หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 99 หรือ erythromycin เนื่องจากการไดรับยาทั้งสองตัวรวมกันจะมีโอกาสเสี่ยงตอการเกิดอาการ ขางเคียงของ statin ได กลาวคือ ทําใหเกิดอาการปวดกลามเนื้อ (myalgia) หรือภาวะ กลามเนื้อสลาย (rhabdomyosis) ซึ่งพบวามีรายงานกรณีศึกษาและการศึกษาของการเกิด อันตรกิริยาชองยาคูนี้ (Medscape 2018) (Johanna Standell,2009) พบวาการไดรับ รวมกันจะทําใหเพิ่มการเกิดอาการ rhabdomyosis และมีรายงานจาก WHO ถึงอันตรกิริยา ดังกลาวถึงการไดazithromycin รวมกับยากลุม statins จํานวน 58 ราย ในป 2552 (Sonja R Li, 2015) โดยเฉพาะในผูสูงอายุมีโอกาสเสี่ยงเปน 2 เทา ดังนั้นจึงควรเลี่ยงการใชยา2 ชนิดนี้ รวมกัน โดยเฉพาะในกรณีผูสูงอายุ จะขอยกกรณีศึกษาของอันตรกิริยายาคูนี้ดังนี้ ผูปวยชายอายุ70 ปมีโรคประจําตัวคือโรคไตเรื้อรัง เบาหวานชนิดที่2 โรคเกาต ความดันโลหิตสูง และ ไขมันในเลือดสูง มารักษาตัวที่โรงพยาบาลดวยอาการออนเพลีย และ ปวดที่แขนขามากนาน5วัน ยาประจําที่ไดรับคือallopurinol 100 mg, prednisolone 5 mg ตอวัน simvastatin 80 mg ตอวัน และยังมี ยาอื่น คือ labetalol, bumetanide, amlodipine และ insulin glargine. หนึ่งสัปดาหตอมา ผูปวยไดรับ azithromycin 500 mg ในวันแรก ตามดวย 250 mg ตอวันเปนเวลา 4 วันเพื่อรักษา หลอดลมอักเสบ เฉียบพลัน ผูปวยเริ่มมีอาการของไตเกิดการบาดเจ็บเฉียบพลัน (acute kidney Injury) โดยมี serum creatinine 3.8 mg/dL (Baseline 1.7 mg/dL) BUN = 200 mg/dL (baseline 50 mg/dL) และ rhabdomyolysis มี CPK = 11,240 u/L (คาอางอิง 0-310 u/L) จึงไดทําการสั่ง หยุด simvastatinและใหสารน้ําและ bicarbonate แกผูปวย เพื่อไมใหผูปวยขาดน้ําและปรับ pH ของปสสาวะใหเปนดาง (pH 7 - 8) เมื่อทําการ ติดตามพบวาคา BUN ของผูปวยกลับสู baseline รวมทั้งคา CPK ก็ลดลงสู baseline ใน 7 วัน โดยไมตองทํา hemaodialysis อาการปวด กลามเนื้อดีขึ้น และปกติใน 3 สัปดาหจากนั้นอีก 2 เดือนผูปวยก็ไดรับยา simvastsin 40 mg และ เพิ่มเปน 80 mg โดยไมมีอาการปวดกลามเนื้อ หรือกลามเนื้อออนแรง จากกรณีศึกษาดังกลาวจึงควรระวังการใชยา 2 กลุมนี้รวมกัน และขอแนะนําคือ 1. กรณีที่ไดรวมกันตั้งแตแรกอาจจะติดตามอาการแตสิ่งที่ตองระวังคือ หากมี การปรับขนาด หรือ หยุดยา เพราะการหยุด macrolides จะทําใหผลการยับยั้งเอนไซมหมดไป ดังนั้นจะมีระดับของยานอยลง กวาตอนที่ใชรวมกันตองดูขนาดยาที่เหมาะสมอีกครั้ง 2. กรณีที่ไดstatins อยูแลวและไดยากลุม macrolides ภายหลัง อาจจะตอง ปรับขนาดใหเหมาะสมโดยดูจากอาการทางคลินิกและผลการลดไขมัน ตองติดตามผล หากมี การปรับขนาดยาหรือหยุดยา กลุม macrolides เหมือนกับกรณีที่ไดรับยารวมกันมาตั้งแตตน ในทางปฏิบัติการตรวจ CPK จะไมทําเปนงานประจํา แตจะตรวจกอนใหยาและเมื่อเกิด อาการปวดกลามเนื้อ หรือสงสัยวาจะเกิดอาการไมพึงประสงคจากยาลดไขมันกลุมดังกลาว
100 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย 3 ยาตานการชัก มีรายงานถึงปฏิกิริยาตอกันของยาตานการชักกับยาหลายชนิด ที่มีการ เปลี่ยนแปลงที่ตับ เนื่องจากยาตานการชัก โดยเฉพาะยากลุมเกา เชน carbamazepine, phenobarbital, phenytoin มีคุณสมบัติ ในการกระตุนการทํางานของ enzyme CYP3A4 ซึ่งมีผลตอยาที่มีการเปลี่ยนแปลงดวย enzyme นี้ ตัวอยางที่ยกมาซึ่งเปนกรณีที่อาจจะไมมี การสัมภาษณประวัติไปถึงคือ การเกิดอันตรกิริยาระหวาง ยาตานการชักกับยาคุมกําเนิดชนิด รับประทาน โดยกลไกจะไปกระตุนการเปลี่ยนแปลงของยาคุมกําเนิด จากปฏิริยา การ เปลี่ยนแปลง estrogen สงผลใหประสิทธิภาพของการคุมกําเนิดลดลง ดังนั้นการสัมภาษณ ประวัติ ผูปวยถึงเรื่องการใชยาคุมกําเนิดในหญิงวัยเจริญพันธุที่ไดรับยาตานการชัก โดยเฉพาะ ในกลุมเกา จึงเปนสิ่งสําคัญ เพราะหากตั้งครรภจะมีปญหาการเลือกใชยากันชักในอนาคต กลไกการเปลี่ยนแปลงโครงสรางยาคุมกําเนิดสามารถอธิบายได ดังรูปที่ 4.6 (Tomoyuki O et.al, 2000) รูปทีˑ 4.6 การเปลีˑยนแปลงโครงสร้างยาคุมกําเนิด ที่มา : Ohe T., Hirobe M. and Mashino T. Novel Metabolic Pathway of Estrone and 17βEstradiol Catalyzed by Cytochrome P-450. Drug Metabolism and Disposition. 2000, 28 (2) 110-112;
หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 101 4. ยาตานอาการซึมเศรา ในปจจุบันประชากรโลกประสบกับปญหาทางจิตใจ และตองใชยาตานอาการ ซึมเศราเพิ่มขึ้น ซึ่งมีรายงานกรณีศึกษาของอันตรกิริยาระหวางยาตานอาการซึมเศรากลุม SSRI โดยเฉพาะ fluoxetine เมื่อใชรวมกับ tramadol วาทําใหเกิด serotonin syndrome ทั้งนี้กลไกเนื่องจากยา SSR Iและ tramadol ออกฤทธิ์ตอ receptor ที่เกี่ยวของกับการหลั่ง serotonin เหมือนกัน สวนผลอีกประการหนึ่งที่เกี่ยวของกับ CYP450 คือการที่ fluoxetine มีคุณสมบัติยับยั้ง CYP2D6 ซึ่งใชในการเปลี่ยนแปลง tramadol ใหเปน active metabolite (มีความชอบในการจับกับ µ receptor มากกวา tramadol) ตามรูปที่ 4.7 ดังนั้น ฤทธิ์ของ การระงับปวดจะลดลง จึงตองระวังในผูปวยที่ไดรับยา 2 ตัวนี้รวมกัน รูปทีˑ 4.7 การเปลีˑยนแปลงโครงสร้างยา tramadol ที่มา : https://www.practicalpainmanagement.com/treatments/what-type-withdrawalsymptoms-tramadol-might-patient-experience
102 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย 5. Grapefruit juice มีรายงานถึงอันตรกิริยาระหวาง Grapefruit juice (Bailey D et.al 2013, Muntingh G. 2011) และยาหลายชนิด ดังตารางที่ 4.5 ตารางทีˑ 4.5 ยาทีˑมีอันตรกิริยากับ Grapefruit juice กลุ่มยา ชืˑอยา Anti-cancer crizotinib, dasatinib, erlotinib., everolimus., lapatinib., nilotinib. pazopanib, sunitinib, vandetanib., venurafenib. Anti-infective erythromycin., halofantrine., maraviroc., primaquine., quinine. rilpivirine Hypolipidemic atorvastatin., lovastatin., simvastatin. Cardiovascular amiodarone, apixaban., clopidogrel., dronedarone., eplerenone. felodipine, nifedipine., quinidine., rivaroxaban., ticagrelor. Central nervous system alfentanil (oral). buspirone., dextromethorphan., fentanyl (oral). ketamine (oral). lurasidone., oxycodone., pimozide., quetiapine, triazolam, ziprasidone Gastrointestinal domperidone. Immunosuppressants cyclosporine., everolimus., sirolimus., tacrolimus. Urinary tract darifenacin, fesoterodine., solifenacin., silodosin., tamsulosin. ที่มา : Bailey, D. G. (2013). Grapefruit–medication interactions: Forbidden fruit or avoidable consequences? CMAJ, 309-316. ทั้งนี้กลไกเนื่องมาจาก Grapefruit มีสารที่ยับยั้งการทํางานของ enzyme CYP3A4 ซึ่งใชในการ เปลี่ยนแปลงยาหลายชนิดที่กลาวมา ทําใหผูใชเกิดความเสี่ยงในการที่ ไดรับผลไมพึงประสงคจากยา
หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 103 แนวทางการเฝ˔าระวังการเกิดอันตรกิริยาจากยา ทีˑมีกระบวนการเปลีˑยนแปลงผ่าน CYP450 1. ตรวจสอบรายการยาวามียาคูใดที่เกิดอันตรกิริยาตอกัน โดยผานขั้นตอน การวิเคราะหใบสั่งยา จากเภสัชกร กอนจายยาแกผูปวย หากมีการตรวสอบ รายการยากอน จายยาโดยเภสัชกร ก็จะลดอุบัติการณการเกิดอันตรกิริยาได 2. สรางระบบสารสนเทศที่ชวยในการเฝาระวัง เชน มีการใหขอมูลยาที่เกิดอันตร กิริยากันบอยๆ มีระบบเตือนโดยคอมพิวเตอรเมื่อแพทยสั่งยาที่มีปฏิกิริยาตอกัน หรือมี ขอความวิ่งเตือนในหองยา เพื่อใหเภสัชกรระลึกไดกอนจายยา 3. ใหความรูแกบุคคลากร จัดอบรมความรูใหมๆ ในดานการเกิดอันตรกิริยาตอกัน ของยาใหกับ เภสัชกร หรือบุคคลากรที่เกี่ยวของ 4. ใหความรูแกผูที่ไดรับยาในการสังเกตุอาการไมพึงประสงคหากจําเปนตองไดรับยา รวมกัน ในกรณีที่จําเปนตองไดรับยารวมกันและตองมีการติดตาม ควรใหความรูกับผูปวย ถึงการติดตาม หรือสังเกตุอาการไมพึงประสงครวมทั้งการจัดการเมื่อเกิดอาการไมพึงประสงค ในเบื้องตนเมื่อ ไดรับยารวมกัน สรุป 1. ตับเปนอวัยวะที่สําคัญในการเปลี่ยนแปลงยา และขับยาออกจากรางกาย ประกอบดวยชองเล็กๆ เรียกวา sinus และเสนเลือดที่ไปเลี้ยงตับ รวมทั้งชองระหวางเซลลตับ ซึ่งเรียกวา acinus องคประกอบของ Hepatic acinus แบงเปน 3 สวน (zone 1, zone 2, zone 3) ตามระยะทางที่หางจากเสนเลือดที่ไปเลี้ยงตับซึง Zone ที่1 จะไดรับเลือดและ ออกซิเจนไปเลี้ยงมากที่สุด 2. คาการขจัดยาของตับจะมีความสัมพันธกับ hepatic extraction ratio มีการแบง ยาตาม hepatic extraction ratio ออกเปน 2.1 Low hepatic extraction ratio 2.2 Medium hepatic extraction ratio 2.3 High hepatic extraction ratio 3. คาการขจัดยาของตับจะขึ้นกับคุณสมบัติของยาทางกายภาพและการจับกับ โปรตีนทําใหแบงยาตาม ปจจัยที่มีผลตอคาการขจัดยาดังนี้
104 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย 3.1 Flow limited: คาการขจัดยาขึ้นกับปริมาณไหลเวียนเลือดผานตับ 3.2 Capacity limited binding sensitive: คาการขจัดยาขึ้นกับการทํางาน ของตับ และการจับกับ โปรตีนเนื่องจาก protein binding สูง 3.3 Capacity limited binding insensitive: คาการขจัดยาขึ้นกับการทํางานของตับ ไมขึ้นกับการจับกับโปรตีนเนื่องจาก protein bindingต่ํา 4. ควรระวังเมื่อมีการจายยาที่มีอันตรกิริยากันโดยกระบวนการยับยั้งหรือกระตุน การทํางานของตับที่ใชในการเปลี่ยนแปลงยา เพราะจะทําใหเกิดอันรายตอผูปวยทั้งเสี่ยงตอการเกิด พิษจากยาและการไมไดผลการรักษา ซึ่งมีแนวทางระวังดังนี้ 4.1 ตรวจสอบรายการยาวามีคูใดที่เกิดอันตรกิริยาตอกัน 4.2 สรางระบบสารสนเทศที่ชวยในการเฝาระวัง 4.3 ใหความรูแกบุคคลากร 4.4 ใหความรูแกผูที่ไดรับยาในการสังเกตอาการไมพึงประสงคหากจําเปนตอง ไดรับยารวมกัน
หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 105 เอกสารอ้างอิง Bailey D, Dresser G, Arnold J. Grapefruit-medication interactions: Forbidden fruit or avoidable consequences? Canadian Medical Association Journal. 2012;185(4):309-316. Barclay L. Concurrent Macrolide Antibiotic May Increase Statin Toxicity [Internet]. Medscape. 2013 [cited 14 November 2017]. Available from: https://www.medscape.com/viewarticle/806436 Drug Excretion - Clinical Pharmacology - MSD Manual Professional Edition [Internet]. MSD Manual Professional Edition. 2019 [cited 24 Dec 2017]. Available from: https://www.merckmanuals.com/ professional/clinicalpharmacology/pharmacokinetics/drug-excretion Funk C. The role of hepatic transporters in drug elimination. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 2008;4(4):363-379. Grapefruit juice interaction with drugs can be deadly/CBC news [Internet]. CBC. 2012 [cited 14 November 2017]. Available from: https://www.cbc.ca/news/health/ grapefruit-juice-interaction-with-drugs-can-be-deadly-1.1253489 [Internet]. 2017 [cited 14 November 2017]. Available from: https://www.fda. gov/For Consumers/ConsumerUpdates /ucm292276. Htm Kamberi M, Tsutsumi K, Kotegawa T, Kawano K, Nakamura K, Niki Y et al. Influences of Urinary pH on Ciprofloxacin Pharmacokinetics in Humans and Antimicrobial Activity In Vitro versus Those of Sparfloxacin. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1999;43(3):525-529. Li D, Kim R, McArthur E, Fleet J, Bailey D, Juurlink D et al. Risk of adverse events among older adults following co-prescription of clarithromycin and statins not metabolized by cytochrome P450 3A4. Canadian Medical Association Journal. 2014;187(3):174-180. Muntingh G. An overview of interactions between grapefruit juice and drugs. SA Pharmaceutical Journal. 2011;78(8):40-45. Parkinson A, W. Ogilvie B, B. Buckley D, Kazmi F, Czerwinski M, Oliver O. Biotransformation of xenobiotics. In: D. Klaassen C, B. Watkins III J, ed. by.
