หลักการเภสัชจลนศาสตร์การขับยาออกจากร่างกาย

หลักการเภสัชจลนศาสตร์ Pharmacokinetics principle of drug excretion ผู้ช่วยศาสตราจารย์ ดร. เภสัชกรหญิง กรัณฑ์รัตน์ ทิวถนอม สาขาวิชาบริบาลทางเภสัชกรรม คณะเภสัชศาสตร์ มหาวิทยาลัยศิลปากร การขับยา ออกจากร่างกาย

หลักการเภสัชจลนศาสตร์การขับยาออกจากร่างกาย (Pharmacokinetics principle of drug excretion) ผูชวยศาสตราจารย ดร. เภสัชกรหญิง กรัณฑรัตน ทิวถนอม สาขาวิชาบริบาลทางเภสัชกรรม คณะเภสัชศาสตร มหาวิทยาลัยศิลปากร

2 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย หลักการเภสัชจลนศาสตร์การขับยาออกจากร่างกาย (Pharmacokinetics principle of drug excretion) ผูเขียน ผูชวยศาสตราจารย ดร. เภสัชกรหญิง กรัณฑรัตนทิวถนอม ISBN 978-616-604-111-8 พิมพครั้งที่ 1 สิงหาคม 2566 จํานวนพิมพ 100 เลม ขอมูลทางบรรณานุกรมของหอสมุดแหงชาติ กรัณฑรัตนทิวถนอม. หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย (Pharmacokinetics principle of drug excretion).-- นครปฐม : คณะเภสัชศาสตรมหาวิทยาลัยศิลปากร, 2566. 195 หนา. 1. เภสัชจลนศาสตร. I. ชื่อเรื่อง. 615.7 ISBN 978-616-604-111-8 จัดพิมพโดย ผูชวยศาสตราจารย ดร. เภสัชกรหญิง กรัณฑรัตนทิวถนอม คณะเภสัชศาสตรมหาวิทยาลัยศิลปากร วิทยาเขตพระราชวังสนามจันทร เลขที่ 6 ถนนราชมรรคาใน อําเภอเมือง จังหวัดนครปฐม 73000 โทรศัพท: 03 425 5800, 03 425 3910-7 ออกแบบและ บริษัท ดีเซมเบอรี่ จํากัด พิมพที่ 248/7 ซอยมิตตคาม ถนนสามเสน แขวงวชิรพยาบาล เขตดุสิต กรุงเทพ 10300 โทรศัพท 028845933-4 โทรศัพทมือถือ 0859977220 อีเมล [email protected]

หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 3 คํานํา หนังสือเลมนี้จัดทําขึ้นเพื่อใชประกอบการศึกษาความรูทางดานเภสัชจลนศาสตร โดยเฉพาะเรื่องการขับยาออกจากรางกายโดยอวัยวะตางๆ นอกจากนี้ยังกลาวถึงศาสตรที่กําลังเปนที่สนใจคือ กาลเภสัชจลนศาสตรซึ่งเปนศาสตร ที่วาดวยเรื่องการเปลี่ยนคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตรตามชวงเวลาระหวางวัน รวมทั้ง งานวิจัยที่จะเปนการตอยอดความรูทางดานเภสัชจลนศาสตรในดานการขับยาออกจากรางกาย และการประยุกตใชทางคลินิก องคความรูดังกลาวจะเปนประโยชนตอการเลือกเวลาการใหยา เพื่อกอเกิดประสิทธิภาพสูงสุดและลดอาการไมพึงประสงคใหมากที่สุด หนังสือเลมนี้จะเปนประโยชนตอนักศึกษาเภสัชศาสตรที่กําลังเรียนเรื่องเภสัชจลนศาสตร รวมทั้งเภสัชกรหรือบุคลากรทางสายสุขภาพที่สนใจเกี่ยวกับเภสัชจลนศาสตรเพื่อนําไป ประยุกตใชในการบริบาลผูปวย ผูเขียนจึงหวังเปนอยางยิ่งวา หนังสือเลมนี้จะเอื้อประโยชนตอผูอานในการนําไปใช เพื่อประโยชนตอผูปวยในอนาคต ผูชวยศาสตราจารย ดร. เภสัชกรหญิง กรัณฑรัตนทิวถนอม

4 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย สารบัญ คํานํา….......................................................................................................................3 สารบัญ.......................................................................................................................4 สารบัญภาพ................................................................................................................7 สารบัญตาราง.............................................................................................................9 บทที่1 ความรูเบื้องตนเกี่ยวกับ หลักการทางเภสัชจลนศาสตร...................................13 ความหมายของเภสัชจลนศาสตรและเภสัชพลศาสตร............................................13 กระบวนการทางเภสัชจลนศาสตร.........................................................................14 สรุป.......................................................................................................................32 เอกสารอางอิง........................................................................................................33 บทที่2 หลักการของการขับยาออกจากรางกาย..........................................................37 กระบวนการขับยา (Excretion).............................................................................37 แนวคิดเกี่ยวกับ คาการขจัดยา (Clearance).........................................................38 คาการขจัดยารวมของรางกาย (Total body clearance).....................................41 คาคงที่ในการขจัดยา (Elimination rate constant)............................................47 สรุป.......................................................................................................................56 เอกสารอางอิง........................................................................................................57 บทที่3 การขับยาทางไต............................................................................................61 การขับยาทางไต....................................................................................................61 การคํานวณคาการขจัดยาจากกราฟ.......................................................................70 การจับกับโปรตีน (Protein bound drug)............................................................73 สรุป.......................................................................................................................79 เอกสารอางอิง........................................................................................................81

หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 5 บทที่4 การขับยาทางตับ...........................................................................................85 โครงสรางของตับ...................................................................................................85 ปฏิกิริยาตอกันของยาที่จะมีผลตอการขจัดยาทางตับ.............................................94 รายละเอียดและตัวอยางกรณีศึกษา.......................................................................94 แนวทางการเฝาระวังการเกิดอันตรกิริยาจากยาที่มีกระบวนการเปลี่ยนแปลง ผาน CYP450...............................................................................................103 สรุป.....................................................................................................................103 เอกสารอางอิง......................................................................................................105 บทที่5 การขจัดยาทาง น้ําลาย น้ําดีน้ํานม และการประยุกตใชทางคลินิก.................109 การขจัดยาผานทางน้ําดี (Biliary excretion of drug)........................................109 การขจัดยาทางลําไส(intestinal excretion)......................................................110 การขจัดยาทางน้ําลาย (salivary excretion)......................................................110 การขจัดยาทางน้ํานม (mammary excretion)...................................................111 การขับยาทางเหงื่อ (excretion of drug into sweat) .......................................111 การขับยาทางลมหายใจออก (excretion of drug into expired air).................111 การประยุกตทางคลินิก........................................................................................113 การประเมินการทํางานของไต..............................................................................116 การปรับขนาดยา (Dose adjustment)...............................................................120 ขนาดเริ่มตน (Loading dose) ............................................................................122 การฟอกไต(dialysis condition) .......................................................................123 สรุป.....................................................................................................................129 เอกสารอางอิง......................................................................................................130 บทที่6 กาลเภสัชจลนศาสตร(Chronopharmacokinetics) ที่เกี่ยวของกับการขับยาออกจากรางกาย......................................................135 กาลเภสัชจลนศาสตร(Chronopharmacokinetic) .............................................135 สรุป.....................................................................................................................159 เอกสารอางอิง......................................................................................................160

6 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย บทที่7 แบบฝกหัด..................................................................................................165 การคํานวนคาทางเภสัชจลนศาสตรในการขับยา..................................................165 การคํานวณขนาดยาในผูปวยที่มีการทํางานของไตบกพรอง.................................169 การคํานวณขนาดยาในผูปวยที่มีการทํางานของไตบกพรอง.................................180 Index……...............................................................................................................189 ประวัติผูเขียน .........................................................................................................193

หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 7 สารบัญภาพ รูปที่ 1.1 การเกิดภาวะบวม...............................................................................................19 รูปที่ 1.2 สรุปกระบวนการทางเภสัชจลศาสตรของยา.......................................................30 รูปที่ 2.1 แบบจําลองการขจัดยา.......................................................................................40 รูปที่ 2.2 รูปอธิบายความสัมพันธระหวางคาการขจัดยาและปริมาตรการกระจายยา.........42 รูปที่ 2.3 สรุปวิถีการกระจายยาโดยเริ่มตั้งแตรับประทานยาเขาไปจนยาออกจากรางกาย.....43 รูปที่ 2.4 กราฟความสัมพันธระหวางคาการขจัดยาและอัตราการไหลเวียนของเลือด........45 รูปที่ 2.5 กราฟความสัมพันธระหวางคาการขจัดยา และคา Extraction ratio..................46 รูปที่ 3.1 โครงสรางของไต.................................................................................................62 รูปที่ 3.2 Graph ระหวาง Plasma level และ Rate of excretion ของยา A และ B......71 รูปที่ 3.3 กราฟระหวาง [AUC] และ [Du] .........................................................................72 รูปที่ 3.4 กราฟระหวาง Plasma level (Cp) และ อัตราการขับยา (Rate of excretion) ซึ่งแสดงถึงกระบวนการขจัดยาโดยการกรองผานไต และกลไกการหลั่งจากทอไต...............................................................................72 รูปที่ 3.5 สรุปปจจัยที่มีผลตอการคาขจัดยาทางไต.............................................................76 รูปที่ 3.6 ภาวะไตอักเสบ/ไตวายเฉียบพลันจากการรับประทาน NSAIDs...........................77 รูปที่ 3.7 การเกิด acyclovir adverse effects ในผูปวยที่มีภาวะตับอักเสบ ....................78 รูปที่ 3.8 การเกิดทองเสียจาก clavulanic acid ในเด็กที่ไดรับยาขนาดสูง........................79 รูปที่ 4.1 โครงสรางของตับ................................................................................................86 รูปที่ 4.2 โครงสรางของตับ................................................................................................86 รูปที่ 4.3 โครงสรางละเอียดของตับ...................................................................................87 รูปที่ 4.4 ปฏิกิริยาที่เกิดในตับ............................................................................................88 รูปที่ 4.5 ความสัมพันธระหวางการจับกับโปรตีนของยาและคาการสกัดยา จากตับของยา4 ชนิด propanolol, diazepam, phenytoin and tolbutamide....................................................................................................92 รูปที่ 4.6 การเปลี่ยนแปลงโครงสรางยาคุมกําเนิด............................................................100 รูปที่ 4.7 การเปลี่ยนแปลงโครงสรางยา tramadol.........................................................101 รูปที่ 5.1 การขจัดยาทางน้ํานมในยาที่เปนกรดและดาง...................................................113 รูปที่ 5.2 ความสัมพันธระหวาง ceftazidime clearance และ creatinine clearance115

8 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย รูปที่ 5.3 ระดับของ amikacin กรณีไมมีขนาดเริ่มตน (A) และ ที่ขนาดเริ่มตนตางๆ (B) (- - -) 500 mg q 72 hr (---) 83 mg q 12 hr, (…) 167 mg q 24 hr......122 รูปที่ 6.1 นาฬิกาชีวิต.......................................................................................................137 รูปที่ 6.2 สรุปกลไกการออกฤทธิ์ของยาตานมะเร็ง..........................................................153 รูปที่ 6.3 สรุปกลไกการออกฤทธิ์ของยาตานมะเร็งตามระยะการแบงเซลล......................153 รูปที่ 6.4 สรุปเทคนิคการนําสงยาโดยปลดปลอยยาออกเปนชวงๆ ..................................158 รูปที่ 7.1 แผนภาพแสดงการกระจายยา A.......................................................................165

หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 9 สารบัญตาราง ตารางที่ 1.1 Enzyme ในระบบ CYP 450.....................................................................26 ตารางที่ 1.2 ยาที่เปน Substrate ของ CYP system....................................................28 ตารางที่ 1.3 ยาที่เหนี่ยวนํา (Inducer) และยับยั้ง (Inhibitor) enzyme ใน CYP system..29 ตารางที่ 1.4 วิถีการขจัดยา............................................................................................31 ตารางที่ 2.1 คาการขจัดยา และ อัตราการไหลของเลือด เมื่อคา extraction ratio คงที่ เทากับ 0.8.........................................................................................44 ตารางที่ 2.2 คาการขจัดยา และ คา extraction ratio เมื่อคาอัตราการไหล ของเลือดเทากับ 3 mL/min......................................................................45 ตารางที่ 2.3 สรุปความสัมพันธของปจจัยที่มีผลกระทบตอ คาการขจัดยา......................47 ตารางที่ 2.4 เปรียบเทียบคาการขจัดยาผานอวัยวะตาง ๆ (หนวยเปน mL/min)...........48 ตารางที่ 2.5 คาทางเภสัชจลนศาสตรของการขจัดยา ceftriaxone 1 g ในผูปวยไต บกพรองระดับตางๆ .................................................................................50 ตารางที่ 2.6 ผลการศึกษาปจจัยของการเปลี่ยนแปลง pH ตอคาทาง เภสัชจลนพลศาสตรของยาciprofloxacin.................................................51 ตารางที่ 2.7 คาทางเภสัชจลนพลศาสตรของ 4 ปจจัยที่ศึกษา........................................53 ตารางที่ 3.1 ผลของ pH ปสสาวะตอการแตกตัวของยา.................................................66 ตารางที่ 3.2 ตัวอยางยาที่จะมีการเปลี่ยนแปลงคาการขจัดยาหาก pH ของปสสาวะ เปลี่ยนแปลง..............................................................................................66 ตารางที่ 3.3 เปรียบเทียบระหวางคาการขจัดยากับคาการขจัดสารมาตรฐาน (inulin) ...69 ตารางที่ 3.4 การจัดกลุมของยาตาม renal extraction ratio.......................................70 ตารางที่ 3.5 ปจจัยที่มีผลตอการขจัดยาทางไต...............................................................75 ตารางที่ 4.1 การจัดกลุมยาตาม hepatic extraction ratio..........................................90 ตารางที่ 4.2 การจัดกลุมของยาตามความสามารถในการจับกับโปรตีน ..........................95 ตารางที่ 4.3 สรุปสารที่มีคุณสมบัติยับยั้ง หรือกระตุนการทํางาน ของเอนไซม CYP 450 ที่ตับ และสารที่เปนsubstrate..............................96 ตารางที่ 4.4 ปฏิกิริยาของยาที่พบบอยในทางคลินิก.......................................................97 ตารางที่ 4.5 ยาที่มีอันตรกิริยากับ Grapefruit juice...................................................102 ตารางที่ 5.1 ยาที่ขจัดทางน้ําดี (biliary excretion of drugs).....................................110

10 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย ตารางที่ 5.2 saliva-excreted drugs..........................................................................112 ตารางที่ 5.3 ยาที่ขจัดทางน้ํานม (milk-excreted drug).............................................114 ตารางที่ 5.4 โรคและภาวะที่มีผลตอการขจัดยา...........................................................114 ตารางที่ 5.5 Renal function และคา Creatinine clearance...................................116 ตารางที่ 5.6 รายละเอียดสูตร CKD-EPI .......................................................................118 ตารางที่ 5.7 สรุปสมการที่มีการใชบอยในทางคลินิกเพื่อประเมินการทํางานของไต และการปรับขนาดยาและมีการศึกษาเปรียบเทียบความถูกตองแมนยํา...120 ตารางที่ 5.8 ขนาดแนะนําจากบริษัทผูผลิตยา Neurontin (gabapentin) ...............124 ตารางที่ 5.9 การปรับขนาดยาในผูปวยที่ไตบกพรอง สําหรับยาปฏิชีวนะ.....................125 ตารางที่ 6.1 สรุปผลกระทบของชวงเวลาตางๆ ตอกระบวนการทาง เภสัชจลนพลศาสตรของยา......................................................................142 ตารางที่ 6.2 ผลของเวลาระหวางวันตอเภสัชลนพลศาสตรของยาปฏิชีวนะ..................146 ตารางที่ 6.3 คําแนะนําในการบริหารยาตานมะเร็ง......................................................148 ตารางที่ 6.4 การบริหารยาระหวางวันซึ่งมีผลกระทบตอเภสัชจนพลศาสตร.................148 ตารางที่ 6.5 เวลาที่เหมาะสมในการบริหารยาที่ออกฤทธิ์ตอหัวใจและหลอดเลือด.......150

หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 11 บททีˑ 1 ความรู้เบื˓องต้นเกีˑยวกับ หลักการทางเภสัชจลนศาสตร์

หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 13 บททีˑ 1 ความรู้เบื˓องต้นเกีˑยวกับ หลักการทางเภสัชจลนศาสตร์ ความหมายของเภสัชจลนศาสตร์และเภสัชพลศาสตร์ เนื่องจากกระบวนการตางๆ เมื่อเรารับประทานยาเขาไปประกอบดวย 2 สวน คือ กระบวนการเภสัชจลนศาสตร และ เภสัชพลศาสตรดังนั้นจึงขอกลาวถึงความหมายของ 2 คํา ดังนี้(Rowland M and Tozer T. 2009, Ritschel W and Kearns G, 2011, Shargel & Yu, 2022) เภสัชจลนศาสตร (pharmacokinetics) หมายถึง กระบวนการที่รางกายกระทําตอยา เมื่อยาเขาสูรางกาย ซึ่งประกอบดวย การดูซึม การกระจายยา การเปลี่ยนแปลงยา และการขับ ยาออกจากรางกาย เภสัชพลศาสตร (pharmacodynamics) หมายถึง กระบวนการที่ยาจะกระทําตอ รางกายเมื่อยาเขาสูรางกาย ซึ่งก็คือผลทางเภสัชวิทยาของยาตอรางกายตามฤทธิ์ทางเภสัช วิทยาของยาหรือกลไกการออกฤทธิ์ของยา อยางไรก็ตามในพจนานุกรมศัพททางแพทย (สํานักงานพัฒนาวิทยาศาสตรและ เทคโนโลยีแหงชาติ (สวทช.) การแพทย 2018) จะใชความหมาย “Pharmacokinetics” วา เภสัชจลนพลศาสตร ซึ่งอาจจะเปนเพราะในกระบวนการทางเภสัชจลนศาสตรมีความเปนพลวัตร (dynamics) แตในหนังสือเลมนี้ขอกลาวถึงเฉพาะกระบวนการทาง Pharmacokinetics ซึ่งจะ ขอใชคําภาษาไทยวา ตามศัพทเภสัชศาสตรของราชบัณฑิตยสถานวา “เภสัชจลนศาสตร” (ศัพทเภสัชศาสตร ราชบัณฑิตยสถาน 2549)

14 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย กระบวนการทางเภสัชจลนศาสตร์ กระบวนการดูดซึมยา (absorption) คือกระบวนการ ที่รางกายนํายาเขาสูระบบไหลเวียนโลหิตของรางกายเพื่อยาจะไดไปสู ตําแหนงที่ออกฤทธิ์ ซึ่งมีปจจัยหลายอยางที่สงผลตอกระบวนการนี้เชน (Shargel & Yu2022, Le J 2018) 1. ลักษณะหรือคุณสมบัติทางกายภาพของยา 1.1 การละลายและการกระจายตัวของยา เนื่องจากในสวนประกอบของรางกายมีทั้งสวนที่เปนน้ําและไขมัน ดังนั้น ชวงแรกที่รับประทานยาเขาไป ยาตองละลายน้ําไดเลือดจะไดพายาไปที่อวัยวะเปาหมายหรือ ตําแหนงที่ดูดซึม ขั้นตอไปคือยาตองมีสวนที่ละลายในไขมันที่จะทําใหยาเขาสูเซลลไดเนื่องจาก เซลลของรางกายประกอบดวยไขมัน (ฟอสโฟลิปด) ดังนั้นกระบวนการดูดซึมยาก็จะขึ้นกับคาการ ละลายของตัวยาและ คาสัมประสิทธิ์การกระจายตัวของยา (partition coefficient, P ) ซึ่งคา สัมประสิทธิ์การกระจายตัวของยา จะบอกความสามารถของการผานไปยังเนื้อเยื่อสวนตางๆ ของ รางกาย (จะกลาวในหัวขอ 1.3) ในทางเภสัชศาสตร คาสัมประสิทธิ์การกระจายยาคือ อัตราสวนคา การละลายของสารเปรียบเทียบกันใน 2 ตัวทําละลาย (เชน น้ํามัน/น้ํา) (ref) หากยามีคาการ ละลายและสัมประสิทธิ์การกระจายตัวที่เหมาะสมยาจะสามารถถูกดูดซึมไดดี เชน ถายาสามารถมี สวนที่ละลายในน้ําและไขมัน รวมทั้งกระจายตัวเขาสูเซลลเยื่อบุผิวของลําไสเล็ก ยาก็จะสามารถ ดูดซึมทางลําไสเล็กไดดี 1.2 คุณสมบัติในการแตกตัวของยาที่ pH ตาง ๆ จากคุณสมบัติความเปนกรดดางของยา ยาจะมีการแตกตัวที่ pH ตาง ๆ ซึ่งสัดสวน หรือรอยละของยาในรูปแบบที่แตกตัวและไมแตกตัวมีความสําคัญ เนื่องจากยาที่ถูกดูดซึมควร เปนยาที่แตกตัวในบริเวณที่จะถูกดูดซึมเพื่อจะเพิ่มการละลายของยา และยังตองพิจารณาถึงสวน ที่ไมแตกตัวที่จะสามารถแพรผานเยื่อหุมเซลลได (ขึ้นกับคุณสมบัติการละลายของไขมันของตัวยา) 1.3 คาสัมประสิทธิ์การกระจายตัวของยา (partition coefficient) เปนคาที่แสดงถึงความสามารถในการกระจายของยาไปยังสวนตางๆ ของ รางกาย หากคานี้มีคามากก็แสดงวายากระจายไปยังสวนของรางกายมาก โดยเปนสัดสวน ของ ความเขมขน ของยาในสององคประกอบของรางกายเมื่อถึงสมดุล ตัวอยางเชน นอกเซลลกับใน เซลลหรือ ในเลือดกับใน เซลลหรือในสมองกับนอกสมองปนตน ดังนั้นการจะดูดซึมยาไดดี บริเวณนั้นหรือไม ขึ้นกับวาคุณสมบัติของยามีความสามารถในการกระจายเขาไปบริเวณที่ดูดซึม ยามากนอยเพียงใด

หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 15 1.4 ขนาดอนุภาคของยา เนื่องจากขนาดของอนุภาคของยา มีความสัมพันธกับความสามารถในการละลาย ของยาการที่ยามีอนุภาคขนาดเล็ก ทําใหมีพื้นที่ผิวในการสัมผัสตัวทําละลายเพิ่มขึ้น ทําใหสามารถ เพิ่มการละลายของยาได 1.5 ลักษณะของผลึกของยา การมีรูปผลึกที่ตางรูปแบบกัน (polymorphism) สงผลตอคุณสมบัติทาง กายภาพ เชน การละลายของตัวยา ความสามารถในการกระจายของตัวยาตางกัน ยาที่ไมมีรูปผลึก (amorphous) จะมีการละลายที่เร็วกวา กระจายตัวไดดี และถูกดูดซึมไดดีกวายาที่มีรูปผลึก (crystalline) 1.6 การมีโมเลกุลของน้ําหรือตัวทําละลายแทรกอยูในโมเลกุลของยา การมีโมเลกุลน้ําแทรกอยูในโมเลกุลของยาอยูแลว จะทําใหขัดขวางการละลาย ในตัวทําละลายที่เปนน้ํา ทําใหยาละลายไดชากวาในรูปแบบที่ไมมีน้ําอยูในโมเลกุล (anhydrous) ขณะที่ยาที่มีโมเลกุลของตัวทําละลายที่สามารถละลายยาแทรกอยูจะมีคาการละลายที่สูงกวา โมเลกุลของยา ที่ไมมีโมเลกุลของตัวทําละลาย 1.7 ชนิดของเกลือในโมเลกุลของยา ชนิดของเกลือในโมเลกุลของยา จะมีผลตอ pH บริเวณที่ยาจะ กระจายตัว และสงผลตอการละลายของตัวยา เชน กรณีที่เปนเกลือของกรดออน ถาปรับ pH บริเวณที่ยา มีการกระจายตัวใหเพิ่มขึ้น จะทําใหเพิ่มการแตกตัวของยามากขึ้น และละลายมากขึ้น ทําให เพิ่มการดูดซึม กรณีที่เปนเกลือของเบสออนใหผลที่ตรงขามกัน คือหากปรับ pH บริเวณที่ยา กระจายตัวใหเพิ่มขึ้นจะทําใหลดการแตกตัวของยา ยาละลายลดลงและลดการดูดซึม 2. วิธีการใหยา การดูดซึมยาจะมีปจจัยที่เกี่ยวของกับวิธีการใหยาดังนี้(Shargel&Yu2022) 2.1 วิธีใหยาโดยการฉีด วิธีการนี้จะใหยาโดยการฉีดซึ่งทําใหยาผานเขาสูรางกาย ไดอยางรวดเร็ว ถาเปนการฉีดทางหลอดเลือดดํายาจะเขถาสูระบบไหลเวียนโลหิตของรางกาย โดยตรง ไมผานกระบวนการดูดซึม แตหากฉีดเขาใตผิวหนังจะมีการดูดซึมทําใหยาผานเขาสู ระบบไหลเวียดเลือดชากวา 2.2 วิธีใหยาโดยการรับประทาน ยาตองผานกระบวนการดูดซึม จากทางเดินอาหารเขา สูระบบไหลเวียนโลหิต 2.3 วิธีใหยาทางทวารหนัก/ชองคลอด วัตถุประสงคคือใหออกฤทธิ์เฉพาะที่ หรือ การใหยาทางทวารหนักในกรณีเด็กเล็กที่ไมสามารถใหโดยการรับประทานไดการใหทางทวารหนัก จะมีอัตราการดูดซึมเขาสู ระบบไหลเวียนโลหิตจะมีนอยและมีความผันแปรมาก 2.4 วิธีใหยาทางผิวหนัง วัตถุประสงคเพื่อออกฤทธิ์กับรอยโรคบริเวณ ผิวหนังยา

16 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย จะถูกดูดซึมนอยมาก ดังนั้นการเลือกวิถีการใหยาจึงตองคํานึงถึงวัตถุประสงคในการใชบริเวณที่ยาออก ฤทธิ์ รวมถึงความเร็วในการออกฤทธิ์ 3. สูตรตํารับของยา/รูปแบบของยา สูตรตํารับของยาที่จะชวยใหยาแตกตัวเร็วขึ้น สารอื่น ๆ ที่เติมลงไปในตํารับ เชน ตัวทําละลาย สารเพิ่มความหนืด สารลดแรงตึงผิว สารแตงรส แตงสี แตงกลิ่น เหลานี้จะมีผลตอ การดูดซึม คือจะสามารถทําใหสารดูดซึมชาลงหรือเร็วขึ้นไดอีกประการหนึ่งคือ ความแตกตาง ระหวางกรรมวิธีการผลิตของโรงงานที่ผลิต เพราะหากวิธีการผลิตตางกัน อาจจะสงผลตอการดูดซึม ที่ตางกันเชน วิธีการตอกตรง หรือการทําเปนแกรนูลเปยก กอนตอก เพราะมีสวนทําใหการแตกตัว ของยามีความตางกัน รูปแบบของยาก็มีหลายรูปแบบ ดังนี้(Shargel &Yu 2022) 3.1 ยาน้ํา ยาแขวนตะกอน ยาน้ําแขวนละออง: ซึ่งก็จะละลายและดูดซึมไดเร็ว 3.2 ยารูปแบบของแข็ง เชน ยาเม็ด ยาแคปซูล จะมีกระบวนการแตกตัวของยาเพิ่มขึ้น ทําใหอัตราการดูดซึมชากวายาที่เปนรูปแบบน้ํา 3.3 รูปแบบยาพนละอองใชกับยาที่ออกฤทธิ์เฉพาะที่เชน ที่ปอด หรือระบบทางเดิน หายใจ มักไมตองการใหดูดซึมเขาสูระบบไหลเวียนโลหิตในปริมาณมาก 3.4 ยารูปแบบกึ่งแข็งเชนครีม หรือ เจล ยาเหลานี้มักใชภายนอก ไมตองการใหดูด ซึมเขาสูระบบไหลเวียนโลหิต 4. ภาวะรางกาย อายุ โรคของผูปวยที่สงผลตอการดูดซึม ภาวะรางกาย อายุ โรคของผูปวยบางอยางสงผลตอการดูดซึมของยาบางชนิด ดังจะกลาวตอไปนี้ 4.1 ภาวะทางรางกาย เชน สภาพของเยื่อหุมเซลลปรกติเยื่อหุมเซลลจะประกอบ ดวยโปรตีนและไขมัน (lipid bilayer) ยาที่ถูกดูดซึมไดดีตองมีการละลายน้ําและการละลาย ในไขมันจึงจะสามารถเขาสูเซลลของรางกายได ถามีภาวะที่ผนังเซลลบาดเจ็บ หรือทํางาน ผิดปกติก็จะสง ผลตออการดูดซึมยา หรือ เวลาของการบีบตัวของ กระเพาะอาหารเพื่อทําให กระเพาะอาหารวาง (gastric emptying time) การเคลื่อนที่ของลําไสก็จะมีผลตอการดูดซึม ยาคือ หากกระเพาะอาหารบีบตัวเร็ว คือสามารถไลอาหารออกจากระเพาะไปสูลําไสไดเร็วจะ สงผลใหยาดูดซึมบริเวณลําไสหรือออกฤทธิ์ที่ลําไสไดเร็ว การเคลื่อนที่ของลําไสที่เร็วจะลดเวลา ที่ยาสัมผัสกับลําไส การดูดซึมยาจะลดลง เนื่องจากขั้นตอนในการนํายาเขาสสูเซลลซึ่งมีหลาย กระบวนการ ไดแกกระบวนการแพรธรรมดาโดยไมใชพลังงาน (passive transport) หรือการใช ตัวพาและใชพลังงาน (Carrier mediated, Active transport) การแพรผานรูเล็ก (pore

หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 17 transportation) หรือการจับกับ ion ในรางกาย (Ion formation) หากกระบวนการใดถูก รบกวนหรือบกพรองไป การดูดซึมจะเปลี่ยนไปเชนถายาอาศัยตัวพาในการดูดซึมหากเกิดการ อิ่มตัวของตัวพา ก็จะทําใหอัตราการดูดซึมคงที่ไมสามารถเพิ่มการดูดซึมได 4.2 อายุ เมื่ออายุมากขึ้นการเคลื่อนที่ของลําไสจะลดลง กรดในกระเพาะอาหาร ลดลง สงผลตออการดูดซึมยา หรือในเด็กเล็ก ภาวะทางเดินอาหารคอนขางเปนดางจะทําใหยา ที่ตองอาศัยกรดในการดูดซึมมีอัตราการดูดซึมไมดีนัก 4.3 โรคตาง ๆ เชน Parkinson ซึ่งมีความผิดปกติของการกลืน (กลืนไดลําบาก) ความผิดปกติของการเคลื่อนไหวของลําไส ซึ่งสงผลตอ gastric emptying time, ภาวะไมมี กรดในกระเพาะอาหาร ผูติดเชื้อ HIV ซึ่งจะมีอาการของระบบทางเดินอาหาร, โรคหัวใจ ลมเหลว ซึ่งทําใหเลือดที่ไปเลี้ยงระบบทางเดินอาหารไมเพียงพอ โรคลําไสอักเสบเรื้อรัง (Crohn’sdisease) จะรบกวนการดูดซึมของผูปวยทําใหดูดซึมลดลง 5. ยา/อาหาร ที่ไดรับรวมดวย ในบางกรณี เกิดอันตรกิริยาระหวางยา/อาหารที่ผูปวยไดรับรวมกันที่สงผลตอ การดูดซึม แบงไดดังนี้ 5.1 เพิ่มการดูดซึมของยา เชน อาหารไขมัน: อาหารไขมันจะมีผลตอการดูดซึมยาบางชนิดเชน ยาตาน เชื้อ HIV ritonavir จะมีการดูดซึมเพิ่มขึ้นหากรับประทานรวมกับอาหาร ไขมัน วิตามิน D จะเพิ่มการดูดซึมของ calcium ในลําไสไดดังนั้นในผูที่มีระดับ วิตามิน D ต่ําและตองรับประทาน calcium จึงควรใหวิตามิน D รวมดวย 5.2 ลดการดูดซึมของยา เชน นม/ยาลดกรด จะเกิดปฏิกริยากับยาปฏิชีวนะบางกลุมเชน tetracycline, doxycycline, norfloxacin มีผลทําใหการดูดซึมของ ยาลดลง หรือยา ฆาเชื้อรากลุม azole ที่ตองการภาวะ กรดในการดูดซึม ยาที่ออกฤทธิ์ตอการเคลื่อนไหวของลําไสเชน metoclopramide หรือ hyoscine, อาจจะมีผลทําใหการดูดซึมของยาอื่นลดลง cholestyramine ซึ่งเปนยาลดไขมันที่ออกฤทธิ์เปน ion exchange resin อาจจะมีผลตอการดูดซึมยา warfarin, levothyroxine, เชนเดียวกับ activated charcoal 5.3 ไมเปลี่ยนแปลงปริมาณการดูดซึมของยาแตอาจจะมีผลตอระยะเวลาที่ยาจะดูด ซึม เชน amoxicillin อาการไมมีผลตอปริมาณการดูดซึมของยาแตอาจจะชะลอเวลาการดูดซึมให นานขึ้น

18 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย ซึ่งคาทางเภสัชจลนศาสตรที่เกี่ยวของกับการดูดซึมยาพื้นฐานที่จะขอกลาว โดยสังเขปมีดังนี้(Rowland M and Tozer T. 2009, Ritschel W and Kearns G, 2011, Shargel & Yu, 2022) Bioavailability (F): เปนสัดสวนของปริมาณยาที่อยูในระบบไหลเวียนโลหิตของรางกายตอ ปริมาณยาทั้งหมดที่ใหเขาไป โดยทั่วไปจะใชในกรณีที่บริหารยาโดยวิถีอื่นที่ไมใชทางหลอด เลือด เชนการรับประทาน (คา F ของการใหยาทางหลอดเลือด = 1) Absorption coefficient (ka): เปนคาคงที่ของกระบวนการดูดซึมซึ่งจะบงถึงอัตราการดูดซึมยา Area under the plasma concentration time curve (AUC): เปนพื้นที่ใตกราฟระหวางความเขมขนของยาในเลือดกับเวลาซึ่งบงชี้ถึงปริมาณ ยาในรางกาย เมื่อยาถูกดูดซึมเขาสูระบบไหลเวียนของรางกาย ยาจะมีการกระจายไปสู สวนตางๆ ของรางกาย ดังจะกลาวถึงในหัวขอของการกระจายยา กระบวนการกระจายยา (Drug distribution) เปนกระบวนการที่ยากระจายไปยังสวนตางๆ ของรางกาย ปจจัยที่สงผลใน กระบวนการนี้จะขึ้นกับคุณสมบัติทางกายภาพของยาเปนสําคัญ ตัวอยางเชน คุณสมบัติความ เปนกรดดางคุณสมบัติความ ชอบจับกับโปรตีน เปนตน กลาวโดยสังเขปคือโมเลกุลโปรตีนที่มี สวนชวยใหยากระจายไปยังเนื้อเยื่อมีดังนี้ Thyroxine binding globulin (TBG), Sex hormone binding globulin (SHBG), transcobalamin, lipoproteins นั่นคือหากโมเลกุล เหลานี้มีความเขมขนสูงจะชวยใหการกระจายยาที่มีความจําเพาะตออวัยวะที่จะออกฤทธิ์ดีขึ้น เชน Thyroxine binding globulin จะมีผลตอการกระจายยาที่จําเพาะตอการออกฤทธิ์ของ ฮอรโมนไทรอยด เปนตน (Rowland M and Tozer T. 2009, Ritschel W and Kearns G, 2011, Shargel&Yu, 2022) 1. การกระจายยาไปยังเนื้อเยื่อ 1.1 ปจจัยที่มีผลตอการกระจายยาไปสูเนื้อเยื่อคือ ปจจัยทางเคมี (chemical factors) เชน มวลโมเลกุล (molecular weight); มวลโมเลกุลที่มีขนาดพอดีกับเนื้อเยื่อจะสามารถกระจายไปสู เนื้อเยื่อนั้นไดดี การจับกับโปรตีนในเลือด (binding to plasma proteins); แมวารูปแบบของยาในการผานเขาเนื้อเยื่อจะตองอยูในรูปอิสระแตเพราะ

หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 19 โปรตีนเปรียบเสมือนตัวพายาไปสูเนื้อเยื่อ หากยาจับกับโปรตีนไดดีก็จะ ถูกพาไปยังเนื้อเยื่อไดมาก โอกาสที่เมื่อยาแตกตัวอิสระจะเขาไปสูเนื้อเยื่อก็ มีมาก,การละลาย (solubility); เพราะในบางอวัยวะมีเลือดไปเลี้ยง ยาที่ สามารถละลายในเลือดหรือองคประกอบสวนที่เปนน้ําก็จะถูกพาไปยัง อวัยวะไดปริมาณมากขึ้น ปจจัยทางชีวภาพ (biological factors) เชน ปริมาณเลือดที่ไหลเวียน ไปยังเนื้อเยื่อ (blood flow to tissues); หากมีปริมาณเลือดไหลเวียน มาก ยาที่ละลายอยูในเลือดก็จะไปสูเนื้อเยื่อนั้นไดมากความพรุนของ หลอดเลือดเล็กๆ (capillary porosity); การมีรูพรุนของหลอดเลือดเล็ก ๆ จะชวยทําใหอนุภาคของยาผานออกจากหลอดเลือดเขาสูเนื้อเยื่อได เพิ่มขึ้น ปจจัยอื่น ๆ ปจจัยอื่นๆ ที่มีผลตอปริมาตรการกระจายยาคือ 1. ภาวะบวม (Edema): ในภาวะที่บวมจะมีของเหลวอยูใน intracellular compartment ทําใหปริมาตรมีการเปลึ่ยนแปลง เชน ภาวะบวมจากการเกิดการบาดเจ็บของ เซลล (trauma) ที่จะมีการรั่วของของเหลวจากหลอดเลือดออกมาอยูใน intracellular compartment อธิบายดังรูปที่ 1.1 รูปทีˑ 1.1 การเกิดภาวะบวม ที่มา : https://medical-dictionary.thefreedictionary.com/dependent+edema

20 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย 2. ภาวะการติดเชื้อในกระแสเลือด (Sepsis): เมื่อเกิดภาวะติดเชื้อใน กระแสเลือดการติดเชื้อจะทําใหเกิดการเปลี่ยนแปลงคุณสมบัติการเลือกผาน (Permeability) ของหลอดเลือด อาจจะเกิดการรั่วไหล ของของเหลว ในหลอดเลือด สงผลใหปริมาตรการ กระจายตัวของยามีการเปลี่ยนแปลง 3. การตั้งครรภ: ในภาวะตั้งครรภปริมาตรการกระจายตัวของยาจะเพิ่มขึ้น ของเหลวและเนื้อเยื่อจะเพิ่มขึ้น ตามสภาวะทางสรีรวิทยา อยางไรก็ตาม ในภาวะตั้งครรภสวนใหญ จะมีปริมาณโปรตีน (albumin) ลดลง เนื่องจากรางกายตองใชไปในการเจริญเติบโตของทารก ความเขมขน ของยาอิสระในเลือดไมเปลี่ยนแปลง เพราะรางกายจะพยายามรักษาสัดสวน ความเขมขนของยาอิสระกับยาที่จับกับโปรตีน จึงไมจําเปนตองปรับขนาดยาในหญิงตั้งครรภ 4. ภาวะอวน (Obese): เนื่องจากในคนที่อวนจะมีเนื้อเยื่อไขมัน (adipose tissue) เพิ่มขึ้น ปริมาตรการกระจายตัวของยาที่ละลายในไขมันจะมีการเปลี่ยนแปลง คือ จะมี ปริมาตรการกระจายตัวของยาเพิ่มขึ้น 1.2. การกระจายยาเขาสูเนื้อเยื่อเฉพาะ ยาสามารถกระจายไปยังเนื้อเยื่อเฉพาะได ดังตัวอยางตอไปนี้ 1. ตับ (liver) ยาสวนใหญจะไปที่ตับและมีการเปลี่ยนแปลงหรือเกิดปฏิกิริยาเคมี จึง เปนเหตุผลวา ยาบางชนิดสะสมหรือมีความเขมขนสูงที่ตับ 2. ปอด (lung) ในชวงหลังจากฉีดยา ยาจะผานไปที่ปอดชั่วคราว แตยาที่เปนประจุบวก และ มีองคประกอบ 2 สวนคือสวนที่ชอบน้ําและชอบไขมันจะสามารถอยูที่ปอดได 3. เนื้อเยื่อไขมัน (adipose tissue) ยาที่ละลายในไขมันไดดีคือยาที่จับกับกรดไขมันสายยาวดวยการเกิด เอสเทอรจะสามารถกระจาย ในเนื้อเยื่อไขมันและสะสมในเนื้อเยือไขมันได 4. กระดูก (bone) ยาจะจับกับ calcium โดยแทนที่หมู PO3- ที่ลอมรอบกับโมเลกุล calcium 5. ผิวหนัง (skin) ยาที่ชอบอยูใน keratin (keratophilic drugs) เชน itraconazole, terbinafine, griseofulvin มักจะอยูที่ผิวหนัง 6. ตอมไทรอยด(Thyroid gland) เชน iodide, I 131-iodide ซึ่งสารดังกลาวจะถูกนําเขาตอมไทรอยดโดย Sodium Iodide transporter (NIT) ดังนั้นจึงใชสารดังกลาวในการวินิจฉัย หรือรักษา ความผิดปกติของตอมไทรอยด

หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 21 7. สมอง (Brain) กลไกที่ยาเขาสูสมอง ยาที่จะสามารถเขาสูสมองไดตองมีการแพรผาน แนวกั้นเลือดสมอง (Blood Brain Barrier) เนื่องจากสมองเปนอวัยวะที่สําคัญของรางกายจึงขอกลาวรายละเอียด อธิบายถึงปจจัยที่จะทําใหยากระจายไปสูสมองกรณีที่มีความผิดปกติที่สมองและจําเปนตองให ยากระจายไปสูสมอง ปจจัยที่สงผลตอการนําเขายาสูสมอง (Influencing factors for entry of drugs into brain) ปจจัยทางโครงสรางและคุณสมบัติทางเคมี (Chemical factors) รายละเอียดเหมือนดังที่กลาวในหัวขอ ปจจัยที่มีผลตอการกระจาย ยาไปสูเนื้อเยื่อ ปจจัยทางชีวภาพ (Biological factors): แนวกั้นเลือดสมอง (the blood-brain barrier, BBB) แนวกั้นเลือดสมอง ประกอบดวยโครงสรางของผนังเซลลหลอดเลือด ฝอยในสมอง สวนสําคัญคือ endothelial cells ที่อยูชิดกันมากและสวนของเซลลastrocyte ที่อยูรอบ endothelial cells โครงสรางของผนังหลอดเลือดในสมองดังกลาวสามารถกั้นสารโมเลกุล ใหญไมใหผานแนวกั้นเลือด แตสารโมเลกุลเล็กบางชนิด เชน oxygen, carbon dioxide และ steroid hormones บางตัวผาน โดยละลายผานไขมันที่ประกอบเปนผนังเซลลสารบางชนิด เชน น้ําตาล, กรดอะมิโน ผานไดเนื่องจากมีระบบขนสงพิเศษ BBB จึงทําหนาที่ปองกันสมอง จากสารเคมีที่เปนอันตรายในเลือด ในเวลาเดียวกัน ยอมใหเมทาบอไลทที่จําเปนตอเซลลสมอง ผานเขาไปได ยาที่ไมสามารถผานเขาสูสมองไดเชน ตัวยาที่มีการแตกตัวหรือจับกับ ตัวรับเหลานี้คือ MDR (Multi-drugs resistance receptor), MRP (Multi-drugs resistance protein), BCRP (Brest-cancer resistant protein) ดังนั้นกระบวนการนํายาออกจากแนวกั้นสมอง ยาจะตองมีการแตกตัว หรือจับกับตัวรับที่จะสามารถนํา ยาออกจากสมองไดสวนบริเวณที่ไมมีแนวกั้นเลือดสมองคือ area postrema (ใกลๆ กับ chemoreceptor trigger zone) ซึ่งยาจะสามารถกระตุนบริเวณ นี้ ทําใหเกิดการคลื่นไสหรืออาเจียน เชน digitalis การที่ยาจะสามารถผานแนวกั้นเลือดสมองไดจะตองมีคุณสมบัติดังนี้ (ref)

22 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย 1. การเปดโดยแรงดัน osmotic ตัวอยางคือการใหintracarotid infusion 1.4 Mmannitol และยาที่ใหทางหลอดเลือด (เชน methotrexate, cyclophosphamide) 2. การเปดของรอยกั้นแคบๆ (tight junction) โดย tight junction opener endogenous substances เชน TNF, endothelin-1, bradykinin, histamine 3. การยับยั้งตัวรับที่ทําหนาที่ขับยาออก (exporter inhibitors) สารที่ ทํา หนาที่ยับยั้งตัวรับที่ ขับยาออก (Exporter inhibitors หรือ poorly transported substrates: ตัวอยางเชน Inhibitors of P-gp: cyclosporine, quinidine, verapamil Inhibitors of Bcrp: pantoprazole Inhibitors of Mrp: probenecid การกระจายของยาสู่รกและทารกในครรภ์ (Placenta and fetus) ในการกระจายของยาสูรกและทารกในครรภอาศัยปจจัยตอไปนี้ 1. ชั้นของเซลลเนื้อเยื่อรกซึ่งเปน trophoblast cells (squamous tissueconnective tissue) หรือ interstitial connective tissue หรือ endothelial cells หรือ เซลลเยื่อบุผิว ซึ่งจะมีคุณสมบัติเปนเยื่อเลือกผาน คือจะยอมใหสารบางอยางที่มีประโยชนสวนใหญ เชน เกลือแร หรือ ออกซิเจน ผานได 2. กลไกการผานของยาสูรก (Mechanism for placental transport of drugs) มี หลายกลไกประกอบกันคือ การแพรผาน (diffusion) การแพรผานเยื่อเลือกผาน (facilitate diffusion) และการเคลื่อนที่แบบใชพลังงาน (active (transport) กลาวโดยสรุปคือรกจะเปนอวัยวะที่กั้นการเคลื่อนที่สําหรับยาบางตัวแตไมรวมถึงสาร อื่นๆ ที่สามารถผานรกไดสวนใหญ ยาที่ทําใหเกิดอาการไมพึงประสงคตอทารกในครรภ มักจะ เปนการที่ยาผานรกแลวทําใหเกิดมะเร็ง (transplacental carcinogenesis) เชน diethylstilbestrol (DES) ทําใหเกิด vaginal clear cell adenoma หรือ การที่ยาผานรก แลวทําใหเกิดทารก วิรูป (teratogenesis, fetal mal- formation) เชนthalidomide, retinoids, coumarins, ACEI, ATII-inhibitors, fetal hydantoin syndrome, fetal alcohol syndrome (ref) การจัดประเภทยาโดยแบงตามความเสี่ยงตอทารกในครรภ ในอดีต (Drug.com, 2015) องคการอาหารและยาของสหรัฐอเมริกาไดแบงระดับตาม ความเสี่ยงตอทารก ในครรภดังนี้ 1. ระดับ A (Category A) หมายถึง มีการศึกษาในมนุษยที่เหมาะสมและที่ทําการควบคุมอยางดี ที่ไมพบ ความเสี่ยงตอ ทารกในชวงไตรมาสแรก (และไมมีหลักฐานถึงความเสี่ยงในไตรมาสอื่น) ตัวอยาง: levothyroxine, folic acid, liothyronine

หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 23 2. ระดับ B (Category B) หมายถึง มีการศึกษาในสัตวทดลองเกี่ยวกับระบบสืบพันธุ ไมพบวามีความเสี่ยง ตอตัวออน และยังไมมีการศึกษาที่เหมาะสมและควบคุมอยางดีในหญิงตั้งครรภ ตัวอยาง: metformin, hydrochlorothiazide, cyclobenzaprine, amoxicillin, pantoprazole 3. ระดับ C (Category C) การศึกษาในสัตวทดลองแสดงใหเห็นวามีผลไมพึงประสงคตอตัวออน และยังไมมี การศึกษา ควบคุมที่เหมาะสมในคน แตยานั้นมีหลักฐานวาอาจจะมีประโยชนในการใชยาใน หญิงตั้งครรภทั้งที่มีความเสี่ยง ตัวอยาง: tramadol, gabapentin, amlodipine, trazodone 4. ระดับ D (Category D) หลักฐานที่ดีวามีความเสี่ยงตอตัวออน ตามขอมูลของการเกิดอาการไมพึงประสงค จากการศึกษาวิจัยหรือประสบการณการใชยาในมนุษย แตยานั้นมีหลักฐานวาอาจจะมีประโยชน ในหญิงตั้งครรภแมวาจะมีความเสี่ยง ตัวอยาง lisinopril, alprazolam, losartan, clonazepam, lorazepam 5. ระดับ X (Category X) การศึกษาในสัตวทดลองหรือในคนแสดงใหเห็นวาจะทําใหเกิดความผิดปกติตอตัว ออน และ/หรือ มีหลักฐานแสดงใหเห็นถึงความเสี่ยงในคน จากขอมูลของการเกิดอาการไมพึง ประสงคจากการศึกษา หรือจากประสบการณการใชยาและความเสี่ยงที่เกิดขึ้นจากการใชยา ในหญิงตั้งครรภมีมากกวาประโยชน ตัวอยาง: atorvastatin, simvastatin, warfarin, methotrexate, finasteride อยางไรก็ตามทางองคการอาหารและยาไดเสนอใหทางผูผลิตยาใหขอมูลเกี่ยวกับ ความปลอดภัยของยาตอทารก มารดาที่ใหนมบุตรดังนี้ 1. ความปลอดภัยของยาตอการตั้งครรภการคลอด (ทั้งการคลอดธรรมชาติ และผา คลอด) 2. การรายงานการศึกษาของยาที่เกี่ยวของในหญิงตั้งครรภ 3. การสรุปความเสี่ยงของยาที่มีตอหญิงตั้งครรภ 4. ขอพิจารณาในทางคลินิกสําหรับการใชยา 5. ขอมูลการศึกษาทางคลินิก 6. ความปลอดภัยของยาตอหญิงใหนมบุตร 7. สรุปความเสี่ยงของยาในหญิงใหนมบุตร 8. ขอพิจารณาทางคลินิกสําหรับการใชยา 9. ขอมูลการศึกษาทางคลินิก

24 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย 10. ผลของยาตอระบบสืบพันธุทั้งเพศชายและเพศหญิง 11. ผลกระทบของยาตอการทดสอบการตั้งครรภ 12. ผลกระทบของยาตอการคุมกําเนิด 13. ผลกระทบของยาตอการมีบุตรยากหรือการทําใหเปนหมัน ดังนั้นในขอมูลของเอกสารกํากับยาจึงตองมี 13 ประเด็นขางตนอยูดวย ซึ่งปจจุบัน ทางสหรัฐอเมริกาก็ไดยกเลิกการจัดแบงแบบ A, B, C, D, X ในการแสดงบนเอกสารกํากับยาแลว จากที่กลาวมาทั้งหมดจึงตองคํานึงถึงปจจัยตางๆ ที่มีผลตอปริมาตรการกระจายตัวใน ผูปวยดังที่กลาวมาประกอบดวย กระบวนการเปลีˑยนแปลงยา (Metabolism) เปนกระบวนการที่ยามีการเปลี่ยนแปลงโครงสรางเพื่อเตรียมจะขับออกจากรางกาย (Shargel&Yu, 2022, Le J, 2018) ในกระบวนการนี้จะแบงเปน 2 ระยะ 1. ระยะที่1 (Phase 1 Metabolism) เปนขั้นตอนการเปลี่ยนแปลงโครงสรางโดยใชการทํางานของเอ็นไซม cytochrome P450 (CYP 450) หรือ อื่นๆ จากตับ วัตถุประสงคของขั้นตอนนี้คือการเปลี่ยนแปลงโครงสราง ของสารใหมีขั้ว (polarity) และละลายน้ําไดงายขึ้น ในระยะนี้ประกอบดวยปฏิกิริยา ออกซิ เดชั่น (oxidation) ไฮโดรไลซิส (hydrolysis) รีดักชั่น (reduction) การเปลี่ยนแปลงยาระยะที่1 (Phase I metabolism) จะเกี่ยวของกับการ ทําให โมเลกุล ของยามีความมีขั้ว (polar) มากขึ้น โดยการเติมหมูที่มีความมีขั้ว เชนหมู –OH, -SH เขาไปในโมเลกุลของยา ซึ่งจะทําใหเหมาะตอ การทําปฏิกิริยาในระยะที่ 2 ตอไป โมเลกุลที่ได นั้น อาจจะมีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาลดลง หรือเพิ่มขึ้น เอนไซมที่ตับที่เกี่ยวของกับการเปลี่ยนแปลงยาในระยะที่1 คือ cytochrome P450 ซึ่งมี18 Families ที่พบในมนุษยดังแสดงในตารางที่ 1.1 มียาหลายชนิดที่มีการเปลี่ยนแปลงโดย CYP enzyme และยาบางชนิดสามารถ กระตุน (inducer) และยับยั้ง (inhibiter) การทํางานของ enzyme ดังกลาวแสดงในตารางที่ 1.2 และ 1.3 ตามลําดับ 2. ระยะที่ 2 (Phase 2 Metabolism) เปนขั้นตอนการเปลี่ยนแปลงโครงสรางของยาโดยมีการทําใหโมเลกุลของยาใหญขึ้น ละลาย ไดดีขึ้นและพรอมที่จะขจัดออกจากรางกาย ปฏิกิริยาในขั้นตอนนี้เชน การเติมหมูสาร โมเลกุลใหญ ที่เพิ่มการละลายน้ํา (conjugation), การเติมหมูเมทิล (methylation), การเติมหมู

หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 25 ซัลเฟต (sulfation), กลูโคโรไนด(glucuronide) กระบวนการดังกลาวนี้เปนพื้นฐานของการพัฒนา ยาในรูป “Prodrugs” ซึ่งจะมีการเปลียน แปลงโครงสรางตางไปจากยาหลักที่ออกฤทธิ์โดยการเติม หมูฟงกชันเขาไปยังโครงสรางที่ออกฤทธิ์เพื่อยับยั้งไมใหออกฤทธิ์แตจะออกฤทธิ์เมื่อยาเขาสู รางกายแลว มีเหตุผลหลายเหตุผลที่ตองทํายาอยูในรูป Prodrugs เชน 1. ยาที่ออกฤทธิ์นั้นมีความมีขั้วมากเกินไปทําใหไมสามารถดูดซึมหรือมีชีวประ สิทธิผล ๖(bioavailability) เพียงพอที่จะผjานเยื่อหุมเซลลไปยังบริเวณตัวรับที่ออกฤทธิ์ เชน เซลลประสาทซึ่งมีองคประกอบของไขมัน ดังนั้นจึงตองมีการเติมหมู carboxylic หรือ hydroxyl group ที่จะทําใหยาผานเยื่อหุมเซลลได และภายหลังจากดูดซึม กระจายตัวแลว หมูฟงกชันที่เติมจะถูกเปลี่ยนเปนยาที่ออกฤทธิ์ 2. ยาที่ออกฤทธิ์มีความไมคงตัว จึงตองเปลี่ยนแปลงโครงสรางใหมีความคงตัว มากขึ้น 3. ยาที่ออกฤทธิ์มีกลิ่นหรือรสที่ไมพึงประสงค 4. ยาที่ออกฤทฺธิ์ไมสามารถอยูในรางกายไดนาน จึงตองเปลี่ยนแปลงโครงสราง เพื่อใหอยู ในรางกายนานขึ้น มีประเด็นหนึ่งที่ตองคํานึงคือ ยาทุกตัวไมจําเปนตองผานกระบวนการเปลี่ยนแปลง ทั้ง 2 ระยะ และไมจําเปนตองเรียงลําดับ ยาบางชนิดผานกระบวนการระยะที่2 กอน และคอย ผานกระบวนการระยะที่1 เรียกวา “Reversal of order of the phases” (การผกผันของ กระบวนการ) ตัวอยางเชน ยา isoniazid จะมีการเปลี่ยนแปลงโดยกระบวนการ Acetylation (ระยะที่ 2) และจากนั้นจะถูก hydrolyzed เปน isonicotinic acid (ระยะที่1)

26 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย ตารางทีˑ 1.1 Enzyme ในระบบ CYP 450 Families Subfamilies P450 1 CYP1A1, CYP1A2 CYP1B1 P450 2 CYP2A6, CYP2A7, CYP2A13, CYP2B6 CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP2F1 CYP2J2 CYP2R13 CYP2S1 CYP2U1 CYP2W1 P450 3 CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A43, P450 4 CYP4A11, CYP4A20, CYP4A22 CYP4B1 CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4F22 CYP4V2 CYP4X1 P450 5 CYP5A1 P450 7 CYP7A1 CYP7B1 P450 8 CYP8A1 CYP8B1 P450 11 CYP11A1 CYP11B1, CYP11B2 P450 17 CYP17A1 P450 19 P450 20 P450 21

หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 27 Families Subfamilies P450 24 P450 21 P450 24 P450 26 CYP26A1 CYP26B1 CYP26C1 P450 27 CYP27A1 CYP27B1 CYP27C1 P450 39 P450 46 P450 51 ที่มา : Burns K, Helsby NA. Cytochrome P450 (version 2021.2) in the IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology Database. IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology CITE. 2021; 2021(2). Available from: https://doi.org/10.2218/gtopdb/F242/2021.2.

28 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย ตารางทีˑ 1.2 ยาทีˑเป˞น Substrate ของ CYP system (Enzyme Substrate CYP1A2 amitriptyline, betaxolol, caffeine, clomipramine clozapine, chlorpromazine, fluvoxamine, haloperidol, imipramine, olanzapine, ondansetron, propranolol, tacrine, theophylline, verapamil, (R)-warfarin CYP2A6 coumarin, butadiene, nicotine CYP2C9 amitriptyline, diclofenac, fluoxetine, ibuprofen, losartan, naproxen, phenytoin, piroxicam, tolbutamide, torsemide, (S)-warfarin CYP2C19 amitriptyline, citalopram, clomipramine, diazepam, imipramine, omeprazole CYP2D6 amitriptyline, betaxolol, clomipramine, codeine, clozapine, desipramine, fluoxetine, haloperidol, imipramine, methadone, metoclopramide, metoprolol, nortriptyline, olanzapine, ondansetron, paroxetine, propranolol, risperidone, sertraline, timolol, venlafaxine CYP2E1 acetaminophen, caffeine,chlorzoxazone, dextromethorphan, ethanol, theophylline, venlafaxine CYP3A4/5 alprazolam, amiodarone, amitriptyline, astemazole, bupropion, buspirone, caffeine, carbamazepine, cerivastatin, cisapride, clarithromycin, clomipramine, codeine, cyclosporin,dexamethasone, dextromethorphan, DHEA, diazepam, diltiazem, donepezil, doxycycline, erythromycin, estradiol, felodipine, fluoxetine, imipramine, lansoprazole, lidocaine, loratadine, lovastatin, midazolam, nicardipine, nifedipine, omeprazole, orphenadrine, paroxetine, progesterone, quinidine, rifampin, sertraline, sibutramine, sildenafil, simvastatin, tacrolimus, tamoxifen, terfenadine, testosterone, theophylline, verapamil, vinblastine, (S)-warfarin ที่มา : Burns K, Helsby NA. Cytochrome P450 (version 2021.2) in the IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology Database. IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology CITE. 2021; 2021(2). Available from: https://doi.org/10.2218/gtopdb/F242/2021.2.

หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 29 ตารางทีˑ 1.3 ยาทีˑเหนีˑยวนํา (Inducer) และยับยั˓ง (Inhibitor) enzyme ใน CYP system Enzyme Inducer Inhibitor CYP1A2 cigarette smoke, phenobarbital, ritonavir, carbamazepine,charbroil foods, vegetables, omeprazole enoxacin, ciprofloxacin,greprofloxacin, fluvoxamine,fluoxetine, nefazodone CYP2A6 Barbiturate CYP2C9 rifampin, carbamazepine, ethanol, phenytoin amiodarone, fluvastatin, fluvoxamine, fluoxetine, fluconazole, miconazole, metronidazole, ritonavir, sulfamethoxazole CYP2C19 rifampicin fluvoxamine, fluoxetine, ticlopidine, ritonavir CYP2D6 pregnancy quinidine, fluoxetine, paroxetine, sertraline, thioridazine, cimetidine, diphenhydramine, haloperidol, ticlopedine, ritonavir CYP2E1 ethanol, isoniazid, ritonavir cimetidine, watercress CYP3A4/5 carbamazepine, dexamethasone, rifapentine, prednisolone, growth hormone, rifampicin, phenobarbital, phenytoin, troglitazone ketoconazole, Iitraconazole, erythromycin, grapefruit juice, fluvoxamine, fluoxetine, diazepam, verapamil, clarithromycin, omeprazole, ritonavir, indinavir ที่มา : Burns K, Helsby NA. Cytochrome P450 (version 2021.2) in the IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology Database. IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology CITE. 2021; 2021(2). Available from: https://doi.org/10.2218/gtopdb/F242/2021.2.

30 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย กระบวนการขับยา (Excretion) เปนขั้นตอนการขับถายยาออกจากรางกายภายหลังจากไดมีการเปลี่ยนแปลงยา ดังนั้น กระบวนการนี้จะไมมีการเปลี่ยนแปลงโครงสรางของยาอีก ซึ่งมีการนิยามกระบวนการ โดยรวมกระบวนการ เปลี่ยนแปลงยาและการขับยา เรียกวา “กระบวนการกําจัดยา (drug elimination)” รางกายมีการขับยาออก จากรางกายไดหลายทาง เนื่องจากมีหลายอวัยวะที่ รับผิดชอบในการขับยา เชน ตับ ไต ปอด น้ําดี น้ําลาย น้ํานม (ดังตารางที่1.4) ดังจะกลาว รายละเอียดในบทตอๆ ไป นอกจากนั้น คุณสมบัติของยา เชนการละลายในน้ํา หรือ ไขมัน คุณสมบัติการแพรผาน ความเปนกรดดางของยา รวมทั้งคุณสมบัติของการชอบจับกับโปรตีน ก็มีผลตออัตราเร็วหรือวิถีในการขับยา ออกจากรางกายเชนกัน ซึ่งจะกลาวในรายละเอียดตอไป ในบทที่กลาวถึงกระบวนการขับยาสรุปกระบวนการทางเภสัชจลนศาสตรไดตาม รูปที่ 1.2 (Le J, 2018, Kok-Yong S, Lawrence L, 2018, Shargel &Yu, 2022) รูปทีˑ 1.2 สรุปกระบวนการทางเภสัชจลศาสตร์ของยา ที่มา : ดัดแปลงจาก Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 8th ed. New York: McGraw Hill Professional Publishing; 2022.

หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 31 ตารางทีˑ 1.4 วิถีการขจัดยา วิถีการขับยา กลไก ตัวอย่าง ปสสาวะ glomerular filtration, active tubular secretion, passive diffusion most drugs in free (non-protein bound) form, salicylic acid ion, PAH,N-methylnicotinamide,PABA, penicillin, sulfadimethylpyrimidine,sulfamethyhlthiadiazole, acethylsufonamide, organic mercuric, diuretics, chlorothiazide น้ําดี active transport, passive diffusion, pinocytosis quaternary mammonium compounds, strychnine, quinine, digoxin, tetracycline ลําไส passive diffusion and unrecycled biliary secretion Inonized organic acids, doxycycline น้ําลาย passive diffusion penicillin, tetracyclines and many other drugs, thiamine, desoxycholates, ethanol, ether ปอด passive diffusion camphor, guaicol, ethereal oil, ammonium chloride, iodides เหงื่อ passive diffusion Weak organinc acid and bases, thiamine น้ํานม passive diffusion and active transport Primary weak organic bases, less weak acids, thyreostatics, anesthetics, anticancer, erythromycin, and other antibiotics ที่มา : Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 8th ed. New York: McGraw Hill Professional Publishing; 2022

32 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย สรุป 1. กระบวนการทางเภสัชจลนศาสตรประกอบดวย กระบวนการดูดซึม กระบวนการ กระจายยา กระบวนการเปลี่ยนแปลงยา และกระบวนการขจัดยา 2. มีปจจัยตางๆ ที่กระทบตอกระบวนการดูดซึมยา เชน ลักษณะหรือคุณสมบัติทาง กายภาพของยา วิธีการใหยา สูตรตํารับของยา/รูปแบบของยาโรคหรือภาวะของผูปวย รวมถึง อาหารหรือยาอื่นที่ไดรับรวมดวย อาจมีผลตอกระบวนการดูดซึม 3. ในกระบวนการกระจายยานั้นมีปจจัยที่มีผลตอการกระจายยา 3.1 ปจจัยทางเคมี (Chemical factors) เชน มวลโมเลกุล (molecular weight) การจับกับ โปรตีนในเลือด (binding to plasma proteins) การละลาย (solubility) 3.2 ปจจัยทางชีวภาพ (Biological factors) เชน ปริมาณเลือดที่ไหลเวียนไปยัง เนื้อเยื่อ (blood flow to tissues); ความพรุนของหลอดเลือดเล็กๆ (capillary porosity) 4. ยาสามารถกระจายไปยังอวัยวะตางๆ ของรางกายเชน ตับ ไต กระดูก สมอง ซึ่งก็ตอง พิจารณาปจจัยที่มีผลตอการกระจายยาไปยังอวัยวะเหลานั้นดวย เชนการกระจายยาไปสูสมอง จะตองผานบริเวณ ตัวกั้น ระหวางหลอดเลือดและสมอง (Blood Brian Barrier, BBB) หรือ ภาวะการกระจายยา ที่เปลี่ยนไป ในหญิงตั้งครรภ รวมทั้งปจจัยอื่นๆ ที่มีผลตอปริมาตรการ กระจายยา 5. การเปลี่ยนแปลงยาแบงเปน 2 ระยะใหญ ๆ คือระยะที่ 1 มีการทํางานของเอนไซม เปลี่ยนแปลงยา เพื่อใหโมเลกุลยามีการเปลี่ยนแปลง ระยะที่ปจจัยใดที่มีผลกระทบตอการ ทํางานของเอนไซมจะมีผลกระทบตอการเปลี่ยนแปลงยา เชนสารหรือยาที่เหนี่ยวนํา หรือ ยับยั้งการทํางานของเอนไซมสวนระยะที่ 2 จะเปนการทําใหโมเลกุลของยามีขนาดใหญขึ้น โดยการเชื่อมกับโมเลกุลอื่นเชน glucuronide หรือ methyl หรือ sulphate 6. ยาทุกตัวไมจําเปนตองผานกระบวนการเปลี่ยนแปลงทั้ง2 ระยะ และไมจําเปนตอง เรียงลําดับ ยาบาง ชนิดผานกระบวนการระยะที่2 กอน และคอยผานกระบวนการที่1 เรียกวา “Reversal of order of the phases” (การผกผันของกระบวนการ) 7. กระบวนการขับยาออก (excretion) เปนขั้นตอนการขับถายยาออกจากรางกาย ภายหลังจากไดมีการ เปลี่ยนแปลงยา ดังนั้นในกระบวนการนี้จะไมมีการเปลี่ยนแปลง โครงสรางของยาอีก ซึ่งมีการนิยาม กระบวนการโดยรวมกระบวนการเปลี่ยนแปลงยาและการ ขับยา เรียกวา “กระบวนการกําจัดยา (Drug Elimination)” 8. รางกายมีการขับยาออกจากรางกายไดหลายทาง เนื่องจากมีหลายอวัยวะที่ รับผิดชอบในการขับยา เชน ตับ ไต ปอด น้ําดี น้ํานม น้ําลาย 9. คุณสมบัติของยา เชนการละลายในน้ําหรือ ไขมัน คุณสมบัติการแพรผาน ความเปน กรดดางของยา การชอบจับกับโปรตีน ก็มีผลตออัตราเร็วหรือวิถีในการขับยาออกจากรางกาย เชนกัน

หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 33 เอกสารอ้างอิง Burns K, Helsby NA. Cytochrome P450 (version 2021.2) in the IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology Database. IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology CITE. 2021; 2021(2). Available from: https://doi.org/10.2218/gtopdb/F242/2021.2. Drug.com. New FDA pregnancy categories. 2015 [cited 11 April 2018]. Available from https://www.drugs.com/pregnancy-categories.html. Le J. Drug Excretion - Clinical Pharmacology - MSD Manual Professional Edition [Internet]. MSD Manual Professional Edition. 2018 [cited 11 April 2018]. Available from: https://www.merckmanuals.com/professional/clinicalpharmacology/ pharmacokinetics Kok-Yong S, Lawrence L. Drug Distribution and Drug Elimination [Internet]. 2015 [cited 24 April 2018]. Available from: https://www.intechopen.com/books/ basic-pharmacokinetic-concepts-and-some-clinical-applications/drugdistribution-and-drug-elimination Ritschel W, Kearns G. Handbook of basic pharmacokinetics. Washington, D.C.: American Pharmacists Association; 2009 Rowland M, Tozer T. Clinical pharmacokinetics, and pharmacodynamics. 4th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer-Lippincott William & Wilkins; 2011. Shargel L Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 8th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing; 2022. ราชบัณฑิตยสถาน. ศัพทเภสัชกรรม. (2549). ราชบัณฑิตยสถาน กรุงเทพ. สํานักงานพัฒนาวิทยาศาสตรและเทคโนโลยีแหงชาติ (สวทช.) การแพทย | Thai Word Repository คลัง ศัพทไทย โดยศูนยบริการความรูทางวิทยาศาสตรและเทคโนโลยี [Internet]. Thaiglossary.com. 2018 [อางเมื่อ9 มิถุนายน 2561]. เขาถึงจาก: http://www.thaiglossary.com/groups/med/browse/published/search/kinetics

หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 35 บททีˑ 2 หลักการของการขับยาออกจากร่างกาย

หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 37 บททีˑ 2 หลักการของการขับยา ออกจากร่างกาย กระบวนการขับยา (Excretion) จากหลักการของเภสัชจลศาสตรในบทที่ 1 ยาหรืออาหารที่เรา ไดรับเขาสูรางกาย ไมวา โดยทางใดจะเกิดกระบวนการทางเภสัชจลนศาสตร (การดูดซึม กระจายยา การเปลี่ยนแปลง ยา การขับยา) ภายในรางกาย บทนี้จะกลาวครอบคลุมเพียงกระบวนการขับยาออกจาก รางกาย ซึ่งวิถีตางๆ ของการขับยาสรุปไวในบทที่1 แลว กอนที่จะกลาวถึงหลักการทางเภสัชจลนศาสตรในการขับยาออกจากรางกาย ขอ กลาวถึงนิยามศัพทบางคํา เพื่อใหมีความเขาใจที่ตรงกัน (Rowland M and Tozer T. 2009, Ritschel W and Kearns G, 2011, Shargel&Yu, 2022) 1. การกําจัดยา* (drug elimination): จะหมายถึงกระบวนการนํายาออกจาก รางกายโดยสมบูรณ 2. การเปลี่ยนแปลงยา/การแปรสภาพยา (drug metabolism/biotransformation): หมายถึงการเปลี่ยนแปลงโครงสรางทางเคมีของยาไปเปนสารอื่น 3. การขับยา (drug excretion): หมายถึงกระบวนการขั้นสุดทายของการสูญเสียยา ผานอวัยวะที่ทําหนาที่กําจัดยา เชน ไต ตับ ถุงน้ําดี ปอด และสารในกระบวนการสุดทายนี้จะ ขับออกจากรางกายโดยไมเปลี่ยนแปลง * การกําจัดยา จะหมายรวมถึง กระบวนการเปลี่ยนแปลงยาและกระบวนการขับถาย ยาออกจากรางกาย

