หลักการเภสัชจลนศาสตร์การขับยาออกจากร่างกาย

หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 49 บกพรองไป เชน มีการทํางานของไตบกพรอง จะสงผลตอการขจัดยา เชน หากมีภาวะที่ทําให เลือดไหลเวียนไปที่ไตนอยลง หรือดวยอายุที่มากขึ้น ทําใหอัตราการกรองของไตลดลง เราก็จะ สามารถทราบไดจากคาของการขจัดยา เนื่องจากคาการขจัดยามีความสัมพันธกับการไหลเวียนเลือด ผานอวัยวะที่ทําการขจัดยา และปจจัยอื่นๆ ที่มีผลตอการทํางานของอวัยวะที่ ทําการขจัดยา เชน การทํางานของเอนไซม(ซึ่งจะกลาวในบทของการขจัดยาทางไตและตับตอไป) ดังนั้นในทางคลินิกก็จะมีการตรวจวัดคาการขจัดยาของอวัยวะหลักๆ เชนไต หาก คาดังกลาวมีแนวโนมลดลงก็แสดงวา การทํางานของอวัยวะที่ทําการขจัดยาลดลงซึ่งตองหา ปจจัยที่เปนสาเหตุมีการศึกษาถึงการเปลี่ยนแปลงคาการขจัดในผูปวยโรคไตในระดับตางๆ (รายละเอียดจะกลาวถึงในบทของ ยาขจัดยาทางไต) แตสรุปผลการศึกษาไดดังตารางที่ 2.5

50 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย ตารางทีˑ 2.5 ค่าทางเภสัชจลนศาสตร์ของการขจัดยา ceftriaxone 1 g ในผู้ป˳วยไตบกพร่องระดับต่างๆ Renal function (N) Age (year) Bodyweight (Kg) CLcr (mL/min/1.73m 2 ) (h -1 ) T ½ (h) V (liters) CLp (mL/h) CLr (mL/h) Fe(%) Dialysis (4) 44.3+ 17.7 67.2+ 12.6 - 0.040+0.08 17.3 13.8+3.2 538+69 - - Impaired Severe Moderate Mild 63.6+ 8.6 53.8+ 18.6 60.7+ 10.5 62.5+ 5.3 60.1+7.1 69.5+6.7 8.6 + 2.9 25.3+5.4 52.3+11.5 0.048+0.014 0.053+0.015 0.059+0.023 14.4 13.1 11.7 13.8+ 3.2 13.8+ 3.2 13.8+ 3.2 603+177 529+97 705+251 58.7+16.0 142+127 231+108 10.1+ 2.4 26.9+21.6 32.0+3.4 Normal Young Elderly 28.9+ 4.6 70.5+ 4.5 72.3 + 12.7 71.5 + 9.3 114 + 26 92 + 14 0.093+0.014 0.078+0.019 7.5 8.9 11.0+1.7 10.7+2.1 1203+ 189 833+ 250 416.+ 69 318.+ 66 41.4+ 4.0 39.6+ 8.0 ที่มา : IH Patel, J G Sugihara, R E Weinfeld, E G Wong, A W Siemsen, and S J Berman. Ceftriaxone pharmacokinetics in patients with various degrees of renal impairment... Antimicrob Agents Chemother. 1984 Apr; 25(4): 438–442 จากขอมูลจะเห็นไดวาคาการขจัดยาแปรผกผันกับภาวะของความผิดปกติของไต กลาวคือ หากความ ผิดปกติของไตอยูในระดับที่รุนแรง คาการขจัดยาทางไตจะมีคานอย เราจึงสามารถใชคาการขจัดยา สะทอนการทํางานของไต หรืออวัยวะที่ทําการขจัดยาได

หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 51 2. ศึกษาหรือดูการเปลี่ยนแปลงหากมีการเรงการกําจัดยาเมื่อเกิดพิษในรางกาย คาการขจัดยาสามารถใชดูการเปลี่ยนแปลง เพื่อดูผลของการเรงกําจัดยาเมื่อเกิด พิษตอรางกายไดเนื่องจากคาการขจัดยาสะทอนการทํางานของอวัยวะที่ทําการขจัดยา ดังที่ กลาวมาแลว ดังนั้น ในทางคลินิกจึงนํามาประยุกตในการดูการเปลี่ยนแปลง เมื่อมีการเรงการ กําจัดยาเมื่อเกิดพิษในรางกาย ตัวอยาง เชน ในการขจัดยาทางไต วิธีหนึ่งในการเรงการกําจัด ยาออกจากรางกายคือการปรับ pH ของปสสาวะ เพื่อใหยาถูกขจัดทางไตไดเร็วขึ้น เราจะ สามารถติดตามผลของการขจัดยาหลังจาก ปรับเปลี่ยน โดยการดูจากคาการขจัดยาที่ เปลี่ยนแปลงไป นอกเหนือจากการดูอาการทางคลินิก (รายละเอียด ของการคํานวณคาการ ขจัดยาทางไต จะกลาวถึงในบทตอไป) ตวอยางการศึกษาผลในการปรับ pH ตอการขจัดยาคือ การศึกษาผลของ pH ตอคาทางเภสัชจลนพลศาสตรของยา ciprofloxacin (แสดงดังตารางที่ 2.6) จากตารางจะเห็นวาคาการขจัดยา ciprofloxacin เพิ่มขึ้นเมื่อปสสาวะเปนกรดสงผลให ความเขมขนและปริมาณยาในรางกายลดลง ตารางทีˑ 2.6 ผลการศึกษาปˏจจัยของการเปลีˑยนแปลง pH ต่อค่าทางเภสัชจลนพลศาสตร์ ของยาciprofloxacin Pharmacokinetics variables Results (SD) under treatment with NaHCO3 NH4Cl H2O Cmax (mg/mL) 1.729 (0.33) 1.506 (0.238) 1.804 (0.421) Tmax (h) 1.2 (0.2) 1.3 (0.5) 1.0 (0.4) T1/2 (h) 4.6 (1.6) 4.3 (1.1) 4.2 (0.8) AUC (mg*hr/mL) 5.147 (0.680 5.320 (0.770) 5.649 (0.884) CL/F (L/h) 37.971 (6.711) 39.011 (5.599) 37.464 (5.194) V/F (L) 248.462 (78.602) 234.484 (46.28) 223.377 (37.52) CLR(L/h) 16.08 (3.02) 16.78 (2.67) 16.31 (2.67) Ae (mg) 82.4 (16.5) 88.4 (14.5) 90.53 (9.5) ที่มา : Marika Kamberi, Kimiko Tsutsumi, Tsutomu Kotegawa, Koichi Kawano, Koichi Nakamura, Yoshihito Niki, and Shigeyuki Kanako. Influences of Urinary pH on ciprofloxacin Pharmacokinetics in Humans and Antimicrobial Activity In Vitro versus Those of Sparfloxacin. Antimicrobial agents and Chemotherapy. 1999;43(3):525-29.