106 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย Casarett & Doull’s Essentials of oxicology. 3rd ed. New York: The McGrawHill; 2015. p. 79-107. Price A, Lynch T. The effect of cytochrome P450 metabolism on drug response, interactions, and adverse effects. Am Fam Physician. 2007;76(3):391-6. Ritschel W, Kearns G. Handbook of basic pharmacokinetics. Washington, D.C.: American Pharmacists Association; 2009. Strandell J, Bate A, Hägg S, Edwards I. Rhabdomyolysis a result of azithromycin and statins: an unrecognized interaction. British Journal of Clinical Pharmacology. 2009;68(3):427-434. Rowland M, Tozer T. Clinical pharmacokineticsand pharmacodynamics. 4th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer-Lippincott William & Wilkins; 2011. RXList. Grapefruit: Health Benefits, Uses, Side Effects, Dosage & Interactions [Internet]. RxList. 2017 [cited 18 November 2017]. Available from: https://www.rxlist.com/grapefruit/supplements.htm Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 8th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing.; 2022. Sigillum facultatis medicae tertiae universitatiscarolinae. 4. Liver and Biotransformation of Xenobiotics • Functions of Cells and Human Body [Internet]. Fblt.cz. 2017 [cited 18 November 2017]. Available from: http://fblt.cz/en/skripta/ix-travici-soustava/5-jatra-a-biotransformacexenobiotik/ Tomoyuki O, Masaaki H, Tadahiko M. Novel Metabolic Pathway of Estrone and 17βEstradiol Catalyzed by Cytochrome P-450. Drug Metabolism and Disposition. 2000;28(2):110-112. Tulane University. nsaid_side_effects [TUSOM | Pharmwiki] [Internet]. Tmedweb.tulane.edu. 2017 [cited 18 November 2017]. Available from: http://tmedweb.tulane.edu/ pharmwi- ki/doku.php/nsaid_side_effects.
หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 107 บททีˑ 5 การขจัดยาทาง นํ˓าลาย นํ˓าดี นํ˓านม และการประยุกต์ใช้ทางคลินิก
หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 109 บททีˑ 5 การขจัดยาทาง นํ˓าลาย นํ˓าดี นํ˓านม และการประยุกต์ใช้ทางคลินิก ในบทที่3 และ 4 เราไดทราบถึงหลักการขจัดยาทางไตและตับซึ่งเปนอวัยวะหลักใน การขจัดยาไปแลว แตยังมีอวัยวะอื่นที่สามารถทําหนาที่ขจัดยาดังจะกลาวตอไปในบทนี้ การขจัดยาผ่านทางนํ˓าดี(Biliary excretion of drug) ยาใดก็ตามที่สามารถละลายในน้ําดีไดจะไมดูดซึมแตจะถูกขจัดทางอุจจาระ ความสามารถใน การขจัดยาทางน้ําดีสามารถประเมินโดยสมการ = ݁ܿ݊ܽݎ݈ܽ݁ܿ ݕݎ݈ܽ݅݅ܤ (݈ܾ݁݅ ݊݅ ݊݅ݐܽݎݐ݊݁ܿ݊ܿ) ݔ ( ݓ݈݂ ݈ܾ݁݅) (ܽ݉ݏ݈ܽ ݊݅ ݊݅ݐܽݎݐ݊݁ܿ݊ܿ) อัตราการไหลของน้ําดีประมาณ 0.5-0.8 mL/min ดังนั้น ยาจะมีความเขมขน ในน้ําดี นอยกวา หรือเทากับความเขมขนของยาในเลือด คาการขจัดยาทางน้ําดีจะมีคานอย ยาที่มี ความเขมขนในน้ําดีสูง การขจัดยาทางน้ําดีสูงดวย ซึ่งคาการขจัดยาทางน้ําดีจะถูกจํากัดโดย การแพรผานของยาสูตับ กลไกการขจัดยาผานทางน้ําดีคือกระบวนการ active secretion ซึ่ง จะคลายกับ การขจัดยาโดยกระบวนการหลั่งจากทอไต ลักษณะโดยทั่วไปของกลไกนี้คือมี กระบวนการอิ่มตัว (saturation) และมีการแยงจับกับตัวพา (competition) ได
110 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย 1. ยาที่มีคุณสมบัติที่จะขจัดทางน้ําดี 1.1 สามารถขจัดโดยกระบวนการ active secretion มีตัวพาที่เฉพาะ (specific carrier)) ซึ่งจะ แบงเปน กลุม คือ ยาที่เปนกรด ยาที่เปนดาง และยาที่ไมแตกตัว 1.2 เปนสารประกอบที่มีขั้ว (polar compounds) 1.3 มวลโมเลกุลมากกวา250 g/mole ตัวอยาง เชน ยาที่อยูในรูป glucuronide จะมีมวลโมเลกุลมากกวา 300, มีขั้ว, pKa มีคา ~ 3 สามารถขจัด ออกทางน้ําดีไดตัวอยางยาที่ขจัดทางน้ําดีแสดงดังตารางที่ 5.1 ตารางทีˑ 5.1 ยาทีˑขจัดทางนํ˓าดี (biliary excretion of drugs) Drug excreted in unchanged form cromoglycate, dichloromethotrexate, rifampicin, penicillin, quaternary ammonium ion Drug excreted at least partly as in active metabolism indomethacin, erythromycin, morphine. strychnine, quinine, steroid hormone, digitoxin, digoxin, chlorothiazide, thyroxine, chloramphenicol, estradiol, testosterone, sulfonamides, isoniazid ที่มา : Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing.; 2022 การขจัดยาทางลําไส ้(intestinal excretion) ยาอาจจะขับทางลําไสไดจากการศึกษาในสัตวทดลองพบวา สามารถพบยาในทางเดิน อาหารหลังจากใหยาทางหลอดเลือดดํา ตัวอยางเชน doxycycline ซึ่งโดยปกติจะขับออกทางไต อยางไรก็ตาม ในผูปวยไตวายจําเปนตองปรับขนาดยาเนื่องจากสามารถขจัดทางลําไสได อีกการศึกษาหนึ่งที่เปนหลักฐานวา ยาบางชนิดมีการขับออกทางลําไสซึ่งเขียนเปน รายงานสรุปสั้นๆ คือยา ciprofloxacin (Ramon et.al, 2001) การขจัดยาทางนํ˓าลาย (salivary excretion) ยาที่จะขจัดทางน้ําลายจะใชกระบวนการแพรที่ใชพลังงานและไมใชพลังงาน ซึ่งมี ปจจัย เกี่ยวของที่ตองพิจารณาดังตอไปนี้ 1. การละลายในไขมัน (lipid solubility) 2. ผลตางของ pKa และ pH
หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 111 3. การจับกับโปรตีนในเลือด (plasma protein binding) ตัวอยางยาที่สามารถขจัดผานทางน้ําลายแสดงในตารางที่ 5.2 การขจัดยาทางนํ˓านม (mammary excretion) โดยทั่วไป การขจัดโดยวิธีนี้จะใชกระบวนการแพรแบบไมใชพลังงาน (passive diffusion) อยางไรก็ตาม บางครั้งก็พบการแพรโดยใชพลังงานหรือตัวพา หากการทํางานของ ไตในแมบกพรอง ปจจัยที่เกี่ยวของคือ 1. ความแตกตางของ pKa, pH ในน้ํานมและในเลือด* 2. ความเขมขนของยาในเลือด 3. คาการละลายในไขมัน (lipid solubility) * pH ของน้ํานมนั้นมีความเปนกรดกวาในเลือด ดังนั้น milk/plasma ratio ของ ยาที่เปนดางจะมีคามากกวายา ที่เปนกรด อธิบายไดดังนี้ เลือด มี pH 7.4 ยาที่เปนกรดจะ แตกแตกตัวนอยกวายาที่เปนดางและไปสูน้ํานมไดมากกวา แตเนื่องจากพออยูในสภาวะที่เปน กรดมากขึ้นตามภาวะของน้ํานมยาที่เปนกรดในรูปที่ใมแตกตัวจะกลับมาสูเลือดขณะที่ยาที่เปน ดางคงอยูในน้ํานมในรูปที่แตกตัว คา milk/plasma ratio ของยาที่เปนดางจึงสูงกวาอธิบาย ดังรูป 5.1 ตัวอยางยาที่ขับผานน้ํานมแสดงในตารางที่ 5.3 การขับยาทางเหงืˑอ (excretion of drug into sweat) ยาที่อยูในรูปไมแตกตัว เชน alcohol, antipyrine, urea, และยาที่มีกลไกการแพร ผานที่ไมอาศัยพลังงาน (passive diffusion) เชน sulfonamides, salicylic acid, thiamine, iodine, bromine, lead, arsenic. จะขับออกโดยวิธีนี้ การขับยาทางลมหายใจออก (excretion of drug into expired air) ยาสวนใหญที่เปนกาซที่ละลายน้ําได ระเหยได เชน alcohol, ammonium chloride, anesthetics, gaseous, camphor, coumarin จะขับออกโดยวิธีนี้
112 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย ตารางทีˑ 5.2 saliva-excreted drugs Drug Saliva plasma ratio Drug Saliva plasma ratio acetaminophen acetazolamide amitriptyline amphetamine caffeine carbamazepine chloramphenicol cyclophosphamide diazepam digoxin erythromycin estriol ethosuximide isoniazid lidocaine lincomycin lithium methotrexate methylprednisolone metoprolol nitrazepam nortriptyline 1.40 0.009 0.13 2.76 0.55 0.26 0.25 0.77 0.029 0.66 0.21 0.009 1.04 1.02 1.78 0.086 2.85 0.042 5.2 2.9 0.057 0.014 penicillin pentobarbital phenobarbital phenytoin primidone procainamide propranolol quinidine salicylate streptomycin sulfacetamide sulfadiazine sulfadimidine sulfamerazine sulfamethoxazole sulfanilamide sulfapyridine sulfathiazole theophylline tolbutamide trimethoprim valproic acid 0.015 0.42 0.32 0.11 0.97 3.50 12.0 0.51 0.033 0.15 0.92 0.31 0.72 0.32 0.074 0.87 0.81 0.23 0.75 0.012 1.26 0.06 ที่มา : Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 8th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing.; 2022
หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 113 รูปทีˑ 5.1 การขจัดยาทางนํ ˓านมในยาทีˑเป˞นกรดและด่าง การประยุกต์ทางคลินิก จากความรูพื้นฐานเกี่ยวกับการขจัดยา รายละเอียดเกี่ยวกับโรคหรือภาวะที่จะมี ผลกระทบตอ ยาและสงผล ตอการตอบสนองทางคลินิกจะมีการกลาวถึงในสวนตอไปนี้ ตัวอยางของโรคที่มีผลตอการขจัดยาจะแสดงในตารางที่ 5.4 แตในเนื้อหาบทนี้จะเนน 2 ภาวะหลักที่มีผลตอการกําจัดยา คือ 1. ผลของโรคตับตอการขจัดยา 2. ผลของโรคไตตอการขจัดยา
114 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย ตารางทีˑ 5.3 ยาทีˑขจัดทางนํ˓านม (milk-excreted drug) Ampicillin Caffeine Chlorpromazine diazepam folic acid iodine meperidine nalidixic acid phenobarbital radio actives sex hormone theophylline Anticoagulants Carbamazepine colistin sulphate digoxin gold isoniazid methadone nicotine potassium chloride reserpine sodium chloride thiouracil Antihistamine chloral hydrate corticosteroids ergot alkaloids heroine kanamycin methimazole nitrofurantoin propylthiouracil rifampicin sodium iodide thyroxine Aspirin Chloramphenicol Cyclophosphamide Erythromycin Hydrochlorothiazide Licomycin Methotrexate oral contraceptive pyrimethamine salicylic acid sulfonamides trimethoprim Atropine Chloroform Cycloserine Ethanol Imipramine lithium carbonate morphine penicillin quinine sulphate scopolamine tetracycline ที่มา : Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 8th ed. New York: McGrawHill Professional Publishing.; 2022 ตารางทีˑ 5.4 โรคและภาวะทีˑมีผลต่อการขจัดยา Diseases Drugs Class Effect Comment Liver diseases cirrhosis acute viral hepatitis Cardiovascular heart failure Renal diseases Hyperruremic condition theophylline warfarin lidocaine gentamicin bronchodilator anticoagulant antiarrhythmic agent Antibacterial agent decrease drug metabolism increase anticoagulant effect increase plasma drug concentration Increase toxicity due to high plasma drug concentration since drug clearance is decreased, lower dose is recommended to avoid drug toxicity. lower dose is recommended to avoid bleeding. since drug clearance is decreased, lower dose is recommended to avoid drug toxicity since drug clearance is decreased, lower dose is recommended to avoid drug toxicity ที่มา : Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 8th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing.; 2022
หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 115 1. โรคตับ (liver diseases) ภาวะโรคตับจะกอใหเกิดผลตังนี้ 1.1 การลดลงของการทํางานของเอนไซมเชน acetyltransferase, sulfotransferase 1.2 การลดลงของระดับโปรตีนในเลือดกรณีของยาที่จับกับโปรตีนสูง จะทําให เพิ่มยาในรูปอิสระ และเพิÉมความเสีÉยงในการเกิดพิษจากยา 1.3 การลดลงของเลือดที่ไปเลี้ยงผานตับทําใหลดการขจัดยาทางตับ การวัด การทํางานของตับ จะทําโดยการวัดการทํางานของเอนไซมตับ ซึ่งปจจุบันที่นิยมคือ Asparate aminotransferase (AST), Alanine aminotransferase (ALT) และ Alkaline phosphatase (AP). 2. โรคไต (renal diseases) ภาวะโรคไตจะกอใหเกิดผลดังนี้ 2.1 มีการลดลงของเลือดที่ผานไต (decrease in renal blood flow) 2.2 ผลตอการหลั่งและการดูดกลับสารที่ทอไต (effect on secretion and reabsorption at renal tubular) ตัวอยางความสัมพันธระหวาง คาการขจัดยาทางไจและคาอัตราการกรอง (ประมาณ โดยใช creatinine clearance) แสดงดังรูปที่ 5.2 รูปทีˑ 5.2 ความสัมพันธ์ระหว่าง ceftazidime clearance และ creatinine clearance ที่มา : Welage L, Schultz R, Schentag J. Pharmacokinetics of ceftazidime in patients with renal insufficiency. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1984;25(2):201-204. 0 100 200 0 50 100 150 ceftazidime clearance … creatinine clearance (mL/min)
116 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย การประเมินการทํางานของไต ปจจุบันการประเมินการทํางานของไตจะใชการหาคาการขจัดของครีเอทินิน (creatinine clearance) ซึ่งจะเปนประโยชนตอการใชปรับขนาดยาในผูปวยกลุมนี้ ตาม ตารางที่ 5.5 ตารางทีˑ 5.5 Renal function และค่า Creatinine clearance Renal function Creatinine clearance Normal Slightly reduce Mild renal failure Moderate renal failure Severe renal failure above 80 50-80 30-50 10-30 <5-10 ที่มา : Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 8th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing.; 2022 คา creatinine clearance (mL/min) จะสามารถคํานวณไดจาก 1. สมการของ Crockcroft -Gault creatinine clearance = (140-age) x IBW 72 x serum creatinine สมการนี้จะใชในผูชาย หากเปนผูหญิงตองคูณดวย 0.85 กรณีของเด็กอายุ 1-20 ป ใชสมการดังขางลาง creatinine clearance = 0.48 x height serum creatinine x ( weight 70 ) 0.7 วิธีอื่นๆ 1. Jelliffe multi-step method ซี่งมีขั้นตอนดังนี้ 1.1 ประมาณคา urinary creatinine excretion rate (E) E (males) = LBW x (29.305 – [0.203 x (age)]) E (females) = LBW x (25.3 – [0.18 x (age)])
หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 117 1.2 ปรับคา E กรณี non-renal creatinine excretion ใน chronic renal failure E = E x [1.035 -0.0377 Scr] Scr คือ คา serum creatinine ลาสุด หรือ หากScr ที่กําลังเพิ่มขึ้น ใหใช Scr เฉลี่ย 1.3 ปรับคา E กรณี serum creatinine ที่เพิ่มขึ้น E = E – [4 x LBW x (Scr1-Scr2)/D LBW = lean body weight in kilograms Scr1 = the latest serum creatinine Scr2 = the earlier serum creatinine D = the number of days between Scr1 and Sc2 1.4 คํานวณ normalized creatinine clearance (Clcr) Clcr = (E x 0.12) 1.73 m2 Scr x BSA * BSA is body surface area (m2) 2. Salazar and Corcoran creatinine clearance method Clcr (males) = {(137- age) x [(0.285x Wt) + (12.1x Ht2 )]} 51 x Scr Clcr (females) = {(146 - age) x [(0.287 x Wt) + (9.74 x Ht2 )]} 60 x Scr Scr = คาserum creatinine ลาสุด Wt = the current weight in kg Ht = height in meters
118 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย 2. Modified Diet in renal diseases (MDRD) creatinine clearance method Clcr (males) = exp [5.228 – (1.154 x log {Scr}) – (0.203 x log {Age})] Clcr (females) = 74.2% of males African Americans ใหคูณ 1.21, Scr = คา serum creatinine ลาสุด 3. CKD-EPI GFR = 186.3 x (Scr (mg/dL)-1.154 x age-0.203 x (0.742 if female) x (1.21 if black) โดยมีสูตรละเอียดดังตารางที่ 5.6 ตารางทีˑ 5.6 รายละเอียดสูตร CKD-EPI Race SEX Serum creatinine (mg/dL) Equations Black Female <0.7 GFR=166x (Scr/0.7)-0.329 x (0.993)Age Black Female > 0.7 GFR=166x (Scr/0.7)-1.209 x (0.993)Age Black Male <0.9 GFR=163x (Scr/0.9)-0.411 x 0.993Age Black Male >0.9 GFR=163x (Scr/0.7)-1.209 x 0.993Age White or others Female <0.7 GFR=166x (Scr/0.7)-0.329 x 0.993Age White or others Female > 0.7 GFR=144x (Scr/0.7)-1.200 x 0.993Age White or others Male <0.9 GFR=166x (Scr/0.9)-0.411 x 0.993Age White or others Male >0.9 GFR=166x (Scr/0.9)-1.209 x 0.993Age ที่มา : Satirapoj B, Jirawatsiwaporn K, Tangwonglert T, Choovichian P. Performance of the estimated glomerular filtration rate creatinine and cystatin C based equations in Thai patients with chronic glomerulonephritis. International Journal of Nephrology and Renovascular Disease.2015;145-50.
หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 119 มีการศึกษาเปรียบเทียบสมการการทํานายคาการขจัดยา (creatinine clerance) และไดเสนอสมการที่เหมาะสมในการใชประเมินการทํางานของไตและปรับขนาดยา ดังนี้ 1. สมการของ Crockcroft and Gualt 2. สมการ Modified Diet in renal diseases (MDRD) ซึ่งที่นิยมใชคือสมการที่มี 4 ตัวแปร Clcr (males) = exp [5.228 – (1.154 x log {Scr}) – (0.203 x log {Age}) Clcr (fem3-ales) = 74.2% of males African Americans multiply by 1.21, Scr = คาserum creatinine ลาสุด หรือ GFR = 186.3 x (Scr (mg/dL)-1.154 x age -0.203 x (0.742 if female) x (1.21 if black) 3. CKD-EPI=141 × min (Scr/k1) a × max (Scr/k,1)-1.209 × 0.993Age × 1.018 (if female x 1.159 (if black) อยางไรก็ตามไดมีการปรับสมการใหเหมาะสมในประชากรแตละประเทศโดยใชพื้นฐานจาก MDRD สรุปสมการที่มีการใชบอยในทางคลินิกเพื่อประเมินการทํางานของไตและการปรับ ขนาดยาและการศึกษาเปรียบเทียบความถูกตองแมนยําดังตารางที่ 5.7
120 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย ตารางทีˑ 5.7 สรุปสมการทีˑมีการใช้บ่อยในทางคลินิกเพืˑอประเมินการทํางานของไตและ การปรับขนาดยาและมีการศึกษาเปรียบเทียบความถูกต้องแม่นยํา ที่มา : Satirapoj B, Jirawatsiwaporn K, Tangwonglert T, Choovichian P. Performance of the estimated glomerular filtration rate creatinine and cystatin C based equations in Thai patients with chronic glomerulonephritis. International Journal of Nephrology and Renovascular Disease.2015;145-50. การปรับขนาดยา (Dose adjustment) ขนาดยาแบบประคับประคองสามารถคํานวณโดยสมการดังนี้ ݔ ܨ ݉ܦ ߬ ݒܽ ,ݏݏݑܥ ݔ ݑ݈ܥ = F= bioavailability, Dm = maintenance dose, Clu= Clearance, Cuss = concentration at steady state อัตราการบริหารยาในผูปวยโรคไตเมื่อเปรียบเทียบกับผูที่มีการทํางานของไตปกติแสดงดัง สมการ
หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 121 (݀)(߬/݉ܦ) (ݐ)߬/݉ܦ = (ݐ)ܨ ݔ (݀)ݑ݈ܥ (݀)ܨ ݔ (ݐ)ݑ݈ܥ d = ผูปวยโรคไต, t = ผูปวยที่ไตทํางานปกติ กรณีที่คา F คงที่อัตราการใหยาเทากับ (Dm/)(d) = Rd x ((Dm/)(t) Rd คือ อัตราสวนของคาการขจัดยาของยาในรูปแบบอิสระในผูปวยโรคไต เปรียบเทียบกับผูปวย คาดังกลาวนี้เรียกวา “Renal function (RF)” กรณีศึกษา ผูปวยชายอายุ23ปน้ําหนัก=68 kg, creatinine clearance = 13 mL/min แพทย ตองการใหAmikacin sulfate. จะมีวิธีการใหอยางไรหากเปรียบเทียบกับผูปวยที่มีการทํางาน ของไตปกติ อายุ 55 ป น้ําหนัก=70 kg, creatinine clearance = 77 mL/min ซึ่งไดขนาด ยา=7.5 mg/kg q 12 hrs จากขอมูลสามารถคํานวณR F ไดเทากับ 0.17 จากสมการ: (Dm/)(d) = Rd x ((Dm/)(t) (Dm/)(d) = 0.17 x ((Dm/)(t) อัตราการใหยาของผูปวยจะเทากับ 0.17 เทาของผูปวยที่การทํางานของไตปกติ มี 3 วิธี ในการปรับการใหยาดังนี้ 1. ขยายชวงเวลาแตขนาดยาคงที่ (extend interval and constant dosage) (7.5x 68/)(d) = 0.17 x ((7.5 x 70)/12 = 72 hrs ผูปวยรายนี้ควรไดรับ amikacin = 7.5 x 68 = 525 mg (500 mg) q 72 hr (3 days) 2. ลดขนาดยาลง แตชวงเวลาใหยาคงที่ (decrease dosage and constant interval) จากสมการ Dm (d) = 89. 25 mg (every 12 hrs) 3. ลดขนาดยาลงและขยายชวงการใหยา (decrease dosage and extend interval)
122 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย จากสมการ Dm/ = 7.44. ดังนั้นอาจจะให amikacin 178.56 mg หรือ amikacin (1.4 mL) q 24 hr จะทําให Dm/ประมาณ 7.44 ทางเลือกของการใหยานั้นขึ้นกับอาการของผูปวยควบคูไปกับระดับความเขมขนของยาใน พลาสมา ขนาดเริˑมต้น (Loading dose) ในบางครั้งการลดขนาดเริ่มตนของยาอาจจะมีความจําเปน ตัวอยางเชน amikacin จากการเปรียบเทียบระหวางขนาดเริ่มตนของยาตางๆ กัน กับการไมใหขนาดยาเริ่ม แสดงดัง รูปที่ 5.3จากรูปสามารถกลาวไดวา หากไมมีการใหขนาดยาเริ่มตน ระดับความเขมขนของยา เริ่มตน จะต่ํา อยางไรก็ตามหากชวงเวลาการใหยาบอยครั้งขึ้น อาจจะทําใหระดับยาใน พลาสมาเพิ่มขึ้นจนถึงความ เขมขนที่เกิดพิษ ดังนั้นจึงจําเปนตองลดขนาดยาเริ่มตน ข้อกําหนดโดยทัˑวไปและข้อจํากัด 1. ขอกําหนดทั่วไป 1.1 หากไมพิจารณาถึงยาที่มีดัชนีการรักษาแคบ จะไมแนะนําใหลดขนาดยาลง 30% ในผูปวยโรคไต เนื่อง จากมีความผันแปรสูงหรือหาก fe < 0.3 หรือ metabolite เปน สารที่ไมออกฤทธิ์ การลด ขนาดยาจะไมมีความจําเปน รูปทีˑ 5.3 ระดับของ amikacin กรณีไม่มีขนาดเริˑมต้น (A) และ ทีˑขนาดเริˑมต้นต่างๆ (B) (- - -) 500 mg q 72 hr (---) 83 mg q 12 hr, (…) 167 mg q 24 hr ที่มา : Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 8th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing.; 2022
หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 123 1.2. ขณะที่การทํางานของไตมีคาใกล 0 เมื่อพิจารณาจากคาการขจัดยาทางไต วิธีการขจัดยาทางอื่น จะมีบทบาทสําคัญมากขึ้น อยางไรก็ตาม คาการขจัดยาโดยรวมจะ มี ความผันแปรสูง และไม สามารถนํา มาประยุกตในการปรับขนาดยาในแตละบุคคลได และ หากยาใดมี fe =1 คือยามีการขจัดทางไตทั้งหมดเมื่อ RF หรือ renal function มีคาใกลเคียง 0 คาการขจัดยาโดยรวมจะมีคานอย และอัตรา การใหยาควรจะลดลง 2. ขอจํากัด 2.1 กรณีของยาที่ตองไดเปนระยะเวลานาน แมวาจะมีการเปลี่ยนแปลง ของการ ทํางานของไตเพียงเล็กนอย แตก็ตองการการปรับขนาดยาลดลงเปนปริมาณมาก ตัวอยางเชน การทํางานของไตลดลง จาก 0.2 เปน 0.005 (เปลี่ยนไป 0.105) แตอัตราการใหยาควรลดลง ประมาณ 4 เทา 2.2 ความถูกตองของการวัดการทํางานของไต 2.3 การทํางานของไตจะเปนการเปลี่ยนแปลงแบบไปกลับได (dynamic change) การฟอกไต (dialysis condition) กรณีผูปวยฟอกไต คาการขจัดยาและความเขมขนของยา ณ สภาวะคงที่ (Steady state plasma drug concentration) สามารถคํานวนไดจากสมการตอไปนี้ ܳ = ܮܥ (ݒܥ − ܽܥ) ܽܥ Q = renal blood flow Ca = the plasma drug concentration before dialysis Cv = the plasma drug concentration after dialysis ความเขมขนของระดับยาในเลือด ณ สภาวะคงที่ ของผูปวยฟอกไต เปนดังสมการ = ݏݏܥ ܦܨ ߬(ܮܥ + ோܮܥ) Css = ความเขมขนของยาในเลือด ณ สภาวะคงที่, F= bioavailability, D= dose, CLR = renal clearance, CLD = dialysis clearance, = interval ยาในกลุมที่มีการใชบอยในผูปวยที่อาจจะมีภาวะทางไตบกพรอง คือยาที่บรรเทาอาการ
