Harper. Bioquimica ilustrada 28th-FREELIBROS.ORG

530 SECCIÓN VI Temas especiales

Cuadro 48-4 Enfermedades causadas por enfermedad genética. Sus principales signos son encías sangrantes,
mutaciones en genes que codifican para colágeno hemorragias subcutáneas y cicatrización inadecuada de heridas.

o por deficiencias en las actividades de enzimas Estos signos reflejan la síntesis alterada de colágeno debida a defi-

postraduccionales involucradas en la biosíntesis ciencias de prolil y lisil hidroxilasas, ambas de las cuales requieren

de colágeno ácido ascórbico como un cofactor.

gen o enzima Enfermedad1 En la enfermedad de Menkes (cap. 50) la deficiencia de cobre
ocasiona entrecruzamiento defectuoso de colágeno y elastina por la

COL1A1, COL1A2 Osteogénesis imperfecta, tipo 12 (OMIM enzima dependiente de cobre lisil oxidasa.

166200)
Osteoporosis3 (OMIM 166710)

COL2A1 Síndrome de Ehlers-Danlos tipo VII LA ELASTINA CONFIERE
autosómico dominante (OMIM 130060) EXTENSIBILIDAD Y RETROCESO
ELÁSTICO A LOS PULMONES, LOS VASOS
Condrodisplasias graves
Osteoartritis3 (OMIM 165720)

COL3A1 Síndrome de Ehlers-Danlos tipo IV SANGUÍNEOS Y LOS LIGAMENTOS
COL4A3–COL4A6 (OMIM 130050)
La elastina es una proteína del tejido conjuntivo de la cual depen-
Síndrome de Alport (incluso formas den las propiedades de extensibilidad y retroceso elástico en los te-
tanto autosómica como ligada a X) jidos. Si bien no está tan difundida como el colágeno, la elastina se
(OMIM 104200)

COL7A1 Epidermólisis ampollar, distrófica (OMIM encuentra en grandes cantidades, especialmente en tejidos que ne-
COL10A1 131750) cesitan estas propiedades físicas, por ejemplo, los pulmones, los va-
Lisil hidroxilasa sos sanguíneos arteriales de gran calibre, y algunos ligamentos elás-
Condrodisplasia metafisaria de Schmid ticos. También se encuentran cantidades menores de elastina en la
(OMIM 156500) piel, el cartílago de la oreja y varios otros tejidos. En contraste con el
colágeno, parece haber sólo un tipo genético de elastina, aunque
Síndrome de Ehlers-Danlos tipo VI surgen variantes por el empalme alternativo (cap. 36) del hnRNA
(OMIM 225400)

Procolágeno N-proteinasa Síndrome de Ehlers-Danlos tipo VII que codifica para elastina. La elastina se sintetiza como un monó-
autosómico recesivo (OMIM 225410) mero soluble de ~ 70 kDa llamado tropoelastina. Algunas de las

Lisil hidroxilasa Enfermedad de Menkes4 (OMIM 309400) prolinas de la tropoelastina se hidroxilan hacia hidroxiprolina por
medio de la prolil hidroxilasa, aun cuando no están presentes hi-
Fuente: Adaptado de Prockop DJ, Kivirrikko KI: Collagens: molecular biology, diseases, droxilisina ni hidroxilisina glucosilada. A diferencia del colágeno, la
and potentials for therapy. Annu Rev Biochem 1995;64:403. Copyright ©1995 por tropoelastina no se sintetiza en una proforma con péptidos de ex-
Annual Reviews. Reimpreso con autorización. tensión. Más aún, la elastina no contiene secuencias Gli-X-Y repeti-
1 Se ha mostrado enlace genético con genes que codifican para colágeno para algunas das, estructura de triple hélice, ni porciones carbohidrato.
otras enfermedades no listadas aquí.
2 Se reconocen al menos cuatro tipos de osteogénesis imperfecta; casi todas las Luego de secreción desde la célula, ciertos residuos lisil de la
mutaciones en todos los tipos están en los genes COL1A1 y COL1A2. tropoelastina se desaminan de modo oxidativo hacia aldehídos me-
3 Hoy se aplica a sólo un número relativamente pequeño de esos pacientes.
4 Secundaria a una deficiencia de cobre (cap. 50).

diante la lisil oxidasa, la misma enzima involucrada en este proceso

en el colágeno. Aun así, los principales enlaces cruzados que se for-

El síndrome de Alport es la designación que se aplica a diver- man en la elastina son las desmosinas, que se producen por la con-

sos trastornos genéticos (tanto ligados a X como autosómicos) que densación de tres de estos aldehídos derivados de lisina con una li-

afectan la estructura de fibras de colágeno tipo IV, el principal colá- sina no modificada para formar un enlace cruzado tetrafuncional

geno que se encuentra en las membranas basales de los glomérulos singular para la elastina. Una vez que se entrecruza en su forma ex-

renales (véase la exposición sobre laminina, más adelante). Se han tracelular madura, la elastina es muy insoluble y en extremo esta-

demostrado mutaciones en varios genes que codifican para fibras de ble, y tiene un índice de recambio muy bajo. La elastina muestra

colágeno tipo IV. El signo de presentación es hematuria, y finalmen- diversas conformaciones de espiral al azar que permiten que la pro-

te puede sobrevenir enfermedad renal en etapa terminal. La micros- teína se estire y después retroceda durante el desempeño de sus fun-

copia electrónica revela anormalidades características de la estruc- ciones fisiológicas.

tura de la membrana basal y la lámina densa. El cuadro 48-5 resume las principales diferencias entre coláge-

En la epidermólisis ampollar, la piel se rompe y muestra for- no y elastina.

mación de vesículas como resultado de traumatismo menor. La for- Se han hallado deleciones en el gen que codifica para elastina

ma distrófica se debe a mutaciones en COL7A1, que afectan la es- (ubicado en 7q11.23) en alrededor de 90% de los enfermos con sín-

tructura del colágeno tipo VII. Este colágeno forma fibras delicadas drome de Williams-Beuren (OMIM 194050), trastorno del desa-

que fijan la lámina basal a fibrillas de colágeno en la dermis. Se ha rrollo que afecta el tejido conjuntivo y el sistema nervioso central.

mostrado que estas fibrillas de fijación están notoriamente dismi- Las mutaciones, al afectar la síntesis de elastina, probablemente tie-

nuidas en esta forma de la enfermedad, lo que quizá produce la for- nen una participación causal en la estenosis aórtica supravalvular

mación de vesículas. La epidermólisis ampollar simple, otra varian- que a menudo se encuentra en esta enfermedad. La fragmentación

te, se debe a mutaciones de la queratina 5 (cap. 49). o, de manera alternativa, un decremento de la elastina, se encuentra
El escorbuto afecta la estructura del colágeno; sin embargo, se en enfermedades como enfisema pulmonar, cutis laxa y envejeci-

www.FreeLibros.orgdebe a una deficiencia de ácido ascórbico (cap. 44) y no es una mientodelapiel.

CApítulo 48 La matriz extracelular 531

Cuadro 48-5 Principales diferencias Mutaciones en el gen (en el cromosoma 15) que
entre colágeno y elastina codifica para la fibrilina-1, una glucoproteína grande

presente en microfibrillas asociadas con elastina

Colágeno Elastina

1. Muchos tipos genéticos diferentes Un tipo genético Anormalidades de la estructura de la fibrilina-1

2. Triple hélice No hay triple hélice; Afección de las estructuras del ligamento suspensorio
conformaciones en espiral al del ojo, el periostio, y la media de la aorta.
3. Estructura repetitiva (Gli-X-Y)n azar que permiten el Las cifras altas de TGF-β (véase el texto)
4. Presencia de hidroxilisina estiramiento pueden contribuir a la patología

No tiene estructura repetitiva Luxación del cristalino, aracnodactilia y
(Gli-X-Y)n dilatación de la aorta ascendente

No tiene hidroxilisina

5. Contiene carbohidrato No tiene carbohidrato Figura 48-2 Secuencia probable de eventos en el origen de los

6. Enlaces cruzados aldol Enlaces cruzados a desmosina principales signos del síndrome de Marfan (OMIM 154700).
intramoleculares intramoleculares

7. Presencia de péptidos de No hay péptidos de extensión encuentran en el síndrome. Otras proteínas (p. ej., emelina y dos pro-
extensión durante la biosíntesis durante la biosíntesis teínas relacionadas con microfibrillas) también se encuentran en mi-

crofibrillas. Parece probable que las anormalidades de ellas puedan

EL SÍNDROME DE MARFAN SE DEBE A suscitar otros trastornos del tejido conjuntivo. Un gen que codifica
para otra fibrilina —la fibrilina-2— existe en el cromosoma 5; las
MUTACIONES EN EL GEN QUE CODIFICA
mutaciones en este gen están enlazadas a la causa de la aracnodactilia

PARA LA FIBRILINA-1, UNA PROTEÍNA contractural congénita (OMIM 121050), no así al síndrome de Mar-
PRESENTE EN MICROFIBRILLAS fan. La fibrilina-2 puede ser importante en el depósito de microfibri-
llas en etapas tempranas del desarrollo. En la figura 48-2 se resume la

El síndrome de Marfan es una enfermedad hereditaria relativa- secuencia de eventos probable que da pie a síndrome de Marfan.

mente prevaleciente que afecta el tejido conjuntivo; se hereda como

un rasgo autosómico dominante. Afecta a los ojos (p. ej., al causar LA FIBRONECTINA ES UNA
luxación del cristalino, conocida como ectopia lentis), el sistema es- GLUCOPROTEÍNA IMPORTANTE
quelético (la mayoría de los pacientes es alta y muestra dedos largos

[aracnodactilia] e hiperextensibilidad de las articulaciones), y el sis- INVOLUCRADA EN LA ADHERENCIA
tema cardiovascular (p. ej., da por resultado debilidad de la media Y MIGRACIÓN CELULARES

aórtica, lo que conduce a dilatación de la parte ascendente de la aor-

ta). Abraham Lincoln quizá tuvo esta enfermedad. La mayor parte La fibronectina es una glucoproteína importante de la matriz extra-
de los casos se origina por mutaciones en el gen (en el cromosoma celular, que también se encuentra en una forma soluble en el plasma.
15) que codifica para la fibrilina-1; se han detectado mutaciones sin Consta de dos subunidades idénticas, cada una de alrededor de 230
sentido en varios sujetos con síndrome de Marfan. Esto causa fibri- kDa, unida por dos puentes disulfuro cerca de sus carboxilo termi-
lina anormal o depósito de cantidades menores en la ECM, o ambos nales. El gen que codifica para fibronectina es muy grande; contiene
trastornos. Hay evidencia de que la citocina tGF-β (factor de creci- unos 50 exones; el RNA producido por su transcripción está sujeto a
miento transformante) normalmente se une a la a fibrilina-1, y si considerable empalme alternativo, y se han detectado hasta 20
esta unión está disminuida (debido a cantidades más bajas de la fi- mRNA diferentes en diversos tejidos. La fibronectina contiene tres
brilina-1), esto puede llevar a un exceso de la citocina. El exceso de tipos de motivos de repetición (I, II y III), que están organizados
TGF-β puede contribuir a la patología (p. ej., en la aorta y la válvu- hacia dominios funcionales (por lo menos siete); las funciones de

la aórtica) que se encuentra en el síndrome. Este dato puede llevar estos dominios comprenden unión a heparina (véase más adelante)

a la creación de terapias para la enfermedad empleando fármacos y fibrina, colágeno, DNA y superficies celulares (fig. 48-3). Se ha de-

antagonistas del TGF-β (p. ej., losartán). terminado la secuencia de aminoácidos del receptor de fibronectina

La fibrilina-1 es una glucoproteína grande (aproximadamente de fibroblastos, y la proteína es un miembro de la clase de proteínas

350 kDa) que es un componente estructural de microfibrillas, fibras integrina transmembrana (cap. 51). Las integrinas son heterodíme-

de 10 a 12 nm que se encuentran en muchos tejidos. Los fibroblastos ros que contienen diversos tipos de cadenas polipeptídicas α y β. La

la secretan (luego de una división proteolítica) hacia la matriz extra- fibronectina contiene una secuencia Arg-Gli-Asp (RGD) que se une
celular, y queda incorporada hacia las microfibrillas insolubles, que al receptor. La secuencia RGD es compartida por varias otras pro-
parecen proporcionar un andamio para el depósito de elastina. La teínas presentes en la ECM, que se unen a las integrinas presentes en
fibrilina-1 se encuentra en las fibras zonulares del cristalino, en el superficies celulares. Los péptidos sintéticos que contienen la se-
periostio, y se asocia con fibras de elastina en la aorta (y en otros cuencia RGD inhiben la unión de fibronectina a superficies celula-

sitios, lo cual tiene particular importancia para el síndrome de Mar- res. La figura 48-4 ilustra la interacción del colágeno, la fibronectina
fan); estas ubicaciones explican, respectivamente, la subluxación del y la laminina, todas ellas proteínas importantes en la ECM, con una

www.FreeLibros.orgcristalino, la aracnodactilia y los problemas cardiovasculares que se célula típica (p. ej., fibroblasto) presente en la matriz.

532 SECCIÓN VI Temas especiales

RGD

Heparina A Colágeno DNA Célula A Heparina B Célula B Fibrina B
Fibrina A

Figura 48-3 Representación esquemática de la fibronectina. Hay representados

siete dominios funcionales de la fibronectina; se muestran dos tipos diferentes de dominio
para heparina, unión a célula, y fibrina. Los dominios están compuestos de diversas
combinaciones de tres motivos estructurales (I, II y III), que no se muestran en esta figura.
Tampoco se muestra el hecho de que la fibronectina es un dímero unido por puentes
disulfuro cerca de los carboxilo terminales de los monómeros. La flecha indica la ubicación
aproximada de la secuencia RGD de la fibronectina, que interactúa con diversos receptores
de integrina y fibronectina sobre superficies celulares. (Redibujada según Yamada KM:
Adhesive recognition sequences. J Biol Chem 1991;266:12809.)

Colágeno Fibronectina Colágeno

ab ab

Heparina Fibronectina

ab S-S EXTERIOR
S-S
Laminina
ab
Figura 48-4 Representación esquemática de una célula que
Receptor
interactúa por medio de diferentes receptores de integrina con el de integrina Membrana plasmática
colágeno, la fibronectina y la laminina presentes en la ECM. (No se
indican subunidades específicas.) (Redibujada según Yamada KM:
Adhesive recognition sequences. J Biol Chem 1991;266:12809.)

El receptor de fibronectina interactúa de modo indirecto con Talina INTERIOR
microfilamentos de actina (cap. 49) presentes en el citosol (fig. 48-5). Vinculina
Proteína de cubierta
α-Actina

Participan varias proteínas, denominadas en conjunto proteínas de Actina
fijación; éstas incluyen talina, vinculina, una proteína de cubierta

de filamentos de actina, y α-actinina. La talina interactúa con el re- Figura 48-5 Representación esquemática de la fibronectina

ceptor y la vinculina, mientras que estas dos últimas interactúan con interactuando con un receptor de fibronectina integrina situado en el
exterior de la membrana plasmática de una célula de la ECM, y de
la actina. La interacción de la fibronectina con su receptor propor- diversas proteínas de fijación que interactúan de manera indirecta o
ciona una ruta por medio de la cual el exterior de la célula puede directa con un microfilamento de actina en el citosol. En aras de la
comunicarse con el interior y, de esta manera, afectar la conducta sencillez, las proteínas de fijación se representan como un complejo.

de la célula. Mediante la interacción con su receptor celular, la fibro-
nectina desempeña una función importante en la adherencia de

células a la ECM. También participa en la migración celular al pro-

porcionar un sitio de unión para células y, de este modo, ayudarlas a sólo se comentan las láminas que se encuentran en el glomérulo
renal. En esa estructura, la lámina basal es aportada por dos hojas
dirigir su paso por la ECM. La cantidad de fibronectina alrededor de
muchas células transformadas está reducida de manera aguda, lo

que explica en parte su interacción defectuosa con la ECM. de células separadas (una endotelial y una epitelial), cada una ubi-

cada sobre lados opuestos de la lámina; estas tres capas constituyen

LA LAMININA ES UN COMPONENTE la membrana glomerular. Los componentes primarios de la lámina
basal son tres proteínas —laminina, entactina y colágeno tipo IV—

PROTEÍNICO IMPORTANTE DE LAS y la GAG heparina o heparán sulfato. Estos componentes son sin-
LÁMINAS BASALES DE LOS
GLOMÉRULOS RENALES Y DE OTRAS tetizados por las células subyacentes.
LÁMINAS BASALES La laminina (de alrededor de 850 kDa, 70 nm de largo) consta

de tres cadenas polipeptídicas alargadas distintas (A, B1 y B2) enla-
zadas entre sí para formar una estructura cruciforme alargada (fig.

49-11). Tiene sitios de unión potenciales para el colágeno tipo IV,
Las láminas basales son áreas especializadas de la ECM que rodean heparina, e integrinas sobre superficies celulares. El colágeno inter-

www.FreeLibros.orgcélulas epiteliales y algunas otras células (p. ej., musculares). Aquí actúa con la laminina (en lugar de directamente con la superficie

CApítulo 48 La matriz extracelular 533

Ácido hialurónico
Proteína de enlace
Queratán sulfato
Condroitín sulfato

Proteína central

Subunidades

Figura 48-6 Micrografía electrónica de campo oscuro Figura 48-7 Representación esquemática del proteoglucano

de un agregado de proteoglucano en el cual las subunidades del agrecano. (Reproducida, con autorización, de Lennarz WJ: The
proteoglucano y el esqueleto filamentoso están en especial bien Biochemistry of Glycoproteins and Proteoglycans. Plenum Press, 1980.
extendidos. (Reproducida, con autorización, de Rosenberg L, Reproducida con la amable autorización de Springer Science and
Hellman W, Kleinschmidt AK: Electron microscopic studies of Business Media.)
proteoglycan aggregates from bovine articular cartilage.
J Biol Chem 1975;250:1877.) las macromoléculas con carga negativa mencionadas, y cantidades
relativamente masivas de albúmina (y de algunas otras proteínas
plasmáticas) pueden pasar hacia la orina, lo que produce albuminu-
ria grave.

celular), que a su vez interactúa con integrinas u otras proteínas re-

ceptoras de laminina, lo que fija la lámina a la célula. La entactina, PROTEOGLUCANOS

también conocida como “nidógeno”, es una glucoproteína que con- Y GLUCOSAMINOGLUCANOS
tiene una secuencia RGD; se une a la laminina, y es un importante

factor de fijación celular. La lámina basal relativamente gruesa del Los glucosaminoglucanos
glomérulo renal tiene una función importante en la filtración glo-
merular, al regular el paso de moléculas grandes (casi todas las pro- que se encuentran en los proteoglucanos
teínas plasmáticas) a través del glomérulo hacia el túbulo renal. La están constituidos por disacáridos
membrana glomerular permite que moléculas pequeñas, como la repetitivos

inulina (5.2 kDa), pasen con tanta facilidad como el agua. Por otro Los proteoglucanos son proteínas que contienen glucosaminoglu-

lado, únicamente una pequeña cantidad de la proteína albúmina canos enlazados de modo covalente. Se han caracterizado al menos

(69 kDa), la principal proteína plasmática, pasa por el glomérulo 30 y se les han asignado nombres como sindecano, betaglicano, ser-

normal. Esto se explica por dos grupos de hechos: 1) los poros en la glicina, perlecano, agrecano, versicano, decorina, biglicano y fibro-

membrana glomerular son suficientemente grandes como para per- modulina. Varían en su distribución en los tejidos, la naturaleza de

mitir el paso de moléculas de hasta 8 nm y 2) la albúmina es de la proteína central, los glucosaminoglucanos fijos y la función. Las

menor tamaño que este tamaño de poro, pero se evita que pase con proteínas unidas de manera covalente a los glucosaminoglucanos se

facilidad por medio de las cargas negativas del heparán sulfato y de llaman “proteínas centrales”; han resultado difíciles de aislar y ca-

ciertas glucoproteínas que contienen ácido siálico presentes en la racterizar, pero el uso de tecnología de DNA recombinante está em-

lámina. Estas cargas negativas repelen la albúmina y casi todas las pezando a proporcionar información importante acerca de sus es-

proteínas plasmáticas, que tienen carga negativa al pH de la sangre. tructuras. La cantidad de carbohidrato en un proteoglucano por lo

La estructura normal del glomérulo puede quedar gravemente da- general es mucho mayor que la que se encuentra en una glucopro-

ñada en ciertos tipos de glomerulonefritis (p. ej., causada por anti- teína, y puede comprender hasta 95% de su peso. En las figuras 48-6

cuerpos dirigidos contra diversos componentes de la membrana y 48-7 se muestra la estructura general de un proteoglucano particu-

www.FreeLibros.orgglomerular). Esto altera los poros y las cantidades y disposiciones de lar, el agrecano, el principal tipo que se encuentra en el cartílago. Es

534 SECCIÓN VI Temas especiales

Ácido hialurónico: β1,4 GlcUA β1,3 GlcNAc β1,4 GlcUA β1,3 GlcNAc β1,4
Condroitín sulfatos:
β1,4 GlcUA β1,3 GalNAc β1,4 GlcUA β1,3 Gal β1,3 Gal β1,4 Xil β Ser
4- o 6-sulfato

(GlcNAc, Man) GlcNAc β Asn (queratán sulfato I)
Tre (Ser) (queratán sulfato II)
Queratán sulfatos β1,4 GlcNAc β1,3 Gal β1,4 GlcNAc β1,3 Gal 1,6
I y II:
6-Sulfato 6-Sulfato GalNAc α
Heparina y
heparán sulfato: Gal-NeuAc
Dermatán sulfato:
6-Sulfato Ser
α1,4 IdUA α1,4 GlcN α1,4 GlcUA β1,4 GlcNAc α1,4 GlcUA β1,3 Gal β1,3 Gal β1,4 Xil β

2-Sulfato SO3– o Ac

β1,4 IdUA α1,3 GalNAc β1,4 GlcUA β1,3 GalNAc β1,4 GlcUA β1,3 Gal β1,3 Gal β1,4 Xil β Ser

2-Sulfato 4-Sulfato

Figura 48-8 Resumen de las estructuras de los glucosaminoglucanos y sus fijaciones a proteínas centrales.

(GlcUA, ácido D-glucurónico; IdUA, ácido L-idurónico; GlcN, D-glucosamina; GalN, D-galactosamina; Ac, acetilo;
Gal, D-galactosa; Xil, D-xilosa; Ser, L-serina; Tre, L-treonina; Asn, L-asparagina; Man, D-manosa; NeuAc, ácido
N-acetilneuramínico.) Las estructuras resumen sólo representaciones cualitativas y no reflejan, por ejemplo, la
composición de ácido urónico de glucosaminoglucanos híbridos como heparina y dermatán sulfato, que
contienen tanto ácido L-idurónico como D-glucurónico. Tampoco debe suponerse que los sustituyentes
indicados siempre están presentes, p. ej., en tanto que casi todos los residuos ácido idurónico en la heparina
portan un grupo 2’-sulfato, una proporción mucho menor de estos residuos está sulfatada en el dermatán
sulfato. Se muestra la presencia de trisacáridos de enlace (Gal-Gal-Xil) en los condroitín sulfatos, heparina, y
heparán y dermatán sulfatos. (Modificada y reproducida, con autorización, de Lennarz WJ: The Biochemistry of
Glycoproteins and Proteoglycans. Plenum Press, 1980. Reproducida con la amable autorización de Springer
Science and Business Media.)

muy grande (de aproximadamente 2 × 103 kDa); su estructura gene- La biosíntesis de glucosaminoglucanos
ral semeja la de un limpiabotellas. Contiene una cadena larga de áci- incluye fijación a proteínas centrales,
do hialurónico (un tipo de GAG) al cual proteínas de enlace se fijan alargamiento de cadena y terminación
de modo no covalente. A su vez, estas últimas interactúan de mane- de cadena
ra no covalente con moléculas de proteína centrales desde las cuales

se proyectan las cadenas de otros GAG (queratán sulfato y condroi- Fijación a proteínas centrales

tín sulfato en este caso). Más adelante, cuando se comenta el cartíla- El enlace entre GAG y sus proteínas centrales regularmente es de
go, se proporcionan más detalles sobre esta macromolécula. uno de tres tipos:

Hay por lo menos siete glucosaminoglucanos (GAG): ácido

hialurónico, condroitín sulfato, queratán sulfatos I y II, heparina, 1. Un enlace o-glucosídico entre xilosa (Xil) y Ser, un enlace

heparán sulfato y dermatán sulfato. Un GAG es un polisacárido no que es singular para los proteoglucanos. Este enlace se for-

ramificado constituido de disacáridos repetitivos, un componente ma mediante transferencia de un residuo Xil hacia Ser

del cual siempre es un azúcar amino (de ahí el nombre GAG), sea desde la UDP-xilosa. A continuación se añaden dos resi-
D-glucosamina o D-galactosamina. El otro componente del disacá- duos de Gal al residuo Xil, lo que forma un enlace trisacá-
rido repetitivo (excepto en el caso del queratán sulfato) es un áci- rido, Gal-Gal-XylSer. El crecimiento de cadena adicional
do urónico, sea ácido L-glucurónico (GlcUA) o su 5ʹ-epímero, ácido del GAG ocurre en la Gal terminal.
L-idurónico (IdUA). Con la excepción del ácido hialurónico, todos 2. Se forma un enlace o-glucosídico entre GalNAc (N-acetil-
los GAG contienen grupos sulfato, sea como O-ésteres o como N- galactosamina) y Ser (tre) (fig. 47-1A), presente en el que-
sulfato (en la heparina y el heparán sulfato). El ácido hialurónico ratán sulfato II. Este enlace se forma por medio de donación
proporciona otra excepción porque no hay evidencia clara de que a Ser (o Tre) de un residuo GalNAc, que usa UDP-GalNAc
esté fijo de modo covalente a proteína, como lo especifica la defini- como su donador.
ción de un proteoglucano antes proporcionada. Ha resultado difícil 3. Un enlace N-glucosilamina entre GlcNAc (N-acetilgluco-
trabajar tanto con GAG como con proteoglucanos, debido en parte samina) y el nitrógeno amino de Asn, como se encuentra en
a su complejidad. Como quiera que sea, son componentes impor- glucoproteínas N-enlazadas (fig. 47-1B). Se cree que su sín-
tantes de la ECM; tienen diversas funciones biológicas importantes, tesis comprende dolicol-P-P-oligosacárido.

www.FreeLibros.orgel interés por ellos está aumentando con rapidez.
y están involucrados en diversos procesos morbosos, de manera que Las proteínas centrales se sintetizan en el retículo endoplásmico,

y ahí también se forman al menos algunos de los enlaces anteriores.

CApítulo 48 La matriz extracelular 535

Cuadro 48-6 Propiedades importantes de los glucosaminoglucanos

gag azúcares Sulfato1 Enlace de proteína ubicación
Líquido sinovial, humor vítreo,
HA GIcNAc, GlcUA Nil No hay evidencia firme
tejido conjuntivo laxo
CS GaINAc, GlcUA GalNAc Xil-Ser; asociado con HA mediante Cartílago, hueso, córnea
proteínas de enlace
KS I GlcNAc, Gal GlcNAc Córnea
KS II GlcNAc, Gal Igual que KS I GlcNAc-Asn Tejido conjuntivo laxo
Heparina GlcN, IdUA GlcN GalNAc-Tre Células cebadas
GlcN Ser
Heparán sulfato GlcN, GlcUA IdUA Fibroblastos cutáneos, pared
GlcN Xil-Ser de la aorta

Dermatán sulfato GalNAc, IdUA, (GlcUA) GaINAc Xil-Ser Distribución amplia

IdUa

1El sulfato está fijo a varias posiciones de los azúcares indicados (fig. 48-8).
Note que todos los GAG (salvo el queratán sulfato) tienen una adición urónica (ácido glucurónico o idurónico).

Casi todos estos últimos pasos en la biosíntesis de cadenas GAG y sición de ácido urónico, enlaces entre estos componentes, longitud
sus modificaciones subsiguientes suceden en el aparato de Golgi. de cadena de los disacáridos, presencia o ausencia de grupos sulfato
y sus posiciones de fijación a los azúcares constituyentes, naturaleza
alargamiento de cadena de las proteínas centrales a las cuales están fijos, naturaleza del enla-
Azúcares nucleótido apropiados y glucosiltransferasas muy espe- ce a proteína central, su distribución en tejidos y subcelular, y sus
cíficas ubicadas en el aparato de Golgi se emplean para sintetizar las funciones biológicas.
cadenas de oligosacárido de GAG. Aquí parece aplicarse la relación
“una enzima, un enlace”, como en el caso de ciertos tipos de enla- Ahora se comentan de manera breve las estructuras (fig. 48-8)
ces que se encuentran en glucoproteínas. Los sistemas enzimáticos y distribuciones de cada uno de los GAG. En el cuadro 48-6 se resu-
involucrados en el alargamiento de cadena tienen la capacidad de men las principales características de los siete GAG.
reproducción de GAG complejos con alta fidelidad.
Ácido hialurónico

Terminación de cadena Consta de una cadena no ramificada de unidades de disacárido re-
petitivas que contienen GlcUA y GlcNAc. El ácido hialurónico está
Parece depender de: 1) sulfación, de manera especial en ciertas po- presente en bacterias, y se encuentra ampliamente distribuido entre
siciones de los azúcares, y 2) la progresión de la cadena de GAG en diversos animales y tejidos, incluso el líquido sinovial, el cuerpo ví-
crecimiento en dirección contraria al sitio de la membrana donde treo, cartílago y tejidos conjuntivos laxos.
ocurre catálisis.

Modiicaciones adicionales Condroitín sulfatos
(condroitín 4-sulfato
Tras la formación de la cadena de GAG, suceden muchas modifica- y condroitín 6-sulfato)
ciones químicas, como la introducción de grupos sulfato, hacia Los proteoglucanos enlazados a condroitín sulfato por el enlace
GalNAc y otras porciones, y la epimerización de residuos GlcUA Xil-Ser O-glucosídico son componentes notorios del cartílago (véa-
hacia IdUA. Las enzimas que catalizan la sulfación se designan sul- se más adelante). El disacárido repetitivo es similar al que se en-
fotransferasas y usan 3ʹ-fosfoadenosina-5ʹ-fosfosulfato (PAPS; cuentra en el ácido hialurónico; y contiene GlcUA pero con GalNAc
sulfato activo) (fig. 32-11) como el donador de sulfato. Estas enzimas remplazando a GlcNAc. El GalNAc se sustituye con sulfato en su
localizadas en el aparato de Golgi son muy específicas, y distin- posición 4ʹ o 6ʹ; aproximadamente un sulfato está presente por cada
tas enzimas catalizan la sulfación en diferentes posiciones (p. ej., car- unidad de disacárido.
bonos 2, 3, 4 y 6) en los azúcares aceptores. Una epimerasa cataliza
conversiones de residuos glucuronil en iduronil. Queratán sulfatos I y II

Los diversos glucosaminoglucanos Los queratán sulfatos constan de unidades de disacárido Gal-GlcNAc
muestran diferencias de estructura y tienen repetitivas que contienen sulfato fijo a la posición 6ʹ de GlcNAc o
distribuciones características en ocasiones de Gal. El tipo I es abundante en la córnea, y el tipo
II se encuentra junto con el condroitín sulfato fijo al ácido hialuró-

Los siete GAG antes nombrados difieren uno de otro en varias de nico en el tejido conjuntivo laxo. Los tipos I y II tienen diferentes

www.FreeLibros.orglas propiedades que siguen: composición de azúcar amino, compo- fijaciones a proteína (fig. 48-8).

536 SECCIÓN VI Temas especiales

CH2OSO3– CH2OSO3– CH2OSO3– CO2– CH2OSO3–
O O O
OO OO
O OH
CO2– O OH CO2– O OH OH O OH
OH OH

O O O O
HNSO3– HNSO3– HNSO3–
OSO3– OH OH HNAc

GlcN IdUA GlcN IdUA GlcN GlcUA GlcNAc

Figura 48-9 Estructura de la heparina. La sección del polímero ilustra características estructurales típicas de la

heparina; de cualquier modo, la secuencia de las unidades de disacárido repetitivas sustituidas de diversas maneras
se ha seleccionado de modo arbitrario. Además, también puede haber residuos glucosamina no O-sulfatados o
3-O-sulfatados. (Modificada, redibujada y reproducida, con autorización, de Lindahl U et al.: Structure and
biosynthesis of heparin-like polysaccharides. Fed Proc 1977;36:19.)