52 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย 3. ปรับขนาดยาในผูปวยที่มีการทํางานของอวัยวะที่ทําการขจัดยาบกพรอง คาการขจัดยาที่ไดจะชวยในการปรับขนาดยาในผูปวยที่มีการทํางานของอวัยวะที่ ทําหนาที่กําจัดยาบกพรอง ในการขึ้นทะเบียนยาตองมีการรายงานขอมูล ดังกลาววาตองปรับ ขนาดยา อยางไรหรือไม ในผูปวยที่มีการทํางานของอวัยวะหลักที่ทําการขจัดยาบกพรองเชน ตับ หรือไต ซึ่งในการคํานวณขนาดยาจะมีคาการขจัดยาอยูดวยตามสมการ Dose = CL x AUC/F หรือหากเราทราบความเขมขนของยาในเลือดที่สภาวะคงที่ (C steady state) เราก็จะสามารถคํานวนขนาดยาได หากทราบคาการขจัดยาของผูปวยตามสมการ Dose= CL x C steady state x /F ตัวอยาง ขนาดยา ceftriaxone เมื่อผูปวยมี Renal clearance = 25 mL/min และให ระดับยาในเลือดที่สภาวะคงที่เทากับ 30 µg/mL โดยใหยาทุก 12 hrs แทนคาในสมการ Dose= CL x C steady state x /F ดังนี้ CL= 25 mL/min = 1.5 L/hr C steady state = 30 µg/mL = 12 hrs F=1 จะไดขนาดยาเทากับ 0.54 g /12 h = 0.5 g q 12 hrs ซึ่งขนาดของ ceftriaxone ในผูปวยที่มีไตปกติคือ 1-2 g q 12 hrs จะเห็นวาใน ผูปวยรายนี้มีการทํางานของไตบกพรองจึงไดรับขนาดยานอยกวาในคนที่ไตทํางานปกติ เราสามารถคํานวนการคาการขจัดยาดังกลาวในผูปวยที่มีการทํางานของไตปกติดังนี้ จากสมการ Dose= CL x C steady state x /F แทนคาในสมการ Dose = 1 g, C steady state = 30 µg/mL = 12 hrs F=1 จะได CL = 166.67 mL/min หรือ 2.78 L/hr

หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 53 จะเห็นวาในผูปวยรายนี้มีการทํางานของไตบกพรองจึงมีการขจัดยานอยกวาเมื่อ เปรียบเทียบกับคนที่ไตทํางานปกติ 4. ใชในการตรวจสอบอัตรกิริยาของยาที่ไดรับรวมกัน ในการใหยาสองชนิดรวมกัน ยาทั้งสองชนิดอาจจะเกิดปฏิกิริยาตอกัน หรือ เรียกวาอันตรกิริยาซึ่งการเกิดอันตรกิริยาตอกันของยานั้นจะแบงเปนสองแบบใหญๆ คือ การเกิด อันตรกิริยาทาง เภสัชจลนศาสตร (pharmacokinetics interaction) กลาวคือมีผลตอกระบวนการ ทางเภสัชจลนพศาสตรและ การเกิดอันตรกิริยาทาง เภสัชพลศาสตร (pharmacodynamics interaction) คือมีผลตอกระบวน การทางเภสัชพลศาสตร เชนมีผลตอการจับกับตัวรับ ใน กรณีของคาการกําจัดยา จะมีประโยชนในการตรวจสอบอันตรกิริยาของยากรณีที่ยาตัวหนึ่งไป มีผลตอกระบวนการกําจัดยาของยาอีกตัวหนึ่ง เพราะหากมีผลจริงจะมีการเปลี่ยนแปลงของคา การขจัดยา เมื่อไดรับยารวมกัน เปรียบเทียบกับยาเดี่ยวๆ และคาการขจัดยาจะกลับมา ใกลเคียงเดิม เมื่อหยุดการใหยา ตัวอยางการเกิดอันตรกิริยาของยาที่มีผลตอ คาการกําจัดยา แสดงดังตารางที่ 2.7ซึ่งเปนการศึกษาผลของยา rifampicin และ ยา rifabutin ตอการ กําจัดยา ของ theophylline จากตารางจะเห็นไดวา ยา rifampicin จะมีผลทําใหคาการขจัดยา theophyline เพิ่มขึ้น ยาจะอยูในรางกายสั้นลงแตยา rifabutinแถบจะไมมีผลตอคาการขจัดยา ของ theophylline(Gillum et al 1996)จากผลการศึกษาดังกลาว สามารถนําไปใชประโยชนใน การดูแลผูปวยที่ไดรับยา 2 ชนิดนี้รวมกับ theophylline คืออาจจะตองมีการปรับขนาดยา theophylline ในผูปวยที่ไดรับ rifampicin แตไมตองปรับขนาดยาในผูปวยที่ไดรับ rifabutin ตารางทีˑ 2.7 ค่าทางเภสัชจลนพลศาสตร์ของ 4 ปˏจจัยทีˑศึกษา Treatment AUC (µgxh/mL) CL renal (L/h) T1/2 (h) Cmax (µg/mL) Theophylline alone (rifampicin base line) 140+ 24 3.2+ 0.7 7.2+ 1.7 10.9+ 1.3 Theophylline + rifampicin 100+ 24* 4.4+ 0.7* 5.4+ 1.0* 10.6+ 1.1 theophylline alone (rifabutin base line) 136+ 48 3.5+ 0.9 6.8+ 1.9 11.0+ 1.2 Theophylline + rifabutin 138+ 45 3.6+ 0.9 6.8+ 1.9 10.3+ 0.8 * p< 0.001 ที่มา : J. Gregory Gillum, Jefferson M Sesler, Vivian L Bruzzer, Debra S Israel, and Ron E Polk. Induction of Theophylline Clearance by Rifampin and Rifabutin in Healthy Male Volunteers. Antimicrobial agents and Chemotherapy.1996;40 (8): 1866-69.