124 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย ปวดปลายประสาท (Neuropathic pain) ในผูปวยเบาหวาน หรือ การติดเชื้อ herpes virusและ ยาปฏิชีวนะดังนั้นจึงขอยกตัวอยางแนวทางการปรับขนาดยา2 กลุมนี้ตามตารางที่ 5.8 และ 5.9 ตามลําดับ กรณีศึกษาการใช้ตาราง 5.8 และตาราง 5.9 1. กรณีศึกษาที่ 1 ผูปวยมีภาวะ neuropatic pain ตองไดรับยา neurontin® ขนาดเทาไร หากคา eGFR ผูปวยเทากับ 50 mL/min หากดูจากตารางการปรับยาของ neurontin® ผูปวยมีคา eGFR = 50 mL/min ดังนั้นขนาดยาที่ผูปวยควรจะไดรับคือ 200-700 mg bid อยางไรก็ตาม การจะเลือกขนาดยา ใดควรจะตองมีขอมูลดังอไปนี้ 1. อายุ 2. ความรุนแรงของอาการ 3. ยาที่ไดรับรวมดวย 4. ภาวะความเจ็บปวยอื่นๆ ของผูปวย ตารางทีˑ 5.8 ขนาดแนะนําจากบริษัทผู้ผลิตยา Neurontin (gabapentin) Clcr (mL/min) Today daily dose Dose regimen (mg) >60 900-3600 300 tid 400 tid 600 tid 800 tid 1200 tid > 30-59 400-1400 200 bid 300 bid 400 bid 500 bid 700 bid > 15-29 200-700 200 QD 300 QD 400 QD 500 QD 700 QD 15* 100-300 100 QD 125 QD 400 QD 500 QD 700 QD * For patients with creatinine clearance <15 mL/min, reduce daily dose in proportion to creatinine clearance (eg. patients with a creatinine clearance of 7.5 mL/min should receive one-half the daily dose that patients with a creatinine clearance of 15 mL/min receive). ที่มา: NEURONTIN® Dosage and Administration (gabapentin) | Pfizer Medical Information - US [Internet]. Pfizermedicalinformation.com. 2021 [cited 22 May 2021]. Available from: https://www.pfizermedicalinformation.com/en-us/neurontin/dosage-admin
หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 125 ตารางทีˑ 5.9 การปรับขนาดยาในผู้ป˳วยทีˑไตบกพร่อง สําหรับยาปฏิชีวนะ Drug Method Clcr>50 mL/min Clcr 10- 50 mL/min Clcr<10 mL/min acyclovir I 5 mg/kg q 8 hr 5 mg/kg q 12 hr 5 mg/kg q 24 hr ampicillin D,I 1-2 g q 6 hr 0.5 g q 6-8 hr 0.5-1 g q 12 hr aztreonam D,I 1-2 g q 6-8 hr 0.5-1 g q 8 hr 0.5-1 g q 12 hr cefazolin D,I 1-2 g q 6-8 hr 0.5-1 g q 12-24 hr 1 g q 48 hr cefotetan D,I 1-2 g q 12 hr 1-2 g q 12-24 hr 0.5-1 g q 24 hr ที่มา : Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 8th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing; 2022. หากอายุมากและอาการรุนแรงนอย ขนาดที่ใหก็ควรเริ่มดวย 200 mg bid และ รอดูอาการตอไปวา สามารถควบคุมอาการไดหรือไม หากอายุนอยและอาการรุนแรง อาจจะ สามารถเริ่มไดที่ขนาด 300 mg bid หรือ 400 mg bid ได 2. กรณีศึกษาที่2 ผูปวยหญิงอายุ 50 ปไดรับการวินิจฉัยเปน acute pyelonephritis ไดรับยา cephazolin จากผลตรวจทางหองปฏิบัติการ ผูปวยมีคา GFR=30mL/min จงหาขนาดที่ เหมาะสมในการรับประทานยา cephazolin จากความรูเรื่องการขับยา cephazoline ขับทางไตเปนหลัก ตองปรับขนาดยา ตามคาการขจัดยาของ รางกายซึ่งแปรตามคา eGFR ผูปวยรายนี้คือ 30mL/min ขนาดยาที่ แนะนําคือ 0.5-1 g ทุก12-24 ชม. อยางไรก็ตามการจะเลือกขนาดยาใดควรจะตองมีขอมูลดอ ไปนี้ 1. ความรุนแรงของอาการ 2. ยาที่ไดรับรวมดวย 3. ภาวะความเจ็บปวยอื่นๆ ของผูปวย 4. ความสะดวกในการรับประทานยา ระหวางวันละครั้งหรือ วันละ 2 ครั้ง กรณีที่อาการรุนแรงไมมาก ไมไดรับยาอื่นรวมดวย และไมมีภาวะโรคเรื้อรัง อื่น ผูปวยสะดวก รับประทานยาวันละครั้ง ขนาดยาที่ควรไดรับคือ 500mg ทุก 24 ชม.
126 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย แหล่งข้อมูลในการค้นหาขนาดยาเพืˑอใช้ในผู้ป˳วยโรคไต เนื่องจากในทางปฏิบัติเวลาเจอผูปวยโรคไตหรือผูปวยที่มีการทํางานของไตบกพรอง เราจําเปนตองมี การหาขอมูลของขนาดยาที่เหมาะสมในผูปวยกลุมนี้ ดังนั้นจึงจะขอ ยกตัวอยางแหลงขอมูลที่ใชในการคนหาขนาดยาดังนี้ 1. หนังสือ 1.1 Drug prescribing in renal failure เปนหนังสือที่มีรายละเอียดเกี่ยวกับ ผลของยาในแงชีวเคมีและทางกายภาพ ตอผูปวยไตวาย เนนเฉพาะยาที่ขับทางไตเปนหลัก และความสําคัญของคาการกรองผานไต ของผูปวย รวมทั้งคําแนะนํา ขนาดยาเพิ่มในผูปวยที่ไดรับการบําบัดทดแทนไต ครอบคลุมยา ฆาเชื้อแบคทีเรีย ยาตานไวรัส และอื่นๆ 1.2 Drug information handbook เปนหนังสือที่เหมาะสําหรับการคนอางอิงที่รวดเร็ว เพราะเนื้อหาจะไมละเอียด มากนัก มีขอมูล ของยาสวนใหญที่ใชในอเมริกา ในเลมประกอบดวยขอมูลยาในประเด็นตางๆ เชน ชื่อการคา คุณสมบัติ ทางเภสัชจลนพลศาสตรขนาดยาสําหรับผูปวย โดยรวมถึงผูปวยที่มี การทํางานของตับและไตบกพรอง ผลขางเคียง ของยาและอันตรกิริยาของยา 1.3 Applied biopharmaceutics and pharmacokinetics. เปนหนังสือที่อธิบายเกี่ยวกับหลักการทางเภสัชจลนพลศาสตรของยาและมี หลักการปรับขนาดยาในผูปวยที่มีการทํางานของตับและไตบกพรอง โดยจะมีสูตรการคํานวณ ขนาดยาโดยการใชตัวชี้วัดทางเภสัชจลนพลศาสตร หนังสือเลมนี้เหมาะสําหรับผูที่ตองการหา ความรูพื้นฐานทางเภสัชจลนพลศาสตรในผูปวยที่มีการทํางานของไตบกพรอง 1.4 Drug dosage in renal insufficiency เปนหนังสือที่สวนใหญจะเนนเกี่ยวกับขนาดยาในผูปวยที่ไดรับการบําบัด ทดแทนไต เชนไดรับการฟอกไต (Dialysis) โดยจะอธิบายถึงหลักการทางเภสัชจลนพลศาสตร ในผูปวยกลุมนี้ หนังสือเลมนี้ เหมาะกับผูที่ทํางานในหนวยไตซึ่งตองดูแลผูปวยฟอกไต เพราะ จะมีคําแนะนําการปรับขนาดยาในผูปวยที่ไดรับ การบําบัดทดแทนไต 1.5 Drug dosing in chronic kidney disease- Oxford medicine หนังสือเลมนี้กลาวถึงขนาดของยาที่เหมาะสมในผูปวยไตวายเรื้อรัง ซึ่งเหมาะ สําหรับ บุคลากรทางการแพทยที่ดูแลผูปวยโรคไตวายเรื้อรัง และผูปวยที่ทําการฟอกไตซึ่งตอง มีพื้นฐานเกี่ยวกับเภสัชจลนพลศาสตรของผูปวยกลุมนี้ เนื้อหาจะกลาวถึงการดูแลผูปวยกลุมนี้ ตั้งแตการสัมภาษณประวัติตรวจรางกาย ประเมินการทํางานของไต การคํานวณขนาดเริ่มตน ขนาดในการรักษา แบบประคับประคอง (maintenance dose) รวมทั้งการวัดระดับยาในเลือด
หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 127 1.6 AHFS drug information เปนหนังสือที่รวบรวมขอมูลยาในประเทศอเมริกา โดยมีขอมูลเกี่ยวกับ คุณสมบัติของยาในดานตางๆ เชน คุณสมบัติทางกายภาพของยา ชื่อทางการคา ชื่อทางเคมี ขนาดยาในผูปวยกลุมตางๆ เชน ผูปวยเด็ก ผูปวยผูใหญ ผูปวยโรคไต ผูปวยโรคตับ ฤทธิ์และ กลไกออกฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา อาการไมพึงประสงคเปนตน แตเนื้อหาในแตละสวน จะเปน เพียงสรุปสิ่งสําคัญๆ ดังนั้นอาจจะตองไปหารายละเอียดเพิ่มเติม หากตองการ ความลึกซึ้งของ เนื้อหามากขึ้น 2. Data base 2.1 Micromedex เปนฐานขอมูลเกี่ยวกับยาที่มีขอมูลในหลายๆ ดาน เชน คุณสมบัติทาง กายภาพของยา ชื่อทางการคา ชื่อทางเคมี ขนาดของยาในผูปวยกลุมตางๆ เชน ผูปวยเด็ก ผูปวยผูใหญ ผูปวยโรคไต ผูปวยโรคตับ ฤทธิ์ และกลไกออกฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา นอกจากนี้ยัง มีแนวทางการใหคําแนะนําในผูปวยที่ใชยานี้ โดยมีถึง 15 ภาษา 2.2 Lexicom-online เปนฐานขอมูลที่เกี่ยวกับยา เปนฐานขอมูลเกี่ยวกับยาที่มีขอมูลในหลายๆ ดาน เชน คุณสมบัติทางกายภาพของยา ชื่อทางการคา ชื่อทางเคมี ขนาดของยาในผูปวยกลุม ตางๆ เชน ผูปวยเด็ก ผูปวยผูใหญผูปวยโรคไต ผูปวยโรคตับ ฤทธิ์และกลไกออกฤทธิ์ทางเภสัช วิทยา นอกจากนี้ยังมีแนวทางการใหคําแนะนําในการใชยานี้ ลักษณะขอมูลที่ใหจะคลายคลึง กับ Micromedex 2.3 RxList Drug information เปนฐานขอมูลที่เกี่ยวกับยา เปนฐานขอมูลเกี่ยวกับยาที่มีขอมูลในหลายๆ ดาน เชน คุณสมบัติทางกายภาพของยา ชื่อทางการคา ชื่อทางเคมี ขนาดของยาในผูปวยกลุม ตางๆ เชน ผูปวยเด็ก ผูปวยผูใหญ ผูปวยโรคไต ผูปวยโรคตับ ฤทธิ์ และกลไกออกฤทธิ์ทาง เภสัชวิทยา นอกจากนี้ ย ังมีแนวทางการใหคําแนะนําในผูปวยที่ใชยานี้ ลักษณะขอมูลที่ใหจะ คลายคลึงกับ Micromedex เพียงแตฐานขอมูลนี้ไมเสียคาใชจาย 2.4 Medscape เปนฐานขอมูลที่รวบรวมขอมูลเกี่ยวกับยาในประเด็นตางๆ เชน เรื่อง คุณสมบัติทางกายภาพ ฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา กลไกการออกฤทธิ์ อาการไมพึงประสงครวมทั้ง ขนาดยาในกลุมผูปวยพิเศษ เชน ผูปวยโรคตับและผูปวยโรคไต
128 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย 3. Website 3.1 Website:http://www.kdigo.org เปน website ของสมาคม โรคไตนานาชาติ (Kidney Disease Improving Global Outcomes, (KDIGO))ซึ่งจะมีขอมูลแนวทางการดูแลผูปวยโรคไต คําแนะนําตางๆ เกี่ยวกับการจัดการ ภาวะแทรกซอนในผูปวยกลุมนี้ 3.2 DailyMed: U.S. the National Library of Medicine Website: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/ เปนweb site ที่ นาเชื่อถือ ที่ใหขอมูลเกี่ยวกับยาในทองตลาดที่จําหนายในประเทศสหรัฐอเมริกา โดยใหขอมูล ที่อยูในเอกสารแนบ ของผลิตภัณฑตามที่อนุมัติ ขึ้นทะเบียน กับสํานักงานคณะกรรมการ อาหารและยาซึ่งก็ จะมีขนาดของยาใน ผูปวยกลุมพิเศษดวย 3.3 Renal dosing database http://www.globalrph.com/renaldosing2.htm เปน website ที่ใหขอมูลยา รวมถึงขนาดยา แตไมคอยมีรายละเอียดของ โรค การรักษา หรือ ขอมูลอื่นๆ ของยามากนัก 4. Application 4.1 Renal drug data base เปน application ที่ใชในการคนหาขนาดยาที่ใชในผูเปวยโรคไต และเปน application ที่ใชงายเหมาะสําหรับบุคลากรทางการแพทยในการตัดสินใจสั่งยา สามารถ download ไดจากมือถือทั้งระบบ iOS และ Andriod 4.2 Renal dose adjustment & creatinine clearance เปน application ที่ประกอบดวย CrCl (creatinine clearance) calculator, eGFR (MDRD) calculator, CrCl (paediatrics) calculator, SCr (creatinine) SI unit (mg/dL and μmol/dL) converter. ซึ่งเหมาะกับบุคลากรที่ดูแลผูปวยโรคไต 4.3 Renal dose เปน application สําหรับระบบ android ประกอบดวย CrCl (creatinine clearance) calculator eGFR (MDRD) calculator CrCl (paediatrics) calculator SCr (creatinine) SI unit (mg/dL and umol/dL) converter
หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 129 สรุป 1. นอกจากการขับยาทางตับและทางไตแลว ยายังสามารถกําจัดทางอื่นๆ อีก เชน น้ํานม น้ําลาย น้ําดี ลําไสเหงื่อ และ ลมหายใจออกเปนตน 2. ในทางปฏิบัติจะมีปจจัยที่สงผลตอการกําจัดยาหลัก 2.1 โรคตับ 2.2 โรคไต 3. การคํานวณขนาดยาในผูปวยโรคไตตองอาศัยคาการกําจัดยาผานไตซึ่งมีการวัด หลายวิธี โดยใชสูตรเชน 3.1 Cokcroft and Gault 3.2 Jelliffe 3.3 Salazar and Corcoran 3.4 MDRD 3.5 CKD-EPI 4. การปรับขนาดยาในผูปวยโรคไตมีหลักการปรับได3 วิธี คือ 4.1 ลดขนาดยาแตชวงเวลาในการใหยาคงเดิม 4.2 ขนาดยาคงเดิม แตเปลี่ยนชวงเวลาใหยาที่นานขึ้น 4.3 ปรับทั้งขนาดยาและชวงเวลาการใหยาใหเหมาะสม 5. แหลงขอมูลในการหาขนาดยาในผปวยโรคไตมีหลายแหลงขอมูล 5.1 หนังสือ เชน Drug prescribing in renal failure, Drug information handbook, Applied biopharmaceutics and pharmacokinetics, Drug dosage in renal insufficiency, Drug dosing in chronic kidney disease- Oxford medicine, AHFS drug information 5.2 Database เชน Micromedex, Lexicom-online, RxList Drug information, Medscape 6. Website ตางๆ เชน http://www.kdigo.org., DailyMed: U.S. the National Library of Medicine Website, Renal dosing database, http://www.globalrph.com/renaldosing2.htm 7. Application เชน Renal drug data base, Renal dose adjustment & creatinine clearance, Renal dose
