análisis mediante SDS-PAGE muestra que la membrana contiene 
alrededor de 10 proteínas importantes y más de 100 especies 3 Proteína de I 100
menores.
intercambio de
•   Las principales proteínas (que incluyen espectrina, anquirina, la 
proteína de intercambio de anión, actina, y banda 4.1) se han anión
estudiado de manera intensiva, y se han establecido las principales
características de su disposición (p. ej., integral o periférica), 4.1 Sin nombre P 80
estructura y función.
5 Actina P 43
•  M  uchas de las proteínas son glucoproteínas (p. ej., las glucoforinas) 
que contienen cadenas de oligosacárido O-enlazadas o N-enlazadas 6 Gliceraldehído-3- P 35
(o ambas) ubicadas sobre la superficie externa de la membrana.
fosfato

deshidrogenasa

7 Tropomiosina P 29

8 Sin nombre P 23

Glucoforinas A, B I 31, 23,
yC y 28

Espectrina 1 Fuente: Adaptado de Lux DE, Becker PS: Disorders of the red cell membrane skeleton:
Anquirina 2
2.1 hereditary spherocytosis and hereditary elliptocytosis. Chapter 95 en: The Metabolic
e 2.2
isoformas 2.3 Basis of Inherited Disease, 6th ed. Scriver CR et al. (editores). McGraw-Hill, 1989.
2.6 1 El número de banda se reiere a la posición de migración en la SDS-PAGE (ig. 52-4).

Las glucoforinas se detectan mediante tinción con el reactivo ácido peryódico de Schif.
Varios otros componentes (p. ej., 4.2 y 4.9) no se listan. La espectrina natural es α2β2.

Proteína de 3 migración más lenta (y, por ende, la de masa molecular más alta) se
intercambio 4.1 designa banda 1 o espectrina. Se han aislado todas estas proteínas
principales, casi todas se han identificado, y se ha obtenido informa-
de anión 4.2 ción considerable acerca de sus funciones (cuadro 52-8).

Actina 5 Glucoforinas También se han establecido muchas de sus secuencias de ami-
G3PD 6 noácidos. Además, se ha determinado cuáles son proteínas de mem-
7 brana integrales o periféricas, cuáles están situadas sobre la superfi-
cie externa, cuáles están en la superficie citosólica, y cuáles abarcan
Globina la membrana (fig. 52-5). Asimismo, pueden detectarse muchos
componentes menores en la membrana del eritrocito mediante el
MEesqmubrelaentao Membrana uso de métodos de tinción sensibles o electroforesis en gel bidimen-
sional. Uno de éstos es el transportador de glucosa antes descrito.

Tinción con azul Tinción con PAS Las proteínas integrales principales
de Coomassie de la membrana del eritrocito son

Figura 52-4 Representación esquemática de las principales la proteína de intercambio de anión

proteínas de la membrana del eritrocito de ser humano separadas y las glucoforinas

mediante SDS-PAGE. En los dos canales izquierdos se muestran las
bandas detectadas mediante tinción con azul de Coomassie, y en el
canal derecho, las glucoproteínas detectadas mediante tinción con
reactivo ácido peryódico de Schiff (PAS). (Reproducida, con autorización,
de Beck WS, Tepper RI: Hemolytic anemias III: membrane disorders. En:

www.FreeLibros.orgHematology, 5th ed. Beck WS [editor]. The MIT Press, 1991.)
La proteína de intercambio de anión (banda 3) es una glucopro-
teína transmembrana, con su extremo carboxilo terminal sobre la
superficie externa de la membrana, y su extremo amino terminal
sobre la superficie citoplásmica. Es un ejemplo de proteína de
membrana de múltiples pasos, que se extiende a través de la bicapa

CApítulo 52 Eritrocitos y leucocitos 601

Interacción Interacción portancia a este respecto. Para que el eritrocito sea fácilmente defor-
espectrina- espectrina- mable, y para que la deformación sea reversible, su membrana debe
anquirina-3 actina-4.1 ser tanto fluida como flexible; también debe preservar su forma bi-

cóncava, dado que esto facilita el intercambio de gases. Los lípidos

Fuera Glucoforina de membrana ayudan a determinar la fluidez de membrana. Fijas a
Bicapa lipídica la cara interna de la membrana del eritrocito hay muchas proteínas

Dentro 3 Alfa 4.1 citoesqueléticas periféricas (cuadro 52-8) que desempeñan funcio-
Anquirina Espectrina nes importantes respecto a la preservación de la forma y flexibili-
dad; a continuación se describirán éstas.

Beta Actina La espectrina es la principal proteína del citoesqueleto. Está
Autoasociación compuesta de dos polipéptidos: espectrina 1 (cadena α) y espectrina
dos (cadena β). Estas cadenas, que miden aproximadamente 100 nm
de espectrina
de longitud, muestran alineación antiparalela, están laxamente en-

Figura 52-5 Representación esquemática de la interacción de tremezcladas, y forman un dímero. Ambas cadenas están hechas de
segmentos de 106 aminoácidos que parecen plegarse hacia las espi-
proteínas del citoesqueleto entre sí y con ciertas proteínas integrales de rales α-helicoidales de triple cadena unidas por segmentos no heli-
la membrana del eritrocito. (Reproducida, con autorización, de Beck WS, coidales. Un dímero interactúa con otro, formando un tetrámero de
Tepper RI: Hemolytic anemias III: membrane disorders. En: Hematology, cabeza a cabeza. La forma general confiere flexibilidad a la proteína
5th ed. Beck WS [editor]. The MIT Press, 1991.) y, a su vez, a la membrana del eritrocito. Pueden definirse al menos

cuatro sitios de unión en la espectrina: 1) para autoasociación;

2) para anquirina (bandas 2.1, etc.); 3) para actina (banda 5), y 4)

alrededor de 14 veces. Probablemente existe como un dímero en la para proteína 4.1.
membrana, en la cual forma un túnel, que permite el intercambio de La anquirina es una proteína de forma piramidal que se une a
cloro por bicarbonato. El dióxido de carbono, que se forma en los
tejidos, entra en el eritrocito como bicarbonato, que se intercambia la espectrina. A su vez, la anquirina se une de manera estrecha a la
por cloruro en los pulmones, donde se exhala el dióxido de carbono. banda 3, lo que asegura la fijación de la espectrina a la membrana.
El extremo amino terminal se une a muchas proteínas, entre ellas La anquirina es sensible a proteólisis, lo que explica la aparición de
hemoglobina, proteínas 4.1 y 4.2, anquirina, y varias enzimas gluco- las bandas 2.2, 2.3 y 2.6, todas las cuales se derivan de la banda 2.1.
líticas. La banda 3 purificada se ha añadido a vesículas de lípido in
vitro, y se ha mostrado que desempeña sus funciones de transporte La actina (banda 5) existe en los eritrocitos como filamentos
en este sistema reconstituido. de doble hélice, cortos, de actina F. El extremo cola de dímeros de
espectrina se une a actina. Esta última también se une a la proteí-
Las glucoforinas A, B y C también son glucoproteínas trans- na 4.1.
membrana, pero del tipo de un solo paso; se extienden a través de
la membrana sólo una vez. La A es la principal glucoforina; consta La proteína 4.1, una proteína globular, se une de manera es-
de 131 aminoácidos, y está densamente glucosilada (alrededor de trecha al extremo cola de la espectrina, cerca del sitio de unión a
60% de su masa). Su extremo amino terminal, que contiene 16 actina de esta última y, así, es parte de un complejo ternario de
cadenas de oligosacárido (15 de las cuales son O-glucanos), sobre- proteína 4.1-espectrina-actina. La proteína 4.1 también se une a
sale desde la superficie del eritrocito. Alrededor de 90% del ácido las proteínas integrales, glucoforinas A y C, lo que fija el complejo
siálico de la membrana del eritrocito está localizado en esta pro- ternario a la membrana. Además, la proteína 4.1 puede interactuar
teína. Su segmento transmembrana (23 aminoácidos) es α-helicoi- con ciertos fosfolípidos de membrana, lo que conecta la bicapa lipí-
dica al citoesqueleto.
dal. El extremo carboxilo terminal se extiende hacia el citosol y se
Algunas otras proteínas (4.9, aducina y tropomiosina) también
participan en el montaje del citoesqueleto.

une a la proteína 4.1, que a su vez se une a la espectrina. El poli-
morfismo de esta proteína es el fundamento del sistema de grupo Las anormalidades de la cantidad

sanguíneo MN (véase más adelante). La glucoforina A contiene si- o la estructura de la espectrina causan
tios de unión para virus de la gripe y para Plasmodium falciparum, esferocitosis y eliptocitosis hereditarias
la causa de una forma de paludismo. Es interesante que en indivi-
duos que carecen de glucoforina no parece haber afección de la La esferocitosis hereditaria es una enfermedad genética, de trans-
función de los eritrocitos. misión autosómica dominante, que afecta a alrededor de 1:5 000
habitantes de Norteamérica. Se caracteriza por la presencia de esfe-

rocitos (eritrocitos esféricos, con proporción baja entre superficie y

La espectrina, anquirina y otras proteínas volumen) en la sangre periférica, por una anemia hemolítica (fig.

de membrana periféricas ayudan 52-3), y por esplenomegalia. Los esferocitos no son tan deformables
a determinar la forma y flexibilidad
del eritrocito como los eritrocitos normales, y están sujetos a destrucción en el

bazo, lo que acorta mucho su vida en la circulación. La esferocitosis
hereditaria es curable mediante esplenectomía porque los esferoci-

El eritrocito debe tener la capacidad de pasar a través de algunos tos pueden persistir en la circulación en ausencia del bazo.
www.FreeLibros.orgdos por todo el cuerpo; los sinusoides del bazo tienen especial im- que los eritrocitos normales. Esto se evalúa en la prueba de fragili-
sitios estrechos en la microcirculación durante sus muchos recorri- Los esferocitos son mucho más susceptibles a lisis osmótica

602 SECCIÓN VI Temas especiales

Mutaciones del DNA que afectan la cantidad go, el conocimiento de los sistemas de grupo sanguíneo también
o estructura de α o β espectrina o de algunas tiene interés bioquímico, genético, inmunológico, antropológico,
obstétrico, patológico y forense. Aquí sólo se comentarán algunas de
otras proteínas del citoesqueleto las características clave del sistema ABo. Desde un punto de vista
(p. ej., anquirina, banda 3, banda 4.1) bioquímico, los principales intereses por las sustancias ABO han es-
tribado en aislar y determinar su estructura, dilucidar sus vías de
Debilita interacciones entre las proteínas periféricas biosíntesis, y determinar la naturaleza de los productos de los genes
e integrales de la membrana del eritrocito A, B y O.

Debilita la estructura de la membrana del eritrocito

Adopta forma esferocítica y está sujeto El sistema aBo tiene importancia
a destrucción en el bazo crucial en la transfusión de sangre

Anemia hemolítica Este sistema fue descubierto por Landsteiner en 1900 cuando esta-
ba investigando la base de transfusiones compatibles e incompati-
Figura 52-6 Resumen de la causa de la esferocitosis hereditaria bles en seres humanos. La membrana de los eritrocitos de la mayo-
ría de los individuos contiene una sustancia de grupo sanguíneo
(OMIM 182900). Alrededor de 50% de los casos se debe a anormalidades del tipo A, tipo B, tipo AB o tipo O. Los individuos del tipo A tie-
de la anquirina, y 25%, a anormalidades de la espectrina. nen anticuerpos anti-B en el plasma y, así, aglutinarán sangre tipo
B o tipo AB. Los individuos tipo B tienen anticuerpos anti-A, y
dad osmótica, en la cual los eritrocitos quedan expuestos in vitro a aglutinarán sangre tipo A o tipo AB. La sangre tipo AB no tiene
concentraciones decrecientes de NaCl. La concentración fisiológica anticuerpos anti-A ni anti-B, y se ha designado el receptor univer-
de NaCl es de 0.85 g/dl. Cuando quedan expuestos a una concentra- sal. La sangre tipo o no tiene sustancias A ni B, y se ha designado
ción de NaCl de 0.5 g/dl, muy pocos eritrocitos normales muestran el donador universal. La explicación de estos datos se relaciona
hemólisis, mientras que alrededor de 50% de los esferocitos mostra- con el hecho de que el cuerpo por lo general no produce anticuer-
rían lisis en estas condiciones. La explicación es que el esferocito, al pos contra sus propios constituyentes. De este modo, los indivi-
ser casi circular, tiene poco volumen extra potencial para adaptar duos de tipo A no producen anticuerpos contra su propia sustancia
agua adicional y, así, se lisa con facilidad cuando queda expuesto a de grupo sanguíneo, A, pero poseen anticuerpos contra la sustan-
una presión osmótica un poco más baja que lo normal. cia de grupo sanguíneo extraña, B, posiblemente porque hay es-
tructuras similares en microorganismos a los cuales el cuerpo que-
Una causa de la esferocitosis hereditaria (fig. 52-6) es una de- da expuesto en etapas tempranas de la vida. Dado que los individuos
ficiencia de la cantidad de espectrina o anormalidades de su es- de tipo O no tienen sustancias A ni B, poseen anticuerpos contra
tructura, de modo que ya no se une de manera estrecha a las otras estas dos sustancias extrañas. La descripción anterior se ha simpli-
proteínas con las cuales normalmente interactúa. Esto debilita la ficado considerablemente; por ejemplo, hay dos subgrupos del tipo
membrana y lleva a la forma esferocítica. Las anormalidades de A: A1 y A2.
la anquirina y de las bandas 3, 4.1 y 4.2 están comprendidas en
otros casos. Los genes de los cuales depende la producción de las sustancias
ABO están presentes en el brazo largo del cromosoma 9. Hay tres
La eliptocitosis hereditaria es un trastorno genético similar alelos, dos de los cuales son codominantes (A y B) y el tercero (O),
a la esferocitosis hereditaria, salvo porque los eritrocitos afecta- recesivo; éstos finalmente determinan los cuatro productos fenotí-
dos adoptan una forma elíptica, discoide, reconocible mediante picos: las sustancias A, B, AB y O.
microscopia. También se debe a anormalidades de la espectrina;
algunos casos reflejan anormalidades de la banda 4.1 o de la glu- Las sustancias aBo son
coforina C.

glucoesfingolípidos y glucoproteínas

SE HAN ESTABLECIDO LAS BASES que comparten cadenas de oligosacárido

BIOQUÍMICAS DEL SISTEMA Las sustancias ABo son oligosacáridos complejos presentes en casi
DE GRUPO SANGUÍNEO ABO todas las células del cuerpo y en ciertas secreciones. Sobre membra-
nas de los eritrocitos, los oligosacáridos que determinan las natura-

Se han reconocido alrededor de 30 sistemas de grupo sanguíneo en lezas específicas de las sustancias ABO parecen estar en su mayor
seres humanos, los mejor conocidos de los cuales son los sistemas parte presentes en glucoesfingolípidos, mientras que en secrecio-
ABo, Rh (Rhesus) y MN. El término “grupo sanguíneo” se aplica nes los mismos oligosacáridos están presentes en glucoproteínas.

a un sistema definido de antígenos eritrocíticos (sustancias de gru- Su presencia en secreciones está determinada por un gen designado
po sanguíneo) controlados por un locus genético que tiene un nú- Se (de secretor), que codifica para una fucosil (Fuc) transferasa
mero variable de alelos (p. ej., A, B y O en el sistema ABO). El tér- específica en órganos secretorios, como las glándulas exocrinas,
mino “tipo sanguíneo” se refiere al fenotipo antigénico, por lo pero que no es activo en eritrocitos. Los individuos de genotipos

general reconocido mediante el uso de anticuerpos apropiados. Para SeSe o Sese secretan antígenos A o B (o ambos), mientras que los del
propósitos de transfusión de sangre, tiene particular importancia genotipo sese no secretan sustancias A o B, pero sus eritrocitos pue-

www.FreeLibros.orgconocer los aspectos básicos de los sistemas ABo y Rh. Sin embar- den expresar los antígenos A y B.

CApítulo 52 Eritrocitos y leucocitos 603

Fucα1 2Galβ1 4GlcNAc – R GalNAc transferasa Fucα1 2Galβ1 4GlcNAc – R
Sustancia H (u O) Gal transferasa α1 3

GalNAc
Sustancia A

Fucα1 2Galβ1 4GlcNAc – R

α1 3

Gal
Sustancia B

Figura 52-7 Representación esquemática de las estructuras de las sustancias de

grupo sanguíneo H, A y B. R representa una cadena de oligosacárido compleja larga,
unida a ceramida, donde las sustancias son glucoesfingolípidos, o al esqueleto
polipeptídico de una proteína mediante un residuo serina o treonina, donde las
sustancias son glucoproteínas. Nótese que las sustancias de grupo sanguíneo son
biantenarias; esto es, tienen dos extremos, que se forman en un punto de ramificación 
(que no se indica) entre el GlcNAc—R, y sólo se muestra un brazo de la rama. De este
modo, las sustancias H, A y B contienen, cada una, dos de sus cadenas de oligosacárido
cortas respectivas mostradas arriba. La sustancia AB contiene una cadena tipo A y una
tipo B.

La sustancia H es el precursor biosintético munodominante (esto es, el que determina la especificidad del an-
ticuerpo formado) de la sustancia del grupo sanguíneo A, mientras
de las sustancias tanto a como B que Gal es el azúcar inmunodominante de la sustancia B. En vista de
los datos estructurales, no sorprende que la sustancia A pueda sin-
Las sustancias ABO se han aislado, y se ha determinado su estructu- tetizarse in vitro a partir de la sustancia O en una reacción catalizada
ra; en la figura 52-7 se presentan versiones simplificadas, que sólo por una GalNAc transferasa, en la que se emplea UDP-GalNAc
muestran sus extremos no reductores. Tiene importancia apreciar como el azúcar donador. De modo similar, el grupo sanguíneo B
primero la estructura de la sustancia H, puesto que es el precursor puede sintetizarse a partir de la sustancia O mediante la acción de
de las sustancias tanto A como B, y es la sustancia de grupo sanguí- una Gal transferasa, que emplea UDP-Gal. Es crucial apreciar que el
neo que se encuentra en personas de tipo O. La sustancia H en sí se producto del gen A es la GalNAc transferasa que añade la terminal
forma mediante la acción de una fucosiltransferasa, que cataliza la GalNAc a la sustancia O. De modo similar, el producto del gen B es
adición de la fucosa terminal en enlace α1 → 2 sobre el residuo Gal la Gal transferasa que añade el residuo Gal a la sustancia O. Los
terminal de su precursor:

GDP - Fuc + Gal- β - R → Fuc - α1,2 - Gal- β - R + GDP individuos del tipo AB poseen ambas enzimas y, así, tienen dos ca-
denas de oligosacárido (fig. 52-6), una determinada por un GalNAc,

Precursor Sustancia H y la otra por un Gal. Los individuos del tipo O al parecer sintetizan

El locus H codifica para esta fucosiltransferasa. El alelo h del una proteína inactiva, detectable por medios inmunológicos; de este
locus H codifica para una fucosil transferasa inactiva; por ende, los modo, la sustancia H es su sustancia de grupo sanguíneo ABO.
individuos del genotipo hh no pueden generar sustancia H, el pre-
cursor de los antígenos A y B. De este modo, los individuos del fe- En 1990, en un estudio en el que se usó tecnología de clonación
notipo hh tendrán eritrocitos del tipo O, aun cuando quizá posean y secuenciación, se describió la naturaleza de las diferencias entre
las enzimas necesarias para producir las sustancias A o B (véase más los productos glucosiltransferasa de los genes A, B y O. Una diferen-
adelante). Se dice que son del fenotipo Bombay (Oh). cia de cuatro nucleótidos al parecer es la causa de las especificidades
distintas de las glucosiltransferasas A y B. Por otro lado, el alelo O
tiene una mutación de par de base único, lo que causa una muta-

ción por cambio de cuadro, lo que da por resultado una proteína

El gen A codifica para una galNac que carece de actividad de transferasa.

transferasa, el gen B para una

gal transferasa, y el gen O LOS NEUTRÓFILOS TIENEN UN

para un producto inactivo METABOLISMO ACTIVO, Y CONTIENEN

En comparación con la sustancia H (fig. 52-7), la sustancia A con- VARIAS ENZIMAS Y PROTEÍNAS

tiene un GalNAc adicional, y la sustancia B un Gal adicional, enla- SINGULARES

zados como se indica. Los anticuerpos anti-A se dirigen contra el

residuo GalNAc adicional que se encuentra en la sustancia A, y los En el cuadro 52-9 se resumen las principales características bioquí-
anticuerpos anti-B se dirigen hacia el residuo Gal adicional que se micas de los neutrófilos. Las características prominentes son glucó-

www.FreeLibros.orgencuentra en la sustancia B. De este modo, GalNAc es el azúcar in- lisis aeróbica activa, vía de la pentosa fosfato activa, fosforilación