54 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย 5. ใชในการคํานวนคาทางเภสัชจลนพลศาสตรอื่นๆ คาการขจัดยาสามารถใชคํานวณคาทางเภสัชจลนพลศาสตรอื่นๆ ไดตามสูตรตางๆ * ดังนี้ 5.1 Elimination rate constant (ke) ݇݁ = ܮܥ ܸ݀ = ݈݊( 1ܥ 2ܥ ) (2ݐ − 1ݐ) = 2ܥ݈݊ − 1ܥ݈݊ 2ݐ − 1ݐ Half-life ݐ 1⁄2 = 0.693 ܸ݀ = ܮܥ ݈݊(2) ݇݁ = 0.693 ݇݁ 5.2 Average concentration (steady state) = ̅ܥ ܦܨ ܮܥ 5.3 Constant rate infusion 5.3.1 Plasma concentration (during infusion C = k଴ CL (1 − e ି୩ୣ୲) 5.3.2 Plasma concentration (steady state) C = k଴ CL 5.4 Short term infusion 5.4.1 Peak (single dose) = ௫௠௔ܥ ݁ݏ݋ܦ ܶ ∙ ܮܥ ∙ (1 − ݁ ି௞೐௧ ) 5.4.2 Trough (single dose) ݁ − 1 ∙ (௫௠௔ܥ = ௡௜௠ܥ ି௞೐௧)

หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 55 5.4.3 Peak (multiple dose) = ௫௠௔ܥ ݁ − 1݁ (ݏ݋ܦ ି௞೐௧ ) ݁ − 1 ∙ ܶ (ܮܥ ି௞೐௧) * (รายละเอียดของสมการสามารถอานเพิ่มไดในเอกสารอางอิงทายบท (Ritschel W, Kearns G. Handbook of basic pharmacokinetics 2009, Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics 2022) จากสมการจะเห็นไดวาคาการขจัดยาจําเปนตองใชในการคํานวณหาตัวชี้วัด หรือ นํามาใชพารามิเตอรทางเภสัชจลนพลศาสตรอื่นๆ เชน 1. คาคงที่ในการกําจัดยา (elimination rate constant) 2. ปริมาตรการกระจายตัวของยา (volume of distribution) 3. คาครึ่งชีวิตของยาในรางกาย (half-life) 4. ความเขมขนเฉลี่ยของยาในพลาสมา ที่สภาวะคงที่ (steady state) 5. ความเขมขนของยาในพลาสมาเมื่อใหยาแบบหยด (infusion) 6. ความเขมขนของยาสูงสุดเมื่อใหยาแบบหยดระยะสั้น (short infusion) ตัวอยาง ผูปวยหญิงรายหนึ่ง ตองเขารับการรักษาที่โรงพยาบาลดวยภาวะติดเชื้อ ไดรับ ceftriazone ขนาด 1 g ทุก12 ชั่วโมง หากคาการขจัดยาในผูปวยหญิงรายนี้เทากับ 0.7 L/h จงหาความ เขมขนเฉลี่ยของยาในพลาสมา ที่สภาวะคงที่ (steady state) จากสถานการณดังกลาว เราทราบ 1. ขนาดยาและความถึ่ในการใหยา D = คือ 1 g ความถี่ในการใหยา หรือชวงในการใหยา () = 12 hr 2. คาการขจัดยา = 0.7 L/hr เราสามารถหาความเขมขนเฉลี่ยของยาในพลาสมา ที่สภาวะคงที่ (steady state) ไดจากสูตร average concentration (steady state) = ̅ܥ ܦܨ ܮܥ โดยคา bioavailability (F) = 1 เนื่องจากเปนยาฉีด ดังนั้นเมื่อแทนคาจะไดคา

56 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย ความเขมขนเฉลี่ย ของยาในพลาสมาที่สภาวะคงที่ (Steady state) =̅ܥ 1ݔ1 (݃) 0.7 (ܮ/ℎݎ ∙ (12ℎݎ = 0.11 (݃/݉ܮ = (100 ݉݃/ܮ ดังนั้นคาความเขมขนเฉลี่ยของยา ceftriazone ในพลาสมา ที่สภาวะคงที่ (steady state) ของ ผูปวยรายนี้คือ100 mg/L สรุป 1. คาการขจัดยาแบงไดเปน 2 ประเภทใหญๆ คือคาการขจัดยาโดยรวม และคา การขจัดยาของแตละอวัยวะที่ทําการขจัดยา 2. ปจจัยที่สงผลตอคาการขจัดยามีดังนี้ 2.1 ปริมาตรการกระจายตัวของยา 2.1.1 อัตราการไหลเวียนของเลือด 2.1.2 คาการสกัดยา (extraction ratio) 3. ประโยชนของคาการขจัดยาที่สามารถนําไปใชได 3.1 ทราบวิถีในการขจัดยาอยางคราวๆ วาขจัดผานอวัยวะใดบาง 3.2 ดูประสิทธิภาพในการทํางานของอวัยวะที่ทําการขจัดยา 3.3 ใชในการศึกษาหรือดูการเปลี่ยนแปลงหากมีการเรงการกําจัดยาเมื่อเกิดพิษ ในรางกาย 3.4 ปรับขนาดยาในผูปวยที่มีการทํางานของอวัยวะที่ทําการขจัดยาบกพรอง 3.5 ใชในการตรวจสอบอัตรกิริยาของยาที่ไดรับรวมกัน 3.6 ใชในการคํานวนคาทางเภสัชจลนพลศาสตรอื่นๆ

หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 57 เอกสารอ้างอิง Gillum J, Sesler J, Bruzzese V, Israel D, Polk R. Induction of theophylline clearance by rifampin and rifabutin in healthy male volunteers. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1996;40(8):1866-69. Kamberi M, Tsutsumi K, Kotegawa T, Kawano K, Nakamura K, Niki Y et al. Influences of Urinary pH on Ciprofloxacin Pharmacokinetics in Humans and Antimicrobial Activity In Vitro versus Those of Sparfloxacin. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1999;43(3):525-529. Kok-Yong S, Lawrence L. Drug Distribution and Drug Elimination [Internet]. 2015 [cited 24 April 2017]. Available from: https://www.intechopen.com/books/basic-pharmacokinetic-conceptsand-some-clinical-applications/drug-distribution-and-drug-elimination Le J. Drug Excretion - Clinical Pharmacology - MSD Manual Professional Edition [Internet]. MSD Manual Professional Edition. 2019 [cited 11 April 2019]. Available from: https://www.merckmanuals.com/professional/clinicalpharmacology/pharma cokinetics/drug-excretion Patel I, Sugihara J, Weinfeld R, Wong E, Siemsen A, Berman S. Ceftriaxone pharmacokinetics in patients with various degrees of renal impairment. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1984;25(4):438-442. Ritschel W, Kearns G. Handbook of basic pharmacokinetics. Washington, D.C.: American Pharmacists Association; 2009. Rowland M, Tozer T. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics. 4th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer-Lippincott William & Wilkins; 2011. Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 8th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing.; 2022.

หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 59 บททีˑ 3 การขับยาทางไต

หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 61 บททีˑ 3 การขับยาทางไต การขับยาทางไต จากหลักการการขับยาในบทที่ 2 จะเห็นไดวา ไตเปนอวัยวะหลักที่ทําหนาที่ขจัดยา ยาหลายตัวขับออกทางไตในรูปที่ไมเปลี่ยนแปลง กอนที่จะกลาวถึงกระบวนการขจัดยาทางไต จะกลาวถึงโครงสรางและหนาที่ของไตพอสังเขปดังนี้ ไต (Kidneys): มี 2 ขาง ซายและขวา ในชองเชิงกราน ลักษณะจะเหมือนรูปถั่ว จะประกอบดวยหนวยเล็กมากมายเรียกวาหนวยไต (nephron) ซึ่งมีหนาที่ผลิดน้ําปสสาวะ (ตามรูปที่ 3.1) โครงสรางของไตประกอบดวย 1. Renal corpuscle 2. Renal tubules Renal corpuscle ประกอบดวย 1. Glomerulus: เปนกลุมของหลอดเลือดฝอย 2. Bowman’s capsule: เปนผนังที่หุม Glomerulus ประกอบดวยเนื้อเยื่อบุผิว 2 ชั้น (2 layers-epithelium). ทอไต (Renal tubules) ประกอบดวย 4 สวน 1. ทอไตสวนตน (Proximal tubules) 2. Loop of Henle 3. ทอไตสวนปลาย (Distal tubules) 4. ทอโดยรวม (Collecting tubules)

62 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย เสนเลือดหลักที่ไปเลี้ยงไต (Renal blood vessels) คือ 1. Renal artery 2. Afferent arteriole 3. Efferent arteriole รูปทีˑ 3.1 โครงสร้างของไต ที่มา : https://www.topperlearning.com/answer/structure-human-brain-and-structure-of-anephron/cji7pkk http://www.popsugar.co.uk/files/health/BodyGuide/reftext/html/urin_sys_fin.html

หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 63 การขจัดยาทางไตนั้น ประกอบดวย 3 กระบวนการ (Rowland M and Tozer T. 2009, Ritschel W and Kearns G, 2011, Shargel&Yu, 2022) 1. กระบวนการกรอง (Glomerular filtration) กระบวนการดังกลาวคือ ของเหลวจากรางกาย (พลาสมา) จะถูกกรองผานกรวย ไต ซึ่งเปน กระบวนการแรกของการสรางน้ําปสสาวะ การแพรผานแบบ passive จะเปนกลไก หลักที่สําคัญซึ่งขึ้นกับความ ดันของเยื่อบุผิวทั้งสองดานของ glomerulous ซึ่งประกอบดวย 1.1 Hydrostatic pressure ของเสนเลือดเขาสูไต (afferent arteriole) 1.2 Intracellular hydrostatic pressure และ Osmotic pressure ของปสสาวะ (ซึ่งขึ้นอยูกับโปรตีนที่อยูjในพลาสมา แตปกติจะไมมีโปรตีนในปสสาวะ) คานี้จะแสดงถึงความเหมาะสมของความดันที่กรองผาน glomerulus นอกจากนี้ เสนผาน ศูนยกลางควรจะอยูระหวาง 75-100 Angstrom ยาที่มีมวลโมเลกุล (MW) สูงกวา 20,000- 50,000 จะไมสามารถผาน glomerulus. จากการศึกษา hemoglobin ซึ่งมี MW = 68,000 หรือ albumin ซึ่งมี MW = 69,000 จะไมถูกกรองดังนั้นจึงเปนเหตุผลที่มาอธิบายวาเพราะเหตุใดจึง ไมมีโปรตีนในปสสาวะหากการทํางานของไตยังปกติและอาจจะสรุปไดวาสิ่งที่กรองออกมาจะ มีสวนประกอบคลายกับพลาสมายกเวนโปรตีน อัตราการกรองขึ้นกับขนาดของโมเลกุล ยาซึ่ง จะจับกับอัลบูมินจะไมถูกกรองและอัตตราการกรองจะเปนสัดสวนโดยตรงกับยาอิสระใน พลาสมา โดยทั่วไปแลว อัตราการกรองจะมีคาประมาณ120-130 mL/hr ขณะที่ปริมาตรของ พลาสมาตอนาที ประมาณ 600 mL ยาที่มีมวลโมเลกุลต่ํา (MW<20,000-50,000) จะถูก กรอง และอัตราการกรองสามารถ คํานวณไดจากสมการตอไปนี้ Rate of filtration = GFR x Cu Cu = Concentration of unbound drug GFR = Glomerular filtration rate การคํานวณ Glomerular filtration rate การคํานวณเริ่มจากการหายาหรือสารที่มีกระบวนการขับออกจากรางกายโดยการกรอง ผานทางไตอยางเดียว เชน innulin หรือ creatinine, ดังนั้นคาการขจัดยาของสารนั้นก็จะเทากับ อัตราการกรอง ซึ่งปกติมีคาประมาณ 120-130 mL/min. GFR จะสัมพันธกับพื้นที่ผิวของ รางกาย (Body surface area) และรูปแบบของยา (free หรือ protein bound drug) หากยาใน รูปแบบอิสระเพิ่มขึ้น GFR ก็จะเพิ่มขึ้น