130 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย เอกสารอ้างอิง Ali A, Asif N, Rais Z. Estimation of GFR by MDRD Formula and Its Correlation to Cockcroft-Gault Equation in Five Stages of Chronic Kidney Disease. Open Journal of Nephrology. 2013;03(01):37-40. Aronoff G. Drug prescribing in renal failure. Philadelphia: American College of Physicians; 2009. Boyer J, Schwarz J, Smith N. Selective Hepatic Uptake and Biliary Excretion of 35SSulfobromophthalein in Marine Elasmobranchs. Gastroenterology. 1976;70(2):254-256. DailyMed [Internet]. Dailymed.nlm.nih.gov. 2018 [cited 30 April 2018]. Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/ Delanaye P, Cohen E. Formula-Based Estimates of the GFR: Equations Variable and Uncertain. Nephron Clinical Practice. 2008;110(1):c48-c54. Drug. com. Famciclovir Dosage Guide with Precautions - Drugs.com [Internet]. Drugs.com. 2017 [cited 30 November 2017]. Available from: https://www.drugs.com/dosage/famciclovir .html Drug Excretion - Clinical Pharmacology - MSD Manual Professional Edition [Internet]. MSD Manual Professional Edition. 2018 [cited 30 November 2018]. Available from: http://www.merckmanuals.com/professional/clinicalpharmacology/phar macokinetics/drug-excretion Earley A, Miskulin D, Lamb E, Levey A, Uhlig K. Estimating Equations for Glomerular Filtration Rate in the Era of Creatinine Standardization. Annals of Internal Medicine. 2012;156(11):785-95. Evans M, van Stralen K, Schon S, Prutz K, Stendahl M, Rippe B et al. Glomerular filtration rate-estimating equations for patients with advanced chronic kidney disease. Nephrology Dialysis Transplantation. 2013;28(10):2518- 2526. Hassan Y, Al-Ramahi R, Abd Aziz N, Ghazali R. Drug Use and Dosing in Chronic Kidney Disease. Ann Acad Med Singapore. 2009; 38:1095-103.
หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 131 Hofmann A. Biliary secretion and excretion in health and disease: Current concepts. Annals of Hepatology. 2007;6(1):15-27. IBM Watson Health Products [Internet]. Micromedex solutions.com. 2017 [cited 15 October 2017]. Available from: http://www.micromedexsolutions.com/ Kdigo. KDIGO – KIDNEY DISEASE | IMPROVING GLOBAL OUTCOMES [Internet]. Kdigo.org. 2018 [cited 30 November 2018]. Available from: http://www.kdigo.org Lexicomp. Drug information handbook with international trade names index. New York: Lexi-Comp; 2016. Lexicomp Online | Clinical Drug Information [Internet]. Wolterskluwercdi.com. 2007 [cited 30 November 2017]. Available from: https://www.wolterskluwercdi.com/lexicomp-online/ Medscape.com. [Internet]. Medscape.com. 2018 [cited 1 November 2018]. Available from: http://www.medscape.com Mula-Abed W, Al Rasadi K, Al Riyami D. Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR): A Serum Creatinine-Based Test for the Detection of Chronic Kidney Disease and its Impact on Clinical Practice. Oman Medical Journal. 2012;27(2):108- 113. NEURONTIN® Dosage and Administration (gabapentin) | Pfizer Medical Information - US [Internet]. Pfizermedicalinformation.com. 2021 [cited 22 May 2021]. Available from: https://www.pfizermedicalinformation.com/en-us/neurontin/dosageadmin Poge U, Gerhardt T, Palmedo H, Klehr H, Sauerbruch T, Woitas R. MDRD Equations for Estimation of GFR in Renal Transplant Recipients. American Journal of Transplantation. 2005;5(6):1306-1311. Ramon, J., et al. “Transepithelial Intestinal Excretion of Ciprofloxacin in Humans.” Clinical Infectious Diseases, vol. 32, no. 5, 2001, pp. 822–823, https://doi.org/10.1086/319206. Renal Dosing Database - GlobalRPH [Internet]. GlobalRPH. 2018 [cited 1 November 2018]. Available from:
132 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย http://www.globalrph.com/renaldosing2.htm. Ritschel W, Kearns G. Handbook of basic pharmacokinetics. Washington, DC: American Pharmaceutical Association; 2009. Rowland M, Tozer T. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics. 4th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer-Lippincott William & Wilkins; 2011 RxList - The Internet Drug Index for prescription drug information, interactions, and side effects [Internet]. RxList. 2018 [cited 27 February 2018]. Available from: https://www.rxlist.com/script/main/hp.asp Satirapoj B, Jirawatsiwaporn K, Tangwonglert T, Choovichian P. Performance of the estimated glomerular filtration rate creatinine and cystatin C based equations in Thai patients with chronic glomerulonephritis. International Journal of Nephrology and Renovascular Disease.2015;145-50. Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 8th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing.; 2022. Shidhaye S, Dhone A, Budhkar T, Surve C. Technologies in Pulsatile Drug Delivery System. IJAPBC. 2012;1(4):438-445. Turner N. Oxford textbook of clinical nephrology. 4th ed. Oxford University Press; 2015. Welage L, Schultz R, Schentag J. Pharmacokinetics of ceftazidime in patients with renal insufficiency. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1984;25(2):201-204. Yong S, Lawrence L. Drug Distribution and Drug Elimination [Internet]. intechopen.com. 2014 [cited 30 November 2017]. Available from: https://www.intechopen.com/books/basic-pharmacokinetic-conceptsand-some-clinical-applications/drug-distribution-and-drug elimination
หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 133 บททีˑ 6 กาลเภสัชจลนศาสตร์(Chronopharmacokinetics) ทีˑเกีˑยวข้องกับการขับยาออกจากร่างกาย
หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 135 บททีˑ 6 กาลเภสัชจลนศาสตร์ (Chronopharmacokinetics) ทีˑเกีˑยวข้องกับการขับยาออกจากร่างกาย ในบทที่ 1-5 เราไดทราบหลักการทางเภสัชจลนศาสตร โดยเฉพาะในการขับยา รวมทั้งการประยุกตทางคลินิก มีศาสตรใหมที่กําลังเปนที่สนใจและมีความเกี่ยวของกับเภสัช จลนพลศาสตรในกระบวนการขับยาคือ “กาลเภสัชจลนศาสตร” ซึ่งจะกลาวในบทนี้ดังนี้ กาลเภสัชจลนศาสตร์(Chronopharmacokinetic) Chronopharmacokineticsคือความรูเกี่ยวกับผลของเวลาตอคาทางเภสัชจลนพลศาสตร ซึ่งสงผลตอการรักษา ทฤษฎีการทํางานของรางกายตามเวลาในแตละวันหรือที่เราคุนเคยกันในคําวา “นาฬิกาชีวิต” กลาววา ในแตละชวงของเวลา จะมีการทํางานของอวัยวะหลักตางกัน ซึ่งนาฬิกา ชีวิตนี้ทฤษฎีแพทยแผนจีนนํา วินิจฉัยโรค กลาวโดยสรุปดังนี้ (Collage, 2017, Pachkov, 2017, Tianxing Zhang, 2016) เวลา เช้า 05.00-07.00 เปนเวลาการทํางานของสําไสใหญที่จะขับอาหารที่ผานการยอยและดูดซึมแลว เตรียม ที่จะขับถายออกจากรางกาย ดังนั้นเราจึงควรดื่มน้ําตอนเชาเมื่อตื่นนอน เพื่อใหขับถายสะดวก
136 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย ไมควรดื่มกาแฟในชวงเวลานี้ควรจะเดินออกกําลังกาย เพื่อใหลําไสมีการเคลี่อนไหว 07.00-09.00 เปนเวลาการทํางานของกระเพาะอาหาร ดังนั้นจึงควรรับประทานอาหารเชาในชวงนี้ โดยเลือกรับประทานอาหารเชาที่มีคุณคาทางโภชนาการครบ 5 หมูการรับประทานอาหารเชา ชวยใหกระเพาะอาหารทํางานไดดี ยอยอาหารและนําสารอาหารที่มีประโยชนไปเลี้ยงสวน ตางๆ ของรางกาย 09.00-11.00 เปนเวลาการทํางานของมาม ซึ่งมามจะทําหนาที่เปลี่ยนสารอาหารตางๆ ใหเปน พลังงาน ทําใหเรา ทํางานไดตลอดวัน เวลากลางวัน 11.00-13.00 เปนเวลาทํางานของหัวใจ เปนเวลารับประทานอาหารกลางวันและสังสรรคพูดคุยใน สิ่งที่สรางสรรคไมควรรับประทานจนอิ่มเกินไป 13.00-15.00 เปนเวลาทํางานของลําไสเล็ก ที่ทําหนาที่ดูดซึมอาหาร เปนชวงเวลาที่เราจะใช ความคิดแกไขปญหาตางๆ จัดการเรื่องตางๆ ใหเรียบรอย 15.00-17.00 เปนเวลาทํางานของกระเพาะปสสาวะ ชวงเวลานี้เหมาะกับการเรียนรูและทํางาน รวมถึงเวลาจิบน้ําชา ชวงเวลานี้ แนะนําใหดื่มน้ําหรือชา เวลาเย็น 17.00-19.00 เปนเวลาการทํางานของไต ในชวงเวลานี้เราควรรับประทานอาหารเย็นและพักผอน เพื่อเก็บสะสม พลังงานไวไตจะทําหนาที่เก็บสะสมพลังงานไวหากรูสึกเหนื่อย ตองทบทวนดู วาใช พลังงานไปกับอะไร ควรทําตัวใหสดชื่น หากมีอาการงวงเหงาหาวนอนในตอนนี้อาจจะมี ความผิดปกติของไต 19.00-21.00 เปนเวลาการทํางานของกลามเนื้อหัวใจ กลามเนื้อหัวใจจะทําหนาที่เกี่ยวกับการ ไหลเวียนโลหิต และการทํางานของอวัยวะสืบพันธุ ชวงเวลานึ้จึงเหมาะสําหรับการพักผอน มี กิจกรรมทางเพศหรือทําการนวด คลายกลามเนื้อ 21.00-23.00 เปนเวลาการทํางานของอวัยวะที่ควบคุมอุณหภูมิ (ระบบความรอน) ของรางกายคือ
หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 137 ตอมไทรอยด และตอมไทรอยดซึ่งรับผิดชอบตอการใชและการควบคุมอุณหภูมิเพื่อความ อบอุนแกรางกาย การเผาผลาญ พลังงาน ชวงนี้เหมาะแกการพักผอนและอานหนังสือ เวลาดึก 23.00-01.00 เปนเวลาการทํางานของถุงน้ําดี ชวงเวลานี้ควรเปนเวลานอนหลับ และหากมีนิ่วในถุง น้ําดี มักจะเกิดความเจ็บปวดในเวลานี้ 01.00-03.00 เปนเวลาการทํางานของตับหากยังไมนอนหรือตื่นขึ้นในเวลานี้ ตับจะทํางานหนัก เพื่อ กําจัดสารพิษ ออกจากรางกาย การดื่มแอลกอฮอลหรือสารเคมีหรืออาหารที่มี่ประโยชนก็จะ ถูกกําจัดใหหมดพิษ ชวงเวลานี้จึงควรนอนหลับและไมรับประทานอาหาร 03.00-05.00 เปนเวลาการทํางานของปอดหากเกิดความผิดปกติของปอดมักจะไอ หรือตื่นในเวลานี้ เพราะปอดจะ ทํางานเพื่อกําจัดสิ่งแปลกปลอม ตารางนาฬิกาชีวิตแสดงในรูปที่ 6.1 รูปทีˑ 6.1 นาǢิกาชีวิต ที่มา : Zhang T, Yan L, Ma S, He J. Human biological rhythm in traditional Chinese medicine. Journal of Traditional Chinese Medical Sciences. 2016;3(4):206-211.
