Guide De Thérapeutique Perlemuter 2017 - Hématologie – Oncologie

940 Hématologie – Oncologie INHIBITEURS DE L’AROMATASE

INHIBITEURS DE L’AROMATASE

Anastrozole 30 cp. 1 mg 76,47 I 100 % 2,55
ARIMIDEX 90 cp. 1 mg 210,30 I 100 % 2,34
1 cp./j

Létrozole 30 cp. 2,5 mg 82,16 I 100 % 2,74
FÉMARA
1 cp./j

Exémestane 30 cp. 25 mg 65,84 100 % 2,19
AROMASINE
1 cp. x 1/j, de préférence après un repas

PROPRIÉTÉS PRÉCAUTIONS D’EMPLOI
Inhibition de l’aromatase. Inhibition de la bio- Insuffisance hépatique ou rénale sévère.
synthèse des œstrogènes. Diminution des taux
d’œstradiol et des androgènes. Pas de retentis- EFFETS INDÉSIRABLES
sement sur la stéroïdogenèse surrénalienne. Prurit, douleur au point d’injection, ou tuméfac-
tion ou granulome, éruption cutanée, alopécie,
INDICATIONS somnolence, céphalées, vertiges, bouffées de
Cancer du sein. chaleur, phlébite, troubles digestifs, spotting,
crampes.
CONTRE-INDICATIONS
Grossesse et allaitement.

PROGESTATIF (CANCÉROLOGIE) Hématologie – Oncologie 941

PROGESTATIF (CANCÉROLOGIE)

Mégestrol 30 cp. 160 mg 80,85 I 100 % 2,69
MEGACE
160 mg/j en une prise orale

PROPRIÉTÉS CONTRE-INDICATIONS
Progestatifs de synthèse. Blocage de l’axe HTA sévère, antécédents de thrombophlébite,
hypophyso-ovarien et surrénalien. Diminution anomalies biologiques hépatiques, grossesse
des taux d’œstradiol et des androgènes. Dimi- et allaitement.
nution de l’activité de l’œstradiol sur les cel-
lules tumorales en se fixant sur les récepteurs EFFETS INDÉSIRABLES
à la progestérone. Prise de poids, aménorrhée, métrorragies, phlé-
bite, embolie pulmonaire, sueurs, tremble-
INDICATIONS ments, prurit.
Cancers du sein et de l’endomètre.

942 Hématologie – Oncologie CANCER DE L’OVAIRE

CANCER DE L’OVAIRE (1)

Tumeurs épithéliales de l’ovaire tique droite et gauche, capsule de Glisson,
au stade précoce péritoine pariétal, péritoine viscéral ;
– foie, voies biliaires, estomac, pancréas,
Stade I (FIGO*), limité à 1 ovaire (IA), aux rate ;
2 ovaires (IB), avec végétations néopla- – épiploon avec résection ;
siques à la surface ovarienne, ou avec rup- – grêle, mésentère, appendice, cadre
ture capsulaire ou avec ascite (IC). colique ;
– ovaire controlatéral, utérus, trompes ;
Traitement chirurgical [1] – ganglions mésentériques, pelviens et
lombo-aortiques : biopsie de ganglion
Il doit suivre une procédure standard suspect.
(checklist préétablie) et complète qui doit
mener au stade exact et à la rémission ᭤ Exérèse de la tumeur primitive
complète macroscopique. Sa qualité Annexectomie bilatérale avec hystérecto-
influence de façon prépondérante les mie + omentectomie + appendicectomie.
résultats de la stratégie thérapeutique.
᭤ Cas particuliers
᭤ Voie d’abord • Femme désirant conserver la possibilité
Médiane sous-ombilicale agrandie si d’une grossesse : conservation de l’ovaire
besoin. controlatéral si macroscopiquement nor-
mal ± biopsie et de l’utérus dans les stades
᭤ Cytologie d’ascite IA, ± IB et de grade 1 ou 2 de malignité.
Avec évacuation si elle est présente, ou • Chirurgie première incomplète : envisa-
irrigation-lavage de la cavité péritonéale ger nouvelle intervention.
avec prélèvement de liquide dans le cul-
de-sac de Douglas, les gouttières pariéto- Traitement complémentaire ou adjuvant [2]
coliques et sous les coupoles diaphragma-
tiques en son absence. • Pas de traitement complémentaire dans
les stades IA, IB, ou grade 1 ou 2.
᭤ Examen de l’ensemble de la cavité • Si stade IC ou grade 3 de malignité ou
abdomino-pelvienne tumeurs à cellules claires : traitement
Avec biopsies systématiques péritonéales complémentaire par chimiothérapie (par
des lésions suspectes : association de carboplatine-paclitaxel) pour
– péritoine : coupole sous-diaphragma- 4 à 6 cycles.

CONSENSUS
[1] Traitement chirurgical du cancer de l’ovaire, INCa, 2009.
[2] Les traitements des cancers de l’ovaire , INCa, 2010.
* FIGO : Fédération internationale de gynécologie et d’obstétrique.

CANCER DE L’OVAIRE – CHIMIOTHÉRAPIE Hématologie – Oncologie 943

CANCER DE L’OVAIRE – CHIMIOTHÉRAPIE

PROTOCOLE MÉDICAMENTS DOSES VOIE RYTHME
CISPLATYL (DCI) /m2/j D’ADMINIS- D’ADMINIS-
ENDOXAN ASTA
ou Cisplatine 75 mg TRATION TRATION
Cyclophosphamide 750 mg IV (3 à 4 h) J1
ou J1
Cisplatine 100 mg IV
TAXOL Cyclophosphamide 600 mg J1 = J21
IV (3 à 4 h) J1
Cisplatine 100 mg IV J1

Cyclophosphamide 600 mg Intrapérito- J1 = J21
néal J1
Paclitaxel 175 mg IV
135 mg J1
CISPLATYL Cisplatine IV (sur 3 h) J1 = J21
75 mg IV (sur
TAXOL Paclitaxel 24 h) J1
PARAPLATINE Carboplatine 175 mg
AUC à IV (3 à 4 h) J1
6 mg/mL/j J1 = J21
IV (sur 3 h)
IV (en J1
30 min, J1
après le J1 = J21

paclitaxel)

944 Hématologie – Oncologie CANCER DE L’OVAIRE

CANCER DE L’OVAIRE (2)

Tumeurs épithéliales de l’ovaire • En cas de blindage pelvien, d’évolution
localement avancées métastatique importante, d’altération de
l’état général ne permettant pas d’envisa-
Stade II FIGO avec extension pelvienne ger une chirurgie maximale, peuvent être
(IIA, B, C), stade III FIGO avec métastases discutées, après entretien avec l’équipe
péritonéales en dehors de pelvis ou adé- entraînée, une chirurgie limitée pour bio-
nopathies régionales métastatiques, et psie, une exploration pour inventaire de
stade IV FIGO avec atteinte métastatique. l’atteinte et la mise en route d’une chimio-
thérapie première, avant de rediscuter en
Le traitement associe chirurgie et traite- fonction de l’évolution d’une chirurgie
ment complémentaire. d’exérèse tumorale.

Traitement chirurgical initial Traitement médical : chimiothérapie

᭤ But • Polychimiothérapie à base de platine :
Réduction tumorale la plus complète pos- paclitaxel - carboplatine pour une durée de
sible, tout en limitant la morbidité : 6 cycles (stades II, III).
– à réaliser par un chirurgien formé à ce La place de la doxorubicine reste contro-
type d’intervention ; versée.
– sa qualité influence le pronostic. • En cas d’intervention chirurgicale initiale
suboptimale : éventuelle réintervention
᭤ Voie d’abord après le 2e ou le 3e cycle, puis reprise de
Médiane à cheval par l’ombilic, agrandie la chimiothérapie.
au besoin.
᭤ Toxicité de la chimiothérapie
᭤ Exploration abdominale Paramètres hématologiques.
Cf. Traitement chirurgical stade précoce.
Chirurgie de réévaluation (second look)
᭤ Exérèse tumorale
• Annexectomie bilatérale avec hystérec- Elle n’est plus systématique.
tomie. Même si elle assure la meilleure évalua-
• Omentectomie. tion de la réponse obtenue par les traite-
• ± Appendicectomie. ments de première ligne (chirurgie d’exé-
• Résection maximale des masses tumo- rèse, puis chimiothérapie), elle ne modifie
rales intrapéritonéales et péritonéales, pas le pronostic, tant qu’aucun traitement
± résection partielle, économe de grêle ou de consolidation n’a fait la preuve de son
de côlon. efficacité.
• ± Exérèse ganglionnaire en fonction de Elle est limitée aux situations où elle modi-
la qualité de l’exérèse des masses tumo- fie l’orientation thérapeutique qui reste du
rales intra-abdominales. domaine de la recherche clinique.

᭤ Équipe entraînée Traitement de consolidation
Bon équilibre entre exérèse maximale et
morbidité pour ne pas retarder la mise en Aucun traitement de consolidation (chi-
route de la chimiothérapie complémen- miothérapie ou intensification de chimio-
taire. thérapie ou radiothérapie) n’a fait la
preuve de son efficacité.
᭤ Cas particuliers En pratique :
• Si l’intervention chirurgicale initiale est – pas de traitement de consolidation ;
jugée insuffisante par l’équipe entraînée : – inclusion dans essai thérapeutique
– soit reprise chirurgicale immédiate ; prospectif.
– soit différée après 2 à 3 cycles de traite-
ment médical par chimiothérapie.

CANCER DU COL DE L’UTÉRUS Hématologie – Oncologie 945

CANCER DU COL DE L’UTÉRUS (1)

• Bilan clinique et évaluation de l’appareil • Stade IA2 avec invasion de 3 à 5 mm :
urinaire. hystérectomie simple ou élargie (Piver II)
• Classification en stades selon la FIGO [1]. ± lymphadénectomie si emboles lympha-
• Décision de la stratégie thérapeutique tiques tumoraux.
en comité pluridisciplinaire.
• A` noter dans les moyens thérapeu- Indications thérapeutiques des stades
tiques : limités IB, IIA, IIB proximaux de la FIGO
– l’exploration chirurgicale à visée dia- de bon pronostic (taille < 4 cm, N0)
gnostique et d’inventaire peut être réali-
sée par laparotomie ou par cœlioscopie ; • Enjeu curatif.
– l’hystérectomie élargie peut être réali- • Soit chirurgie par hystérectomie totale
sée par laparotomie ou par voie basse ; élargie (Piver III ou IV) + lymphadénectomie
– la lymphadénectomie peut être réalisée pelvienne + radiothérapie externe complé-
par laparotomie ou par cœlioscopie ; mentaire si adénopathies envahies ou si
– toujours envisager une transposition exérèse incomplète.
ovarienne lors de la laparotomie ou de la • Soit radiothérapie exclusive par radiothé-
cœlioscopie. rapie externe + curiethérapie adaptée à la
taille tumorale :
Indications thérapeutiques Soit :
des stades IA de la FIGO – radiothérapie externe pelvienne de 20
(carcinome invasif infraclinique) à 40 Gy ;
– curiethérapie 85 Gy dose totale au
• Enjeu curatif. point A ;
• Conisation à visée diagnostique et pro- – radiothérapie latéro-pelvienne complé-
nostique (profondeur de l’invasion et mentaire pour une dose totale de 50 Gy.
emboles vasculaires ou lymphatiques Soit :
tumoraux). – curiethérapie 85 Gy dose totale au
• Stade IA1 avec invasion inférieure à point A + radiothérapie latéro-pelvienne
1 mm : de 50 Gy.
conisation en territoire sain (endo- et exo- L’intérêt d’une hystérectomie totale élar-
col), plutôt qu’hystérectomie, si surveil- gie post-radiothérapique n’est pas
lance post-thérapeutique régulière réali- démontré, mais elle peut être envisagée
sable. en présence d’un échec à la radiothérapie
• Stade IA1 avec invasion de 1 à 3 mm : dans les 6 à 8 sem. après la fin de celle-ci.
– soit conisation en territoire sain, si pas • Soit association radiochirurgicale :
d’emboles tumoraux, et femme en âge de – curiethérapie ;
procréer et désirant une grossesse, – ± radiothérapie externe pelvienne ;
– soit hystérectomie simple ou élargie – + hystérectomie élargie (Piver III) + lym-
(Piver II) ± lymphadénectomie si emboles phadénectomie pelvienne.
lymphatiques tumoraux.

946 Hématologie – Oncologie CANCER DU COL DE L’UTÉRUS

CANCER DU COL DE L’UTÉRUS (2)

Indications thérapeutiques des stades • Peut se discuter dans certains cas de
limités IB, IIA, IIB proximaux de la FIGO forme tumorale centro-pelvienne une pel-
de mauvais pronostic (taille Ն à 4 cm, vectomie ; uniquement par équipe entraî-
atteinte ganglionnaire pelvienne) née (à base de cisplatine ± topotécan).

• Radiochimiothérapie concomitante, Prévention
dont chimiothérapie contenant un sel de
platine. Hystérectomie complémentaire si La prévention repose sur :
réponse insuffisante. – le frottis cervicovaginal tous les 2 ou
• Enjeu curatif. 3 ans si le frottis précédant est normal ;
• Plutôt radiothérapie externe pelvienne – vaccination préventive (GARDASIL) [2] : il
+ curiethérapie + radiothérapie lombo- existe un vaccin contre 4 Papillomavirus
aortique si envahissement ganglionnaire oncogènes (HPV 6, 11, 16, 18) indiqué
lombo-aortique prouvé que chirurgie pour la prévention des dysplasies de haut
d’exérèse associée à une radiothérapie. grade et les cancers du col de l’utérus ainsi
• La place de la chimiothérapie première que les verrues génitales externes dues à
ou en association concomitante avec la ces virus. Le schéma recommandé est de
radiothérapie reste à démontrer ; elle ne 3 injections (0, 2 et 6 mois). L’indication
doit s’envisager que dans des protocoles est fondée sur la démonstration de l’effica-
prospectifs. cité du vaccin chez les femmes de 16 à
26 ans et sur l’immunogénicité (la fabrica-
Indications thérapeutiques des stades tion d’anticorps spécifiques après vaccina-
métastatiques IV de la FIGO tion) chez les enfants et adolescents de 9
à 15 ans. Voir aussi dans le chapitre Gyné-
• Enjeu palliatif. cologie – Obstétrique : vaccin contre le
• Contrôle symptomatique loco-régional. Papillomavirus humain.
• Radiothérapie externe ou chimiothé-
rapie.