Heparina dos (cap. 24), se ha auxiliado mucho por la elucidación de las defi-

El disacárido repetitivo contiene glucosamina (GlcN) y uno u otro ciencias enzimáticas específicas que suceden en ciertos errores
de los dos ácidos urónicos (fig. 48-9). Casi todos los aminoácidos de congénitos del metabolismo. Cuando están involucrados GAG,
los residuos GlcN están N-sulfatados, pero algunos están acetila- estos errores congénitos se denominan mucopolisacaridosis (cua-
dos. El GlcN también porta un sulfato fijo al carbono 6. dro 48-7).

Alrededor de 90% de los residuos ácido urónico es IduA. En Los GAG se degradan por medio de una batería de hidrolasas
un inicio, todos los ácidos urónicos son GlcUA, pero una 5ʹ-epime- lisosómicas, las cuales incluyen ciertas endoglucosidasas, diversas
rasa convierte alrededor de 90% de los residuos GlcUA en IdUA exoglucosidasas y sulfatasas, que por lo general actúan en secuen-
después de que se forma la cadena de polisacárido. La molécula de cia para degradar los diversos GAG. Varias de ellas se indican en el
proteína del proteoglucano heparina es singular; consta de modo cuadro 48-7.
exclusivo de residuos serina y glicina. Cerca de dos terceras partes
de los residuos serina contienen cadenas de GAG, por lo general de Las mucopolisacaridosis comparten un mecanismo causal
(fig. 48-10); por lo regular se heredan de una manera autosómica

5 a 15 kDa, pero a veces de tamaño considerablemente mayor. La recesiva; los síndromes de Hurler y de Hunter tal vez son los más
heparina se encuentra en los gránulos de células cebadas y en el ampliamente estudiados. Ninguno es frecuente. El cuadro 48-8 re-
sume las características generales de estas enfermedades y en el
hígado, los pulmones y la piel.
cuadro 48-9, las pruebas de laboratorio útiles en su diagnóstico. En

Heparán sulfato algunos casos, se obtiene un antecedente familiar de una mucopo-
lisacaridosis.
Esta molécula se encuentra en muchas superficies celulares como
un proteoglucano, y es extracelular. Contiene GlcN con menos El término “mucolipidosis” se introdujo para denotar en-
N-sulfatos que la heparina y, al contrario de esta última, su ácido fermedades que combinaron características comunes tanto a
urónico predominante es GlcuA. mucopolisacaridosis como a esfingolipidosis (cap. 24). En el cua-
dro 48-7 se listan tres mucolipidosis. En la sialidosis (mucolipi-

dermatán sulfato dosis I, ML-I), diversos oligosacáridos derivados de glucoproteí-
nas y ciertos gangliósidos pueden acumularse en los tejidos. En
Esta sustancia se encuentra ampliamente distribuida en tejidos de el capítulo 47 se describen la enfermedad de célula I (ML-II) y
animales. Su estructura es similar a la del condroitín sulfato, salvo la seudopolidistrofia de Hurler (ML-III). El término “mucolipi-
porque en lugar de un GlcUA en el enlace β-1,3 a GalNAc, contiene dosis” se retiene porque aún está en uso clínico difundido, pero
un IduA en un enlace α-1,3 a GalNAc. La formación del IdUA es inapropiado para estas dos últimas enfermedades dado que su
mecanismo causal comprende ubicación inadecuada de ciertas
ocurre, al igual que en la heparina y el heparán sulfato, mediante enzimas lisosómicas. En el capítulo 47 también se describen los
5ʹ-epimerización de GlcUA. Dado que esto es regulado por el grado defectos genéticos del catabolismo de las cadenas de oligosa-
de sulfación, y puesto que la sulfación es incompleta, el dermatán cárido de glucoproteínas (p. ej., manosidosis, fucosidosis). Casi
sulfato contiene disacáridos tanto IdUA-GalNAc como GlcUA- todos estos defectos se caracterizan por excreción incrementada
GalNAc.

de diversos fragmentos de glucoproteínas en la orina, que se

Las deficiencias de enzimas que degradan acumulan debido al bloqueo metabólico, como en el caso de las
glucosaminoglucanos ocasionan mucolipidosis.
mucopolisacaridosis
La hialuronidasa es una enzima importante involucrada en el
catabolismo tanto del ácido hialurónico como del condroitín sul-

Tanto las exoglucosidasas como las endoglucosidasas degradan fato. Es una endoglucosidasa ampliamente distribuida que divide

GAG. Al igual que casi todas las otras biomoléculas, los GAG están enlaces hexosaminídicos. A partir del ácido hialurónico, la enzima

sujetos a recambio; se sintetizan y se degradan. En tejidos de adulto, generará un tetrasacárido, con la estructura GlcUA-β-1,3-GlcNAc-

los GAG por lo general muestran recambio relativamente lento; su β-1,4)2, que se puede degradar más mediante una β-glucuronidasa
vida media es de días a semanas.
y β-N-acetilhexosaminidasa. Sorprende que al parecer sólo se ha
El entendimiento de las vías de degradación para GAG, como reportado un caso de una deficiencia genética manifiesta de esta

www.FreeLibros.orgen el caso de las glucoproteínas (cap. 47) y de los glucoesfingolípi- enzima (OMIM 601492).

CApítulo 48 La matriz extracelular 537

Cuadro 48-7 defectos bioquímicos y pruebas diagnósticas en las mucopolisacaridosis (MPS)

Nombre designación defecto enzimático Metabolitos urinarios
alternativa1,2

Mucopolisacaridosis

Hurler (OMIM 607014), Scheie (OMIM MPS I α-L-Iduronidasa Dermatán sulfato, heparán sulfato
607016), Hurler-Scheie (OMIM 607015)

Hunter (OMIM 309900) MPS II Iduronato sulfatasa Dermatán sulfato, heparán sulfato

Sanfilippo A (OMIM 252900) MPS IIIA Heparán sulfato N-sulfatasa Heparán sulfato
(sulfamidasa)

Sanfilippo B (OMIM 252920) MPS IIIB α-N-Acetilglucosaminidasa Heparán sulfato

Sanfilippo C (OMIM 252930) MPS IIIC α-Glucosaminida Heparán sulfato
N-acetiltransferasa

Sanfilippo D (OMIM 252940) MPS IIID N-Acetilglucosamina 6-sulfatasa Heparán sulfato

Morquio A (OMIM 253000) MPS IVA Galactosamina 6-sulfatasa Queratán sulfato, condroitín 6-sulfato

Morquio B (OMIM 253010) MPS IVB β-Galactosidasa Queratán sulfato

Maroteaux-Lamy (OMIM 253200) MPS VI N-Acetilgalactosamina Dermatán sulfato
4-sulfatasa (arilsulfatasa B)

Sly (OMIM 253220) MPS VII β-Glucuronidasa Dermatán sulfato, heparán sulfato, condroitín
4-sulfato, condroitín 6-sulfato

Mucolipidosis

Sialidosis (OMIM 256550) ML I Sialidasa (neuraminidasa) Fragmentos de glucoproteína

Enfermedad de célula I (OMIM 252500) ML II N-acetilglucosamina-1- Fragmentos de glucoproteína
fosfotransferasa (de este
modo, las hidrolasas ácidas
carecen de residuos
fosfomanosil)

Seudopolidistrofia de Hurler (OMIM ML III Igual que para ML II, pero la Fragmentos de glucoproteína
252600) deficiencia es incompleta

Fuente: Modificado y reproducido, con autorización, de DiNatale P, Neufeld EF: The biochemical diagnosis of mucopolysaccharidoses, mucolipidoses and related disorders. En:
Perspectives in Inherited Metabolic Diseases, vol 2. Barr B et al. (editores). Editiones Ermes (Milán), 1979.
1 Pueden usarse fibroblastos, leucocitos, tejidos, células de líquido amniótico, o suero, para la valoración de muchas de las enzimas anteriores. Los sujetos que tienen estos trastornos
muestran diversos datos clínicos que pueden incluir opacidad corneal, retraso mental, rigidez de articulaciones, anormalidades cardiacas, hepatoesplenomegalia y estatura corta,
dependiendo de la enfermedad específica y de su gravedad.
2 Ya no se emplea el término MPS V. No se ha confirmado la existencia de MPS VIII (deficiencia sospechada de glucosamina 6-sulfatasa: OMIM 253230). Se ha informado por lo menos
un caso de deficiencia de hialuronidasa (MPS IX; OMIM 601492).

Mutación(es) en un gen que codifica para una Los proteoglucanos tienen
hidrolasa lisosómica involucrada en la degradación muchas funciones

de uno o más GAG

Hidrolasa lisosómica defectuosa Como se indicó, los proteoglucanos son moléculas bastante com-

plejas, y se encuentran en cada tejido del organismo, principalmen-

Acumulación de sustrato en diversos tejidos, te en la ECM o “sustancia fundamental”. Ahí, se asocian entre sí

entre ellos hígado, bazo, hueso, piel y sistema y con los otros componentes estructurales principales de la matriz,
nervioso central colágeno y elastina, de modos bastante específicos. Algunos proteo-

Figura 48-10 Esquema simplificado de la causa de una glucanos se unen a colágeno y otros a elastina. Estas interacciones

mucopolisacaridosis, como el síndrome de Hurler (OMIM 607014), en el tienen importancia en la determinación de la organización estruc-

tural de la matriz. Algunos proteoglucanos (p. ej., decorina) tam-
cual la enzima afectada es α-L-iduronidasa. La acumulación notoria de
los GAG en los tejidos que se mencionan en la figura podría suscitar
hepatomegalia, esplenomegalia, alteraciones del crecimiento, facies

www.FreeLibros.orgtoscayretrasomental,respectivamente.
bién pueden unirse a factores de crecimiento como TGF-β, y mo-
dular sus efectos sobre las células. Además, algunos de ellos
interactúan con ciertas proteínas adhesivas como fibronectina y la-

538 SECCIÓN VI Temas especiales

Cuadro 48-8 resumen de las principales Cuadro 48-11 Las principales proteínas
características de las mucopolisacaridosis que se encuentran en el hueso1

Muestran una evolución progresiva crónica. Proteínas Comentarios
Colágenos
Afectan diversos sistemas (o sea, son trastornos multisistémicos). Colágeno tipo I Alrededor de 90% de la proteína ósea total.
Compuesto de dos cadenas α1 (I) y una
Muchos pacientes muestran organomegalia (p. ej., puede haber Colágeno tipo V cadena α2 (I).
hepatomegalia y esplenomegalia). Proteínas no
Componente menor.
Los enfermos suelen tener disostosis múltiple (caracterizada por colágeno
anormalidades graves del desarrollo del cartílago y hueso, y retraso Proteínas plasmáticas Mezcla de diversas proteínas plasmáticas.
mental). Proteoglucanos2 CS-PG Contiene dos cadenas de GAG; se

Los pacientes a menudo muestran facies (aspecto facial) I (biglucano) encuentra en otros tejidos.
anormal.

Otros signos que en ocasiones se encuentran son anormalidades
de la audición, la visión, el sistema cardiovascular y el desarrollo
mental.

Cuadro 48-9 algunas pruebas de laboratorio usadas CS-PG II (decorina) Contiene una cadena de GAG; se encuentra
en el diagnóstico de una mucopolisacaridosis en otros tejidos.
CS-PG III
Examen general de orina para buscar la presencia de cantidades Proteína SPARC3 ósea Específica para hueso.
aumentadas de GAG.
(osteonectina) No específica para hueso.
Valoraciones de enzimas sospechadas en leucocitos, fibroblastos o Osteocalcina (proteína
posiblemente suero. Contiene residuos γ-carboxiglutamato que
Gla ósea) se unen a la hidroxiapatita. Específica
Biopsia de tejido con análisis subsiguiente de GAG por medio de para hueso.
electroforesis. Osteopontina
No específica para hueso. Glucosilada y
Uso de pruebas de gen específicas. Sialoproteína ósea fosforilada.

Ahora se puede llevar a cabo diagnóstico prenatal en al menos ciertos Específica para hueso. Muy glucosilada y
casos empleando células de líquido amniótico o biopsia de sulfatada en la tirosina.
vellosidades coriónicas.

Cuadro 48-10 algunas funciones de los Proteínas Una familia (ocho o más) de proteínas
glucosaminoglucanos y los proteoglucanos morfogenéticas secretadas con diversas acciones sobre
óseas (BMP) el hueso; muchas inducen crecimiento
de hueso ectópico.

•  A  ctúan como componentes estructurales de la ECM Osteoprotegerina Inhibe la osteoclastogénesis.

•   Tienen interacciones específicas con colágeno, elastina, fibronectina,  1Se han atribuido diversas funciones a las proteínas no colágeno, entre ellas algunas
laminina y otras proteínas como factores de crecimiento en la mineralización; no obstante, casi todas aún son especulativas. Se considera poco
probable que las proteínas no colágeno que no son específicas para hueso tengan una
•  C  omo polianiones se unen a policationes y cationes participación clave en la mineralización. Varias otras proteínas también están presentes
en el hueso, entre ellas una proteína de matriz ácida con alto contenido de tirosina
•  C  ontribuyen a la turgencia típica de diversos tejidos (TRAMP), algunos factores de crecimiento (p. ej., TGFβ) y enzimas involucradas en la
síntesis de colágeno (p. ej., lisil oxidasa).
•  A  ctúan como tamices en la ECM 2 CS-PG, condroitín sulfato-proteoglucano; éstas son similares a los PG dermatán sulfato
(DS-PG) del cartílago (cuadro 48-13).
•  F  acilitan la migración celular (HA) 3 SPARC, proteína secretada ácida y con alto contenido de cisteína.

•   Participan en la compresibilidad del cartílago en la carga de peso 
(HA, CS)

•   Participan en la transparencia de la córnea (KS I y DS)

•   Tienen una función estructural en la esclerótica (DS) minina (véase antes), que también se encuentran en la matriz. Los

•   Actúan como anticoagulante (heparina) GAG presentes en los proteoglucanos son polianiones y, en conse-
cuencia, se unen a policationes y cationes como Na+ y K+. Esta últi-

•   Son componentes de las membranas plasmáticas, donde pueden  ma capacidad atrae agua por medio de presión osmótica hacia la

actuar como receptores y participar en la adherencia celular y en matriz extracelular, y contribuye a su turgencia. Los GAG también
interacciones entre una célula y otra (p. ej., HS) forman gel a concentraciones relativamente bajas. Debido a la natu-

•  D  eterminan la selectividad de carga del glomérulo renal (HS) raleza extendida larga de las cadenas de polisacárido de GAG, y su

•   Son componentes de vesículas sinápticas y de otras vesículas  capacidad para formar gel, los proteoglucanos pueden actuar como
(p. ej., HS) tamiz, al restringir el paso de macromoléculas grandes hacia la

abreviaturas: ECM, matriz extracelular; HA, ácido hialurónico; CS, condroitín sulfato;

www.FreeLibros.orgKSI,queratánsulfatoI;DS,dermatánsulfato;HS,heparánsulfato.
ECM pero permitir difusión relativamente libre de moléculas pe-
queñas. De nuevo, debido a sus estructuras extendidas y los enor-

CApítulo 48 La matriz extracelular 539

mes agregados macromoleculares que suelen formar, ocupan un ción. Algunas células tumorales tienen menos heparán sulfato en su

volumen grande de la matriz en comparación con las proteínas. superficie, y esto puede participar en la falta de adhesividad que

muestran estas células.

algunas funciones de gag y proteoglucanos La íntima de la pared arterial contiene proteoglucanos ácido
hialurónico y condroitín sulfato, dermatán sulfato y heparán sul-
especíicos fato. De estos proteoglucanos, el dermatán sulfato se une a lipo-
proteínas de baja densidad plasmáticas. Más aún, el dermatán sul-
La concentración del ácido hialurónico es particularmente alta en fato parece ser el principal GAG sintetizado por las células de
tejidos embrionarios, y se cree que tiene importancia en permitir músculo liso arterial. Puesto que son estas células las que prolife-
la migración celular durante la morfogénesis y la reparación de ran en lesiones ateroscleróticas en arterias, el dermatán sulfato
heridas. Su capacidad para atraer agua hacia la matriz extracelular quizá tenga una función importante en la formación de la placa
y, así, “aflojarla” quizá tenga importancia a este respecto. Las con- aterosclerótica.
centraciones altas de ácido hialurónico y condroitín sulfatos pre-
sentes en el cartílago contribuyen a su compresibilidad (véase más En diversos tipos de artritis, los proteoglucanos pueden actuar
adelante). como autoantígenos, lo que contribuye a las características patoló-
gicas de estas enfermedades. La cantidad de condroitín sulfato en el
Los condroitín sulfatos están localizados en sitios de calcifica- cartílago disminuye con la edad, mientras que las cantidades de
ción en el hueso endocondral y se encuentran también en el cartí- queratán sulfato y ácido hialurónico se incrementan. Estos cambios
lago. Asimismo, están situados dentro de ciertas neuronas, y tal vez pueden contribuir a la aparición de osteoartritis, al igual que la
proporcionen una estructura endoesquelética, lo que ayuda a man- actividad aumentada de la enzima agrecanasa, que actúa para de-
tener su forma. gradar el agrecano. Con el envejecimiento también se observan
cambios de las cantidades de ciertos GAG en la piel y ayudan a ex-
Tanto el queratán sulfato I como el dermatán sulfato están plicar los cambios característicos que se notan en este órgano en
presentes en la córnea. Yacen entre fibrillas de colágeno, y desempe- ancianos.
ñan una función crucial en la transparencia de la córnea. Los cam-
bios de la composición de proteoglucano que se encuentran en cica- Una interesante nueva fase de la investigación sobre proteoglu-
trices corneales desaparecen cuando sana la córnea. La presencia de canos se está abriendo con los datos de que las mutaciones que afec-
dermatán sulfato en la esclerótica quizá también tenga una partici- tan proteoglucanos individuales o las enzimas necesarias para su
pación en el mantenimiento de la forma general del ojo. El queratán síntesis alteran la regulación de vías emisoras de señal específicas
sulfato I también se encuentra en el cartílago. en Drosophila y Caenorhabditis elegans, lo que afecta el desarrollo;
parece probable que existan efectos similares en ratones y seres
La heparina es un importante anticoagulante. Se une con los humanos.
factores IX y XI, pero su interacción más importante es con la anti-
trombina plasmática (cap. 51). La heparina también puede unirse
de manera específica a la lipoproteína lipasa presente en las pare-

des de los capilares, lo que se traduce en una liberación de esta enzi-

ma hacia la circulación. EL HUESO ES UN TEjIDO
Ciertos proteoglucanos (p. ej., heparán sulfato) se relacio- CONjUNTIVO MINERALIZADO

nan con la membrana plasmática de las células; sus proteínas cen-

trales en realidad abarcan esa membrana. En ella pueden actuar El hueso contiene material tanto orgánico como inorgánico. El
como receptores y participar en la mediación del crecimiento ce- material orgánico es principalmente proteína. En el cuadro 48-11
lular y la comunicación entre una célula y otra. La fijación de se listan las principales proteínas del hueso; el colágeno tipo I es la
células a su sustrato en cultivo está mediada al menos en parte por principal proteína; incluye 90 a 95% del material orgánico. También
el heparán sulfato. Este proteoglucano también se encuentra en la se encuentra colágeno tipo V en pequeñas cantidades, al igual que
membrana basal de los riñones junto con el colágeno tipo IV y varias proteínas no colágeno, algunas de las cuales son relativamen-
la laminina (véase antes), donde desempeña una importante fun- te específicas para el hueso. El componente inorgánico o mineral
ción en la determinación de la selectividad de carga de la filtra- es principalmente hidroxiapatita cristalina —Ca10(PO4)6(OH)2—
ción glomerular. junto con sodio, magnesio, carbonato y fluoruro; alrededor de 99%
del calcio corporal está en el hueso (cap. 44). La hidroxiapatita con-
Los proteoglucanos también se encuentran en sitios intrace- fiere al hueso la fuerza y resistencia requeridas por sus funciones
lulares, como el núcleo; no se ha dilucidado su función en este fisiológicas.
organelo. Están presentes en algunos gránulos de almacenamiento
o secretorios, como los gránulos cromafines de la médula supra- El hueso es una estructura dinámica que pasa por ciclos con-
renal. Se ha postulado que participan en liberación del contenido tinuos de remodelado, que constan de resorción seguida por depó-
de esos gránulos. El cuadro 48-10 resume las diversas funciones de sito de nuevo tejido óseo. Este remodelado permite que el hueso se
los GAG. adapte a señales tanto físicas (p. ej., incrementos de la carga de peso)

Vínculos con enfermedades importantes como hormonales.
y con el envejecimiento Los principales tipos de células involucrados en la resorción y

el depósito de hueso son los osteoclastos y los osteoblastos (fig.

El ácido hialurónico puede tener importancia en permitir que las 48-11). Los primeros se relacionan con resorción, y los segundos

células tumorales migren a través de la ECM. Dichas células pue- con depósito de hueso. Los osteocitos son descendientes de los os-

den inducir a los fibroblastos para que sinteticen cantidades muy teoblastos; también parecen participar en el mantenimiento de la

www.FreeLibros.orgaumentadas de este GAG, lo que tal vez facilita su propia disemina- matriz ósea, pero no se comentarán más aquí.

540 SECCIÓN VI Temas especiales

Osteoclasto Mesénquima Matriz recién formada (osteoide)

Osteoblasto Osteocito Matriz ósea

Figura 48-11 Ilustración esquemática de las
principales células presentes en el hueso
membranoso. Los osteoblastos (de color más claro)
están sintetizando colágeno tipo I, que forma una
matriz que atrapa células. A medida que ocurre esto,
los osteoblastos se diferencian de manera gradual
para convertirse en osteocitos. (Reproducida, con
autorización, de Junqueira LC, Carneiro J: Basic
Histology: Text & Atlas, 10th ed. McGraw-Hill, 2003.)

Figura 48-12 Ilustración esquemática de Capilar sanguíneo

algunos aspectos de la función del osteoclasto en la Núcleo
resorción ósea. Enzimas lisosómicas y iones de
hidrógeno se liberan hacia el microambiente Osteoclasto
confinado creado por la unión entre matriz ósea y la Aparato de Golgi
zona clara periférica del osteoclasto. La acidificación
de este espacio confinado facilita la disolución del Núcleo
fosfato de calcio desde el hueso, y es el pH óptimo
para la actividad de hidrolasas lisosómicas. La Lisosomas
matriz ósea se elimina así, y los productos de
resorción ósea son captados hacia el citoplasma CO2 + H2CO3 H2CO3 H+ + HCO3– Corte de la
del osteoclasto, probablemente se digieren más, y zona clara
se transfieren hacia capilares. La ecuación química Borde circunferencial
que se muestra en la figura se refiere a la acción de rugoso
la anhidrasa carbónica II, descrita en el texto.
(Reproducida, con autorización, de Junqueira LC, Matriz ósea Microambiente de pH bajo
Carneiro J: Basic Histology: Text & Atlas, 10th ed. y enzimas lisosómicas
McGraw-Hill, 2003.)

Los osteoclastos son células multinucleadas derivadas de célu- de crecimiento y citocinas. Se encargan del depósito de nueva ma-
las madre hematopoyéticas pluripotenciales. Los osteoclastos po- triz ósea (osteoide) y su mineralización subsiguiente. Los osteoblas-
seen un dominio de membrana apical, que muestra un borde rugoso tos controlan la mineralización al regular el paso de iones de calcio
que es clave en la resorción ósea (fig. 48-12). Una Atpasa transloca- y fosfato a través de sus membranas de superficie. Estas últimas con-
dora de protón expulsa protones a través del borde rugoso hacia el tienen fosfatasa alcalina, que se emplea para generar iones de fos-
área de resorción, que es el microambiente de pH bajo que se mues- fato a partir de fosfatos orgánicos. Los mecanismos involucrados en
tra en la figura. Esto produce decremento del pH local a 4.0 o me- la mineralización no se entienden por completo, pero varios facto-
nos, lo que aumenta la solubilidad de la hidroxiapatita y permite que res han quedado implicados. La fosfatasa alcalina contribuye a la
ocurra desmineralización. Se liberan proteasas ácidas lisosómicas mineralización, pero no es suficiente por sí misma. Se han descrito
que digieren las ahora accesibles proteínas de matriz. Los osteoblas- vesículas pequeñas (vesículas de matriz) que contienen calcio y
tos —células mononucleares derivadas de precursores mesenqui- fosfato en sitios de mineralización, aunque no está clara su función.
matosos pluripotenciales— sintetizan casi todas las proteínas que se El colágeno tipo I parece ser necesario; la mineralización es evi-

www.FreeLibros.orgencuentran en el hueso (cuadro 48-11), así como diversos factores dente en las brechas entre moléculas sucesivas. El interés reciente se

CApítulo 48 La matriz extracelular 541

Cuadro 48-12 algunas enfermedades metabólicas teoblastos (p. ej., hormona paratiroidea y 1,25-dihidroxicolecalci-
y genéticas que afectan el hueso y el cartílago ferol), y otros los inhiben (p. ej., corticosteroides). La hormona
paratiroidea y el 1,25-dihidroxicolecalciferol también estimulan a
Enfermedad Comentarios los osteoclastos, mientras que la calcitonina y los estrógenos los
inhiben.
Enanismo Suele deberse a una deficiencia de
hormona de crecimiento, pero tiene EL HUESO ES AFECTADO POR MUCHOS
muchas otras causas. TRASTORNOS METABÓLICOS
Y GENÉTICOS
Raquitismo Debido a deficiencia de vitamina D
durante la niñez. El cuadro 48-12 lista varios de los ejemplos de mayor importancia
de trastornos metabólicos y genéticos que afectan el hueso.
Osteomalacia Debida a deficiencia de vitamina D
durante la adultez. La osteogénesis imperfecta (huesos frágiles) se caracteriza por
fragilidad anormal de los huesos. Las escleróticas a menudo son
Hiperparatiroidismo El exceso de hormona paratiroidea anormalmente delgadas y translúcidas, y pueden tener aspecto azul
causa resorción ósea. debido a una deficiencia de tejido conjuntivo. Se han reconocido
cuatro tipos de esta enfermedad (leve, extensa, grave y variable), de
Osteogénesis imperfecta Debida a diversas mutaciones en los los cuales el tipo extenso que sucede en el recién nacido es el más
(p. ej., OMIM 166200) genes COL1A1 y COL1A2 que afectan ominoso. Los lactantes afectados pueden nacer con múltiples frac-
la síntesis y estructura del colágeno turas y no sobrevivir. Más de 90% de los pacientes con osteogénesis
tipo I. imperfecta tiene mutaciones en los genes COL1A1 y COL1A2, que
codifican para cadenas proα1(I) y proα2(I), respectivamente. Se han
Osteoporosis (OMIM Por lo general posmenopáusica; en documentado más de 100 mutaciones en estos dos genes, y com-
166710) otros casos es más gradual y se prenden deleciones de gen parciales y duplicaciones. Otras muta-
relaciona con la edad; un pequeño ciones afectan el empalme del RNA, y el tipo más frecuente da por
número de casos se debe a resultado remplazo de glicina por otro aminoácido más volumino-
mutaciones en los genes COL1A1 y so, que afecta la formación de la triple hélice. En general, estas mu-
COL1A2, y posiblemente en el gen taciones originan menor expresión de colágeno o de cadenas proα
que codifica para receptor de estructuralmente anormales que se montan hacia fibrillas anorma-
vitamina D. les, lo que debilita la estructura general del hueso. Cuando hay una
cadena anormal, puede interactuar con dos cadenas normales, pero
Osteoartritis Un pequeño número de casos se tal vez se impide el plegado, lo que causa degradación enzimática de
debe a mutaciones en los genes todas las cadenas. Esto se llama “suicidio del procolágeno” y es un
ejemplo de una mutación negativa dominante, un resultado que
COL1A. suele observarse cuando una proteína consta de múltiples subuni-
dades diferentes.
Varias condrodisplasias Debidas a mutaciones en los genes
COL2A1. La osteopetrosis (enfermedad de hueso de mármol), caracteri-
zada por incremento de la densidad ósea, se debe a la incapacidad
Síndrome de Pfeiffer1 Mutaciones en el gen que codifica para resorber hueso. Una forma ocurre junto con acidosis tubular
(OMIM 101600) para receptor de crecimiento de renal y calcificación cerebral. Se debe a mutaciones en el gen (loca-
fibroblastos 1 (FGFR1). lizado en el cromosoma 8q22) que codifica para la anhidrasa car-
bónica II (CA II), una de cuatro isozimas de la anhidrasa carbónica
Síndromes de Jackson- Mutaciones en el gen que codifica presentes en tejidos de seres humanos. A continuación se muestra la
Weiss (OMIM 123150) y para FGFR2. reacción catalizada por la anhidrasa carbónica:
Crouzon (OMIM
123500)1

Acondroplasia (OMIM Mutaciones en el gen que codifica
100800) y displasia para FGFR3.
tanatofórica2 (OMIM
187600)

1 Los síndromes de Pfeiffer, Jackson-Weiss y Crouzon son síndromes de craneosinostosis;
este último término significa fusión prematura de las suturas en el cráneo.
2 La displasia tanatofórica (del griego thanatos “muerte” + phoros “portar”) es la más
frecuente displasia neonatal mortal del esqueleto; muestra características similares a las
de la acondroplasia homocigótica.

ha enfocado en las fosfoproteínas ácidas, como la sialoproteína CO2 + H2O ↔ H2CO3 ↔ H+ + HCO3–
ósea, que actúan en sitios de nucleación. Estas proteínas contienen

motivos (p. ej., tramos poli-Asp y poli-Glu) que se unen al calcio y En osteoclastos involucrados en la resorción ósea, la CA II al pare-
pueden proporcionar un andamio para la mineralización. Algunas cer proporciona protones para neutralizar los iones de OH– dejados
macromoléculas, como ciertos proteoglucanos y glucoproteínas, dentro de la célula cuando se bombean iones de H+ a través de sus
también actúan como inhibidores de la nucleación.
bordes rugosos (véase antes). De este modo, si hay actividad defi-
Se estima que alrededor de 4% del hueso compacto se renueva ciente de CA II en osteoclastos, no sucede resorción ósea normal, y
anualmente en el adulto sano típico, mientras que aproximadamen- el resultado es osteopetrosis. No está claro el mecanismo de calcifi-
te 20% del hueso trabecular es remplazado.
cación cerebral, mientras que la acidosis tubular renal refleja activi-
Muchos factores participan en la regulación del metabolis- dad deficiente de CA II en los túbulos renales.
mo óseo; aquí únicamente se mencionarán algunos (véase el caso
www.FreeLibros.orgnúm. 15 sobre osteoporosis, cap. 54). Algunos estimulan a los os- 54) es una reducción progresiva generalizada de la masa de tejido
La osteoporosis (véase la historia de caso núm. 15 en el cap.