138 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย ผลของชวงเวลาระหวางวันตอเภสัชจลนพลศาตรของยา (Pinar Erkekoglu, 2012) 1. การดูดซึมยา การศึกษาในมนุษยสําหรับการบริหารยาโดยการรับประทาน การดูดซึมยาไดรับ ผลกระทบตอการ เปลี่ยนแปลงชวงเวลาระหวางวัน เนื่องจากการหลั่งกรดและความเปนกรด ดางในกระเพาะอาหาร การเคลื่อนที่ของกระเพาะอาหาร และเวลาที่กระเพาะอาหารวาง รวมทั้งปริมาณเลือดที่ไหลไปสูทางเดินอาหาร มีความผันแปรระหวางวัน ซึ่งการเปลี่ยนแปลง ดังกลาวจะทําใหเกิดความแตกตางของการดูดซึมยา ตามเวลา ระหวางวัน เชนเดียวกับการ เปลี่ยนแปลงของความเปนกรดดางในกระเพาะอาหารในระหวางวัน ก็จะสงผลตอการแตกตัว ของยา ขึ้นกับคุณสมบัติทางเคมีและกายภาพของยา ในทางตรงกันขาม ชวงเวลาที่ กระเพาะ วางก็เปนอีกปจจัยหนึ่งที่สําคัญ จากการศึกษาชวงเวลาที่กระเพาะวางตอนเชา และตอนเย็นใน อาสาสมัครชาย พบวาชวงเวลาที่กระเพาะวางในชวงอาหารเย็น (20.00) จะยาวกวาชวงเชา (8.00) ในอาหาร ประเภทของแข็ง การเพิ่มขึ้นของชวงเวลาที่กระเพาะวางในตอนเย็น เปน สาเหตุหนึ่งที่ทําใหเวลาในการที่ ยาจะมีความเขมขนในเลือดสูงสุดชาออกไปในยาหลายชนิด การเปลี่ยนแปลงดังกลาวขึ้นกับคุณสมบัติทางเคมี และกายภาพของยา ยาที่ละลายในไขมันได จะดูดซึมเร็วในตอนเชามากกวาตอนเย็น ทั้งนี้กลไกเนื่องจาก มีชวงเวลาที่กระเพาะวางในตอน เชาสั้นกวา และมีการแพรผานที่ดีกวา แตการเปลี่ยนแปลงนี้ไมพบในยาที่ละลายน้ําดี 2. การกระจายยา ในเนื้อเยื่อหรือของเหลวในรางกาย การเปลี่ยนแปลงในชวงเวลาระหวางวัน อัตรา การไหลของเลือดซึ่งขึ้นกับปจจัยควบคุมตางๆ เชนระบบประสาทอัตโนมัติ(Sympathetic และ Parasympathetic) ซึ่งจะทํางานแปรผันตามชวงเวลาของวัน ระบบประสาท Sympathetics จะทํางานมากในชวงกลางวัน จึงทําใหเลือดไหลเวียนมาก และในชวงกลางคืนปริมาณเลือด ไหลเวียนจะลดลง ดังนั้นจึงเปนเหตุผลอธิบายความ แตกตางของการกระจายยาในเนื้อเยื่อของ แตละชวงเวลาในยาบางชนิด ขึ้นกับเวลาการใหยา การทํางานของตับที่แปรผันตามชวงเวลาก็สงผลทําใหระดับโปรตีนในพลาสมา (อัลบูมิน โกลบูลิน) เปลี่ยนแปลงไปในชวงระหวางวัน สวนใหญโปรตีนในพลาสมา (อัลบูมิน และ แอลฟา-1ไกลโคโปรตีน) จะมีความเขมขนลดลง และต่ําสุดในตอนกลางคืน จากนั้นคอยๆ เพิ่มตอนเชาและสูงสุดตอนเที่ยงวันซึ่งพบการรายงานของการแปรผัน (Touitou et al.1986) จากการศึกษาในอาสาสมัครหนุมสาวสุขภาพดี และผูสูงอายุที่มีสุขภาพดีพบวา ความแปรผัน ดังกลาวจะนอยในคนหนุมสาว (8-15%) แตเพิ่มขึ้นในผูสูงอายุ (20%) จากผลดังกลาวแสดงให เห็นวา ยาอิสระที่เพิ่มขึ้นในชวงกลางคืนจะมีมากขึ้นเมื่ออายุเพิ่มขึ้น ซึ่ง พบในยาหลายชนิด เชน cortisol, mood stabilizers, valproic acid, 5-fluorouracil (5-FU), ketoprofen,
หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 139 carbamazepine, diazepam, lidocaine, prednisone, และ cisplatin จาก การศึกษาในหนูพบวา ความ สามารถในการจับกับโปรตีนของยา จะเกิดขึ้นในชวงนอนหลับ ซึ่งสอดคลองกับความสามารถ ในการจับกับ โปรตีนของยา disopyramide, lidocaine, และ carbamazepine ในทางตรงขามพบวา ยา cis- diamindichloroplatinum จะมีการจับกับ โปรตีนสูงสุดในชวง 16.00 อยางไรก็ตาม ในยาบางชนิด เชน NSAIDs และยาตานมะเร็ง (5-FU และ adriamycin) ไมไดมีการกระจายยาดวยอัตราที่คงที่ตลอด 24 ชั่วโมง อีกประเด็นหนึ่งที่ควรคํานึงคือยาที่จับกับเม็ดเลือดแดง เพราะมีการเปลี่ยนแปลง ตามชวงเวลาของวันเชน ยาชาเฉพาะที่ indomethacin หรือ theophylline นอกจากนี้ P-glycoprotein ซึ่งเปนสวนของยีนที่ทําใหเกิดการดื้อยาหลายชนิด (multidrug resistance (MDR), gene) ซึ่งจะมีสวนในการกําจัดยาทางไต น้ําดี และ ลําไสIntestinal H(+) /peptide co-transporter1 (PEPT1) ก็มีบทบาทสําคัญตอการสงผานสารอาหารและยา ซึ่งทําหนาที่ เสมือน ตัวสงผานในการกําจัดสารพิษและมีความแปรผันไดระหวางวัน ในมุมมองของ ดานพิษวิทยา ยาที่มีคาปริมาตรการกระจายตัวต่ําและ/หรือมีคาการจับกับโปรตีนสูง (high protein binding) และยาที่ มีชวงการรักษาแคบ จะมีผลหากมีการเปลี่ยนแปลงตามชวงเวลา และหากใหขนาดที่ผิดเชน ในชวงกลางคืน อาจทําใหเกิดพิษได 3. การเปลี่ยนแปลงยา การเปลี่ยนแปลงยาที่ตับขึ้นกับความสามารถของเอนไซมและเลือดที่ไหลผานตับ ทั้งสองปจจัย จะมี การแปรผันตามชวงเวลาระหวางวัน เนื่องจากชวงเวลาระหวางวันมีผลตอ การไหลเวียนเลือดผานตับ ดังนั้นจึงมึผลตอคาการขจัดยาทางตับในยาบางชนิด เชน propranolol ในสัตวเลี้ยงลูกดวยนม สวนใหญจะมีการเปลี่ยนแปลงสารพิษเพื่อกําจัดออกจาก รางกายทางตับ อยางไรก็ตามมีการเปลี่ยนแปลงยา ที่สามารถเกิดนอก ตับไดเชน ใน สมอง ไต ปอด หรือเนื้อเยื่ออื่นๆ ชนิดของสารพิษในรางกายแบงออกเปน 3 กลุมคือ 3.1 กลุมที่เปลี่ยนแปลงใน phase 1 ในกลุมนี้จะมีเอนไซมcytochrome P450 (CYP450) 3.2 กลุมที่เปลี่ยนแปลงโดย phase 2 หรือเอนไซม ที่ใชในกระบวนการ conjugation ประกอบดวย sulfotransferases (SULT), UDP-glucuronotransferases (UGT), NAD(P)H: quinine oxidoreductases (NQO), epoxide hydrolases (EPH), glutathioneS-transferases (GST), N-acetyltransferases (NAT). 3.3 กลุมที่เปลี่ยนแปลงโดย phase 3 ในสารบางชนิดก็สามารถเกิดปฏิกิริยา เปลี่ยนแปลงตอไป ซึ่ง เปนที่นาสนใจวาจากการวิเคราะหทางจีโนม ทําใหทราบวา โปรตีนที่ เกี่ยวของกับปฏิกิริยา Phase1-3 มีการแปรผันระหวางวัน นอกจากนี้ การทํางานของเอนไซมที่ เกี่ยวของ ก็จะแสดงออกตามชวงเวลาระหวางวันเชนกัน ในเนื้อเยื่อนอกตับเชน สมอง ซึ่งเชื่อวา
140 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย เกี่ยวของกับโปรตีนที่ทําหนาที่กําจัดสารพิษซึ่งมีผลเปลี่ยนแปลงประสิทธิภาพและการเกิดพิษของ ยา การเปลี่ยนแปลงในปฏิกิริยาออกซิเดชั่นที่เกิดโดยเอนไซม CYP450 มีการรายงาน ในยา aminopyrine, paranitroanisole, hexobarbital, 4-dimethylaminobenzene, aniline, benzphetamine, benzpyrene และ imipramine ซึ่งจะมีการเกิดมากตอนชวง เชาและต่ําที่สุดในชวงค่ํา ในทางตรงขาม ปฏิกิริยา sulfate conjugation จะเกิดเร็วในชวง กลางคืนมากกวา Peroxisome proliferation factor activated receptors (PPAR) โดยเฉพาะชนิด alpha หนาที่หลัก ของ PPAR คือการควบคุมสมดุลยของไขมันและน้ําตาล ปฏิกิริยาการ ทําลายสารพิษ จะเกิดกริยาที่เปนพวก ธัญญพืชเชน งา ตัวรับดังกลาวสามารถถูกกระตุน โดยสารที่เรียกวา Peroxisome periferators เชน ยาลดไขมันกลุม fibrates, phthalate-ester plasticizers กรดไขมัน เมื่อมีสารพิษ PPAR จะกระตุนการแสดงออกของยีน Phase1 และ Phase2 เชน CYP4A และ uridine 5’-diphospho glucuronosyl transferase (UGT) การแสดงออกของ PPAR จะแปรผันระหวางวันซึ่งมีผลในระดับของ mRNA การเปลี่ยนแปลง การแสดงออกจะมีผลตอการเปลี่ยนแปลงกรดไขมันและ คลอเรสเตอรอล เสตียรอยดและไขมันอื่นๆ ซึ่งเปนสารใน การเกิดปฏิกิริยาของ เอนไซม CYP สวนปฏิกิริยาของ UGT ก็จะเกิดกับสารในรางกาย (bilirubin, testosterone, aldosterone, retinoids, mineralocorticoids, bile acids, fatty acids) รวมถึงยาบางชนิดที่มีการเปลี่ยนแปลงโดย UGT (morphine, codeine, oxazepam, lorazepam, acetaminophen, zidovudine) ซึ่งไดรับผลจากการเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของ PPAR ในทางตรงกันขาม PPAR ชนิด อื่น ก็มีสวนควบคุมตารางนาฬิกาชีวิตเชนกัน ซึ่งมีผูสันนิษฐานวาเปนองคประกอบหลักของ นาฬิกาชีวิต โดย PPAR จะเปรียบเสมือน ตัวรับสัญญาณซึ่งจะ เปนตัวควบคุมสมดุลของ พลังงานและการเผาผลาญไปสูนาฬิกาชีวิต การเปลี่ยนแปลง ยีนใดๆ ที่ควบคุมตารางนาฬิกาชี วิคอันเนื่องมาจากปจจัยภายนอกหรือปจจัยภายในจะ ทําใหเกิด การเปลี่ยนแปลงยีนที่มีผลตอ ระบบเผาผลาญของรางกายทําใหรบกวนระบบพลังงานและมีผลตอจุลชีพในรางกาย สมดุลถูก รบกวนนี้ ทําใหเกิดภาวะที่เรียกวา metabolic syndrome ซึ่งเปนโรคที่ซับซอนเชน โรคอวน ภาวะไขมันในเลือดผิดปกติ ความดันโลหิตสูง น้ําตาลในเลือดสูง งานวิจัยใหมๆ ที่ศึกษา ความสัมพันธดังกลาวจะทําใหเขาใจพยาธิสภาพการเกิดโรคมากขึ้น และอาจจะนํามาสู ยุทธศาสตรใหมในการรักษาภาวะผิดปกติดังกลาว
หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 141 4. การขับยา การทํางานของไต เชน การกรองผานโกลเมอรูรัส เลือดที่ไหลผานไต ความเปนกรด ดางของปสสาวะ และการดูดกลับของทอไต จะมีความผันแปรตามชวงเวลาระหวางวัน โดยจะมี คาสูงในชวงกลางวัน อาจจะเนื่อง มาจากกระบวนการผลิต ปสสาวะที่จะมีการผลิตปสสาวะ นอยลงในชวงกลางคืน ภาวะความเปนกรด ดางของปสสาวะที่มีการเปลี่ยนแปลง จะทําใหยามี การแตกตัวเปลี่ยนไป ซึ่งจะเปนเหตุผลอธิบายไดวายาที่เปนกรดออนจะมีการขจัดเร็วกวาในชวง กลางคืน เนื่องจาก pH ของปสสาวะเปนดางเพิ่มขึ้น หรือยาที่ละลาย น้ําไดดี ก็พบการ เปลี่ยนแปลงตามชวงวันเชนเดียวกัน ซึ่งแปรผันตามกระบวนการผลิตปสสาวะในระหวางวัน (Chhabra VS, et al. 2012) จากทฤษฏีดังกลาว จึงไดมีการศึกษาวิจัยเกี่ยวกับความสัมพันธระหวางการ บริหารยาในชวงเวลาตางๆ กับประสิทธิภาพของยา สําหรับในบทนี้ จะขอยกตัวอยางที่ เกี่ยวของกับกระบวนการขับยา ออกจากรางกาย ตามกลไกชวงเวลาของรางกาย ในการขับยา ออกจากรางกายนั้น ชวงเวลาระหวางวัน จะมีบทบาทสําคัญในการเปลี่ยนการเกิดพิษของยา โดยมีผลตอตับและลําไสนอกจากนี้ ยังเกี่ยวกับการไหลของน้ําดีและปสสาวะ จากการศึกษาในหนูที่มีความผิดปกติของการไหลของน้ําดีเรื้อรัง ในภาวะที่มีแสง (มีแสงตอน 6.00 และปดแสงตอน18.00) จะมี การไหลของน้ําดี ความเขมขนของน้ําดีอัตรา การสรางเกลือน้ําดี การสังเคราะหคอเลสเตอรอลและฟอสโฟลิปด แปรผันตามเวลา ในทาง ตรงขาม การขับออกของ polyamines จะสูงที่สุดตอนเชา จากการศึกษาในผูปวยสุขภาพดี สําหรับตัวอยางของยาเชน การขับออกของ ciprofloxacin จะลดลงเมื่อใหยาตอน 22.00 เชนเดียวกับการขับออกของ 17-oxosteroids ที่แปรผันตามชวงเวลา สรุปผลกระทบของ ชวงเวลาตางๆ ตอกระบวนการทางเภสัชจลนศาสตรของยาดังตารางที่ 6.1
142 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย ตารางทีˑ 6.1 สรุปผลกระทบของช่วงเวลาต่างๆ ต่อกระบวนการทางเภสัชจลนศาสตร์ ของยา กระบวนการทางเภสัชจลนศาสตร์ กระบวนการดูดซึม: การกิน : ความเปนกรดดางของกระเพาะอาหาร (gastric pH) การเคลื่อนไหว (บีบตัว) ของกระเพาะอาหาร (gastric motility) เวลาที่กระเพาะวางจากอาหาร (gastric emptying time) ปริมาณเลือดที่ไปเลี้ยงทางเดินอาหาร (gastrointestinal blood flow) ตัวขนสง (transporter) การฉีด: ความสามารถในการแพรผานผิวหนัง (transderma permeability) ความสามารถในการแพรผานดวงตา (occular permeability) ความสามารถในการแพรผานปอด (pulmonary permeability) กระบวนการกระจายยา: การไหลเวียนของเลือดแอลบูมินแอลฟาแอซิดไกลโคโปรตีนเม็ดเลือดแดงและตัวขนสง กระบวนการเปลี่ยนแปลงยา: การทํางานของเอนไซมตับ เลือดที่ไปเลี้ยงตับ การทํางานของเอนไซมในทางเดินอาหาร ทางไต น้ําดี และ ลําไส กระบวนการขับยา: กระบวนการกรองผานไต ปริมาณเลือดที่ไหลผานไต ความเปนกรดดางของปสสาวะ ปริมาณเกลือแร กระบวนการดูดกลับโดยทอไต ตัวขนสง ที่มา : Baydar T, Erkekoglu P.. Chronolopharmacokenetics of drugs in toxicological aspects: A short review for pharmacy practitioners. J Res Pharm Pract, 2012;1(1):3-9. ตัวอย่างงานวิจัยทีˑกาลเภสัชจลนศาสตร์ทีˑเกีˑยวกับการขับยาออกจาก ร่างกาย มีตัวอยางงานวิจัยที่ไดทําการศึกษาเกี่ยวกับกาลเภสัชจลนศาสตรดังนี้ 1. ยากลุม NSAIDs ปจจัยทางดานสรีรวิทยาที่เปนไปตามชวงเวลาตางๆ เชน การหลั่งกรด อัตราไหล ของเลือดสูกระเพาะ ตับ หรือ ไต ซึ่งปจจัยที่กลาวขางตนจะมีผลกระทบตอเภสัชจลนพลศาสตร ของยาคือ การดูดซึม และการขับยา โดยในชวงกลางคืนจะมีชีวประสิทธิผลนอยกวาชวง กลางวัน ยามีการขับออกในชวงกลางคืนในอัตราที่มากกวาชวงกลางวัน ดังนั้นจึงมีขอแนะนําวา ควรการรับประทานยาในชวงกลางวันเพราะจะมีประสิทธิภาพดีกวาในชวงกลางคืน (Ashwini
หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 143 Phone et.al 2012, Harika Jawaji et. al. 2011) การเปลี่ยนแปลงของการทํางานของไตระหวางวัน การจับของยากับโปรตีนใน รางกาย ปริมาณเลือดที่ไหลเวียนผานตับก็เปนปจจัยที่สามารถอธิบายการเปลี่ยนแปลงของ ระดับยาระหวางวันได(Ashwini Phone et.al 2012) กรณีของ Rheumatoid Arthritis, มักจะเกิดอาการตึงขอในตอนเชา และยากลุมนี้ ควรใหในตอนเชาและเที่ยง เนื่องจากอาการ ของโรค NSAIDs จะมีอัตราและชีวประสิทธิผลดีเมื่อรับประทานในตอนเชา สรุปดังนี้ indomethacin: จะมีความเขมขนสูงสุดในเลือดและเวลาที่ยามีความเขมขนสูงสุดจะสูงกวาและใช เวลาสั้นกวาการใหยาตอนกลางคืน ibuprofen: ในการศึกษายาเม็ดเคลือบผลจะตรงขามกับรูปแบบแคปซูลพบวาคาความเขมขน ของ ยาในเลือดจะสูงในชวงรับประทานตอนทองวางและมีคาชีวประสิทธิผลมากในชวง กลางคืน 2 ยาลดความดันโลหิต 2.1 ยากลุมปดกั้นตัวรับเบตา (Beta-Blockers) กรณีของ propranolol จะมีคา Cmax สูงขึ้นและมี Tmax ลดลงในชวงเชา เมื่อเปรียบเทียบ กับตอนกลางคืน แตหากเปนรูปแบบ sustained release ไมพบความ แตกตาง กรณีที่พบความแตกตางนั้น จะพบในยา ที่มีคุณสมบัติละลายในไขมันไดดีจะมีอัตรา การดูดซึมเร็ว เมื่อรับประทานในชวงเชามากกวา ชวงบาย 2.2 ยากลุมปดกั้นแคลเซี่ยม (Calcium chanel-Blockers) ผลที่แตกตางกันในตอนชวงเชาและกลางคืนของยากลุมนี้เชน diltiazem จะ มีประสิทธิภาพ ในการควบคุมความดันโลหิต 24 ชั่วโมง ซึ่งรูปแบบเปนยาออกฤทธิ์เนิ่นและ รับประทานตอนกลางคืนกอนนอน จะลดความดันโลหิตในชวงกลางดึก ยากลุม dihydropyridine จะลดความดันโลหิตระหวางวันและกลางคืน โดยไมขี้นกับเวลาที่ใหยา สําหรับยา nitrendipine ที่ รับประทานตอนเชา (6.00) ออกฤทธิ์ลดความดันโลหิตดีกวา แตหากใหตอนกลางคืนมักจะเกิด ความดันโลหิตสูงชวงกลางดึกไดมากขึ้น สวนยา isradipine การใหตอนกลางคืนจะดีที่สุดใน การควบคุมความดันโลหิต 24 ชั่วโมง ซึ่งเหมาะกับผูปวยโรคไตเรื้อรัง ที่มีความดันโลหิตในชวง กลางคืนต่ํากวาตอนกลางวัน (Dipping pattern) 2.3 ยากลุมยับยั้ง Angiotensin Converting enzyme (Angiotensin Converting Enzyme inhibitors, ACEI)
144 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย ยา trandolapril ที่มักจะใหกอนนอนและตอนเชา พบวาการ ใหยาดังกลาว กอนนอนจะมี ประสิทธิภาพเมื่อเทียบกับตอนเชาrimipril จะลดความดันโลหิตในชวงกลางวันไดดี ถารับประทานตอนเชา และลดความดันโลหิตตอนกลางคืนไดดี หากรับประทานตอนกลางคืน spirapril จะมีฤทธิ์ลดความดันโลหิต ตลอด 24 ชั่วโมงไดดี หากรับประทานตอนเชาเมื่อ เปรียบเทียบกับรับประทานกอนนอน ซึ่งรูปแบบยาสามารถใหไดวันละครั้ง เนื่องจากยานี้มีคาครึ่ง ชีวิตการกําจัดยานานประมาณ 40 ชั่วโมง (Ashwini Phone et.al 2012, Harika Jawaji et. al. 2011) 3. ยาปดกั้นตัวรับ H2 (H2 receptor blockers) มีคําอธิบายทางสรีระวิทยาของรางกายที่จะมีผลตอยาคือ ยานี้ควรรับประทาน ในชวงบาย หรือตอนกลางคืน ไมวาจะเปนยาที่มีคาครึ่งชีวิตยาวหรือสั้น กรณีของยากลุมนี้เมื่อ ใหตอนกลางคืนจะใหผลดีกวา ใหตามชวงระหวางวัน ปกติตามเวลาเนื่องจากจะมีการหลั่งกรด อาการปวด และมีการแพรผานของกรดมากกวาในชวงกลางคืน เนื่องจากยาสามารถเพิ่ม pH ของกระเพาะอาหารไดในชวงดังกลาว (Harika Jawaji et. al. 2011) 4. ยาแกหอบหืด สวนใหญโรคหอบหืดมักจะมีอาการเกิดขึ้นตอนกลางคืน เนื่องจาก ปอดเปน อวัยวะที่ไวตอสารตางๆ เชน acetylcholine, histamine, ไรฝุน หญา ในตอนกลางคืน มากกวากลางวัน ดังนั้นจึงสามารถรักษาดวย Antihistamine ไดในตอนกลางคืน อีกตัวอยาง หนึ่งคือ theophylline หากใหขนาดที่สูงขึ้นในตอนกลางคืน อาจจะไดประโยชนในการคุม อาการ เพราะมีการศึกษาพบวา theophylline จะมี ความเขมขนสูงสุด (Cmax) สูงและเวลา ที่ยามีความเขมขนสูงสุด (Tmax) สั้นกวาเมื่อใหตอนกลางคืน 5. ยาปฏิชีวนะ มีคําอธิบายทางสรีระวิทยาของรางกายที่จะมีผลตอยาดังนี้ ในการศึกษาเภสัช จลนศาสตรของaminoglycosides, พบวา คาการขจัดยาของ gentamicin, amikacin, isepamicin จะสูงกวาในกรณีที่มี กิจกรรมหรือการเคลื่อนไหว และมีคาครึ่งชีวิตยาวกวา รวมทั้งมีพื้นที่ใตกราฟความเขมขนในเลือดกับเวลา (AUC) สูงกวาในชวงกลางวัน อัตราการขับ ออกทางปสาวะของยากลุมนี้สูง จากการศึกษาพบความผันแปรของคาการขจัดยาระหวางวัน ดังนี้ gentamicin จะมี AUC มากขึ้น คาครึ่งชีวิตยาวขึ้นและคาการขจัดยาทางไต ลดลงในชวง 20.00-24.00 (Rajesh Gollapudi et. al, 2011, Chhabra VS, et al. 2012) ในทางปฏิบัติ จึงนิยมบริหารยากลุมนี้ในตอนเชา เพื่อลดการเกิดพิษตอไต
หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 145 อีกการศึกษาหนึ่งคือยา ciprofloxacin ซึ่งมีการศึกษา การขับยาออกจาก รางกายเมื่อ ใหยากับอาสาสมัครสุขภาพดีจํานวน 12 ราย โดยทําการศึกษาแบบไขวสลับ (crossover) เปรียบเทียบเวลา ในการใหยาระหวาง 10.00 และ 22.00 เมื่อนําตัวอยาง ปสสาวะมาวิเคราะหพบวา การขับออกของ ciprofloxacin ลดลงในชวง 22.00 เมื่อเทียบกับ 10.00 ซึ่งผูวิจัยอภิปรายวา อาจจะเนื่องมาจากผลของ การทํางานของไตในชวงระหวางวัน หรืออาจจะเปนกระบวนการเปลี่ยนแปลงยาในชวงระหวางวัน (Rajesh Gollapudi et al, 2011, Chhabra VS, et al. 2012) มีกรณีการศึกษาในยา ceftriaxone ที่มีการกําจัดยาเปลี่ยนแปลงไปในแตละชวงวัน โดยจะมีคาสูงตอน กลางคืนและลดลงในชวงกลางวันผลการศึกษาของชวงเวลากับผลที่มีตอยา ปฏิชีวนะ สรุปดังตารางที่ 6.2 6. ยาตานการชัก หลักฐานเกี่ยวกับผลของชวงเวลาระหวางวันกับยากันชัก พบในยา valproic acid โดยพบวา จะลดความไวในการหลั่งสาร melatonin โดยแสง เมื่อไดรับยาครั้งเดียวเพื่อ รักษาอาการ bipolar แตไมมี ผลตอปริมาณโดยรวม หรือการออกฤทธิ์ของ melatonin โดย การศึกษาเพื่อดูผลชวงเวลาระหวางวันของ valproate กับ แมลงหวี่ พบวา ยาจะยืดชวงเวลา ที่ตอบสนองตอแสงไดจากการทํา real time PCR fibroblast ของหนูและ มนุษย พบวา valproate จะยืดเวลาการตอบสนองตามชวงเวลาของยีน ซึ่งขึ้นอยูกับเวลาที่ใหยา สําหรับยาอื่นก็มี diazepam ที่จะชะลอการหลั่ง melatonin และมีการ เปลี่ยนแปลงกระบวนการ transcription ของยีนที่ควบคุมเวลาของรางกายดังที่กลาวมาแลว ในการศึกษาของ valproate การรบกวน รูปแบบการนอนหลับยังพบในยา carbamazepine, levetiracepam, lamotrigine, vigabarin, และ gabapentin แตยังไมชัดเจนวา องคประกอบใดของยาที่สามารถเปลี่ยนแปลงวงจรการนอนหรือนาฬิกาชีวิต (Rampopal et. al, 2013)
146 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย ตารางทีˑ 6.2 ผลของเวลาระหว่างวันต่อเภสัชลนพลศาสตร์ของยาปฏิชีวนะ ผลกระทบ ยาปฏิชีวนะ คาเฉลี่ยของระดับยาในเลือดจะสูงขึ้น เวลา 05.00 Netilmicin คาระดับยาต่ําสุด (Trough) จะสูงขึ้นเวลา 9.00 น และระดับยา ในเลือดจะสูงขึ้นเวลา 21.00 น amikacin ระหวางชวง 20.00 - 24.00 น คาครึ่งชีวิตของยาในเลือดจะยาวขึ้น คาการขจัดยาทางไตจะลดลง คาปริมาณยาในรางกาย(วัดจากพื้นที่ใตกราฟของความเขมขน ของยาในเลือดกับเวลา, AUC) จะสูงขึ้น gentamicin และ isepamicin คาการขจัดยาทางไตลดลงเวลา 20.00 และ เวลา 01.30 น. ปริมาณยาสะสมที่ไตเพิ่มขึ้น คาการขจัดยาลดลง amikacin คาปริมาณยาในรางกาย (วัดจากพื้นที่ใตกราฟความเขมขน ของ ยาในเลือดกับเวลา, AUC) จะสูงขึ้น เวลา 24.00 cefodizime คาครึ่งชีวิดของยาในเลือดจะยาวขึ้นเวลา 24.00 Sulfamethoxazole การกําจัดยาทางไตจะลดลงเวลา 22.00 น ciprofloxacin ชวงเวลาของวันไมสงผลกระทบตอ คาครึ่งชีวิตของยาใน เลือด และคาการกําจัดยาทางไต netilmicin ชวงเวลาของวันไมสงผลกระทบตอคาการกําจัดยาทางไต vancomycin ที่มา : Baydar T, Erkekoglu P.. Chronolopharmacokenetics of drugs in toxicological aspects: A short review for pharmacy practitioners. J Res Pharm Pract, 2012;1(1):3-9. 7. ยากดภูมิคุมกัน มีการเพิ่มขึ้นเล็กนอยของพื้นที่ใตกราฟระหวางความเขมขนของยาและเวลา (AUC, AUMC) ซึ่งแสดงถึงปริมาณยาในรางกาย เนื่องจากมีการลดลงของคาการกําจัดยา cyclosporine ในระหวางพัก (ชวงบาย ถึงกลางคืน) เมื่อเปรียบเทียบกับชวงเชา และ ระยะเวลาเฉลี่ยที่ยาอยูในรางกาย (mean residence time) เพิ่มขึ้นในชวงบายและคาพื้นที่ ใตกราฟระหวางความเขมขนและเวลา (AUC, AUMC) จะมากขึ้นกวาชวงเชา จากผล การศึกษาถึงแนวโนมดังกลาวทําใหคําแนะนําในเรื่องวิธีการใหยา cyclosporine เพื่อใหระดับ ยา สมดุลในชวงเชาและบายเพื่อผลในการกดภูมิคุมกัน (Chhabra VS, et al. 2012)
หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 147 8. ยาตานมะเร็ง ในรางกายมนุษยไขกระดูกหนังผิวเยื่อบุผิวที่ปากหรือทวารหนัก การสังเคราะห สารพันธุกรรมในชวงของการแบงเซลลจะไดผลดีกับยาที่ออกฤทธิ์ตรง Sphase และ ผลจะ ลดลงประมาณรอยละ50 หรือนอยกวา ในชวง 00.00-04.00 เมื่อเปรียบเทียบกับชวงกลางวัน การทํางานของเอนไซม dyhydropyrimidine dehydrogenase ใน mononuclear cell ของมนุษยจะเพิ่มขึ้นประมาณรอยละ 40 เมื่อเวลาประมาณเที่ยงคืน ซึ่งเอนไซม ดังกลาวมีสวน สําคัญในการเปลี่ยนแปลง 5-FU ปรากฏการณนี้ จึงชวยใหผูปวยทนตอยาไดมากขึ้น ระหวาง เวลาดังกลาว (00.00-04.00) ในทางตรงกันขาม ในยา cisplatin ผูปวยจะทนตอยาดีขึ้นใน ชวงเวลา 16.00-20.00 กาลจลนศาสตรของยา cisplatinจึ งนํามาสูการใหยาในตอนกลางคืน เพื่อลดการเกิดพิษตอไต การพบปรากฎการณดังกลาวแสดงใหเห็นวาควรคํานึงระยะเวลาตางๆ ที่ใหยาตานมะเร็งแกผูปวย มีคําแนะนําในการบริหารยาตานมะเร็งตามตารางที่ 6.3 เพื่อใหได ประสิทธิภาพและผูปวยทนตอยาไดมากที่สุด (Chhabra VS et al., 2012) ตัวอยางของความรูนี้แสดงในตารางที่ 6.4 และ ขอเสนอของขนาดยาที่ เหมาะสม ของการบริหารยาแสดงดังตารางที่ 6.5 การประยุกต์ใช้ความรู้ทางกาลเภสัชจลนพลศาสตร์ทีˑเกีˑยวกับการขับยา ออกจากร่างกาย 1. การรับประทานยาแกอักเสบ จากการศึกษาเรื่องกาลเภสัชจลนศาสตรของยาแกอักเสบกลุมที่ไมใชเสตียรอยด (Non-steroidal Anti-inflammatory drugs, NSAIDs) ที่พบวา การใหยาตอนเชาจะสามารถ มีฤทธิ์แกอักเสบไดผลดีกวา ดังนั้นก็จะแนะนําใหผูปวยรับประทานยาตอนเชา และเที่ยง เวน แตมีอาการในชวงอื่นดวย พยาธิสภาพ ของโรคมัก จะมีอาการเกิดขึ้นในตอนเชา เชนในโรครู มาตอยดที่มีอาการปวด หรือขอติดตอนตื่นนอน ดังนั้น การแนะนําใหรับประทานยากลุม NSAIDs ในชวงเชา และเที่ยง ตอนเกิดอาการ จะทําใหยาไดผลมากขึ้น นอกจากนี้ยังรวมไปถึง ยาลดการอักเสบในกลุม DMARDs ที่ใชรักษาโรครูมาตอยด เชน methotrexate ที่จะเสี่ยงตอ การเกิดพิษ หากรับประทานชวงกลางคืน เพราะจะมีคาการขจัดยาที่ลดลงตามกลไกของ รางกายใน ระหวางวัน ซึ่งจะมีการทํางานของอวัยวะที่ทําการกัดสารพิษลดลงในตอนกลางคืน ตามที่กลาวมาแลวขางตน การรับประทานยาตอนเชาก็จะชวยลดการเกิดพิษจากยาได
148 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย ตารางทีˑ 6.3 คําแนะนําในการบริหารยาต้านมะเร็ง ยา ชนิดของมะเร็ง เวลาทีˑจะทําให้ผู้ป˳วยทนต่อยา doxorubicin ovarian bladder 06.00 (>18.00) 4-Tetrahydropyranyl adriamycin ovarian 06.00 (>18.00) cisplacin ovarian bladder 16.00-20.00 (> 04.00-08.00) 18.00 (> 06.00) etoposide 5-FU methotrexate anthracyclins solid tumors 07.00 (>19.00) 02.00-10.00 08.00 early morning ที่มา : Chhabra VS, Tilloo SK, Walde SR., Ittadwar AM. The essentials of chronopharmacotherapies. International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 2012;4(3), 1-8. ตารางทีˑ 6.4 การบริหารยาระหว่างวันซึˑงมีผลกระทบต่อเภสัชจนพลศาสตร์ ยา ผล กลุมยาปฏิชีวนะ aminoglycosides การศึกษาในสัตวทดลองจะพบพิษตอไตสูงสุดเมื่อบริหารยาในตอนกลางคืน gentamicin การบริหารยาในชวงกลางวันจะลดพิษตอไตและเพิ่มประสิทธิภาพของยาปฏิชีวนะ tobramycin เมื่อใหยา tobramycin ในตอนกลางคืน (02.00) คาการขจัดยาโดยรวมจะ เพิ่มขึ้นและ AUC ลดลงกวาตอนที่ไดรับเวลา 14.00 amikacin Amikacin ในมนุษยจะมีคา ke สูงในตอนเชามากกวาตอนกลางคืน ceftriaxone คาการขจัดยารวมของ ceftriaxone จะเปลี่ยนแปลงตามชวงเวลาของวัน คือมีคาสูงในตอนกลางคืนและมีคาต่ําสุดในตอนกลางวันเมื่อศึกษาในหนูทดลอง ciprofloxacin จากการศึกษาในมนุษย ปริมาณของ ciprofloxacin ที่ขจัดทางปสสาวะจะมาก ขึ้นเมื่อใหยาตอน 10.00 น. เมื่อเทียบกับ 22.00 น. 4-ampicilin การศึกษาในหนูทดลอง คาการขจัดยาของ Ampillin ทางน้ําดี และทางไต จะเพิ่มขึ้นอยางมีนัยสําคัญตอนกลางวันมากกวาตอนนอนหลับ