CONSENSUS
[1] Cancer invasif du col utérin : Guide ALD n° 30 (médecin et patient), HAS, 2010.
[2] Avis du Comité technique des vaccinations et du Conseil supérieur d’hygiène publique
de France relatif à la vaccination contre les papillomavirus humains 6, 11, 16 et 18, DGS,
2007.

CANCER DU CORPS DE L’UTÉRUS Hématologie – Oncologie 947

CANCER DU CORPS DE L’UTÉRUS

Traitement du cancer localisé du corps • Pas de traitement adjuvant médical.
de l’utérus
Traitement de la forme métastatique
• Enjeu curatif.
• Chirurgie : hystérectomie + ovariecto- • Enjeu palliatif.
mie bilatérale. • Dépend du traitement antérieur de la
• + Radiothérapie pelvienne : tumeur primitive :
– si tumeur de grade histologique élevé, – à commencer après la radiothérapie
– si envahissement tumoral en profon- palliative le plus souvent symptomatique ;
deur > 1/3 de l’épaisseur. – traitement médical : chimiothérapie (à
• ± Curiethérapie endovaginale. base de cisplatine ± associé au topotécan),
hormonothérapie (progestérone).

948 Hématologie – Oncologie CANCERS DU TESTICULE

CANCERS DU TESTICULE (1)

L’enjeu est curatif même au stade métas- Chimiothérapie par un cycle de carbopla-
tatique. tine (ASC = 7).
La prise en charge se fait par une équipe Surveillance armée.
entraînée pour éviter une perte de chance.
Les objectifs sont les suivants : ᭤ Tumeurs germinales non séminomateuses
– contrôle des micrométastases ; 3 options :
– éradication des métastases ;
– diminution des séquelles. • Surveillance si absence de critères de
rechute et si surveillance stricte et régu-
Éléments de la décision thérapeutique [1] lière : examen clinique, RP, αFP, βhCG tous
les mois pendant un an, puis plus espacé.
• Type histologique : séminome versus • Si non-observance prévisible à la surveil-
tumeur germinale non séminomateuse. lance ou si critères exposant à la rechute :
• Stade d’extension : TNM. – soit chimiothérapie : 2 cycles de BEP ;
• Classification du risque primitif : extrago- – soit évidement ganglionnaire rétro-péri-
nadique, métastases viscérales non pul- tonéal sélectif avec risque d’éjaculation
monaires ; βhCG, αFP, LDH. rétrograde, d’infertilité (cette option est
quasiment abandonnée actuellement).
Traitement [1]
Stade II : Tx N1 à 3 M0
Le diagnostic est porté par l’orchidec-
tomie. ᭤ Séminome
Ne pas oublier de proposer systématique- • Stade IIA : radiothérapie des aires gan-
ment au patient un prélèvement de glionnaires lombo-aortiques (25 Gy), sauf
sperme pour cryopréservation dans un si élément de mauvais pronostic.
Centre d’étude et de conservation des • Stade IIB : radiothérapoie des aires gan-
ovocytes et du sperme (CECOS) avec au glionnaires (si ganglions < 3 cm) ou chi-
moins un prélèvement avant l’orchidecto- miothérapie par 3 cycles de BEP (ou 4
mie si possible. cycles d’EP).
• Stade IIC : chimiothérapie par 3 cycles
Stade I : Tx N0 M0 de BEP (ou 4 cycles d’EP).
᭤ Séminome
Radiothérapie des aires ganglionnaires
lombo-aortiques (25 Gy).

CANCERS DU TESTICULE – CHIMIOTHÉRAPIE Hématologie – Oncologie 949

CANCERS DU TESTICULE – CHIMIOTHÉRAPIE

PROTOCOLE MÉDICAMENTS DOSES VOIE ADMINIS-
/m2 D’ADMINIS- TRATION
PVeB Cisplatine RYTHME
Étoposide 120 mg TRATION
Bléomycine 100 mg IV 4 h J1
50 mg IV 1 h J1 à J5
BEP Bléomycine J1 et J8
Étoposide 30 mg IV ou IM J1 = J21
Cisplatine 100 mg J1, J8, J15
20 mg IV J1 à J5
EP Étoposide IV 1 h J1 à J5
Cisplatine 100 mg IV 4 h J1 = J21
20 mg J1 à J5
VIP Étoposide IV 1 h J1 à J5
Protocole Ifosfamide 100 mg IV 4 h J1 = J21
fortement Cisplatine 1,5 g
toxique, Mesna 20 mg IV J1 à J5
notamment 1,5 g IV 3 h
hématologique IV 4 h J1 = J21

IV

950 Hématologie – Oncologie CANCERS DU TESTICULE

CANCERS DU TESTICULE (2)

᭤ Tumeurs germinales non séminomateuses lyse anatomopathologique, si persistance
Traitement médical par chimiothérapie de cellules tumorales actives : avis spécia-
+ traitement de la maladie résiduelle. lisé pour la poursuite d’une chimiothéra-
• Tumeurs germinales de bon pronostic : pie contenant en général de l’ifosfamide
3 cycles de BEP ou 4 cycles d’EP : (type VIP) pour 1 à 2 cycles.

– respecter doses et intervalles entre les Stade III : Tx Nx M+ soit d’emblée, soit en
cycles ; reprise évolutive
– ne pas différer même si toxicité héma-
tologique ; • Chimiothérapie : adaptée aux chimio-
– ne pas substituer le cisplatine par du thérapies antérieurement reçues :
carboplatine ; – soit à base de platine, type BEP, dont le
– surveillance du risque de fibrose pulmo- nombre de cycles est à adapter en fonc-
naire, syndrome de Raynaud. tion de la classification pronostique. Pro-
position d’un schéma intensifié en cas de
• Tumeurs germinales de pronostic inter- décroissance défavorable des marqueurs
médiaire : 4 cycles de BEP. tumoraux à l’issue du 1er cycle pour les
• Tumeurs germinales de mauvais pro- formes de mauvais pronostic ;
nostic : 4 cycles de BEP ou proposition – soit en association platine-ifosfamide,
d’un schéma intensifié en cas de décrois- type VIP en cas de rechute de bon pro-
sance défavorable des marqueurs tumo- nostic.
raux à l’issue du 1er cycle. Une rechute de mauvais pronostic peut
• Traitement de la maladie résiduelle : faire discuter une intensification de chi-
– séminome : TEP-scan si masses rési- miothérapie dans le cadre de protocoles
duelles (surtout si > 3 cm). En cas de prospectifs.
fixation pathologique : évidement gan- • Chirurgie des masses résiduelles si nor-
glionnaire rétropéritonéal ; malisation des marqueurs, avec résidus
– tumeurs germinales non séminoma- macroscopiques, quel que soit le siège,
teuses : exérèse des masses résiduelles doit faire discuter l’éradication chirur-
> 1 cm. En fonction des résultats de l’ana- gicale.

CONSENSUS
[1] Cancers urologiques : démarche diagnostique, traitement et suivi , INCa et AFU, 2012.

952 Hématologie – Oncologie OSTÉOSARCOME

OSTÉOSARCOME

L’enjeu est curatif même au stade métas- Chirurgie
tatique.
La prise en charge se fait par équipe spé- • Elle doit avoir lieu dans les 21 j suivant
cialisée pour éviter la perte de chance la fin de la chimiothérapie préopératoire.
vitale et/ou fonctionnelle. • Plutôt conservatrice qu’amputation.
• Elle doit comprendre :
Traitement des formes localisées – résection de la cicatrice de biopsie ;
– exérèse de la tumeur en bloc sans l’ou-
• Biopsie faite par chirurgien devant assu- vrir ;
rer le geste chirurgical curatif. – limites larges ;
• Diagnostic par anatomopathologiste – reconstruction pour la fonction.
spécialisé. • Elle permet l’analyse anatomopatholo-
gique de la tumeur pour analyser le pour-
Chimiothérapie première pour prévention centage de cellules viables de la pièce
des micrométastases opératoire. Elle précise l’efficacité de la
chimiothérapie préopératoire qui condi-
• Méthotrexate (MTX) à fortes doses tionne la poursuite thérapeutique.
(3 cures hebdomadaires) + doxorubicine.
– MTX : 12 g/m2 pour enfant, 8 g/m2 pour Chimiothérapie postopératoire
adolescent.
– Associé à antidote à partir de la 24e h • Protocole identique à la phase préopéra-
(LEDERFOLINE). toire si la pièce opératoire est classée en
– Suivi de la concentration sérique du bonne réponse, pour 3 cycles supplémen-
MTX pour surveillance de la toxicité et taires.
recherche d’efficacité. • Modification de protocole préopératoire
– Risque iatrogène mortel +++ Ǟ unique- si la pièce opératoire est classée en mau-
ment en unité spécialisée. vaise réponse. Pas de protocole standard.
– 3 cycles. • Inclusion dans protocoles prospectifs.
– Suivi clinique, radiologique (radio stan-
dard, TDM, IRM) pour adaptation du pro- Traitements des formes métastatiques
tocole si inefficacité du traitement.
• Ou protocole à base de cisplatine, ifosfa- • Chimiothérapie première : protocoles
mide et doxorubicine si adulte ou échec identiques à la forme localisée.
1re ligne MTX à fortes doses. • Chirurgie : doit se discuter si efficacité de
Pas de protocole de référence. Inclusion la chimiothérapie sur la tumeur primitive
dans protocoles prospectifs. aussi bien que sur les métastases.

OSTÉOSARCOME – CHIMIOTHÉRAPIE Hématologie – Oncologie 953

OSTÉOSARCOME – CHIMIOTHÉRAPIE

PROTOCOLE MÉDICAMENTS DOSES VOIE ADMINIS-
/m2 D’ADMINIS- TRATION
RYTHME
TRATION

MTX fortes Méthotrexate 8 g après la IV J1, J8, J15
doses puberté sur 4 h Débuté à H0
12 g avant la
+ puberté
DOXORUBICINE

LEDERFOLINE 15 mg toutes IV J2 H24
les 6 h à partir
de H24

Doxorubicine 75 mg IV J21

Protocole hautement toxique. Les concentrations sériques de MTX doivent être :
– < 5 μmol/L à H24
– < 1,5 μmol/L à H48
Surveillance : hydratation, diurèse, poids, troubles digestifs, pH urinaire.

954 Hématologie – Oncologie SARCOME DES TISSUS MOUS DE L’ADULTE

SARCOME DES TISSUS MOUS DE L’ADULTE

Traitement des tumeurs primitives • Protocoles contenant de la doxorubicine
sans métastases mais pas de protocoles de référence :
seule ou associée.
L’enjeu est curatif : • A` considérer pour les sarcomes des tis-
– préservation de la fonction ; sus mous de grade élevé de malignité. A`
– tumeur rare justifiant la prise en charge discuter pour les tumeurs de grade inter-
par une équipe spécialisée et une décision médiaire en fonction de la taille de la
pluridisciplinaire ; tumeur, de l’envahissement en profon-
– diagnostic et grading pronostique deur, de la qualité de l’exérèse.
apportés par anatomopathologiste spé-
cialisé. Tumeur primitive non opérable d’emblée

Tumeur primitive opérable d’emblée ᭤ Traitement premier
• Chimiothérapie néoadjuvante par le
᭤ Chirurgie protocole de référence, polychimiothéra-
• Chirurgie large conservatrice : pie contenant de la doxorubicine, ou
– exérèse de la tumeur en bloc, sans l’ou- • Radiothérapie préopératoire.
vrir, sans être vue pendant la dissection ; • Suivie d’une chirurgie fonctionnelle
– exclusive uniquement si tumeur superfi- ± radiothérapie.
cielle ou profonde de faible grade de mali-
gnité ; ᭤ Amputation ou désarticulation
– ou associée à une radiothérapie. Perfusion isolée de membre avec TNF,
• Résection compartimentale ou amputa- melphalan et hyperthermie (centres spécia-
tion ou désarticulation si chirurgie lisés).
exclusive.
Traitements des formes métastatiques
᭤ Radiothérapie
• Pour améliorer le contrôle local et la pré- • Enjeu : palliatif. Peut être curatif pour
servation fonctionnelle. certaines formes pulmonaires.
• Radiothérapie externe de 50 Gy + 10 Gy • Monochimiothérapie par doxorubicine.
sur volume réduit si résidu microscopique. • Polychimiothérapie de type MAID si
• Curiethérapie non validée. enjeu curatif comprenant une association
chirurgicale sur les sites tumoraux.
᭤ Chimiothérapie adjuvante • Inclusion recommandée dans des essais
• Discuter au cas par cas de l’intérêt d’une thérapeutiques.
chimiothérapie adjuvante en RCP.

SARCOME DES TISSUS MOUS DE L’ADULTE – CHIMIOTHÉRAPIE Hématologie – Oncologie 955

SARCOME DES TISSUS MOUS DE L’ADULTE – CHIMIOTHÉRAPIE

PROTOCOLE MÉDICAMENTS DOSES VOIE ADMINIS-
(DCI) (/m2/j) D’ADMINIS- TRATION
RYTHME
DOXO Doxorubicine 50 mg RATION
J1
MAID Mesna 2,5 g IV J1 = J21
Doxorubicine 20 mg
Ifosfamide 2,5 g IV perf. J1, J2, J3
Dacarbazine 300 mg continue J1, J2, J3
IV J1, J2, J3
IV 3 h J1, J2, J3
IV J1 = J21

956 Hématologie – Oncologie MYÉLODYSPLASIES

MYÉLODYSPLASIES (1)

Les myélodysplasies constituent un médullaire aboutissant à une hémato-
ensemble hétérogène de maladies carac- poïèse inefficace.
térisées par des altérations clonales des La dernière classification de l’OMS (2008)
cellules souches hématopoïétiques et des rend compte de cette hétérogénéité.
anomalies du microenvironnement

Classification schématique des MDS selon l’OMS 2008

Nom Caractéristiques médullaires au diagnostic
Cytopénies réfractaires avec dysplasie < 5 % blastes
unilignée < 15 % sidéroblastes
Anémie réfractaire
Neutropénie réfractaire < 5 % blastes
Thrombopénie réfractaire > 15 % sidéroblastes
Anémie réfractaire avec sidéroblastes en > 10 % progéniteurs dysplasiques
couronne dans > 2 lignées
Cytopénies réfractaires avec dysplasie multi- < 5 % blastes
lignée ± 15 % sidéroblastes
5-9 % blastes
Anémie réfractaires avec excès de blastes 10-19 % blastes
AREB1
AREB2 < 10 % de dysplasie médullaire
MDS non classables del(5q) isolée
MDS del(5q) (généralement plaquettes N ou hautes sur la
NFS)
Leucémie myélomonocytaire chronique
(LMMC)

L’évolution est marquée par :
– les cytopénies et symptômes associés ;
– l’évolution vers une leucémie aigue

myéloïde.