64 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย 2. กระบวนการดูดกลับทางทอไต (Tubular reabsorption) บางกรณี แมวายาจะสามารถกรองผานไดแตก็ไมพบยาในของเหลวที่กรองผาน หรือปริมาตร ของเหลวที่กรองผานลดลง ปรากฏการณดังกลาวยืนยันไดวามีกระบวนการดูด กลับทางทอไต ซึ่งประมาณรอยละ 80-90 ของ ของเหลวที่กรองไดจะมีการดูดกลับทางทอไต สวนตน (Proximal tubule) สําหรับของเหลวสวนที่เหลือจะถูกดูดกลับที่ทอไตสวนปลาย (Distal tubule) และทอรวม (Collecting tubule) กลไกจะสามารถอธิบายโดยประเด็น ตอไปนี้ 2.1 กระบวนการดังกลาวเกี่ยวกับคุณสมบัติการชอบละลายในไขมัน (lipophillic) และ จะตองเปนรูปแบบ ที่ไมแตกตัว (non-ionized form) 2.2 ตองเกิดการแพรผานแบบ passive ที่ทอไตสวนตน (proximal) หรือสวนปลาย (distal) 2.3 กระบวนการแพรผานแบบ active อาจจะเกิดขึ้นบริเวณทอไตสวนตน (proximal) หรือสวนปลาย (distal) ไดเชน methyldopa ปจจัยที่มีผลตอการดูดกลับของทอไต 1. การจับกับโปรตีน (Plasma protein binding) 2. สัดสวนระหวาง non-ionized และ ionized ซึ่งขึ้นกับคุณสมบัติทาง กายภาพของยา (pKa) และ pH ของของเหลวในทอไต โดยทั่วไป ยาในรูป non-ionized form จะมี lipophilicity มากกวา และ สามารถละลายกลับ ไปสูเนื้อเยื่อไดงายกวา ดังนั้น อาจจะสามารถดูดกลับผาน renal tubule กระบวนการดังกลาวจะลดปริมาณยาที่ขับออกทางปสสาวะ ดังนั้น ยาซึ่งมีคาการขจัดยาต่ํากวา GFR จะสามารถอนุมาณไดวามีกระบวนการการดูดกลับผานทอไต นอกจากนี้ เนื้อหาในเรื่องนี้จะกลาวถึงผลของ pH ของปสสาวะ และ คุณสมบัติทางกายภาพ ของยาตอกระบวนการดูดกลับของไต ปจจัยที่จะกลาวถึงคือ 1. Partition coefficient ของยา 2. % non-ionized ของยาในปสสาวะซึ่งขึ้นกับ pKa ของยาและ pH ของ ปสสาวะ สัดสวนหรือ %non-ionized ของยาในปสสาวะ สามารถคํานวณโดยใชสูตร Henderson-Hasselbalch logܽ + ܭp = ܪ݌ ;݀݅ܿܽ ݇ܽ݁ݓ [Ionized] [Non-ionized]

หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 65 [݀݁ݖ݅݊݋݊ܫ] ௔௄௣ିு௣10݁݀ = ݖ݅݊݋݅ − ݊݋ܰ] = ݀݁ݖ݅݊݋݊݅ ݃ݑݎ݀ % 100ݔ [݀݁ݖ݅݊݋ܫ] [݀݁ݖ݅݊݋݅ − ݊݋ܰ] + [݀݁ݖ݅݊݋ܫ] log + pKa = ܪ݌ ;݀݅ܿܽ ݇ܽ݁ݓ [Ionized] [Non-ionized] = 10 ୮ୌି୮௄౗ 1 + 10 ୮ୌି୮୏౗ x100 % drug inonized = 1 1 + 10 pH-pKa ݔ100 ดังนั้น สมการนี้จะทําใหเราทราบวายานั้นจะพบในรูปใดในปสสาวะมากกวา กัน ผลของ pH ในทางเดินปสสาวะ ตอการแตกตัวของยาและตอกระบวนการดูดกลับทางทอ ไตแสดงดังตารางที่ 3.1 และตัวอยางของยาที่มีคาการขจัดยาเปลี่ยนไป เมื่อมีการเปลี่ยน pH แสดงดังตารางที่3.2 คําอธิบาย โดยสังเขปเปนดังนี้ ยาที่มีคุณสมบัติเปนกรด 1. pH ของปสสาวะจะไมมีผลตอยาที่คา pKa <2 เนื่องจากยาดังกลาวจะแตก ตัวในทุก pH และในทางปฏิบัติกระบวนการดูดกลับจะไมเกิดขึ้น 2. กรณีที่ยามีคา pKa >8 หรือ ยาที่เปนกรดออนมาก ๆ ยาเกือบทุกตัวจะอยู ในรูป non-ionized ที่ทุก pH ของปสสาวะและมักจะถูกดูดกลับทําใหการขจัดยาลดลง 3. การเปลี่ยนแปลง pH จะมีผลตอการแตกตัวของยาตอเมื่อ ยานั้นมี pKa ในชวง 3.0-7.5 และคาการขจัดยาทางไต (renal clearance) จะขึ้นอยูกับ pH เนื่องจาก pH ทํา ใหมีการเปลี่ยนแปลงกระบวนการขับยา