604 SECCIÓN VI Temas especiales

Cuadro 52-9 resumen de las principales Los neutrófilos son participantes
características bioquímicas de los neutrófilos
clave en la defensa del cuerpo
•  Glucólisis activa
contra la infección bacteriana
•  Vía de la pentosa fosfato activa
Los neutrófilos son células fagocíticas móviles del sistema inmuni-
•  Fosforilación oxidativa moderada tario innato que desempeñan una función clave en la inflamación
aguda. Cuando entran bacterias en los tejidos, sobrevienen varios
•  R  icos en lisosomas y sus enzimas degradantes fenómenos que se conocen en conjunto como la “respuesta inflama-
toria aguda”. Incluyen: 1) aumento de la permeabilidad vascular;
•  C  ontienen ciertas enzimas (p. ej., mieloperoxidasa y NADPH oxidasa)  2) entrada de neutrófilos activados en los tejidos; 3) activación de
y proteínas singulares plaquetas, y 4) resolución espontánea si se ha luchado exitosamente
con los microorganismos invasores.
•   Contienen integrinas CD11/CD18 en la membrana plasmática
Varias de las moléculas se liberan a partir de células y proteínas
oxidativa moderadamente activa (porque las mitocondrias son rela- plasmáticas durante la inflamación aguda, cuyo efecto general neto
tivamente escasas), y contenido alto de enzimas lisosómicas. Mu- es aumentar la permeabilidad vascular, lo que da por resultado ede-
chas de las enzimas que se listan en el cuadro 52-5 también tienen ma de tejido (cuadro 52-11).
importancia en el metabolismo oxidativo de neutrófilos (véase más
adelante). En el cuadro 52-10 se resumen las funciones de algunas En la inflamación aguda, los neutrófilos se reclutan desde el
proteínas que son relativamente singulares para los neutrófilos. torrente sanguíneo hacia los tejidos para ayudar a eliminar los inva-
sores extraños. Los neutrófilos son atraídos hacia los tejidos por fac-
tores quimiotácticos, entre ellos el fragmento de complemento

Cuadro 52-10 algunas enzimas y proteínas importantes de neutrófilos1

Enzima o proteína reacción o función catalizada Comentario
Mieloperoxidasa (MPO) H2O2 + X− (halide) + H+ → HOX + H2O (donde X− = Cl−,
Imparte el color verde al pus
NADPH oxidasa HOX = ácido hipocloroso) La deficiencia genética puede causar infecciones

2O2 + NADPH → 2O2—∙ + NADP + H+ recurrentes

Componente clave de la explosión respiratoria
Deficiente en la enfermedad granulomatosa crónica

Lisozima Hidroliza el enlace entre ácido N-acetilmurámico, y Abundante en macrófagos
N-acetil-D-glucosamina que se encuentra en ciertas
paredes de células bacterianas

Defensinas Péptidos antibióticos básicos de 20 a 33 aminoácidos Al parecer mata bacterias al causar daño de membrana

Lactoferrina Proteína de unión a hierro Puede inhibir el crecimiento de ciertas bacterias al unirse
a hierro, y quizá participe en la regulación de la
proliferación de células mieloides

CD11a/CD18, CD11b/CD18, Moléculas de adherencia (miembros de la familia de Escasos en la deficiencia de adherencia de leucocitos
CD11c/CD182 integrina) tipo I (OMIM 116920)

Receptores para fragmentos Se une a fragmentos Fc de moléculas de IgG Dirigen complejos de antígeno-anticuerpo a células
Fc de IgG mieloides y linfoides, lo que desencadena fagocitosis
y otras respuestas

1 La expresión de muchas de estas moléculas se ha estudiado durante las diversas etapas de diferenciación de los neutróilos normales y de las células leucémicas correspondientes
con técnicas de biología molecular (p. ej., mediciones de sus mRNA especíicos). Para la mayoría, se han aislado y secuenciado cDNA, deducido sus secuencias de aminoácidos,
localizado los genes a lugares especíicos de los cromosomas, y deinido los exones e intrones. En el cuadro 52-13 se listan algunas proteinasas importantes de los neutróilos.
2 CD = agrupación de diferenciación. Esto se reiere a un sistema de nomenclatura uniforme que se ha adoptado para nombrar marcadores de supericie de leucocitos. Una proteína
de supericie especíica (marcador) que identiica a una línea o etapa de diferenciación de leucocitos particular, y que es reconocida por un grupo de anticuerpos monoclonales, se
llama un miembro de una agrupación de diferenciación. El sistema es en especial útil para categorizar las subclases de linfocitos. Muchos antígenos CD participan en interacciones
entre una célula y otra, la adherencia y la emisión de señales transmembrana.

Cuadro 52-11 Fuentes de biomoléculas con propiedades vasoactivas involucradas en la inflamación aguda

Células cebadas y basófilos Plaquetas Neutrófilos Proteínas plasmáticas

Histamina Serotonina Factor activador de plaquetas (PAF) C3a, C4a y C5a del sistema de complemento

www.FreeLibros.orgEicosanoides(diversasprostaglandinas
y leucotrienos)
Bradicinina y productos de degradación de fibrina
del sistema de la coagulación

CApítulo 52 Eritrocitos y leucocitos 605

C5a, péptidos pequeños derivados de bacterias (p. ej., N-formil- enfermedad caracterizada por infecciones bacterianas y micóticas
metionil-leucil-fenilalanina), y varios leucotrienos. Para llegar a los recurrentes. Entre diversos resultados de esta deficiencia, la adhe-
tejidos, los neutrófilos circulantes deben pasar por los capilares. rencia de los leucocitos afectados a células endoteliales está dismi-
Para lograr esto, se marginan a lo largo de las paredes del vaso, y nuida y, de este modo, números menores de neutrófilos entran en
después se adhieren a las células epiteliales (de revestimiento) de los los tejidos para combatir infección.
capilares.
Una vez que han pasado a través de las paredes de vasos sanguí-
Las integrinas median la adherencia neos de pequeño calibre, los neutrófilos migran hacia las concentra-
de neutrófilos a células endoteliales ciones más altas de los factores quimiotácticos, encuentran las bac-
terias invasoras, e intentan atacarlas y destruirlas. Los neutrófilos
La adherencia de neutrófilos a células endoteliales emplea proteí- deben estar activados para que se activen muchos de los procesos
nas adhesivas específicas (integrinas) localizadas sobre su superfi- metabólicos involucrados en la fagocitosis y la muerte de bacterias.
cie, y proteínas receptoras específicas en las células endoteliales.
(Véase también la exposición sobre selectinas en el cap. 47.) La activación de neutrófilos es similar
a la activación de plaquetas,
Las integrinas son una superfamilia de proteínas de superficie y comprende hidrólisis de
presentes en una amplia variedad de células. Participan en la adhe- fosfatidilinositol bisfosfato
rencia de células a otras células o a componentes específicos de la
matriz extracelular. Son heterodímeros, que contienen una subuni- Los mecanismos involucrados en la activación de plaquetas se co-
dad α y una β enlazadas de manera no covalente. Las subunidades mentan en el capítulo 51 (fig. 51-8). El proceso comprende interac-
contienen segmentos extracelular, transmembrana e intracelular. ción del estímulo (p. ej., trombina) con un receptor, activación de
Los segmentos extracelulares se unen a diversos ligandos, como proteínas G, estimulación de fosfolipasa C, y liberación desde fos-
proteínas específicas de la matriz extracelular, y de las superficies de fatidilinositol bisfosfato de trifosfato de inositol y diacilglicerol.
otras células. Estos ligandos a menudo contienen secuencias ArgGli- Estos dos segundos mensajeros dan por resultado un aumento del
Asp (R-G-D). Los dominios intracelulares se unen a diversas pro- Ca2+ intracelular y activación de la proteína cinasa C. Además, la
teínas del citoesqueleto, como actina y vinculina. Las integrinas son activación de la fosfolipasa A2 produce ácido araquidónico que
proteínas que enlazan los exteriores de las células a sus interiores, puede convertirse en diversos eicosanoides que tienen actividad
lo que ayuda a integrar respuestas de células (p. ej., movimiento, fa- biológica.
gocitosis) a cambios en el ambiente.
El proceso de activación de neutrófilos es en esencia similar.
Inicialmente se reconocieron tres subfamilias de integrinas. Se activan, mediante receptores específicos, por interacción con
Los miembros de cada subfamilia se distinguieron por contener una bacterias, unión de factores quimiotácticos, o complejos de antíge-
subunidad β común, pero difirieron en sus subunidades. Sin embar- no-anticuerpo. El aumento resultante del Ca2+ intracelular afecta
go, ahora se han identificado más de tres subunidades β, y la clasifi- muchos procesos en neutrófilos, como el montaje de microtúbulos
cación de las integrinas se ha hecho más bien compleja. En el cuadro y el sistema de actina-miosina. Estos procesos participan, respecti-
52-12 se listan algunas integrinas de interés específico respecto a vamente, en la secreción del contenido de gránulos, y en la motili-
neutrófilos. dad, que permite a los neutrófilos buscar a los invasores. Los neu-
trófilos activados ahora se encuentran listos para destruir a los
Una deficiencia de la subunidad β2 (también designada CD18) invasores mediante mecanismos que incluyen producción de deri-
de LFA-1, y de dos integrinas relacionadas que se encuentran en vados activos de oxígeno.
neutrófilos y macrófagos, Mac-1 (CD11b/CD18) y p150,95 (CD11c/
CD18), causa deficiencia de adherencia de leucocitos tipo 1, una

Cuadro 52-12 Ejemplos de integrinas importantes en la función de neutrófilos, de otros leucocitos,
y de plaquetas1

integrina Célula Subunidad Ligando Función

VLA-1 (CD49a) Leucocitos, otras α1β1 Colágeno, laminina Adherencia de célula-ECM

VLA-5 (CD49e) Leucocitos, otras α5β1 Fibronectina Adherencia de célula-ECM

VLA-6 (CD49f) Leucocitos, otras α6β1 Laminina Adherencia de célula-ECM

LFA-1 (CD11a) Leucocitos αLβ2 ICAM-1 Adherencia de leucocitos

Glucoproteína IIb/IIIa Plaquetas αllbβ3 ICAM-2

Fibrinógeno, fibronectina, factor de von Adherencia y agregación
Willebrand plaquetarias

1LFA-1, antígeno relacionado con la función de linfocitos 1; VLA, antígeno muy tardío; CD, agrupación de diferenciación; ICAM, molécula de adherencia intercelular; ECM, matriz 
extracelular. Una deiciencia de LFA-1 y de integrinas relacionadas se encuentra en la deiciencia de adherencia de leucocito tipo I (OMIM 116920). Una deiciencia del complejo
de glucoproteína plaquetario IIb/IIIa se encuentra en la trombastenia de Glanzmann (OMIM 273800), enfermedad caracterizada por historial de hemorragia, recuento plaquetario
normal, y retracción anormal del coágulo. Estos datos ilustran cómo el conocimiento fundamental de las proteínas de adherencia de supericie celular está aclarando la causa de

www.FreeLibros.orgvariasenfermedades.

606 SECCIÓN VI Temas especiales

La explosión respiratoria de las células Mutaciones en genes que codifican para los componentes
fagocíticas comprende NadPH oxidasa, polipeptídicos del sistema de NADPH oxidasa

y ayuda a matar bacterias Producción disminuida de ion superóxido y de otros
derivados de oxígeno activos
Cuando los neutrófilos y otras células fagocíticas fagocitan bacte-
rias, muestran un rápido aumento del consumo de oxígeno, conoci-

do como la explosión respiratoria. Este fenómeno refleja la utiliza- Muerte disminuida de ciertas bacterias
ción rápida de oxígeno (después de un retraso de 15 a 60 segundos)

y producción a partir del mismo de grandes cantidades de deriva- Infecciones recurrentes y formación de granulomas
dos reactivos, como O2—∙ , H2O2, OH• y OCl− (ion hipoclorito). Al- hísticos para aislar bacterias sobrevivientes
gunos de estos productos son potentes agentes microbicidas.
Figura 52-8 Esquema simplificado de la secuencia de eventos
El sistema de cadena de transporte de electrón que se encarga

de la explosión respiratoria (llamado NADPH oxidasa) consta de involucrados en la causa de la enfermedad granulomatosa crónica
varios componentes. Uno es el citocromo b558, ubicado en la mem-
brana plasmática; es un heterodímero, que contiene dos polipépti- (OMIM 306400). Las mutaciones en cualquiera de los genes que

dos de 91 y 22 kDa. Cuando el sistema se activa (véase más adelan- codifican para los cuatro polipéptidos involucrados (dos son

te), dos polipéptidos citoplásmicos de 47 y 67 kDa se reclutan hacia componentes del citocromo b558 y dos se derivan del citoplasma)
pueden causar la enfermedad. El polipéptido de 91 kDa es codificado
la membrana plasmática y, junto con el citocromo b558, forman la por un gen en el cromosoma X; alrededor de 60% de los casos de 
NADpH oxidasa que se encarga de la explosión respiratoria. La re- enfermedad granulomatosa crónica está ligado a X; el resto se hereda 

acción catalizada por NADPH oxidasa, que comprende la forma- de manera autosómica recesiva.

ción de anión superóxido, se muestra en el cuadro 52-5 (reacción 2).

Este sistema cataliza la reducción de un electrón de oxígeno hacia cuales son componentes del sistema de oxidasa. También opera una
anión superóxido. El NADPH se genera principalmente mediante el segunda vía de activación que no comprende Ca2+.
ciclo de la pentosa fosfato, cuya actividad aumenta de manera noto-

ria durante la fagocitosis.

La reacción anterior va seguida por la producción espontánea Las mutaciones en los genes que
(por dismutación espontánea) de peróxido de hidrógeno a partir codifican para componentes del sistema
de NadPH oxidasa causan enfermedad
de dos moléculas de superóxido:

O2−⋅ + O2−⋅ + 2 H+ → H2O2 + O2 granulomatosa crónica

El ion superóxido se descarga hacia el exterior de la célula o La importancia del sistema de NADpH oxidasa se demostró con
hacia fagolisosomas, donde encuentra bacterias ingeridas. La muer- claridad cuando se observó que la explosión respiratoria era defec-
tuosa en la enfermedad granulomatosa crónica, padecimiento rela-

te de bacterias dentro de fagolisosomas parece depender de la acción tivamente raro caracterizado por infecciones recurrentes y granulo-

combinada de pH alto, ion superóxido, o derivados de oxígeno adi- mas diseminados (lesiones inflamatorias crónicas) en la piel, los
cionales (H2O2, OH• y HOCl [ácido hipocloroso; véase más ade- pulmones y los ganglios linfáticos. Los granulomas se forman en un
lante]) y de la acción de ciertos péptidos bactericidas (defensinas) intento por aislar bacterias que no han muerto, debido a deficiencias

y otras proteínas (p. ej., catepsina G y ciertas proteínas catióni- genéticas en el sistema de NADPH oxidasa. El trastorno se debe a

cas) presentes en células fagocíticas. Cualquier superóxido que en- mutaciones en los genes que codifican para los cuatro polipéptidos

tra en el citosol de las células fagocíticas se convierte en H2O2 me- que constituyen el sistema de NADPH oxidasa. Algunos pacientes
diante la acción de la superóxido dismutasa, que cataliza la misma han mostrado respuesta al tratamiento con interferón-γ, que puede

reacción que la dismutación espontánea antes mostrada. A su vez, aumentar la transcripción del componente de 91 kDa si está afectado.

el H2O2 es usado por la mieloperoxidasa (véase más adelante) o Se están haciendo intentos por crear terapia génica para esta enfer-
se elimina por medio de la acción de la glutatión peroxidasa o la medad. En la figura 52-8 se muestra la probable secuencia de eventos

catalasa. comprendidos en la causa de la enfermedad granulomatosa crónica.
La NADpH oxidasa es inactiva en células fagocíticas en repo-
Los neutrófilos contienen mieloperoxidasa,
so, y se activa en el momento del contacto con diversos ligandos que cataliza la producción de oxidantes

(fragmento C5a del complemento, péptidos quimiotácticos, etc.)

con receptores en la membrana plasmática. Los eventos que dan por

resultado la activación del sistema de oxidasa se han estudiado mu- clorados

cho, y son similares a los antes descritos para el proceso de activa- La enzima mieloperoxidasa, presente en grandes cantidades en
ción de neutrófilos. Comprenden proteínas G, activación de fosfo- gránulos de neutrófilos, y que imparte el color verde al pus, puede
lipasa C, y generación de 1,4,5-trifosfato de inositol (IP3). Este actuar sobre el H2O2 para producir ácidos hipohalosos:
último media un aumento transitorio de la concentración de Ca2+

citosólico, que es esencial para la inducción de la explosión respira-

toria. También se genera diacilglicerol e induce la translocación de MIELOPEROXIDASA
la proteína cinasa C hacia la membrana plasmática desde el citosol,
H2O2 + X– + H+ HOX + H2O
www.FreeLibros.orgdonde cataliza la fosforilación de diversas proteínas, algunas de las
(X– = Cl–, Br–, I– o SCN–; HOCl = ácido hipocloroso)

CApítulo 52 Eritrocitos y leucocitos 607

El H2O2 que se usa como sustrato se genera mediante el sistema defensa del cuerpo contra la acción excesiva de proteasas; se com-
de NADPH oxidasa. El Cl– es el halido que por lo general se emplea, bina con diversas proteasas importantes y, así, neutraliza sus activi-
porque está presente en concentración relativamente alta en el plas- dades (cap. 50).
ma y los líquidos corporales. El HoCl, el ingrediente activo del
blanqueador líquido doméstico, es un potente oxidante y es alta- Cuando se forman cantidades aumentadas de oxidantes fluora-
mente microbicida. Cuando se aplica en tejidos normales, su poten- dos durante inflamación, afectan el equilibrio entre proteinasa y an-
cial para causar daño disminuye porque reacciona con aminas pri- tiproteinasa, y lo inclinan a favor de la primera. Por ejemplo, algu-
marias o secundarias presentes en neutrófilos y tejidos para producir nas de las proteínas que se listan en el cuadro 52-13 se activan
diversos derivados nitrógeno-cloro; estas cloroaminas también son mediante HOCl, mientras que este compuesto desactiva algunas de
oxidantes, aunque menos potentes que el HOCl, y actúan como las antiproteinasas. Además, la elastasa activada puede hidrolizar el
agentes microbicidas (p. ej., en la esterilización de heridas) sin cau- inhibidor hístico de metaloproteinasas y la α1-antiquimotripsina, y
sar daño de tejidos. la colagenasa y gelatinasa activadas pueden hidrolizar el inhibidor
α1-antiproteinasa. En casi todas las circunstancias, se logra un equi-
Las proteinasas de neutrófilos pueden librio apropiado de proteinasas y antiproteinasas. Sin embargo, en
ciertas circunstancias, como en el pulmón cuando hay deficiencia
causar serio daño de tejido si sus acciones de inhibidor α1-antiproteinasa o cuando grandes cantidades de neu-
trófilos se acumulan en tejidos debido a drenaje inadecuado, puede
no se controlan sobrevenir considerable daño de tejido por la acción de proteinasas
sin oposición.
Los neutrófilos contienen varias proteinasas (cuadro 52-13) que
pueden hidrolizar la elastina, diversos tipos de colágenos, y otras LA TECNOLOGÍA DE DNA
proteínas presentes en la matriz extracelular. Si se permite que esa RECOMBINANTE HA TENIDO
acción enzimática proceda sin restricción, puede dar por resultado PROFUNDAS REPERCUSIONES
serio daño de tejidos. Casi todas estas proteínas son enzimas liso- SOBRE LA HEMATOLOGÍA
sómicas y existen principalmente como precursores inactivos en
neutrófilos normales. Pequeñas cantidades de estas enzimas se libe- La tecnología de DNA recombinante ha tenido repercusiones im-
ran hacia tejidos normales; las cantidades aumentan de manera no- portantes sobre muchos aspectos de la hematología. Investigaciones
toria durante la inflamación. Las actividades de la elastasa y de en las que se han usado clonación y secuenciación han esclarecido
otras proteinasas en circunstancias normales se mantienen a raya mucho las bases de las talasemias y de muchos trastornos de la
por medio de diversas antiproteinasas (que también se listan en el coagulación (cap. 51). El estudio de oncogenes y translocaciones
cuadro 52-13) presentes en el plasma y el líquido extracelular. Cada cromosómicas ha aumentado el entendimiento de las leucemias.
una de ellas se puede combinar —por lo general formando un com- Como se comentó, técnicas de clonación han puesto a disposición
plejo no covalente— con una o más proteinasas específicas y, así, cantidades terapéuticas de eritropoyetina y otros factores de creci-
causar inhibición. En el capítulo 50 se mostró que una deficiencia miento. La deficiencia de adenosina desaminasa, que afecta a lin-
genética de inhibidor α1-antiproteinasa (α1-antitripsina) permite focitos en particular, es la primera enfermedad que se trató median-
que la elastasa actúe sin oposición y digiera tejido pulmonar, lo que te terapia génica (caso núm. 1, cap. 54). Al igual que muchas otras
participa en la causa del enfisema. La α2-macroglobulina es una áreas de la biología y la medicina, esta tecnología ha revolucionado
proteína plasmática que desempeña una importante función en la la hematología, y seguirá haciéndolo.