38 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย แนวคิดเกีˑยวกับ ค่าการขจัดยา (Clearance) คาการขจัดยา(clearance) คือ ปริมาตรของพลาสมาซึ่งสามารถกําจัดยาไดอยูางสมบูรณ ตอหนึ่ง หนวยเวลา หรือสัดสวนที่สัมพันธกับอัตราการขจัดยาและระดับความเขมขนของยาใน พลาสมาซึ่งสามารถอธิบายไดโดย สมการตอไปนี้(Rowland M and Tozer T. 2009, Ritschel W and Kearns G, 2011, Shargel&Yu, 2022) Rate of elimination = CL x C CL = Rate of elimination/C CL = คาการขจัดยา (mL/min) C = คาความเขมขนของยาในพลาสมา (mg/mL) กลาวอีกนัยหนึ่งเพื่อใหเขาใจงายขึ้นการขจัดยาคือ “การสูญเสียยาจากรางกายโดยอวัยวะที่ทําหนาที่กําจัดยา” ชนิดของค่าการขจัดยา คาการขจัดยาที่คํานวณไดแบงเปน 1. คาการขจัดยาโดยรวม (Total body clearance) 2. คาการขจัดยาของอวัยวะหลักที่ทําหนาที่ขจัดยา (Organ clearance) ซึ่งนิยามของคาตางๆ เปนดังนี้ Total body clearance: คือ ปริมาตรเลือดหรือของเหลวที่ถูกขจัด จากรางกาย ตอหนึ่งหนวยเวลา Organ clearance: คือ ปริมาตรเลือดหรือพลาสมาที่สามารถนํายาที่กําจัดโดย อวัยวะนั้นๆ ออกไปตอหนึ่งหนวยเวลา Extraction ratio (E): คือ คาการสกัดยา เปนสัดสวนระหวางยาที่ถูกกําจัด เปรียบเทียบกับ ยาที่อยูในรางกายกอนที่จะผานอวัยวะที่ทําหนาที่ขจัดยา (กรณีที่ไดรับยา 1 ครั้ง) คาการสกัดยาสามารถอธิบายไดโดยใชสมการ Rate of excretion = Q (Ca-Cv) Q = blood flow Ca = concentration of drug in blood at arterial side Cv = concentration of drug in blood at venous side

หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 39 = ࢕࢏࢚ࢇ࢘ ࢔࢕࢏࢚ࢉࢇ࢚࢘࢞ࡱ ࢔࢕࢏࢚ࢋ࢘ࢉ࢞ࢋ ࢌ࢕ ࢋ࢚ࢇࡾ = ࢔࢕࢏࢚ࢇ࢚࢔ࢋ࢙ࢋ࢘࢖ ࢌ࢕ ࢋ࢚ࢇࡾ (࢜࡯ − ࢇ࡯) ࢇ࡯ คาดังกลาวจะอยูระหวาง 0-1 จากนิยามขางตน สามารถอธิบายโดยใชสมการดังตอไปนี้ )ܳ = ݁ܿ݊ܽݎ݈ܽ݁ܥ (ݒܥ − ܽܥ ( ܽܥ เนื่องจาก (Ca-Cv)/Ca มีความสัมพันธกับ E ดังนั้นจึงสามารถแสดงดังสมการ ܧܳ = ݁ܿ݊ܽݎ݈ܽ݁ܥ จากสมการ สามารถสรุปไดวา E เปนสัดสวนของยาที่ถูกกําจัดและ 1-E จะเปน สัดสวนของยาที่เหลืออยูในรางกาย สัดสวนดังกลาวสัมพันธกับอัตราไหลของเลือด ตามหลัก ของสมดุลของมวลกลาวคือปริมาณยาในเลือดที่เขาไปตองเทากับปริมาณยาที่ถูกขจัด (คือ ปริมาณยารูปที่ไมเปลี่ยนแปลงรวมกับปริมาณยาที่มีการเปลี่ยนแปลงโดยอวัยวะที่กําจัดยา) ซึ่ง สรุปไวดังรูปที่ 2.1 จากขอมูลของคาการสกัดยา (Extraction ratio) สามารถแบงยาเปนกลุมตามคาดังกลาว ดังนี้ 1. กลุมที่มีคา Extraction ratio สูง (Highly extracted substance, E>0.7): คา การขจัดยา (Clearance) จะขึ้นอยูกับอัตราการไหลของเลือด ดังนั้น เมื่อ Cv=0 คาการการ ขจัดยาจะเทากับอัตราการไหลของเลือด 2. กลุมที่มีคา Extraction ratio ปานกลาง (0.3 < E < 0.7) คาการขจัดยาจะมีคา อยูระหวางกลาง 3. กลุมที่มีคา Extraction ratioต่ํา (E< 0.3) คาการขจัดยาจะมีคาต่ํา เมื่อเปรียบเทียบ กับอัตราการไหลของเลือด

40 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย รูปทีˑ 2.1 แบบจําลองการขจัดยา ที่มา : Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 8th ed. New York: McGraw Hill Professional Publishing; 2022 คาการขจัดยาจะสามารถคํานวณไดจากความเขมขนของพลาสมา อยางไรก็ตาม มี หลักฐานที่แสดงความสัมพันธระหวางลักษณะของของเหลวและรูปแบบของยา (รูปอิสระหรือ จับกับโปรตีน) ในการคํานวนคาการกําจัดยาในยาบางประเภท จึงตองคํานึงถึงประเด็นของ ความเขมขนของยาในรูปอิสระหรือในรูปที่จับกับโปรตีนดวย ซึ่งจะกลาวถึงในบทตอๆ ไป คาการขจัดยาที่อวัยวะตางๆ ที่ทําหนาที่กําจัดยาจะเทากับ คาการขจัดยา โดยรวม ตอเมื่อยาตางๆ นั้นถูกขจัดออกจากรางกายสมบูรณแลว ตอไปจะเปนรายละเอียดของคาการ ขจัดยา

หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 41 ค่าการขจัดยารวมของร่างกาย (Total body clearance) จากบทที่ 1 เราทราบแลววากระบวนการขจัดยาจะไมเกิดขึ้นเพียงอวัยวะเดียว แตมี หลายอวัยวะที่ทําหนาที่ดังกลาวนี้นอกจากสารที่ถูกขจัดไมจําเปนตองเปลี่ยนแปลง เปนสารที่มี โครงสรางเดียวกัน ดังนั้น กลไกการกําจัดยาจึงแบงเปน 2 สวน 1. กําจัดโดยไมเปลี่ยนแปลงโครงสรางผานทางปสสาวะหรือน้ําดี 2. กําจัดสารที่ผานการเปลี่ยนแปลงโครงสราง (metabolites) จากอวัยวะที่ทําหนาที่ กําจัดยา เชน ไต ตับ ลําไสปอด ยาหลายตัวมีขั้นตอนในการขจัดยามากมาย ดังนั้น คาการขจัดยารวมของรางกายคือ การรวมคาการขจัดยา ตัวอยางเชน คาการขจัดยาทางไต (renal clearance = CLR) และคา การขจัดยานอกเหนือจากไต (extra renal clearance CLER) คาการขจัดยารวมของรางกาย (CLT)= CLR + CLER = ݁ܿ݊ܽݎ݈ܽ݁ܿ ݈ܽݐ݋ܶ ݊݋݅ݐ݈ܽ݊݅݉݅݁ ݂݋ ݁ݐܴܽ ݊݋݅ݐܽݎݐ݊݁ܿ݊݋ܿ ܽ݉ݏ݈ܽܲ โดย dose = CL x AUC = ܮܥ ݁ݏ݋ܦ = ܮܥ อืหร ܥܷܣ ݁ݏ݋݀ ݈ܽݎܱ ݔܨ ݈ܽݎ݋ ܥܷܣ CL= Clearance, F= Bioavailability, AUC = Area under the plasma concentration-time curve คาการขจัดยาอาจจะนิยามเปนผลคูณระหวางคาคงที่ของการขจัดยาแบบลําดับที่หนึ่ง (first order elimination rate constant, ke) ) และปริมาตรการกระจายตัว (Vd) ซึ่งหาไดจาก สมการตอไปนี้ Clearance = keVd ความสัมพันธระหวางคาการการขจัดยาและปริมาตรการกระจายยาสามารถอธิบายได ดังรูปที่ 2.2

42 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย จาก รูป สมมุติปริมาตรบรรจุ 1000 mL ขนาดยา 10 mg ความเข้มข้นเริ ˑมต้น = 0.1 mg/mL กรณีทีˑอวัยวะการกรองทํางาน ได้ดี สามารถขับยาได้หมด อัตราการไหล 100 mL/min clearance: (ปริมาต รของ เลือดทีˑ สามารถกําจัดยาได้หมดต่อ1 หน่วยเวลา) = อัตราการไหล Q= 100 mL/min CL=100 mL/min ค่าคงทีˑในการขจัดยา (ke) หรือสัดส่วนใน การขจัดยา ke = 100 mL/min/1000mL = 0.1 หรือ 10% /min หากปริมาตรน้อยลง ค่าคงทีˑการขจัด ยาเท่าเดิม ค่าการขจัดยาจะลดลง จะเห็นได้ ว่า ค่าการขจัดยาจะสัมพันธ์กับปริมาตรการ กระจายยา รูปทีˑ 2.2 รูปอธิบายความสัมพันธ์ระหว่างค่าการขจัดยาและปริมาตรการกระจายยา ตัวอยางเชน จงคํานวณคาการขจัดยา A ซึ่งมีคาครึ่งชีวิต 3 hr และ มีปริมาตรการกระจายตัว เทากับ 100 mL/kg คํานวณ elimination rate constant จากสมการ ݇௘ = 0.693 ݐଵ/ଶ = 0.693/3 hr-1 = 0.231 hr-1 CL = keVd = 0.231 hr-1 x 100 mL/kg = 23.1 mL/hr kg คาดังกลาวคือคาการขจัดยาโดยรวมของรางกาย หนวยจะเปน mL/body weight หากตองการทราบคาการขจัดยาทางไต และยาดังกลาวมีการขจัดยาใน 2 อวัยวะหลัก คือ ไต และตับ และทราบคาขจัดยาทางตับคือ 10 mL/hr

หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 43 เนื่องจาก; total clearance (CLT) = CLR + CLER (Liver) 23.1 = CLR +10 CLR = 23.1 – 10 CLR = 13.1 mL/hr/ kg สรุปวิถีของการเดินทางของยาจนกระทั่งยาถูกกําจัดออกจากรางกาย แสดงดังรูปที่ 2.3 โดยเริ่มตน จากการรับประทานยาเขาไป ยาจะถูกดูดซึมจากทางเดินอาหาร บางสวนจะเกิด กระบวนการเปลี่ยนแปลงยา หรือ เขาสูกระบวนการ enterohepatic circulation (คือการที่ ยาที่ถูกซึมแลวและถูกเปลี่ยนแปลงที่ตับ สามารถถูกดูดซึมกลับเขาไปในลําไสเล็กไดอีกครั้ง) กรณีของรูปที่ 2.3 แบคทีเรียในลําไสทําใหมีการเปลี่ยนแปลงโครงสรางยากลับมาเปนยาที่ออก ฤทธิ์และมีการดูดซึมผานทางทอน้ําดีอีกครั้ง ยาที่ผานการเปลี่ยนแปลง จนถึงถูกขจัดออกจาก รางกายโดยอวัยวะตาง ๆ ตามที่กลาวกอนหนานี้ โดยอวัยวะหลักๆ ของการขจัดยาคือไต และ ตับ ซึ่งยาที่ขจัดทางไตจะขับออกมาในรูปที่ละลายน้ําและขับออกทางปสสาวะ สวนยาที่ขจัด ทางตับจะผาน มาทางทอน้ําดีและขับออกทางอุจจาระ รูปทีˑ 2.3 สรุปวิถีการกระจายยาโดยเริˑมตั˓งแต่รับประทานยาเข้าไปจนยาออกจากร่างกาย ที่มา : https://www.slideshare.net/raghuprasada/class-excretion-of-drugs-66658994