66 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย ตารางทีˑ 3.1 ผลของ pH ปˏสสาวะต่อการแตกตัวของยา pH of urine Percent of drug (ionized) pKa = 3 Percent of drug (ionized) pKa = 5 7.4 5 4 3 100 99 91 50 99.6 50 9.1 0.99 ที่มา : Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 8th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing.; 2022 ตารางทีˑ 3.2 ตัวอย่างยาทีˑจะมีการเปลีˑยนแปลงค่าการขจัดยาหากpHของปˏสสาวะ เปลีˑยนแปลง Clearance เพิˑมขึ˓นเมืˑอปˏสสาวะเป˞นกรด Clearance เพิˑมขึ˓นเมืˑอปˏสสาวะเป˞นด่าง amphetamine chloroquine codeine imipramine morphine nicotine procaine quinine barbiturate nalidixic acid nitrofurantoin phenylbutazone probenecid salicylic acid sulfonamide ที่มา: Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 8th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing.; 2022 สําหรับยาที่มีคุณสมบัตืเปนดาง 1. pH ของปสสาวะ ไมมีผลตอยาที่มีคา pKa >12 เนื่องจากยาจะอยูในรูปแตกตัว ทุกคา pH ของทางเดินอาหาร ในทางปฏิบัติจะไมมีการดูดกลับเกิดขึ้น 2. กรณีที่ยา pKa < 6 หรือยาที่เปนดางออน ยาเกือบทุกตัวจะอยูในรูปไมแตกตัวใน ทุกคา pH ของปสสาวะและมักจะถูกดูดกลับทําใหคาการขจัดยาลดลง 3. กรณีของยาที่เปนดางออนที่มีโมเลกุลมีขั้ว การดูดกลับจะไมเกิดขึ้น การเปลี่ยนแปลง pH จะมีผลตอการแตกตัวของยาตอเมื่อ ยามีคา pKa ในชวง

หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 67 6.0 - 12.0 และคาการขจัดยาทางไตจะขึ้นอยูกับ pH เพราะ pH ทําใหมีการเปลี่ยนแปลง กระบวนการขจัดยา จากทั้งสองกรณี สามารถประยุกตใชทางคลินิกไดตัวอยางเชน กรณีของ phenobarbital over-dose จากทฤษฏีของ pH สามารถประยุกตใชไดดังนี้ เนื่องจาก phenobarbital เปน weak acid, pKa = 7.2 ดังนั้น ขั้นตอนแรกของการเรงการขับถายยา คือการปรับ pH ของปสสาวะ ใหอยูในสภาวะดาง เพื่อจะเพิ่มการแตกตัว ของยาซึ่งจะลดการดูดกลับและเพิ่มการขับออกทางปสสาวะมากขึ้น ซึ่งในทาง ปฏิบัติจะทําการปรับ pH ปสสาวะใหเปนดาง โดยใช NaHCO3 และปรับ pH ใหเปนกรดโดย ใชNH4Cl 3. การหลั่งสารทางทอไต (Tubular secretion) กระบวนการนี้เกี่ยวของกับกลไก active transport ซึ่งจําเปนตองใชพลังงาน และสามารถ เกิดกระบวนการอิ่มตัวไดสวนใหญจะเกิดที่ทอไตสวนตน (proximal tubule) ซึ่งจะสามารถแบงเปน 2 ระบบ คือ 3.1 Weak acid systems: เชน penicillin, sulfonamide, diuretics 3.2 Weak base systems: เชน thiamine, cimetidine, glibenclamide ลักษณะของกระบวนการนี้คือ 1. สามารถอิ่มตัวได(Saturation) ตัวอยางแรกคือ para-aminohippuric acid (PAH); เปนสารที่ใชเพื่อหา renal blood flow โดยใชสมการดังนี้ = ܨܴܲܧ (݊݅݉/ܮ݉) ܸ ݔ ு௉஺ݑܥ ு௉஺ܥ ERPF = effective renal blood flow or renal plasma flow (mL/min) CuPAH = PAH concentration in urine (mg/mL) CPAH = PAH concentration in plasma (mg/mL) V = urine volume excreted per unit time (mL/min) กรณีที่คาความเขมขนของ PAH ในเลือดต่ํา แสดงวาสารดังกลาวถูกขจัดโดย ไต และ coefficient of extraction (Er) จะเทากับ 1 และคาการขจัดยาทางไตของสารนี้ จะ เทากับ อัตราการไหลของเลือดผานไต (จากสมการ CL = QE) คาการขจัดยาจะอยูประมาณ 650 – 700 mL/min ในกรณีที่คาความเขมขนของ PAH ในเลือดเพิ่มขึ้น จะทําใหคาการขจัด

68 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย ยาลดลง และจะไมเทากับอัตราการไหลของเลือดผานไตสารอื่นที่มักใชในการหาอัตราการไหล ของเลือดผานไตคือ iodopyracet (Diodrast) เนื่องจากสารทั้ง 2 ชนิดนี้ จะถูกกําจัดโดย กระบวนการกรองผานไตและ การหลั่งสารผานทอไตซึ่งจะสัมพันธกับอัตราการไหลของเลือด ผานไตและกระบวนการดังกลาวจะเกิดขึ้นอยางรวดเร็วและสามารถขจัดยาออกไดหมด (กรณี ที่มีความเขมขนต่ํา) ดังนั้น คาดังกลาวจะสามารถใชเปนคาอัตราการไหลของเลือดผานไตไดซึ่ง จะมีคา ประมาณ 450-650 mL/min. (Rowland M and Tozer T. 2009, Ritschel W and Kearns G, 2011, Shargel&Yu, 2022) ตัวอยางเพิ่มเติมเกี่ยวกับการเกิดภาวะอิ่มตัวของกระบวนการนี้เชน กรณี ที่คาความเขมขนของยาในเลือดเทากับ 4ng/mL และอ ัตราการขับออก เทากับ 2600 ng/min ยาจะมี clearance เทากับ 650 mL/min หรือเมื่อยามีความเขมขน 200 ng/mL และ อัตราการขจัดยาเทาเดิม คาการขจัดยาจะลดลงเปน 13 mL/min (Rowland M and Tozer T. 2009, Ritschel W and Kearns G, 2011, Shargel&Yu, 2022) 2. มีระบบการแขงขัน (Competition) ยาสองชนิดอาจจะใชระบบเดียวกันในการขจัดยา ดังนั้น เมื่อใหยา 2 ชนิด รวมกันใน เวลาเดียวกัน จากนั้นเมื่อยาผานไปที่หนวยไต จะเกิดระบบการแขงขันกับการจับตัว พา (carrier) เกิดขึ้น ตัวอยางเชน probenecid จะถูกกําจัดโดยกระบวนการ active tubular secretion เหมือนกับ penicillin เมื่อผูปวยไดรับ probenecid รวมกับ penicillin การแขง กันในการจับกับตัวพาจะทําใหการขับยาชาลงและจะมีผลตอระยะเวลาการออกฤทธิ์ของยา penicillin (Rowland M and Tozer T. 2009, Ritschel W and Kearns G, 2011, Shargel&Yu, 2022) 3. การจับกับโปรตีน (Protein binding) การจับกับโปรตีนไมไดมีผลตอกระบวนการนี้เทาใด เพราะกระบวนการนี้ยา จับกับโปรตีนแบบชั่วคราว (reversible) และชวงเวลาที่สารผานสูทอไตสวนตน เพียงพอที่จะ ทําใหเกิดการแยกตัว จากโปรตีนและ ทางทอไต ดังนั้นยาที่มีการจับกับโปรตีนสูงจะสามารถ ขับออกทางทอไตไดจากการศึกษา เปรียบเทียบคาการขจัดยาของยาที่ศึกษากับคาการขจัด สารมาตรฐาน (innulin) จะใชเพื่อบอกกลไก ของการขจัดยาทางไต (แสดงดังตารางที่ 3.3) คา การขจัดยาที่ขับออกมาโดยกระบวนการหลั่งจากทอไต จะไมมีภาวะอิ่มตัวที่ความเขมขนต่ําๆ และ สามารถขจัดโดยการกรองและการหลั่งจากทอไตรวมดวย อยางไรก็ตาม ที่ความเขมขน ของยาสูง รอยละของการหลั่งจากทอไตจะลดลง เพราะอัตราการขับยาลดลง และคาการขจัด ยา จะลดลงจนกระทั่งอัตราการขับยาเทากับอัตรากรอง glomerular filtration rate, GFR) (Shargel L, Yu A 2022)

หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 69 ตารางทีˑ 3.3 เปรียบเทียบระหว่างค่าการขจัดยากับค่าการขจัดสารมาตรฐาน (inulin) สัดส่วนค่าการขจัดยา (Clearance ratio) กลไกการขับยาทางไตทีˑน่าจะเป˞นไปได้ (Probable mechanism of renal excretion) CLdrug < 1 CLinulin ยาถูกดูดกลับบางสวน (drug is partially reabsorbed) CLdrug = 1 CLinulin ยาขจัดโดยการกรองเทานั้น (drug is filtered only) CLdrug > 1 CLinulin มีการขับออกทางทอไตเพิ่ม (drug is active secreted) CLdrug = คาการขจัดยาของยา CLinulin = คาการขจัดยาของ inulin ที่มา : Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 8th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing.; 2022 Renal extraction ratio จากสมการ ܳ = QE௥ = ܮܥ (Ca-Cv) Ca Q (Ca-Cv) คืออัตราการกําจัดและหากยานั้นขับโดยกระบวนการกรองผานไต เทานั้น คาสัดสวนดังกลาวจะเทากับอัตราการกรอง ดังนั้น Q (Ca-Cv) = GFR x fu x C = GFR X Cu E = GFR x Cu Q x C กรณีที่ Cu = C E = GFR Q

70 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย เมื่อพิจารณาสมการขางตน มีขอสังเกตดังนี้ 1. เมื่อคา E นอย คาการขจัดยาจะเปลี่ยนแปลง เมื่อยาในรูปอิสระเปลี่ยนแปลง ดังนั้น ความสามารถในการจับกับโปรตีนจะมีผลตอคาการขจัดยา 2. เมื่อคา E มาก คาการขจัดยาจะไมขึ้นกับความเขมขนของยาในรูปอิสระ แตขึ้นกับอัตราการไหลของเลือดผานไต มีการจัดกลุมยาตามคา renal extraction ratio ดังตารางที่ 3.4 ตารางทีˑ 3.4 การจัดกลุ่มของยาตาม renal extraction ratio ตํ ˑา Low (<0.3) ปานกลาง Intermediate (0.3-0.7) สูง High (>0.7) amoxicillin atenolol cefazolin ciprofloxacin digoxin furosemide gentamicin lithium tetratcycline amiloride cimetidine cephalosporin ranitidine procainamide quaternary ammonium (many) glucuronides hippurates (some) penicillins (many) sulfates (many) glycine conjugates ที่มา : Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 8th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing.; 2022 การคํานวณค่าการขจัดยาจากกราฟ จากสมการ = ܮܥ ோ௔௧௘ ௢௙ ௘௫௖௥௘௧௜௢௡ ௉௟௔௦௠௔ ௖௢௡௖௘௡௧௥௔௧௜௢௡ Plasma concentration x CL = Rate of excretion ดังนั้น คาการขจัดยาจะสามารถประมาณโดยการเขียนกราฟระหวางความเขมขนของ ยาใน พลาสมาและอัตราการขจัดยา จากนั้นหาความชันของกราฟ หรือเขียนกราฟระหวาง พื้นที่ใตกราฟ ความเขมขนและเวลา (Area under the concentration time curve [AUC]) กับยา

หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 71 ที่สะสมในปสสาวะ [Du] และหาความชันของกราฟ ตามรูปที่ 3.2 และรูปที่ 3.3 ซึ่งแสดงเปนสมการ ของกราฟ ดังนี้ หากทุกรูปแบบของยาถูกกําจัดทางไต สมการดังกลาวจะชวยในการคํานวณคาการขจัดยา เมื่อใหยา 1 ครั้ง อยางไรก็ตาม สมการนี้ไมสามารถใชได หากกระบวนการขจัดยาไมได เปลี่ยนแปลงแบบเสนตรงแสดงในรูปที่ 3.4 รูปทีˑ 3.2 Graph ระหว่าง Plasma level และ Rate of excretion ของยา A และ B ที่มา : Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 8th ed. New York: McGraw- Hill Professional Publishing.; 2022 0 10 20 30 40 50 0 5 10 15 20 25 Rate of drug excretion Plasma level (Cp) slope = Clearance A B