MYÉLODYSPLASIES Hématologie – Oncologie 957

MYÉLODYSPLASIES (2)

Eléments décisionnels Chélation du fer dès > 20 CG transfusés
ou ferritine > 1 000 μg/mL.
Score pronostique IPSS [1] La déféroxamine (40-50 mg/kg/j, 5-
6 j/sem. en SC) doit être privilégiée
Il repose sur le pourcentage de blastes en 1re ligne.
médullaires, les caractéristiques cytogéné-
tiques et le nombre de cytopénies. Facteurs de croissance
Le caryotype médullaire (ou sanguin si
impossible) doit être réalisé dès la suspi- Les agents stimulant l’érythopoïèse (ASE)
cion diagnostique. sont indiqués dès que Hb < 10 g/dL. Leur
L’existence d’une del(5q) isolée entraîne utilisation améliore significativement la
le diagnostic d’une entité séparée : MDS qualité de vie.
del(5q). A` envisager le plus tôt possible, car les
Le score IPSS est décisionnel et définit les patients transfusés répondent moins bien.
MDS : Posologies élevées :
– à faible risque : score faible ou intermé- – époétine alpha ou bêta : 30 000 UI
diaire 1 ; x 1/sem. ;
– à haut risque : score intermédiaire 2 ou – darbépoétine alpha : 150 μg/sem. ou 300
élevé. μg/2 sem.
La réponse est évaluée à 8 sem. En l’ab-
Score IPSS-R (IPSS révisé en 2012) sence de réponse, doubler les posologies
et/ou l’ajout de G-CSF peut permettre une
Des nouvelles anomalies cytogénétiques réponse sur l’Hb.
ont été décrites et ont permis une défini- L’Hb ne doit pas dépasser 12 g/dL.
tion plus fine des sous groupes pronos- Pour les MDS avec sidéroblastes, indica-
tiques (très faible, faible, intermédiaire, tion à associer d’emblée le G-CSF.
élevé, très élevé). Le score pronostique Le traitement est maintenu jusqu’à
IPSS-R doit être calculé au diagnostic pour l’échappement.
tous les patients.
L’utilisation de l’IPSS-R dans les décisions Lénalidomide
thérapeutiques reste à évaluer.
Indiqué dans les MDS del(5q), avec blastes
Score de prédiction de réponse aux agents médullaires < 5 % et ne répondant pas
stimulant l’érythropoïèse (ASE) ou plus aux ASE. Administré à faible dose
(10 mg/j).
Il repose sur les besoins transfusionnels et
le dosage de l’EPO sérique : meilleure pro- Immunosuppresseurs
babilité de réponse si 0 à 1 point.
• Transfusion > 2 CG/mois (1 point). Sérum antilymphocytaire (SAL), préféren-
• EPO sérique > 500 UI/mL (1 point). tiellement de cheval : à discuter unique-
ment pour les patients < 60 ans, sans
Traitements à envisager comorbidités majeures et les MDS à faible
risque.
Transfusions érythrocytaires et traitement Ciclosporine 5 mg/kg/j en 2 prises, seule ou
chélateur du fer après le SAL.

Seuil critique transfusionnel : < 8 g/dL,
mais varie selon la tolérance clinique.

958 Hématologie – Oncologie MYÉLODYSPLASIES

MYÉLODYSPLASIES (3)

Allogreffe de CSH (cellules souches MDS faible risque (IPSS bas ou int-1)
hématopoïétiques)
L’objectif est le contrôle des cytopénies et
Seul traitement pouvant conduire à une
guérison. l’amélioration de la qualité de vie.
Bénéfice débattu dans les MDS à faible MDS del(5q) : ASE en 1re intention. Lénali-
risque (IPSS bas, int-1). Indication retenue domide en cas d’inefficacité ou échap-
dans les MDS à haut risque (IPSS int-2,
haut). Le score de comorbidités préallo- pement.
greffe de l’EBMT entre en compte pour la MDS score prédictif de réponse à l’EPO 0-
prise de décision. 1 : ASE. Sinon discuter azacitidine ou immu-
Précédée d’une chimiothérapie d’induc-
tion type LAM (anthracycline-cytarabine) nosuppresseurs (SAL).
ou d’agents hypométhylants selon le La place de l’allogreffe est à discuter au
pourcentage de blastes médullaires.
cas par cas (notamment selon les besoins
Agents hypométhylants
transfusionnels et la cytogénétique).
• La 5-azacitidine (75 mg/m2 SC pendant 7 j, MDS haut risque (IPSS int-2 ou élevé)
21 j de pause) permet une amélioration
significative des cytopénies et de la survie En plus du contrôle des cytopénies et
globale. Elle est indiquée dans les MDS haut
risque, chez les patients non éligibles à l’allo- l’amélioration de la qualité de vie, l’objec-
greffe, mais son efficacité a aussi été rappor-
tée dans les MDS sans cytogénétique péjora- tif est de freiner l’évolution vers une LAM.
tive. L’efficacité doit être jugée après L’allogreffe est indiquée en 1re ligne si le
minimum 6 cycles, et le traitement est pour-
suivi jusqu’à échappement. patient est éligible et si une rémission
• La décitabine a également démontré
son effet mais les résultats obtenus sont à complète est obtenue prégreffe. Pour cela,
ce jour inférieurs (efficacité et tolérance) à
ceux rapportés avec la 5-Aza. une chimiothérapie intensive type LAM

Chimiothérapie doit être réalisée si > 10 % de blastes

Chimiothérapie intensive type LAM, suivie médullaires.
ou non d’allogreffe. En absence d’allogreffe possible et selon
ARACYTINE à faible dose (efficacité démon- la cytogénétique, discuter azacitidine ou
trée inférieure à l’azacitidine dans les MDS
haut risque). chimiothérapie intensive.
LMMC
Algorithme décisionnel L’azacitidine est indiquée en absence d’excès
de blastes médullaires.
Les modalités thérapeutiques sont en conti- L’allogreffe précédée d’une chimiothérapie
nuelle évaluation. Les patients doivent être intensive doit être discutée au cas par cas.
dirigés vers de centres spécialisés. Traitement symptomatique

Il s’agit du traitement des neutropénies
fébriles et du risque hémorragique,
communs avec les pancytopénies d’autres
causes.
L’administration de G-CSF est envisagée
en cas d’infections récidivantes.
Les transfusions (plaquettes ou culots glo-
bulaires) doivent être réduites à leur strict
minimum pour éviter les allo-immunisa-
tions. Les produits doivent être irradiés et
phénotypés.
Le danazol peut être efficace en cas de
thrombopénie.

CONSENSUS
[1] Insuffisances médullaires et autres cytopénies chroniques – Syndromes myélodyspla-
siques, HAS, 2008.

960 Hématologie – Oncologie APLASIE MÉDULLAIRE IDIOPATHIQUE

APLASIE MÉDULLAIRE IDIOPATHIQUE (1)

Il s’agit d’une maladie rare, nécessitant – l’existence de prise de toxiques ou de
une prise en charge spécialisée et en médicaments (à rechercher sans retarder
urgence. la prise en charge) ;
L’aplasie médullaire (Aplastic Anemia – AA) Dans 60 % des cas aucune cause évidente
désigne une défaillance médullaire abou- ou association syndromique ne peut être
tissant à une ou plusieurs cytopénies. retenue.
Il s’agit d’une pathologie médullaire impli-
quant une anomalie intrinsèque de la cel- Critères de sévérité
lule souche hématopoïétique et/ou du
micro-environnement médullaire et/ou La profondeur des cytopénies oriente la
une dérégulation du système immunitaire. décision thérapeutique.
Elle doit être distinguée des pancytopénies
post chimiothérapie. AA sévère
Le diagnostic différentiel avec les myélo-
dysplasies à moelle pauvre peut être dif- • Moelle hypocellulaire (< 30 % de cel-
ficile. lules hématopoïétiques résiduelles)
Le tableau initial peut comporter seule- • ET > 2 critères parmi :
ment une cytopénie (le plus souvent – PNN < 500/mm3 ;
thrombopénie), et faire conclure à tort à – plaquettes < 20 000/mm3 ;
une pathologie auto-immune. – réticulocytes < 20 000/mm3.

Variétés et étiologies AA très sévère

Différentes entités au sein des AA doivent Critères identique sauf PNN < 200/mm3.
être recherchées, dont :
– le syndrome AA/HPN (hémoglobinurie AA modérée
paroxystique nocturne). Il s’agit d’une
maladie clonale de la cellule souche PNN > 500/mm3, absence de besoins
médullaire. Le déficit en protéines de sur- transfusionnels.
face GPI ancrées rend les cellules suscep-
tibles à l’attaque par le complément. Traitements spécifiques
L’existence d’un clone cellulaire caractéris- Allogreffe de cellules souches
tique (clone HPN) est recherchée en cyto- hématopoïétiques
métrie en flux. Le syndrome associe pan-
cytopénie, hémolyse, hémoglobinurie et Seul traitement curatif.
thromboses ; Il faut privilégier un greffon de cellules
– la maladie de Fanconi chez les sujets souches médullaires et non des cellules
jeunes (rarement > 40 ans), et autres souches périphériques. Les meilleurs résul-
pathologies congénitales ; tats sont obtenus chez un receveur
– l’AA post-hépatitique (survenant dans > 40 ans, avec un donneur génoidentique
les mois après une hépatite séronégative), et un conditionnement associant sérum
post-grossesse, post-virale, etc. ; antilymphocytaire (SAL) + ciclosporine
(CSA), suivie d’une prévention de la GVH
par CSA + méthotrexate. Dans ce cas la sur-
vie globale à long terme peut atteindre
80 %.
Les donneurs alternatifs (phénoiden-
tiques, mismatch, cordon) sont envisagés
selon les cas.

APLASIE MÉDULLAIRE IDIOPATHIQUE Hématologie – Oncologie 961

APLASIE MÉDULLAIRE IDIOPATHIQUE (2)

Immunosuppresseurs • Patients > 40 ans, ou pas de donneur
géno-identique :
᭤ Sérum antilymphocytaire (SAL) – association SAL + CSA en 1re ligne ;
Le SAL de cheval donne de meilleurs résul- – en absence de réponse, envisager une
tats que le SAL de lapin et doit être privilégié. allogreffe phéno-identique ;
Il est administré sur 4 à 5 j (40 mg/kg/j), asso- – en absence de donneur fichier, indica-
cié à une courte corticothérapie (1 mg/kg/j, tion des immunosuppresseurs de 2e ligne
15 j) pour prévenir la maladie sérique. (dont alemtuzumab) et discussion des
L’administration doit se faire sous surveil- greffes haplo-identiques, mismatch ou
lance rapprochée car risque d’anaphylaxie. sang de cordon.
Le délai de réponse est environ 3 mois
(dans 90 % des cas), mais peut être Aplasie médullaire modérée
retardé jusqu’à 6 mois.
• Patients jeune : SAL + CSA.
᭤ Ciclosporine A (CSA) • Sujets âgés ou comorbidités : CSA seule
Administrée par voie orale (10 mg/kg/j) ou support transfusionnel seul.
ou IV, avec un objectif de résiduel entre
200-400 ng/mL en absence d’augmenta- Aplasie médullaire/HPN
tion de la créatinine et d’une HTA. La
durée est de 3 à 6 mois, et jusqu’à 1 an • En cas d’hémolyse et/ou thrombose :
en cas de réponse. éculizumab (inhibiteur du facteur 5 du
complément) selon les protocoles et indi-
᭤ Androgènes cations dans l’HPN.
Rares indications en rechute ou cas réfrac- • Sinon : traitement comme l’AA classique.
taires.
Maladie de Fanconi
᭤ Facteurs de croissance hématopoïétiques
Absence d’efficacité prouvée et risque • Prise en charge pédiatrique dans la
possible d’évolution vers une LAM. majorité des cas.
L’eltrombopag peut être proposé au sein de • Androgènes en 1re ligne (délai de
protocoles de recherche dans les AA réponse 3 mois).
réfractaires ou en rechute sans allogreffe • Allogreffe : doses de conditionnement
possible. adaptées car fragilité chromosomique. Les
greffes de sang de cordon ont montré de
᭤ Autres immunosuppresseurs bons résultats en absence de donneur
Le micophénolate mofétil, le sirolimus, le familial.
tacrolimus n’ont pas montré de bénéfice
supérieur à remplacer ou s’additionner à Traitements symptomatiques
la CSA dans l’association CSA + SAL. L’utili-
sation de cyclophosphamide ou d’alemtuzu- Ils sont indispensables.
mab augmente le risque infectieux et n’est • Prévention et traitement des infections
pas recommandée en 1re ligne. bactériennes et fongiques.
• Transfusion :
Indications thérapeutiques [1] – produits exclusivement irradiés (risque
de GVH transfusionnelle) ;
Aplasie médullaire sévère ou très sévère – limitation des transfusions car risque
d’allo-immunisation ;
• Patients < 40 ans et donneur géno-iden- – association aux chélateurs du fer (si
tique : allogreffe en 1re ligne. programme transfusionnel au long cours).