542 SECCIÓN VI Temas especiales

óseo por unidad de volumen, lo que suscita debilidad del esqueleto. Cuadro 48-13 Las principales proteínas
La proporción entre elementos minerales y orgánicos no cambia que se encuentran en el cartílago
en el hueso restante normal. Ocurren con mucha facilidad fracturas
de diversos huesos, como la cabeza del fémur, y representan una Proteínas Comentarios
enorme carga tanto para los enfermos afectados como para el presu-
puesto de la sociedad para cuidado de la salud. Entre otros factores, Proteínas colágeno Constituye 90 a 98% del colágeno del
los estrógenos y las citocinas interleucinas 1 y 6 parecen tener una Colágeno tipo II cartílago articular. Está compuesto de
íntima participación en el origen de la osteoporosis. tres cadenas α1(II).
Colágenos V, VI, IX, X, XI
LOS PRINCIPALES COMPONENTES El colágeno tipo IX forma enlaces
DEL CARTÍLAGO SON EL COLÁGENO Proteínas no colágeno cruzados con el tipo II. El tipo XI puede
TIPO II Y CIERTOS PROTEOGLUCANOS Proteoglucanos ayudar a controlar el diámetro de
fibrillas tipo II.
En el cuadro 48-13 se listan las principales proteínas del cartílago Agrecano
hialino (el principal tipo de cartílago). El colágeno tipo II es la prin- Proteoglucano grande El principal proteoglucano del cartílago.
cipal proteína (fig. 48-13); también hay otros tipos de colágeno me- sin agregación Se encuentra en algunos tipos de
nores. Además de estos componentes, el cartílago elástico contiene DS-PG I (biglicano)1
elastina, y el cartílago fibroelástico contiene colágeno tipo I. El car- DS-PG II (decorina) cartílago.
tílago contiene proteoglucanos, que pueden tener importancia en Condronectina Similar a la CS-PG I del hueso.
su compresibilidad. El agrecano (alrededor de 2 × 103 kDa) es el Similar a la CS-PG II del hueso.
principal proteoglucano. Tiene una estructura muy compleja (fig. Ancorina C II
48-14), que contiene varios GAG (ácido hialurónico, condroitín sul- Puede participar en la unión del colágeno
fato y queratán sulfato) y proteínas tanto de enlace como central. La tipo II a la superficie del cartílago.
proteína central contiene tres dominios: A, B y C. El ácido hialuró-
nico se une de manera no covalente al dominio A de la proteína Puede unir el colágeno tipo II a la
central, así como a la proteína de enlace, que estabiliza las interac- superficie del condrocito.
ciones entre hialuronato y proteína central. Las cadenas de queratán
sulfato están situadas en el dominio B, mientras que las de condroi- 1 Las proteínas centrales de DS-PG I y DS-PG II son homólogas a las de CS-PG I y CS-PG
tín sulfato lo están en el dominio C; estos dos tipos de GAG están II que se encuentran en el hueso (cuadro 48-11). Una posible explicación es que los
unidos de modo covalente a la proteína central. La proteína central osteoblastos carecen de la epimerasa requerida para convertir el ácido glucurónico en
también contiene cadenas de oligosacárido tanto O-enlazadas como ácido idurónico, el segundo de los cuales se encuentra en el dermatán sulfato.
N-enlazadas.
El cartílago es un tejido avascular y obtiene la mayor parte de
Los otros proteoglucanos que se encuentran en el cartílago tie- sus nutrientes a partir del líquido sinovial. Muestra recambio lento
nen estructuras más simples que el agrecano. pero continuo. Diversas proteasas (p. ej., colagenasas y estromalisi-
na) sintetizadas por condrocitos pueden degradar colágeno y las
La condronectina participa en la fijación de colágeno tipo II a otras proteínas que se encuentran en el cartílago. La interleucina-1
condrocitos. (IL-1) y el factor de necrosis tumoral α (TNFα) parecen estimular la

producción de esas proteasas, mientras que el TGFβ y el factor de

crecimiento parecido a la insulina 1 (IGF-1) por lo general ejercen

una influencia anabólica sobre el cartílago.

Ácido hialurónico

Figura 48-13 Representación

esquemática de la organización molecular en la Fibrilla de colágeno tipo II
matriz de cartílago. Proteínas de enlace unen de

modo no covalente la proteína central (color más Ácido hialurónico
claro) de proteoglucanos a las moléculas de

ácido hialurónico lineales (color más oscuro). Las

cadenas laterales de condroitín sulfato del Proteína de enlace Condroitín sulfato
proteoglucano se unen de manera electrostática

a las fibrillas de colágeno, lo que forma una Proteoglucano

matriz con enlaces cruzados. El óvalo esboza el

área agrandada en la parte inferior de la figura.

Proteína central
(Reproducida, con autorización, de Junqueira LC,
Carneiro J: Basic Histology: Text & Atlas, 10th ed. Colágeno (tipo II)

www.FreeLibros.orgMcGraw-Hill,2003.)

CApítulo 48 La matriz extracelular 543
Dominio C
Dominio A Dominio B

Región Proteína Oligosacárido
de unión a central N-enlazado
hialuronato
Queratán Condroitín Oligosacárido
Proteína sulfato sulfato O-enlazado
de enlace
Ácido hialurónico

Figura 48-14 Diagrama esquemático del agrecano de cartílago nasal de bovino. A la

izquierda se muestra una cadena de ácido hialurónico. La proteína central (de alrededor de 210
kDa) tiene tres dominios principales. El dominio A, en su extremo amino terminal, interactúa con
aproximadamente cinco disacáridos repetitivos en el hialuronato. La proteína de enlace
interactúa tanto con hialuronato como con el dominio A, y estabiliza sus interacciones. Alrededor
de 30 cadenas de queratán sulfato están fijas, mediante enlaces GalNAc-Ser, al dominio B. El
dominio C contiene aproximadamente 100 cadenas de condroitín sulfato fijas por medio de
enlaces Gal-Gal-Xil-Ser, y alrededor de 40 cadenas de oligosacárido O-enlazadas. Una o más
cadenas de glucano N-enlazadas también se encuentran cerca del carboxilo terminal de la
proteína central. (Reproducida, con autorización, de Moran LA et al.: Biochemistry, 2nd ed. Neil
Patterson Publishers, 1994. Copyright © 1994. Reimpresa con autorización de Pearson Education,
Inc.)

LAS BASES MOLECULARES Mutaciones de nucleótido 1138 en el gen
DE LAS CONDRODISPLASIAS INCLUYEN que codifica para FGFR3 en el cromosoma 4

MUTACIONES EN GENES QUE CODIFICAN Remplazo en FGFR3 de Gli (codón 380) por Arg

PARA COLÁGENO TIPO II Y RECEPTORES Función defectuosa de FGFR3

DEL FACTOR DE CRECIMIENTO

DE FIBROBLASTOS Desarrollo y crecimiento anormales de cartílago,

Las condrodisplasias son un grupo mixto de trastornos hereditarios que conducen a enanismo con extremidades cortas
que afectan el cartílago. Se manifiestan por enanismo con extre- y otras características

midades cortas, y muchas deformidades esqueléticas. Varias de ellas Figura 48-15 Esquema simplificado de la causa de la
se deben a diversas mutaciones del gen COL2A1, lo que lleva a for-
mas anormales de colágeno tipo II. Un ejemplo es el síndrome de acondroplasia (OMIM 100800). En la mayor parte de los casos
Stickler, manifestado por degeneración del cartílago articular y del estudiados hasta ahora, la mutación ha sido una transición de G a A en
cuerpo vítreo. el nucleótido 1138. En algunos casos, la mutación fue una transversión
de G a C en el mismo nucleótido. Este nucleótido particular es un “área
La mejor conocida de las condrodisplasias es la acondroplasia, peligrosa” real para mutación. Ambas mutaciones producen el remplazo
La causa más frecuente de enanismo con extremidades cortas. Los de un residuo Gli por un residuo Arg en el segmento transmembrana

afectados tienen extremidades cortas, tamaño normal del tronco, del receptor. También se han reportado algunos casos que comprenden

macrocefalia y varias otras anormalidades del esqueleto. La enfer- el remplazo de Gli por Cis en el codón 375.

medad a menudo se hereda como un rasgo autosómico dominante,

pero muchos casos se deben a mutaciones nuevas. En la figura 48-15 toso y neuroectodérmico. Sus receptores son proteínas transmem-

se esbozan las bases moleculares de la acondroplasia. La acondro- brana y forman un subgrupo de la familia del receptor de tirosina

plasia no es un trastorno del colágeno, sino que se debe a mutacio- cinasas. El FGFR3 es un miembro de este subgrupo, de cuatro, y

nes del gen que codifica para receptor de factor de crecimiento de media las acciones del FGF3 sobre el cartílago. En la mayor parte de

fibroblastos 3 (FGFR3). Los factores de crecimiento de fibro- los casos de acondroplasia que se han investigado, se halló que las
blastos son una familia de al menos nueve proteínas que afectan el mutaciones comprendieron el nucleótido 1138 y ocasionaron susti-

www.FreeLibros.orgcrecimiento y la diferenciación de células de origen mesenquima- tución de glicina por arginina (residuo número 380) en el dominio

544 SECCIÓN VI Temas especiales

transmembrana de la proteína, lo que lo hace inactivo. En indivi- proteoglucanos. Estas estructuras a menudo son de peso molecular
duos no afectados no se encontró esa mutación. muy alto, y desempeñan muchas funciones en los tejidos.

De manera más bien sorprendente, otras mutaciones en el mis- ■ Muchos componentes de la ECM se unen a proteínas de la superficie
mo gen pueden traducirse en hipocondrodisplasia, displasia tana- celular denominadas integrinas; esto constituye una vía mediante la
tofórica (tipos I y II) y el fenotipo SADDAN (acondroplasia grave cual los exteriores de las células pueden comunicarse con sus
con retraso del desarrollo y acantosis nigricans [esta última es una interiores.
hiperpigmentación de color pardo a negro de la piel]).
■ El hueso y el cartílago son formas especializadas de la ECM. El
otras displasias del esqueleto (entre ellas ciertos síndromes colágeno I y la hidroxiapatita son los principales constituyentes del
de craneosinostosis) también se deben a mutaciones en genes que hueso. El colágeno II y ciertos proteoglucanos son constituyentes
codifican para receptores de FGF (cuadro 48-12). Se ha hallado importantes del cartílago.
que otro tipo de displasia del esqueleto (displasia diastrófica) se
debe a mutación de un transportador de sulfato. De este modo, gra- ■ La aplicación de tecnología de DNA recombinante está revelando las
cias a la tecnología de DNA recombinante, ha empezado una nueva causas moleculares de diversas enfermedades hereditarias del hueso
era en la comprensión de las displasias del esqueleto. (p. ej., osteogénesis imperfecta) y el cartílago (p. ej., las
condrodistrofias).

rESuMEN rEFErENCiaS

■ Los principales componentes de la ECM son las proteínas Brodsky B, Persikov AV: Molecular structure of the collagen triple
estructurales colágeno, elastina y fibrilina-1; varias proteínas helix. Adv Prot Chem 2005;70:301.
especializadas (p. ej., fibronectina y laminina), y varios
proteoglucanos. Fauci AS et al (editors): Harrisonʹs Principles of Internal Medicine,
17th ed. McGraw-Hill, 2008. (Chapter 357, Heritable Disorders
■ El colágeno es la proteína más abundante en el reino animal; se han of Connective Tissue; Chapter 355, Lysosomal Storage Diseases;
aislado aproximadamente 28 tipos. Todos los colágenos contienen Chapter 326, Osteoarthritis; Chapter 346, Bone and Mineral
tramos mayores o menores de triple hélice y la estructura repetitiva Metabolism in Health and Disease; Chapter 349, Paget Disease and
(Gli-X-Y)n. Other Dysplasias of Bone.)

■ La biosíntesis de colágeno es compleja, con muchos eventos Gelb BD: Marfanʹs syndrome and related disorders—more tightly
postraduccionales, entre ellos hidroxilación de prolina y lisina. connected than we thought. N Engl J Med 2006;354:2250.

■ Las enfermedades vinculadas con síntesis alterada de colágeno Hacker U, Nybakken K, Perrimon N: Heparan sulfate proteoglycans:
incluyen escorbuto, osteogénesis imperfecta, síndrome de Ehlers- the sweet side of development. Nat Rev Mol Cell Biol
Danlos (muchos tipos) y enfermedad de Menkes. 2005;6:530.

■ La elastina confiere extensibilidad y retroceso elástico a los Handel TM et al: Regulation of protein function by
tejidos. La elastina carece de hidroxilisina, secuencias Gli-X-Y, glycosaminoglycans—as exemplified by chemokines. Annu Rev
estructura de triple hélice y azúcares, pero contiene enlaces cruzados Biochem 2005;74:385.
de desmosina e isodesmosina que no se encuentran en el colágeno.
Iozzo RV: Basement membrane proteoglycans: from cellar to ceiling.
■ La fibrilina-1 se encuentra en las microfibrillas. Las mutaciones del Nat Rev Mol Cell Biol 2005;6:645.
gen que codifica para fibrilina-1 dan por resultado síndrome de
Marfan. La citocina TGF-β parece contribuir a la enfermedad Karsenty G: An aggrecanase and osteoarthritis. N Engl J Med
cardiovascular. 2005;353:522.

■ Los glucosaminoglucanos (GAG) están constituidos de disacáridos Khosla S, Westendorf JJ, Oursler MJ: Building bone to reverse
repetitivos que contienen un ácido urónico (glucurónico o osteoporosis and repair fractures. J Clin Invest 2008;118:421.
idurónico) o hexosa (galactosa) y una hexosamina (galactosamina o
glucosamina). También suele haber sulfato. Marx J: All in the stroma: cancerʹs Cosa Nostra. Science 2008;320:38.
(An article that indicates the importance of the ECM in the
■ Los principales GAG son ácido hialurónico, condroitín 4- y behavior of cancer cells.)
6-sulfatos, queratán sulfatos I y II, heparina, heparán sulfato y
dermatán sulfato. Scriver CR et al (editors): The Metabolic and Molecular Bases of
Inherited Disease, 8th ed. McGraw-Hill, 2001. (This comprehensive
■ Los GAG se sintetizan mediante las acciones secuenciales de una four-volume text and the updated online version [see Chapter 1]
batería de enzimas específicas (glucosiltransferasas, epimerasas, contain chapters on disorders of collagen biosynthesis and
sulfotransferasas, etc.) y se degradan por medio de la acción structure, Marfan syndrome, the mucopolysaccharidoses,
secuencial de hidrolasas lisosómicas. Las deficiencias genéticas de achondroplasia, Alport syndrome, and craniosynostosis
estas últimas originan mucopolisacaridosis (p. ej., síndrome de syndromes.)
Hurler).
Seeman E, Delams PD: Bone quality—the material and
■ Los GAG se encuentran en tejidos unidos a diversas proteínas structural basis of bone strength and fragility. N Engl J Med 2006;
(proteínas enlazadoras y proteínas centrales), que constituyen 354:2250.

Zuscik MJ, Hilton MJ, Zhang X et al: Regulation of chondrogenesis
and chondrocyte differentiation by stress. J Clin Invest
2008;118:429.

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Músculo y citoesqueleto CAPÍTULO

Robert K. Murray, MD, PhD 49

IMPORTANCIA BIOMÉDICA El sarcoplasma de las células musculares

Las proteínas tienen importancia en el movimiento en los ámbitos contiene aTP, fosfocreatina y enzimas
tanto de órgano (p. ej., músculo esquelético, corazón e intestino)
como celular. En este capítulo se describen las funciones de proteí- glucolíticas
nas específicas y algunas otras moléculas clave (p. ej., Ca2+) en la
contracción muscular. También se presenta una breve cobertura de El músculo estriado está compuesto por células de fibras muscu-
las proteínas citoesqueléticas. lares multinucleadas rodeadas por una membrana plasmática
eléctricamente excitable, el sarcolema. Una célula de fibra muscu-
El conocimiento de la base molecular de varias enfermedades lar individual, que puede extenderse por toda la longitud del
que afectan el músculo ha avanzado mucho durante los últimos músculo, contiene un fascículo de muchas miofibrillas dispuestas
años. El entendimiento de la base molecular de la distrofia muscu- en paralelo, embebidas en el líquido intracelular llamado sarcoplas-
lar tipo Duchenne aumentó mucho cuando se encontró que se de- ma. Dentro de este líquido hay glucógeno, los compuestos de alta
energía ATP y fosfocreatina, y enzimas de la glucólisis.

bía a mutaciones del gen que codifica para distrofina (véase la histo-

ria de caso núm. 7 en el cap. 54). También se ha logrado progreso El sarcómero es la unidad funcional
importante en el entendimiento de la base molecular de la hiperter- del músculo
mia maligna, una seria complicación en algunos pacientes que reci-

ben ciertos tipos de anestesia. La insuficiencia cardiaca es una en- En la figura 49-1 se presenta una perspectiva general del músculo
fermedad médica muy frecuente, con diversas causas; su terapia voluntario en varios niveles de organización.
racional exige entendimiento de las características bioquímicas del
músculo cardiaco. Un grupo de enfermedades que causa insuficien- Cuando la miofibrilla se examina mediante microscopia elec-
cia cardiaca son las miocardiopatías, algunas de las cuales están trónica, pueden observarse bandas oscuras y claras alternantes
determinadas por mecanismos genéticos. Se ha encontrado que el (bandas anisotrópicas, que significa birrefringentes en la luz polari-
óxido nítrico (NO) es un importante regulador del tono del múscu- zada, y bandas isotrópicas, que significa no alteradas por la luz po-
lo liso. Muchos vasodilatadores ampliamente usados —como la larizada). Así, estas bandas se denominan bandas A e I, respectiva-
nitroglicerina, que se utiliza en el tratamiento de angina de pecho— mente. La región central de la banda A (la banda H) tiene aspecto
actúan al aumentar la formación de NO. El músculo, debido en par- menos denso que el resto de la banda. La banda I está bisecada por
te a su masa, desempeña funciones importantes en el metabolismo una línea Z muy densa y estrecha (fig. 49-2).
general del organismo.
El sarcómero se define como la región entre dos líneas Z (figs.
49-1 y 49-2) y se repite a lo largo del eje de una fibrilla a distancias

de 1 500 a 2 300 nm dependiendo de la etapa de la contracción.

EL MÚSCULO TRANSDUCE ENERGÍA El aspecto estriado de los músculos voluntario y cardiaco en
QUÍMICA HACIA ENERGÍA MECÁNICA estudios con microscopia óptica depende de su alto grado de orga-
nización, en la cual la mayor parte de las células de la fibra muscular

El músculo es el principal transductor bioquímico (máquina) que están alineadas de modo que sus sarcómeros se encuentran en regis-
convierte energía potencial (química) en energía cinética (mecáni- tro paralelo (fig. 49-1).

ca). El músculo, el tejido único de mayor tamaño en el cuerpo del

ser humano, constituye poco menos de 25% de la masa corporal en Los filamentos gruesos contienen
el momento del nacimiento, más de 40% en el adulto joven, y poco miosina, y los delgados, actina,
menos de 30% en el adulto de edad avanzada. Se comentarán aspec- tropomiosina y troponina
tos de los tres tipos de músculo que se encuentran en vertebrados:

esquelético, cardiaco y liso. El músculo tanto esquelético como Cuando se examinan miofibrillas mediante microscopia electrónica,

cardiaco tiene aspecto estriado en la observación al microscopio; el parece ser que cada una está construida por dos tipos de filamentos

músculo liso es no estriado. Si bien el músculo esquelético está bajo longitudinales. Un tipo, el filamento grueso, confinado a la banda
el control nervioso voluntario, el control de los músculos tanto car-

www.FreeLibros.orgdiacocomolisoesinvoluntario.
A, contiene principalmente la proteína miosina. Estos filamentos
tienen alrededor de 16 nm de diámetro, y están dispuestos en el

545

546 SECCIÓN VI Temas especiales

A
Músculo

B

Fascículo muscular

Figura 49-1 Estructura del músculo Banda Línea Banda Banda C

voluntario. El sarcómero es la región entre las HZ A I 20 a 100 mm
líneas Z. (Dibujada por Sylvia Colard Keene.
Reproducida, con autorización, de Bloom W, Z – Sarcómero– Z Fibra muscular
Fawcett DW: A Textbook of Histology, 10th ed.
Saunders, 1975.) D
1 a 2 mm

Miofibrilla

corte transversal en forma hexagonal (fig. 49-2, centro; corte trans- durante la contracción. Los puentes transversales que enlazan fila-

versal del lado derecho). mentos gruesos y delgados en ciertas etapas del ciclo de contracción

El filamento delgado (de alrededor de 7 nm de diámetro) yace generan la tensión y la sostienen. La tensión creada durante la con-

en la banda I, y se extiende hacia la banda A pero no hacia su zona tracción muscular es proporcional a la superposición de filamento y

H (fig. 49-2). Los filamentos delgados contienen las proteínas acti- al número de puentes transversales. Cada cabeza de puente trans-

na, tropomiosina y troponina (fig. 49-3). En la banda A, los filamen- versal está conectada al filamento grueso por medio de un segmento

tos delgados están dispuestos alrededor del filamento grueso (mio- fibroso flexible que se puede flexionar hacia afuera desde el filamen-

sina) como una disposición hexagonal secundaria. Cada filamento to grueso. Este segmento flexible facilita el contacto de la cabeza con

delgado yace de manera simétrica entre tres filamentos gruesos (fig. el filamento delgado cuando es necesario, pero también es suficien-

49-2, centro; corte transversal de enmedio), y cada filamento grueso temente flexible como para adaptarse en el espacio interfilamento.

está rodeado de manera simétrica por seis filamentos delgados.

Los filamentos grueso y delgado interactúan por medio de LA ACTINA Y LA MIOSINA
puentes transversales que surgen a intervalos de 14 nm a lo largo SON LAS PRINCIPALES PROTEÍNAS
de los filamentos gruesos. Los puentes transversales (fig. 49-2, dibu-
jados como puntas de flecha en cada extremo de los filamentos de DEL MÚSCULO
miosina, pero no mostrados extendiéndose por completo a través
de los filamentos delgados) tienen polaridades opuestas en los dos La masa de un músculo está constituida por 75% de agua y más
extremos de los filamentos gruesos. Los dos polos de los filamentos de 20% de proteína. Las dos proteínas principales son la actina y la
gruesos están separados por un segmento de 150 nm (la banda M, miosina.
no marcada en la figura) que está libre de proyecciones.
La actina G monomérica (43 kDa; G, globular) constituye 25%
de la proteína muscular por peso. A fuerza iónica fisiológica y en

presencia de Mg2+, la actina G se polimeriza de modo no covalente

El modelo de puente transversal para formar un doble filamento helicoidal insoluble llamado actina

de filamento deslizante es el F (fig. 49-3). La fibra de actina F tiene 6 a 7 nm de grosor, y una
fundamento del pensamiento actual estructura repetitiva cada 35.5 nm.
acerca de la contracción muscular
Las miosinas constituyen una familia de proteínas; se han
identificado al menos 12 clases en el genoma del ser humano. La

Este modelo fue propuesto de manera independiente durante el miosina que se comenta en este capítulo es la miosina-II, y cuando

decenio de 1950-1959 por Henry Huxley y Andrew Huxley y sus se menciona a la miosina en este libro, se hace referencia a esta espe-

colegas. Se basó en gran parte en observaciones morfológicas cui- cie a menos que se indique lo contrario. La miosina-I es una especie

dadosas en músculo en reposo, extendido y en contracción. Básica- monomérica que se une a las membranas celulares. Puede servir

mente, cuando el músculo se contrae, no hay cambio de la longitud como un enlace entre microfilamentos y la membrana celular en

de los filamentos gruesos y delgados, pero las zonas H y las bandas ciertas ubicaciones.
www.FreeLibros.orgfilamentos interdigitados deben deslizarse más allá una de otra peso, y forma los filamentos gruesos. Es un hexámero asimétrico
I se acortan (véase el pie de la fig. 49-2). Así, las disposiciones de La miosina contribuye con 55% de la proteína muscular por

CApítulo 49 Músculo y citoesqueleto 547
Línea Z
A. Extendido Banda H
Banda A
Banda I

2 300 nm

Filamentos de actina α-Actinina
de 6 nm de diámetro Filamentos de miosina
de 16 nm de diámetro
Corte transversal:

B. Contraído

Filamento 6 nm de diámetro
delgado

Filamento 16 nm de diámetro
grueso

1 500 nm

Figura 49-2 Disposición de los filamentos en el músculo estriado. (a) Extendido. Se muestran las

posiciones de las bandas I, A y H en el estado extendido. Los filamentos delgados se superponen en parte
con los extremos de los filamentos gruesos, y los filamentos delgados se muestran fijos a las líneas Z (a
menudo llamadas discos Z). En la parte inferior de la figura 49-2A hay “puntas de flecha”, que apuntan en
direcciones opuestas y que emanan de los filamentos de miosina (gruesos). Se observan cuatro filamentos de
actina (delgados) fijos a dos líneas Z mediante α-actinina. La región central de los tres filamentos de miosina,
libre de puntas de flecha, se llama la banda M (no marcada). Se muestran cortes transversales a través de las
bandas M, a lo largo de un área donde los filamentos de miosina y actina se superponen, y de un área en la
cual sólo hay filamentos de actina. (B) Contraído. Se observa que los filamentos de actina se han deslizado
uno hacia otro a lo largo de los lados de las fibras de miosina. Las longitudes de los filamentos gruesos
(indicadas por las bandas A) y los filamentos delgados (distancia entre las zonas Z y los bordes adyacentes de
las bandas H) no han cambiado. Con todo, las longitudes de los sarcómeros se han reducido (desde 2 300 nm
hasta 1 500 nm), al igual que las de las bandas H e I debido a la superposición entre los filamentos grueso y
delgado. Estas observaciones morfológicas proporcionaron parte de la base para el modelo del filamento
deslizante de la contracción muscular.

con una masa molecular de aproximadamente 460 kDa. La miosina Las estructuras de la actina y de la cabeza de miosina se han

tiene una cola fibrosa que consta de dos hélices entrelazadas. Cada determinado mediante cristalografía con rayos X; estos estudios

hélice tiene una porción de cabeza globular fija en un extremo (fig. han confirmado varios datos más tempranos respecto a sus estruc-

49-4). El hexámero consta de un par de cadenas pesadas (H), cada turas, y han dado lugar también a mucha información nueva.

una con una masa molecular de aproximadamente 200 kDA, y dos

pares de cadenas ligeras (l), cada una con una masa molecular

de alrededor de 20 kDA. Las cadenas L difieren; una se denomina La digestión limitada de miosina
la cadena ligera esencial, y la otra la cadena ligera reguladora. La
miosina del músculo esquelético se une a la actina para formar ac- con proteasas ha ayudado a dilucidar
tomiosina (actina-miosina), y su actividad de ATPasa intrínseca su estructura y función

está notoriamente aumentada en este complejo. Hay isoformas de Cuando la miosina se digiere con tripsina se generan dos fragmen-
www.FreeLibros.organatómicas, fisiológicas y patológicas.
miosina cuyas cantidades pueden variar en diferentes situaciones tos de miosina (meromiosinas). La meromiosina ligera (LMM)

consta de fibras helicoidales α insolubles, agregadas, desde la cola de

548 SECCIÓN VI Temas especiales

Actina G

Actina F
6 a 7 nm

Tropomiosina Troponina

38.5 nm TpC
TpI

TpT

35.5 nm Filamento delgado montado

Figura 49-3 Representación esquemática del filamento delgado, que muestra la configuración espacial de sus

tres componentes proteínicos principales: actina, miosina y tropomiosina. El panel superior muestra moléculas
individuales de actina G. El panel de enmedio muestra monómeros de actina montados hacia actina F. También se
muestran moléculas individuales de tropomiosina (dos cadenas que giran una alrededor de la otra) y de troponina
(constituidas por tres subunidades). El panel inferior muestra el filamento delgado montado, que consta de actina F,
tropomiosina y las tres subunidades de troponina (TpC, TpI y TpT).

miosina (fig. 49-4). La LMM no muestra actividad de ATPasa, y no LOS CAMBIOS EN LA CONFORMACIÓN
se une a la actina F.
La meromiosina pesada (HMM; masa molecular de alrededor DE LA CABEZA DE MIOSINA IMPULSAN
LA CONTRACCIÓN MUSCULAR
de 340 kDa) es una proteína soluble que tiene tanto una porción fi-

brosa como una porción globular (fig. 49-4). Muestra actividad de ¿De qué modo la hidrólisis del ATP puede producir movimiento
Atpasa y se une a la actina F. La digestión de la HMM con papaína macroscópico? La contracción muscular consta en esencia de la fi-
genera dos subfragmentos, S-1 y S-2. El fragmento S-2 es de carácter jación y el desprendimiento cíclicos de la cabeza S-1 de miosina a
fibroso, carece de actividad de ATPasa y no se une a la actina F. los filamentos de actina F. Este proceso también puede denominarse
la formación y rotura de puentes transversales. La fijación de actina
El S-1 (masa molecular de aproximadamente 115 kDa) mues- a la miosina va seguida por cambios conformacionales que tienen
tra actividad de ATPasa, se une a cadenas L, y en ausencia de ATP se

unirá a actina y la decorará con “puntas de flecha” (fig. 49-5). Tanto particular importancia en la cabeza S-1, y dependen de cuál nucleó-
S-1 como HMM muestran actividad de Atpasa, que se acelera 100 tido está presente (ADP o ATP). Tales cambios dan por resultado el
a 200 veces al formar complejos con actina F. La actina F aumenta golpe de potencia, que impulsa el movimiento de filamentos de ac-

mucho el índice al cual la ATPasa de miosina libera sus productos, tina más allá de los filamentos de miosina. La energía para el golpe

ADP y Pi (véase más adelante). De esta manera, aunque la actina F de potencia finalmente es proporcionada por el Atp, que se hidro-
no afecta el paso de hidrólisis en sí, su capacidad para promover la liza hacia ADP y Pi. Sin embargo, el golpe de potencia en sí ocurre
www.FreeLibros.orgacelera mucho el índice general de catálisis.
liberación de los productos sintetizados por la actividad de ATPasa como resultado de cambios conformacionales en la cabeza de mio-

sina cuando el ADp la abandona.

CApítulo 49 Músculo y citoesqueleto 549

L L L LL L
G G GG G HMM S-1
9 nm G
L L L L Papaína L L

Tripsina HMM
LMM
134 nm HMM S-2

85 nm

Figura 49-4 Diagrama de una molécula de miosina que muestra las dos hélices α entremezcladas (porción

fibrosa), la región globular de la cabeza (G), las cadenas ligeras (L), y los efectos de la división proteolítica por tripsina y
papaína. La región globular (cabeza de miosina) contiene un sitio de unión a actina y un sitio de unión a cadena L, y se
fija también al resto de la molécula de miosina.

Actina ATP-miosina H2O

5 1

Actina-miosina
ATP

ATP 4 ADP-Pi-miosina
Actina-miosina Actina

2

ADP 3
+ Actina-miosina
Pi ADP-Pi

Figura 49-5 La decoración de filamentos de actina con los Figura 49-6 La hidrólisis del ATP impulsa la asociación y

fragmentos S-1 de miosina para formar “puntas de flecha”. (Cortesía de disociación cíclicas de la actina y miosina en cinco reacciones descritas
JA Spudich.) en el texto. (Modificada de Stryer L: Biochemistry, 2nd ed. Freeman,
1981. Copyright © 1981 por W. H. Freeman and Company.)

Los principales eventos bioquímicos que ocurren durante un na resultante se ha energizado y se encuentra en una confor-

ciclo de contracción y relajación musculares pueden representarse mación denominada de alta energía.

en los cinco pasos que se muestran en la figura 49-6, y son como 2. Cuando la contracción del músculo es estimulada (por me-

sigue: dio de fenómenos que comprenden Ca2+, troponina, tropo-

miosina y actina, que se describen más adelante), la actina

1. En la fase de relajación de la contracción muscular, la cabe- se hace accesible, y la cabeza S-1 de la miosina la encuen-

za de miosina S-1 hidroliza ATP hacia ADP y Pi, pero estos

www.FreeLibros.orgproductos permanecen unidos. El complejo ADP-Pi-miosi-
tra, se une a ella, y forma el complejo de actina-miosina-
ADP-Pi indicado.