Cuadro 52-13 Proteinasas de neutrófilos rESuMEN

y antiproteinasas del plasma y los tejidos1 ■ Las anemias son estados muy prevalecientes. Las principales causas

Proteinasas antiproteinasas son pérdida de sangre; deiciencias de hierro, folato y vitamina B12, y
diversos factores que causan hemólisis.

Elastasa α1-Antiproteinasa (α1-antitripsina) ■ El eritrocito es sencillo en lo que se reiere a su estructura y función;

Colagenasa α2-Macroglobulina consta principalmente de una solución concentrada de hemoglobina
Gelatinasa Inhibidor de leucoproteinasa secretor rodeada por una membrana.

■ La producción de eritrocitos es regulada por la eritropoyetina,

Catepsina G α1-Antiquimotripsina mientras que otros factores de crecimiento (p. ej., factores

Activador del Inhibidor del activador del plasminógeno-1 estimulantes de colonias de granulocitos y de colonias de
plasminógeno Inhibidor hístico de metaloproteinasa granulocitos-macrófagos) regulan la producción de leucocitos.

1 En el cuadro se listan algunas de las proteinasas importantes de neutróilos y algunas ■ El eritrocito contiene una batería de enzimas citosólicas, como
de las proteínas que pueden inhibir sus acciones. Casi todas las proteínas listadas
existen dentro de neutróilos como precursores. Las proteinasas listadas pueden superóxido dismutasa, catalasa y glutatión peroxidasa, para eliminar
digerir muchas proteínas de la matriz extracelular, lo que causa daño de tejido. El los potentes oxidantes (ROS) que se generan durante su
metabolismo.

equilibrio general de la acción de proteinasa:antiproteinasa puede alterarse al activar ■ La deiciencia, determinada por mecanismos genéticos, de la

los precursores de las proteinasas, o al desactivar las antiproteinasas. Esto último puede
producirse por degradación proteolítica o modiicación química, p. ej., el humo de

www.FreeLibros.orgcigarrillosoxidalaMet-358delinhibidorα1-antiproteinasa
actividad de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, que produce
NADPH, es una importante causa de anemia hemolítica.

608 SECCIÓN VI Temas especiales

■ La metahemoglobina es incapaz de transportar oxígeno; se una batería de antiproteinasas. Sin embargo, este mecanismo de
reconocen causas tanto genéticas como adquiridas de defensa puede quedar superado en ciertas circunstancias, lo que da
metahemoglobinemia. por resultado extenso daño de tejido.
■ La aplicación de tecnología de DNA recombinante está
■ Se ha acumulado considerable información respecto a las proteínas y revolucionando el campo de la hematología.
los lípidos de la membrana eritrocítica. Varias proteínas del
citoesqueleto, como la espectrina, anquirina y actina, interactúan con rEFErENCiaS
proteínas de membrana integrales especíicas para ayudar a regular la
forma y la lexibilidad de la membrana. Fauci AS et al (editors): Harrison’s Principles of Internal Medicine,
17th ed. McGraw-Hill, 2008. (Chapters 58, 61, & 98–108 deal
■ La deiciencia de espectrina da por resultado esferocitosis hereditaria with various blood disorders. Chapters 66–68 deal with various
y eliptocitosis hereditaria, ambas de las cuales causan anemia aspects of hematopoietic and other stem cells.)
hemolítica.
ffrench-Constant C, Colognato H: Integrins: versatile integrators
■ Las sustancias del grupo sanguíneo ABO en la membrana eritrocítica of extracellular signals. Trends Cell Biol 2004;14:678.
son glucoesingolípidos complejos; el azúcar inmunodominante de
la sustancia A es la N-acetil-galactosamina, mientras que el de la Hoffman R et al (editors): Hematology: Basic Principles and Practice,
sustancia B es la galactosa. La sustancia O no contiene ninguno de 4th ed. Elsevier Churchill Livingston, 2005.
estos dos residuos azúcar en los enlaces particulares que se
encuentran en las sustancias A y B. Israels LG, Israels ED: Mechanisms in Hematology, 3rd ed. Core Health
Sciences Inc, 2002.
■ Los neutróilos desempeñan una función importante en los
mecanismos de defensa del cuerpo. Las integrinas sobre sus Scriver CR et al (editors): The Molecular Bases of Inherited Disease,
membranas de supericie determinan interacciones especíicas con 8th ed. McGraw-Hill, 2001. (This text is now available online and
diversos componentes de células y tejidos. updated as The Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited
Disease at www.ommbid.com Subscription is required, although
■ Los leucocitos se activan en el momento de la exposición a bacterias access may be available via university and hospital libraries and
y otros estímulos; la NADPH oxidasa desempeña una función clave other sources.) A number of the chapters concern topics described
en el proceso de activación (la explosión respiratoria). Las in this chapter.
mutaciones en esta enzima y proteínas relacionadas causan
enfermedad granulomatosa crónica. Yonekawa K, Harlan JM: Targeting leukocyte integrins in human
diseases. J Leukoc Biol 2005;77:129.
■ Las proteinasas de neutróilos pueden digerir muchas proteínas de
tejido; en circunstancias normales, esto se mantiene a raya mediante

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Metabolismo CAPÍTULO
de xenobióticos
53
Robert K. Murray, MD, PhD

IMPORTANCIA BIOMÉDICA Es conveniente considerar el metabolismo de los xenobióti-
cos en dos fases. En la fase 1, la principal reacción involucrada es
Los seres humanos quedan sujetos cada vez más a exposición a di- la hidroxilación, catalizada principalmente por miembros de
versas sustancias químicas extrañas (xenobióticos): fármacos, aditi- una clase de enzimas denominadas monooxigenasas o citocro-
vos de alimentos, contaminantes, etc. La situación se resume bien en mos p450. La hidroxilación puede terminar la acción de un fár-
la cita que sigue de Rachel Carson: “Como un arma tan primitiva maco, aunque no siempre sucede así. Además de la hidroxila-
como el garrote del hombre de las cavernas, el bombardeo químico ción, estas enzimas catalizan una amplia gama de reacciones,
se ha lanzado contra el tejido de la vida”. El entendimiento de cómo incluso las que comprenden desaminación, deshalogenación,
los xenobióticos se manejan en el ámbito celular es importante desulfuración, epoxidación, peroxigenación y reducción. En la
para aprender cómo afrontar la arremetida química y, así, ayudar a fase 1 también ocurren reacciones que comprenden hidrólisis (p.
preservar el ambiente. Por ejemplo, con base en esa información, se ej., catalizadas por esterasas) y algunas otras reacciones no cata-
están haciendo intentos por modificar microorganismos al introdu- lizadas por P450.
cir genes que codifican para diversas enzimas involucradas en el
metabolismo de xenobióticos específicos hacia productos inocuos. En la fase 2, los compuestos hidroxilados u otros compuestos
Estos organismos modificados a continuación se usarán para ayu- producidos en la fase 1 se convierten mediante enzimas específicas
dar a eliminar diversos contaminantes del planeta. en diversos metabolitos polares por medio de conjugación con
ácido glucurónico, sulfato, acetato, glutatión y ciertos aminoácidos,
El conocimiento del metabolismo de xenobióticos es básico o mediante metilación.
para un entendimiento racional de la farmacología y terapéutica, la
farmacia, la toxicología, manejo del cáncer y drogadicción. Todas El propósito general de las dos fases del metabolismo de xeno-
estas áreas comprenden la administración de xenobióticos o la ex- bióticos es aumentar su hidrosolubilidad (polaridad) y, así, la ex-
posición a los mismos. creción desde el cuerpo. Los xenobióticos muy hidrofóbicos per-
sistirían en el tejido adiposo por tiempo casi indefinido si no se
LOS SERES HUMANOS ENCUENTRAN convirtieran en formas más polares. En ciertos casos, reacciones
MILES DE XENOBIÓTICOS QUE metabólicas de fase 1 convierten a los xenobióticos desde com-
SE DEBEN METABOLIZAR ANTES puestos inactivos hacia compuestos con actividad biológica. En
DE EXCRETARSE estas circunstancias, los xenobióticos originales se denominan
“profármacos” o “procarcinógenos”. En otros casos, reacciones
Un xenobiótico (del griego xenos, “extranjero”) es un compuesto de fase 1 adicionales (p. ej., reacciones de hidroxilación adiciona-
que es extraño al cuerpo. Las principales clases de xenobióticos de les) convierten los compuestos activos en formas menos activas o
importancia médica son los fármacos, los carcinógenos químicos inactivas antes de conjugación. Aún en otros casos, son las mismas
y diversos compuestos que se han introducido al ambiente median- reacciones de conjugación las que convierten los productos activos
te una u otra ruta, como los bifeniles policlorados (PCB) y ciertos de reacciones de fase 1 en especies menos activas o inactivas, que
insecticidas. Hay más de 200 000 sustancias químicas ambientales después se excretan en la orina o la bilis. En muy pocos casos, la
manufacturadas. Casi todos estos compuestos quedan sujetos a me- conjugación en realidad puede aumentar la actividad biológica de
tabolismo (alteración química) en el cuerpo humano; el hígado es el un xenobiótico.
principal órgano involucrado; en ocasiones, un xenobiótico puede
excretarse sin cambios. Al menos 30 enzimas diferentes catalizan El término “destoxificación” a veces se usa para muchas de las
reacciones comprendidas en el metabolismo de xenobióticos; sin reacciones comprendidas en el metabolismo de xenobióticos. Sin
embargo, en este capítulo sólo se cubrirá un grupo selecto de ellas. embargo, el término no siempre es apropiado porque, como se
mencionó, en algunos casos las reacciones a las cuales quedan su-
jetos los xenobióticos en realidad aumentan su actividad biológica
y toxicidad.

www.FreeLibros.or60g9

610 SECCIÓN VI Temas especiales

ISOFORMAS DE CITOCROMO P450 citocromo P450. Esto va seguido por un número arábigo que desig-

HIDROXILAN MUCHÍSIMOS na la familia; los citocromos P450 quedan incluidos en la misma
XENOBIÓTICOS EN LA FASE 1 familia si muestran 40% o más de identidad de secuencia de ami-
DE SU METABOLISMO noácidos. El número arábigo va seguido por una letra mayúscula
que indica la subfamilia, si hay dos o más miembros; los P450 están

La hidroxilación es la principal reacción involucrada en la fase 1. en la misma subfamilia si muestran más de 55% de identidad de
Las enzimas de las cuales depende se denominan monooxigenasas secuencia. A continuación se asignan de manera arbitraria números
o citocromos p450. Se estima que hay alrededor de 57 genes que arábigos a P450 individuales. De este modo, CYP1A1 denota un
codifican para citocromo P450 en seres humanos. La reacción cata- citocromo P450 que es miembro de la familia 1 y la subfamilia A, y
lizada por una monooxigenasa (citocromo P450) es como sigue: que es el primer miembro individual de esa subfamilia. La nomen-
clatura para los genes que codifican para citocromos P450 es idén-

RH + O2 + NADPH + H+ → R-OH + H2O + NADP tica a la antes descrita, salvo porque se usan letras cursivas; de este
modo, el gen que codifica para CYP1A1 es CYP1A1.

Donde RH puede representar una variedad muy amplia de xenobió- 2. Al igual que la hemoglobina, son hemoproteínas.

ticos, entre ellos fármacos, carcinógenos, plaguicidas, productos del 3. Están ampliamente distribuidos a través de especies, inclu-

petróleo y contaminantes (como una mezcla de PCB). Además, los so bacterias.

compuestos endógenos, como ciertos esteroides, eicosanoides, áci- 4. Se encuentran en cantidad mayor en células hepáticas y en-

dos grasos y retinoides, también son sustratos. Los sustratos por lo terocitos, pero probablemente están presentes en todos los tejidos.

general son lipofílicos y se vuelven más hidrofílicos mediante hi- En el hígado y en casi todos los otros tejidos, se encuentran princi-

droxilación. palmente en las membranas del retículo endoplásmico liso, que

El citocromo P450 se considera el biocatalítico más versátil constituyen parte de la fracción microsómica cuando el tejido que-

conocido. El mecanismo de reacción real es complejo y ya se descri- da sujeto a fraccionamiento subcelular. En microsomas hepáticos,

bió brevemente (fig. 12-6). Se ha mostrado mediante el uso de 18O2 los citocromos P450 pueden comprender hasta 20% de la proteína
que un átomo de oxígeno entra a R–OH, y un átomo entra a agua. total. Los P450 están presentes en casi todos los tejidos, aunque a

Este destino doble del oxígeno explica la denominación anterior de menudo en cantidades bajas en comparación con el hígado. En las

las monooxigenasas como “oxidasas de función mixta”. La reac- suprarrenales, se hallan en las mitocondrias, así como en el retícu-

ción catalizada por el citocromo P450 también puede representarse lo endoplásmico; las diversas hidroxilasas presentes en ese órgano

como sigue: tienen un papel importante en la biosíntesis de colesterol y esteroi-

Citocromo P450 reducido citocromo P450 oxidado des. El sistema de citocromo P450 mitocondrial difiere del sistema

microsómico por cuanto usa una flavoproteína enlazada a NADPH,

RH + O2 → R-OH + H2O adrenodoxina reductasa, y una proteína de hierro-azufre no hem,
la adrenodoxina. Además, las isoformas de P450 específicas involu-

El citocromo P450 se denomina así porque la enzima se descubrió cradas en la biosíntesis de esteroides por lo general están mucho
cuando se notó que preparaciones de microsomas que se habían más restringidas en su especificidad de sustrato.
reducido químicamente y después expuesto a monóxido de carbono
mostraban un pico definido en 450 nm. Los microsomas contie- 5. Al menos seis especies diferentes de citocromo P450 se
nen fragmentos del retículo endoplásmico, donde está ubicado gran encuentran en el retículo endoplásmico del hígado de ser humano,
parte del contenido del P450 de las células (véase más adelante). cada una con especificidades de sustrato amplias y un poco su-
Entre las razones por las cuales esta enzima es importante figura el perpuestas, y que actúan tanto sobre xenobióticos como sobre
hecho de que alrededor de 50% de los fármacos que los seres hu- compuestos endógenos. Durante los últimos años se han aislado y
estudiado con detalle los genes que codifican para muchas isofor-

manos ingieren con frecuencia, se metaboliza mediante isofor- mas de P450 (tanto de seres humanos como de animales, como la
mas de citocromo p450; estas enzimas también actúan sobre diver- rata). La combinación de ellos, siendo que hay varios tipos diferen-
tes, cada uno con especificidad de sustrato relativamente amplia,
sos carcinógenos y contaminantes. Los principales citocromos P450 explica por qué la familia de citocromo P450 es capaz de metaboli-
en el metabolismo de fármacos son miembros de las familias CYP1,
zar miles de sustancias químicas diferentes.
CYP2 y CYP3 (véase más adelante).
6. El NADpH, no el NADH, participa en el mecanismo de re-

isoformas del citocromo P450 constituyen acción del citocromo P450. La enzima que utiliza NADPH para dar
el citocromo P450 reducido, que se muestra en el lado izquierdo de

una superfamilia de enzimas que la ecuación anterior, se llama NADpH-citocromo p450 reductasa.

contienen hem Los electrones se transfieren desde el NADPH hacia la NADPH-ci-
tocromo P450 reductasa, y después hacia el citocromo P450. Esto
Los que siguen son puntos importantes respecto a los citocromos lleva a la activación reductiva de oxígeno molecular, y después se
P450. inserta un átomo de oxígeno en el sustrato. El citocromo b5, otra
hemoproteína que se encuentra en las membranas del retículo en-
1. Debido al gran número de isoformas (alrededor de 150)

que se han descubierto, adquirió importancia tener una nomencla- doplásmico liso (cap. 12), puede quedar involucrado como un do-

tura sistemática para isoformas de P450 y para sus genes. Ahora tal nador de electrón en algunos casos.
www.FreeLibros.orghomología estructural. El símbolo raíz abreviado CYP denota un cromo P450. El lípido preferido es lafosfatidilcolina, que es el prin-
nomenclatura está disponible, se usa ampliamente, y se basa en la 7. Los lípidos también son componentes del sistema de cito-

CApítulo 53 Metabolismo de xenobióticos 611

cipal lípido que se encuentra en las membranas del retículo endo- 10. Ciertos citocromos P450 existen en formas polimórficas

plásmico. (isoformas genéticas), algunas de las cuales muestran actividad ca-

8. Casi todas las isoformas del citocromo P450 son inducibles. talítica baja. Estas observaciones son una explicación importante

Por ejemplo, la administración de fenobarbital o de muchos otros para las variaciones de las respuestas farmacológicas que se notan

fármacos causa hipertrofia del retículo endoplásmico liso y tripli- entre muchos pacientes. Un P450 que muestra polimorfismo es

cación a cuadruplicación de la cantidad de citocromo P450 en el CYp2D6, que participa en el metabolismo de la debrisoquina (un

transcurso de cuatro a cinco días. El mecanismo de inducción se ha antihipertensor; cuadro 53-2) y esparteína (un antiarrítmico y oxi-

estudiado extensamente, y casi siempre comprende transcripción tócico). Ciertos polimorfismos de CYP2D6 causan metabolismo

aumentada de mRNA para citocromo P450. Sin embargo, ciertos inadecuado de estos y de varios otros fármacos, de modo que pue-

casos de inducción involucran estabilización de mRNA, estabili- den acumularse en el cuerpo, lo que da por resultado consecuencias

zación de enzima, u otros mecanismos (p. ej., un efecto sobre la adversas. Otro polimorfismo interesante es el de CYp2A6, que par-

traducción). ticipa en el metabolismo de la nicotina hacia conitina. Se han iden-

La inducción de citocromo P450 tiene importantes infe- tificado tres alelos de CYP2A6: un tipo natural y dos alelos nulos o

rencias clínicas, puesto que es un mecanismo bioquímico de interac- inactivos. Se ha reportado que los individuos con los alelos nulos,

ción farmacológica. Una interacción farmacológica ha ocurrido quienes tienen metabolismo alterado de la nicotina, al parecer están

cuando los efectos de un fármaco se alteran por la administración protegidos contra hacerse fumadores dependientes del tabaco (cua-

previa, concurrente o posterior de otro. Como un ejemplo, consi- dro 53-2). Estos individuos fuman menos, probablemente porque

dérese la situación en la cual un paciente está tomando el anticoa- las concentraciones de nicotina en su sangre y cerebro permanecen

gulante warfarina para prevenir coagulación de la sangre. Este altas durante más tiempo que en quienes tienen el alelo tipo natural.

fármaco se metaboliza mediante CYp2C9. Al mismo tiempo, se Se ha especulado que inhibir el CYP2A6 puede ser una nueva ma-

empieza a tratar al paciente con fenobarbital (un inductor de este nera de ayudar a prevenir tabaquismo y tratarlo.