CONSENSUS
[1] Aplasies médullaires – Protocole PNDS (ALD n° 2), HAS, 2009.

962 Hématologie – Oncologie LEUCÉMIES AIGE¨ S (LA)

LEUCÉMIES AIGE¨ S (LA) (1)

Mesures générales modifiant l’hémostase. Transfusion de
concentrés de plaquettes d’aphérèse
• Pathologie grave justifiant une prise en irradiés.
charge spécialisée, éventuellement en réa- • Hémoglobine : maintien du chiffre
nimation et en urgence [1]. > 8 g/dL ou > 10 g/dL en cas de terrain
• Groupage HLA du patient et de sa fratrie cardiovasculaire. Transfusion de culots
chez les patients jeunes et/ou éligibles à globulaires phénotypés et irradiés.
l’allogreffe.
• Les chimiothérapies utilisées entraînant LA myéloblastiques (LAM)
des aplasies profondes durant 3-4 sem.
nécessitent des mesures anti-infectieuses Les décisions thérapeutiques reposent sur
et transfusionnelles systématiques. l’âge du patient et la cytogénétique.

Mesures anti-infectieuses Sujet jeune
En préventif
• Chimiothérapie d’induction selon le
• Isolement septique : chambre seule, schéma classique 3+7 : association de
éventuellement chambres à flux laminaire cytarabine (ARACYTINE) 200 mg/m2/j pen-
et pression positive, lavage des mains, sur- dant 7 j et anthracycline (idarubicine
blouse, port de masque et gants par le 12 mg/m2/j ou daunorubicine 90 mg/m2/j)
personnel soignant, limitation des visites. à fortes doses pendant 3 j. Elle permet
• Antisepsie des portes d’entrées l’obtention d’une rémission complète
muqueuses et cutanée (bains de bouche dans 60 à 80 % des cas.
systématiques et pluriquotidiens de bicar- • Chimothérapie de consolidation : 3 cy-
bonates). cles d’ARACYTINE à forte dose suivie d’une
• Traitement antifongique (posaconazole, allogreffe. Plus rarement, selon la cytogé-
NOXAFIL) et anti-herpétique systématique. nétique, l’indication d’une autogreffe est
possible.
En curatif
Sujet âgé
Dès le 1er épisode fébrile et en urgence,
début d’une antibiothérapie à large • Chimiothérapie d’induction : cytarabine
spectre couvrant les germes Gram+ et (ARACYTINE) associée, si l’état général le
Gram- : permet, à une anthracycline à doses
– en absence de documentation bactério- faibles (ex : daunorubicine 50 mg/m2).
logique : poursuite jusqu’à la sortie • Chimiothérapie de consolidation : 3 cy-
d’aplasie ; cles d’ARACYTINE à faibles doses suivie soit
– en cas de documentation : adaptation d’une allogreffe à conditionnement réduit,
de la durée et du type d’antibiotiques. soit d’une chimiothérapie de maintenance
comprenant cytarabine et anthracycline à
Mesures transfusionnelles doses réduites et alternées.
• En cas de LAM dites pauciblastiques (20-
• Plaquettes : maintien du chiffre 30 % de blastes médullaires), un traite-
> 20 000/mm3 et > 50 000/mm3 en cas ment par agent déméthylant (décitabine)
de geste hémorragique ou autre facteurs peut être discuté.

LEUCÉMIES AIGUE¨ S – PROTOCOLES D’INDUCTION Hématologie – Oncologie 963

LEUCÉMIES AIGUE¨ S – PROTOCOLES D’INDUCTION (1)

Trétinoïne Protocole LAP HOP I
100 caps. molles 10 mg
VESANOID

45 mg/m2 /j en 2 prises pendant les
repas, 30 à 90 j selon la rémission
complète

PROPRIÉTÉS CONTRE-INDICATIONS

Métabolite endogène de la vitamine A (classe Grossesse, allaitement, allergie aux réti-
des rétinoïdes). La trétinoïne pourrait modifier noïdes.
l’action d’un récepteur nucléaire à l’acide réti-
noïque (RAR). Elle induirait une différenciation EFFETS INDÉSIRABLES
des cellules et une inhibition de la prolifération
dans les lignées hématopoïétiques transfor- Syndrome d’hypervitaminose A. Syndrome
mées, notamment au cours de la leucémie d’activation leucocytaire (hyperleucocytose,
aiguë promyélocytaire où le récepteur alpha de fièvre, dyspnée, œdèmes et épanchements
l’acide rétinoïque est fusionné avec une pro- séreux, hypotension et insuffisance hépatoré-
téine appelée PML. nale, infiltrats pulmonaires), justifiant cortico-
thérapie et admission en réanimation si néces-
saire.

INDICATIONS INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Leucémie aiguë promyélocytaire.
Avec les tétracyclines (risque d’hypertension
intracrânienne) et les progrestatifs.

Protocole LAM

SCHÉMA MÉDICAMENTS VOIE DOSE (mg/m2/j) ADMINIS-
3+7 TRATION
RYTHME

Cytarabine IVSE 24 h 200 J1 à J7
90 J1 à J3
Daunorubicine IV 30 min 200 J1 à J7

ou Cytarabine IVSE 24 h

Idarubicine IVL (30 min) 12 J1 à J3

964 Hématologie – Oncologie LEUCÉMIES AIGE¨ S (LA)

LEUCÉMIES AIGE¨ S (LA) (2)

LA lymphoblastiques (LAL) 45 mg/m2/j. Celui-ci est poursuivi tout au
long de la consolidation et en entretien.
Le traitement repose sur : Les LAP sont systématiquement accompa-
– l’utilisation séquentielle et alternée gnées d’un syndrome de coagulation
d’ONCOVIN à 1 mg/m2, ENDOXAN 300 à intravasculaire disséminé biologique pou-
600 mg/m2 et asparaginase ; vant se traduire par des symptômes cli-
– la réalisation, après obtention de la niques.
réponse initiale, d’une seconde séquence La prise en charge de la CIVD doit être pré-
de chimiothérapie à forte dose dite induc- coce. Les plaquettes doivent être mainte-
tion retardée ; nues > 50 000/mm3 pendant la durée de
– une chimioprophylaxie neuroméningée la coagulopathie. Les transfusions de PFC
par méthotrexate intrathécal ; et l’administration d’héparine se font au
– l’utilisation d’inhibiteurs de tyrosine- cas par cas.
kinase (imatinib) pour les LAL avec chro- L’administration de VESANOID peut s’ac-
mosome Philadelphie ; compagner d’un syndrome de différencia-
– la réalisation d’une allogreffe dans la tion ou ATRA syndrome (hyperleucocy-
majorité des cas, notamment LAL avec tose, dyspnée avec infiltrats pulmonaires,
chromosome Philadelphie. épanchements pleuraux, insuffisance
rénale). La prévention et le traite-
Forme particulière des LAM ment repose sur l’administration précoce
de corticoïdes à forte dose (dexaméthasone
Leucémie à promyélocytes (LAP) 10 mg x 2/j) dès l’hyperleucocytose
(GB > 10 000/mm3) et/ou l’arrêt de l’ATRA
La chimiothérapie d’induction (type 3+7) selon la réponse aux corticoïdes.
doit être associée systématiquement à
l’acide tout-trans rétinoïque (VESANOID)

CONSENSUS
[1] Leucémies aiguës de l’adulte, HAS, 2011.

LEUCÉMIES AIGUE¨ s – PROTOCOLES D’INDUCTION Hématologie – Oncologie 965

LEUCÉMIES AIGUE¨ S – PROTOCOLES D’INDUCTION (2)

PROTOCOLE MÉDICAMENTS Protocole LAL DOSES ADMINIS-
/m2/j TRATION
Induction Vincristine VOIE RYTHME
D’ADMINIS- 1 mg
J1, J7, J15,
TRATION 300 à 600 mg J22

Bolus IV 30 à 50 mg J1, J7, J15,
40-60 mg J22
Cyclophosphamide Bolus IV 60 000 U/m2
J1 à J15
Doxorubicine Bolus IV
Prednisone PO J1 à J18
Consolidation Asparaginase IV
J1 à J10

966 Hématologie – Oncologie SYNDROMES MYÉLOPROLIFÉRATIFS

SYNDROMES MYÉLOPROLIFÉRATIFS (1)

Les quatre syndromes myéloprolifératifs – delphie (Ph) et aboutissant à l’activité
la leucémie myéloïde chronique, la poly- anormale de la tyrosine-kinase Bcr-Abl.
globulie de Vaquez, la thrombocytémie, la
splénomégalie myéloïde – ne posent pas Les avancées thérapeutiques reposent sur
des problèmes identiques même s’ils par- la découverte de traitements ciblant l’acti-
tagent un même mécanisme de proliféra- vité tyrosine-kinase et ayant bouleversé le
tion (de l’une des lignées myéloïdes). pronostic de cette maladie.

Leucémie myéloïde chronique (LMC) Préalables au traitement

La LMC est associée à la translocation

(9;22) constituant le chromosome Phila- ᭤ Stade de la maladie

Stades évolutifs de la LMC

Phase chronique Phase accélérée Phase blastique

Absence d’argument Blastes > 15 % (moelle ou sang) Blastes > 30 % (moelle
pour la phase accélérée ou ou sang)
ou blastique Blastes + précurseurs granuleux
> 30 % (moelle ou sang)

᭤ Critères de réponse au traitement par inhibi-
teur de tyrosine-kinase (ITK) de 1 regénération

Définition de réponses et suivi sous traitement par ITK

Réponse Complète (RHC) NFS normale Suivi tous les 15 j
hématologique (leucocytes jusqu’à obtention de
< 10 000/mm3), RHC puis tous les
basophiles < 5 % 3 mois
et
rate non palpable

Réponse Complète (RCyC) Absence de Ph+ Suivi tous les 3 mois
Partielle (RCyP) 1-35 % de Ph+
cytogénétique Mineure (RCyM) 36-65 % de Ph+ jusqu’à RCyC
(recherche du Absente > 95 % de Ph+
chromosome Ph sur puis/6mois
métaphases) La persistance de
> 35 % de Ph+ à
3 mois sous ITK est
considérée comme
un échec

Réponse Complète (RMC) Transcrit Suivi tous les 3 mois
Majeure (RMM) indétectable jusqu’à RMC puis
moléculaire Ratio Bcr-Abl/Abl (ou tous les 6 mois
(quantification du autre gène de
transcrit Bcr-Abl en référence)
biologie moléculaire
par PCR quantitative
en temps réél)

᭤ Recherche de mutations de Bcr-Abc Elles doivent être recherchées (biologie molé-
Les mutations au sein de la tyrosine- culaire) en cas d’échec ou réponse suboptimal
sous ITK, avant changement de traitement.
kinase entraînent des résistances au traite-

ment par ITK.

SYNDROMES MYÉLOPROLIFÉRATIFS Hématologie – Oncologie 967

SYNDROMES MYÉLOPROLIFÉRATIFS (2)

Moyens thérapeutiques – ponatinib : à ce jour seul ITK efficace sur
les mutations T315I. Nécessite une sur-
᭤ Inhibiteurs de tyrosine-kinase veillance des enzymes pancréatiques ;
• ITK 1re génération : imatinib (GLIVEC) : – bosutinib : réservé en 2 eou 3 eligne de
traitement.
dose classique 400 mg/j, peut être admi-
nistré d’emblée ou secondairement à ᭤ Cytokine (interféron pégylé)
800 mg/j. La surveillance du résiduel Effet de cytoréduction lente mais dose
dépendante et pouvant s’accompagner
sérique permet également d’adapter la d’un effet réducteur sur le nombre de cel-
dose. Le recul actuel sur l’efficacité et la lules chromosome Ph (réponse cytogéné-
tolérance sur plus de 10 ans en adminis- tique).
Seul à pouvoir être prescrit pendant la
tration continue permet une prescription grossesse.
« rassurante » au long cours. La disponibi- Les bénéfices de son association à un ITK
restent controversés mais en cours d’éva-
lité du générique permet une administra- luation.
tion à moindre coût.
• ITK 2e génération : ᭤ Chimiothérapie
– nilotinib (TASIGNA) : efficacité significati- • Hydroxyurée (HYDRÉA) : prescription en
vement supérieure à l’imatinib 400 en attendant la confirmation diagnostique,
termes de rapidité et taux d’obtention de pour diminuer l’hyperleucocytose (asso-
cier à un traitement de prévention du syn-
réponse (RCyC et RMC) et frein à la pro- drome de lyse tumorale).
gression de la maladie mais survie globale • Chimiothérapie type « leucémie aiguë »
en cas de phase blastique.
identique à 4 ans. Recul de 5 ans sur le
traitement prolongé. Contre-indiqué pour ᭤ Allogreffe
certaines mutations de Bcr-Abl (dont L’allogreffe de cellules souches hémato-
T315I). Risque accru d’accidents cardio- poïétiques a une place de plus en plus res-
vasculaires sous traitement et augmenta- treinte compte tenu de l’efficacité et l’arri-
tion des facteurs de risques (diabète, dysli- vée sur la marché de nombreux ITK. Elle
pidémie) ; reste indiquée :
– dasatinib (SPRYCEL) : efficacité significati- – en cas d’échec de 2 lignes d’ITK dont
vement supérieure à l’imatinib 400 en ponatinib, sous réserve de la faisabilité
termes de rapidité et taux d’obtention de (état du patient, donneur) ;
réponse (RCyC et RMC) et frein à la pro- – en phase accélérée et blastique : en
gression de la maladie mais survie globale 1re intention.
identique. Risques majeurs d’épanche-
ment pleuraux et d’hypertension artérielle
pulmonaire à surveiller. Absence de recul
sur le traitement prolongé.
• ITK 3e génération :

968 Hématologie – Oncologie SYNDROMES MYÉLOPROLIFÉRATIFS

SYNDROMES MYÉLOPROLIFÉRATIFS (3)