550 SECCIÓN VI Temas especiales

3. La formación de este complejo promueve la liberación de De esta manera, la hidrólisis del ATP se usa para impulsar el
pi, lo que inicia el golpe de poder. Esto va seguido por libe- ciclo; el golpe de potencia real es el cambio conformacional en la
ración de ADP, y se acompaña de un cambio conformacio- cabeza S-1 que ocurre en el momento de liberación de ADP. Las
nal grande en la cabeza de miosina en relación con su cola regiones bisagra de la miosina (a las cuales se hace referencia como
(fig. 49-7), que tira de la actina alrededor de 10 nm hacia el puntos flexibles en cada extremo de S-2 en la leyenda de la fig. 49-7)
centro del sarcómero. Éste es el golpe de potencia. La mio- permiten el gran rango de movimiento de S-1, y que S-1 encuentre
sina ahora se encuentra en un estado llamado de baja ener- filamentos de actina.
gía, indicado como actina-miosina.
Si las concentraciones intracelulares de Atp disminuyen
4. Otra molécula de ATP se une a la cabeza S-1, y forma un (p. ej., después de la muerte), no hay ATP disponible para unirse a la
complejo de actina-miosina-ATP. cabeza S-1 (paso 4, véase antes), la actina no se disocia, y no ocurre
relajación (paso 5). Ésta es la explicación del rigor mortis, la rigidez
5. La miosina-ATP tiene baja afinidad por la actina y, así, se del cuerpo que ocurre después de la muerte.
libera la actina. Este último paso es el componente clave de
la relajación y depende de la unión del ATP al complejo Los cálculos han indicado que la eficiencia de la contracción es
de actina-miosina. de alrededor de 50%; la del motor de combustión interna es de me-
nos de 20%.
A continuación comienza otro ciclo con la hidrólisis de ATP
(paso 1 de la fig. 49-6), lo que vuelve a constituir la conformación de La tropomiosina y el complejo de troponina
alta energía.

presentes en filamentos delgados

desempeñan funciones clave

en el músculo estriado

En el músculo estriado hay otras dos proteínas que son menores en

1 cuanto a su masa, pero importantes en términos de su función. La
tropomiosina es una molécula fibrosa que consta de dos cadenas,

Filamento grueso alfa y beta, que se fijan a la actina F en el surco entre sus filamentos
(fig. 49-3). La tropomiosina está presente en todas las estructuras

LMM S-2 S-1 musculares y parecidas a músculo. El complejo de troponina es
2 singular para el músculo estriado, y consta de tres polipéptidos. La

troponina t (TpT) se une a la tropomiosina, así como a los otros

Filamento delgado dos componentes de la troponina. La troponina I (TpI) inhibe la

interacción entre actina F y miosina, y se une también a los otros

3 componentes de la troponina. La troponina C (TpC) es un polipép-
tido de unión a calcio, análogo desde los puntos de vista estructural

y funcional a la calmodulina, una importante proteína de unión a

Figura 49-7 Representación de los puentes transversales activos calcio ampliamente distribuida en la naturaleza. Cuatro moléculas
de ion de calcio se unen por cada molécula de troponina C o calmo-
entre filamentos delgados y gruesos. Este diagrama fue adaptado por dulina, y ambas moléculas tienen una masa molecular de 17 kDa.
AF Huxley a partir de HE Huxley: The mechanism of muscular

contraction. Science 1969;164:1356. Este último propuso que la fuerza

involucrada en la contracción muscular se origina en una tendencia a El Ca2+ es fundamental en la regulación
que la cabeza de miosina (S-1) rote respecto al filamento delgado y se de la contracción muscular
transmita hacia el filamento grueso por la porción S-2 de la molécula

de miosina que actúa como un enlace inextensible. Puntos flexibles en La contracción de músculos de todas las fuentes ocurre mediante el
cada extremo de S-2 permiten que S-1 rote, y que haya variaciones de mecanismo general antes descrito. Los músculos de diferentes orga-
la separación entre los filamentos. La presente figura se basa en la nismos y de distintas células y tejidos dentro del mismo organismo
propuesta de HE Huxley, pero también incorpora elementos elásticos pueden tener diferentes mecanismos moleculares que se encargan
(las vueltas en la porción S-2) y elementos de acortamiento por de regular su contracción y relajación. En todos los sistemas, el Ca2+
pasos (descritos aquí como cuatro sitios de interacción entre la porción es un regulador clave. Hay dos mecanismos generales de regulación
S-1 y el filamento delgado). (Véase Huxley AF, Simmons RM: Proposed de la contracción muscular: basada en actina y basada en miosina.
mechanism of force generation in striated muscle. Nature [Lond]

1971;233:533.) Las fuerzas de unión de los sitios fijos son más altas en la El primero opera en los músculos esquelético y cardiaco, y el segun-

posición 2 que en la 1, y más altas en la posición 3 que en la 2. La cabeza do en el músculo liso.
de miosina puede desprenderse de la posición 3 con la utilización de

una molécula de ATP; éste es el proceso predominante durante el

acortamiento. Se observa que la cabeza de miosina varía en su posición La regulación basada en actina ocurre
desde alrededor de 90° hasta aproximadamente 45°, como se indica en
en el músculo estriado
el texto. (S-1, cabeza de miosina; S-2, porción de la molécula de miosina;
La regulación basada en actina del músculo ocurre en los músculos
LMM, meromiosina ligera) (véase el pie de figura de la fig. 49-4.)
esquelético y cardiaco de vertebrados, ambos estriados. En el meca-
nismo general antes descrito (fig. 49-6), el único factor en potencia
(Reproducida de Huxley AF: Muscular contraction. J Physiol 1974;243:1.

www.FreeLibros.orgCon la amable autorización del autor y de Journal of Physiology.)

CApítulo 49 Músculo y citoesqueleto 551

limitante en el ciclo de la contracción muscular podría ser el ATP. El bombea hacia el retículo sarcoplásmico por medio de la acción de
sistema del músculo esquelético está inhibido en reposo; esta inhibi- un sistema de transporte activo, llamado el Ca2+ ATPasa (fig. 49-8),
ción se suprime para activar la contracción. El inhibidor del músculo lo que inicia la relajación. El retículo sarcoplásmico es una red de
estriado es el sistema de troponina, que está unido a la tropomiosi- sacos membranosos finos. Dentro del retículo sarcoplásmico, el
na y la actina F en el filamento delgado (fig. 49-3). En el músculo Ca2+ está unido a una proteína de unión a Ca2+ específica designada
estriado no hay control de la contracción a menos que los sistemas calsecuestrina. El sarcómero está rodeado por una membrana exci-
de tropomiosina-troponina estén presentes junto con los filamen- table (el sistema de túbulos T) compuesta de canales transversos (T)
tos de actina y miosina. Como se describió, la tropomiosina yace a estrechamente relacionados con el retículo sarcoplásmico.
lo largo del surco de la actina F, y los tres componentes de la tropo-
nina —TpT, TpI y TpC— están unidos al complejo de actina F-tro- Cuando un impulso nervioso excita el sarcolema, la señal se
pomiosina. La TpI evita la unión de la cabeza de miosina a su sitio de transmite hacia un sistema de túbulos T y se abre un canal de li-
fijación a actina F al alterar la conformación de esta última por me- beración de Ca2+ en el retículo sarcoplásmico cercano, lo que libe-
dio de las moléculas de tropomiosina, o al simplemente girar la tro- ra Ca2+ desde el retículo sarcoplásmico hacia el sarcoplasma. La
pomiosina hacia una posición que bloquea de manera directa los si- concentración de Ca2+ en el sarcoplasma aumenta rápidamente a
tios en la actina F a los cuales se fijan las cabezas de miosina. Uno u 10–5 mol/L. El Ca2+ ocupa con rapidez los sitios de unión a Ca2+ en
otro método evita la activación de la ATPasa de la miosina que está TpC en el filamento delgado. El TpC-4Ca2+ interactúa con TpI y TpT
mediada por unión de la cabeza de miosina a actina F. Por tanto, el para alterar su interacción con la tropomiosina. En consecuencia, la
sistema TpI bloquea el ciclo de contracción en el paso 2 de la figura tropomiosina se mueve hacia afuera del camino o altera la confor-
49-6. Esto explica el estado inhibido del músculo estriado relajado. mación de la actina F de modo que la cabeza de miosina-ADP-Pi
(fig. 49-6) puede interactuar con la actina F para empezar el ciclo de
El retículo sarcoplásmico regula las contracción.
concentraciones intracelulares de Ca2+
El canal de liberación de Ca2+ también se conoce como el re-
en el músculo esquelético ceptor de rianodina (RYR). Hay dos isoformas de este receptor:
RYR1 y RYR2; el primero está presente en el músculo esquelético, y
En el sarcoplasma del músculo en reposo, la concentración de Ca2+ el segundo en el músculo cardiaco y en el cerebro. La rianodina es
es de 10–8 a 10–7 mol/L. El estado de reposo se logra porque el Ca2+ se un alcaloide vegetal que se une de manera específica a RYR1 y RYR2,
y modula sus actividades. El canal de liberación de Ca2+ es un ho-
Sarcolema Túbulo T motetrámero constituido de cuatro subunidades de 565 kDa. Tiene
Receptor de Calsecuestrina secuencias transmembrana en su carboxilo terminal, y éstas proba-
blemente forman el canal de Ca2+. El resto de la proteína sobresale
dihidropiridina hacia el citosol, y llena la brecha entre el retículo sarcoplásmico y la
Canal de membrana tubular transversa. El canal es activado por ligando; el
Ca2+ y el ATP trabajan de manera sinérgica in vitro, aunque no está
liberación de Ca2+ claro cómo opera in vivo. En la figura 49-9 se muestra una posible
secuencia de eventos que llevan a la abertura del canal. El canal yace
Ca2+ Ca2+ muy cerca del receptor de dihidropiridina (DHPR; un canal de
Cisterna Ca2+ tipo K, lento, activado por voltaje) del sistema de túbulos trans-
Ca2+ versos (fig. 49-8). Experimentos in vitro en los que se emplea un
Ca2+ Cisterna método con cromatografía en columna de afinidad han indicado
que un tramo de 37 aminoácidos en el RYR1 interactúa con un asa
Calsecuestrina Ca2+ ATPasa específica del DHPR.

Ca2+ Despolarización de nervio

Ca2+

Despolarización de músculo esquelético

Sarcómero

Figura 49-8 Diagrama de las relaciones entre sarcolema Despolarización de la membrana tubular transversa

(membrana plasmática), un túbulo T, y dos cisternas del retículo Movimiento de carga del canal de Ca2+ de voltaje
sarcoplásmico de músculo esquelético (no a escala). El túbulo T se lento (DHPR) de la membrana tubular transversa
extiende hacia adentro del sarcolema. Una onda de despolarización,

iniciada por un impulso nervioso, se transmite desde el sarcolema por el Abertura del canal de liberación de Ca2+ (RYR1)
túbulo T. Después se retransmite hacia el canal de liberación de Ca2+

(receptor de rianodina), quizá por interacción con el receptor de Figura 49-9 Posible cadena de eventos que conducen a la

dihidropiridina (canal de voltaje de Ca2+ lento), que se muestran en abertura del canal de liberación de Ca2+. Como se indica en el texto, se

estrecha proximidad. La liberación de Ca2+ desde el canal de liberación ha mostrado que el canal de voltaje de Ca2+ y el canal de liberación de

de Ca2+ hacia el citosol inicia la contracción. Después, la Ca2+ ATPasa Ca2+ interactúan entre sí in vitro por medio de regiones específicas en
sus cadenas de polipéptidos. (DHPR, receptor de dihidropiridina; RYR1,
receptor de rianodina 1.)
(bomba de Ca2+) bombea de regreso el Ca2+ hacia las cisternas del
retículo sarcoplásmico y se almacena ahí, unido en parte a

www.FreeLibros.orgcalsecuestrina.

552 SECCIÓN VI Temas especiales

La relajación ocurre cuando el Ca2+ sarcoplásmico cae por de- Las mutaciones en el gen que codifica para
bajo de 10–7 mol/L debido a su resecuestro hacia el retículo sarco- el canal de liberación de Ca2+ son una causa
plásmico por la Ca2+ ATPasa. Así, el TpC-4Ca2+ pierde su Ca2+. Por
de hipertermia maligna humana
tanto, la troponina, por medio de interacción con tropomiosina,
inhibe la interacción adicional entre la cabeza de miosina y la actina Algunos pacientes que tienen predisposición genética experimen-
F, y en presencia de ATP la cabeza de miosina se desprende de la tan una reacción grave, designada hipertermia maligna, cuando
quedan expuestos a ciertos anestésicos (p. ej., halotano) y relajantes
actina F.
De este modo, el Ca2+ controla la contracción y relajación del del músculo esquelético despolarizantes (p. ej., succinilcolina). La
músculo esquelético mediante un mecanismo alostérico mediado reacción consta principalmente de rigidez de los músculos esquelé-
ticos, hipermetabolismo y fiebre alta. Una concentración citosólica
por TpC, TpI, TpT, tropomiosina y actina F.
Un decremento de la concentración de Atp en el sarcoplasma alta de Ca2+ en el músculo esquelético es un factor importante en su
(p. ej., por uso excesivo durante el ciclo de contracción-relajación o causa. A menos que la hipertermia maligna se reconozca y trate de
por formación disminuida, como podría ocurrir en la isquemia) tie- inmediato, los pacientes pueden morir de manera aguda por fibrila-
ne dos efectos importantes: 1) la Ca2+ Atpasa (bomba de Ca2+) en ción ventricular, o sobrevivir para sucumbir después por otras com-
el retículo sarcoplásmico deja de mantener la concentración baja de plicaciones serias. El tratamiento apropiado consta de suspender el
Ca2+ en el sarcoplasma. De esta manera, se promueve la interacción anestésico y administrar el fármaco dantroleno por vía intravenosa.
de las cabezas de miosina con actina F. 2) El desprendimiento de El dantroleno es un relajante del músculo esquelético que actúa para
cabezas de miosina, dependiente de ATP, desde la actina F, no pue- inhibir la liberación de Ca2+ desde el retículo sarcoplásmico hacia el
de ocurrir, y surge rigidez (contractura). El estado de rigor mortis, citosol, lo que evita el aumento del Ca2+ citosólico que se encuentra
en la hipertermia maligna.
después de la muerte, es una extensión de estos eventos.
La hipertermia maligna también ocurre en cerdos. Los anima-
La contracción muscular es un delicado equilibrio dinámico de
la fijación y el desprendimiento de cabezas de miosina a actina F, les homocigotos para hipertermia maligna susceptibles muestran
respuesta al estrés con una reacción mortal (síndrome de estrés
sujeto a regulación fina por medio del sistema nervioso.
En el cuadro 49-1 se resumen los eventos generales en la con- porcino) similar a la que se observa en los seres humanos. Si la re-
acción ocurre antes de la matanza, afecta de manera adversa la cali-
tracción y relajación del músculo esquelético.
dad de la carne, lo que da por resultado un producto inferior. Am-

Cuadro 49-1 Secuencia de eventos en la contracción bos eventos puedan dar por resultado considerables pérdidas
y relajación del músculo esquelético
económicas para la industria porcina.
Una concentración alta de Ca2+ citosólico en el músculo en su-

Pasos en la contracción jetos con hipertermia maligna sugirió que la enfermedad podría

1. Descarga de neurona motora producirse por anormalidades en la Ca2+ ATPasa o del canal de libe-
ración de Ca2+. No se detectaron anormalidades en la primera, pero

2. Liberación de transmisor (acetilcolina) en la placa terminal la secuenciación de cDNA para la segunda proteína proporcionó

3. Unión de acetilcolina a receptores de acetilcolina nicotínicos información, particularmente en cerdos. Todos los cDNA de cerdos
con hipertermia maligna examinados hasta ahora, han mostrado

4. Conductancia del Na+ y K+ aumentada en la membrana de la placa una sustitución de C1843 por T, lo que da por resultado la sustitu-
terminal ción de Arg615 por Cis en el canal de liberación de Ca2+. La mutación

5. Generación del potencial de placa terminal afecta la función del canal por cuanto se abre con mayor facilidad y
permanece abierto durante más tiempo; el resultado neto es libera-

6. Generación del potencial de acción en fibras musculares ción masiva de Ca2+ hacia el citosol, lo que finalmente causa con-

7. Diseminación hacia adentro de despolarización a lo largo de tracción muscular sostenida.
túbulos T El cuadro es más complejo en seres humanos, puesto que la

hipertermia maligna muestra heterogeneidad genética. Los miem-

8. Liberación de Ca2+ desde cisternas terminales del retículo bros de varias familias que sufren hipertermia maligna no han mos-
sarcoplásmico y difusión hacia filamentos gruesos y delgados trado enlace genético con el gen RYR1. Se ha encontrado que algu-

9. Unión de Ca2+ a troponina C, lo que descubre sitios de unión a nos seres humanos susceptibles a hipertermia maligna muestran la
miosina, de la actina misma mutación que se encuentra en cerdos, y otros tienen diversas

10. Formación de enlaces cruzados entre actina y miosina, y mutaciones puntuales en diferentes loci del gen RYR1. Se ha halla-
deslizamiento de filamentos delgados sobre gruesos, lo que do que ciertas familias con hipertensión maligna tienen mutaciones
produce acortamiento que afectan el DHpR. En la figura 49-10 se resume la probable ca-
dena de eventos en la hipertermia maligna. La principal promesa de
Pasos en la relajación
estos datos es que, una vez que se detecten mutaciones adicionales,

1. Ca2+ bombeado de regreso hacia el retículo sarcoplásmico será posible la detección, usando sondas de DNA idóneas, de indi-
viduos en riesgo de presentar hipertermia maligna durante aneste-
2. Liberación de Ca2+ desde la troponina
sia. Las pruebas de detección actuales (p. ej., la prueba de cafeína-

3. Cese de la interacción entre la actina y la miosina halotano in vitro) son relativamente poco fiables. Entonces podrían

administrarse a los afectados anestésicos alternativos, que no
pondrían en peligro su vida. También debe ser posible, si se desea,
Fuente: Reproducido, con autorización, de Ganong WF: Review of Medical Physiology,

www.FreeLibros.org21sted.McGraw-Hill,2003.

CApítulo 49 Músculo y citoesqueleto 553

Mutaciones en el gen RYR1 Cuadro 49-2 algunas otras proteínas importantes
del músculo
Proteína de canal de liberación de Ca2+
alterada (RYR1) (p. ej., sustitución de Arg615 por Cis) Proteína ubicación Comentario o función

El canal mutado se abre con mayor facilidad y Titina Abarca desde la línea Z La proteína de mayor
permanece abierto durante más tiempo, hasta la línea M tamaño en el organismo.
lo que inunda el citosol con Ca2+ Nebulina Participa en la relajación
α-Actinina del músculo.
Las concentraciones intracelulares altas de Ca2+ Desmina
estimulan la contracción muscular sostenida (rigidez); Desde la línea Z a lo Quizá regule el montaje y la
largo de filamentos longitud de filamentos de
el Ca2+ alto también estimula la desintegración de de actina actina.
glucógeno, la glucólisis y el metabolismo anaeróbico
(lo que da por resultado producción excesiva de calor) Fija la actina a líneas Z Estabiliza filamentos de actina.

Yace a lo largo de Se fija a la membrana

filamentos de actina plasmática (plasmalema).

Figura 49-10 Esquema simplificado de la causa de la hipertermia Distrofina Fija al plasmalema Deficiente en la distrofia
muscular de Duchenne. Las
maligna (OMIM 145600). Se han detectado muchas mutaciones Calcineurina Citosol mutaciones de este gen
puntuales diferentes en el gen RYR1, algunas de las cuales se relacionan también pueden causar
con miopatía congénita de corpúsculos centrales (OMIM 117000). Se miocardiopatía dilatada.
estima que al menos 50% de las familias con miembros que tienen
hipertermia maligna está enlazado al gen RYR1. Asimismo, se han Una proteína fosfatasa
detectado algunos individuos con mutaciones en el gen que codifica regulada por calmodulina.
para DHPR; posiblemente también se encontrarán mutaciones en otros Puede tener importancia en
genes que codifican para proteínas involucradas en ciertos aspectos del la hipertrofia cardiaca y en la
metabolismo muscular. regulación de cantidades de
músculos de contracción
lenta y rápida.

eliminar la hipertermia maligna de poblaciones de cerdos usando Proteína C de Dispuesta de manera Se une a la miosina y titina.
prácticas de cría idóneas. unión a transversal en las Participa en el
miosina bandas A del mantenimiento de la
Otra enfermedad debida a mutaciones en el gen RYR1 es la sarcómero integridad estructural del
miopatía congénita de corpúsculos centrales. Ésta es una miopatía sarcómero.
rara que se presenta durante la lactancia, con hipotonía y debilidad
de músculos proximales. La microscopia electrónica revela falta de trofia muscular de Duchenne. Las mutaciones en los genes que co-
mitocondrias en el centro de muchas fibras musculares tipo I (véase difican para algunos de los componentes del complejo de sarcoglu-
más adelante). cano (fig. 49-11) son la causa de distrofia muscular de la cintura
escapulohumeral o pélvica, y de algunas otras formas congénitas
Los datos morfológicos parecen depender de daño de las mito-
condrias inducido por concentraciones intracelulares altas de Ca2+ de distrofia muscular.
consecutivas a funcionamiento anormal de RYR1.
Se ha encontrado que las mutaciones en genes que codifican
LAS MUTACIONES EN EL GEN QUE para varias glucosiltransferasas involucradas en la síntesis de las
CODIFICA PARA DISTROFINA CAUSAN
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE cadenas de azúcar del α-distroglucano son la causa de ciertos tipos

de distrofia muscular congénita (cap. 47).

Varias proteínas adicionales desempeñan diversas funciones en la EL MÚSCULO CARDIACO SE PARECE
estructura y función del músculo. Incluyen titina (la proteína de AL MÚSCULO ESQUELÉTICO
mayor tamaño conocida), nebulina, α-actinina, desmina, distrofina EN MUCHOS ASPECTOS

y calcineurina. En el cuadro 49-2 se resumen algunas propiedades

de estas proteínas. El cuadro general de la contracción muscular en el corazón semeja

La distrofina despierta especial interés. Como se comenta en el el de la contracción del músculo esquelético. El músculo cardiaco,

caso número 9 del capítulo 54, se ha mostrado que las mutaciones al igual que el esquelético, es estriado, y usa el sistema de actina-

en el gen que codifica para esta proteína son la causa de la distrofia miosina-tropomiosina-troponina antes descrito. Al contrario del

muscular de Duchenne, y de la más leve distrofia muscular de músculo esquelético, el músculo cardiaco muestra ritmicidad in-

Becker. También quedan implicadas en algunos casos de miocar- trínseca, y miocitos individuales se comunican entre sí debido a su

diopatía dilatada (véase más adelante). La distrofina forma parte de naturaleza sincitial. El sistema tubular T está más desarrollado en el

un complejo grande de proteínas que se fijan al plasmalema o que músculo cardiaco, mientras que el retículo sarcoplásmico es menos

interactúan con el mismo (fig. 49-11). La distrofina enlaza el citoes- extenso, y por consiguiente el aporte intracelular de Ca2+ para la

queleto de la actina a la ECM, y parece ser necesaria para el montaje contracción es menor. Así, la contracción del músculo cardiaco de-
de la unión sináptica. Se cree que el deterioro de estos procesos por pende del Ca2+ extracelular; si el músculo cardiaco aislado queda

www.FreeLibros.orgformación de distrofina defectuosa es crucial en la causa de la dis- privado de Ca2+, deja de latir en el transcurso de aproximadamente

554 SECCIÓN VI Temas especiales

Extracelular

Merosina

Sarcoglucanos αβ α Distroglucanos
Membrana plasmática γδ β

Sintrofina Distrofina
Actina
Intracelular

Figura 49-11 Organización de la distrofina y otras proteínas en relación con la membrana plasmática de células

musculares. La distrofina forma parte de un complejo oligomérico grande asociado con varios otros complejos proteínicos.
El complejo de distroglucano consta de un α-distroglucano, que se asocia con la proteína de la lámina basal merosina
(también llamada laminina-2) y α-distroglucano, que une α-distroglucano y distrofina. La sintrofina se une al carboxilo
terminal de la distrofina. El complejo sarcoglucano consta de cuatro proteínas transmembrana: α-, β-, β- y δ-sarcoglucano.

No están claras la función del complejo de sarcoglucano ni la naturaleza de las interacciones dentro del complejo y entre

este último y los otros complejos. El complejo de sarcoglucano sólo se forma en el músculo estriado, y sus subunidades se

asocian de preferencia entre sí, lo que sugiere que el complejo quizá funcione como una unidad única. Las mutaciones en el

gen que codifica para distrofina causan distrofia muscular de Duchenne y de Becker. Se ha mostrado que las mutaciones en

los genes que codifican para los diversos sarcoglucanos son la causa de distrofias de la cintura escapular o pélvica

(p. ej., OMIM 604286), y las mutaciones en genes que codifican para otras proteínas musculares causan otros tipos de

distrofia muscular. Las mutaciones en genes que codifican para ciertas glucosiltransferasas involucradas en las síntesis de las
cadenas de glucano del α-distroglucano son la causa de ciertas distrofias musculares congénitas (cap. 47). (Reproducida,
con autorización, de Duggan DJ et al.: Mutations in the sarcoglycan genes in patients with myopathy. N Engl J Med
1997;336:618. Copyright © 1997 Massachusetts Medical Society. Todos los derechos reservados.)

1 min, mientras que el músculo esquelético puede seguir contrayén- esquelético. Esto significa que el Ca2+ entra a los miocitos y sale de

dose durante un periodo más prolongado sin una fuente extracelu- los mismos de una manera regulada. Se considerarán brevemente

lar de Ca2+. El AMp cíclico desempeña una función más notoria en tres proteínas transmembrana que participan en este proceso.

el músculo cardiaco que en el esquelético. Modula las concentracio-

nes intracelulares de Ca2+ por medio de la activación de proteína Canales de Ca2+
cinasas; estas enzimas fosforilan diversas proteínas de transporte en
el sarcolema y el retículo sarcoplásmico, y en el complejo regulador El Ca2+ entra en los miocitos por medio de estos canales, que permi-
de troponina-tropomiosina, lo que afecta las concentraciones intra- ten la entrada sólo de iones de Ca2+. La principal puerta de entrada
celulares de Ca2+ o las respuestas a las mismas. Hay una correlación es el tipo L (corriente de larga duración, conductancia grande) o
gruesa entre la fosforilación de TpI y la contracción aumentada del canal de Ca2+ lento, que es activado por voltaje, se abre durante des-
músculo cardiaco inducida por catecolaminas. Esto puede explicar polarización inducida por propagación del potencial de acción car-
los efectos inotrópicos (contractilidad aumentada) de los compues- diaco, y se cierra cuando el potencial de acción declina. Estos cana-
tos β-adrenérgicos sobre el corazón. En el cuadro 49-3 se resumen les son equivalentes a los receptores de dihidropiridina del músculo
esquelético (fig. 49-8). Los canales de Ca2+ lentos están regulados
algunas diferencias entre los músculos esquelético, cardiaco y liso. por proteína cinasas dependientes de cAMP (estimuladoras) y

El Ca2+ entra a los miocitos mediante cGMP-proteína cinasas (inhibidoras), y quedan bloqueados por los

llamados bloqueadores de los canales de calcio (p. ej., verapamilo).

canales de Ca2+, y los abandona por medio Los canales de Ca2+ rápidos (o T, transitorios) también están pre-

del intercambiador de Na+-Ca2+ y la Ca2+ sentes en el plasmalema, aunque en números mucho menores;
aTPasa
probablemente contribuyen a la fase temprana del incremento del
Ca2+ mioplásmico.
www.FreeLibros.orgimportante en la contracción del músculo cardiaco, no así en la del canal de liberación de Ca2+ del retículo sarcoplásmico para abrirlo.
Como se mencionó, el Ca2+ extracelular desempeña una función El aumento resultante del Ca2+ en el mioplasma actúa sobre el

CApítulo 49 Músculo y citoesqueleto 555

Cuadro 49-3 algunas diferencias entre músculo esquelético, cardiaco y liso

Músculo esquelético Músculo cardiaco Músculo liso

1. Estriado. 1. Estriado. 1. No estriado.

2. No tiene sincitio. 2. Sincitial. 2. Sincitial.

3. Túbulos T pequeños. 3. Túbulos T grandes. 3. Por lo general túbulos T rudimentarios.

4. Retículo sarcoplásmico bien desarrollado y 4. El retículo sarcoplásmico está presente 4. Retículo sarcoplásmico a menudo rudimentario y la
la bomba de Ca2+ actúa con rapidez. y la bomba de Ca2+ actúa con relativa bomba de Ca2+ actúa con lentitud.

rapidez.

5. El plasmalema carece de muchos receptores 5. El plasmalema contiene diversos 5. El plasmalema contiene diversos receptores (p. ej., α- y

de hormona. receptores (p. ej., α- y β-adrenérgicos). β-adrenérgicos).

6. El impulso nervioso inicia la contracción. 6. Tiene ritmicidad intrínseca. 6. Contracción iniciada por impulsos nerviosos, hormonas,
etc.

7. El Ca2+ en el líquido extracelular no es 7. El Ca2+ en el líquido extracelular es 7. El Ca2+ en el líquido extracelular es importante para la
importante para la contracción. importante para la contracción. contracción.

8. Sistema de troponina presente. 8. Sistema de troponina presente. 8. Carece de sistema de troponina; usa la cabeza de
miosina reguladora.

9. No participa la caldesmona. 9. La caldesmona no participa. 9. La caldesmona es una importante proteína reguladora.

10. Paso de los puentes transversales por ciclos 10. Paso de los puentes transversales por 10. El paso de los puentes transversales por ciclos lentos
permite contracción lenta y prolongada, y menos
muy rápidos. ciclos relativamente rápidos. utilización de ATP.

Esto se llama liberación de Ca2+ inducida por Ca2+ (CICR). Se es-

tima que alrededor de 10% del Ca2+ involucrado en la contracción Na+K+ATPasa K+ Na+ ↑Na+ Ca2+ Intercambiador
entra en el citosol desde el líquido extracelular, y 90% desde el re- de Na+:Ca2+

tículo sarcoplásmico. Empero, el primer 10% es importante, puesto La digital Membrana
que el índice de aumento de Ca2+ en el mioplasma es importante, y inhibe plasmática
la entrada por medio de los canales de Ca2+ contribuye de manera

apreciable a esto.

↑K+ ↑Na+ ↑Ca2+

intercambiador de Ca2+-Na+ Fuerza de
contracción
Se trata de la principal ruta de salida de Ca2+ desde los miocitos. En muscular
miocitos en reposo, ayuda a mantener una concentración baja de

Ca2+ intracelular libre al intercambiar un Ca2+ por tres Na+. La ener- Figura 49-12 Esquema de la manera en que el fármaco digital
gía para el movimiento torrente arriba de Ca2+ hacia afuera de la
célula proviene del movimiento torrente abajo de Na+ hacia la célula (usado en el tratamiento de ciertos casos de insuficiencia cardiaca)
aumenta la contracción cardiaca. La digital inhibe la Na+K+ATPasa (cap.
desde el plasma. Este intercambio contribuye a la relajación, pero 40). Esto da por resultado bombeo de menos Na+ hacia afuera del
miocito cardiaco, y lleva a un incremento de la concentración
puede correr en la dirección inversa durante la excitación. Debido al intracelular de Na+. A su vez, esto estimula al intercambiador de
intercambiador de Ca2+- Na+, cualquier cosa que cause aumento del Na+-Ca2+, de modo que más Na+ se intercambia hacia afuera, y más Ca2+
Na+ intracelular (Na+i) ocasionará de manera secundaria aumento entra al miocito. La concentración intracelular aumentada resultante de
del Ca2+i, lo que origina contracción más enérgica. Esto se denomi- Ca2+ incrementa la fuerza de la contracción muscular.
na efecto inotrópico positivo. Un ejemplo es cuando el fármaco

digital se usa para tratar insuficiencia cardiaca. La digital inhibe la

Na+- K+ ATPasa sarcolémica, lo que disminuye la salida de Na+ y,

así, aumenta el Na+i. Esto a su vez causa incremento del Ca2+, por clonado durante los últimos años, y se ha determinado su disposi-
medio del intercambiador de Ca2+-Na+. El Ca2+i aumentado suscita ción en sus membranas respectivas (número de veces que cada uno
incremento de las fuerzas de la contracción cardiaca (fig. 49-12), cruza su membrana, ubicación del sitio de transporte de ion real en
que resulta beneficioso en personas con insuficiencia cardiaca. la proteína, etc.). Pueden clasificarse como se indica en el cuadro

Ca2+ aTPasa 49-4. El músculo cardiaco tiene alto contenido de canales de ion, y

estos últimos también tienen importancia en el músculo esqueléti-

Esta bomba de Ca2+, situada en el sarcolema, también contribuye a co. Se ha mostrado que las mutaciones de los genes que codifican
la salida de Ca2+, pero se cree que tiene un papel relativamente me- para canales de ion causan varias enfermedades relativamente raras
que afectan el músculo. Estas y otras enfermedades debidas a muta-
nor en comparación con el intercambiador de Ca2+-Na+.
Cabe hacer notar que hay diversos canales de ion (cap. 40) en ciones de canales de ion se han llamado canalopatías; algunas se

www.FreeLibros.orgcasitodaslascélulas,paraNa+,K+,Ca2+,etc.Muchosdeellossehan listan en el cuadro 49-5.

556 SECCIÓN VI Temas especiales

Cuadro 49-4 Principales tipos de canales de ion Cuadro 49-6 Causas bioquímicas de miocardiopatías
encontrados en las células hereditarias1

Tipo Comentario Causa Proteínas o proceso afectados

Activado por ligando Se abre en respuesta a una molécula Errores congénitos de la Entrada de carnitina hacia las
externo extracelular específica, p. ej., oxidación de ácidos grasos células y mitocondrias
acetilcolina.
Activado por ligando Ciertas enzimas de la oxidación de
interno Se abre o cierra en respuesta a una ácidos grasos
molécula intracelular específica, p.
Activado por voltaje ej., un nucleótido cíclico. Trastornos de la fosforilación Proteínas codificadas por genes
oxidativa mitocondrial mitocondriales
Activado mecánicamente Se abre en respuesta a un cambio del
potencial de membrana, p. ej., Proteínas codificadas por genes
canales de Na+, K+ y Ca2+ en el nucleares
corazón.
Anormalidades de proteínas Cadenas pesadas de β-miosina,
Se abre en respuesta al cambio de la contráctiles y estructurales troponina, tropomiosina,
presión mecánica. miocárdicas distrofina

Cuadro 49-5 algunos trastornos (canalopatías) Fuente: Basado en Kelly DP, Strauss AW: Inherited cardiomyopathies. N Engl J Med
debidos a mutaciones en genes que codifican para 1994;330:913.
polipéptidos constituyentes de canales de ion 1 Las mutaciones (p. ej., mutaciones puntuales, o en algunos casos deleciones) en los
genes (nucleares o mitocondriales) que codiican para diversas proteínas, enzimas, o

moléculas de tRNA, son las causas fundamentales de las miocardiopatías hereditarias.