44 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย ปˏจจัยทีˑมีผลต่อค่าการขจัดยา เมื่อพิจารณาจากสมการ Clearance = QE และ สมการ Clearance = ke x Vd เราสามารถทราบถึง ปจจัยที่มีผลกระทบตอคาการขจัดยาดังนี้(Rowland M and Tozer T. 2009, Ritschel W and Kearns G, 2011, Shargel&Yu, 2022) 1. อัตราการไหลเวียนของเลือด: จากสมการจะเห็นวา หากอัตราการไหลของเลือด (Q) มี คามาก ก็จะทําใหคาการขจัดยามีคามากดวย ปจจัยที่มีผลตออัตราการไหลเวียนเลือด จะ สงผลกระทบ ทางออมกับคาการขจัดยา เชน กรณีที่เปนโรคที่ทําใหอัตราการไหลเวียนของ เลือดลดลงเชน โรคหัวใจ ลมเหลวหรือโรคหัวใจขาดเลือด หรือโรคไตก็จะมีผลทํา ใหอัตราการ ไหลเวียนเลือดลดลงหรือ ยาที่มีผลตอการไหลเวียนเลือด เชน ยาลดความดันโลหิต หรือยาที่ ออกฤทธิ์ตอระบบประสาทอัตโนมัติ ซึ่งจะมีผลตอตัวรับที่สงผลตออัตราการไหลเวียนเลือดเชน กราฟความสัมพันธกันระหวางคาการขจัดยา และอัตราการไหลเวียนของเลือดเมื่อคา extraction ratio คงที่ แสดงดังตารางที่ 2.1 และรูปที่ 2.4 ซึ่งความสัมพันธดังกลาวจะเกิดใน ยาที่เปนกลุม high extraction ratio ดังจะกลาวตอไป ตารางทีˑ 2.1 ค่าการขจัดยาและอัตราการไหลของเลือด เมืˑอค่า extraction ratio คงทีˑ เท่ากับ 0.8 Blood flow (Q) Clearance (CL) Extraction ratio (E) 3 2.4 0.8 6 4.8 0.8 12 9.6 0.8 24 19.2 0.8 ที่มา : Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 8th ed. New York : McGraw Hill Professional Publishing; 2022

หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 45 รูปทีˑ 2.4 กราฟความสัมพันธ์ระหว่างค่าการขจัดยาและอัตราการไหลเวียนของเลือด ที่มา : Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 8th ed. New York: McGraw Hill Professional Publishing; 2022 2. คา Extraction ratio: คาการสกัดยาจะบงบอกถึงความชอบของยาตออวัยวะที่ ทําการขจัดยา หากคานี้มีคาสูง หรือจัดเปนยาในกลุม high extraction ratio ก็มีคาการขจัด ยาสําหรับอวัยวะนั้นสูง ในทางตรงกันขาม หากเปน ยาในกลุม low extraction ratio ก็จะมี คาการขจัดยาที่อวัยวะนั้นๆ นอยตามไปดวย กราฟความสัมพันธระหวาง คาการขจัดยาและ extraction ratio เมื่ออัตราการไหลเวียนของเลือดคงที่ แสดงดังตารางที่ 2.2 และรูปที่2.5 ตารางทีˑ 2.2 ค่าการขจัดยาและค่า extraction ratio เมืˑอค่าอัตราการไหลของเลือด เท่ากับ3 mL/min ที่มา : Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 8th ed. New York: McGraw Hill Professional Publishing; 2022 0 10 20 30 0 5 10 15 20 25 30 Clearance Blood Flow Graph between Clearance and Blood flow Extraction ratio (E) Clearance (CL) Blood flow (Q) 0.1 0.3 3 0.2 0.6 3 0.3 0.9 3 0.4 1.2 3 0.5 1.5 3

46 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย รูปทีˑ 2.5 กราฟความสัมพันธ์ระหว่างค่าการขจัดยา และค่า Extraction ratio ที่มา : Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics &pharmacokinetics. 8th ed. New York: McGraw Hill Professional Publishing; 2022 ปจจัยที่มีผลกระทบตอคา extraction ratio ก็จะสงผลทางออมตอคาการขจัดยา เชนกัน ตัวอยางเชน กรณีของยาที่เปน high extraction ratio อัตราการไหลเวียนของเลือด จะคอนขางมีอิทธิผลตอคาการขจัดยา หากเปนยาที่เปน low extraction ratio การทํางาน ของ enzyme ที่ทํา หนาที่เปลี่ยนแปลงยา รวมถึงความสามารถจับกับโปรตีนจะมีผลทางออม ตอคาการขจัดยา กลาวคือ หากการทํางานของ enzyme เปลี่ยนแปลงไป เชน ทํางานมาก หรือ นอยกวาปกติ จะสงผลตอคาการขจัดยา ดังจะกลาวรายละเอียด ในบทตอ ๆ ไป ในกรณี ที่ปริมาณโปรตีนในเลือดเปลี่ยนแปลงไป สําหรับยาที่มี low extraction ratio จะสงผลตอการ ขจัดยา (จะกลาวรายละเอียดในบทตอไปวาดวยการขจัดยาทางไต และทางตับ) ปริมาตรการกระจายตัวของยา จากสมการคํานวณคาการขจัดยา Clearance = ke x Vd จะเห็น ไดวาคาการขจัดยา มีความสัมพันธโดยตรงตอปริมาตรการกระจายยา กลาวคือ หากคาปริมาตรการกระจายยา เพิ่มขึ้น เมื่อคาคงที่ในการขจัดยาเทาเดิม คาของการขจัดยาจะเพิ่มขึ้น ในทางตรงกันขาม หากคาปริมาตรการกระจายตัวของยาลดลงก็จะมีผลทําใหการขจัด ยาลดลง ปจจัยที่กระทบตอปริมาตรการกระจายยาตามที่กลาวไปแลวในบทแรกก็จะ สงผลถึง การขจัดยาดวย กลาวคือ 1. คุณสมบัติทางกายภาพและทางเคมีของยา เชน การละลายในไขมัน ความเปน กรด-เบสของตัวยา 2. สภาวะรางกาย เชน ภาวะบวม ภาวะอวน ภาวะตั้งครรภ 3. ยาที่ไดรับรวมที่มีผลตอปริมาตรการกระจายยาเชน ยาขับปสสาวะ 0 1 2 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 Clearance Extraction ratio Graph between Clearance and Extraction ratio

หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 47 ค่าคงทีˑในการขจัดยา (Elimination rate constant) คาคงที่ในการขจัดยาคือ อัตราเร็วในการขจัดยาซึ่งจะขึ้นอยูกับยาแตละตัวและสภาวะ ที่มีผลตออัตราการขจัดยาเชน มีการยับยั้งหรือเรงปฏิกิริยาการขจัดยา เปนตน ซึ่งหากคาคงที่ ของการขจัดยา มีคามาก คาการขจัดยาก็จะมีคามากตามไปดวย อยางไรก็ตาม เนื่องจากมีหลายปจจัยที่สงผลกระทบ ดังนั้น ผลสุดทายจึงเปน ผลลัพธ สุทธิของปจจัยตางๆ ที่มีผลตอคาการขจัดยา ดังนั้น เพื่อใหคาการขจัดยาที่ได มีความถูกตอง แมนยําที่สุด จึงตองมีขอมูลของปจจัยที่นาจะสงผลกระทบตอการขจัดยา สรุปความสัมพันธ ของปจจัยที่มีผลกระทบตอ ขจัดยาที่ไดกลาวไปแลวขางตน ดังตารางที่ 2.3 และ ตาราง 2.4 ซึ่งเปนการเปรียบเทียบคาการขจัดยาในอวัยวะตางๆ ตารางทีˑ 2.3 สรุปความสัมพันธ์ของปˏจจัยทีˑมีผลกระทบต่อ ค่าการขจัดยา* Vd ke Q E CL * สําหรับยาที่อยูในกลุมที่มีคาการสกัดยาสูง (high extraction ratio) Vd = Volume of distribution, ke = Eliminationrate constant, Q= Blood flow, CL = Clearance หมายถึง ไมเปลี่ยนแปลงหรือคงที่ หมายถึง เพิ่มขึ้น หมายถึง ลดลง ดัดแปลงจาก : Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 8th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing.; 2022

48 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย ตารางทีˑ 2.4 เปรียบเทียบค่าการขจัดยาผ่านอวัยวะต่าง ๆ (หน่วยเป˞น mL/min) ยา ไต (CLR) ตับ (CLH) นํ˓าดี(CLBiliary) A 12 35 20 B 50 12 60 C 65 25 15 D 30 30 15 ดัดแปลงจาก : Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 8th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing.; 2022 จากตารางเปรียบเทียบคาการขจัดยาจะเห็นวา ยา A ขจัดทางตับเปนหลัก ยา B ขจัด ทางน้ําดีเปนหลัก ยา C ขจัดทางไตเปนหลัก ยา D ขจัดทางไตและตับเปนหลัก เพราะเมื่อดู จาก คาการขจัดยาที่อวัยวะตางๆ ยา A จะมีคา การขจัดยาที่ตับมากที่สุด ยา B จะมีคาการ ขจัดยาทางน้ําดีมากที่สุดยา C จะมีการขจัดยา ทางไตมากที่สุด และยา D มีคาการขจัดยาทาง ตับและไตเทากัน การไดมาซึ่งคาการขจัดยาของอวัยวะตางๆ นั้น จะมีการศึกษาทั้งในสัตวทดลอง และในมนุษย ซึ่งกอนการขึ้นทะเบียนยาตองมีขอมูลการศึกษาเหลานี้ใหกับหนวยงานที่ รับผิดชอบการขึ้นทะเบียนยา สําหรับในประเทศไทยคือสํานักงานคณะกรรมการอาหารและยา กระทรวงสาธารณสุข ซึ่งดูแลรับผิดชอบเกี่ยวกับการรับขึ้นทะเบียนยาทั้งยาใหมและยานําเขา จากตางประเทศ สมุนไพรดวย ประโยชน์ของค่าการขจัดยา ขอมูลการขจัดยาผานอวัยวะตางๆ จะเปนประโยชนตอไปในการชวยเหลือผูปวย เมื่อเกิด พิษจากยา ซึ่งจะกลาวคือไป อยางไรก็ตามกอนนําขอมูลมาใชนั้น ควรประเมินความนาเชื่อถือ ของขอมูลดวย เชน คาที่ไดคํานวนมาอยางไร เปนคาที่ไดจากการศึกษาในสัตวทดลองหรือใน มนุษยหรือวิธีการศึกษามีความนาเชื่อถือหรือมีมาตรฐานเพียงใด ประโยชนของคาการขจัดยา มี 5 ประเด็นหลักคือ 1. ใชดูประสิทธิภาพในการทํางานของอวัยวะที่ทําการขจัดยา จากตัวอยางขอแรกที่ยกมานั้นจะเห็นไดวาเราใชคาการขจัดยาเปนสิ่งพิจารณาวา ยานั้นขับออกโดยทางใดเปนทางหลัก นอกจากนี้แลวคาดังกลาวยังสามารถใชดูประสิทธิภาพ ของอวัยวะที่ทําการขจัดยาไดอีกดวย ตามปรกติแลวหากปจจัยทุกอยางคงที่ คาการขจัดยาใน รางกายก็ควรจะมีคาคงที่ไมตางกันมากแตหากมีภาวะการทํางานของอวัยวะที่ทําหนาที่ขจัดยา