Stratégie thérapeutique en phase chronique recherche de mutations), puis l’allogreffe
si absence de réponse.
La stratégie thérapeutique n’est pas
encore consensuelle. Les patients doivent ᭤ Patients âgés ou ayant des comorbidités
être traités en centres spécialisés et inclus L’objectif est l’obtention de réponse et le
dans des protocoles thérapeutiques frein à la transformation blastique.
autant que possible. Débuter l’ITK le mieux toléré en
1re intention.
᭤ Patients jeunes
L’objectif est, après obtention de la RMM, Polyglobulie de Vaquez
de prolonger le « temps sans traitement »,
c’est-à-dire d’arrêter les ITK sans risque de La polyglobulie primitive ou maladie de
rechute. Vaquez est associée à la mutation de la
Les ITK de 2e génération auraient un kinase JAK2 induisant une activation
bénéfice à être administrés en 1re ligne. constitutive de la voie de signalisation en
La durée du traitement après obtention de aval de récepteurs aux cytokines.
la réponse (RMC minimum) reste à établir. La principale complication est la throm-
En cas d’échec d’ITK de 2e génération, bose (responsable de 45 % des décès).
proposer un ITK de 3e génération (après
Préalables au traitement
᭤ Critères diagnostiques : 2M + 1m (98 %
des cas) ou 1M + 2m

Critères diagnostiques de la maladie de Vaquez

Critères Majeurs (M)

• Hb > 18,5 g/dL (homme) ou > 16,5 g/dL (femme) ou masse sanguine > 25 % par rapport
à la normale
• Présence de mutation de JAK2 (95 % de mutations V617F, 5 % mutations de l’exon 12)
sur prélèvement sanguin

Critères mineurs (m)

• Prolifération myéloïde des 3 lignées sur l’aspiration médullaire
• Dosage de l’EPO sérique abaissé
• Pousse spontanée de colonies érythroïdes in vitro

SYNDROMES MYÉLOPROLIFÉRATIFS Hématologie – Oncologie 969

SYNDROMES MYÉLOPROLIFÉRATIFS (4)

Traitements disponibles ᭤ Interféron alfa-2a pégylé
INF pégylé 45 μg/sem. SC. Dose secondai-
᭤ Correction des facteurs de risques (FDR) rement augmentée à 90 voire 135 μg/
cardiovasculaires (CV) sem. selon la réponse. Efficacité sur la
Le tabac est le seul FDR significativement diminution du transcrit JAK2 muté donc
associé aux événements CV dans cette potentiellement un effet direct sur le clone
maladie. Néanmoins, la recherche et la pathologique.
correction des autres FDR CV (dyslipidé-
mie, surpoids, diabète, HTA, etc.) semble ᭤ Inhibiteurs de JAK2
de bon sens. Le ruxolitinib (JAKAVI) a montré son effica-
cité sur le contrôle des paramètres biolo-
᭤ Antiagrégants plaquettaires giques et les symptômes cliniques ainsi
Aspirine faible dose (100 mg/j) pour tous que sur la diminution du transcrit JAK2.
les patients en dehors de contre-indication Des essais sont en cours pour évaluer sa
(saignement : le risque de saignement est place en 2e ligne de traitement.
augmenté paradoxalement en cas de
thrombocytose extrême par Willebrand Stratégie thérapeutique
acquis) ou ulcère gastrique.
᭤ Patients à faible risque thrombotique
᭤ Saignées (< 60 ans, sans antécédents de thrombose)
• Saignées de réduction sanguine de 300 • Saignées en 1re ligne.
à 500 mL/j tous les j jusqu’à obtention • Hydroxyurée ou INF en cas d’échappe-
d’un Ht < 50 % (voire < 45 %). ment ou intolérance.
• Indication pour les patients à faible • Aspirine 100 mg/j.
risque de thrombose et sans myéloprolifé-
ration importante des autres lignées. ᭤ Patients à haut risque thrombotique
• La carence martiale secondaire aux sai- (> 60 ans ou antécédents de thrombose)
gnées implique une substitution en fer • INF pégylé : surtout si jeunes (car risque
courte (5-10 j) et uniquement en cas de LAM), femmes à désir de grossesse.
carence symptomatique (thrombocytose • Hydroxyurée : en 1re ligne.
réactionnelle, signes cliniques). • Pipobroman ou busulfan en 2e ligne (pro-
gression sous HYDRÉA).
᭤ Chimiothérapie • JAKAVI : intolérance ou échappement à
• Hydroxyurée (HYDRÉA) à la dose de 500 l’hydroxyurée : indication à valider.
à 1 500 mg/j en fonction de la myéloproli-
fération initiale. Risque de LAM secondaire Myélofibose primitive (MFP)
variable selon les études mais existant.
• Alkylants : pipobroman (VERCYTE) 25 à La myélofibrose peut être primitive (appe-
50 mg/j ou busulfan. Risque de LAM secon- lée aussi splénomégalie myéloïde) ou
daire élevé. secondaire à une maladie de Vaquez ou
une thrombocytémie essentielle.
Les 3 entités suivent les mêmes modalités
thérapeutiques.

970 Hématologie – Oncologie SYNDROMES MYÉLOPROLIFÉRATIFS

SYNDROMES MYÉLOPROLIFÉRATIFS (5)

Préalables au traitement
᭤ Score pronostique de la MF primitive :
DIPSS plus

Score pronostique DIPSS plus

Facteurs pronostiques Score

– Aˆ ge > 65 ans – Bas (0 facteur)
– Plaquettes < 100 000/mm3 – Intermédiaire 1 (1 facteur)
– Hb < 10 g/dL – Intermédiaire 2 (2-3 facteurs)
– Besoins transfusionnels – Élevé (> 4 facteurs)
– Symptômes cliniques (perte de poids – Risque de transformation en leucémie
> 10 %, fièvre, sueurs, etc.) aiguë si plaquettes > 100 000/mm3 ou
– Leucocytose > 25 000/mm3 caryotype complexe
– Caryotype défavorable
– Blastes circulants > 10 % ᭤ Radiothérapie
• Radiothérapie splénique : en cas de splé-
Traitements à envisager nomégalie importante résistante au traite-
ment médicamenteux.
᭤ Traitement médicamenteux • Radiothérapie des sites d’hématopoïèse
• Érythopoïétine (EPO) : envisager si Hb extramédullaires.
< 10 g/dL. Efficacité uniquement en • Radiothérapie pulmonaire en cas d’hy-
absence de splénomégalie majeure (rate pertension artérielle pulmonaire.
dépassant < 5 cm sous le rebord costal),
si dosage sérique de l’EPO > 125 U/L, si ᭤ Splénectomie
absence de besoins transfusionnels. En cas de splénectomie importante et
• Corticoïdes : éviter si risque de déséqui- symptomatique résistant au traitement
libre de diabète. médicamenteux, prévoir une anticoagula-
• Hydroxyurée : inefficace si MF secondaire tion préventive systématique postopéra-
et antécédent de traitement par toire et de l’aspirine si les plaquettes avant
hydroxyurée. opération sont > 200 000/mm3.
• Androgènes ou danazol : en absence de
problèmes de prostate (PSA élevé). ᭤ Allogreffe
• Antiangiogéniques : thalidomide ou léna- Indiquée pour les patients jeunes et à
lidomide. Efficaces surtout si caryotype 5q- score pronostique Int-2 ou élevé.
. A` associer à l’aspirine car risque aug- Il y aurait un bénéfice à diminuer la taille
menté de thrombose. de la rate par traitement médicamenteux
• Inhibiteurs de JAK : efficaces sur la splé- avant la greffe.
nomégalie et les symptômes liés à la
maladie.

SYNDROMES MYÉLOPROLIFÉRATIFS Hématologie – Oncologie 971

SYNDROMES MYÉLOPROLIFÉRATIFS (6)

Stratégie thérapeutique – les facteurs de risques d’athérosclérose ;
– le taux de plaquettes
L’objectif du traitement est dit palliatif > 1 500 000/mm3 ;
(diminuer les symptômes, retarder l’évolu- – l’hyperleucocytose et la présence de
tion). Il n’y a aucune thérapeutique de fibrose médullaire ;
guérison à ce jour. Les décisions sont – la présence de la mutation de JAK2,
prises en réunion de concertation pluridis- notamment homozygote.
ciplinaire.
Traitements à envisager
᭤ Score pronostique bas ou Int-1
• Surveillance. • Antiagrégants plaquettaires : l’aspirine à
• En cas de symptômes invalidants envi- 100 mg/j est indiquée pour tous les
sager un traitement médicamenteux patients.
(choix selon les contre indications et béné- • Agents cytoréducteurs :
fices attendus). – hydroxyurée (HYDRÉA) : le risque de leu-
cémie secondaire a été évoqué mais reste
᭤ Score pronostique Int-2 ou élevé débattu ;
• Patients jeunes (< 45 ans) voire < 65 ans : – anagrélide (XAGRID) : efficacité inférieure
envisager une allogreffe, précédée d’un à l’hydroxyurée sur le risque thrombotique
traitement médicamenteux d’attende et et augmentation de l’incidence de fibrose
permettant de diminuer les symptômes et médullaire ;
la taille de la rate. – phosphore 32, alkylants (busulfan) et
• Caryotype del(5q) isolé : lénalidomide. dérivés d’alkylants (pipobroman) : risque
• Inclusion dans des protocoles thérapeu- élevé de leucémie secondaire.
tiques : nouveaux anti-JAK2, nouveaux • Interféron alpha : pas de risque de leu-
antiangiogéniques (pomalidomide). cémie secondaire mais efficacité moindre
et tolérance médiocre.
Thrombocytémie essentielle (TE)
Stratégie thérapeutique
La TE partage des similitudes diagnos-
tiques avec la maladie de Vaquez et la ᭤ Tous les patients
myélofibrose primitive, dont la mutation • Aspirine.
de JAK2 dans 50 % des cas. • Prévention et traitement des facteurs de
Comme dans la maladie de Vaquez, le risques d’athérosclérose (statine, contrôle
risque majeur est la thrombose. tensionnel, surpoids, tabac, etc.).

Préalables au traitement : identifier ᭤ Risque thrombotique élevé
le risque thrombotique • 1re ligne : hydroxyurée. Sauf patients
jeunes (crainte de leucémie secondaire) ou
Les facteurs de risques significativement grossesse : interféron.
associés au risque thrombotique sont • 2e ligne : anagrélide.
l’âge > 60 ans ou les antécédents de • Patients âgés et ne pouvant supporter
thromboses (artérielles ou veineuses) l’hydroxyurée ou l’interféron : alkylants
Les autres facteurs de risque à prendre en ou P32 en cures courtes.
compte sont :

972 Hématologie – Oncologie LEUCÉMIE LYMPHO¨IDE CHRONIQUE (LLC)

LEUCÉMIE LYMPHOI¨DE CHRONIQUE (LLC) (1)

La leucémie lymphoïde est encore incu- – statut mutationnel de IgH (statut non
rable. Cependant, de nombreuses nou- muté de mauvais pronostic) ;
velles molécules sont actuellement déve- – temps de doublement des lymphocytes
loppées et l’inclusion dans des essais (si chiffre > 30 000/mm3) < 6 mois.
thérapeutiques doit être proposée aux
patients chaque fois que possible. Les stra- Moyens thérapeutiques
tégies thérapeutiques sont en mise à jour
permanente, justifiant une prise de déci- ᭤ Chimiothérapie
sion thérapeutique par des équipes spé- Parmi les alkylants, le chlorambucil est le
cialisées lors des Réunions de concertation plus employé, du moins en monochimio-
pluridisciplinaire (RCP). thérapie. Néanmoins, la bendamustine a
récemment montré une efficacité signifi-
Évaluation préalable – éléments cativement supérieure.
décisionnels [1] La fludarabine est l’analogue des purines le
plus couramment utilisé. Elle semble supé-
• Classification de Binet : définit 3 groupes rieure en termes d’efficacité au chloram-
pronostiques selon le nombre de terri- bucil.
toires ganglionnaires atteints et des cyto- Le cyclophosphamide est utilisé en associa-
pénies (anémie et thrombopénie) : tion à la fludarabine (FC) ou à la doxorubi-
cine, vincristine et aux corticoïdes (CHOP).
– Stade A : atteinte < 3 territoires, Hb
> 10 g/dL, plaquettes > 100 000/mm3 ᭤ « Immunothérapie » par des anticorps
– Stade B : atteinte Ն 3 territoires, Hb monoclonaux
< 10 g/dL, plaquettes > 100 000/mm3 • Alemtuzumab (CAMPATH), anticorps
– Stade C : quelle que soit l’atteinte gan- monoclonal anti CD52 particulièrement
glionnaire, Hb < 10 g/dL et/ou plaquettes indiqué dans les LLC del(17p).
< 100 000/mm3 • Rituximab.

• Facteur pronostique thérapeutique : le ᭤ Radiothérapie
caryotype en FISH D’une grosse rate ou de masses ganglion-
– del 17p : présage une résistance pri- naires massives résistantes à la chimiothé-
maire à la fludarabine ; rapie.
– del 11q : présage une résistance aux
alkylants. ᭤ Allogreffe de cellules souches
• Autres facteurs pronostiques : hématopoïétiques
– expression de ZAP 70 et CD38 ; Indications protocolaires. A` proposer
notamment aux LLC del(17p), ou aux
rechutes précoces, particulièrement de
mauvais pronostic.