Algunas enfermedades son leves, mientras que otras son graves y pueden formar parte

de un síndrome que afecta a otros tejidos.

Trastorno1 Canal de ion y principales para el miocardio) y la fosforilación oxidativa, y 2) mutaciones en
órganos afectados genes que codifican para proteínas que participan en la contracción

Miopatía congénita de corpúsculos Canal de liberación de Ca2+ (RYR1) miocárdica o que la afectan, como la miosina, tropomiosina, las
troponinas, y la proteína C de unión a miosina cardiaca. Las muta-
centrales (OMIM 117000) Músculo esquelético ciones en los genes que codifican para estas últimas proteínas cau-
san miocardiopatía hipertrófica familiar, que se comentará a conti-
Fibrosis quística (OMIM 219700) CFTR (canal de Cl–) nuación.
Pulmones, páncreas

Parálisis periódica hiperpotasiémica Canal de sodio

(OMIM 170500) Músculo esquelético

Parálisis periódica hipopotasiémica Canal de Ca2+ de voltaje lento Las mutaciones en el gen que codifica
para la cadena pesada de la β-miosina
(OMIM 170400) (DHPR) cardiaca son una causa de miocardiopatía

Músculo esquelético

Hipertermia maligna (OMIM Canal de liberación de Ca2+ (RYR1) hipertrófica familiar
145600) Músculo esquelético
La miocardiopatía hipertrófica familiar es una de las enfermedades
Miotonía congénita (OMIM Canal de cloruro cardiacas hereditarias más frecuentes. Los pacientes muestran hi-
160800) Músculo esquelético pertrofia —a menudo masiva— de uno o ambos ventrículos, que

Fuente: Datos en parte de Ackerman NJ, Clapham DE: Ion channels—basic science and empieza en etapas tempranas de la vida, y no se relaciona con alguna
clinical disease. N Engl J Med 1997;336:1575. causa extrínseca, como hipertensión. La mayor parte de los casos se
1 Otras canalopatías incluyen el síndrome de QT largo (OMIM 192500);

seudoaldosteronismo (síndrome de Liddle, OMIM 177200); hipoglucemia transmite de una manera autosómica dominante; el resto es esporá-
hiperinsulinémica persistente de la lactancia (OMIM 601820); nefrolitiasis tipo II recesiva dico. Hasta hace poco, su causa era oscura. Con todo, esta situación
ligada a X hereditaria, de la lactancia (síndrome de Dent, OMIM 300009), y miotonía cambió cuando los estudios de una familia afectada mostraron que
generalizada, recesiva (enfermedad de Becker, OMIM 255700). El término “miotonía” la enfermedad dependía de una mutación sin sentido (esto es, sus-
signiica cualquier enfermedad en la cual los músculos no se relajan tras la contracción.

titución de un aminoácido por otro) en el gen que codifica para ca-

dena pesada de β-miosina. Estudios subsiguientes han mostrado

Las miocardiopatías hereditarias se deben varias mutaciones sin sentido en este gen, todas las cuales codifican

a trastornos del metabolismo de energía para residuos muy conservados. Algunos individuos han mostrado
cardiaco o a proteínas miocárdicas otras mutaciones, como la formación de un gen híbrido que codifica
anormales para cadena pesada de α/β-miosina. Los pacientes con miocardio-

patía hipertrófica familiar pueden mostrar gran variación del cua-
Una miocardiopatía hereditaria es cualquier anormalidad estruc- dro clínico. Esto refleja en parte la heterogeneidad genética; esto
tural o funcional del miocardio ventricular debida a una causa here- es, la mutación en varios otros genes (p. ej., los que codifican para
ditaria. Hay tipos de miocardiopatía no hereditarios, pero no se actina cardiaca, tropomiosina, troponinas cardiacas I y T, cadenas
describirán aquí. Las causas de las miocardiopatías hereditarias caen ligeras de miosina esenciales y reguladoras, proteína C de unión a
dentro de dos clases amplias (cuadro 49-6): 1) trastornos del meta- miosina cardiaca, titina, y tRNA-glicina y tRNA-isoleucina mito-
bolismo de energía cardiaco, que reflejan principalmente mutacio- condriales) también puede causar miocardiopatía hipertrófica fa-
nes en genes que codifican para enzimas o proteínas involucradas miliar. Además, las mutaciones en diferentes sitios en el gen que

www.FreeLibros.orgen la oxidación de ácidos grasos (una importante fuente de energía codifica para cadena pesada de β-miosina pueden afectar en mayor

CApítulo 49 Músculo y citoesqueleto 557

o menor grado la función de la proteína. Las mutaciones sin sentido El músculo liso tiene estructura molecular similar a la del es-
están agrupadas en las regiones de la cabeza y de cabeza-varilla de la triado, pero los sarcómeros no están alineados de modo que gene-
cadena pesada de miosina. Una hipótesis es que los polipéptidos ren el aspecto estriado. El músculo liso contiene moléculas de
mutantes (“polipéptidos veneno”) causan formación de miofibrillas
anormales, lo que finalmente da por resultado hipertrofia compen- α-actinina y tropomiosina, al igual que el esquelético. El músculo
sadora. Algunas mutaciones alteran la carga del aminoácido (p. ej., liso carece del sistema de troponina, y las cadenas ligeras de las
sustitución de glutamina por arginina), lo que quizá afecta de mane-
ra más notoria la conformación de la proteína y, así, altera su fun- moléculas de miosina del músculo liso difieren de las de la miosina
ción. En pacientes que tienen estas mutaciones la esperanza de vida
es significativamente más breve que en aquellos en quienes la muta- del estriado. La regulación de la contracción del músculo liso está
ción no produjo alteración de la carga. De este modo, quizá resulte basada en miosina, a diferencia de la del músculo estriado, que
que la definición de las mutaciones precisas involucradas en la géne-
sis de FHC tenga utilidad pronóstica importante; puede lograrse está basada en actina. Aun así, al igual que el músculo estriado, la
mediante el uso apropiado de la reacción en cadena de polimerasa contracción del músculo liso está regulada por Ca2+.
en DNA genómico obtenido a partir de una muestra de linfocitos
sanguíneos. La figura 49-13 es un esquema simplificado de los even- La fosforilación de cadenas ligeras
tos que causan miocardiopatía hipertrófica familiar. de miosina inicia la contracción
del músculo liso
Otro tipo de miocardiopatía se denomina miocardiopatía di-
latada. Las mutaciones en los genes que codifican para distrofina, Cuando la miosina del músculo liso se une a actina F en ausencia de
proteína LIM muscular (así llamada porque se encontró que contie- otras proteínas musculares como la tropomiosina, no hay actividad
ne un dominio con alto contenido de cisteína originalmente detec- de Atpasa detectable. Esta ausencia de actividad es bastante poco
tado en tres proteínas: Lin-II, Isl-1 y Mec-3), la proteína de unión a semejante a la situación descrita para la miosina y la actina F del
elemento de respuesta cíclica (CREB), desmina y lamina, han que- músculo estriado, que tiene abundante actividad de ATPasa. La
dado implicadas en la causa de esta enfermedad. Las primeras dos miosina del músculo liso contiene cadenas ligeras que evitan la
proteínas ayudan a organizar el aparato contráctil de las células de unión de la cabeza de miosina a actina F; se deben fosforilar antes
músculo cardiaco, y la CREB participa en la regulación de varios de que permitan que la actina F active a la ATPasa de miosina. La
genes de estas células. La investigación actual no sólo está elucidan- actividad de ATPasa entonces alcanzada hidroliza el ATP unas 10
do las causas moleculares de las miocardiopatías, sino que también veces más lentamente que la actividad correspondiente en el múscu-
está revelando mutaciones que causan trastornos del desarrollo lo esquelético. El fosfato en las cadenas ligeras de miosina puede
cardiaco (p. ej., defecto de tabique) y arritmias (p. ej., debidas a formar un quelado con el Ca2+ unido al complejo de tropomiosina-
mutación que afecta canales de ion). TpC-actina, lo que lleva a un índice aumentado de formación de
puentes transversales entre las cabezas de miosina y la actina. La
fosforilación de cadenas ligeras inicia el ciclo de contracción del
músculo liso con fijación-desprendimiento.

El Ca2+ también regula la contracción La cinasa de cadena ligera de miosina
se activa por calmodulina-4Ca2+, y después
del músculo liso fosforila las cadenas ligeras

Si bien todos los músculos contienen actina, miosina y tropomiosi- El sarcoplasma del músculo liso contiene una cinasa de cadena li-
na, sólo los músculos estriados de vertebrados contienen el sistema gera de miosina que es dependiente del calcio. La activación de la
de troponina. De esta manera, los mecanismos que regulan la con- cinasa de cadena ligera de miosina por el Ca2+ requiere unión de
tracción deben diferir en diversos sistemas contráctiles.

calmodulina-4Ca2+ a su subunidad cinasa (fig. 49-14). La cinasa de

Predominantemente mutaciones sin sentido en el gen cadena ligera activada por calmodulina-4Ca2+ fosforila las cadenas
que codifica para cadenas pesadas de β-miosina ligeras, que después dejan de inhibir la interacción entre miosina y
en el cromosoma 14 actina F. Entonces empieza el ciclo de contracción.

En el músculo liso hay otra vía no dependiente de Ca2+ para

Cadenas de polipéptido mutantes (“polipéptidos veneno”) iniciar la contracción, la cual comprende Rho cinasa, que es activa-
pueden llevar a la formación de miofibrillas defectuosas da por diversos estímulos (que no se muestran en la fig. 49-14). Esta

enzima fosforila a la fosfatasa de cadena ligera de miosina, lo que la

Hipertrofia compensadora de uno inhibe y, así, aumenta la fosforilación de la cadena ligera. La Rho
o ambos ventrículos cardiacos cinasa también fosforila de modo directo la cadena ligera de miosi-

na. Estas dos acciones aumentan la contracción del músculo liso.

Cardiomegalia y diversos signos y síntomas cardiacos,

incluso muerte repentina

El músculo liso se relaja cuando

Figura 49-13 Esquema simplificado de la causa de la la concentración de Ca2+ cae

miocardiopatía hipertrófica familiar (OMIM 192600) debido a por debajo de 10–7 molar
mutaciones del gen que codifica para la cadena pesada de β-miosina.
Esta enfermedad también puede depender de mutaciones en genes

www.FreeLibros.orgque codifican para otras proteínas (véase el texto).
El músculo liso se relaja cuando el Ca2+ sarcoplásmico cae por deba-
jo de 10–7 mol/L. El Ca2+ se disocia de la calmodulina que, a su vez,

558 SECCIÓN VI Temas especiales

Calmodulina Cinasa de miosina ATPasa. La cabeza de miosina se desprende de la actina F en presen-
cia de ATP, pero no puede volver a fijarse debido a la presencia de
10–5 mol/L Ca2+ 10–7 mol/L Ca2+ (inactiva) cadena ligera p desfosforilada; por consiguiente, ocurre relajación.

Ca2+ • calmodulina En el cuadro 49-7 se resume y compara la regulación de inter-
acciones entre actina y miosina (activación de la ATPasa de miosi-
ATP Ca2+ • calmodulina-cinasa na) en músculos estriado y liso.
de miosina (activa)
El cAMp no afecta o activa de manera directa la cinasa de ca-
L-miosina (inhibe la interacción ADP dena ligera de miosina. De cualquier modo, la proteína cinasa acti-
entre miosina y actina) vada por cAMP puede fosforilar a la cinasa de cadena ligera de mio-
sina (no las cadenas ligeras en sí). La cinasa de cadena ligera de
pL-miosina (no inhibe la interacción miosina fosforilada muestra una afinidad significativamente menor
entre miosina y actina) por calmodulina-Ca2+ y, así, es menos sensible a activación. En con-
secuencia, un aumento del cAMp disminuye la respuesta de con-
H2PO4– tracción del músculo liso a un aumento dado del Ca2+ sarcoplásmi-
co. Este mecanismo molecular puede explicar el efecto relajante de
Fosfatasa la estimulación β-adrenérgica sobre el músculo liso.

Figura 49-14 Regulación de la contracción del músculo liso por Otra proteína que parece desempeñar una función dependien-
te de Ca2+ en la regulación de la contracción del músculo liso es la
Ca2+. La pL-miosina es la cadena ligera fosforilada de la miosina; la caldesmona (87 kDa). Esta proteína es omnipresente en el músculo
L-miosina es la cadena ligera desfosforilada. (Adaptada, con
autorización, de Adelstein RS, Eisenberg R: Regulation and kinetics of liso y se encuentra también en tejido que no es músculo. A concen-
actin-myosin ATP interaction. Annu Rev Biochem 1980;49:921. traciones bajas de Ca2+ se une a la tropomiosina y actina. Esto evita
Copyright © 1980 por Annual Reviews, www.annualreviews.org.) la interacción de la actina con la miosina, y mantiene el músculo
en un estado relajado. A concentraciones más altas de Ca2+, la Ca2+-
se disocia de la cinasa de cadena ligera de miosina, lo que inactiva la calmodulina se une a la caldesmona, lo que la libera de la actina.
cinasa. No se fijan nuevos fosfatos a la cadena ligera p, y la proteína
fosfatasa de cadena ligera, que es continuamente activa, e indepen- Esta última a continuación está libre para unirse a la miosina, y pue-
diente del calcio, elimina de las cadenas ligeras los fosfatos existen-
tes. La cadena ligera p de miosina desfosforilada a continuación in- de ocurrir contracción. La caldesmona también está sujeta a fosfori-
hibe la unión de cabezas de miosina a actina F y la actividad de
lación-desfosforilación; cuando está fosforilada, no puede unirse a

la actina, lo que de nuevo libera a esta última para interactuar con la

miosina. La caldesmona quizá también participe en la organización

de la estructura del aparato contráctil en el músculo liso. Muchos de

sus efectos se han demostrado in vitro, y aún se está investigando su

importancia fisiológica.

El ingreso a ciclos lentos de los puentes transversales permite

la contracción prolongada del músculo liso (p. ej., en vísceras y va-

sos sanguíneos) con menos utilización de ATP en comparación

Cuadro 49-7 interacciones entre actina y miosina en los músculos estriado y liso

Músculo estriado Músculo liso (y células no musculares)

Proteínas de filamentos musculares Actina Actina
Miosina Miosina1
Tropomiosina
Troponina (Tpl, TpT, TpC) Tropomiosina

Interacción espontánea de actina F y Sí No
miosina solas (activación espontánea de
la ATPasa de miosina por la actina F)

Inhibidor de la interacción entre actina F y Sistema de troponina (Tpl) Cadena ligera de miosina no fosforilada
miosina (activación de ATPasa
dependiente de inhibidor de actina F)

Contracción activada por Ca2+ Ca2+

Efecto directo del Ca2+ 4Ca2+ se une a TpC 4Ca2+ se une a calmodulina

Efecto de Ca2+ unido a proteína TpC 4Ca2+ antagoniza la inhibición de la La calmodulina 4Ca2+ activa a la cadena ligera de miosina

interacción entre actina F y miosina cinasa que fosforila la cadena ligera p de miosina. La

por Tpl (permite la activación de cadena ligera p fosforilada ya no inhibe la interacción

ATPasa por la actina F) entre actina F y miosina (permite la activación de
www.FreeLibros.org1 Las cadenas ligeras de miosina son diferentes en los músculos liso y estriado.
ATPasa por la actina F)

CApítulo 49 Músculo y citoesqueleto 559

con el músculo estriado (cuadro 49-3). La capacidad del músculo Trinitrato Acetilcolina
liso para mantener fuerza a velocidades de contracción reducidas de glicerilo
se denomina el estado de pestillo; esta es una característica impor-
tante del músculo liso, y su base molecular precisa se encuentra en R Célula
estudio. Arginina endotelial

↑Ca2+ + NO sintasa

El óxido nítrico relaja el músculo NO + citrulina

liso de los vasos sanguíneos, GTP

y tiene muchas otras funciones Nitrato Nitrito NO + Guanilil
cGMP ciclasa
biológicas importantes proteína
cinasas cGMP
La acetilcolina es un vasodilatador que actúa al causar relajación del
músculo liso de los vasos sanguíneos; sin embargo, no actúa de ma- +
nera directa sobre el músculo liso. Una observación clave fue que si
las células endoteliales se separaban de las células de músculo liso Relajación Células de músculo liso
subyacentes, la acetilcolina ya no ejercía su efecto vasodilatador.
Este dato indicó que los vasodilatadores como la acetilcolina inicial- Figura 49-15 Diagrama que muestra la formación de óxido
mente interactúan con las células endoteliales de los vasos sanguí-
neos de pequeño calibre por medio de receptores. Los receptores nítrico (NO) a partir de arginina en una reacción catalizada por la NO
están acoplados al ciclo de la fosfoinositida, lo que lleva a la libera- sintasa en una célula endotelial. La interacción de un agonista (p. ej.,
ción intracelular de Ca2+ por medio de la acción del trifosfato de acetilcolina) con un receptor (R) probablemente lleva a liberación
inositol. A su vez, el aumento del Ca2+ lleva a la liberación de factor intracelular de Ca2+ por medio de trifosfato de inositol generado
relajante derivado del endotelio (EDRF), que se difunde hacia el mediante la vía de la fosfoinositida, lo que da por resultado activación
músculo liso adyacente. Ahí, reacciona con la porción hem de una de la NO sintasa. El NO después se difunde hacia músculo liso
guanilil ciclasa soluble, lo que da por resultado la activación de esta adyacente, donde lleva a la activación de la guanilil ciclasa, formación
última, con aumento consiguiente de las concentraciones intracelu- de cGMP, estimulación de cGMP proteína cinasas, y relajación
lares de cGMp (fig. 49-15). Esto, a su vez, estimula las actividades de subsiguiente. Se muestra el vasodilatador nitroglicerina entrando en
ciertas proteína cinasas dependientes de cGMP, que probablemente la célula de músculo liso, donde su metabolismo también lleva a la
fosforila proteínas musculares específicas, lo que causa relajación; formación de NO.
no obstante, los detalles aún se están esclareciendo. El importante
vasodilatador de arteria coronaria, nitroglicerina, ampliamente La No sintasa cataliza una oxidación de cinco electrones de un
usado para aliviar angina de pecho, actúa para aumentar la libera- nitrógeno amidina de la arginina. La L-hidroxiarginina es un inter-
ción intracelular de EDRF y, así, de cGMP. mediario que permanece estrechamente unido a la enzima. La NO
sintasa es una enzima muy compleja; emplea cinco cofactores redox:
De manera bastante inesperada, se encontró que el EDRF es el NADPH, FAD, FMN, hem y tetrahidrobiopterina. El NO también
gas óxido nítrico (No). El NO se forma mediante la acción de la puede formarse a partir de nitrito, derivado de vasodilatadores
enzima NO sintasa, que es citosólica. Las formas endotelial y neuro- como trinitrato de glicerilo durante su metabolismo. El NO tiene
nal de la NO sintasa se activan por medio de Ca2+ (cuadro 49-8). El una vida muy breve (de aproximadamente 3 a 4 s) en los tejidos
sustrato es arginina, y los productos son citrulina y NO.

NO SINTASA Citrulina + NO
Arginina

Cuadro 49-8 resumen de la nomenclatura de las No sintasas y de los efectos del knockout de sus genes en ratones

Subtipo Nombre1 Comentarios resultado del knockout de gen en ratones2

1 nNOS La actividad depende de Ca2+; se identificó por vez primera en neuronas; Estenosis pilórica, resistente a apoplejía

activada por calmodulina vascular, conducta sexual agresiva (machos)

2 iNOS3 Independiente de Ca2+ alto; prominente en macrófagos Más susceptible a ciertos tipos de infección

3 eNOS La actividad depende de Ca2+ alto; se identificó por vez primera en Presión arterial media alta

células endoteliales

Fuente: Adaptado de Snyder SH: NO. Nature 1995;377:196.
1 n, neuronal; i, inducible; e, endotelial.
2 Los knockout de gen se efectuaron mediante recombinación homóloga en ratones. Las enzimas se caracterizan como neuronal, inducible (macrófago) y endotelial porque éstos
fueron los sitios en los cuales se identiicaron por vez primera. Aun así, las tres enzimas se han encontrado en otros sitios y la enzima neuronal también es inducible. Cada gen se ha

clonado, y se ha determinado su ubicación cromosómica en seres humanos.

www.FreeLibros.org3 La iNOS es independiente de Ca2+ pero se une de manera muy estrecha a la calmodulina.

560 SECCIÓN VI Temas especiales

porque reacciona con oxígeno y superóxido. El producto de la reac- han identificado tres isoformas importantes de la NO sintasa, cada
ción con superóxido es el peroxinitrito (ONOO−), que se descom- una de las cuales se ha clonado, y se han determinado las ubicacio-
pone para formar el radical OH• muy reactivo. El NO es inhibido nes cromosómicas de sus genes en seres humanos. Se han realizado
por la hemoglobina y otras proteínas, que se le unen de manera es- experimentos de noqueo de gen sobre cada una de las tres isofor-
trecha. Ahora se dispone de inhibidores químicos de la No sintasa mas, y han ayudado a establecer algunas de las funciones postula-
que pueden disminuir de manera notoria la formación de NO. La das del NO.
administración de esos inhibidores a animales y seres humanos lle-
va a vasoconstricción y un notorio aumento de la presión arterial, lo En resumen, la investigación efectuada durante el decenio pa-
que indica que el NO tiene gran importancia en el mantenimiento sado ha mostrado que el NO desempeña una función importante en
de la presión arterial in vivo. Otro efecto cardiovascular importante muchos procesos fisiológicos y patológicos.
es que al aumentar la síntesis de cGMP, actúa como un inhibidor de
la agregación plaquetaria (cap. 51). VARIOS MECANISMOS REABASTECEN
LAS RESERVAS DE ATP EN EL MÚSCULO
Desde el descubrimiento de la función del NO como vasodila-
tador, ha habido intenso interés experimental por esta molécula. El Atp requerido como la fuente de energía constante para el ciclo
Ha resultado que desempeña diversas funciones fisiológicas, que de contracción-relajación de músculo puede generarse: 1) mediante
comprenden casi todos los tejidos del organismo (cuadro 49-9). Se glucólisis, usando glucosa sanguínea o glucógeno muscular; 2) me-
diante fosforilación oxidativa; 3) a partir de fosfato de creatina, y 4)
Cuadro 49-9 algunas funciones fisiológicas a partir de dos moléculas de ADP en una reacción catalizada por
y afecciones patológicas del óxido nítrico (No) adenilil cinasa (fig. 49-16). La cantidad de ATP en el músculo es-
quelético sólo es suficiente para proporcionar energía para contrac-
•  V  asodilatador, importante en la regulación de la presión arterial ción durante algunos segundos, de modo que el ATP se debe reno-
var constantemente a partir de una o más de las fuentes anteriores,
•  P  articipa en la erección del pene; el citrato de sildenafil (Viagra) afecta  dependiendo de las condiciones metabólicas. Como se comenta
este proceso al inhibir una cGMP fosfodiesterasa más adelante, hay al menos dos tipos de fibras en el músculo esque-
lético, una predominantemente activa en condiciones aeróbicas, y
•  N  eurotransmisor en el cerebro y el sistema nervioso autónomo  la otra en condiciones anaeróbicas; como es de esperarse, usan cada
periférico una de las fuentes de energía anteriores en diferentes grados.

•   Participación en la potenciación a largo plazo El músculo esquelético contiene grandes
reservas de glucógeno
•   Participación en la neurotoxicidad
El sarcoplasma del músculo esquelético contiene grandes reservas
•   La concentración baja de NO está involucrada en la causa del  de glucógeno, ubicadas en gránulos cerca de las bandas I. La libera-
pilorospasmo en la estenosis pilórica hipertrófica en lactantes ción de glucosa a partir del glucógeno depende de una glucógeno
fosforilasa muscular específica (cap. 19), que puede ser activada
•  Q  uizá participe en la relajación del músculo esquelético por Ca2+, epinefrina y AMP. Para generar glucosa 6-fosfato para glu-

•  T  al vez constituya parte de un sistema inmunitario primitivo

•  I nhibe la adherencia, activación y agregación de plaquetas

Fosfato de creatina

Glucógeno muscular Creatina ADP
Fosforilasa fosfocinasa
muscular
Creatina
Glucosa 6-P Contracción
muscular
Glucólisis
ATPasa
ATP de miosina

Fosforilación ADP + Pi
oxidativa

AMP

Figura 49-16 Las múltiples fuentes de Adenilil ADP
cinasa
www.FreeLibros.orgATPenelmúsculo.

CApítulo 49 Músculo y citoesqueleto 561

cólisis en el músculo esquelético, la glucógeno fosforilasa b debe Cuadro 49-10 Características de las fibras tipos i y ii
activarse hacia fosforilasa mediante fosforilación por la fosforilasa b del músculo esquelético
cinasa (cap. 19). El Ca2+ promueve la activación de fosforilasa b cina-
sa, también mediante fosforilación. Así, el Ca2+ tanto inicia la con- Tipo i contracción Tipo ii contracción
tracción muscular como activa una vía para proporcionar la energía lenta rápida
necesaria. La hormona epinefrina también activa la glucogenólisis
en el músculo. El AMp, que se produce por desintegración del ADP ATPasa de miosina Baja Alta
durante el ejercicio muscular, también puede activar a la fosforilasa Utilización de energía Baja Alta
b sin causar fosforilación. La glucógeno fosforilasa b muscular es Mitocondrias Muchas Pocas
inactiva en la enfermedad de McArdle, una de las enfermedades Color Rojo Blanco
por depósito de glucógeno (cap. 19). Mioglobina Sí No
Índice de contracción Lento Rápido
En condiciones aeróbicas, el músculo Duración Prolongada Breve
genera aTP principalmente mediante
fosforilación oxidativa porción de estos dos tipos de fibras varía entre los músculos del
cuerpo, dependiendo de la función (p. ej., si un músculo participa o
La síntesis de ATP por medio de fosforilación oxidativa requiere no en la contracción sostenida, como el mantenimiento de la postu-
un aporte de oxígeno. Los músculos que tienen demanda alta de oxí- ra). La proporción también varía con el entrenamiento; por ejem-
geno como resultado de contracción sostenida (p. ej., para mantener plo, el número de fibras tipo I en ciertos músculos de las piernas
la postura) lo almacenan unido a la porción hem de la mioglobina. aumenta en atletas que entrenan para maratones, mientras que el
Debido a la porción hem, los músculos que contienen mioglobina número de fibras tipo II se incrementa en sprinters.
son de color rojo, mientras que aquellos con poca o ninguna mio-
globina son de color blanco. La glucosa, derivada de la glucosa san- un corredor de velocidad usa fosfato
guínea o de glucógeno endógeno, y los ácidos grasos derivados de
los triacilgliceroles del tejido adiposo, son los principales sustratos de creatina y glucólisis anaeróbica para
que se usan para el metabolismo aeróbico en el músculo.
sintetizar aTP, mientras que un maratonista
El fosfato de creatina constituye
una importante reserva de energía emplea fosforilación oxidativa
en el músculo
En vista de los dos tipos de fibras en el músculo esquelético y de las
El fosfato de creatina evita el agotamiento rápido de ATP al propor- diversas fuentes de energía ya descritas, es interesante comparar su
cionar un fosfato de alta energía fácilmente disponible que puede participación en un sprint (p. ej., 100 m) y en el maratón (42.2 km;
usarse para regenerar ATP a partir de ADP. El fosfato de creatina se poco más de 26 millas) (cuadro 49-11).
forma a partir de ATP y creatina (fig. 49-16) en momentos en que el
músculo está relajado y las demandas de ATP no son tan grandes. Las principales fuentes de energía en el sprint de 100 m son el
La enzima que cataliza la fosforilación de la creatina es la creatina fosfato de creatina (primeros 4 a 5 s) y después la glucólisis anae-
cinasa (CK), una enzima específica para músculo que tiene utilidad róbica, usando el glucógeno muscular como la fuente de glucosa.
clínica en la detección de enfermedades agudas o crónicas de este Los dos principales sitios de control metabólico están en la glucóge-
último. no fosforilasa y en la pFK-1. La primera se activa mediante el Ca2+
(liberado a partir del retículo sarcoplásmico durante la contracción),
epinefrina y AMP. La PFK-1 se activa por AMP, Pi y NH3. El flujo

EL MÚSCULO ESQUELÉTICO CONTIENE Cuadro 49-11 Tipos de fibras musculares
FIBRAS DE CONTRACCIÓN LENTA y principales fuentes de combustibles usadas
(ROjAS) Y RÁPIDA (BLANCAS) por un sprinter y por un corredor de maratón

Sprinter (100 m) Maratonista

Se han detectado diferentes tipos de fibras en el músculo esqueléti- Se usan de manera predominante Se usan de manera predominante
co. Una clasificación las subdivide en tipo I (de contracción lenta),
tipo IIA (contracción rápida-oxidativa) y tipo IIB (contracción rápi- fibras tipo II (glucolíticas) fibras tipo I (oxidativas)
da-glucolítica). En aras de la sencillez, sólo se considerarán dos ti-
pos: tipo I (contracción lenta, oxidativa) y tipo II (contracción rápi- El fosfato de creatina es la principal El ATP es la principal fuente de
da, glucolítica) (cuadro 49-10). Las fibras tipo I son rojas porque fuente de energía durante los energía de principio a fin
contienen mioglobina y mitocondrias; su metabolismo es aeróbico, primeros 4 a 5 s

y mantienen contracciones relativamente sostenidas. Las fibras tipo La glucosa derivada del glucógeno La glucosa y los ácidos grasos libres
muscular y metabolizada en la sangre son las principales
mediante glucólisis anaeróbica fuentes de combustible

es la principal fuente de

II carecen de mioglobina y contienen pocas mitocondrias, son de combustible

color blanco: obtienen su energía a partir de la glucólisis anaeróbica,

www.FreeLibros.orgy muestran duraciones de contracción relativamente breves. La pro-
El glucógeno muscular se agota El glucógeno muscular se agota
con rapidez con lentitud

562 SECCIÓN VI Temas especiales

por glucólisis puede aumentar hasta 1 000 veces durante un sprint, Cuadro 49-12 resumen de las principales
lo que atestigua la eficiencia de estos procesos. características de las propiedades bioquímicas del
músculo esquelético relacionadas con su metabolismo1
En contraste, en el maratón, el metabolismo aeróbico es la
principal fuente de ATP. Las principales fuentes de combustible son •   El músculo esquelético funciona en condiciones tanto aeróbicas (en 
la glucosa sanguínea y los ácidos grasos libres, en su mayor parte reposo) como anaeróbicas (p. ej., sprints), de modo que opera la glucólisis
derivados de la desintegración de triacilgliceroles en el tejido adipo- tanto aeróbica como anaeróbica, dependiendo de las condiciones.
so, estimulada por la epinefrina. El glucógeno hepático se degrada
para mantener la concentración de glucosa en la sangre. El glucóge- •   El músculo esquelético contiene mioglobina como un reservorio de 
no muscular también es una fuente de combustible, pero se degrada oxígeno.
de manera mucho más paulatina que en un sprint. Se ha calculado
que las cantidades de glucosa en la sangre, de glucógeno en el híga- •  E  l músculo esquelético contiene diferentes tipos de fibras principalmen-
do, de glucógeno en el músculo, y de triacilglicerol en el tejido adi- te idóneas para condiciones anaeróbicas (fibras de contracción rápida) o
poso, son suficientes para proporcionar al músculo energía durante aeróbicas (fibras de contracción lenta).
un maratón para 4 min, 18 min, 70 min y aproximadamente 4 000
min, respectivamente. Sin embargo, el índice de oxidación de ácidos •   La actina, la miosina, tropomiosina, complejo de troponina (TpT, Tpl y 
grasos por el músculo es más lento que el de glucosa, de modo que TpC), ATP, y Ca2+, son constituyentes clave en relación con la
la oxidación tanto de glucosa como de ácidos grasos es una fuente contracción.
importante de energía en el maratón.
•   La Ca2+ ATPasa, el canal de liberación de Ca2+, y la calsecuestrina son
Los atletas han usado diversos procedimientos para contrarres- proteínas que participan en diversos aspectos del metabolismo del Ca2+
tar la fatiga muscular y la fuerza inadecuada, entre los cuales se in- en el músculo.
cluyen carga de carbohidratos, carga de soda (bicarbonato de so-
dio), dopaje con sangre (administración de eritrocitos), e ingestión •  L  a insulina actúa sobre el músculo esquelético para aumentar la 
de creatina y androstenediona. Su lógica y eficacia no se comenta- captación de glucosa.
rán aquí.
•  E  n el estado posprandial, casi toda la glucosa se usa para sintetizar 
EL MÚSCULO ESQUELÉTICO glucógeno, que actúa como una reserva de glucosa para uso en el
CONSTITUYE LA PRINCIPAL RESERVA ejercicio; algunos atletas de larga distancia usan “precarga” con glucosa
DE PROTEÍNA EN EL ORGANISMO para aumentar las reservas de glucógeno.