P450) para combatir un cierto tipo de epilepsia, pero no se modi- En el cuadro 53-1 se resumen algunas de las principales carac-

fica la dosis de warfarina. Después de alrededor de cinco días, la terísticas de los citocromos P450.

concentración de CYP2C9 en el hígado del paciente estará aumen-

tada tres a cuatro veces. Esto a su vez significa que la warfarina se

metabolizará con mucha mayor rapidez que antes, y su dosifica- REACCIONES DE CONjUGACIÓN

ción se habrá hecho inadecuada. Por ende, la dosis se debe au- PREPARAN A LOS XENOBIÓTICOS
mentar para que la warfarina tenga eficacia terapéutica. Para pro-
seguir con este ejemplo, podría surgir un problema más tarde si se PARA EXCRECIÓN EN LA FASE 2
suspendiera el fenobarbital pero la dosificación aumentada de DE SU METABOLISMO

warfarina permaneciera igual. El paciente tendrá riesgo de sangra- En las reacciones de fase 1, los xenobióticos por lo general se con-
do, puesto que la dosis alta de warfarina será aún más activa que vierten en derivados hidroxilados más polares. En las reacciones de
antes, porque la concentración de CYP2C9 declinará una vez que se fase 2, estos derivados se conjugan con moléculas como ácido glu-
haya suspendido el fenobarbital. curónico, sulfato o glutatión. Esto los hace aún más hidrosolubles, y
finalmente se excretan en la orina o la bilis.
Otro ejemplo de inducción enzimática comprende el CYp2E1,
que se induce por consumo de etanol. Este es un motivo de preocu-

pación, porque este P450 metaboliza ciertos solventes ampliamente

usados, y componentes que se encuentran en el humo de tabaco, aquí se describen cinco tipos

muchos de los cuales son carcinógenos establecidos. De este modo, de reacciones de fase 2
si la actividad de CYP2E1 aumenta por inducción, esto puede incre-
mentar el riesgo de carcinogenicidad por exposición a esos com- glucuronidación
puestos.
La glucuronidación de la bilirrubina se comenta en el capítulo 31;
9. Ciertas isoformas del citocromo P450 (p. ej., CYp1A1) están las reacciones mediante las cuales los xenobióticos se glucuronidan
particularmente involucradas en el metabolismo de hidrocarburos son en esencia similares. El ácido UDP glucurónico es el donador de
aromáticos policíclicos (PAH) y moléculas relacionadas; por esta glucuronil, y diversas glucuronosiltransferasas, presentes tanto en el
razón antes se les denominaba hidrocarburo aromático hidroxila- retículo endoplásmico como en el citosol, son los catalíticos. Las
sas (AHH). Esta enzima es importante en el metabolismo de PAH y moléculas como el 2-acetilaminofluoreno (un carcinógeno), anili-
en la carcinogénesis producida por estos agentes. Por ejemplo, en na, ácido benzoico, meprobamato (un tranquilizante), fenol y mu-
los pulmones puede quedar involucrada en la conversión de PAH chos esteroides, se excretan como glucurónidos. El glucurónido
inactivos (procarcinógenos), inhalados al fumar, en carcinógenos puede estar fijo a oxígeno, nitrógeno o grupos azufre de los sustra-
activos mediante reacciones de hidroxilación. Los fumadores tienen tos. La glucuronidación probablemente es la reacción de conjuga-
concentraciones más altas de esta enzima en algunas de sus células ción más frecuente.

y tejidos que los no fumadores. Algunos informes han indicado que
la actividad de esta enzima puede estar alta (inducida) en la placen- Sulfación

ta de una fumadora, lo que en potencia altera las cantidades de me- Algunos alcoholes, arilaminas y fenoles son sulfatados. El donador
www.FreeLibros.orglosqueelfetoquedaexpuesto.
tabolitos de PAH (algunos de los cuales podrían ser perjudiciales) a de sulfato en estas reacciones de sulfación biológicas y otras (p. ej.,

sulfación de esteroides, glucosaminoglucanos, glucolípidos y gluco-

612 SECCIÓN VI Temas especiales

Cuadro 53-1 algunas propiedades bajas en otros tejidos. Varias glutatión S-transferasas están presentes
de los citocromos P450 en el tejido humano. Muestran diferentes especificidades de sustra-
to, y pueden separarse mediante técnicas electroforéticas y de otros
•  Participan en la fase 1 del metabolismo de innumerables xenobióticos,  tipos. Si los xenobióticos en potencia tóxicos no se conjugaran hacia
entre ellos quizá 50% de los fármacos administrados a seres humanos;  GSH, estarían libres para combinarse de manera covalente con
pueden aumentar, disminuir o no afectar las actividades de diversos  DNA, RNA, o proteína celular y, así, podrían llevar a serio daño ce-
fármacos lular. Por ende, el GSH es un importante mecanismo de defensa
contra ciertos compuestos tóxicos, como algunos fármacos y carci-
•  Participan en el metabolismo de muchos compuestos endógenos  nógenos. Si se disminuyen las concentraciones de GSH en un tejido
(p. ej., esteroides) como el hígado (como puede lograrse mediante la administración a
ratas de ciertos compuestos que reaccionan con el GSH), puede
•  Todos son hemoproteínas mostrarse que ese tejido es más susceptible a lesión por diversas sus-
•  A menudo muestran amplia especificidad de sustrato; de este modo,  tancias químicas que en circunstancias normales se conjugarían con
GSH. Los conjugados de glutatión quedan sujetos a metabolismo
actúan sobre muchos compuestos; en consecuencia, diferentes P450  adicional antes de excreción. Los grupos glutamil y glicinil que per-
pueden catalizar la formación del mismo producto tenecen al glutatión se eliminan mediante enzimas específicas, y un
•  Catalíticos en extremo versátiles, quizá catalizan alrededor de 60 tipos  grupo acetilo (donado por la acetil-CoA) se añade al grupo amino
de reacciones de la porción cisteinil restante. El compuesto resultante es un ácido
•  Sin embargo, básicamente catalizan reacciones que comprenden la  mercaptúrico, un conjugado de l-acetilcisteína, que después se ex-
introducción de un átomo de oxígeno hacia el sustrato, y uno hacia agua creta en la orina.
•  Sus productos hidroxilados son más hidrosolubles que sus sustratos por 
lo general lipofílicos, lo que facilita la excreción El glutatión tiene otras funciones importantes en células de ser
•  El hígado contiene cantidades más altas, pero se encuentran en casi  humano, además de su función en el metabolismo de xenobióticos.
todos los tejidos, si no es que en todos, incluso el intestino delgado, el 
cerebro y los pulmones 1. Participa en la descomposición de peróxido de hidrógeno
•  Están localizados en el retículo endoplásmico liso o en mitocondrias  en potencia tóxico en la reacción catalizada por glutatión
(hormonas esteroidogénicas) peroxidasa (cap. 21).
•  En algunos casos, sus productos son mutagénicos o carcinogénicos
•  Muchos tienen una masa molecular de alrededor de 55 kDa 2. Es un importante reductor intracelular, que ayuda a man-
•  Muchos son inducibles, lo que origina una causa de interacciones  tener grupos SH esenciales de enzimas en su estado reduci-
farmacológicas do. Esta función se comenta en el capítulo 21, y su participa-
•  Muchos quedan inhibidos por diversos fármacos u otros productos  ción en la anemia hemolítica causada por deficiencia de
metabólicos, lo que proporciona otra causa de interacciones  glucosa-6-fosfato deshidrogenasa se comenta en los capítu-
farmacológicas los 21 y 52.
•  Algunos muestran polimorfismos genéticos, que pueden dar por 
resultado metabolismo atípico de fármacos 3. Un ciclo metabólico que comprende GSH como un acarrea-
•  Sus actividades pueden estar alteradas en tejidos enfermos (p. ej.,  dor ha quedado implicado en el transporte de ciertos ami-
cirrosis), lo que afecta el metabolismo de fármacos noácidos a través de membranas en los riñones. A conti-
•  En el futuro, la genotipificación del perfil de P450 de pacientes (p. ej.,  nuación se muestra la primera reacción del ciclo.
para detectar polimorfismos) quizá permita la individualización de la 
farmacoterapia Aminoácido + GSH → γ-glutamil aminoácido 

   + Cisteinilglicina

proteínas) es el adenosina 3ʹ-fosfato-5ʹ-fosfosulfato (PAPS) (cap. Esta reacción ayuda a transferir ciertos aminoácidos a través de
24); este compuesto se llama “sulfato activo”. la membrana plasmática; el aminoácido después se hidroliza des-
de su complejo con GSH, y el GSH se vuelve a sintetizar a par-
Conjugación con glutatión tir de cisteinilglicina. La enzima que cataliza la reacción anterior es
El glutatión (γ-glutamil-cisteinilglicina) es un tripéptido que cons- la γ-glutamiltransferasa (GGT). Está presente en la membrana
ta de ácido glutámico, cisteína y glicina (fig. 3-3). El glutatión suele plasmática de células de los túbulos renales y células de conductillos
abreviarse GSH (debido al grupo sulfhidrilo de su cisteína, que es la biliares, y en el retículo endoplásmico de hepatocitos. La enzima
parte importante de la molécula). Varios xenobióticos electrofílicos tiene valor diagnóstico porque se libera hacia la sangre desde células
en potencia tóxicos (como ciertos carcinógenos) se conjugan hacia hepáticas en diversas enfermedades hepatobiliares.
el GSH nucleofílico en reacciones que pueden representarse como
sigue: otras reacciones

R + GSH → R — S — G Las otras dos reacciones más importantes son acetilación y me-
tilación.

Donde R = un xenobiótico electrofílico. Las enzimas que catalizan
estas reacciones se llaman glutatión S-transferasas y están presen-

www.FreeLibros.orgtes en cantidades altas en el citosol hepático, y en cantidades más
1. Acetilación — está representada por:
X + Acetil-CoA → Acetil-X + CoA

CApítulo 53 Metabolismo de xenobióticos 613

Donde X representa un xenobiótico. Al igual que para otras Cuadro 53-2 algunas reacciones farmacológicas
reacciones de acetilación, la acetil-CoA (acetato activo) es el dona- importantes debidas a formas mutantes o polimórficas
dor de acetilo. Estas reacciones son catalizadas por acetiltransfera- de enzimas o proteínas1
sas presentes en el citosol de varios tejidos, en particular el hígado.
El fármaco isoniazida, que se usa en el tratamiento de tuberculosis, Enzima o proteína afectada reacción o consecuencia
queda sujeto a acetilación. Hay tipos polimórficos de acetiltransfe-
rasas, lo que da por resultado individuos que se clasifican como ace- Glucosa-6-fosfato  Anemia hemolítica después de la 
tiladores lentos o rápidos, e influyen sobre el índice de depuración deshidrogenasa (G6PD)  ingestión de fármacos como 
de fármacos como isoniazida desde la sangre. Los acetiladores len- (mutaciones) (OMIM 305900) primaquina
tos están más sujetos a ciertos efectos tóxicos de la isoniazida por-
que el fármaco persiste durante más tiempo en estos individuos. Canal de liberación de Ca2+ Hipertermia maligna (OMIM 145600) 
(receptor de rianodina) en el  después de la administración de 
2. Metilación — algunos xenobióticos quedan sujetos a metila- retículo sarcoplásmico  ciertos anestésicos (p. ej., halotano)
ción por metiltransferasas, empleando S-adenosilmetionina (fig. (mutaciones) (OMIM 180901)
29-18) como el donador de metilo.
CYP2D6 (polimorfismos) (OMIM  Metabolismo lento de ciertos fármacos 
124030) (p. ej., debrisoquina), lo que 
provoca su acumulación

LA EDAD, EL SEXO Y OTROS CYP2A6 (polimorfismos) (OMIM  Metabolismo alterado de nicotina, que 
FACTORES AFECTAN LAS ACTIVIDADES 122720) da por resultado protección contra 
hacerse un fumador dependiente 
de tabaco

DE ENZIMAS QUE METABOLIZAN 1 La deiciencia de G6PD se comenta en los capítulos 21 y 52, y la hipertermia maligna, 
XENOBIÓTICOS en el capítulo 49. Al menos un gen que no es el que codiica para el receptor de 
rianodina, participa en ciertos casos de hipertensión maligna. Se dispone de muchos 
otros ejemplos de reacciones farmacológicas basadas en polimorismo o mutación.

Diversos factores influyen sobre las actividades de las enzimas que

metabolizan xenobióticos. Las actividades de estas enzimas pue-

den diferir considerablemente entre especies. De este modo, por importante apreciar que los fármacos actúan principalmente por
ejemplo, la posible toxicidad o carcinogenicidad de xenobióticos medio de mecanismos bioquímicos. En el cuadro 53-2 se resumen
no se puede extrapolar libremente desde una especie hacia otra. cuatro reacciones importantes a fármacos, que reflejan diferencias
Hay diferencias importantes de las actividades de enzimas entre los determinadas por mecanismos genéticos de la estructura de enzi-
individuos, muchas de las cuales parecen deberse a factores gené- ma y proteína entre individuos —parte del campo de estudio cono-
ticos. Las actividades de estas enzimas varían de acuerdo con la cido como farmacogenética—. Esta área de la ciencia se ha definido
edad y el sexo. como el estudio de la contribución de factores genéticos a la va-
riación en la respuesta a fármacos y la toxicidad.
La ingestión de diversos xenobióticos, como el fenobarbital,
PCB, o ciertos hidrocarburos, puede causar inducción de enzima. Los polimorfismos que afectan el metabolismo de fármacos
De este modo, al evaluar respuestas bioquímicas a xenobióticos es pueden ocurrir en cualquiera de las enzimas que participan en el
importante saber si un individuo ha quedado expuesto o no a estos metabolismo de fármacos (incluso citocromos P450), en transpor-
agentes inductores. (Cuando se obtiene una historia clínica siempre tadores y en receptores.
tiene importancia que el interrogatorio incluya preguntas respecto a
si el paciente ha estado tomando algún fármaco u otras preparacio- Ciertos xenobióticos son muy tóxicos incluso a concentracio-
nes terapéuticas.) Los metabolitos de ciertos xenobióticos pueden nes bajas (p. ej., cianuro). Por otro lado, algunos xenobióticos, entre
inhibir o estimular las actividades de enzimas que metabolizan xe- ellos fármacos, no ejercen algunos efectos tóxicos si se administran
nobióticos. De nuevo, esto puede influir sobre las dosis de ciertos en cantidades suficientes. Los efectos tóxicos de los xenobióticos
fármacos que se administran a pacientes. Diversas enfermedades (p. cubren un amplio espectro, pero los principales efectos pueden con-
ej., cirrosis del hígado) pueden afectar las actividades de enzimas que siderarse en tres encabezados generales (fig. 53-1).
metabolizan fármacos, lo que a veces exige ajuste de las dosificacio-
nes de diversos fármacos para pacientes que tienen estos trastornos. El primero es lesión celular (citotoxicidad), que puede ser su-
ficientemente grave como para originar muerte celular. Hay muchos
mecanismos mediante los cuales los xenobióticos lesionan células.

El que se considera aquí es la unión covalente a macromoléculas

LAS RESPUESTAS A XENOBIÓTICOS celulares de especies reactivas de xenobióticos producidas por el
INCLUYEN EFECTOS FARMACOLÓGICOS, metabolismo. Estos blancos macromoleculares comprenden DNA,
TÓXICOS, INMUNITARIOS Y RNA y proteína. Si la macromolécula a la cual el xenobiótico reac-
tivo se une es esencial para la supervivencia celular a corto plazo,

CARCINOGÉNICOS por ejemplo, una proteína o enzima involucrada en alguna función
celular crucial, como la fosforilación oxidativa o la regulación de la

Los xenobióticos se metabolizan en el cuerpo mediante las reaccio- permeabilidad de la membrana plasmática, efectos graves sobre

nes descritas. Cuando el xenobiótico es un fármaco, las reacciones la función celular podrían hacerse evidentes con bastante rapidez.

de fase 1 pueden producir su forma activa o disminuir o terminar su En segundo lugar, la especie reactiva de un xenobiótico puede

acción si es activo desde el punto de vista farmacológico en el cuer- unirse a una proteína, y alterar su antigenicidad. Se dice que el xe-

po sin metabolismo previo. Los diversos efectos producidos por fár- nobiótico actúa como un hapteno, esto es, una molécula pequeña

www.FreeLibros.orgmacos comprenden el área de estudio de la farmacología; aquí es que por sí misma no estimula la síntesis de anticuerpos, pero que se

614 SECCIÓN VI Temas especiales

Citocromo P450 GSH S-transferasa
o epóxido hidrolasa

Xenobiótico Metabolito reactivo Metabolito no tóxico

Unión covalente
a macromoléculas

Lesión celular Hapteno Mutación

Producción Cáncer
de anticuerpos

Lesión celular

Figura 53-1 Esquema simplificado que muestra cómo el metabolismo de un xenobiótico puede dar por 

resultado lesión celular, daño inmunitario o cáncer. En este caso, la conversión del xenobiótico en un metabolito 
reactivo es catalizada por un citocromo P450, y la conversión del metabolito reactivo (p. ej., un epóxido) en un 
metabolito no tóxico es catalizada por una GSH S-transferasa o por epóxido hidrolasa.

combinará con anticuerpo una vez formados. Los anticuerpos re- macos y la toxicidad. Como resultado del progreso hecho en la se-
sultantes entonces pueden dañar a la célula por medio de varios me- cuenciación del genoma humano, a últimas fechas se ha creado un
canismos inmunitarios que a grandes rasgos perturban procesos nuevo campo de estudio: la farmacogenómica. Se ha definido como
bioquímicos celulares normales. el uso de información y tecnologías genómicas para optimizar el
descubrimiento y el desarrollo de blancos farmacológicos y fár-
En tercer lugar, se cree que las reacciones de especies activa- macos. Se fundamenta en la farmacogenética, pero cubre una esfera
das de carcinógenos químicos con DNA tienen gran importancia de actividad más amplia. La información proveniente de la genómi-
en la carcinogénesis química. Algunas sustancias químicas (p. ej., ca, proteómica, bioinformática y otras disciplinas como la bioquí-
benzo[α]pireno) requieren activación por monooxigenasas en el re- mica y la toxicología se integrarán para hacer posible la síntesis de
tículo endoplásmico para hacerse carcinogénicas (de este modo, se fármacos más nuevos y más seguros. A medida que se determinen
llaman carcinógenos indirectos). Así, las actividades de las mono- las secuencias de todos los genes del ser humano y sus proteínas
oxigenasas y de otras enzimas que metabolizan xenobióticos pre- codificadas, esto revelará muchos nuevos blancos para acciones
sentes en el retículo endoplásmico, ayudan a determinar si esos
compuestos se hacen carcinogénicos o se “destoxifican”. Otras sus- Química
tancias químicas (p. ej., diversos agentes alquilantes) pueden reac- combinacional
cionar de manera directa (carcinógenos directos) con DNA sin pa-
sar por activación química intracelular. Glucómica Estudios
Proteómica computacionales
La enzima epóxido hidrolasa despierta interés porque puede Genómica
ejercer un efecto protector contra ciertos carcinógenos. Los produc- Conocimiento de la
tos de la acción de ciertas monooxigenasas sobre algunos sustratos patogenia de enfermedades
procarcinógenos son epóxidos. Estos últimos son muy reactivos y
mutagénicos o carcinogénicos o ambos. La epóxido hidrolasa —al específicas
igual que el citocromo P450, también presente en las membranas
del retículo endoplásmico— actúa sobre estos compuestos, y los Selección de blancos de fármacos
convierte en dihidrodioles mucho menos reactivos. La reacción ca- (genes, RNA, proteínas, glucoconjugados, etc.)
talizada por la epóxido hidrolasa puede representarse como sigue:

CC + H2O CC Construcción del modelo de fármacos e
O HO OH interacciones farmacológicas con moléculas blanco
Dihidrodiol
y refinamiento subsiguiente basado en pruebas

Epóxido

LA FARMACOGENÓMICA Diversas pruebas (in vitro, in vivo)
IMPULSARÁ LA CREACIÓN DE Posibles estudios clínicos
FÁRMACOS NUEVOS Y MÁS SEGUROS

Como se indicó, la farmacogenética es el estudio de la contribu-

www.FreeLibros.orgción de los factores genéticos a la variación de la respuesta a fár-
Figura 53-2 Esquema simplificado de algunos métodos para la 

creación de nuevos fármacos.

CApítulo 53 Metabolismo de xenobióticos 615

farmacológicas. También revelará polimorfismos (este término se ■ Muchos citocromos P450 son inducibles. Esto tiene inferencias
comenta brevemente en el cap. 50) de enzimas y proteínas relacio- importantes en fenómenos como la interacción farmacológica.
nadas con el metabolismo, la acción y la toxicidad de fármacos. Se
construirán microarreglos capaces de detectarlos, lo que permitirá ■ También hay citocromos P450 mitocondriales, y participan en la
investigar a individuos respecto a polimorfismos en potencia per- biosíntesis de colesterol y esteroides. Usan una proteína con azufre
judiciales antes del inicio de farmacoterapia. Ya se dispone de chips que contiene hierro no hem, adrenodoxina, no requerida por
de gen para analizar ciertos genotipos de P450 (p. ej., para CYP2D6, isoformas microsómicas.
cuyo producto de gen participa en el metabolismo de muchos anti-
depresivos, antipsicóticos, β-bloqueadores y algunos quimioterápi- ■ Los citocromos P450, debido a sus actividades catalíticas,
cos). En la figura 53-2 se resumen algunos métodos para crear nue- desempeñan funciones importantes en las reacciones de células a
vos fármacos. Las ideas clave importantes del desarrollo de nuevos compuestos químicos y en la carcinogénesis química.
fármacos son mejorar el tratamiento y proporcionar fármacos
personalizados más seguros, tomando en cuenta polimorfismos y ■ Las reacciones de fase 2 son catalizadas por enzimas como
otros factores genéticos y ambientales. Se ha estimado que cada glucuronosiltransferasas, sulfotransferasas y glutatión S-transferasas,
año, tan sólo en Estados Unidos, ocurren alrededor de 100 000 usando ácido UDP-glucurónico, PAPS (sulfato activo) y glutatión,
muertes por reacciones adversas a fármacos. Se espera que la nueva respectivamente, como donadores.
información proporcionada por estudios en las diversas áreas que se
indican en la figura 53-2, y en otras áreas se traduzca en terapias ■ El glutatión no sólo desempeña una función importante en las
exitosas y a la postre también en una nueva era de terapéutica per- reacciones de fase 2, sino que también es un agente reductor
sonalizada. Sin embargo, queda mucho trabajo por hacer antes de intracelular, y participa en el transporte de ciertos aminoácidos hacia
que esto sea alcanzable. las células.

rESuMEN ■ Los xenobióticos pueden producir diversos efectos biológicos, entre
ellos respuestas farmacológicas, toxicidad, reacciones inmunitarias y
■ Los xenobióticos son compuestos químicos extraños al cuerpo, como cáncer.
fármacos, aditivos de alimentos, y contaminantes ambientales; se han
identiicado más de 200 000. ■ Catalizado por el progreso logrado en la secuenciación del genoma
humano, el nuevo campo de la farmacogenómica promete poner a
■ Los xenobióticos se metabolizan en dos fases. La principal reacción disposición muchísimos fármacos nuevos, diseñados de manera
de la fase 1 es la hidroxilación catalizada por diversas racional y más seguros.
monooxigenasas, también conocidas como los citocromos P450. En
la fase 2, las especies hidroxiladas se conjugan con diversos rEFErENCiaS
compuestos hidrofílicos, como ácido glucurónico, sulfato o glutatión.
La operación combinada de estas dos fases convierte los compuestos Austin CP: The impact of the completed human genome sequence on
lipofílicos en compuestos hidrosolubles que se pueden eliminar del the development of novel therapeutics for human disease. Annu
cuerpo. Rev Med 2004;55:1.