LEUCÉMIE LYMPHO¨IDE CHRONIQUE (LLC) Hématologie – Oncologie 973

LEUCÉMIE LYMPHOI¨DE CHRONIQUE (LLC) (2)

Indications thérapeutiques de 1re ligne chlorambucil par voie orale en cure conti-
nue ou discontinue ± associée aux corti-
• Stade A : abstention thérapeutique. coïdes ou sur les analogues des purines
• Stades B et C, éventuellement stade A dont la fludarabine.
avec del(17p) et/ou signes d’évolutitité de
la maladie notamment par le temps de ᭤ LLC del 17p
doublement lymphocytaire : indication Les patients présentant une del(17p) doi-
d’un traitement spécifique à établir selon vent recevoir un traitement comportant
l’âge du patient et le caryotype. du CAMPATH en 1re ligne (ATU nominative
avec AMM) et une intensification théra-
᭤ Polychimiothérapie (R-FC, R-CHOP) peutique (allogreffe de cellules souches
L’association de cyclophosphamide et fluda- hématopoïétiques) doit être discutée.
rabine en combinaison avec rituximab (R-
FC) est le traitement de référence en ᭤ Radiothérapie splénique
1re ligne chez le sujet jeune, stade B. Il s’agit d’un traitement palliatif en cas
Elle peut être proposée, à doses adaptées, d’hypersplénisme, à faible dose journa-
chez les sujets > 70 ans en bon état géné- lière (20 à 25 Gy).
ral (scores gériatriques).
La combinaison R-bendamustine pourrait Traitements associés
être proposée en 1re ligne chez des
patients non éligibles au R-FC ou en ᭤ Anémie hémolytique auto-immune
rechute. Concerne 2 % des stades A et 10 % des
La combinaison R-CHOP est à proposer en stades B et C. Elle peut survenir en cours
cas de contre-indication à la fludarabine de traitement par fludarabine. Elle est trai-
chez les sujets jeunes et la combinaison tée selon les protocoles de corticothérapie
R-mini-CHOP peut être proposée chez les classiques des autres AHAI.
sujets âgés stade C en bon état général.
᭤ Hypogammaglobulinémie
᭤ Monochimiothérapie Elle concerne la quasi-totalité de patients
Elle est indiquée chez les sujets âgés, et est source d’une immunosuppression
ayant un état général ne permettant pas sévère, responsable de la 1re cause de
la polychimiothérapie. Elle repose sur le mortalité au cours de la LLC.
Indication à une substitution par Ig IV
0,4 g/kg mensuelle.

CONSENSUS
[1] Leucémie lymphoïde chronique, HAS, 2011.

974 Hématologie – Oncologie LYMPHOMES NON HODGKINIENS (LNH)

LYMPHOMES NON HODGKINIENS (LNH) (1) – GÉNÉRALITÉS

Préalables au traitement Elle conduit à l’identification anatomopa-
Anatomie pathologique [1] thologique selon une classification inter-
nationalement reconnue par l’OMS/REAL
La biopsie ganglionnaire ou d’une masse (Revised European-American classification of
tumorale est indispensable au diagnostic. Lymphoid neoplasm).

Classification schématique des lymphomes non hodgkiniens (liste non exhaustive)

Lymphomes B d’évolution Lymphomes B d’évolution Lymphomes T
agressive indolente

Lymphome diffus à grandes Lymphome folliculaire Lymphome nasal NK/T
cellules

Lymphome B du médiastin Lymphome lymphocytique Lymphome angio-
(cf. LLC) immunoblastique

Lymphome de Burkitt Lymphome du MALT Lymphome T associé aux
entéropathies

Lymphome du manteau * Lymphome de la zone Lymphome T
marginale splénique hépatosplénique

Lymphome lymphoblastique Lymphome de la zone Lymphome anaplasique T
marginale ganglionnaire

Lymphome Leucémie/lymphome T de
l’adulte (HTLV1)
lymphoplasmocytaire
(cf. Waldentröm)

Stade d’extension selon Ann Arbor • Schéma daté des « cibles » tumorales
• Évaluation de l’extension de la maladie permettant le suivi.
selon le nombre de territoires ganglionnaires
ou extraganglionnaires envahis (examen cli- Signes généraux : A (absents), B (présents)
nique, TDM ± PET-TDM, BOM et selon la loca- • Fièvre, sueurs profuses, amaigrissement
lisation : ponction lombaire, endoscopie > 10 %.
digestive, examen ORL, etc.).
Signes biologiques : a (absents), b (présents)
– Stade I : un territoire ganglionnaire ou • VS, CRP.
viscéral (IE) envahi.
– Stade II : plusieurs territoires ganglion- Scores pronostiques
naires d’un seul côté du diaphragme ou un • Adaptés à chaque type de lymphome.
territoire ganglionnaire associé à une
atteinte extraganglionnaire contiguë. Préparation
– Stade III : territoires ganglionnaires de • Consultation d’annonce.
part et d’autre du diaphragme, avec ou • Pose d’une voie d’abord centrale selon
sans atteinte splénique. le type de traitement.
– Stade IV : territoires extraganglionnaires • Préservation de la fertilité selon le
ou territoire ganglionnaire associé à une patient et le traitement.
atteinte extraganglionnaire non contiguë.

CONSENSUS
[1] Lymphomes non hodgkiniens de l’adulte, HAS, 2012.
* Évolution indolente/agressive

LYMPHOMES NON HODGKINIENS DE FAIBLE MALIGNITÉ – CHIMIOTHÉRAPIE Hématologie – Oncologie 975

LYMPHOMES NON HODGKINIENS DE FAIBLE MALIGNITÉ –
CHIMIOTHÉRAPIE

Protocole CVP

MÉDICAMENTS VOIE DOSES RYTHME
D’ADMINISTRATION UNITAIRES (mg/m2)
Vincristine J1
Cyclophosphamide IV 1,4 J1 à J5
Prednisolone J1 à J5
Reprise J21 PO 500

PO 40

Protocole R-CVP

MÉDICAMENTS VOIE DOSES RYTHME
D’ADMINISTRATION UNITAIRES (mg/m2)
Rituximab J1
Vincristine IV en perfusion 375 J1 à J5
Cyclophosphamide
Prednisolone IV 1,4 J1
Reprise J21 J1 à J5
PO 500

PO 40

Protocole CEC

MÉDICAMENTS VOIE DOSES RYTHME
D’ADMINISTRATION UNITAIRES (mg/m2)

Lomustine (CCNU) Orale 80 J1

Étoposide (VP 16) Orale 100 J1-J5

Chlorambucil (CLB) Orale 10

SURVEILLANCE COMPLICATIONS

Toxicité immédiate minime et différée (hémo- Acutisation : transformation en LNH de grande
gramme). malignité.
Efficacité après 4 cycles de chimiothérapie : si
elle est insuffisante, changer de protocole.

976 Hématologie – Oncologie LYMPHOMES NON HODGKINIENS (LNH)

LYMPHOMES NON HODGKINIENS (LNH) (2) –
LYMPHOME FOLLICULAIRE

Le lymphome folliculaire est le plus fré- Indications thérapeutiques
quent des lymphomes dits d’évolution
indolente. Les décisions thérapeutiques sont prises
par des équipes spécialisées en réunion
Éléments décisionnels de concertation pluridisciplinaires (RCP).
Stade Ann Arbor L’élément décisionnel est le critère de
forte masse tumorale.
Cf. supra.
Faible masse tumorale
Score pronostique : FLIPI (Follicular
International Prognostic Index) • Standard : abstention thérapeutique.
• La radiothérapie localisée peut être pro-
Attribue 1 point par facteur : risque bas (0- posée aux atteintes localisées.
1), intermédiaire (2), élevé (3-5). • Le rituximab seul ne semble pas apporter
• Aˆ ge > 60 ans. de bénéfices par rapport à l’abstention
• Stade Ann Arbor > III/IV. thérapeutique.
• Hb < 12 g/dL.
• LDH > 1N. Forte masse tumorale
• Nombre de territoires ganglionnaires
atteints > 4. • Association rituximab-polychimiothéra-
pie 6 à 8 cycles : plusieurs protocoles pos-
Critères de forte masse tumorale du GELF sibles dont R-CVP, R-CHOP.
(1 seul critère suffit) • L’autogreffe en 1re ligne peut être discu-
tée pour un faible nombre de patients éli-
• LDH > 1N. gibles.
• Bêta-2-microglobuline > 3 mg/L.
• Indice de performance PS > 2. Rechutes
• Présence de signes généraux « B ». • A` confirmer par une nouvelle biopsie.
• Masse tumorale bulky (> 7 cm) ou plus • Reprendre le bilan préthérapeutique
de 3 adénopathies > 3 cm. avec évaluation de la masse tumorale.
• Épanchements séreux. • Les rechutes avec forte masse tumorale
• Syndrome compressif. peuvent bénéficier de l’autogreffe
• Splénomégalie symptomatique. (< 65 ans) voire d’une allogreffe si rechute
précoce (< 12 mois).

LYMPHOMES NON HODGKINIENS DE GRANDE MALIGNITÉ – CHIMIOTHÉRAPIE Hématologie – Oncologie 977
LYMPHOMES NON HODGKINIENS DE GRANDE MALIGNITÉ –
CHIMIOTHÉRAPIE (1)

Protocole CHOP

MÉDICAMENTS VOIE DOSES RYTHME
Cyclophosphamide D’ADMINISTRATION UNITAIRES D’ADMINISTRATION
J1
Doxorubicine IV 750 mg/m2
Vincristine En injection lente Puis J21
Prednisolone dans la tubulure Puis J42
d’une perfusion de J1-J7
MÉDICAMENTS 250 mL de soluté
Rituximab salé isotonique ou RYTHME
Cyclophosphamide en glucosé à 5 % D’ADMINISTRATION
Doxorubicine l’un après l’autre, J1
séparément dans J1
Vincristine l’ordre et après un Puis J21
Prednisolone autre de 100 mL :
– doxorubicine Puis J42
– cyclophosphamide de J1 à J7
– vincristine

IV 50 mg/m2

IV 1,4 mg/m2

Orale 40 mg/m2

Protocole R-CHOP

VOIE DOSES
D’ADMINISTRATION UNITAIRES
375 mg/m2
IV en perfusion 750 mg/m2
50 mg/m2
IV
1,4 mg/m2
IV 40 mg/m2
En injection lente
dans la tubulure
d’une perfusion de
250 mL de soluté
salé isotonique ou
en glucosé à 5 %
l’un après l’autre,
séparément dans
l’ordre et après un
autre de 100 mL :
– doxorubicine
– cyclophosphamide
– vincristine

IV

Orale

978 Hématologie – Oncologie LYMPHOMES NON HODGKINIENS (LNH)

LYMPHOMES NON HODGKINIENS (LNH) (3) –
LYMPHOMES B DIFFUS A` GRANDES CELLULES

Le lymphome B diffus à grandes cellules sensibles, (généralement protocole R-
est le plus fréquent des lymphomes dits ACVBP + méthotrexate haute dose + auto-
agressifs. greffe).
Le traitement des lymphomes agressifs • Radiothérapie : surtout indiquée en IFRT
nécessite une décision collégiale préalable (Involved Field Radiotherapy) pour les
en RCP dédiée. masses tumorales localisées et surtout
bulky. Pas de bénéfice démontré dans les
Éléments décisionnels autres cas.
Stade Ann Arbor L’évaluation par PET-TDM en cours de trai-
tement permet un ajustement thérapeu-
Cf. supra. tique dans les protocoles.

Score pronostique : IPI (International ᭤ Sujets d’âge > 60 ans
Prognostic Index – révisé) • R-CHOP (tous les 21 j) x 8 cycles.
• Aˆ ge > 80 ans : R-mini-CHOP (moitié
Il attribue 1 point par critère : risque bas dose).
(0), intermédiaire (1-2), haut (3-5). • Adaptation de l’utilisation de l’anthracy-
• Aˆ ge > 60 ans. cline à la fonction cardiaque.
• Nombre d’atteintes extraganglionnaires
> 1. ᭤ Rechutes
• LDH > 1N. • Chimiothérapie de rattrapage à base de
• PS > 2. sels de platine (ex : R-DHAP, R-ICE).
• Stade Ann Arbor > III/IV. • Autogreffe : indication systématique
après obtention d’une réponse post-chi-
Sous-type : GC (centre germinatif) miothérapie de rattrapage.
versus non GC • Allogreffe : discutée en 1re rechute pour
les rechutes à haut risque (stade diffus, IPI
La distinction se fait selon le profil d’ex- haut, précoces).
pression génique de la tumeur détermi-
nant l’origine du lymphocyte B tumoral ᭤ Cas particulier des lymphomes indolents
provenant du centre germinatif ou autre. transformés
Cette information nécessite une technique Le pronostic est réservé.
longue et non compatible avec le délai Le traitement doit prendre en compte le
d’initiation du traitement à ce jour. Elle passé thérapeutique (notamment l’utilisa-
sera néanmoins utile dans la décision thé- tion d’anthracyclines).
rapeutique dans l’avenir et est demandée Les chimiothérapies de type « Lymphome
dans la plupart des protocoles de diffus à grandes cellules » s’appliquent. Ici
recherche clinique. l’autogreffe en 1re ligne doit être proposée.

Indications thérapeutiques ᭤ Prophylaxie neuroméningée
Systématique en cas d’atteinte ophtal-
᭤ Sujets d’âge < 60 ans mique, ORL, épidurale, extraganglionnaire
• Chimiothérapie : particulière (testicules, sein, surrénales,
– R-CHOP (cycles tous les 21 j) : 6 à 8 cy- rein), stades III/IV (notamment BOM+), IPI
cles selon le stade Ann Arbor et l’IPI ; haut (notamment LDH élevées).
– R-ACVBP : alternative plus intense au R- Repose sur l’injection intrathécale de
CHOP pour les stades III/IV et/ou IPI haut. méthotrexate ± cytarabine à chaque cycle
Elle aurait aussi un bénéfice dans les sous de R-CHOP (max 3 inj.) ou cycle de chimio-
types « non GC ». thérapie complémentaire par méthotrexate
• Autogreffe : discutée en 1re ligne pour haute dose IV.
les stades III/IV et/ou IPI haut et chimio-

LYMPHOMES NON HODGKINIENS DE GRANDE MALIGNITÉ – CHIMIOTHÉRAPIE Hématologie – Oncologie 979

LYMPHOMES NON HODGKINIENS DE GRANDE MALIGNITÉ –
CHIMIOTHÉRAPIE (2)

Protocole R-DHAP – Lymphomes du manteau

MÉDICAMENTS DOSE/J VOIE RYTHME
D’ADMINISTRATION D’ADMINISTRATION

(CYCLE DE 21 J)

Rituximab 375 mg/m2 IV J1

Dexaméthasone 40 mg PO J3, J4

Cytarabine 2 000 mg/m2 IV J2
(ARACYTINE)

Carboplatine 5 AUC (mg) IV J1

R-ICE – Lymphome B diffus à grandes cellules

MÉDICAMENTS DOSE/J VOIE RYTHME
D’ADMINISTRATION D’ADMINISTRATION

(J1 = J14)

Rituximab 375 mg/m2 IV J1

Ifosfamide 5 g/m2 IV J2

Étoposide 100 mg/m2 IV J1 à J3

Carboplatine 5 AUC (mg) IV J1 à J3

BEAM – Intensification – Autogreffe – Lymphomes

MÉDICAMENTS DOSE/J VOIE RYTHME
D’ADMINISTRATION D’ADMINISTRATION
Cytarabine 200 mg/m2 x 2/j
(ARACYTINE) IV J-6, J-5, J-4, J-3

Étoposide 100 mg/m2 x 2/j IV J-6, J-5, J-4, J-3

Carmustine 300 mg/m2 IV J-6

Melphalan 140 mg/m2 IV J-2

SURVEILLANCE COMPLICATIONS RETARDÉES
Deuxième cancer généralisé (leucémie
Toxicité immédiate (vomissements) ou différée aiguë myéloïde) ou localisé dans le territoire
(hémogramme, alopécie). irradié.
Efficacité après 2 séries de chimiothérapie : si
insuffisante changer de protocole ; éventuelle-
ment chimiothérapie intensive avec support de
cellules souches sanguines.