En seres humanos, la proteína del músculo esquelético es la prin- •   La epinefrina estimula la glucogenólisis en el músculo esquelético, 
cipal fuente de energía almacenada que no es grasa. Esto explica las mientras que el glucagon no lo hace debido a la ausencia de sus
pérdidas muy grandes de masa muscular, particularmente en adul- receptores.
tos, originadas por nutrición calórica insuficiente prolongada.
•  E  l músculo esquelético no puede contribuir de manera directa a la 
Es difícil estudiar in vivo la desintegración de proteína hística, glucosa sanguínea porque carece de glucosa-6-fosfatasa.
porque los aminoácidos que se liberan durante la desintegración de
proteína intracelular pueden reutilizarse de manera extensa para la •   El lactato producido por el metabolismo anaeróbico en el músculo 
síntesis de proteína dentro de las células, o los aminoácidos se pue- esquelético pasa hacia el hígado, que lo usa para sintetizar glucosa, que
den transportar hacia otros órganos donde entran en vías anabóli- después puede regresar al músculo (el ciclo de Cori).
cas. Empero, la actina y miosina se metilan mediante una reacción
postraduccional, y forman 3-metilhistidina. Durante la desintegra- •   El músculo esquelético contiene fosfocreatina, que actúa como una 
ción intracelular de actina y miosina, se libera 3-metilhistidina y se reserva de energía para demandas a corto plazo (segundos).
excreta hacia la orina. El gasto urinario del aminoácido metilado
proporciona un índice fiable del índice de desintegración de proteí- •   Los ácidos grasos libres en el plasma son una fuente importante de 
nas miofibrilares en la musculatura de seres humanos. energía, particularmente en condiciones de maratón y en la inanición
prolongada.
El cuadro 49-12 resume diversas características del metabolis-
mo muscular, la mayor parte de las cuales se aborda en otros capítu- •  E  l músculo esquelético puede utilizar cuerpos cetónicos durante la 
los de este libro. inanición.

EL CITOESQUELETO DESEMPEÑA •  E  l músculo esquelético es el principal sitio de metabolismo de 
MÚLTIPLES FUNCIONES CELULARES aminoácidos de cadena ramificada, que se usan como fuente de energía.

•  L  a proteólisis del músculo durante la inanición proporciona 
aminoácidos para gluconeogénesis.

•   Los aminoácidos importantes que emanan del músculo son alanina 
(destinada principalmente para gluconeogénesis en el hígado y que
forma parte del ciclo de la glucosa-alanina) y glutamina (destinada
esencialmente para el intestino y los riñones).

1Este cuadro une material de diversos capítulos de este libro.

to. El citoplasma celular no es un saco de líquido, como alguna vez
se creyó. En esencia, todas las células eucarióticas contienen tres ti-
pos de estructuras filamentosas: filamentos de actina (también co-
nocidos como microfilamentos), microtúbulos y filamentos inter-
medios. Cada tipo de filamento puede distinguirse desde el punto
de vista bioquímico y mediante el microscopio electrónico.

Los cuadros 49-13 y 49-14 resumen algunas propiedades de es-
tas tres estructuras.

Las células no musculares desempeñan trabajo mecánico, lo que in- Las células no musculares contienen actina
cluye autopropulsión, morfogénesis, división, endocitosis, exocito- que forma microfilamentos

sis, transporte intracelular y cambio de la forma de la célula. Estas La actina G está presente en casi todas las células del cuerpo, si no
funciones celulares se llevan a cabo mediante una extensa red intra- es que en todas. Con concentraciones apropiadas de magnesio y clo-

www.FreeLibros.orgcelular de estructuras filamentosas que constituyen el citoesquele- ruro de potasio, se polimeriza de manera espontánea para formar

CApítulo 49 Músculo y citoesqueleto 563

Cuadro 49-13 algunas propiedades do de longitud extrema (fig. 49-17). Los microtúbulos se necesitan
de los microfilamentos y microtúbulos para la formación y función del huso mitótico y, así, están presentes

Microfilamentos Microtúbulos en todas las células eucarióticas. También participan en el movi-
miento intracelular de vesículas endocíticas y exocíticas, y forman

Proteína(s) Actina α y β-tubulinas los principales componentes estructurales de cilios y flagelos. Los
Diámetro 8 a 9 nm 25 nm microtúbulos son un componente importante de los axones y las
dendritas, en los cuales mantienen la estructura y participan en el

Funciones Estructural, motilidad Estructural, motilidad, polaridad flujo axoplásmico de material a lo largo de estas prolongaciones

Nota: El cuadro 49-14 describe algunas propiedades de los ilamentos intermedios. neuronales.
Los microtúbulos son cilindros de 13 protofilamentos dispues-

Cuadro 49-14 Clases de filamentos intermedios tos de manera longitudinal, cada uno de los cuales consta de díme-
en células eucarióticas y sus distribuciones ros de α-tubulina y β-tubulina, proteínas estrechamente relaciona-
das de masa molecular de aproximadamente 50 kDa. Los dímeros

Proteínas Masa molecular distribuciones de tubulina se montan hacia protofilamentos y después hacia hojas

Laminas 65 a 75 kDa Lamina nuclear y posteriormente cilindros. Un centro organizador de microtúbulos,
A, B y C localizado alrededor de un par de centríolos, produce nucleación
del crecimiento de nuevos microtúbulos. Una tercera especie de tu-

Queratinas bulina, la γ-tubulina, parece tener una función importante en este

Tipo I (ácida) 40 a 60 kDa Células epiteliales, montaje. Se requiere Gtp para el montaje. Diversas proteínas se re-
pelo, uñas lacionan con microtúbulos (proteínas relacionadas con microtú-

Tipo II (básica) 50 a 70 kDa bulos [MAp], una de las cuales es tau) y tienen funciones impor-
tantes en el montaje y la estabilización de microtúbulos. Los

Parecida a vimentina microtúbulos se encuentran en un estado de inestabilidad dinámica;

Vimentina 54 kDa Diversas células constantemente se montan y desmontan. Muestran polaridad (ex-

mesenquimatosas tremos positivo y negativo); esto es importante en su crecimiento a

Desmina 53 kDa Músculo partir de centríolos, y en su capacidad para dirigir el movimiento
50 kDa Células gliales intracelular. Por ejemplo, en el transporte axonal, la proteína cinesi-
Proteína ácida fibrilar na, con una actividad de ATPasa parecida a miosina, usa hidrólisis
glial 66 kDa Neuronas de ATP para mover vesículas por el axón hacia el extremo positi-
vo de la formación microtubular. La dineína citosólica, otra proteí-
Periferina

Neurofilamentos na con actividad de ATPasa, proporciona la energía para el flujo de

Baja (L), media (M) y 60-130 kDa Neuronas materiales en la dirección opuesta, hacia el extremo negativo. De
alta (H)1 modo similar, las dineínas axonémicas proveen la energía para los

Nota: Los ilamentos intermedios tienen un diámetro aproximado de 10 nm, y movimientos ciliar y flagelar. Otra proteína, la dinamina, usa GTP,
desempeñan diversas funciones. Por ejemplo, las queratinas están distribuidas y participa en la endocitosis. Las cinesinas, dineínas, dinamina y
ampliamente en células epiteliales y se adhieren por medio de proteínas adaptadoras a miosinas se denominan motores moleculares.
desmosomas y hemidesmosomas. Las laminas proporcionan apoyo para la membrana
nuclear. La falta de dineína en los cilios y flagelos da por resultado in-
1 Se reiere a sus masas moleculares. movilidad de los mismos, y lleva a esterilidad masculina, situs inver-

sus e infección respiratoria crónica, enfermedad conocida como el

filamentos de actina F de doble hélice como los que se observan en síndrome de Kartagener (OMIM 244400). En individuos con este

el músculo. Hay al menos dos tipos de actina en células no muscu- síndrome se han detectado mutaciones en genes que afectan la sín-

lares: β-actina y γ-actina. Ambos tipos pueden coexistir en la misma tesis de dineína.

célula, y probablemente incluso copolimerizarse en el mismo fila- Ciertos fármacos se unen a microtúbulos y, así, interfieren con

mento. En el citoplasma, la actina F forma microfilamentos de 7 a su montaje y desmontaje. Entre ellos se encuentran colchicina (que

9.5 nm que suelen existir como fascículos de una red de aspecto se usa para tratar artritis gotosa aguda), vinblastina (un alcaloide de

enmarañado. Estos fascículos son notorios justo por debajo de la la vinca usado para tratar ciertos tipos de cáncer), paclitaxel (eficaz

membrana plasmática de muchas células, y se denominan fibras de contra cáncer ovárico) y griseofulvina (antimicótico).

estrés. Dichas fibras desaparecen a medida que la motilidad celular

aumenta o en el momento de transformación maligna de células por Los filamentos intermedios difieren
sustancias químicas o virus oncogénicos. de los microfilamentos y los microtúbulos

Aunque no están organizados como en el músculo, los filamen-

tos de actina en células no musculares interactúan con miosina para Existe un sistema fibroso intracelular de filamentos con una perio-

causar movimientos celulares. dicidad axial de 21 nm y un diámetro de 8 a 10 de nm que es inter-

medio entre el de microfilamentos (6 nm) y microtúbulos (23 nm).

Los microtúbulos contienen α- y β-tubulinas Se encuentran al menos cuatro clases de filamentos intermedios
(cuadro 49-14).
Los microtúbulos, un componente integral del citoesqueleto celu-

www.FreeLibros.orglar, constan de tubos citoplásmicos de 25 nm de diámetro, y a menu-
Todos son moléculas alargadas, fibrosas, con un dominio de
varilla central, una cabeza amino terminal, y una cola carboxilo ter-

564 SECCIÓN VI Temas especiales

24 nm α-Tubulina
β-Tubulina
5 nm
Extremo (+)

Corte transversal Corte longitudinal Dímeros de tubulina
(heterodímeros)

(Subunidades como se observan en la preparación con tinción negativa)

Figura 49-17 Representación esquemática de microtúbulos. En la parte superior izquierda se muestra un dibujo de

microtúbulos como se observa en la microscopia electrónica después de fijación con ácido tánico en glutaraldehído. El ácido tánico
denso delinea las subunidades de tubulina no teñidas. Los cortes transversales de túbulos revelan un anillo de 13 subunidades de
dímeros dispuestos en una espiral. Los cambios de la longitud de microtúbulos se deben a la adición o pérdida de subunidades de
tubulina individuales. Se encuentran disposiciones características de microtúbulos (que no se muestran aquí) en centríolos, cuerpos
basales, cilios y flagelos. (Reproducida, con autorización, de Junqueira LC, Carneiro J, Kelley RO: Basic Histology, 7th ed. Appleton &
Lange, 1992.)

minal. Forman una estructura como una cuerda, y los filamentos Mutaciones en el gen que codifica para lamina A y C

maduros están compuestos de tetrámeros apretados entre sí de una (se forman mediante empalme alternativo)

manera helicoidal. Son componentes estructurales importantes de

las células, y casi todos son componentes relativamente estables del La lamina A anormal no desempeña su función normal
de proporcionar un andamio para el núcleo. Asimismo,
citoesqueleto, que no pasan por montaje y desmontaje rápidos, y no la acumulación de lamina A farnesilada causa formación
desaparecen durante la mitosis, como lo hacen la actina y muchos
otros filamentos microtubulares. de núcleos anormales, lo que probablemente da por
resultado diversos efectos sobre la función nuclear
Una importante excepción a esto son las laminas, que, después

de fosforilación, se desmontan en el momento de la mitosis y reapa-

recen cuando termina. Las laminas forman una red en yuxtaposi-

ción con la membrana nuclear interna. Signos y síntomas de envejecimiento prematuro (progeria)
Las mutaciones en el gen que codifica para lamina A y lamina

C causan síndrome de progeria, de Hutchinson-Gilford (progeria) Figura 49-18 Esquema de la causa de la progeria (síndrome de
(OMIM 176670), caracterizado por envejecimiento acelerado y
otras características. Una forma farnesilada (en la fig. 26-2 se pre- Hutchinson-Gilford, OMIM 176670).

senta la estructura del farnesil) de prelamina A se acumula en la

enfermedad, porque la mutación altera el sitio de acción proteolítica Los filamentos intermedios son muy prominentes en las células

normal para dividir la porción farnesilada de la lamina A. La lamina nerviosas; los neurofilamentos se clasifican como bajos, medios y
A es un importante componente del andamiaje estructural que altos con base en su masa molecular. La distribución de filamentos
mantiene la integridad del núcleo de una célula. Parece ser que la intermedios en células normales y anormales (p. ej., cancerosas)
acumulación de la prelamina A farnesilada hace inestables a los nú- puede estudiarse mediante el uso de técnicas de inmunofluorescen-
cleos, lo que altera su forma, y de algún modo esto predispone a la cia, usando anticuerpos de especificidades apropiadas. Estos anti-
aparición de signos de envejecimiento prematuro. Experimentos en cuerpos contra filamentos intermedios específicos también pueden
ratones han indicado que la administración de un inhibidor de la ser útiles a los patólogos al ayudarlos a determinar el origen de cier-
farnesiltransferasa puede aminorar la aparición de núcleos defor- tos tumores malignos desdiferenciados. Estos tumores aún pueden
mes. Los niños afectados por esta enfermedad a menudo mueren retener el tipo de filamentos intermedios que se encuentran en su
durante la adolescencia por aterosclerosis. En la figura 49-18 se célula de origen.
muestra un breve esquema de la causa de la progeria.
Se ha encontrado que diversas enfermedades cutáneas, prin-
Las queratinas forman una familia grande; se distinguen alre- cipalmente caracterizadas por formación de vesículas, se deben a
dedor de 30 miembros. Se encuentran dos tipos principales de que- mutaciones en los genes que codifican para diversas queratinas.
ratinas (cuadro 49-14); todas las queratinas individuales son hete- Dos de estos trastornos son la epidermólisis ampollar simple
rodímeros constituidos por un miembro de cada clase.
(OMIM 131800) y la queratodermia palmoplantar epidermolíti-
Las vimentinas están ampliamente distribuidas en células me- ca (OMIM 144200). La formación de vesículas que se encuentra en
sodérmicas, y la desmina, la proteína ácida fibrilar glial, y la perife- estos trastornos probablemente refleja capacidad disminuida de
www.FreeLibros.orgcida a vimentina se pueden copolimerizar entre sí.
rina, se relacionan con ellas. Todos los miembros de la familia pare- diversas capas de la piel para resistir a tensiones mecánicas debido a

anormalidades de la estructura de la queratina.

CApítulo 49 Músculo y citoesqueleto 565

rESuMEN ■ Las células no musculares desempeñan diversos tipos de trabajo
mecánico llevado a cabo por las estructuras que constituyen el
■ Las mioibrillas del músculo esquelético contienen ilamentos citoesqueleto. Estas estructuras incluyen ilamentos de actina
gruesos y delgados. Los ilamentos gruesos contienen miosina, y los (microilamentos), microtúbulos (compuestos principalmente de
delgados, actina, tropomiosina y el complejo de troponina α-tubulina y β-tubulina), y ilamentos intermedios. Estos últimos
(troponinas T, I y C). incluyen laminas, queratinas, proteínas parecidas a vimentina, y
neuroilamentos. Las mutaciones en el gen que codiica para lamina
■ El modelo del puente transversal de ilamento deslizante es el A causan progeria, enfermedad caracterizada por envejecimiento
fundamento del pensamiento actual acerca de la contracción prematuro. Las mutaciones en genes que codiican para ciertas
muscular. La base de este modelo es que los ilamentos que muestran queratinas provocan diversas enfermedades de la piel.
interdigitación se deslizan más allá uno de otro durante la
contracción, y los puentes transversales entre miosina y actina rEFErENCiaS
generan la tensión y la sostienen.
Alberts B et al: Molecular Biology of the Cell. 5th ed. Garland Science,
■ La hidrólisis de ATP se usa para impulsar el movimiento de 2008. (Contains excellent coverage of muscle and the cytoskeleton.)
ilamentos. El ATP se une a cabezas de miosina y se hidroliza hacia
ADP y Pi mediante la actividad de ATPasa del complejo de Brosnan JT, Brosnan ME: Creatine: endogenous metabolite, dietary
actomiosina. and therapeutic supplement. Annu Rev Nutr 2007;27:241.

■ El Ca2+ desempeña una función clave en el inicio de la contracción De La Cruz EM, Ostap EM: Relating biochemistry and function in the
muscular al unirse a la troponina C. En el músculo esquelético, el myosin superfamily. Curr Opin Cell Biol 2004;16:61.
retículo sarcoplásmico regula la distribución de Ca2+ hacia los
sarcómeros, mientras que el lujo hacia dentro de Ca2+ mediante Herrman H, Aebi U: Intermediate filaments: molecular structure,
canales de Ca2+ en el sarcolema tiene gran importancia en los assembly mechanism, and integration into functionally distinct
intracellular scaffolds. Annu Rev Biochem 2004;73:749.
músculos cardiaco y liso.
Lodish H et al: Molecular Cell Biology, 6th ed. WH Freeman & Co,
■ Muchos casos de hipertermia maligna en seres humanos se deben a 2008. (Contains excellent coverage of muscle and the cytoskeleton.)
mutaciones en el gen que codiica para el canal de liberación de Ca2+.
Matthews KD, Moore SA: Multicore myopathy, central core disease,
■ Hay varias diferencias entre los músculos esquelético y cardiaco; en malignant hyperthermia susceptibility, and RYR1 mutations: one
disease with many faces? Arch Neurol 2004;61:106.
particular, este último contiene diversos receptores sobre su
Murad F: Nitric oxide and cyclic GMP in cell signalling and drug
supericie. development. N Engl J Med 2006;355:2003.

■ Algunos casos de miocardiopatía hipertróica familiar se deben a Murphy RT, Starling RC: Genetics and cardiomyopathy: where are we
now? Cleve Clin J Med 2005;72:465.
mutaciones sin sentido en el gen que codiica para cadena pesada de
β-miosina. También se han detectado mutaciones en genes que Neubauer S: The failing heart—an engine out of fuel. N Engl J Med
codiican para varias otras proteínas. 2007;356:1140.

■ El músculo liso, a diferencia de los músculos esquelético y cardiaco, Palmer KJ, Watson P, Stephens DJ: The role of microtubules in
no contiene el sistema de troponina; en su lugar, la fosforilación de transport between the endoplasmic reticulum and Golgi apparatus
cadenas ligeras de miosina inicia la contracción. in mammalian cells. Biochem Soc Symp 2005;72:1.

■ El óxido nítrico es un regulador del músculo liso vascular; el bloqueo Pollard TD, Earnshaw WC: Cell Biology, 2nd ed. Saunders, 2008.
de su formación a partir de arginina causa un aumento agudo de la (Contains excellent coverage of muscle and the cytoskeleton.)
presión arterial, lo que indica que la regulación de esta última es una
de sus principales funciones. Scriver CR et al (editors): The Metabolic and Molecular Bases of
Inherited Disease, 8th ed. McGraw-Hill, 2001. (This comprehensive
■ La distroia muscular tipo Duchenne se debe a mutaciones en el gen, four-volume text and its updated online edition [see Chapter 1]
localizado en el cromosoma X, que codiica para la proteína contain chapters on malignant hyperthermia, channelopathies,
distroina. hypertrophic cardiomyopathy, the muscular dystrophies, and
disorders of intermediate filaments.)
■ Dos tipos importantes de ibras musculares se encuentran en seres
humanos: blancas (anaeróbicas) y rojas (aeróbicas). Las primeras se Webb RC: Smooth muscle contraction and relaxation. Adv Physiol
usan particularmente en sprints y las segundas en ejercicio aeróbico Educ 2003;27:201.
prolongado. Durante un sprint, el músculo usa fosfato de creatina y
glucólisis como fuentes de energía; en el maratón, la oxidación de Wehrens XHT, Lehnart SE, Marks AR: Intracellular calcium release
ácidos grasos tiene gran importancia durante las fases más tardías. and cardiac disease. Annu Rev Physiol 2005;67:69.

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Proteínas plasmáticas CAPÍTULO
e inmunoglobulinas
50
Robert K. Murray, MD, PhD

IMPORTANCIA BIOMÉDICA tancias normales la cantidad de cualquier anticuerpo por lo general
es bastante baja. La figura 50-1 muestra las dimensiones relativas y
La función fundamental de la sangre en el mantenimiento de la ho- la masa molecular de algunas de las proteínas plasmáticas más
meostasis, y la facilidad con la cual puede obtenerse sangre, han importantes.
significado que el estudio de sus constituyentes ha sido esencial en
el desarrollo de la bioquímica y la bioquímica clínica. En este capí- La separación de proteínas individuales desde una mezcla
tulo se describen las propiedades básicas de diversas proteínas compleja suele lograrse mediante el uso de solventes o electrólitos (o
plasmáticas, incluso las inmunoglobulinas (anticuerpos). En mu- ambos) para eliminar diferentes fracciones de proteína de acuerdo
chas enfermedades ocurren cambios de las cantidades de diversas con sus características de solubilidad. Ésta es la base de los denomi-
proteínas plasmáticas e inmunoglobulinas, y pueden vigilarse por nados métodos de separación de una sustancia disuelta al añadir sal
medio de electroforesis u otros procedimientos idóneos. Como se a la solución, que encuentran cierto uso en la determinación de
indicó en un capítulo anterior, las alteraciones de las actividades de fracciones proteínicas en el laboratorio clínico. De este modo, es po-
ciertas enzimas que se encuentran en el plasma tienen utilidad sible separar las proteínas del plasma en tres grupos principales
diagnóstica en diversos estados patológicos. En el capítulo 51 se —fibrinógeno, albúmina y globulinas— por medio del uso de
comentan las proteínas plasmáticas que participan en la coagula- concentraciones variables de sodio o sulfato de amonio.
ción de la sangre.
La electroforesis es el método de uso más frecuente para anali-
zar proteínas plasmáticas. Hay muchos tipos de electroforesis, en

cada una de las cuales se usa un medio de apoyo diferente. En labo-

LA SANGRE TIENE MUCHAS ratorios clínicos, el acetato de celulosa se emplea ampliamente
FUNCIONES como un medio de apoyo. Su uso permite resolución, después de
tinción, de proteínas plasmáticas hacia cinco bandas, designadas

El plasma y sus constituyentes llevan a cabo las funciones de la sangre fracciones albúmina, α1, α2, β y γ, respectivamente (fig. 50-2). La tira
—excepto por las celulares específicas, como el transporte de oxígeno coloreada de acetato de celulosa (un medio de apoyo) se llama elec-
y la defensa inmunitaria mediada por células (cuadro 50-1). troforetograma. Las cantidades de estas cinco bandas se pueden
cuantificar de manera conveniente por medio del uso de aparatos de
El plasma consta de agua, electrólitos, metabolitos, nutrientes, escaneo densitométricos. En muchas enfermedades se encuentran
proteínas y hormonas. La composición de agua y electrólitos del cambios característicos de las cantidades de una o más de estas cin-
plasma es prácticamente la misma que la de todos los líquidos extra- co bandas.
celulares. Las cuantificaciones de laboratorio de las cifras de Na+,

K+, Ca2+, Mg2+, Cl–, HCO3–, Pa2co, y el pH de la sangre, tienen im- Las cifras de proteína en el plasma

portancia en el manejo de muchos pacientes.

tienen importancia en la determinación

EL PLASMA CONTIENE UNA MEZCLA de la distribución de líquido entre la sangre
COMPLEjA DE PROTEÍNAS y los tejidos

En las arteriolas, la presión hidrostática es de aproximadamente

La concentración de proteína total en el plasma de seres humanos es 37 mm Hg; se opone a ella una presión intersticial (hística) de 1 mm

de alrededor de 7.0 a 7.5 g/dl, e incluye la mayor parte de los só- Hg. La presión osmótica (presión oncótica) ejercida por las proteí-

lidos del plasma. Las proteínas del plasma en realidad son una mez- nas plasmáticas es de alrededor de 25 mm Hg. De este modo, una

cla compleja que comprende proteínas no sólo simples sino también fuerza neta hacia afuera de unos 11 mm Hg impulsa el líquido hacia
conjugadas, como glucoproteínas y diversos tipos de lipoproteínas. los espacios intersticiales. En las vénulas, la presión hidrostática es de

El uso de técnicas de proteómica está permitiendo el aislamiento y alrededor de 17 mm Hg, con las presiones oncótica e intersticial

la caracterización de proteínas plasmáticas previamente descono- como se describieron; así, una fuerza neta de alrededor de 9 mm Hg

cidas, algunas presentes en cantidades muy pequeñas (p. ej., detec- atrae agua de regreso hacia la circulación. Las presiones anteriores a

tadas en el líquido de hemodiálisis y en el plasma de pacientes con menudo se denominan las fuerzas de Starling. Si la concentración
cáncer), lo que así, expande el proteoma plasmático. El plasma de
seres humanos contiene miles de anticuerpos, aunque en circuns-

www.FreeLibros.org566
de proteínas plasmáticas está notoriamente disminuida (p. ej., debido
a desnutrición proteínica grave), el líquido no es atraído de regreso

CApítulo 50 Proteínas plasmáticas e inmunoglobulinas 567

Cuadro 50-1 Principales funciones de la sangre mación acerca de la biosíntesis, el recambio, la estructura y las fun-
ciones de las principales proteínas plasmáticas. También se han in-
1. respiración — transporte de oxígeno desde los pulmones hacia los vestigado las alteraciones de sus cantidades y de su metabolismo en
tejidos y de CO2 desde los tejidos hacia los pulmones muchos estados morbosos. Durante los últimos años, muchos de los
genes que codifican para proteínas plasmáticas se han clonado, y se
2. Nutrición — transporte de materiales alimenticios absorbidos ha determinado su estructura.
3. Excreción — transporte de desecho metabólico hacia los riñones, los
La preparación de anticuerpos específicos para las proteínas
pulmones, la piel y los intestinos para eliminación plasmáticas individuales ha facilitado mucho su estudio, y ha per-
4. Mantenimiento del equilibrio acido-básico normal en el organismo mitido la precipitación y el aislamiento de proteínas puras a partir
5. Regulación del balance de agua por medio de los efectos de la de la mezcla compleja presente en los tejidos o el plasma. Además, el
uso de isótopos ha posibilitado determinar sus vías de biosíntesis y
sangre sobre el intercambio de agua entre el líquido circulante y el sus índices de recambio en el plasma.
líquido hístico
6. Regulación de la temperatura corporal mediante la distribución de Las generalizaciones que siguen han surgido a partir de estu-
calor del cuerpo dios de proteínas plasmáticas.
7. defensa por los leucocitos y anticuerpos circulantes contra infección
8. Transporte de hormonas y regulación del metabolismo Casi todas las proteínas plasmáticas
9. Transporte de metabolitos
10. Coagulación se sintetizan en el hígado

Escala Esto se ha establecido por medio de experimentos en el ámbito de
animal entero (p. ej., hepatectomía), y mediante el uso de prepara-
10 nm Na+ CI– Glucosa ción de hígado perfundido aislado, de rebanadas de hígado, de ho-
mogeneizados de hígado, y de sistemas de traducción in vitro usan-
do preparaciones de mRNA extraído del hígado. Sin embargo, las
γ-globulinas se sintetizan en las células plasmáticas, y ciertas pro-
teínas plasmáticas se sintetizan en otros sitios, como las células en-
doteliales.

Albúmina Hemoglobina Las proteínas plasmáticas por lo regular se
69 000 64 500
sintetizan en polirribosomas unidos a membrana
β1-globulina γ-Globulina
90 000 156 000 Luego pasan por la principal ruta secretoria en la célula (membrana
endoplásmica rugosa → membrana endoplásmica lisa → aparato de
α1-Lipoproteína Golgi → vesículas secretorias) antes de entrar en el plasma. De este
200 000 modo, casi todas las proteínas plasmáticas se sintetizan como pre-
proteínas, e inicialmente contienen péptidos señal amino terminal
β1-Lipoproteína (cap. 46). Por lo general quedan sujetas a diversas modificaciones
1 300 000 postraduccionales (proteólisis, glucosilación, fosforilación, etc.)
conforme viajan a través de la célula. Los tiempos de tránsito a tra-
vés del hepatocito desde el sitio de síntesis hacia el plasma varían
desde 30 min hasta varias horas o más para proteínas individuales.

Casi todas las proteínas plasmáticas

Fibrinógeno son glucoproteínas
340 000

Figura 50-1 Dimensiones relativas y masas moleculares En consecuencia, generalmente contienen cadenas de oligosacárido
N-enlazadas u O-enlazadas, o ambas (cap. 47). La albúmina es la
aproximadas de moléculas de proteína en la sangre (Oncley). principal excepción; no contiene residuos azúcar. Las cadenas de oli-

gosacárido tienen diversas funciones (cuadro 47-2). La eliminación

de residuos ácido siálico terminales de ciertas proteínas plasmáticas

hacia el compartimento intravascular, y se acumula en los espacios (p. ej., ceruloplasmina) por medio de exposición a neuraminidasa
hísticos extravasculares, un estado conocido como edema. El edema puede acortar notoriamente su vida media en el plasma (cap. 47).

tiene muchas causas; la deficiencia de proteína es una de ellas.

Muchas proteínas plasmáticas muestran

Las proteínas plasmáticas se han estudiado polimorismo
de manera extensa
Un polimorfismo es un rasgo mendeliano o monogénico que existe
en la población en al menos dos fenotipos, ninguno de los cuales es

Debido a la relativa facilidad con la cual pueden obtenerse, las pro- raro (es decir, ninguno de los cuales sucede con frecuencia de me-
teínas plasmáticas se han estudiado de manera exhaustiva tanto en nos de 1 a 2%). Las sustancias del grupo sanguíneo ABO (cap. 52)

www.FreeLibros.orgseres humanos como en animales. Se dispone de considerable infor- son los ejemplos más conocidos de polimorfismos de ser humano.

568 SECCIÓN VI Temas especiales

A C
+
Albúmina α1 α2 β –
γ

B D
+ –

Albúmina α1 α2 β γ

Figura 50-2 Técnica de electroforesis de zona en acetato de celulosa. (a) Una pequeña cantidad de suero u

otro líquido se aplica a una tira de acetato de celulosa. (B) Se efectúa electroforesis de la muestra en amortiguador
de electrólito. (C) Bandas de proteína separadas se visualizan en posiciones características luego de ser teñidas. (d)
El escaneo con densitómetro desde la tira de acetato de celulosa convierte las bandas en picos de albúmina,
α1-globulina, β2-globulina, β-globulina y γ-globulina característicos. (Reproducida, con autorización, de Parslow TG
et al. [editores]: Medical Immunology, 10th ed. McGraw-Hill, 2001.)