■ Los citocromos P450 catalizan reacciones que introducen un Evans WE, McLeod HL: Pharmacogenomics—drug disposition, drug
átomo de oxígeno derivado de oxígeno molecular hacia el sustrato, targets, and side effects. N Engl J Med 2003;348:538.
lo que da un producto hidroxilado. El NADPH y la NADPH-
citocromo P450 reductasa participan en el complejo mecanismo Human Cytochrome P450 (CYP) Allele Nomenclature Committee.
de reacción. http://www.imm.ki.se/CYPalleles/

■ Todos los citocromos P450 son hemoproteínas y por lo general Ingelman-Sundberg M: Pharmacogenomic biomarkers for prediction
tienen una especiicidad de sustrato amplia; actúan sobre muchos of severe adverse drug reactions. N Engl J Med 2008;358:637.
sustratos exógenos y endógenos. Representan el biocatalítico más
versátil conocido. Kalant H, Grant DM, Mitchell J (eds): Principles of Medical
Pharmacology, 7th ed. Saunders Elsevier, 2007. (Chapters 4 [Drug
■ En el tejido humano hay alrededor de 57 genes que codiican para Biotransformation by Riddick DS] and 10 [Pharmacogenetics and
citocromo P450. Pharmacogenomics by Grant DM and Kalow W] are particularly
relevant to this Chapter.)
■ Los citocromos P450 por lo general están localizados en el retículo
endoplásmico de las células, y están en particular enriquecidos en el Katzung BG (editor): Basic & Clinical Pharmacology, 10th ed.
hígado. McGraw-Hill, 2006.

Lee C, Morton CC: Structural genomic variation and personalized
medicine. N Engl J Med 2008;358:740.

Reilly J-J, Blakey JD: Why pharmacogenetics is something worth
talking about. Student BMJ 2006;14:265.

Shurin SB, Nabel EG: Pharmacogenomics—ready for prime time?
N Engl J Med 2008:358:1061.

Wilkinson GR: Drug metabolism and variability among patients in
drug response. N Engl J Med 2005;350:2211.

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Historias de caso bioquímicas CAPÍTULO

Robert K. Murray, MD, PhD y Peter L. Gross, MD 54

INTRODUCCIÓN interrogatorio y examen físico

En este capítulo final se presentan y comentan 16 historias de caso, Una niña pequeña de 11 meses de edad fue llevada por sus padres a
las cuales ilustran la importancia del conocimiento de la bioquímica un hospital pediátrico. Había presentado varios ataques de neumo-
para el entendimiento de la enfermedad. Por supuesto, como se nía y algodoncillo (infección bucal por lo general debida a Candida
ha mostrado en todo el texto, la bioquímica también es crucial albicans) desde el nacimiento. Los principales datos de un estudio
para la comprensión de la salud y la enfermedad. exhaustivo fueron cifras muy bajas de linfocitos (esto es, linfopenia
grave), y bajas de inmunoglobulinas circulantes. El pediatra a cargo
Casi todas las enfermedades que se comentan aquí son pre- sospechó SCID.
valecientes, o relativamente prevalecientes, en un sentido global

(la prevalencia es la proporción de personas en una población

dada que tiene una enfermedad particular en un momento o un datos de laboratorio
intervalo.) Sin embargo, dos (xeroderma pigmentoso, y enfer-
medad de inmunodeficiencia combinada grave debida a deficien- El análisis de una muestra de eritrocitos reveló actividad muy baja
cia de adenosina desaminasa [ADA]) son relativamente raras. Se de ADA y concentración muy alta (unas 50 veces lo normal) de dATP.
incluyen porque ilustran dos hechos biológicos cruciales: la im- Esto confirmó el diagnóstico de SCID debida a deficiencia de ADA;
portancia de la reparación del DNA, y del sistema inmunitario, la enzima que convierte la adenosina en inosina (cap. 33):

como mecanismos protectores. Además, la deficiencia de ADA es Adenosina → Inosina + NH4+
la primera enfermedad para la cual se efectuó terapia génica en

seres humanos.

Los valores de referencia para los análisis de laboratorio cita-
dos en los casos que se presentan a continuación pueden diferir de Tratamiento

los listados por laboratorios con los cuales el lector puede estar fa- Se inició antibioticoterapia apropiada, y se administraron inyec-
miliarizado. Esto se debe a que los valores de referencia de diferen- ciones periódicas de inmunoglobulina. Además, se inició la admi-
tes laboratorios varían un poco, debido en parte a metodologías di- nistración semanal de inyecciones intramusculares de ADA bovina
ferentes. En este capítulo, los resultados de laboratorio por lo general conjugada con polietilén glicol. La ADA bovina es relativamente
se proporcionan como unidades SI (Systeme International d’Unites). no inmunogénica, y la conjugación con polietilenglicol prolonga su
En el apéndice I se listan casi todos los valores normales para los vida media. Se ha mostrado que es beneficiosa en el tratamiento de
análisis de laboratorio a los que se hace referencia en este capítulo, la deficiencia de ADA. Se informó a sus padres que el trasplante
y se proporcionan valores tanto del SI como “convencionales” (como de médula ósea era la terapia más apropiada, pero declinaron el
se usan ampliamente en EUA). tratamiento. En vista de los reportes de éxitos con terapia génica con
ADA, se ofreció este tratamiento, y los padres dieron su consenti-
Las dosis de fármacos administradas en el tratamiento de los miento. El Ethics Committee del hospital aprobó la terapia. Se aisla-
casos aquí descritos por lo general no se mencionan; el lector debe ron linfocitos y células mononucleares de la sangre usando un gra-
verificarlas por su propia cuenta.

diente de Ficoll (un polisacárido neutro muy ramificado). Después

CASO 1: DEFICIENCIA DE se cultivaron en presencia de interleucina-2 (para estimular la divi-
ADENOSINA DESAMINASA (ADA) sión celular) y se infectaron con un retrovirus modificado que con-
tenía insertos que codificaban para ADA, y un gen (el gen NeoR)

QUE CAUSA ENFERMEDAD DE que codificaba para una enzima que rige la resistencia a neomici-
INMUNODEFICIENCIA COMBINADA na, que se usó para mostrar que se había logrado la transferencia de
GRAVE (SCID) gen. En la actualidad, una alternativa sería usar células madre de la
médula ósea (que se ha informado que generan buenos aumentos

Causa de células tanto B como T), pero éstas no se encontraban disponi-
bles en la época en que se dio el tratamiento. A continuación se in-
Genética (debida a mutaciones del gen que codifica para ADA). La
deficiencia de ADA afecta el sistema inmunitario.

www.FreeLibros.org616
yectaron por vía intravenosa las células tratadas con el gen autólogo.
La niña recibió inyecciones similares una vez al mes durante el año

CApítulo 54 Historias de caso bioquímicas 617

siguiente, y siguió recibiendo además ADA conjugada con polieti- Mutaciones en el gen que codifica para ADA,
lén glicol. La medición de la actividad de ADA reveló un aumento localizado en el cromosoma 20
sostenido (alrededor de 20% de lo normal) de la enzima en los lin-
focitos circulantes después de seis meses de tratamiento; análisis Actividad deficiente de ADA
usando la técnica de PCR con sondas de NeoR revelaron que aproxi-
madamente el mismo porcentaje de linfocitos contenía material ge- Concentraciones aumentadas de adenosina,
nético insertado. desoxiadenosina y dATP

discusión Toxicidad para los linfocitos

La deficiencia de la actividad de ADA se hereda como una enferme- Síntesis disminuida de inmunoglobulinas,
dad autosómica recesiva. Explica alrededor de 15% de los casos de e inmunidad mediada por células alterada
SCID; otras causas comprenden mutaciones en diversos genes que
afectan la función de las células del sistema inmunitario. Casi todas Figura 54-1 Resumen de los eventos probables en la causa
las mutaciones en el gen que codifica para ADA detectadas hasta
ahora han sido sustituciones de base, aunque también se han detec- de SCID debida a deficiencia de ADA (OMIM 102700).
tado deleciones. Estas mutaciones dan por resultado actividad o es-
tabilidad disminuida de ADA. El bloqueo de la actividad de la ADA Causa
origina acumulación de adenosina, que a su vez suscita acumula-
ción de desoxiadenosina y dAtp. Las cifras altas de este último son Muchos neurocientíficos creen que el depósito de péptido amiloide
tóxicas, en particular para linfocitos t, que en circunstancias nor- beta (Aβ42) en ciertas partes del cerebro es una causa importante
males muestran actividad alta de ADA. De este modo, los linfocitos de enfermedad de Alzheimer. Se cree que este péptido de 42 ami-
quedan lesionados o mueren, lo que da por resultado deterioro de noácidos, que existe como hojas beta, se oligomeriza y se deposita
la inmunidad tanto celular como humoral, porque el deterioro alrededor de neuronas; los oligómeros pueden ser tóxicos para estas
de la función de las células T puede afectar de manera secundaria la últimas. El depósito de Aβ42 puede deberse a formación excesiva o
función de las células B. eliminación disminuida del péptido. En ciertos casos de enferme-
dad de Alzheimer familiar, se han identificado genes específicos
La deficiencia de adenosina desaminasa se ha hecho bastante (p. ej., éstos codifican para proteína precursora amiloide [APP],
notoria porque es la primera enfermedad que se trata mediante te- presenilinas 1 y 2, y apolipoproteína E4), que afectan la producción
rapia génica de células somáticas. Se ha tratado a varios pacientes o la eliminación de Aβ42.
por medio de protocolos similares al antes descrito, que es un ejem-
plo de terapia génica ex vivo (los linfocitos y las células mononuclea- interrogatorio y examen físico
res se extrajeron del cuerpo antes de inserción del gen que codifica
para ADA). Una razón para seleccionar a la deficiencia de ADA Una mujer de 72 años de edad que vivía sola fue encontrada vagan-
como una enfermedad idónea para terapia génica somática fue que do por su vecindario a las 2 a.m. Su esposo había muerto tres años
las células que expresan el gen que codifica para ADA tendrían una antes, y su único hijo vivía a cierta distancia. La mujer estaba des-
ventaja selectiva para crecer sobre las células no corregidas. La te- orientada y fue llevada al hospital. Se notificó al hijo y acudió de
rapia génica se comenta brevemente en el capítulo 39. Los aspectos inmediato a ver a su madre. En el momento de la admisión ella fue
importantes respecto a la terapia génica comprenden que la magni- incapaz de dar respuestas claras al interrogatorio. El hijo manifestó
tud de expresión de la proteína afectada debe ser suficiente para que un neurólogo había diagnosticado a la mujer enfermedad de
sostener la función normal, que en circunstancias ideales el gen in- Alzheimer temprana, pero que ella se había negado a ingresar a una
sertado debe mostrar regulación normal, y que no deben ocurrir institución de cuidado de ancianos. Tenía ayuda en el hogar durante
efectos secundarios indeseables importantes (p. ej., cáncer debido el día, y previamente no había vagado fuera de su hogar. A veces una
a mutagénesis insercional). Respecto a este último punto, el gen que amiga visitaba a la paciente y pasaba la anoche en su casa. De hecho,
se está suministrando puede insertarse en un gen que es esencial había parecido relativamente normal antes de la presente situación,
para el crecimiento celular normal, y si esto ocurre puede hacer que y su hijo le hablaba por teléfono a diario. Sin embargo, su memoria
la célula se haga cancerosa (un ejemplo de mutagénesis insercional), a corto plazo había empeorado durante los meses recientes, y el hijo
como se ha notado en algunos casos de terapia génica. se había preocupado respecto a ella. La mujer estaba recibiendo me-
dicamento (donezepil) para enfermedad de Alzheimer. Por lo de-
En la figura 54-1 se proporciona un esquema simplificado de más, no tuvo otros antecedentes médicos importantes. Se le mantu-
los eventos involucrados en la causa de la deficiencia de ADA. A vo en el hospital durante un par de días, tiempo durante el cual se
últimas fechas se ha informado tratamiento seguro y eficaz de defi- consultó a su médico familiar y al neurólogo.
ciencia de ADA mediante terapia génica (véanse las referencias).

CASO 2: ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Tratamiento

Antes de estudiar este caso se recomienda al lector que consulte En la actualidad no hay tratamiento específico para enfermedad de
www.FreeLibros.orgcapítulo5.
el material sobre la enfermedad de Alzheimer que aparece en el Alzheimer. El donezepil y varios otros fármacos que se usaron en el

manejo del Alzheimer inhiben la actividad de la colinesterasa, una

618 SECCIÓN VI Temas especiales

enzima que hidroliza la acetilcolina (ACh) hacia acetato y colina. Se en el cual se activan diversos mecanismos, en particular las activida-

emplean porque algunos estudios han mostrado concentraciones des de enzimas proteolíticas conocidas como caspasas, dentro de

más bajas que lo normal de ACh en especímenes de cerebro de suje- una célula, lo que lleva a muerte celular rápida) tal vez esté involu-

tos que habían muerto por este mal. Parecen producir una mejoría crada en la muerte celular que ocurre en el Alzheimer. En el ámbito

modesta de la función del cerebro y la memoria en algunos pacien- microscópico, son datos característicos las placas neuríticas que

tes. La memantina, un fármaco que antagoniza los receptores de contienen péptido amiloide β agregado (Aβ, un péptido de 42 ami-

N-metil-D-aspartato, puede causar cierta lentificación de la pro- noácidos, que se encuentra en hojas beta), rodeadas por células ner-

gresión del Alzheimer. Los síntomas como depresión, agitación, an- viosas que contienen marañas neurofibrilares (filamentos helicoi-

siedad e insomnio pueden tratarse mediante fármacos apropiados, y dales pares formados a partir de una forma hiperfosforilada de la

si sobreviene psicosis pueden requerirse antipsicóticos. Se encuen- proteína asociada con microtúbulos, tau). Los depósitos de Aβ12 son
tra en estudio una posible participación preventiva de los ácidos frecuentes en los vasos sanguíneos de pequeño calibre.

grasos omega-3. Sin embargo, en general, aún no hay una terapia Se encuentra en proceso investigación intensiva para determi-

eficaz para este padecimiento. Esta paciente se mantuvo con done- nar la causa de la enfermedad. Se ha enfocado particular interés en

zepil, y se le admitió en una institución de cuidado de ancianos con la presencia de Aβ42, el principal constituyente de las placas que se
personal especializado en la atención a pacientes con Alzheimer. encuentran en el Alzheimer. El término “amiloide” se refiere a un

Además del cuidado básico de alta calidad, la institución ofrecía di- grupo de diversos depósitos de proteína extracelular que se encuen-

versos programas, incluso de ejercicio y musicoterapia. tran en muchas enfermedades (cap. 50). Las proteínas amiloides por

lo general se tiñen de azul con yodo, como el almidón, lo que expli-

discusión ca el nombre (amilo denota almidón). La hipótesis de la cascada de

La enfermedad de Alzheimer es neurodegenerativa progresiva en la amiloide propone que el depósito de Aβ42 es la causa de los cambios
patológicos que se observan en el cerebro de las víctimas de Alzhei-

cual ocurre declinación de la función cognitiva general, por lo co- mer, y que otros cambios, como las marañas neurofibrilares y las

mún acompañada por alteraciones afectivas y conductuales. Al alteraciones vasculares, son secundarios. La Aβ42 se deriva de una
menos 2 000 000 de personas en EUA la padece y es probable que su proteína precursora de mayor tamaño llamada proteína precursora

prevalencia aumente a medida que las personas vivan más tiempo. amiloide (App), cuyo gen está localizado en el cromosoma 21 cerca

Algunos casos tienen una base familiar (genética), pero la gran ma- del área afectada en el síndrome de Down (trisomía 21). Los indivi-

yoría (~ 90%) parece ser esporádica. La enfermedad de Alzheimer duos con síndrome de Down que sobreviven hasta los 50 años de

es la causa más frecuente de demencia, que puede definirse como edad a menudo sufren Alzheimer.

una declinación progresiva de las funciones intelectuales, debido a una

causa orgánica, que interfiere considerablemente con las actividades Paso 1: División por α- o β-secretasa
de un individuo. La enfermedad de Alzheimer impone una tremenda

carga sobre las familias y sobre el sistema de cuidado de la salud APP βα Membrana
puesto que, tarde o temprano, la mayoría de los pacientes será inca- celular
paz de cuidar de sí misma. La edad de inicio habitual es después de
γ

los 65 años, pero la enfermedad puede tener un inicio temprano

(p. ej., durante la quinta década de vida), en particular cuando hay

una predisposición genética (véase más adelante). La supervivencia

varía de dos a 20 años. Se estima que cerca de 40% de las personas Producto de β-secretasa Producto de α-secretasa

de más de 85 años de edad tiene grados variables de enfermedad de Paso 2: División por γ-secretasa
Alzheimer. La pérdida de la memoria a corto plazo suele ser el primer

signo. La enfermedad por lo general progresa de manera inexorable y Aβ42 Aβ40 P3
muchos pacientes a la postre quedan por completo incapacitados. No tóxico No tóxico
Amiloidogénico
El diagnóstico por lo general es de exclusión. Se necesita un tóxico
examen neurológico completo, y un examen reconocido del estado

mental. Es preciso excluir otras formas de demencia (cuerpos de Figura 54-2 Esquema simplificado de la formación de Aβ42. La
Lewy, vascular, etc.), al igual que otros problemas orgánicos y psi-
proteína precursora amiloide (APP) es digerida por β-, α-, y γ-secretasas.

quiátricos; pueden indicarse diversos análisis de laboratorio para Un paso inicial clave (paso 1) es la digestión por β-secretasa o

hacer esto. En ciertos casos puede estar indicada una resonancia α-secretasa, lo que genera productos no tóxicos de menor tamaño. La

magnética (MRI) o tomografía computarizada (CT); éstas por lo división del producto de la β-secretasa por la γ-secretasa (paso 2) da por
general revelarán grados variables de atrofia cortical y agranda- resultado el péptido Aβ42 tóxico (que contiene 42 aminoácidos) o el Aβ40
miento de los ventrículos si hay enfermedad de Alzheimer. Se en- no tóxico. La división del producto de la α-secretasa por la γ-secretasa
cuentra en proceso considerable investigación para crear análisis de produce el péptido P3 no tóxico. La producción excesiva de Aβ42 es un
iniciador clave de daño celular en la enfermedad de Alzheimer. Entre los
laboratorio (p. ej., en sangre o líquido cefalorraquídeo) que ayuden
a hacer el diagnóstico inequívoco de AD. esfuerzos de investigación sobre Alzheimer han figurado intentos por

El cuadro patológico básico es el de un proceso degenerativo crear terapias para reducir la acumulación de Aβ42 al inhibir β- o
que se caracteriza por muerte y la pérdida consiguiente de células en γ-secretasas, promover la actividad de α-secretasa o eliminar Aβ42
mediante el uso de anticuerpos específicos. (Reproducida, con
ciertas áreas del cerebro (p. ej., la corteza, el hipocampo y algunos

www.FreeLibros.orgotros sitios). La apoptosis (un tipo programado de muerte celular
autorización, de Fauci AS et al. [eds.], Harrison’s Principles of Internal
Medicine, 17th ed, McGraw-Hill, 2008, p. 2542.)