980 Hématologie – Oncologie LYMPHOMES NON HODGKINIENS (LNH)

LYMPHOMES NON HODGKINIENS (LNH) (4) –
LYMPHOME DU MANTEAU

Le lymphome du manteau se distingue • Chimiothérapie d’induction alternant R-
par une présentation de type « indolent » CHOP et R-DHAP (ou R-DHAOx : oxalipla-
ou « non agressive » mais un pronostic tine moins néphotoxique que cisplatine)
péjoratif justifiant des traitements x 6 cycles.
agressifs. • Autogreffe : indication consensuelle en
Les traitements actuels sont en constante 1re ligne.
évolution et les patients doivent être
inclus dans des protocoles thérapeutiques. Aˆ ge > 65 ans ou « non éligible à
l’autogreffe »
Facteurs pronostiques : MIPI (Mantel cell
lymphoma International Prognostic • Chimiothérapie : R-CHOP x 8 cycles ou
Index) R-bendamustine.
• Entretien par rituximab.
Attribue différents points sur l’âge, le PS,
les LDH, les leucocytes. Score faible (0-3), Rechutes et cas réfractaires
intermédiaire (4-5), élevé (6-11). S’y ajoute
le marquage Ki-67 évaluant l’index de Les traitements de rattrapage ne sont pas
prolifération des cellules en anatomopa- consensuels.
thologie. L’allogreffe doit être discutée selon les cas
Le MIPI n’est actuellement pas déci- et réalisée dans des protocoles d’inclusion.
sionnel. Différents agents ont montré leur effica-
cité : lénalidomide, bortézomib.
Modalités thérapeutiques De nombreuses molécules et thérapeu-
Aˆ ge < 65 ans ou « éligible à l’autogreffe » tiques ciblées sont en cours d’essai.
La cytarabine à haute dose est la pierre
angulaire du traitement actuel.

LYMPHOMES NON HODGKINIENS (LNH) Hématologie – Oncologie 981

LYMPHOMES NON HODGKINIENS (LNH) (5) – LYMPHOMES T

Les lymphomes T constituent une famille • CAMPATH : associé aux polychimiothéra-
hétérogène de sous-types anatomopatho- pies, peut apporter un bénéfice mais au
logiques ayant leurs spécificités cliniques prix d’une toxicité accrue et de risques de
et pronostiques. réactivations virales (CMV, EBV).
Les modalités thérapeutiques ne sont pas • Asparaginase : traitement de référence
consensuelles à ce jour et les patients doi- dans le lymphome T nasal type NK/T, en
vent être inclus dans des protocoles théra- association au méthotrexate.
peutiques et confiés à des équipes spécia- • Bortézomib : efficacité constante mais à
lisées. des niveaux variables selon le type de
A` stade égal, le pronostic est plus péjoratif LNH T et en association à une polychimio-
que celui des lymphomes B. thérapie type CHOP.

Traitements et indications • Inhibiteurs HDAC, anticorps monoclo-
naux anti-CD30, REVLIMID : font partie des
• CHOP : chimiothérapie de référence protocoles en cours d’évaluation.
pour les LNH T périphériques (pas d’indi-
cation du rituximab).

982 Hématologie – Oncologie MALADIE DE HODGKIN

MALADIE DE HODGKIN (1)

Préalables au traitement cique en regard de T5/T6 (radio thorax)
Anatomopathologie Ն 0,35.

Biopsie ganglionnaire indispensable au Préparation
diagnostic ; classement en deux groupes
principaux : sclérose nodulaire plus favo- • Information du malade, consultation
rable que cellularité mixte. d’annonce.
• Voie d’abord centrale.
Stade d’extension • Préservation de la fertilité (CECOS).
• La TEP-TDM est indispensable pour la • Repérage précis des « cibles » tumorales
stadification au diagnostic, sans pour sur schéma avec mesures, date, cosigna-
autant remplacer la TDM. ture avec le radiothérapeute.
• La TEP-TDM remplace la biopsie ostéo-
médullaire pour l’évaluation de l’infiltra- Traitement
tion médullaire. Chirurgie
• La classification de Ann Arbor s’établit
selon l’atteinte des territoires ganglion- N’a pas d’autre place que diagnostique
naires et extraganglionnaires. (biopsie sans curage ganglionnaire, sans
excérèse de masse).
– Stade I : 1 territoire ganglionnaire
envahi. Radiothérapie
– Stade II : plusieurs territoires ganglion-
naires d’un seul côté du diaphragme. • Elle est réalisée en complément de la
– Stade III : territoires ganglionnaires de chimiothérapie et reste indispensable à
part et d’autre du diaphragme tous les stades.
– Stade IV : atteinte extraganglionnaire • Les champs d’irradiation larges sont
(ex : moelle osseuse) abandonnés au profit de champs res-
treints déterminés par la PET-TDM : IFRT
• Signes généraux : A (absents) ou B (pré- (Involved Field Radiotherapy), INRT (Involved
sents) Node Radiotherapy), STNI (Subtotal Nodal
Fièvre (38 °C plus d’une sem. sans autre Irradiation) selon les équipes.
cause), sueurs profuses, amaigrissement
(10 %). Chimiothérapie
• Signes inflammatoires biologiques : a
(absents) ou b (présents) • Seules deux associations ont prouvé leur
VS, fibrinogène. efficacité :
– ABVD : traitement de référence ;
Facteurs de risque pour les stades localisés – BEACOPP renforcé : meilleure efficacité
sus-diaphragmatiques (I et II) immédiate (réponse, survie sans progres-
• Aˆ ge défavorable au-delà de 50 ans. sion) sans bénéfice sur la survie globale.
• Atteinte > 3 aires ganglionnaires. Risque augmenté de toxicité immédiate
• Vitesse de sédimentation > 30 si symp- (aplasie fébrile, cytopénies) et tardive (fer-
tômes « B » ou > 50 si « A ». tilité, cancers secondaires).
• Forte masse tumorale : définie par une • Le choix repose sur le bénéfice attendu
masse ganglionnaire > 10 cm ou un rap- du contrôle immédiat de la maladie versus
port masse médiastinale/diamètre thora- risques.
• La TEP-TDM précoce, après 2 cures, per-
mettrait d’escalader ou de désescalader le
traitement.

MALADIE DE HODGKIN – CHIMIOTHÉRAPIE Hématologie – Oncologie 983

MALADIE DE HODGKIN – CHIMIOTHÉRAPIE

Protocole ABVD

MÉDICAMENTS VOIE DOSES RYTHME
D’ADMINISTRATION UNITAIRES
Doxorubicine J1
Bléomycine En injection lente 25 mg/m2 et
Vinblastine dans la tubulure 10 mg/m2 J15
d’une perfusion de 6 mg/m2
Dacarbazine soluté glucosé à 5 % Reprise J28
l’un après l’autre,
dans l’ordre, etc.

En perfusion lente 375 mg/m2
d’une heure dans
soluté glucosé
250 mL

Protocole MOPP/ABV

MÉDICAMENTS VOIE DOSES RYTHME
D’ADMINISTRATION UNITAIRES J1
Chlorméthine
Vincristine IV 6 mg/m2

Doxorubicine Dans la tubulure 1,4 mg/m2
Bléomycine d’une perfusion de
Vinblastine 250 mL de soluté 35 mg/m2 J8
glucosé à 5 % 10 mg/m2
Procarbazine 6 mg/m2
Prednisone IV
100 mg/m2 J1 à J7
Dans la tubulure
d’une perfusion de 40 mg J1 à J14
500 mL de soluté
glucosé à 5 %

Orale

Orale

Arrêt progressif dans les 48 h suivantes

SURVEILLANCE COMPLICATIONS RETARDÉES

• Toxicité immédiate (vomissements) et diffé- • Deuxième cancer généralisé (rarement leucé-
rée (hémogramme). mie aiguë myéloïde) ou localisé dans le terri-
• Efficacité après deux cycles de chimiothéra- toire irradié (sein chez les jeunes femmes irra-
pie : si elle est insuffisante, changer de pro- diées).
tocole. • Rétrécissement vasculaire (infarctus du myo-
carde) en territoire irradié.

984 Hématologie – Oncologie MALADIE DE HODGKIN

MALADIE DE HODGKIN (2)

Indications en 1re ligne • Autres : rechute en territoire irradié, ané-
Stades I et II sus-diaphragmatiques mie, symptômes B.

᭤ Favorables (sans facteurs de risque) ᭤ Chimiothérapie de rattrapage
ABVD x 2 + IFTR 20 Gy. Plusieurs associations ont montré des
résultats comparables. Le choix repose sur
᭤ Défavorables (avec facteurs de risque) la dose cumulée d’anthracyclines reçue,
ABVD x 4 + IFRT 30 Gy. l’état général du patient.
Ou
ABVD x 2 + BEACOPP-R x 2 + IFTR 20 Gy. ᭤ Autogreffe
• De préférence après obtention d’une
Stades disséminés (III/IV et IIB avec forte réponse au moins partielle à la chimiothé-
masse tumorale) rapie de rattrapage.
• Conditionnement par BEAM.
ABVD x 6-8. • Double autogreffe voire auto puis allo-
Ou greffe en cas de rechute à haut risque
BEACOPP-R x 6. (> 2 facteurs de risque).

Traitement de la rechute

᭤ Facteurs de risques à la rechute
• Durée de la réponse < 12 mois.
• Stade III/IV à la rechute.

HYPO-URICÉMIANT Hématologie – Oncologie 985

HYPO-URICÉMIANT

Rasburicase 3 amp. 1 mL (1,5 mg) HOP I 100 %
1 amp. 5 mL (7,5 mg) HOP I 100 %
FASTURTEC

1,5 mg/mL
0,2 mg/kg/j pendant 1 à 7 j max

PROPRIÉTÉS Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des
excipients.
L’augmentation brutale de l’uricémie consécu-
tive à la lyse d’un nombre important de cellules PRÉCAUTIONS D’EMPLOI
malignes observée dans les affections Risque de réactions allergiques importantes de
malignes et sous chimiothérapie cytotoxique type réactions anaphylactiques en particulier
peut entraîner une altération de la fonction chez les patients présentant un terrain aller-
rénale et une insuffisance rénale liées à la pré- gique connu ou fragilisés : surveillance rappro-
cipitation des cristaux d’acide urique dans les chée systématique.
tubules rénaux. Ce médicament n’est pas recommandé chez les
La rasburicase est un agent uricolytique puis- femmes en âge de procréer n’utilisant pas de
sant qui catalyse l’oxydation enzymatique de contraception et en cas d’allaitement.
l’acide urique en allantoïne, substance hydro-
soluble, facilement excrétée par le rein, dans EFFETS INDÉSIRABLES
les urines. La rasburicase étant administrée de façon
concomitante à la chimiothérapie cytotoxique
INDICATIONS dans le cadre des affections malignes, ses
effets indésirables sont difficiles à identifier en
Traitement et prophylaxie de l’hyperuricémie raison d’un grand nombre d’effets indésirables
aiguë, en vue de prévenir l’insuffisance rénale liés à ces maladies et à leurs traitements.
aiguë, chez les adultes, enfants et adolescents – Effets indésirables cliniques fréquents :
(âgés de 0 à 17 ans) souffrant d’une hémopa- fièvre, diarrhées, nausées, vomissements,
thie maligne avec masse tumorale élevée et céphalées.
ayant un risque de réduction ou de lyse tumo- – Effets indésirables rares : urticaire, réactions
rale rapide lors de l’initiation de la chimiothé- anaphylactiques, bronchospasmes, hypoten-
rapie. sion artérielle, anémie hémolytique.

CONTRE-INDICATIONS INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Aucune étude de métabolisme n’a été réalisée
Déficit en G6PD et autres désordres métabo- à ce jour. La rasburicase étant une enzyme, il
liques connus pour entraîner une anémie est peu vraisemblable qu’elle soit impliquée
hémolytique. dans des interactions médicamenteuses.