Las proteínas plasmáticas de ser humano que muestran polimorfis- tía perdedora de proteína, y en estos sujetos la vida media de la

mo son α1-antitripsina, haptoglobina, transferrina, ceruloplasmina albúmina yodada inyectada puede reducirse hasta apenas un día.
e inmunoglobulinas. Las formas polimórficas de estas proteínas

pueden distinguirse mediante diferentes procedimientos (p. ej., di- Las cifras de ciertas proteínas
versos tipos de electroforesis o enfoque isoeléctrico), en los cuales en el plasma aumentan durante estados
cada forma puede mostrar una migración característica. Los análisis inlamatorios agudos o como consecuencia
de estos polimorfismos de ser humano han resultado tener interés de ciertos tipos de daño de tejido
genético, antropológico y clínico. Estas proteínas se designan “proteínas de fase aguda” (o reactivos

Cada proteína plasmática tiene de fase aguda), e incluyen proteína C reactiva (CRP, así llamada por-
una vida media característica
en la circulación que reacciona con el polisacárido C de neumococos), α1-antitripsina,
haptoglobina, α1-glucoproteína y fibrinógeno. El incremento de las
concentraciones de estas proteínas varía desde apenas 50% hasta
La vida media de una proteína plasmática puede determinarse al 1 000 veces en el caso de la CRP. Sus cifras por lo general también
marcar la proteína pura aislada con 131I o Cr51 en condiciones leves, están altas durante estados inflamatorios crónicos, y en individuos

no desnaturalizantes. La proteína marcada se libera de isótopo libre con cáncer. Se cree que estas proteínas participan en la respuesta del

no unido, y se determina su actividad específica (desintegraciones organismo a la inflamación. Por ejemplo, la CRP puede estimular la

por minuto por miligramo de proteína). A continuación se inyecta vía del complemento clásica, y la α1-antitripsina puede neutralizar
una cantidad conocida de la proteína radiactiva en un sujeto adulto ciertas proteasas liberadas durante el estado inflamatorio agudo. La

normal, y se obtienen muestras de sangre a diversos intervalos de CRP se emplea como un marcador de lesión hística, infección e in-

tiempo para cuantificaciones de radiactividad. Los valores para ra- flamación, y hay considerable interés por su uso como un factor

diactividad se grafican contra el tiempo, y la vida media de la proteí- predictivo de ciertos tipos de enfermedades cardiovasculares conse-

na (el tiempo para que la radiactividad decline hasta la mitad de su cutivas a aterosclerosis. La citocina (= una proteína sintetizada por

valor máximo) se puede calcular a partir del gráfico resultante, des- células, que afecta la conducta de otras células) interleucina-1 (IL-

contando los tiempos para que la proteína inyectada se equilibre 1), un polipéptido liberado a partir de células fagocíticas mononu-

(mezcle) en la sangre y en los espacios extravasculares. Las vidas cleares, es el principal estimulador de las síntesis de casi todos los

medias obtenidas para la albúmina y la haptoglobina en adultos sa- reactivos de fase aguda por hepatocitos. Participan otras moléculas,

nos normales son de alrededor de 20 y 5 días, respectivamente. En como la IL-6 y, al igual que la IL-1, parecen funcionar en el ámbito

ciertas enfermedades, la vida media de una proteína puede estar de la transcripción de gen.

muy alterada. Por ejemplo, en algunas enfermedades gastrointesti- El factor nuclear kappa-B (NFκB) es un factor de transcrip-

nales, como la ileítis regional (enfermedad de Crohn), cantidades ción que ha quedado comprendido en la estimulación de la síntesis

considerables de proteínas plasmáticas, incluso albúmina, pueden de algunas de las proteínas de fase aguda. Este factor importante

perderse hacia el intestino a través de la mucosa intestinal inflama- también participará en la expresión de muchas citocinas, quimoci-

www.FreeLibros.orgda. Quienes padecen esta enfermedad tienen una gastroenteropa- nas, factores de crecimiento, y moléculas de adherencia celular im-

CApítulo 50 Proteínas plasmáticas e inmunoglobulinas 569

plicadas en fenómenos inmunitarios. En circunstancias normales trometría de masa (cap. 4), se aplican a su estudio. Varios laborato-

existe en una forma inactiva en el citosol, pero se activa y se translo- rios están participando en esfuerzos por determinar el proteoma de

ca hacia el núcleo por medio de la acción de diversas moléculas proteínas plasmáticas de ser humano completo. Se cree que esto

(p. ej., IL-1) producidas en procesos como inflamación, infección y aclarará variaciones genéticas en seres humanos, y proporcionará

lesión por radiación. muchos biomarcadores nuevos para ayudar en el diagnóstico de

En el cuadro 50-2 se resumen las funciones de muchas de las muchas enfermedades. (Un biomarcador se ha definido como una

proteínas plasmáticas. En el resto de este capítulo se presenta infor- característica que se mide de manera objetiva y se evalúa como un

mación básica respecto a proteínas plasmáticas seleccionadas: albú- indicador de procesos biológicos normales, procesos patogénicos, o

mina, haptoglobina, transferrina, ceruloplasmina, α1-antitripsina, respuestas farmacológicas a una intervención terapéutica.)
α2-macroglobulina, las inmunoglobulinas y el sistema de comple-
mento. Las lipoproteínas se comentan en el capítulo 25. Es una La albúmina es la principal proteína
en el plasma del ser humano
constante expectativa que se obtenga información nueva sobre pro-

teínas plasmáticas y sus variantes (incluso las comentadas aquí), a

medida que las técnicas de proteómica, en especial nuevos métodos La albúmina (69 kDa) es la principal proteína del plasma humano
sensibles para determinar secuencias de proteínas mediante espec- (3.4 a 4.7 g/dl), y constituye un 60% de la proteína plasmática total.

Cuadro 50-2 algunas funciones de las proteínas Alrededor de 40% de la albúmina está presente en el plasma, y el otro
plasmáticas 60%, en el espacio extracelular. El hígado produce unos 12 g de albú-
mina por día, lo que representa alrededor de 25% de la síntesis de

Función Proteínas plasmáticas proteína hepática total, y la mitad de su proteína secretada. La albú-
Antiproteasas mina inicialmente se sintetiza como una preproproteína. Su péptido
Antiquimotripsina señal se elimina conforme pasa hacia las cisternas del retículo endo-
α1-Antitripsina (α1-antiproteinasa) plásmico rugoso, y un hexapéptido en el amino terminal resultante
α2-Macroglobulina
Antitrombina después se rompe más lejos a lo largo de la vía secretoria (fig. 46-11).

Coagulación de la sangre Diversos factores de la coagulación, La síntesis de albúmina está deprimida en diversas enfermedades,
Enzimas fibrinógeno en particular las del hígado. El plasma de pacientes con enfermedad
hepática a menudo muestra una disminución de la proporción albú-
Función en la sangre, p. ej., factores de la mina:globulina (proporción reducida entre albúmina y globulina). La
coagulación, colinesterasa síntesis de albúmina disminuye en etapas relativamente tempranas en

Escape desde células o tejidos, p. ej.,
aminotransferasas

Hormonas Eritropoyetina1 estados de malnutrición proteínica, como el kwashiorkor.
Defensa inmunitaria La albúmina humana madura consta de una cadena polipeptí-
Inmunoglobulinas, proteínas del
Participación en respuestas complemento, β2-microglobulina dica de 585 aminoácidos, y contiene 17 enlaces disulfuro. Por medio
del uso de proteasas, la albúmina puede subdividirse en tres domi-
Proteínas de respuesta de fase aguda

inflamatorias (p. ej., proteína C reactiva, glucoproteína nios, que tienen diferentes funciones. La albúmina muestra una for-
α1-ácida [orosomucoide]) ma elipsoidal, lo que significa que no aumenta la viscosidad del

Oncofetal α1-fetoproteína (AFP) plasma tanto como lo hace una molécula alargada, como el fibrinó-

Proteínas de transporte o Albúmina (diversos ligandos, entre ellos geno. Debido a su masa molecular relativamente baja (alrededor de
unión bilirrubina, ácidos grasos libres, iones 69 kDa) y concentración alta, se cree que 75 a 80% de la presión
[Ca2+], metales [p. ej., Cu2+, Zn2+], osmótica del plasma de seres humanos depende de la albúmina. En
metemo, esteroides, otras hormonas, estudios de electroforesis se ha mostrado que el plasma de ciertos
y diversos fármacos)

Ceruloplasmina (contiene Cu2+; la seres humanos carece de albúmina. Se dice que estos pacientes
albúmina probablemente tiene mayor muestran analbuminemia. Una causa de este estado es una muta-
importancia en el transporte ción que afecta el empalme. Los enfermos con analbuminemia sólo
fisiológico de Cu2+) muestran edema moderado, a pesar del hecho de que la albúmina es

Globulina de unión a corticosteroide

(transcortina) (se une a cortisol) el principal determinante de la presión osmótica del plasma. Se cree
Haptoglobina (se une a hemoglobina que las cantidades de las otras proteínas plasmáticas se incrementan
y compensan la falta de albúmina.
extracorpuscular)
Lipoproteínas (quilomicrones, VLDL, LDL, Otra función importante de la albúmina es su capacidad para

HDL)

Hemopexina (se une a hem) unirse a diversos ligandos, los cuales incluyen ácidos grasos libres
Proteína de unión a retinol (se une a retinol) (FFA), calcio, ciertas hormonas esteroides, bilirrubina, y parte del
Globulina de unión a hormona sexual (se triptófano plasmático. Más aún, la albúmina parece desempeñar

une a testosterona, estradiol)

Globulina de unión a hormona tiroidea una función importante en el transporte del cobre en el cuerpo hu-

(se une a T4, T3) mano (véase más adelante). Diversos fármacos, entre ellos las sulfo-
Transferrina (transporte de hierro) namidas, penicilina G, dicumarol y aspirina, están unidos a albúmi-
na; este dato tiene inferencias farmacológicas importantes.
Transtiretina (antes prealbúmina; se une
Las preparaciones de albúmina humana se han usado amplia-
a T4 y forma un complejo con proteína
de unión a retinol)

1 Varias otras hormonas proteínicas circulan en la sangre, pero por lo general no se mente en el tratamiento de choque hemorrágico y de quemaduras.

denominan proteínas plasmáticas. De modo similar, la ferritina también se encuentra
en el plasma en cantidades pequeñas, pero tampoco suele caracterizarse como

www.FreeLibros.orgproteínaplasmática.
Empero, algunos estudios recientes cuestionan la utilidad de esta
terapia.

570 SECCIÓN VI Temas especiales

La haptoglobina se une a hemoglobina Las cifras de haptoglobina en el plasma de ser humano varían, y
tienen cierta utilidad diagnóstica. Los individuos con anemias he-
extracorpuscular, lo que evita que la molíticas muestran concentraciones bajas de haptoglobina. Esto se
explica por el hecho de que mientras que la vida media de la hapto-
hemoglobina libre entre en los riñones globina es de alrededor de cinco días, la del complejo de Hb-Hp es de
unos 90 min; los hepatocitos eliminan con rapidez el complejo del
La haptoglobina (Hp) es una glucoproteína plasmática que se une a plasma. De esta manera, cuando la haptoglobina está unida a la he-
la hemoglobina (Hb) extracorpuscular en un complejo no covalente moglobina, se elimina del plasma unas 80 veces más rápido que lo
estrecho (Hb-Hp). La cantidad de haptoglobina en el plasma huma- normal. Por ende, hay decremento rápido de las cifras de haptoglo-
no varía desde 40 hasta 180 mg de capacidad de unión a hemoglobi- bina en situaciones en las cuales la hemoglobina se está liberando
na por decilitro. Alrededor de 10% de la hemoglobina que se degra- constantemente desde los eritrocitos, como sucede en las anemias
da cada día se libera hacia la circulación y, de este modo, es hemolíticas. La haptoglobina es una proteína de fase aguda, y su con-
extracorpuscular. El otro 90% está presente en eritrocitos viejos, da- centración plasmática está alta en diversos estados inflamatorios.
ñados, que son degradados por células del sistema histiocítico. La
masa molecular de la hemoglobina es de aproximadamente 65 kDa, La proteína relacionada con haptoglobina es otra proteína
mientras que la de la forma polimórfica más simple de la haptoglo- que se encuentra en el plasma de seres humanos. Tiene un alto gra-
bina (Hp 1-1) que se encuentra en seres humanos es de alrededor do de homología con la haptoglobina, y parece unirse a la hemoglo-
de 90 kDa. Así, el complejo de Hb-Hp tiene una masa molecular de bina. Sus cifras están altas en algunos sujetos con cáncer, aunque no
aproximadamente 155 kDa. La hemoglobina libre pasa por los glo- se entiende la importancia de esto.
mérulos de los riñones, entra en los túbulos, y tiende a precipitarse
ahí (como puede ocurrir luego de una transfusión masiva de san- Algunas otras proteínas plasmáticas se unen a hem, no así a la
gre incompatible, cuando se excede con mucho la capacidad de la hemoglobina. La hemopexina es una β1-globulina que se une al hem
haptoglobina para unirse a hemoglobina) (fig. 50-3). Con todo, el libre. La albúmina se unirá a algo de metemo (hem férrico) para formar
complejo de Hb-Hp es demasiado grande como para pasar por metemalbúmina, que después transfiere el metemo a la hemopexina.
el glomérulo. De esta manera, la función de la Hp parece impedir
pérdida de hemoglobina libre hacia los riñones. Esto conserva el La absorción de hierro desde el intestino
valioso hierro presente en la hemoglobina, que de otro modo se per-
dería del organismo. delgado está estrechamente regulada

La haptoglobina humana existe en tres formas polimórficas, La transferrina (tf) es una proteína plasmática que tiene una fun-
conocidas como Hp 1-1, Hp 2-1 y Hp 2-2. La Hp 1-1 migra como ción esencial en el transporte de hierro en todo el cuerpo hacia sitios
una banda única en la electroforesis en gel de almidón, mientras que donde se requiere. Antes de que se comente más, se revisarán cier-
las Hp 2-1 y Hp 2-2 muestran modelos de banda considerablemente tos aspectos del metabolismo del hierro.
más complejos. Dos genes, denominados Hp1 y Hp2, dirigen estos
tres fenotipos; Hp 2-1 es el fenotipo heterocigoto. Se ha sugerido El hierro es importante en el organismo humano porque se en-
que el polimorfismo de haptoglobina puede relacionarse con la pre- cuentra en muchas hemoproteínas, como la hemoglobina, la mio-
valencia de muchas enfermedades inflamatorias. globina y los citocromos. Se ingiere en la dieta como hierro hem o
no hem (fig. 50-4); como se muestra, estas diferentes formas involu-
A. Hb → riñón → excretado en la orina o se precipita cran vías separadas. La absorción de hierro en la parte proximal del
(PM 65 000) en los túbulos; se pierde hierro del cuerpo duodeno se encuentra estrechamente regulada, dado que no hay una
vía fisiológica para su excreción desde el cuerpo. En circunstancias
B. Hb + Hp → Hb : Hp complejo de → riñón normales, el organismo guarda celosamente su contenido de hierro,
de modo que un varón adulto sano sólo pierde alrededor de 1mg/día,
(PM 65 000) (PM 90 000) (PM 155 000) que se remplaza mediante absorción. Las adultas están más propen-
sas a estados de deficiencia de hierro porque algunas pueden perder
Catabolizado por las células hepáticas; el sangre excesiva durante la menstruación. En el cuadro 50-3 se mues-
hierro se conserva y se vuelve a usar tran las cantidades de hierro en diversos compartimentos.

Figura 50-3 Destinos diferentes de la hemoglobina libre y del

complejo de hemoglobina-haptoglobina.

Borde

en cepillo Figura 50-4 Absorción del hierro. El Fe3+ se

Luz Enterocito Sangre convierte en Fe2+ mediante la férrico reductasa, y el
intestinal Fe2+ se transporta hacia el enterocito por medio del

transportador de hierro de la membrana apical DMT1.

Hem HT Hem El hem se transporta hacia los enterocitos mediante un
HO transportador de hem (HT) separado, y la hem oxidasa
Fe3+ Fe2+ HP Fe2+ (HO) libera Fe2+ del hem. Parte del Fe2+ intracelular se
Fe2+ Fe3+-ferritina FP Fe3+ convierte en Fe3+ y es unido por la ferritina. El resto se
REDUCTASA FÉRRICA une al transportador de Fe2+ basolateral (FP), y se
Fe2+ transporta hacia el torrente sanguíneo, auxiliado por la
Fe2+ DMT1 hefaestina (HP). En el plasma, el Fe3+ está unido a la

proteína de transporte de hierro transferrina (TF).
(Reproducida, con autorización, de Ganong WF: Review
of Medical Physiology, 21st ed. McGraw-Hill, 2003.)
www.FreeLibros.orgDesprendimiento Fe3+−TF

CApítulo 50 Proteínas plasmáticas e inmunoglobulinas 571

Cuadro 50-3 distribución del hierro en un varón La transferrina transborda hierro hacia
adulto de 70 kg1 sitios donde se necesita

Transferrina 3 a 4 mg La transferrina (tf) es una β1-globulina con una masa molecular
Hemoglobina en eritrocitos 2 500 mg de aproximadamente 76 kDa. Es una glucoproteína, y se sintetiza en
En mioglobina y diversas enzimas 300 mg
el hígado. Se han encontrado alrededor de 20 formas polimórficas

de transferrina. Desempeña una función esencial en el metabolis-

En reservas (ferritina y hemosiderina) 1 000 mg mo del hierro en el cuerpo porque transporta hierro (2 mol de Fe3+

Absorción 1 mg/día por cada mol de Tf) en la circulación hacia sitios donde se requiere
hierro, por ejemplo, desde el intestino hacia la médula ósea y otros

Pérdidas 1 mg/día órganos. Cada día se catabolizan aproximadamente 200 mil millo-

1 En una adulta de peso similar, la cantidad en las reservas en general sería menor (100 nes de eritrocitos (alrededor de 20 ml), y liberan unos 25 mg de

a 400 mg) y las pérdidas serían mayores (1.5 a 2 mg/día). hierro hacia el organismo —la mayor parte del cual será transporta-

do por la transferrina.

Los enterocitos en la parte proximal del duodeno se encargan Hay receptores para la transferrina (tfR1 y tfR2) sobre la su-
de la absorción del hierro. El hierro que entra en el estado Fe3+ se perficie de muchas células. Se une a estos receptores y se internaliza
reduce a Fe2+ por medio de una ferrirreductasa presente en la su- por medio de endocitosis mediada por receptor (compárese con el
perficie de los enterocitos (fig. 50-4). La vitamina C en los alimentos destino de la LDL; cap. 25). El pH ácido dentro del lisosoma hace
también favorece la reducción de hierro férrico a hierro ferroso. La que el hierro se disocie de la proteína. El hierro disociado abandona
transferencia de hierro desde la superficie apical de los enterocitos el endosoma mediante el transportador de metal divalente 1 (DMT1)
hacia su interior se efectúa mediante un transportador metálico para entrar en el citoplasma. Al contrario del componente proteíni-
divalente (DMt1) acoplado al protón. Esta proteína no es específi- co de la LDL, la apoTf no se degrada dentro del lisosoma. En lugar
ca para el hierro, puesto que puede transportar una amplia variedad de eso, permanece asociada con su receptor, regresa a la membrana
de cationes divalentes. plasmática, se disocia de su receptor, vuelve a entrar en el plasma,
capta más hierro, y de nuevo lleva este último hacia las células que
Un péptido recién descubierto (25 aminoácidos, sintetizado lo necesitan. En circunstancias normales, el hierro unido a Tf se re-
por las células hepáticas) designado hepcidina parece tener impor- cambia 10 a 20 veces al día.
tancia en el metabolismo del hierro. Regula en dirección descenden-
te la absorción intestinal y la transferencia placentaria de hierro, así En los trastornos congénitos de la glucosilación y en el abuso
como la liberación de hierro desde macrófagos, posiblemente por crónico del consumo de alcohol ocurren anormalidades de la glu-
interacción con la ferroportina. Cuando las concentraciones plas- cosilación de la transferrina (cap. 47). Su detección por medio de
máticas de hierro son altas, la síntesis de hepcidina aumenta; ocurre enfoque isoeléctrico, por ejemplo, se usa para ayudar al diagnóstico
lo contrario cuando las cifras plasmáticas de hierro son bajas. Quizá de estas enfermedades.

desempeñe una función importante en la hemocromatosis heredita-

ria (véase el caso núm. 10, cap. 54) y en la anemia por deficiencia de La anemia por deficiencia de hierro
hierro que se observa en enfermedades inflamatorias crónicas. Otra
proteína recién descubierta llamada hemojuvelina tal vez actúa al es en extremo prevaleciente
modular la expresión de hepcidina.
La atención al metabolismo del hierro tiene especial importancia
Una vez dentro de un enterocito, el hierro se puede almacenar en mujeres por el motivo mencionado. Además, en el embarazo es
como ferritina o transferir a través de la membrana basolateral ha- necesario tener en mente el feto en crecimiento. Las personas de
cia el plasma, donde es transportado por la transferrina (véase más edad avanzada con malos hábitos dietéticos (“té y pan tostado”)
adelante). Parece ser que el paso a través de la membrana basolateral pueden presentar deficiencia de hierro. La anemia por deficiencia

se lleva a cabo por otra proteína, la ferroportina, la cual puede de hierro debida a ingestión inadecuada, utilización inapropiada, o
interactuar con la proteína que contiene cobre hefaestina, una pro- pérdida excesiva de hierro es una de las enfermedades más prevale-
teína similar a la ceruloplasmina (véase más adelante). Se cree que la cientes que se observan en el ejercicio de la medicina.
hefaestina tiene una actividad de ferroxidasa, que es importante en
La concentración de transferrina en el plasma es de alrede-

la liberación de hierro desde las células. De esta manera, el Fe2+ se dor de 300 mg/dl. Esta cantidad de transferrina puede unirse a
convierte de regreso hacia Fe3+, la forma en la cual se transporta en 300 µg de hierro por decilitro, de modo que representa la capacidad
el plasma por medio de la transferrina. total de unión a hierro del plasma. Aun así, en circunstancias nor-
males únicamente una tercera parte de la proteína está saturada con
La regulación general de la absorción de hierro es compleja, y hierro. En la anemia por deficiencia de hierro, la proteína está aún
no se entiende bien; al parecer la hepcidina desempeña una función menos saturada con hierro, mientras que en condiciones de almace-
clave. La regulación sucede en el ámbito del enterocito, donde se namiento excesivo de hierro en el cuerpo (p. ej., hemocromatosis) la
bloquea la absorción adicional de hierro (probablemente por la hep- saturación con hierro es de mucho más de un tercio.
cidina) si se ha captado una cantidad suficiente (la denominada re-

gulación de la dieta ejercida mediante “bloqueo de la mucosa”).

También parece tener capacidad de respuesta al requerimiento ge-
neral de hierro para la eritropoyesis (regulación eritropoyética). La La ferritina almacena hierro en las células
www.FreeLibros.orgcasonúm.10,cap.54).
absorción es excesiva en la hemocromatosis hereditaria (véase el La ferritina es otra proteína importante en el metabolismo del hie-

rro. En circunstancias normales, almacena hierro al cual puede

572 SECCIÓN VI Temas especiales

recurrirse para uso a medida que las circunstancias lo requieren. En Los IRE forman asas horquilla en diferentes partes de los dos
estados de hierro excesivo (p. ej., hemocromatosis), hay gran incre- mRNA. Cuando las concentraciones de hierro son altas (Ai y Bi en
mento de las reservas corporales de hierro, y mucha más ferritina en la fig. 50-5), el hierro se une a la IRE-BP como agrupación de 4Fe-4S,
los tejidos, como el hígado y el bazo. La ferritina contiene aproxima- que evita la unión de IRE-BP a los IRE en los mRNA respectivos.
damente 23% de hierro, y la apoferritina (la porción proteínica libre Así, las células traducen el mRNA que codifica para ferritina alma-
de hierro) tiene una masa molecular de alrededor de 440 kDa. La cenado, y sintetizan ferritina, mientras que el mRNA que codifica
ferritina está compuesta de 24 subunidades de 18.5 kDa, que encie- para TfR se degrada. En contraste, cuando las cifras de hierro son
rran en una forma micelar aproximadamente 3 000 a 4 500 átomos bajas, dicho elemento no está unido de modo específico a la IRE-BP,
férricos. En circunstancias normales hay poca ferritina en el plasma y esta última ahora puede unirse a los IRE. En estas circunstancias,
humano. Como quiera que sea, en pacientes con hierro excesivo, la el mRNA que codifica para ferritina al parecer se almacena como
cantidad de ferritina en el plasma es notoriamente alta. Esta última una forma inactiva, mientras que el que codifica para TfR se estabi-
puede medirse de manera conveniente mediante una radioinmuno- liza de degradación, se traduce, y sucede síntesis aumentada de re-
valoración sensible y específica, y sirve como un índice de las reser- ceptores. De esta manera se satisfacen las necesidades de hierro de
vas corporales de hierro. la célula. Se trata de un ejemplo importante de control de la expre-
sión de proteínas en el ámbito traduccional. Otro aspecto de la IRE-
La síntesis del receptor de transferrina (tfR) y la de ferritina BP es interesante. Cuando las concentraciones de hierro son altas, la
están enlazadas de modo recíproco al contenido celular de hierro. proteína actúa como una aconitasa citoplásmica (cap. 17); cuando
Cuando las cifras de hierro son altas, se sintetiza ferritina para alma- las cifras de hierro disminuyen, la proteína pasa por cambio confor-
cenar hierro, y no se necesita captación adicional de este último, de macional extenso, y puede actuar como una IRE-BP.
manera que no se sintetiza el TfR. Por el contrario, cuando las con-
centraciones de hierro son bajas, no se sintetiza ferritina, y se sinteti- La hemosiderina es una molécula un poco mal definida; pare-
za el TfR con el fin de promover la captación de hierro a partir de la ce ser una forma parcialmente degradada de la ferritina, pero que
transferrina. Los mecanismos involucrados se han estudiado con de- todavía contiene hierro. Puede detectarse por medio de tinciones
talle. Diferentes secuencias no traducidas de los mRNA para ambas histológicas (p. ej., azul de Prusia) para hierro, y su presencia se de-
proteínas (designadas elementos de respuesta al hierro, IRE) inter- termina en el estudio histológico cuando ocurre almacenamiento
actúan con una proteína citosólica sensible a variaciones de las cifras excesivo de hierro.
de hierro celular (proteína de unión a IRE, IRE-Bp) (fig. 50-5).

(A) mRNA que codifica (B) mRNA que codifica diversos análisis de laboratorio se usan para
para ferritina para TfR
valorar el metabolismo del hierro, y muchas
(i) Fe ↑: la IRE-BP no (i) Fe ↑: la IRE-BP no
se une a IRE se une a IRE proteínas participan en dicho metabolismo
IREs
IRE El cuadro 50-4 resume las pruebas de laboratorio útiles en la evalua-
5' 3' 5' 3' ción de enfermos que tienen anormalidades del metabolismo de
hierro, y en el cuadro 50-5 se listan muchas de las proteínas involu-
cradas en el metabolismo del hierro.

Traducido Degradado La ceruloplasmina se une al cobre,
Ferritina No hay TfR
y las concentraciones bajas de esta
(ii) Fe ↓: la IRE-BP se une a IRE (ii) Fe ↓: la IRE-BP se une a IRE
IRE-BP proteína plasmática muestran vínculo
IRE-BP
5' 3' con enfermedad de Wilson
5' 3' Traducido
Traducción La ceruloplasmina (de alrededor de 160 kDa) es una α2-globulina.
bloqueada TfR Es de color azul debido a su alto contenido de cobre, y transporta
90% del cobre presente en el plasma. Cada molécula de cerulo-
No hay ferritina plasmina se une a seis átomos de cobre de modo muy estrecho, de

Figura 50–5 Representación esquemática de la relación CuadRO 50-4 Pruebas de laboratorio para evaluar

recíproca entre la síntesis de ferritina y el receptor de transferrina (TfR). a individuos que tienen trastornos del metabolismo

El mRNA que codifica para ferritina está representado a la izquierda del del hierro
diagrama, y el que codifica para TfR, a la derecha. A concentraciones

altas de hierro, el hierro unido a la IRE-BP evita que la proteína se una a •  R  ecuento eritrocítico y estimación de la hemoglobina

los IRE en uno u otro tipo de mRNA. En esas circunstancias puede •   Cuantificaciones del hierro plasmático, capacidad total de unión a 
traducirse el mRNA que codifica para ferritina, y se sintetiza ésta. Por hierro (TIBC), y porcentaje de saturación de transferrina
otra parte, cuando la IRE-BP es incapaz de unirse al IRE en el mRNA para
TfR, ese mRNA se degrada. En contraste, a cifras bajas de hierro, la IRE-BP •   Cuantificación de ferritina en el plasma por medio de 
tiene la capacidad de unirse a los IRE en ambos tipos de mRNA. En el radioinmunovaloración

caso del mRNA que codifica para ferritina, esto impide que se traduzca,
y al parecer se almacena. En el caso del mRNA para TfR, la unión de la

www.FreeLibros.orgIRE-BP evita que el mRNA se degrade, se traduce y se sintetiza TfR.
•   Tinción de cortes de tejido con azul de Prusia
•  C  uantificación de la cantidad de hierro (µg/g) en una biopsia de tejido

CApítulo 50 Proteínas plasmáticas e inmunoglobulinas 573

Cuadro 50-5 algunas proteínas involucradas Cuadro 50-6 algunas enzimas importantes
en el metabolismo del hierro que contienen cobre

•  Ceruloplasmina (actividad de ferroxidasa) •  Amina oxidasa 
•  DMT1 •  Superóxido dismutasa dependiente de cobre 
•  Ferrirreductasa (citocromo b reductasa I) •  Citocromo oxidasa 
•  Ferritina •  Tirosinasa 
•  Ferroportina

•  Transportador de hem ingestión diaria de cobre es de alrededor de 2 a 4 mg; aproximada-
•  Hemojuvelina mente 50% se absorbe en el estómago y en la parte alta del intestino
•  Hepcidina delgado, y el resto se excreta en las heces. El cobre se transporta ha-
•  Hefaestina cia el hígado unido a albúmina, es captado por las células hepáticas,
•  HFE y parte de él se excreta en la bilis. El cobre también abandona el hí-
•  Proteína de unión a elemento con capacidad de respuesta a hierro gado fijo a ceruloplasmina, que se sintetiza en ese órgano.