CApítulo 54 Historias de caso bioquímicas 619

La APP es una proteína transmembrana que puede ser dividida Producción aumentada o depuración disminuida,
por proteasas conocidas como secretasas (fig. 54-2). En el paso 1, la o ambas, de Aβ42
APP se divide mediante β-secretasa o α-secretasa para producir
productos no tóxicos pequeños. Después, en el paso 2, la división Oligomerización y formación de hojas beta de Aβ42
del producto de la β-secretasa por la γ-secretasa origina la Aβ42 (que que causa neurotoxicidad
contiene 42 aminoácidos) tóxica, o el péptido Aβ40 no tóxico. La
división del producto de la α-secretasa por la γ-secretasa produce el Concentraciones aumentadas de Ca2+ pueden activar la proteína
péptido P3 no tóxico. Cuando se separa de su proteína original, la cinasa que fosforila la proteína tau relacionada con microtúbulos,
Aβ42 forma un depósito extracelular insoluble. Algunos creen que lo que da por resultado la formación de los filamentos helicoidales
la agregación de Aβ42, producida por su oligomerización y forma-
ción de hojas beta, es un evento clave en la causa del Alzheimer. pareados que se observan en marañas neurofibrilares

En algunos pacientes con Alzheimer se han encontrado muta- Depósito de Aβ42 y tau hiperfosforilada, y durante
ciones en ciertos genes (Alzheimer familiar). Estas mutaciones sue- muchos años, lo que da por resultado formación de placa,
len predisponer el padecimiento de inicio temprano. Uno de estos
genes es el que codifica para APP. El cuadro 54-1 resume algunos as- y marañas neurofibrilares
pectos de los principales genes descubiertos hasta ahora. En general,
los efectos de los productos de estos genes son aumento del depósito Interferencia con la función neuronal que da por
de amiloide o decremento de su eliminación. El análisis minucioso y resultado signos y síntomas clínicos de AD
preciso de sus mecanismos de acción se encuentra en proceso.
Figura 54-3 Un esquema tentativo de la posible secuencia de
Una segunda parte de la hipótesis de la cascada de amiloide es
que la Aβ o los fragmentos que contienen Aβ son neurotóxicos de eventos en al menos ciertos casos de Alzheimer.
manera directa o indirecta. Hay evidencia de que la exposición
de neuronas a Aβ puede aumentar su concentración intracelular de más, es posible que anticuerpos específicos contra Aβ42 o tau pudie-
Ca2+. Las concentraciones de Ca2+ regulan a algunas proteína cina- ran prevenir sus acciones tóxicas putativas.
sas, entre ellas las que participan en la fosforilación de tau. De este
modo, el aumento del Ca2+ puede llevar a hiperfosforilación de tau La enfermedad de Alzheimer es una de las llamadas enferme-
y formación de los filamentos helicoidales pares presentes en las dades conformacionales (caps. 46 y 50), en las cuales proteínas ple-
marañas neurofibrilares. También es probable que haya interferen- gadas de manera anormal desempeñan un papel fundamental en su
cia con la función sináptica, quizá consecutiva a daño neuronal. causa. Otros ejemplos de estos padecimientos son la fibrosis quística
(véase este capítulo), la enfermedad por α1-antitripsina (cap. 50) y
Investigación adicional quizá revele desarrollos inesperados las enfermedades por prión (cap. 5).
que alteren la validez de la teoría de la cascada de amiloide como se
presentó en párrafos anteriores. El estudio de diversas enfermedades neurodegenerativas está
proporcionando evidencia notoria de la importancia de la estructu-
La investigación sobre Alzheimer ha mostrado la probable im- ra y función de las proteínas en su causa. Por ejemplo, formas anor-
portancia de un péptido plegado de manera anormal en la causa males de la proteína huntingtina desempeñan un papel importante
de esta importante enfermedad del cerebro. Se espera que la investi- en la enfermedad de Huntington, las anormalidades de la α-sinucleína
gación adicional dé por resultado fármacos que eviten, suspendan o participan en algunos casos de enfermedad de Parkinson, y se ha
incluso reviertan la enfermedad. Por ejemplo, quizá sea posible encontrado que los priones son clave en la causa de la encefalopatía
crear moléculas pequeñas que eviten la formación o el depósito de espongiforme bovina (BSE) y la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob.
la Aβ42, prevengan su agregación, o aceleren su depuración. Ade- La aplicación de técnicas genómicas y proteómicas también está em-
pezando a aclarar la causa de trastornos psiquiátricos importantes,
Cuadro 54-1 algunos genes involucrados en tipos como la enfermedad bipolar y la esquizofrenia. La importancia de
familiares de enfermedad de alzheimer los métodos genético y bioquímico en el entendimiento de procesos
morbosos nunca ha sido más clara. En la figura 54-3 se muestra un
esquema simplificado de la causa del Alzheimer.

gen Tipo de alzheimer (ad) Cromosoma Producto CASO 3: CÓLERA
APP 21 proteínico
AD1, familiar (OMIM Causa
APOE4 104300) APP
Infección por Vibrio cholerae.
AD2, inicio tardío (OMIM 19 ApoE4
104310)

PS1 AD3, inicio temprano 14 Presenilina 1
(OMIM 104311)
interrogatorio y examen físico

PS2 AD4, familiar (OMIM 1 Presenilina 2 Una estudiante de medicina de 21 años de edad que estaba trabajan-
606889)
do en un país en desarrollo, empezó de manera súbita a expulsar

En general, los productos de estos genes actúan al aumentar la producción de heces acuosas profusas casi continuamente. Pronto empezó a vomi-

Aβ42 (APP, PS1 y PS2) o al disminuir su depuración (APOE4). Las presenilinas 1 y 2 tar, su estado general declinó de repente, y fue llevada de prisa al
pueden participar en la acción de la γ-secretasa. (APP, proteína precursora amiloide;
OMIM, número de catálogo de la Online Mendelian Inheritance in Man; APOE4,

www.FreeLibros.orgapolipoproteínaE4;PS,presenilina.)
hospital del pueblo local. En el momento de la admisión tenía ciano-
sis, la turgencia de la piel era inadecuada, la presión arterial era de

620 SECCIÓN VI Temas especiales

70/50 mm Hg (la normal es de 120/80 mm Hg), y el pulso era rápido discusión
y débil. El doctor de guardia diagnosticó cólera, tomó una muestra
de heces y empezó tratamiento de inmediato. El cólera es una importante enfermedad infecciosa endémica en
ciertos países de Asia y otras partes del mundo. El principal método
Tratamiento de transmisión es la contaminación fecal del agua y los alimentos.
Se debe a Vibrio cholerae, una bacteria que secreta una enterotoxina
El tratamiento constó de administración por vía intravenosa de una proteínica. La toxina en realidad está codificada por un bacteriófago
solución compuesta en el hospital, que contenía 5 g de NaCl, 4 g de (CTXϕ) residente en V. cholerae. La enterotoxina consta de una
NaHCO3 y 1 g de KCl por cada litro de agua destilada libre de piró- subunidad A (compuesta de un péptido A1 y un péptido A2 unidos
genos. Esta solución inicialmente se administró con rapidez (100 ml mediante un enlace disulfuro) y cinco subunidades B, y tiene una
por hora) en tanto no se normalizaron la presión arterial y el pulso. masa molecular de unos 84 kDa. En el intestino delgado, la toxina se
También se le administró el antibiótico doxiciclina. Al segundo día, fija por medio de las subunidades B unidas al gangliósido GM1
la mujer fue capaz de tomar la solución de rehidratación oral reco- (fig. 15-13) presente en la membrana plasmática de células de la
mendada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) para el mucosa (fig. 54-4). A continuación la subunidad A se disocia, y el
tratamiento del cólera, que contiene 20 g de glucosa, 3.5 g de NaCl, péptido A1 cruza hacia la cara interna de la membrana plasmática.
2.9 g de citrato de trisodio dihidratado (o 2.5 g de NaHCO3), y 1.5 g Cataliza la ADp-ribosilación (usando NAD+ como donador) del
de KCl por cada litro de agua potable. componente regulador de unión a GTP (Gs) de la adenilatociclasa,
lo cual regula en dirección ascendente la actividad de esta enzima.
Tomó cantidades que excedieron moderadamente el volumen Así, la adenilil ciclasa queda activada de manera crónica (cap. 42).
diario de heces. Al cuarto día después de la admisión se reinstituyó Esto da por resultado un aumento del cAMp, que activa a la proteí-
alimento sólido. Siguió recuperándose con rapidez y egresó a los na cinasa A (PKA). Esto, a su vez, por medio de la fosforilación de la
siete días de la admisión.

(b) Un componente causa ADP-ribosilación de (a) El componente B de la toxina se fija
una proteína G que controla la activación a receptores específicos sobre la membrana
de la adenilil ciclasa, lo que fija a la proteína celular; el componente A penetra en la membrana.
G en el modo “activo”.
BB BB B Membrana plasmática
ADP- de la célula intestinal
A
G ribosa

Aumento Disminució

n K+
Na+
Cl–
HCO3–
Adenilil (d) La acumulación de cAMP H2O
ciclasa causa la salida de agua y
electrólitos de las células.
cAMP

ATP (e) Resumen de la reacción:

(c) La adenilil ciclasa causa la NAD A Proteína G fija
conversión de ATP en cAMP. Nicotinamida + G • ADP • ribosa
Nicotinamida • ADP • ribosa + G

Adenilil
ciclasa
activa
ATP cAMP

Figura 54-4 Representación esquemática del mecanismo de acción de la toxina del cólera (CT) unida a la membrana

plasmática por medio de interacción de sus subunidades B con el gangliósido GM1. La subunidad A cruza la membrana y cataliza
la adición del componente ADP-ribosa de NAD+ a la proteína G involucrada en la estimulación de la adenilil ciclasa (NAD+ →
ADP-ribosa + nicotinamida). La adición de ADP-ribosa a la proteína G fija a la adenilil ciclasa en su conformación activa, lo que
aumenta la concentración intracelular de cAMP. Esto lleva a fosforilación de varios transportadores de membrana lo que, a su vez,
da por resultado la acumulación de los iones mostrados, y de agua en la luz intestinal, lo que suele producir diarrea masiva.

www.FreeLibros.org(Reproducida, con autorización, de Nester EW etal., Microbiology: A Human Perspective, 5th ed. McGraw-Hill, 2007.)

CApítulo 54 Historias de caso bioquímicas 621

proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibro- CASO 4: CÁNCER COLORRECTAL

sis quística (CFTR) y de un intercambiador de Na+-H+, lleva a la

inhibición de la absorción de Na+, y aumento de la secreción de Cl–. Causa
De este modo, se acumulan cantidades masivas de NaCl dentro de la
luz del intestino, lo que atrae agua mediante ósmosis y contribuye Ambiental y genética (se cree que casi todos los cánceres, si no es
a las heces líquidas características del cólera. que todos, se originan por mutaciones en genes clave que regulan el
crecimiento celular [oncogenes y genes supresores tumorales]). Las
La toxina del cólera también puede afectar otras moléculas mutaciones pueden ser hereditarias, pero mucho más a menudo
involucradas en la secreción intestinal (p. ej., prostaglandinas y re- participan diversas influencias ambientales (sustancias químicas,
ceptores de histamina nerviosos). La estructura histológica del radiación y algunos virus).
intestino delgado permanece notoriamente indemne, a pesar de

la pérdida de grandes cantidades de Na+, Cl–, agua, HCO3 y K+.

Es la pérdida de estos constituyentes lo que da por resultado la no- interrogatorio, examen físico

toria pérdida de líquido (deshidratación), el volumen sanguíneo y resultados de análisis
bajo, la acidosis y el agotamiento de K+ que se encuentran en casos
graves de cólera, y que pueden resultar mortales a menos que se Un varón de 62 años de edad consultó a su médico familiar. Notó
inicie de inmediato terapia de remplazo apropiada (como se descri- que había expulsado algo de sangre de color rojo brillante, fresca, en
bió). Una persona que sufre cólera puede perder hasta 1 L de líqui- las heces, varias veces durante los tres meses previos, que atribuyó a
do por hora. hemorroides. En el transcurso de los 12 meses anteriores su apeti-
to había disminuido, y había perdido más de 6 kg (10 libras). Siem-
El reconocimiento y la fácil disponibilidad de líquidos de rem- pre había gozado de buena salud hasta el año pasado, y no tomaba
plazo apropiados, como la solución de rehidratación oral, han lleva- medicamentos. No sufrió otras molestias.
do a tremenda mejoría en el tratamiento del cólera. Es necesario
recalcar que la glucosa es un componente esencial de la solución En vista del antecedente de sangrado rectal, la pérdida de peso
de rehidratación oral (cap. 40); si bien la toxina del cólera inhibe la y la edad del paciente, el médico sospechó que podría tener cáncer
absorción de Na+ por las células intestinales, no inhibe el transporte colorrectal, y solicitó al paciente que enviara muestras de heces
de Na+ facilitado por glucosa hacia estas células, de modo que la durante tres días consecutivos para el análisis de sangre oculta en
glucosa se absorberá y se usará para proporcionar energía. heces. Poco después el médico recibió un informe que indicaba re-
sultados positivos. También solicitó una biometría hemática com-
En la figura 54-5 se resumen los mecanismos involucrados en pleta y estimaciones de las cifras de hierro sérico, capacidad de
la causa de la diarrea propia del cólera. unión a hierro, y ferritina. Los resultados mostraron anemia micro-

cítica (cap. 52), que a menudo se encuentra en pacientes con cáncer

colorrectal debido al sangrado desde el tumor. Un examen rectal

Ingestión de V. cholerae resultó negativo. No se notaron anormalidades en las radiografías
del tórax.

El médico hizo arreglos para una consulta con un gastroenteró-

Liberación de enterotoxina (que contiene logo cuatro días más tarde. Se efectuó colonoscopia una semana

subunidades A1, A2 y B) en el intestino delgado después, y reveló un tumor moderadamente grande (de alrede-

dor de 5 × 6 cm) a la mitad del colon transverso. Se solicitó medi-

Unión de enterotoxina a gangliósido GM1 ción del antígeno carcinoembrionario (CEA), un biomarcador para
cáncer colorrectal (véanse más adelante comentarios adicionales,

y el cap. 7). Estuvo alto (20 µg/L; normal: 0 a 3 μg/L). Se programó

La subunidad A cataliza la ADP-ribosilación de la intervención quirúrgica dos semanas más tarde, en la cual se resecó
proteína Gs de la membrana plasmática, con pérdida el tumor y se efectuó una anastomosis terminoterminal. Los gan-
glios linfáticos regionales también se extirparon y se enviaron al la-
de su actividad de GTPasa

boratorio de patología junto con el espécimen tumoral. No se notó

Activación crónica de adenilil ciclasa invasión local por el tumor, y no hubo tumor visible en otros sitios

del abdomen, incluso el hígado. El reporte anatomopatológico sub-

La concentración de cAMP está alta en las células siguiente describió el tumor como un adenocarcinoma relativamen-
de la mucosa intestinal te bien diferenciado, que invadía la mucosa muscular. No se notaron
células tumorales en los ganglios linfáticos; no se notaron metástasis

Activación de una o más proteína cinasas dependientes a distancia en el momento de la operación. La etapa TNM fue
de cAMP, que da por resultado alteración de sistema T1N0M0 (cáncer limitado a la mucosa y submucosa, con supervi-
de transporte de estas células por fosforilación de vencia a cinco años aproximada de > 90% [T = tumor, N = ganglios
ciertas proteínas de transporte linfáticos, M = metástasis]). (El lector interesado debe revisar la

estadificación de tumores del intestino grueso en un libro de pato-

Diarrea masiva con enormes pérdidas de logía.) En vista de estos datos, no se consideró necesaria quimio-

Na+, Cl–, HCO3–, K+ y H2O terapia o radioterapia. La cuantificación del CEA varias semanas

después de la intervención quirúrgica mostró que había declinado
Figura 54-5 Resumen de los mecanismos comprendidos en

www.FreeLibros.orglacausadeladiarreapropiadelcólera.
a cifras normales. Se recomendó al paciente que regresara para
vigilancia a intervalos regulares; durante esas visitas, entre otros

622 SECCIÓN VI Temas especiales

análisis, se tomaron muestras de sangre para mediciones de CEA; Casi todos los adenocarcinomas colorrectales se originan a
permanecieron en concentraciones normales. Tres años después de partir de pólipos adenomatosos. Un pólipo es un crecimiento, por
la operación se efectuó una colonoscopia de seguimiento; no se ob- lo general benigno, que sobresale desde una mucosa. Hay diversos
servó tumor en el colon. El paciente estuvo vivo y en buen estado a tipos. El que es de interés aquí es el pólipo adenomatoso. Casi todos
los cinco años de la operación. los tumores del colon surgen a partir de ese tipo de pólipos, aunque
casi ninguno de esos pólipos progresa hacia cáncer.
discusión
Hay varios síndromes genéticos bien definidos que predispo-
Las características bioquímicas del cáncer constituyen un enorme nen a cáncer colorrectal. El más frecuente es el cáncer colorrectal
tema; aquí sólo se cubrirán algunos tópicos, en particular: 1) onco- hereditario sin poliposis (HNPCC), en el cual participan mutacio-
genes y genes supresores tumorales, y 2) el uso de CEA como un nes en diversos genes involucrados en la reparación de errores de
marcador tumoral. emparejamiento de DNA (cap. 35). Otra enfermedad relativamente
rara es la poliposis adenomatosa familiar (poliposis adenomatosa
El cáncer colorrectal es el segundo cáncer más frecuente en Es- del colon) en la cual aparecen cientos o miles de pólipos en el colon
tados Unidos; el cáncer pulmonar ocupa el primer lugar. Puede ocu- y el recto.
rrir en cualquier sitio del intestino grueso, aunque el recto es el lugar
más frecuente. Alrededor de 95% de los tumores malignos en el in- El gen APC se encuentra en el cromosoma 5q21, y se han des-
testino grueso es adenocarcinoma (cáncer de origen epitelial que crito muchas mutaciones. En general, se ha estimado que alrededor
surge a partir de estructuras glandulares). Alrededor de 10% de los de 20% de los cánceres colorrectales tiene una base genética.
cánceres colorrectales ocurre en el colon transverso. En este caso,
aunque el tumor fue moderadamente grande, no hubo extensión Se ha propuesto que diversos factores ambientales están invo-
desde el sitio primario del mismo, no hubo afección de ganglios lin- lucrados en la causa del cáncer colorrectal. Éstos comprenden dieta
fáticos, y no habían ocurrido metástasis a distancia. Esto fue afortu- con alto contenido de grasa saturada y de calorías, y bajo conteni-
nado para el paciente, porque significó un excelente pronóstico, y do de calcio y de fibra. El modo exacto en que opera cada uno de
no tuvo que recibir quimioterapia o radioterapia. estos factores propuestos es el tema de investigación activa. Por
ejemplo, la grasa de la dieta parece aumentar la producción de coles-
terol y ácidos biliares por el hígado. Cuando se excretan ácidos bilia-

Membrana
plasmática

Alteraciones del metabolismo Núcleo Mutaciones
(p. ej., ↑glucólisis anaeróbica, DNA
Ciclos celulares
desregulación de ciertas anormales
enzimas) Anormalidades
cromosómicas
Liberación de enzimas
(p. ej., proteinasas) que actúan Aneuploidía
sobre la membrana extracelular
Activación de
Liberación de factores oncogenes
angiogénicos Desactivación de genes
supresores tumorales
Liberación de biomarcadores Alteraciones de moléculas
hacia la circulación de RNA pequeñas
Relación con células
Capacidad para emitir metástasis madre

↓Adherencia a
células vecinas

Cadenas de azúcar Reaparición de ciertos
alteradas en glucoproteínas antígenos fetales

y glucolípidos

Figura 54-6 Algunos cambios bioquímicos y genéticos que ocurren en células cancerosas de ser humano. Se observan

muchos cambios bioquímicos en células cancerosas; aquí sólo se muestran algunos de ellos. Las funciones de las mutaciones en la
activación de oncogenes y la desactivación de genes supresores tumorales se comentan en el texto. A últimas fechas se han
informado alteraciones de moléculas de RNA pequeñas, y se encuentra en estudio la relación entre células madre y cáncer. A
menudo hay anormalidades cromosómicas (p. ej., aneuploidía, una totalidad de cromosomas que no es un múltiplo exacto de 23)
evidentes en células cancerosas. Se han observado muchos cambios en el metabolismo; por ejemplo, las células cancerosas suelen
mostrar un índice alto de glucólisis anaeróbica. Se han detectado cambios de los constituyentes de la membrana plasmática (p. ej.,
alteración de las cadenas de azúcar de diversas glucoproteínas y glucolípidos), y quizá tengan importancia en relación con las
metástasis. Las alteraciones de las interacciones entre las células cancerosas y los constituyentes de la membrana extracelular
también pueden tener importancia respecto a la capacidad de las células cancerosas para diseminarse hacia otros sitios. Diversas

www.FreeLibros.orgmoléculas pueden salir de las células cancerosas, y detectarse en la sangre como marcadores tumorales.