986 Hématologie – Oncologie MALADIE DE WALDENSTRO¨ M

MALADIE DE WALDENSTRO¨ M

Pathologie incurable à ce jour. L’objectif préalable indispensable à l’initiation du
est le contrôle et la prévention des symp- traitement.
tômes et complications liés à la maladie.
Les patients doivent être inclus dans des Patients en bon état général (Fit)
protocoles de recherche autant que pos-
sible. L’association rituximab + chimiothérapie
est la référence actuelle.
Score pronostique international Parmi les chimiothérapies pouvant être
(ISSWM : International Scoring System associées :
for Waldenström Macroglobulinemia) – cyclophosphamide + dexaméthasone (R-
CD) semble à ce jour la meilleure option
Les facteurs pronostiques identifiés à ce en termes de toxicité et efficacité (87 % de
jour sont (1 point par facteur) : réponse globale) ;
– âge > 65 ans ; – la bendamustine a montré une excel-
– Hb < 11,5 g/dL ; lente efficacité et une bonne tolérance ;
– β2m > 3 mg/L ; – le bortézomib semble particulièrement
– plaquettes < 100 000/mm3 ; prometteur et est en cours d’évaluation ;
– taux IgM monoclonales > 70 g/L. – les analogues des purines (fludarabine
On distingue 3 groupes pronostiques : ou cladribine).
faible (score 0-1), intermédiaire (âge ou 2)
et élevé (Ն 3). Patients ayant des comorbidités (Unfit)

Critères d’initiation du traitement [1] Monochimiothérapie par fludarabine, chlo-
rambucil, bendamustine, associés ou non au
• IgM symptomatique (hyperviscosité, rituximab sont à discuter au cas par cas
cryoglobulinémie, neuropathie invali- sachant que la fludarabine semble être
dante, troubles de l’hémostase, maladie supérieure au chlorambucil.
des agglutinines froides).
• Présence de signes généraux en rapport Particularités
avec la maladie (sueurs nocturnes, perte
de poids). • Pour les patients jeunes à score ISSWM
• Cytopénies (Hb < 10 g/dL et/ou pla- élevé, une chimiothérapie R-CHOP peut
quettes < 100 000/mm3). être proposée, éventuellement suivie
• Masse tumorale importante. d’une intensification thérapeutique.
En absence de critères de traitement, une • L’administration de rituximab peut être
surveillance simple s’impose et la associée à un effet flare d’augmentation
médiane de survie des patients peut transitoire de l’IgM. Ceci est à prendre en
atteindre 15 ans. compte en cas de taux élevé ou de syn-
drome d’hyperviscosité et peut être pré-
Traitement spécifique de 1re ligne [2] venu par l’administration préalable de
dexaméthasone et/ou échanges plasma-
La maladie de Waldenström est une tiques.
pathologie du sujet âgé. L’évaluation des
comorbidités et de l’état général est un Traitements associés

• Échanges plasmatiques en cas d’hypervis-
cosité.
• Surveillance du risque infectieux.

CONSENSUS
[1] Maladie de Waldenström, SFH, 2009.
[2] Diagnosis and Management of Waldenström Macroglobulinemia : Mayo Stratification of
Macroglobulinemia and Risk-Adapted Therapy (mSMART) Guidelines, Mayo Clinic, 2010.

LLC – MALADIE DE WALLDENSTRO¨ M – CHIMIOTHÉRAPIE Hématologie – Oncologie 987

LEUCÉMIE LYMPHOI¨DE CHRONIQUE – MALADIE DE WALDENSTRO¨ M –
CHIMIOTHÉRAPIE

Mini-CHOP (LLC)

MÉDICAMENTS VOIE DOSES (mg/m2/j) RYTHME
D’ADMINISTRATION
Doxorubicine J1 mensuel
Vincristine IV 25 J1 mensuel
Cyclophosphamide J1-J15 mensuel
Prednisone IV 1,4 (max. 2 mg) J1-J15 mensuel

Orale 300

Orale 40

R-FC (LLC)

MÉDICAMENTS VOIE DOSES (mg/m2/j) RYTHME
D’ADMINISTRATION

Rituximab IV en perfusion 375 J1

Fludarabine IV 25 J1, J2, J3

Cyclophosphamide Orale 300 J1, J2, J3

CHLORAMBUCIL - CORTICOI¨DES CONCENTRÉS (LLC et maladie de Waldenström)

MÉDICAMENTS VOIE DOSES RYTHME
D’ADMINISTRATION

Chlorambucil Orale 10 mg/m2/j 4 j toutes les 4 sem.

Prednisone Orale 40 à 80 mg/m2/j Toutes les 4 sem.

FLUDARABINE (LLC et maladie de Waldenström)

MÉDICAMENTS VOIE DOSES RYTHME
Fludarabine D’ADMINISTRATION
25 mg/m2/j 5 j de suite,
IV reprise J28

Orale 40 mg/m2/j 5 j de suite,
reprise J28

SURVEILLANCE Penser au syndrome de Richter :

Clinique : état général, poids, adénopathies, – en cas d’évolution aiguë d’adénopathie
splénomégalie. localisée ;
Hémogramme.
État immunitaire : test de Coombs, dosage – confirmer l’acutisation par biopsie ;
d’immunoglobulines.
– et traiter comme un lymphome non hodgki-
nien de grande malignité.

988 Hématologie – Oncologie MGUS

MGUS

La gammapathie monoclonale de signifi- l’objet de recherche active, donc à ce jour
cation indéterminée (Monoclonal Gammo- non consensuels.
pathy of Undetermined Significance – MGUS) On peut citer :
ou encore gammapathie monoclonale – Ig monoclonale > 1,5 g/dL ;
bénigne est considérée comme un état – MGUS non IgG ;
pathologique précurseur du myélome – dosage des chaînes légères libres
multiple (MM). sériques (sFLC) : ratio kappa/lambda anor-
La progression vers un MM est de 1 % par mal (< 0,26 ou > 1,65) ;
an. – cytométrie en flux sur les plasmocytes
Il faut noter que les MGUS à IgM sont le médullaires : ratio plasmocytes anor-
plus souvent précurseurs d’une hémopa- maux/normaux > 95 %.
thie lymphoïde (maladie de Waldenström)
et que les MGUS à IgG/IgA peuvent être Modalités de prise en charge
rarement précurseurs d’une hémopathie
lymphoïde (lymphome, LLC). Abstention thérapeutique

Définition L’attitude consensuelle est l’abstention
thérapeutique.
Selon les critères IMWG (International Mye- Il n’y a pas lieu de proposer un traitement
loma Working Group), elle se définit par : en dehors de protocoles de recherche.
– la présence d’une immunoglobuline Les biphosphonates peuvent être envi-
monoclonale < 3 g/dL ; sagés en cas d’ostéoporose, de façon non
ET consensuelle.
– < 10 % de plasmocytes médullaires ;
ET Surveillance
– l’absence de symptômes CRAB (hyper-
calcémie, insuffisance rénale, anémie, • MGUS à faible risque (0 FDR) : biologie
atteinte osseuse). (électrophorèse de protéines plasmatiques
[EPP], NFS, calcémie, créatinine) à 6 mois
Facteurs de risques et éléments puis tous les 2-3 ans.
décisionnels • MGUS à haut risque (> 1 FDR) :
– le bilan initial doit être complété par
Certaines caractéristiques au diagnostic une analyse cytogénétique en FISH
sont des facteurs de risque (FDR) de pro- (del(13), t(4 ;14), del(17p)) et une IRM
gression accélérée vers un MM. osseuse (rachis et bassin, voire corps
Ces FDR varient selon les équipes et sont entier) ;
– la surveillance inclut biologie à 6 mois
puis tous les ans.

990 Hématologie – Oncologie MYÉLOME MULTIPLE

MYÉLOME MULTIPLE (1)

Mesures générales Stade I à faible masse tumorale
(< 0,6.1012 cellules/m2) : avec tous ces cri-
La prise en charge médicale justifie le tères
transfert dans un service spécialisé en rai- Absence de lésions osseuses
son des choix thérapeutiques variables Hémoglobine > 10 g/dL
selon le tableau initial et des progrès Calcémie < 3 mmol/L
récents qui ont amélioré la prise en charge Taux des Ig monoclonales si :
mais ont aussi compliqué les décisions [1]. – IgA < 30 g/L
Le diagnostic de myélome multiple (MM) – IgG < 50 g/L
implique la présence de > 10 % de plas- – protéinurie de chaînes légères
mocytes monoclonaux sur le myélo- < 4 g/24 h
gramme. Stade II à masse tumorale intermédiaire
Le bilan préalable évalue l’atteinte (0,6 à 1,2.1012 cellules/m2)
osseuse, médullaire, l’hémogramme et la Ne répond à la définition ni du stade I, ni
fonction rénale. du stade III
Stade III à forte masse tumorale
Définition et éléments décisionnels (> 1,2.1012 cellules/m2) : avec l’un de ces
critères
MM asymptomatique (smoldering MM) Lésions osseuses multiples (> 3)
Hémoglobine < 8,5 g/dL
• IgG ou IgA < 3g/dL Calcémie > 3 mmol/L
ET Taux des Ig monoclonales si :
• Absence de symptômes CRAB : hyper- – IgA > 50 g/L
calcémie, insuffisance rénale, anémie, – IgG > 70 g/L
atteinte osseuse. – protéinurie de chaînes légères
> 12 g/24 h
MM symptomatique
Selon qu’il y ait une insuffisance rénale ou
• Quel que soit le taux d’Ig monoclonales. pas : A (créatininémie < 180 μmol/L) ou B
• Présence de symptômes CRAB. (créatininémie Ն 180 μmol/L).

Facteurs pronostiques
Ils ont pas ou peu de caractère décision-
nel, mais peuvent influencer le suivi ulté-
rieur est certains choix thérapeutiques

Score pronostique international (ISS)

Classification de Salmon et Durie • Stade I : β2-microglobuline < 3,5 mg/L et
albumine Ն 35 g/L.
Elle est historique et initialement d’intérêt • Stade III : β2-microglobuline Ն 5,5 mg/L.
pronostique selon l’évaluation de la • Stade II : ni I ni III.
masse tumorale. Ses critères s’apparen-
tent à ceux du MM symptomatique vs non Cytogénétique
symptomatique. del(17p), t(4 ;14), del(13), anomalies du
11q.

MYÉLOME MULTIPLE – CHIMIOTHÉRAPIE Hématologie – Oncologie 991

MYÉLOME MULTIPLE – CHIMIOTHÉRAPIE

Protocole VTD – Myélome du sujet jeune

Médicament Dose/j Voie Rythme

d’administration

(cycle de 28 j)

Bortézomib 1,3 mg/m2 IV J1, J4, J8, J11
(VELCADE)

Thalidomide 100 mg dose totale PO Continu

Dexaméthasone 40 mg dose totale PO J1, J8, J11, J21

Protocole MP/Thalidomide – Myélome du sujet âgé

Médicament Dose/j Voie Rythme
d’administration
Melphalan (cycle de 28 j)
Thalidomide
Prednisone 0,18-0,2 mg/kg PO J1-J4

100 mg dose totale PO Continu

2 mg/kg PO J1-J4

Protocole REVLIMID/Dexaméthasone – Myélome

Médicament Dose/j Voie Rythme
d’administration
Lénalidomide 25 mg dose totale PO
(REVLIMID) 20 mg dose totale PO (cycle de 28 j)
Dexaméthasone J1-J21

J1, J8, J11, J21

992 Hématologie – Oncologie MYÉLOME MULTIPLE

MYÉLOME MULTIPLE (2)

Traitement spécifique • Les nouveaux antiangiogéniques (poma-
lidomide) et inhibiteurs du protéasome
Chimiothérapie (carfilzomib) ainsi que la bendamustine peu-
vent être proposés en ATU de cohorte lors
᭤ MM asymptomatique (stade I de Salmon des rechutes ultérieures, résistantes aux
et Durie) : abstention thérapeutique traitements classiques.
Il faut rechercher certains facteurs de
risque (FDR) de progression vers un MM Traitement de l’atteinte osseuse
symptomatique : Biphosphonates
– atteinte multifocale osseuse à l’IRM
osseuse (rachis + pelvis) ; Recommandés en 1re ligne de traitement
– chaînes légères libres sériques : ratio de tout MM actif, avec ou sans atteinte
kappa/lambda < 0,26 ou > 1,65 ; osseuse documentée.
– hypogammaglobulinémie ou diminu- • L’acide zolédronique est le seul à avoir
tion des autres classes d’Ig. montré un bénéfice sur la diminution de
La surveillance standard se fait tous les 2- la survenue d’évènement osseux, l’amé-
3 mois la 1re année, tous les 4-6 mois la lioration des douleurs, l’amélioration de la
2e année puis tous les 6-12 mois en survie sans progression et la survie glo-
absence d’évènement intercurrent. Elle bale. Il aurait aussi un effet direct antimyé-
peut être plus rapprochée en cas de FDR. lomateux.
L’initiation d’un traitement peut néan- • Il doit être poursuivi jusqu’à obtention
moins être proposée dans le cadre de pro- d’une rémission complète ou très bonne
tocoles de recherche en cas de FDR. Les réponse partielle, sinon minimum 24 mois
études actuelles (association lénalidomide- ou jusqu’à la progression.
dexaméthasone-carfilzomib) suggèrent un • Il faut s’assurer de l’absence d’anomalies
ralentissement de la progression vers un dentaires (infections, caries, intervention
MM symptomatique, mais le bénéfice sur récente), d’hypocalcémie et éviter d’asso-
la survie à long terme et la qualité de vie, cier des néphrotoxiques.
et l’absence de résistence aux chimiothé-
rapies ultérieures restent à prouver. Kyphoplastie

᭤ MM symptomatique (stade II ou III Elle consiste à mettre en place par voie
de Salmon et Durie) radiologique un ballonnet gonflable dans
• Sujet jeunes (< 65 ans) en 1re ligne, réali- le corps vertébral pour lui redonner sa
sation d’une séquence consensuelle : hauteur. Elle doit être proposée en cas de
– association bortézomib (VELCADE) + thali- fracture/compression vertébrale. Elle amé-
domide + dexaméthasone (VTD) 2 à liore les douleurs, la qualité de vie à long
3 cycles ; terme et la stature.
– mobilisation de cellules souches péri-
phériques (CSP) par cyclophosphamide et Radiothérapie
recueil de CSP ;
– autogreffe de CSP conditionnée par • Il s’agit d’un traitement palliatif à visée
melphalan 200 mg/m2 ; antalgique sur des douleurs non contrô-
– consolidation par 2 nouvelles cures de lables ou sur des masses compressives ou
VDT. importantes.
• Sujets âgés (> 65 ans) en 1re ligne : • Irradiation de préférence concentrée et
– melphalan + prednisone associés soit au courte (8-10 Gy en 1 séance).
thalidomide (voie orale) soit au bortézomib
(voie IV ou SC) ; Chirurgie
– l’association REVLIMID + dexaméthasone
pourrait être une alternative. En concertation avec l’équipe orthopé-
dique, sur des fractures des os longs
essentiellement.