•  Transferrina Las concentraciones hísticas de cobre
•  Receptores de transferrina 1 y 2  y de algunos otros metales están reguladas

Nota: Encontrará más información en cuanto a casi todas estas proteínas en el texto o en parte mediante metalotioneínas
en el capítulo 54 (caso núm. 10), o puede tener acceso a esta información en línea en la

Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Las metalotioneínas son un grupo de proteínas pequeñas (alrede-

dor de 6.5 kDa), que se encuentran en el citosol de las células, en es-

manera que el cobre no es fácilmente intercambiable. La albúmina pecial del hígado, los riñones y el intestino. Tienen un alto contenido
transporta el otro ~ 10% del cobre plasmático, pero se une al metal de cisteína, y pueden unirse a cobre, zinc, cadmio y mercurio. Los
de modo menos estrecho que la ceruloplasmina. De esta manera, grupos SH de la cisteína participan en la unión de los metales. La
la albúmina dona su cobre a los tejidos con mayor facilidad que la ingestión aguda (p. ej., por medio de inyección) de cobre y de algu-
ceruloplasmina, y parece tener mayor importancia que esta última nos otros metales aumenta la cantidad (inducción) de estas proteínas
en el transporte de cobre en el organismo humano. La ceruloplasmi- en los tejidos, al igual que la administración de ciertas hormonas o
na muestra una actividad de oxidasa dependiente de cobre, pero no citocinas. Estas proteínas pueden funcionar para almacenar los me-
se ha esclarecido su importancia fisiológica además de la posible tales anteriores en una forma no tóxica, y participan en su metabo-
participación en la oxidación de Fe2+ en la transferrina hacia Fe3+. lismo general en el organismo. El secuestro de cobre también amino-
La cantidad de ceruloplasmina en el plasma está disminuida en pre- ra la cantidad de este metal disponible para generar radicales libres.

sencia de enfermedad del hígado. En particular, se encuentran cifras

bajas de ceruloplasmina en la enfermedad de Wilson (degenera- La enfermedad de Menkes se debe

ción hepatolenticular), una enfermedad debida a metabolismo a mutaciones del gen que codifica
anormal del cobre. Para esclarecer la descripción de la enfermedad
de Wilson, primero se considerará el metabolismo del cobre en el para una aTPasa tipo P de unión a cobre
cuerpo humano, y luego la enfermedad de Menkes, otra enferme-
dad que comprende metabolismo anormal del cobre. La enfermedad de Menkes (enfermedad del pelo “ensortijado” o
“acerado”) es un trastorno del metabolismo del cobre. Está ligada a
X; afecta sólo a lactantes varones; afecta el sistema nervioso, el tejido

El cobre es un cofactor para ciertas enzimas conjuntivo y la vasculatura, y regularmente es mortal durante la lac-
tación. Es importante el diagnóstico temprano, porque las inyeccio-
El cobre es un oligoelemento esencial. Se requiere en la dieta porque nes de cobre pueden ser eficaces si la enfermedad se trata con pron-
es el cofactor metálico para diversas enzimas (cuadro 50-6). El cobre titud. En 1993 se informó que la base de la enfermedad de Menkes
desempeña funciones importantes en la respiración celular (citocro- eran mutaciones del gen (el gen ATP7A) que codifica para una
mo c oxidasa), la homeostasis del hierro (ceruloplasmina), la forma- Atpasa tipo p de unión a cobre (la proteína ATP7A). Despierta
ción de melanina (tirosinasa), producción de neurotransmisor (di- interés que la enzima mostró similitud estructural con ciertas pro-
versas enzimas), síntesis de tejido conjuntivo (lisil oxidasa) y teínas de unión a metal en microorganismos. Se cree que esta ATP-
protección contra oxidantes (p. ej., superóxido dismutasa). Acepta y asa se encarga de dirigir el flujo de salida de cobre desde las células.
dona electrones, y participa en reacciones que incluyen dismutación, Cuando queda alterado por mutación, el cobre no se moviliza de
hidroxilación y oxigenación. De cualquier modo, el cobre excesivo manera normal desde el intestino, en el cual se acumula, al igual que
puede originar problemas porque puede oxidar proteínas y lípidos, en varias otras células y tejidos, de los cuales no puede salir. Pese a
unirse a ácidos nucleicos, e incrementar la producción de radicales la acumulación de cobre, las actividades de muchas enzimas depen-
libres. Así, es importante que haya mecanismos que mantengan den- dientes de cobre están reducidas, quizá debido a un defecto de su
tro de límites normales la cantidad de cobre en el organismo. El incorporación hacia las apoenzimas. El hígado normal expresa muy
cuerpo del adulto normal contiene unos 100 mg de cobre, localizado poco de la ATPasa, lo cual explica la ausencia de afección hepática

www.FreeLibros.orgen su mayor parte en el hueso, el hígado, los riñones y el músculo. La en la enfermedad de Menkes. Esta investigación condujo a sugerir

574 SECCIÓN VI Temas especiales

que el hígado podría contener una ATPasa de unión a cobre diferen- hierro desde las células y éste se acumula en ciertas células del cere-
te, que podría participar en la causa de la enfermedad de Wilson. bro, los hepatocitos, y las células de los islotes pancreáticos. Los
Como se describe más adelante, esto resultó ser así. afectados muestran signos neurológicos graves y tienen diabetes

mellitus. El uso de un agente quelante o la administración de plasma

La enfermedad de Wilson también se debe o concentrado de ceruloplasmina puede resultar beneficioso.

a mutaciones en un gen que codifica La deficiencia de α1-antiproteinasa
(α1-antitripsina) se relaciona con enfisema
para una aTPasa tipo P de unión a cobre y un tipo de enfermedad del hígado

La enfermedad de Wilson es una enfermedad genética en la cual el La α1-antiproteinasa (cerca de 52 kDa) se llamaba α1-antitripsina, y
cobre no se excreta en la bilis y se acumula en el hígado, el cerebro, este nombre se retiene aquí. Es una proteína de una sola cadena, de
los riñones y los eritrocitos. Puede considerarse una incapacidad 394 aminoácidos, que contiene tres cadenas de oligosacárido, y es el
para mantener un balance de cobre cercano a cero, lo que causa principal componente (> 90%) de la fracción α1 del plasma humano.
toxicosis por cobre. El incremento del cobre en las células hepáticas Se sintetiza en los hepatocitos y macrófagos, y es el principal inhibi-
parece inhibir el acoplamiento del mismo a la apoceruloplasmina, y dor de la serina proteasa (serpina, o pi) del plasma humano. Inhibe
lleva a cifras bajas de ceruloplasmina en el plasma. Conforme se la tripsina, elastasa y algunas otras proteasas al formar complejos
acumula el cobre, pueden sobrevenir anemia hemolítica, hepatopa- con ellas. Hay por lo menos 75 formas polimórficas, muchas de las
tía crónica (cirrosis, hepatitis), y un síndrome neurológico debido a cuales pueden separarse mediante electroforesis. El principal geno-
acumulación de cobre en los ganglios basales y otros centros. Un
dato clínico frecuente es el anillo de Kayser-Fleischer, un anillo de

pigmento de color verde o dorado alrededor de la córnea debido a tipo es el MM, y su producto fenotípico es PiM. Hay dos áreas de

depósito de cobre en la membrana de Descemet. En el cuadro 50-7 interés clínico en cuanto a la α1-antitripsina. Una deficiencia de esta
se listan los principales análisis de laboratorio del metabolismo del proteína tiene una participación en ciertos casos (alrededor de 5%)
cobre. Si se sospecha enfermedad de Wilson, debe realizarse una de enfisema. Esto sucede principalmente en individuos con el geno-
biopsia hepática; un valor de cobre en el hígado de más de 250 µg tipo ZZ, que sintetizan PiZ, y en heterocigotos para PiSZ, ambos de
de peso seco, junto con una concentración plasmática de cerulo-
plasmina de menos de 20 mg/dl, es diagnóstica. los cuales secretan mucho menos proteína que los individuos PiMM.

La causa de la enfermedad de Wilson también se reveló en Se secreta una cantidad considerablemente menor de esta proteína
1993, cuando se reportó que dependía de diversas mutaciones en un
gen que codifica para una Atpasa tipo p de unión a cobre (proteí- en comparación con PiM. Cuando la cantidad de α1-antitripsina es
na ATP7B). Se estima que el gen (ATP7B) codifica para una proteína deficiente y los leucocitos polimorfonucleares aumentan en los pul-
de 1 411 aminoácidos, que es muy homóloga al producto del gen
afectado en la enfermedad de Menkes. De un modo que aún no se mones (p. ej., durante neumonía), el individuo afectado carece de un

mecanismo para restringir el daño proteolítico de los pulmones por

proteasas como la elastasa (fig. 50-6). Despierta considerable interés
que una metionina particular (residuo 358) de la α-antitripsina par-

explica por completo, una ATPasa no funcional suscita excreción ticipa en su unión a proteasas. El tabaquismo oxida esta metionina

defectuosa de cobre hacia la bilis, una disminución de la incorpora- hacia sulfóxido de metionina y, de este modo, la inactiva. Como re-
ción de cobre hacia apoceruloplasmina, y la acumulación de cobre
en el hígado y después en otros órganos, como el cerebro. sultado, las moléculas afectadas de α1-antitripsina ya no neutralizan
proteasas. Esto es en particular devastador en sujetos (p. ej., fenotipo
El tratamiento para enfermedad de Wilson consta de una dieta
con bajo contenido de cobre, junto con administración de por vida de PiZZ) que ya tienen concentraciones bajas de α1-antitripsina. El de-
penicilamina, que produce quelación del cobre, se excreta en la orina cremento adicional de esta última, desencadenado por fumar, oca-
y, de esta manera, elimina del cuerpo el exceso de este mineral.
siona destrucción proteolítica incrementada del tejido pulmonar, lo
Otra enfermedad que comprende la ceruloplasmina es la ace- que acelera la aparición de enfisema. La administración de α1-
ruloplasminemia. En este trastorno genético, las cifras de cerulo- antitripsina por vía intravenosa (terapia de aumento) se ha em-
plasmina son bajas y, por consiguiente, su actividad de ferroxidasa
es muy deficiente. Lo anterior da pie a fracaso de la liberación de pleado como un adjunto en el tratamiento de enfisema debido a

deficiencia de α1-antitripsina. Se están haciendo intentos, usando las
técnicas de ingeniería de proteínas, por remplazar la metionina 358

por otro residuo que no quedaría sujeto a oxidación. Así, la α1-
antitripsina “mutante” resultante proporcionaría protección contra

Cuadro 50-7 Principales análisis de laboratorio proteasas durante un periodo mucho más prolongado que la α1-
empleados en la investigación de enfermedades antitripsina natural. También se está intentando crear terapia géni-
del metabolismo del cobre ca para esta enfermedad. Un método es emplear un adenovirus (un

análisis rango normal en el adulto agente patógeno de las vías respiratorias) modificado en el cual se ha
Cobre sérico 10 a 22 μmol/L
Ceruloplasmina 200 a 600 mg/L insertado el gen que codifica para α1-antitripsina. A continuación el
Cobre urinario < 1 μmol/24 h virus se introduciría en las vías respiratorias (p. ej., por medio de un

aerosol), con la esperanza de que las células epiteliales pulmonares

expresaran el gen y secretaran α1-antitripsina localmente. Experi-
mentos en animales han indicado la viabilidad de este método.

Cobre hepático 20 a 50 μg/g peso seco La deficiencia de α1-antitripsina también está implicada en un
tipo de enfermedad del hígado (hepatopatía por deficiencia de α1-
antitripsina). En esta enfermedad, moléculas del fenotipo ZZ se
Fuente: Basado en Gaw A et al.: Clinical Biochemistry. Churchill Livingstone, 1995.

www.FreeLibros.orgCopyright © 1995 Elsevier Ltd. Reimpreso con autorización de Elsevier.

CApítulo 50 Proteínas plasmáticas e inmunoglobulinas 575

A. Elastasa activa + α1–AT → elastasa inactiva: complejo α1–AT → no hay proteólisis de pulmón → no hay daño de tejido→
B. Elastasa activa + α1–AT o nula → elastasa activa → proteólisis de pulmón → daño hístico

Figura 50-6 Esquema que ilustra: (a) la desactivación normal de la elastasa por la α1-antitripsina, y (B) la situación

en la cual hay disminución considerable de la cantidad de α1-antitripsina, lo que causa proteólisis por la elastasa y daño de
tejido.

acumulan y se agregan en las cisternas del retículo endoplásmico de OH

los hepatocitos. La agregación se debe a la formación de polímeros AAx C N AAy
de α1-antitripsina mutante; los polímeros se forman por medio de
una fuerte interacción entre un asa específica en una molécula y una NH CO

hoja plegada β prominente en otra (polimerización de asa-hoja). C O H2 H2 N H
Por mecanismos que no se entienden, sobreviene hepatitis con ci- Cys C C Gln
rrosis consiguiente (acumulación de grandes cantidades de coláge-
SC Cadena
no, lo que se traduce en fibrosis). Es posible que la administración O de proteína

de un péptido sintético que semeja la secuencia de asa pudiera Figura 50-8 Un enlace tiol éster cíclico interno, como se

inhibir la polimerización de asa-hoja. Las enfermedades como la encuentra en la α2-macroglobulina. AAx y AAy son aminoácidos vecinos
para la cisteína y glutamina.
deficiencia de α1-antitripsina, en la cual la enfermedad celular es
causada principalmente por la presencia de agregados de formas
aberrantes de proteínas individuales, se han denominado enferme-

dades conformacionales (cap. 46). Casi todas parecen deberse a la

formación de hojas β por proteínas inestables desde el punto de vis- prende 8 a 10% de la proteína plasmática total en seres humanos.
ta conformacional, lo que a su vez lleva a la formación de agregados. Aproximadamente 10% del zinc en el plasma se transporta por me-
Otros miembros de este grupo de enfermedades incluyen la enfer-
medad de Alzheimer, la de Parkinson y la de Huntington. dio de la α2-macroglobulina; el resto se transporta mediante la albú-
mina. La proteína se sintetiza en diversos tipos de célula, entre ellos
Hoy, la enfermedad hepática grave por deficiencia de α1-anti-
tripsina puede tratarse con buenos resultados mediante trasplante monocitos, hepatocitos y astrocitos. Es el principal miembro de un
de hígado. En el futuro, tal vez se haga posible la introducción del
gen que codifica para α1-antitripsina normal hacia hepatocitos, pero grupo de proteínas plasmáticas que incluyen las proteínas del com-
esto no detendría la producción de la proteína PiZ. En la figura 50-7 plemento C3 y C4. Estas proteínas contienen un enlace tiol éster
se presenta un esquema de la causa de esta enfermedad. cíclico interno (formado entre un residuo cisteína y uno glutamina,
fig. 50-8) y por esta razón se ha designado la familia de proteína
plasmática tiol éster. Este enlace es muy reactivo y está involucrado

La α2-macroglobulina neutraliza en algunas de las acciones biológicas de la α2-macroglobulina.
muchas proteasas y dirige ciertas La α2-macroglobulina se une a muchas proteinasas y, de esta

citocinas hacia tejidos manera, es un importante inhibidor panproteinasa. Los complejos

de α2-macroglobulina-proteinasa se eliminan con rapidez del plas-
ma por medio de un receptor localizado en muchos tipos de célula.

La α2-macroglobulina es una glucoproteína plasmática grande (720 Más aún, la α2-macroglobulina se une a muchas citocinas (factor de
kDa) constituida de cuatro subunidades idénticas de 180 kDa. Com- crecimiento derivado de plaquetas, TGF-β, etc.) y parece participar

en la dirección de estas últimas hacia tejidos o células particulares.

Mutación GAG a AAG en el exón 5 del gen Una vez captadas por las células, las citocinas pueden disociarse de
que codifica para α1-AT en el cromosoma 14
la α2-macroglobulina, y luego ejercer diversos efectos sobre el creci-
miento y la función de la célula. La unión de proteinasas y citocinas

Da por resultado sustitución de GLU342 a Lys342 por α2-macroglobulina comprende diferentes mecanismos que no
en la α1-AT, lo que da por resultado formación de PiZZ se considerarán aquí.

La amiloidosis ocurre por el depósito

PiZZ se acumula en las cisternas del de fragmentos de diversas proteínas
retículo endoplásmico y se agrega mediante plasmáticas en los tejidos

polimerización de asa-hoja La amiloidosis es la acumulación de diversas proteínas fibrilares

insolubles entre las células de los tejidos hasta un grado que afecta la

Conduce a hepatitis (se desconoce el mecanismo) función. La acumulación por lo general se debe a incremento de
y cirrosis en ~ 10% de los homocigotos ZZ la producción de ciertas proteínas o acumulación de formas muta-
das de otras proteínas (véase más adelante). Puede haber afección

de uno o más órganos o tejidos, y el cuadro clínico depende de los
sitios y la extensión del depósito de fibrillas de amiloide. Las fibrillas
por lo general representan fragmentos proteolíticos de diversas pro-
Figura 50-7 Esquema de la causa de enfermedad del hígado por

deficiencia de α1-antitripsina. La mutación mostrada causa formación de

www.FreeLibros.orgPiZZ(OMIM107400).(α1-AT,α1-antitripsina.)

576 SECCIÓN VI Temas especiales

teínas plasmáticas, y poseen una estructura en hoja plegada β. El ños se unen con avidez a fibrillas de amiloide. Por ejemplo, la antra-
término “amiloidosis” es inadecuado, dado que originalmente se ciclina yodada se une de modo específico y con afinidad alta a todas
creyó que las fibrillas eran de naturaleza semejante al almidón. las fibrillas de amiloide naturales, y promueve su desagregación in
vitro. Otro método similar ha sido la creación del medicamento epro-
La amiloidosis ahora en general se clasifica como AX, donde A disato. Las fibrillas de amiloide se unen a glucosaminoglucanos (cap.
representa amiloidosis y X la proteína en las fibrillas. No obstante, 48) en los tejidos. El eprodisato se une a los GAG y, de esta manera,
este sistema no se usará aquí. En el cuadro 50-8 se muestra una cla- altera la unión de las fibrillas a estas moléculas. Se espera que mo-
sificación simple de la amiloidosis. La amiloidosis primaria por lo léculas que afectan cualquiera de los tres procesos que acaban de
general se debe a un trastorno de células plasmáticas monoclonal en mencionarse resulten útiles en el tratamiento de la amiloidosis.
el cual la proteína que se acumula es un fragmento de una cadena
ligera (véase más adelante) de una inmunoglobulina. La amiloidosis LAS INMUNOGLOBULINAS PLASMÁTICAS
secundaria regularmente sucede como consecuencia de infecciones DESEMPEÑAN UNA FUNCIÓN
crónicas o cáncer, y se debe a acumulación de productos de degra- IMPORTANTE EN LOS MECANISMOS
dación de amiloide sérico A (SAA). La síntesis aumentada de SAA DE DEFENSA DEL ORGANISMO
ocurre en estados inflamatorios crónicos debido a cifras altas de
ciertas citocinas inflamatorias que estimulan al hígado para que pro- El sistema inmunitario del cuerpo consta de tres componentes prin-
duzca más de esta proteína. La amiloidosis familiar depende de cipales: linfocitos B, linfocitos t y el sistema inmunitario innato.
acumulación de formas mutadas de ciertas proteínas plasmáticas, Los linfocitos B se derivan principalmente de las células de la médu-
en particular transtiretina (cuadro 50-2). Se han documentado más la ósea en animales superiores, y de la bolsa de Fabricio en aves. Los
de 80 formas mutadas de esta proteína. Otras proteínas plasmáti- linfocitos T son de origen tímico. Las células B se encargan de las
cas también pueden acumularse en otros tipos raros de amiloidosis síntesis de anticuerpos humorales circulantes, también conocidos
familiar. En pacientes que reciben diálisis crónica a largo plazo pue- como inmunoglobulinas. Las células t participan en diversos pro-
de acumularse la proteína plasmática β2-microglobulina, porque cesos inmunitarios mediados por células, como rechazo de injer-
las membranas de diálisis la retienen en el plasma. Se cree que la to, reacciones de hipersensibilidad, y defensa contra células malig-
acumulación de una proteína tipo amiloide es un factor crucial en nas y muchos virus. El sistema inmunitario innato defiende contra
la causa de la enfermedad de Alzheimer (caso 2, cap. 54). En total, al infección de un modo inespecífico y, al contrario de las células B y
menos 20 proteínas diferentes han quedado implicadas en los dis- T, es no adaptativo. Contiene diversas células, como fagocitos, neu-
tintos tipos de amiloidosis. Aún no se han dilucidado los factores trófilos, células asesinas naturales, y otras. En el caso número 1 en el
precisos que determinan el depósito de fragmentos proteolíticos en capítulo 54 se describe una enfermedad en la cual hay una deficien-
los tejidos. Las fibrillas de amiloide por lo general tienen vinculado cia genética de células T debido a mutación en el gen que codifica
un componente p, que se deriva del componente p de amiloide para la adenosina desaminasa. Hay varias otras enfermedades en las
sérico, una proteína plasmática estrechamente relacionada con la cuales diversos componentes del sistema inmunitario son defi-
proteína C reactiva. Los cortes de tejido que contienen fibrillas de cientes debido a mutaciones. Casi todas éstas se caracterizan por
amiloide interactúan con colorante rojo Congo y muestran notoria infecciones recurrentes, que deben tratarse de manera vigorosa
birrefringencia de color verde cuando se observan mediante mi- por medio de, por ejemplo, la administración de inmunoglobuli-
croscopia polarizante. El depósito de amiloide sucede en sujetos que nas (si hay deficiencia de éstas) y antibióticos apropiados.
tienen diversos trastornos; si es posible, debe proporcionarse trata-
miento del trastorno subyacente. En esta sección sólo se consideran las inmunoglobulinas plas-
máticas, que se sintetizan principalmente en las células plasmáti-
En general, los métodos experimentales para el tratamiento de la cas. Éstas son células especializadas de la línea de células B que sin-
amiloidosis pueden considerarse bajo tres encabezados: 1) que pre- tetizan y secretan inmunoglobulinas hacia el plasma en respuesta a
vienen la producción de la proteína precursora; 2) que estabilizan las exposición a diversos antígenos.
estructuras de proteínas precursoras de modo que no se convierten
en estructuras en hoja plegada β, y 3) que desestabilizan fibrillas de

amiloide de manera que vuelven a adoptar su conformación normal.
Por ejemplo, al considerar el tercer método, varios ligandos peque-

Cuadro 50-8 una clasificación de la amiloidosis Todas las inmunoglobulinas contienen
un mínimo de dos cadenas ligeras y dos

Tipo Proteína implicada cadenas pesadas

Primaria Principalmente cadenas ligeras de Las inmunoglobulinas contienen un mínimo de dos cadenas lige-
inmunoglobulinas ras (L) idénticas (23 kDa) y dos cadenas pesadas (H) idénticas (53 a

Secundaria Amiloide sérico A (SAA) 75 kDa), que se mantienen unidas como tetrámero (L2H2) mediante
Familiar enlaces disulfuro. La figura 50-9 muestra la estructura de la IgG;
Transtiretina; también rara vez apolipoproteína
A-1, cistatina C, fibrinógeno, gelsolina, lisozima tiene forma de Y; la unión de antígeno ocurre en ambos extremos

Enfermedad de Péptido amiloide β (cap. 54, caso núm. 2) de la Y. Cada cadena puede dividirse en el aspecto conceptual en
Alzheimer dominios específicos, o regiones, que tienen importancia estructu-

ral y funcional. La mitad de la cadena ligera (L) hacia el carboxilo
terminal se llama la región constante (CL), mientras que la mitad
amino terminal es la región variable de la cadena ligera (VL).
Vinculada con diálisis β2-microglobulina
Nota: Proteínas que no aparecen en esta lista también han quedado implicadas en la

www.FreeLibros.orgamiloidosis.

CApítulo 50 Proteínas plasmáticas e inmunoglobulinas 577

Alrededor de una cuarta parte de la cadena pesada (H) en los tiene dos cadenas ligeras κ o λ, nunca una mezcla de κ y λ. En seres
amino terminales se denomina su región variable (VH), y las otras humanos, las cadenas κ son más frecuentes que las λ en moléculas
tres cuartas partes de la cadena pesada se designan las regiones cons- de inmunoglobulina.
tantes (CH1, CH2, CH3) de esa cadena H. La porción de la molécula
de inmunoglobulina que se une al antígeno específico se forma por Los cinco tipos de cadena pesada
medio de las porciones amino terminal (regiones variables) de las
cadenas tanto H como L; es decir, los dominios VH y VL. Los domi- determinan la clase de inmunoglobulina
nios de las cadenas de proteína constan de dos hojas de tramos de
aminoácidos antiparalelos separados, que se unen a antígeno. Se han hallado cinco clases de cadena H en seres humanos (cuadro

La digestión de una inmunoglobulina mediante la enzima pa- 50-9), que se distinguen por diferencias en sus regiones CH. Se lla-
paína origina dos fragmentos de unión a antígeno (Fab) y un frag- man λ, α, μ, δ y ε. Cada una de las cadenas μ y ε tienen cuatro
mento cristalizable (Fc), que se encarga de funciones de inmunoglo- dominios CH en lugar de los tres habituales. El tipo de cadena H
bulinas que no son la unión directa de antígenos (fig. 50-9). Puesto determina la clase de inmunoglobulina y, así, su función efectora.
que hay dos regiones Fab, las moléculas de IgG se unen a dos mo- De esta manera, hay cinco clases de inmunoglobulinas: IgG, IgA,
léculas de antígeno, y se llaman divalentes. El sitio del antígeno al IgM, IgD e IgE. En el cuadro 50-10 se resumen las funciones bioló-
cual se une un anticuerpo se denomina un determinante antigéni- gicas de estas cinco clases.
co, o epítopo. El área en la cual la papaína divide la molécula de in-
munoglobulina —esto es, la región entre los dominios CH1 y CH2— No hay dos regiones variables
se designa la “región bisagra”. Esta región confiere flexibilidad y
permite que ambos extremos Fab se muevan de modo independien- que sean idénticas
te, lo que los ayuda a unirse a sitios antigénicos que pueden estar
separados distancias variables (p. ej., sobre superficies bacterianas). Las regiones variables de las moléculas de inmunoglobulina cons-
Las regiones Fc y bisagra difieren en las diferentes clases de anticuer- tan de los dominios VL y VH, y son bastante heterogéneas. De hecho,
pos, pero el modelo general de la estructura de anticuerpo para cada no se han encontrado dos regiones variables de diferentes seres hu-
clase es similar al que se muestra en la figura 50-9 para la IgG. manos que tengan secuencias de aminoácidos idénticas. Sin embar-
go, análisis de aminoácidos han mostrado que las regiones variables
Todas las cadenas ligeras son de tipo constan de regiones relativamente invariables y otras regiones hi-
pervariables (fig. 50-10). Las cadenas L tienen tres regiones hiper-
kappa o lambda variables (en VL), y las cadenas H tienen cuatro (en VH). Estas re-
giones hipervariables comprenden el sitio de unión a antígeno
Hay dos tipos generales de cadenas ligeras, kappa (κ) y lambda (λ), (localizado en los extremos de la Y que se muestra en la fig. 50-9) y
que pueden distinguirse con base en diferencias estructurales en sus dictan la asombrosa especificidad de los anticuerpos. Por este moti-
regiones CL. Una molécula de inmunoglobulina dada siempre con- vo, las regiones hipervariables también se denominan regiones de-
terminantes de la complementariedad (CDR). Alrededor de 5 a 10

+H3N VL Fab
+H3N
S
S

S CaCdeandaenHa L S CL Región bisagra
S S FC

VH

S CH2 CH3
S
SS S S Figura 50-9 Estructura de la IgG. La molécula

CH1 SS SS COO– consta de dos cadenas ligeras (L) y dos cadenas pesadas
COO–
SS Cadena H (H). Cada cadena ligera consta de una región variable (VL)
SS y una región constante (CL). Cada cadena pesada consta
Cadena H de una región variable (VH) y una región constante que se
divide en tres dominios (CH1, CH2 y CH3). El dominio CH2
SS SS contiene el sitio de unión a complemento, y el dominio

S PEPSINA Sitios de división CH3, un sitio que se fija a receptores sobre neutrófilos y
S PAPAÍNA macrófagos. El sitio de unión a antígeno está formado

CaCdaedneanHa L S por las regiones hipervariables de las cadenas tanto
S
ligera como pesada, que están localizadas en las regiones
S
S variables de estas cadenas (fig. 50-10). Las cadenas ligera

+H3N S Fab y pesada están unidas por medio de enlaces disulfuro, y
S
las cadenas pesadas también están enlazadas entre sí

+H3N mediante dicho tipo de enlaces. (Reproducida, con
www.FreeLibros.orgImmunology,10thed.McGraw-Hill,2001.)
autorización, de Parslow TG et al. [editores]: Medical

578 SECCIÓN VI Temas especiales

Cuadro 50-9 Propiedades de las inmunoglobulinas de ser humano

Propiedad igg iga igM igd igE
0.004
Porcentaje de inmunoglobulina total en el 75 15 9 0.2
suero (aproximado) 0.05
3 8S
Concentración sérica (mg/dl) (aproximada) 1 000 200 120 7S 190
180 Monómero
Coeficiente de sedimentación 7S 7S u 11S1 19S Monómero ε
δ —
Peso molecular (× 1 000) 150 170 o 4001 900 — —
? +
Estructura Monómero Monómero o dímero Monómero o dímero — —
— —
Símbolo de cadena H γA μ — —
? —
Fijación de complemento +— + —

Paso transplacentario +— —

Mediación de respuestas alérgicas — — —

Se encuentra en secreciones —+ —

Opsonización +— —2

Receptor de antígeno sobre célula B — — +

La forma polimérica contiene cadena J — + +

Fuente: Reproducido, con autorización, de Levinson W, Jawetz E: Medical Microbiology and Immunology, 7th ed. McGraw-Hill, 2002.
1La forma 11S se encuentra en secreciones (p. ej., saliva, leche, lágrimas) y líquidos de las vías respiratorias, el tubo digestivo y las vías genitales.
2IgM opsoniza de manera indirecta al activar el complemento. Esto produce C3b, que es una opsonina.

Cuadro 50-10 Principales funciones Regiones
de las inmunoglobulinas hipervariables
de cadena ligera

inmunoglobulina Principales funciones

IgG Principal anticuerpo en la respuesta secundaria. CL
Opsoniza bacterias, lo que hace que sean más CH
fáciles de fagocitar. Fija complemento, que
incrementa la muerte de bacterias. Neutraliza VL
toxinas bacterianas y virus. Cruza la placenta. VH
Enlaces Regiones
IgA La IgA secretoria impide la fijación de bacterias y disulfuro hipervariables
virus a mucosas. No fija complemento. intercadena de cadena pesada
Enlaces
IgM Se produce en la respuesta primaria a un disulfuro
antígeno. Fija complemento. No cruza la intercadena
placenta. Receptor de antígeno sobre la
superficie de células B. Figura 50-10 Modelo esquemático de una molécula de IgG que

IgD Se encuentra en la superficie de células B, donde muestra las posiciones aproximadas de las regiones hipervariables en
actúa como un receptor para antígeno. las cadenas pesada y ligera. El sitio de unión a antígeno está formado
por estas regiones hipervariables. Las regiones hipervariables también
IgE Media hipersensibilidad inmediata al suscitar se llaman regiones determinantes de la complementariedad (CDR).
liberación de mediadores desde las células (Modificada y reproducida, con autorización, de Parslow TG et al.
cebadas y los basófilos en el momento de [editores]: Medical Immunology, 10th ed. McGraw-Hill, 2001.)
exposición a antígeno (alergeno). Defiende
contra infecciones por gusanos al causar
liberación de enzimas a partir de los
eosinófilos. No fija el complemento. Principal
defensa del huésped contra infecciones por
helmintos.

Fuente: Reproducido, con autorización, de Levinson W, Jawetz E: Medical Microbiology
and Immunology, 7th ed. McGraw-Hill, 2002.

aminoácidos en cada región hipervariable (CDR) contribuyen al si- entre las regiones hipervariables se designan regiones armazón. Las
tio de unión a antígeno. Las CDR están localizadas en asas pequeñas CDR de los dominios tanto VH como VL, unidas por medio de ple-

www.FreeLibros.orgde los dominios variables; las regiones polipeptídicas circundantes gado de las cadenas polipeptídicas en las cuales están contenidas,

CApítulo 50 Proteínas plasmáticas e inmunoglobulinas 579

forman una superficie hipervariable única que incluye el sitio de Algunas inmunoglobulinas como la IgG inmune únicamente
unión a antígeno. Diversas combinaciones de CDR de cadena H y existen en la estructura tetramérica básica, mientras que otras, como
L pueden dar lugar a muchos anticuerpos de especificidades dife- la IgA y la IgM, pueden existir en polímeros de orden superior de
rentes, característica que contribuye a la tremenda diversidad de las dos, tres (IgA), o cinco (IgM) unidades tetraméricas (fig. 50-11).
moléculas de anticuerpo, y se llama diversidad combinacional. Los
antígenos grandes interactúan con todas las CDR de un anticuerpo, Las cadenas L y H se sintetizan como moléculas separadas, y
mientras que los ligandos pequeños quizá interactúan con sólo una después se montan dentro de la célula B o la célula plasmática hacia
o algunas CDR que forman una bolsa o surco en la molécula de moléculas de inmunoglobulina maduras, todas las cuales son glu-
anticuerpo. La esencia de las interacciones antígeno-anticuerpo es coproteínas.
la complementariedad mutua entre las superficies de CDR y epíto-
pos. Las interacciones entre anticuerpos y antígenos comprenden Las cadenas tanto ligera como pesada
fuerzas y enlaces no covalentes (fuerzas electrostáticas y de van der
Waals, y enlaces de hidrógeno e hidrofóbicos). son productos de múltiples genes

Las regiones constantes determinan las Cada cadena ligera de inmunoglobulina es el producto de por lo
funciones efectoras específicas para clase menos tres genes estructurales separados: un gen que codifica para
la región variable (Vl), uno que codifica para la región de unión
Las regiones constantes de las moléculas de inmunoglobulina, en (J) (que no tiene vínculo con la cadena J de la IgA o la IgM), y uno
especial la CH2 y CH3 (y CH4 de IgM e IgE), que constituyen el que codifica para la región constante (Cl). Cada cadena pesada es
fragmento Fc, se encargan de las funciones efectoras específicas el producto de al menos cuatro genes diferentes: un gen que codifi-
para clase de las diferentes moléculas de inmunoglobulina (cua- ca para la región variable (VH), uno que codifica para la región de
dro 50-9, parte inferior), p. ej., la fijación de complemento o paso diversidad (D), uno que codifica para la región de unión (J), y uno
transplacentario. que codifica para la región constante (CH). De este modo, el con-
cepto de “un gen, una proteína” no es válido. En los capítulos 35 y 38
se comentan los mecanismos moleculares de los cuales depende la

L Monómero Dímero L
H H
A. IgA sérica Cadena J
H L H
H L
L

B. IgA secretoria
(dímero)

Cadena J H
Componente L
secretorio

HL Cadena J

C. IgM
(pentámero)
H Figura 50-11 Representación esquemática de la IgA

L sérica, IgA secretoria e IgM. Tanto la IgA como la IgM
muestran una cadena J, pero únicamente la IgA secretoria

tiene un componente secretorio. Las líneas gruesas

representan cadenas polipeptídicas; las líneas

delgadas representan enlaces disulfuro que unen diferentes

www.FreeLibros.orgcadenas polipeptídicas. (Reproducida, con autorización,
de Parslow TG et al. [editores]: Medical Immunology, 10th ed.
McGraw-Hill, 2001.)