CApítulo 54 Historias de caso bioquímicas 623

res hacia el intestino, las enzimas bacterianas pueden actuar sobre APC/ K-Ras/ Smad4/ PIK3CA p53/
ellos para convertirlos en ácidos biliares secundarios, que se cree
b-catenina B-Raf TGF-bRII PTEN Bax PRL-3

que son promotores de tumor. Un promotor de tumor es una mo-

lécula que junto con un iniciador (esto es, una molécula que causa

una mutación en el DNA) lleva a la célula a tornarse cancerosa. La Normal Adenoma Adenoma Cáncer Metástasis
enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., colitis ulcerosa) es otro pequeño grande

factor que predispone a cáncer colorrectal. Inestabilidad
La esencia de las células cancerosas (esto es, células tumorales cromosómica o

malignas) es que muestran desregulación de muchos mecanismos microsatélite

de control involucrados en el crecimiento y la división celulares, de Figura 54-7 Cambios genéticos de múltiples pasos relacionados
modo que crecen con mayor rapidez que sus homólogas normales.
Otra característica crucial de las células cancerosas es que se dise- con la aparición de cánceres colorrectales. Las mutaciones en el gen
APC inician la formación de adenomas. Se indica una secuencia de

minan hacia otros sitios del cuerpo (esto es, emiten metástasis). Las mutaciones en un oncogén y en diversos genes supresores tumorales

células tumorales benignas muestran crecimiento anormal, pero no que puede dar por resultado progresión adicional hacia adenomas

emiten metástasis. Los tumores malignos de tejido epitelial se lla- grandes y cáncer. Los pacientes con poliposis adenomatosa familiar
(OMIM 175100) heredan mutaciones en el gen APC y presentan muchos
man carcinomas, y los de tejidos blandos, sarcomas. En la figura focos de criptas aberrantes (ACF) displásicos, algunos de los cuales
54-6 se resumen algunas características importantes de las células progresan a medida que adquieren las otras mutaciones indicadas en la
cancerosas. figura. Los tumores de pacientes con cáncer de colon hereditario sin
poliposis (OMIM 120435) pasan por una serie de mutaciones similar,
En el transcurso de los 30 años pasados, se han logrado avances aunque no idéntica; las mutaciones en el sistema de reparación de
en el entendimiento de cómo las células cancerosas se desarrollan y errores de emparejamiento aceleran este proceso. El K-RAS es un
crecen. Dos datos clave fueron el descubrimiento de oncogenes y de oncogén y los otros genes específicos indicados son genes supresores
genes supresores tumorales. Un oncogén puede definirse como un tumorales. Se conocen las localizaciones cromosómicas de los diversos
gen alterado (por mutación) cuyo producto actúa de una manera

dominante para acelerar el crecimiento o la división celulares, lo que genes indicados. La secuencia de eventos aquí mostrada no es

contribuye a la aparición de cáncer. Los oncogenes por lo general se invariable en la aparición de todos los cánceres colorrectales. Se han

derivan de mutación desde protooncogenes celulares normales. Los descrito varias otras alteraciones genéticas en una pequeña fracción de
cánceres colorrectales avanzados. Éstas quizá sean la causa de la
factores que causan mutación comprenden sustancias químicas y heterogeneidad de las propiedades biológicas y químicas observadas
radiación. Un gen supresor tumoral produce un producto proteíni- entre diferentes casos. En muchos tumores ocurre inestabilidad de
co que en circunstancias normales suprime el crecimiento o la divi- cromosomas y microsatélites (cap. 35), y probablemente comprenden
sión celular. Cuando un gen de ese tipo se altera (p. ej., por muta- mutaciones en un número considerable de genes. (Reproducida, con
ción), el efecto inhibidor de su producto se pierde o disminuye, lo autorización, de Bunz F, Kinzler, KW, Vogelstein B: Colorectal Tumors,
que lleva también a crecimiento, o división, o ambos, celulares au- Fig. 48–2, The Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease,
mentados. El estudio de los genes de ciertos virus que causan cáncer www.ommbid.com)
(p. ej., virus del sarcoma de Rous) tuvo gran importancia en la aper-

tura del conocimiento en esta área. En la actualidad se han identifi-

cado muchos oncogenes y genes supresores tumorales en seres hu-

manos y otros animales. diseminarse. Estudios como los que acaban de describirse muestran

Estudios de la aparición de cánceres de colon efectuados por que el cáncer en realidad es una enfermedad genética, pero en un

Vogelstein y otros han llevado a información importante acerca de sentido un poco diferente del significado general de la frase, por

los papeles de esos genes en cánceres de ser humano. Estos investi- cuanto muchas de las alteraciones de gen se deben a mutaciones

gadores analizaron varios oncogenes, genes supresores tumorales somáticas.

y genes estrechamente relacionados con las acciones de los produc- También hay evidencia de que mecanismos epigenéticos

tos de los dos tipos de genes anteriores en muestras de epitelio nor- (p. ej., metilación/desmetilación de citocina en genes específicos, y

mal del colon, en epitelio displásico, en diversos estadios de pólipos acetilación de histonas H3 y H4 que afectan la transcripción de gen)

adenomatosos, y en adenocarcinomas. La displasia es un estado pre- pueden participar en la carcinogénesis. Un área de interés respecto

neoplásico, que se caracteriza por desarrollo anormal del epitelio. a ese tipo de cambios es que son en potencia reversibles.

En la figura 54-7 se resumen algunos de sus principales resultados. Otra área de gran relevancia actual es la implicación de las cé-

Puede observarse que se encontró que ciertos genes están mutados lulas madre en la carcinogénesis. Este tema no se abordará aquí,

a estadios relativamente específicos de la secuencia total mostrada. pero está atrayendo mucha investigación.

En el cuadro 54-2 se listan las funciones de diversos genes identifi- El CEA es una glucoproteína presente en las membranas plas-

cados. La secuencia general de cambios puede variar un poco de la máticas de muchas células. Se libera hacia el plasma en varias enfer-

que se muestra, y otros genes también pueden estar involucrados. Se medades, en las cuales puede medirse mediante radioinmunovalo-

han efectuado estudios similares sobre varios otros tumores de ser ración. Las concentraciones de CEA están aumentadas en el suero

humano, que revelan modelos de activación de oncogenes y muta- de pacientes con cáncer colorrectal, pero también en presencia de

ciones de genes supresores tumorales un poco diferentes. Mutacio- otros cánceres alimentarios y no alimentarios, y en ciertos estados

nes adicionales en estos genes y en otros están involucradas en el no cancerosos.

fenómeno de progresión tumoral, por el cual las células cancerosas Menos de 50% de los individuos con cáncer colorrectal locali-
www.FreeLibros.orgseseleccionansegúníndicesdecrecimientorápidoycapacidadpara zado tiene concentraciones altas de CEA, de modo que no es una

624 SECCIÓN VI Temas especiales

Cuadro 54-2 algunos genes relacionados con carcinogénesis colorrectal

gen1 acción de la proteína codificada
APC (OMIM 611731)
Antagoniza la emisión de señales Wn t2; si está mutado, la emisión de señales Wnt está aumentada, lo que estimula el
crecimiento celular

β-Catenina (OMIM 116806) Codifica para β-catenina, una proteína presente en uniones adherentes, que son importantes en la integridad de capas
epiteliales
K-RAS (OMIM 601599)
BRAF (OMIM 164757) Participa en la emisión de señales de tirosina cinasa
Smad4 (OMIM 600993)
TGF-βRII Una serina/treonina cinasa
PIK3CA (OMIM 171834)
PTEN (OMIM 601728) Afecta la emisión de señales por el factor de crecimiento transformante-beta (TGF-β)
Actúa como un receptor para TGF-β3
p53 (OMIM 191170)
Actúa como una subunidad catalítica de la fosfatidilinositol 3-cinasa
Bax (OMIM 600040)
PRL-3 (OMIM 606449) Una proteína-tirosina fosfatasa con un área de homología con la tensina, una proteína que interactúa con los filamentos
de actina en adherencias focales

El producto, p53, participa en la reacción a daño del DNA y es también un factor de transcripción para muchos genes
involucrados en la división celular; p53 a veces se llama el “guardián del genoma”

Actúa para inducir muerte celular (apoptosis)4

Una proteína-tirosina fosfatasa

abreviaturas: APC, gen de la poliposis adenomatosa del colon; K-RAS, gen asociado con Kirsten-Ras; BRAF, el homólogo humano de un protooncogén aviario; Smad4, el homólogo
de un gen que se encuentra en Drosophila; PIK3CA, la subunidad catalítica de la fosfatidilinositol 3-cinasa; PTEN, una proteína-tirosina fosfatasa y homólogo de la tensina; p53, un
polipéptido con masa molecular de 53 000; Bax, proteína X asociada a BCL2 (BCL-2 es un represor de la apoptosis); PRL3, una proteína-tirosina fosfatasa con homología con PRL1, otra
proteína-tirosina fosfatasa que se encuentra en hígado en regeneración.
Nota: Los diversos genes listados son oncogenes, genes supresores tumorales o genes cuyos productos están estrechamente relacionados con los productos de estos dos tipos de
genes. Los efectos acumulativos de mutaciones en los genes listados impulsan a las células epiteliales del colon para que proliferen y inalmente se hagan cancerosas. Logran esto
principalmente mediante efectos sobre diversas vías de emisión de señales que afectan la proliferación celular. También participan otros genes y proteínas no listados aquí. Este
cuadro y la igura 54-7 muestran de manera vívida la importancia de un conocimiento detallado de la emisión de señales celulares para entender la génesis del cáncer.
1K-RAS y BRAF son oncogenes; los otros genes listados son genes supresores tumorales o genes cuyos productos se relacionan con las acciones de los productos de genes supresores
tumorales.
2 La familia Wnt de glucoproteínas secretadas participa en diversos procesos vinculados con el desarrollo. La tensina es una proteína que interactúa con ilamentos de actina en
adherencias focales.
3 El TGF-β es un polipéptido que regula la proliferación y diferenciación en muchos tipos de célula.
4 Un protooncogén es el homólogo normal de un oncogén. La apoptosis es muerte celular programada.

Mutaciones en diversos oncogenes CASO 5: FIBROSIS QUÍSTICA
y genes supresores tumorales Causa

Una secuencia relativamente específica de las Genética (mutaciones en el gen que codifica para la proteína regulado-
mutaciones anteriores da por resultado la aparición ra de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística, CFTR).

de adenomas pequeños, adenomas grandes,
cáncer y posibles metástasis

interrogatorio y examen físico

Estadios clínicos de cáncer colorrectal Una niña de un año de edad, hija única, de ascendencia caucásica,

fue llevada por su madre a la clínica en el Hospital for Sick Children.

Figura 54-8 Esquema simplificado de la causa de cáncer Había estado febril durante las 24 h anteriores, y estaba tosiendo con

colorrectal en múltiples pasos. frecuencia. La madre declaró que su hija había experimentado tres

ataques de “bronquitis” desde el nacimiento, cada uno de los cuales

prueba de detección útil para esta enfermedad. Su principal uso es- había sido tratado con antibióticos por su médico familiar. La ma-

triba en vigilar los efectos del tratamiento, y detectar recurrencia dre también señaló que durante los meses anteriores su hija había

de cánceres como el colorrectal, al dar seguimiento a cambios en su estado expulsando heces un poco voluminosas, fétidas, y no estaba

concentración. En el presente caso, la concentración de CEA per- aumentando de peso como se esperaba. En vista del antecedente de

maneció baja durante cinco años después de la operación, lo que problemas pulmonares y gastrointestinales, el médico a cargo sos-

sugiere que el cáncer no había recurrido. Un objetivo (probable- pechó que la paciente podría tener fibrosis quística, aunque no ha-

mente inalcanzable) de la investigación en esta área sería crear bio- bía antecedentes familiares de esta enfermedad.

marcadores muy específicos para cáncer colorrectal muy incipiente,

y para otros tumores muy tempranos, que resultaran positivos en datos de laboratorio
100% de los casos y negativos en 100% de los individuos normales.
En la figura 54-8 se resumen algunos factores importantes que Las radiografías de tórax mostraron signos congruentes con bron-
www.FreeLibros.orgllevan a la aparición de cáncer colorrectal.
coneumonía. El cultivo de esputo reveló predominantemente Pseu-

CApítulo 54 Historias de caso bioquímicas 625

domonas aeruginosa. La grasa fecal estuvo aumentada. Se efectuó Por razones relacionadas con anormalidades del transporte de

una prueba de sudor cuantitativa con iontoforesis de pilocarpina, y Cl– y Na+ (véase más adelante), los conductos pancreáticos y los

el Cl– en el sudor fue de 70 mmol/L (> 60 mmol/L es anormal); el de algunas otras glándulas exocrinas quedan llenos de moco visco-

análisis se repitió una semana más tarde, con resultados similares. so, lo que lleva a su obstrucción. Este moco también se encuentra
en los bronquiolos, y da pie a su obstrucción, lo cual favorece el

Tratamiento crecimiento de ciertas bacterias (p. ej., Staphylococcus aureus y P.
aeruginosa) que causan infecciones broncopulmonares recurren-

Se dio a la niña antibioticoterapia apropiada, y se le remitió a la tes, lo que a la postre altera seriamente la función pulmonar. A su
clínica de fibrosis quística para cuidado adicional. Se instituyó un vez, la enfermedad pulmonar puede llevar a hipertrofia del ven-
programa integral para atender todos los aspectos de su salud, in- trículo derecho y posible insuficiencia cardiaca. Los pacientes por lo
general mueren por infección pulmonar o insuficiencia cardiaca.
cluso consideraciones psicosociales. Se inició el suministro de una Durante los últimos años, un mayor número de pacientes han esta-
preparación de enzimas pancreáticas (con cada comida) y dieta do viviendo hasta su cuarta década de vida o más, y la enfermedad
hipercalórica complementada con polivitamínicos y vitamina E. ahora se diagnostica en etapas más tempranas y se inicia terapia in-
Se inició drenaje postural para las secreciones pulmonares espesas. tegral apropiada. A veces, problemas debidos a falta de secreciones
Las infecciones subsiguientes se trataron con prontitud con antibió- pancreáticas pueden estar presentes en el momento del nacimien-
ticos apropiados y con una preparación recombinante en aerosol de to, y los lactantes pueden presentarse con obstrucción intestinal de-
DNasa de ser humano, que digiere el DNA de microorganismos bido a meconio muy espeso (íleo por meconio). Otros pacientes
presentes en las vías respiratorias. A los seis años de edad, la niña que tienen afección menos grave pueden no diagnosticarse sino
había mostrado crecimiento normal, había estado relativamente li- hasta que están en el segundo decenio de la vida o más tarde. La fi-
bre de infección durante un año, y estaba asistiendo a la escuela y brosis quística también afecta las vías genitales, y la mayoría de los
progresando en forma satisfactoria. En casos crónicos serios de fi- varones y muchas mujeres son estériles.
brosis quística en los cuales hay grave alteración de los pulmones se
considera la práctica de trasplante pulmonar, aunque a últimas fe- En 1989, los resultados de un programa colaborativo entre cien-
chas se ha puesto en duda la eficacia de este tratamiento. tíficos canadienses y estadounidenses revelaron la naturaleza de la
lesión genética en la mayoría de quienes sufren fibrosis quística. El
Se está examinando la investigación sobre terapia génica para gen afectado en esta enfermedad fue el primero en clonarse única-
fibrosis quística (p. ej., uso de virus recombinantes que codifi- mente con base en su posición determinada mediante análisis de en-
can para la proteína CFTR). Otra línea de investigación se dirige a si lace (clonación posicional); conllevó una enorme cantidad de tra-
pueden encontrarse moléculas pequeñas para uso clínico que ayu- bajo esmerado, y constituyó un tremendo triunfo para la “genética
den a moléculas de CFTR plegadas de manera anormal a volver a inversa”. Genética inversa significa que el gen se aisló con base en su
plegarse hacia moléculas con actividad al menos parcial. ubicación en el mapa, y no según la disponibilidad de reordenamien-

tos o deleciones cromosómicas (en contraste con, por ejemplo, el

discusión aislamiento del gen afectado en la distrofia muscular de Duchenne).
El éxito de este esfuerzo titánico mostró que, al menos en teoría, la
La fibrosis quística es una enfermedad genética prevaleciente y por base molecular de cualquier enfermedad genética podría revelarse
lo general seria entre sujetos de raza blanca en la parte no latina de mediante métodos similares. Avances más recientes (p. ej., los resul-
América. Afecta a aproximadamente 1:2 500 individuos, y se hereda tados del Human Genome Project, Proyecto del Genoma Humano)
como una enfermedad autosómica recesiva; alrededor de una per- han facilitado más la identificación de “genes de enfermedad”.
sona de cada 25 es un portador. Es una enfermedad de las glándulas
exocrinas; las vías respiratorias y el tubo digestivo son los más En el cuadro 54-3 se resumen las principales estrategias usa-
afectados. Un dato diagnóstico característico es la presencia de can- das en la detección del gen involucrado en la causa de la fibrosis
tidades altas de NaCl en el sudor, lo que refleja una anormalidad quística. El producto proteínico del gen codifica para una proteína
de membrana integral de aproximadamente 170 kDa. Se nombró
de la función de las glándulas exocrinas (véase más adelante). Por lo

general se ha usado iontoforesis con pilocarpina para permitir la

recolección de cantidades suficientes de sudor para análisis. La ion- Cuadro 54-3 algunas estrategias usadas para aislar
toforesis es un proceso mediante el cual se introducen fármacos en el gen involucrado en la fibrosis quística
el cuerpo (en este caso la piel) por medio de una corriente eléctrica.
•  A partir del estudio de gran número de familias con fibrosis quística, 
Su uso está disminuyendo a medida que aumenta la disponibilidad el gen se asignó al cromosoma 7 al demostrar enlace con varios RFLP
de sondas genéticas específicas. en ese cromosoma.

La presentación clásica de la fibrosis quística es la de un niño •  El estrechamiento adicional hacia una región más pequeña del 
de corta edad con antecedente de infección pulmonar recurrente y cromosoma 7 se logró mediante el uso de RFLP adicionales.

signos de insuficiencia exocrina (p. ej., heces voluminosas y graso- •  Se usaron salto de cromosoma y caminata de cromosoma para aislar 
sas debido a la falta de lipasa pancreática), como en el presente caso. clonas.
Sin embargo, la enfermedad es heterogénea en clínica; lo que al
•  La región afectada se secuenció al buscar mutaciones en el DNA que 
menos refleja en parte heterogeneidad en el ámbito molecular (véa- no estuvieron presentes en el DNA de individuos normales, exones
se más adelante). Alrededor de 15% de los pacientes puede tener expresados como mRNA en tejidos afectados por fibrosis quística (p.

bastante función pancreática como para que se le clasifique como

www.FreeLibros.org“suficiente en el aspecto pancreático”.
ej., páncreas y pulmón), secuencias conservadas a través de especies,
y un marco de lectura abierto (que indica una proteína expresada).

626 SECCIÓN VI Temas especiales

Cuadro 54-4 algunas características del gen que Cuadro 54-5 algunos mecanismos mediante los
codifica para la proteína CFTr y de la proteína en sí cuales las mutaciones pueden afectar la proteína CFTr

•  Gen de alrededor de 250 000 bp en el cromosoma 7. I Reducen o suprimen su síntesis

•  25 exones. II Bloquean su procesamiento intracelular

•  mRNA de 6 129 bp. III Alteran su regulación del flujo de cloruro

•  Proteína transmembrana de 1 480 aminoácidos. IV Alteran la conductancia del canal de cloruro

•  La CFTR contiene dos NBF y un dominio regulador. pliegue de unión a nucleótido (ATP) (NBF). Las dos mitades de la
molécula están unidas por un dominio regulador. El F508 está loca-
•  La mutación más frecuente en la fibrosis quística es la deleción de  lizado en el NBF1. La proteína muestra similitudes de la estructura
ΔF508 presente en el primer NBF. con ciertas otras proteínas que usan ATP para transportar molécu-
las a través de membranas celulares (p. ej., glucoproteína P, que par-
•  La CFTR es un transportador de cloruro con capacidad de respuesta a  ticipa en la resistencia a ciertos quimioterápicos de cáncer).
cAMP.
En circunstancias normales, la CFTR se sintetiza en polirribo-
•  Muestra homología con las otras proteínas que usan ATP para  somas unidos y se exporta hacia la membrana plasmática, donde
efectuar transporte a través de membranas (p. ej., glucoproteína P). funciona. Las mutaciones pueden afectar a la CFTR de diversas ma-
neras, que se resumen de modo breve en el cuadro 54-5. Muchas
abreviaturas: CFTR, proteína reguladora transmembrana de la ibrosis quística; mutaciones afectan el plegado de la proteína, lo que reduce de ma-
F, fenilalanina; NBF, pliegue de unión a nucleótido. nera notoria su función; esto clasifica a la fibrosis quística como
una enfermedad conformacional (véanse el cap. 46, y la exposi-
CFtR y se encontró que es un transportador de cloruro con capa- ción sobre enfermedad de Alzheimer en este capítulo). Las muta-
cidad de respuesta a cAMp, lo que ayudó a explicar el contenido ciones afectan muchas otras proteínas de una manera similar a las
alto de cloruro en el sudor en pacientes con fibrosis quística. que se resumen en el cuadro 54-5; afectan su síntesis, procesamien-
to o función.
En el cuadro 54-4 se listan algunas de las características del gen
y de la proteína CFtR. La mutación importante localizada inicial- En la figura 54-10 se resumen algunos de los mecanismos invo-
mente en el gen fue deleción de tres bases que codifican para el resi- lucrados en la causa de la fibrosis quística.
duo fenilalanina 508 (ΔF508); en Norteamérica, alrededor de 70%
de los portadores de fibrosis quística tiene esta mutación. Investiga- Mutaciones del gen que codifica para CFTR
ción subsiguiente ha revelado más de 1 000 mutaciones diferentes
en el gen. Se han encontrado diversos tipos de mutaciones, entre Alteraciones de la estructura y función
ellas deleciones pequeñas, inserciones y mutaciones de sentido de la proteína CFTR
erróneo y sin sentido. Debido a la importancia del diagnóstico tem-
prano, en ciertos países ahora se efectúan pruebas de detección ge- Secreción disminuida de cloruro a partir de células
néticas para fibrosis quística en todos los recién nacidos. En otros epiteliales; la absorción de Na+ también está afectada,
sitios se están usando técnicas para detectar deleción de ΔF508 y
varias de las otras mutaciones más frecuentes para confirmar el y es excesiva, lo que lleva de manera secundaria a
diagnóstico de fibrosis quística, para detectar portadores y en incremento de la captación de agua
el diagnóstico prenatal.

La proteína CFtR (fig. 54-9) consta de dos mitades similares,
cada una de las cuales contiene seis regiones transmembrana y un

Viscosidad aumentada del moco en las vías respiratorias

Amino NBF1 Eliminación de moco mucociliar alterada, colonización
terminal bacteriana, e infecciones recurrentes

Dominio R NBF2 Figura 54-10 Resumen de los posibles mecanismos involucrados

en células en las vías respiratorias de individuos con fibrosis quística

Carboxilo (OMIM 219700) que tienen enfermedad pulmonar. En sujetos de origen
terminal caucásico, 70% de las mutaciones ocurre en un locus, lo que da por
resultado deleción de ΔF508 desde la proteína CFTR. Sin embargo, se

Figura 54-9 Diagrama de la estructura de la proteína CFTR (no a han identificado más de 1 000 mutaciones en el gen CFTR. Básicamente,

escala). La proteína contiene 12 segmentos transmembrana, dos la proteína CFTR actúa de manera normal como un transportador

pliegues o dominios de unión a nucleótido (NBF1 y NBF2) y un dominio regulado por cAMP involucrado en la secreción de Cl–, pero además por

regulador (R). NBF1 y NBF2 se unen a ATP y acoplan su hidrólisis al lo normal inhibe la absorción de Na+ por un canal de Na+. La viscosidad

transporte de Cl–; se llaman casetes de unión a ATP (ABC), una del moco en los conductillos pancreáticos también está aumentada, lo

característica que se encuentra en muchos transportadores de que lleva a su obstrucción. Los detalles de cómo las anormalidades de la
membrana. Phe 508, el principal locus de mutaciones en la CF, está

www.FreeLibros.orglocalizadoenNBF1.
CFTR afectan el transporte de ion en el páncreas son un poco diferentes
de los que se aplican en los pulmones.

CApítulo 54 Historias de caso bioquímicas 627

CASO 6: CETOACIDOSIS DIABÉTICA insulina y solución salina. Esta paciente recibió insulina por vía in-

travenosa (10 unidades/h) añadida a NaCl al 0.9%. No se adminis-

Causa tró glucosa sino hasta que la concentración de glucosa plasmática

Endocrina (debido a deficiencia de insulina). disminuyó por debajo de 15 mM. La insulina y la glucosa facilitan la
entrada de K+ hacia las células. También se administró con precau-

ción KCl; las concentraciones plasmáticas de K+ se vigilaron cada

interrogatorio y examen físico hora al inicio. La vigilancia continua de las cifras de K+ tiene impor-

Una niña de 14 años de edad fue admitida en coma a un hospital tancia extrema en el manejo de la cetoacidosis diabética porque el
pediátrico. Su madre declaró que la niña había tenido buena salud manejo inadecuado del balance de K+ es la principal causa de muer-
hasta unas dos semanas antes, cuando presentó faringoamigdalitis y te. No se necesita bicarbonato de manera sistemática, pero puede
fiebre moderada. Después perdió el apetito y en general no se sintió requerirse si la acidosis es muy grave.

bien. Varios días antes de la admisión empezó a quejarse de sed ex-

cesiva, y a levantarse varias veces por la noche a orinar. Su médico discusión
familiar estaba fuera de la ciudad, y su madre prefirió no ponerse en
contacto con otro médico. Sin embargo, en el día de la admisión la No se ha dilucidado la causa precisa de la diabetes mellitus tipo 1
niña había empezado a vomitar, se había tornado somnolienta y di- (insulinodependiente), y está bajo intensa investigación. Han que-
fícil de despertar, y en consecuencia se le había llevado a la sala de dado comprendidos factores genéticos, ambientales e inmunitarios.
urgencias. En el momento del examen estaba deshidratada, su piel Un esquema muy plausible de las cadenas de eventos es el que sigue.
estaba fría, estaba respirando de manera profunda y con suspiros Quienes padecen este tipo de diabetes tienen una susceptibilidad
(respiración de Kussmaul), y su aliento tenía un olor a frutas. La genética (ha quedado implicado gran número de genes, incluso ge-
presión arterial fue de 90/60, y el pulso de 115/min. Era imposible nes de histocompatibilidad localizados en el cromosoma 6), que
despertarla. El interno de guardia diagnosticó diabetes mellitus tipo puede predisponer a una infección viral (p. ej., por virus coxsackie
1 (antes denominada insulinodependiente) con cetoacidosis y coma o de la rubéola). La infección y la reacción inflamatoria consiguien-
(DKA) resultantes. te pueden alterar la antigenicidad de la superficie de las células B
pancreáticas, y establecer una reacción autoinmunitaria que com-

prende tanto anticuerpos citotóxicos como linfocitos T. Esto final-

datos de laboratorio mente lleva a destrucción difundida de las células beta, lo que da por

Los datos de laboratorio, amablemente proporcionados por el Dr. resultado diabetes mellitus tipo 1. Quizá la faringoamigdalitis que
ML Halperin, confirmaron el diagnóstico de admisión: presentó esta paciente varias semanas antes de la admisión reflejó la
infección viral iniciadora.

Resultados en el plasma o suero (las cifras normales en unida- La hiperglucemia, glucosuria, cetonemia y cetonuria noto-

des SI están entre paréntesis): rias confirmaron el diagnóstico de cetoacidosis diabética. El pH

•  Glucosa, 50 mmol/L (4.2 a 6.1 mmol/L) bajo indicó acidosis grave debida a producción muy aumentada de
•  Cetoácidos ++++ (traza) ácido acetoacético y ácido β-hidroxibutírico. Las concentraciones
•  Bicarbonato, 6 mmol/L (22 a 30 mmol/L) de bicarbonato, y la PCO2, bajas, confirmaron la presencia de una
•  Nitrógeno ureico, 15 mM (2.5 a 7.1 mmol/L) acidosis metabólica con compensación respiratoria parcial (la hi-
•  pH en sangre arterial, 7.07 (7.35 a 7.45) perventilación). El cálculo del hiato aniónico es útil en diversas si-
•  Na+, 136 (136 a 146 mmol/L) tuaciones metabólicas. En este caso está alto debido a la presencia de
•  Cl–, 100 (102 a 109 mmol/L) cetoácidos excesivos en la sangre. Hay varias otras causas de aumen-
•  PCO2 2.7 (4.3 a 6.0 kPa [o 32 a 45 mm Hg]) to del hiato aniónico, entre ellas acidosis láctica e intoxicación por
•  Hiato aniónico, 31 (7 a 16 mmol/L) metanol, etilén glicol y salicilatos.

(El hiato aniónico se calcula a partir del Na+ − [Cl– + HCO3–] Los valores altos de urea y creatinina indicaron algo de dete-
rioro renal (por disminución del riego renal debido a volumen san-
plasmático) guíneo bajo secundario a deshidratación), deshidratación y degra-
•  Potasio, 5.5 mmol/L (3.5 a 5.0 mmol/L) dación aumentada de proteína. En la cetoacidosis diabética a

•  Creatinina, 200 μmol/L (44 a 80 μmol/L) menudo se encuentra concentración plasmática alta de potasio de-
•  Albúmina 50 g/L (41 a 53 g/L) bido a captación disminuida de este último por las células en ausen-
•  Osmolalidad, 325 (275 a 295 mosm/kg de agua de suero) cia de insulina. Así, el cuadro clínico en la cetoacidosis diabética
•  Hematócrito, 0.500 (0.354 a 0.444) refleja las anormalidades en el metabolismo de carbohidratos, lípi-
dos y proteínas que ocurren cuando las concentraciones plasmáti-

Resultados en la orina: cas de insulina están agudamente reducidas.

•  Glucosa, ++++ (normal −) La osmolalidad aumentada del plasma debido a hiperglucemia
•  Cetoácidos, ++++ (normal −) también contribuye a la aparición de coma en la cetoacidosis diabé-
tica. Debe quedar de manifiesto que el tratamiento racional de ce-

Tratamiento toacidosis diabética depende de la familiaridad completa con las
acciones de la insulina.

En la figura 54-11 se proporciona un esquema general de los
eventos que ocurren en la cetoacidosis diabética.
Las medidas iniciales de mayor importancia en el tratamiento de la

www.FreeLibros.orgcetoacidosis diabética son la administración por vía intravenosa de

628 SECCIÓN VI Temas especiales

Susceptibilidad genética que predispone a infección
viral y daño autoinmunitario subsiguiente de las células

beta del páncreas

Síntesis disminuida de insulina por las células beta

Efectos múltiples

Metabolismo de carbohidratos: Metabolismo de lípidos: Metabolismo de proteína K+, agua y pH:
Entrada disminuida de K+
Captación disminuida de Lipólisis aumentada Síntesis disminuida
glucosa por ciertos tejidos Oxidación de ácidos de proteína hacia las células
Pérdida de agua consecutiva
Glucogenólisis aumentada grasos aumentada Catabolismo aumentado
Gluconeogénesis aumentada Producción de cuerpos de proteína a glucosuria
Acidosis debida a la producción
cetónicos aumentada
aumentada de cuerpos cetónicos

Figura 54-11 Resumen de algunos mecanismos comprendidos en la causa de la cetoacidosis de la diabetes mellitus tipo 1

(OMIM 222100).

CASO 7: DISTROFIA MUSCULAR del análisis de mutación confirmaron el diagnóstico provisional de

DE DUCHENNE (DMD) DMD. Ésta es una grave enfermedad degenerativa del músculo, li-
gada a X. Tiene una prevalencia de alrededor de 1:3 500 varones

Causa nacidos vivos. Afecta a niños de corta edad, quienes primero mues-
tran pérdida de la fuerza de los músculos proximales, lo que lleva a
Genética (mutaciones en el gen que codifica para la proteína dis- una marcha de pato, dificultad para ponerse de pie y finalmente de-
trofina). bilidad muy intensa. La muerte por lo general ocurre por insuficien-

cia respiratoria.

interrogatorio y examen físico La causa de la DMD se reveló en 1986 a 1987. Diversos estudios
llevaron a la localización del defecto a la mitad del brazo corto del
Un niño de cuatro años de edad fue llevado a una clínica de hospi- cromosoma X, y a identificación subsiguiente de un segmento
tal pediátrico. Su madre estaba preocupada porque había notado de DNA que había sufrido deleción en pacientes con DMD. Al
que su hijo estaba caminando torpemente, tenía caídas frecuentes y usar el segmento correspondiente sin deleción, de individuos nor-
le resultaba difícil subir escaleras. No tenía hermanos, pero la ma- males, se aisló un cDNA derivado mediante transcripción inversa
dre tuvo uno que murió a los 19 años de edad por distrofia muscu- desde una transcripción (mRNA) de 14 kb que se expresó en el
lar. El pediatra en turno notó debilidad muscular en las cinturas músculo esquelético fetal y de adulto. Éste se clonó y el producto
tanto pélvica como escapular. También notó agrandamiento mo- proteínico se identificó como distrofina, una proteína en forma de
derado de los músculos de la pantorrilla. Debido a la debilidad red de 400 kDa, de 3 685 aminoácidos. La distrofina faltó o estuvo
muscular y su distribución, el pediatra hizo un diagnóstico provi- notoriamente reducida en electroforetogramas de extractos de
sional de DMD. músculo de pacientes con DMD, y de ratones con una distrofia mus-

cular ligada a X. Se usaron anticuerpos contra distrofina para estu-

datos de laboratorio y otros datos diar su localización en el músculo; la distrofina está asociada con el
sarcolema (membrana plasmática) de músculo normal, y faltó o
La actividad de la creatina cinasa (CK) en el suero estuvo notoria- hubo notoria deficiencia de la misma en pacientes con DMD. Una
mente aumentada. Se decidió proceder de manera directa a análisis reducción menos grave de la cantidad de distrofina, o un decremen-
de mutación usando una muestra de los linfocitos del paciente. Esto to de su tamaño, es la causa de la distrofia muscular de Becker, un
mostró una deleción grande en el gen que codifica para distrofina, tipo más leve de distrofia muscular. Mientras que las deleciones y

lo que confirmó el diagnóstico de DMD. Esto ahorró al paciente la duplicaciones de gen que se encuentran en la DMD tienden a cau-

práctica de pruebas mediante electromiografía, y de una biopsia sar mutaciones por cambio de cuadro, los mismos tipos de muta-

muscular; estas pruebas, junto con inmunoelectrotransferencia ciones en la MD de Becker por lo general son en cuadro y, así, la

Western para detección de distrofina, se efectuaban de manera sis- síntesis de distrofina no está tan afectada en esta última.

temática antes de la disponibilidad de análisis de mutación, y aún La distrofina parece tener cuatro dominios, dos de los cuales

pueden realizarse en ciertas circunstancias. son similares a los dominios presentes en la actinina α (otra proteí-

na muscular) y uno a un dominio en la espectrina, una proteína del

discusión citoesqueleto del eritrocito. La distrofina interactúa con la actina,
sintrofina y β-distroglucano (fig. 49-11). No está clara su función,
El antecedente familiar, la distribución típica de la debilidad muscu- pero quizá participe en la emisión de señales transmembrana y en la

www.FreeLibros.orglar, el aumento de la actividad de la CK en el suero, y los resultados estabilización del citoesqueleto y el sarcolema.

CApítulo 54 Historias de caso bioquímicas 629

Deleciones o duplicaciones que producen cambios de cuadro razos futuros. En diferentes épocas se han usado diversas medidas
en el gen que codifica para distrofina, ubicado en el cromosoma X terapéuticas dirigidas a beneficiar a pacientes con DMD, entre ellas
se incluyen el uso de transferencia de mioblastos (para proporcionar
Síntesis disminuida de mRNA para distrofina distrofina), oligonucleótidos antisentido (para omitir exones de gen
que codifica para distrofina mutados), CoE Q10 (para posiblemente
Concentraciones bajas o falta de distrofina aumentar la fuerza muscular), monohidrato de creatina (para quizá
ayudar a construir masa muscular), pentoxifilina (antiinflamato-
La integridad estructural de las células musculares es afectada rio), y gentamicina (puede hacer caso omiso de codones de deten-
ción prematuros en el gen que codifica para distrofina). Ninguna
Las contracciones imponen estrés sobre las células parece haber sido muy exitosa: en enero de 2008 en EUA estaba pro-
musculares, y éstas mueren gradualmente gramado el inicio de un estudio pequeño usando transferencia de
gen que codifica para distrofina.
Debilidad muscular progresiva, generalmente mortal
En la figura 54-12 se resumen los mecanismos involucrados en
la causa de la DMD.

Figura 54-12 Resumen de los mecanismos involucrados en la CASO 8: INTOXICACIÓN POR ETANOL,
AGUDA
causa de la distrofia muscular de Duchenne (OMIM 310200).

La deficiencia de distrofina puede afectar la integridad del sar- Causa
colema, lo que da por resultado aumento de la fragilidad osmótica
del músculo distrófico, o permite el flujo excesivo de Ca2+ hacia Química (debida a ingestión excesiva de etanol).
adentro. El gen que codifica para distrofina es el gen de ser humano
de mayor tamaño reconocido hasta la fecha (~ 2 500 kb, 79 exones), interrogatorio y examen físico
lo cual ayuda a explicar la observación de que aproximadamente una
tercera parte de los casos de DMD son mutaciones nuevas. Se están Un varón de 52 años de edad fue admitido a la sala de urgencias en
haciendo intentos por producir distrofina mediante tecnología de coma. Al parecer, había presentado depresión cada vez más intensa
DNA recombinante, y quizá finalmente administrarla a pacientes. La tras la muerte de su esposa un mes antes. Antes de la muerte de la
disponibilidad de sondas para distrofina facilita el diagnóstico pre- mujer él había sido un bebedor moderado, pero su consumo de al-
natal de DMD mediante muestreo de vellosidades coriónicas o am- cohol había aumentado de manera notoria durante las últimas se-
niocentesis. La demostración de falta de distrofina como una causa manas. También había estado comiendo mal. Su hija casada había
de DMD ha sido uno de los principales logros de la aplicación de la ido a verlo la mañana del domingo, y lo había encontrado incons-
biología molecular al estudio de enfermedades de seres humanos. ciente en el sofá de la sala; se encontraron dos botellas vacías de
whisky de centeno en la mesa de la sala. En el examen, resultó impo-
Hay muchos tipos de distrofia muscular. Se han elucidado las sible despertarlo, la respiración era profunda y ruidosa, podía perci-
causas moleculares de muchos de ellos. No sorprende, tal vez, que se birse aliento alcohólico, y la temperatura era de 35.5°C (normal:
haya encontrado que se deben a diversas mutaciones en genes que 36.3 a 37.1°C). El diagnóstico en el momento de la admisión fue
codifican para proteínas musculares específicas, como las que se coma debido a ingestión excesiva de alcohol.
muestran en la figura 49-11 y otras no mostradas. Las diversas dis-
trofias musculares pueden clasificarse con base en sus datos clínicos datos de laboratorio
(p. ej., que afectan la cintura escapular o pélvica, etc.), o cada vez
más con base en los genes o proteínas afectados por las mutaciones Los resultados de laboratorio pertinentes fueron: alcohol, 500 mg/
causales. La distrofina también se encuentra en el músculo cardiaco dl; glucosa, 2.7 mmol/L (normal: 4.2 a 6.1); lactato, 8.0 mmol/L
y en el cerebro. Su presencia en el primero puede dar por resulta- (normal: 0.5 a 1.6), y pH sanguíneo, 7.21 (normal: 7.35 a 7.45).
do miocardiopatía. La falta de distrofina en el cerebro da por resul-
tado un IQ de menos de 75 que se observa en alrededor de 25% de Estos resultados fueron congruentes con el diagnóstico de ad-
los niños con DMD. misión, acompañado de acidosis metabólica.

Tratamiento

Tratamiento Se inició administración de solución salina normal por vía intrave-
nosa, y después, debido a la concentración muy alta de alcohol en la

En la actualidad no se dispone de una terapia específica para DMD. sangre y el coma, se decidió empezar hemodiálisis de inmediato.

De este modo, el tratamiento en este caso fue en esencia sintomá- Esto elimina de manera directa el etanol tóxico del cuerpo, pero sólo

tico. El niño quedó inscrito en una clínica de distrofia muscular se requiere en casos muy graves de toxicidad por etanol. En este

especial; se empezó la administración de prednisona (que puede caso, la concentración de alcohol en la sangre disminuyó con rapi-

lentificar el progreso de la DMD durante algunos años), y se reco- dez y el paciente recuperó el conocimiento más tarde el mismo día.

mendó que se emprendiera ejercicio leve. Un fisioterapeuta estuvo Después de que se suspendió la diálisis se administró glucosa (al

disponible cuando fue necesario. Los respiradores portátiles han 5%) por vía intravenosa a fin de contrarrestar la hipoglucemia que
resultado muy útiles cuando la respiración está afectada. Se reco- mostró este paciente. El sujeto tuvo una buena recuperación y se le

www.FreeLibros.orgmendó a la madre que buscara consejo genético respecto a emba- remitió para orientación psiquiátrica.