72 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย รูปทีˑ 3.3 กราฟระหว่าง [AUC] และ [Du] ที่มา : Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 8th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing.; 2022 รูปทีˑ 3.4 กราฟระหว่าง Plasma level (Cp) และ อัตราการขับยา (Rate of excretion) ซึˑงแสดงถึงกระบวนการขจัดยาโดยการกรองผ่านไต และกลไกการหลัˑงจากท่อไต ที่มา : Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 8th ed. New York: McGraw- Hill Professional Publishing.; 2022. 0 10 20 30 40 50 0 200 400 600 800 1000 [Du] [AUC] Slope = Clearance 0 10 20 30 40 50 60 0 10 20 30 40 50 60 70 Rate of excretion Plasma level (Cp) Filtration only Active secretion

หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 73 คาการขจัดยาจะสามารถคํานวณโดยสมการดังนี้ CLT = KVd CLr = keVd CLH = kmVd จากนิยามของคาการขจัดยาโดยรวมของรางกายสามารถสรุปเปนสมการดังนี้ CLT = CLR + CLH การจับกับโปรตีน (Protein bound drug) : ยาที่จับกับโปรตีนจะไมสามารถกรองผาน glomerulous ได เนื่องจากมีขนาด โมเลกุลใหญดังนั้นจาก สมการดานลาง = ܮܥ ݊݋݅ݐ݁ݎܿݔ݁ ݂݋ ݁ݐܴܽ ݊݋݅ݐܽݎݐ݊݁ܿ݊݋ܿ ܽ݉ݏ݈ܽܲ สามารถปรับเปนดังนี้ = ܮܥ ݊݋݅ݐ݁ݎܿݔ݁ ݃ݑݎ݀ ݀݊ݑ݋ܾ݊ݑ ݂݋ ݁ݐܴܽ ݊ܽ݉ݏ݈ܽ݌ ݊݅ ݃ݑݎ݀ ݀݊ݑ݋ܾ݊ݑ ݂݋ ݊݋݅ݐܽݎݐ݊݁ܿ݊݋ܥ คาการขจัดยาของรางกายสําหรับยาที่เขากันไดกับแบบจําลอง 2 สวน (two compartment model) CLR = kVp หรือ CLR = bVd CLR = keVp คา b, และ β เปนสัมประสิทธคาคงที่ของปริมาตรการ กระจายตัว (Vd) และ คาการขจัดยาทางไต (CLR) ตามลําดับ หากทราบสัดสวนของยาที่ขับออก (Fraction of drug excreted (fu)) = ݑ݂ ௨ܦ ஶ = ܦܨ ݇݁ ܭ = ோܮܥ ݇݁ ܭ ்ܮܥ ݑ݂ = ோܮܥ การหาคาการขจัดยาโดยรวมหลังใหยาทางหลอดเลือดดํา (total body clearance of drug after intravenous infusion) เปนดังสมการ = ்ܮܥ ܴ ௣ܥ

74 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย Cp คือคาความเขมขนของยาในพลาสมา เมื่อถึงภาวะคงที่ (steady state plasma concentration) R คืออัตราการใหยา (rate of drug infusion) อยางไรก็ตามสมการนี้สามารถใชไดเมื่อยาประพฤติตัวตามแบบจําลองแบบ 1 สวนหรือ 2 สวน (One, two compartment model) ปˏจจัยทีˑมีผลต่อการขจัดยาผ่านไต มี 3 ปจจัยหลักที่มีผลตอการขจัดยาผานไตคือ 1. พยาธิสรีรวิทยาของไต (renal physiology) 2. pH ของปสสาวะ (urine pH) 3. การจับกับโปรตีนในพลาสมา (plasma protein binding) สิ่งที่มีผลตอ 3 ปจจัยหลักที่จะทําใหมีการเปลี่ยนแปลงคาการขจัดยาเชน 1. อายุ (Age): ในเด็กแรกเกิด การทํางานของไตจะยังไมสมบูรณและจะมีการ พัฒนาเทาผูใหญเมื่ออายุ6-7 เดือนดังนั้น การขับยาทางไตจะตองมีการพิจารณาในทารก ผูสูงอายุ: การทํางานของไตในผูสูงอายุจะมีการเปลี่ยนแปลงตามดัชนีชี้วัดดังนี้ 1.1 การลดลงของอัตราการกรองผาน glomerulus 1.2 การลดลงของกระบวนการหลั่งสารผานไต (tubular secretion) 1.3 กระบวนการดูดกลับผานทอไต (tubular reabsorption) จะเพิ่มหรือลดลง ขึ้นกับ pH ของปสสาวะ หรือคุณสมบัติทางกายภาพและเคมีของยา 1.4 การลดลงของการไหลของเลือดผานไต จากการเปลี่ยนแปลงดังกลาว การทํางานของไตจะลดลงในผูสูงอายุ ดังนั้น ประชากรกลุมนี้อาจ มีความเสี่ยงมากขึ้นที่จะเกิดพิษจากยา ควรจะตองมีการปรับขนาดยาใน ผูปวยกลุมนี้ 2. ภาวะของโรค (diseases condition): ภาวะของโรคที่ทําใหมีการเปลี่ยนแปลง การจับกับโปรตีนของยา จะมีผลตอการขจัดยาทางไต อยางไรก็ตามจะแบงเปน 2.1 การทํางานลดลงของไตซึ่งจะมีผลตอการกรองที่glomerulus (ทําใหGFR ลดลง)และลด creatinine clearance. นอกจากนี้ การลดลงของการจับกับโปรตีนและการเพิ่มขึ้น ของการเปลี่ยนแปลงยาอาจจะเกิดขึ้น

หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 75 2.2 โรคหัวใจวายเรื้อรัง (chronic heart failure) หรือ โรคตับ (liver disease) จะลดปริมาณเลือดที่ไหลผานไตในผูปวยบางราย ดังนั้นจึงอาจจะกระทบตอการกําจัดยา ซึ่งผล ของโรคที่เปนรวมดวย จะสรุปในตารางที่3.5 เนื่องจากมีปจจัยที่มากระทบตอการขจัดยาทางไตหลายปจจัย ดังนั้นในทาง คลินิกจึงตองมีการประเมิน แตละปจจัยเพื่อใหไดขอสรุปและสามารถหาสาเหตุหลักที่มีน้ําหนัก มากที่สุด ที่ทําใหมีการเปลี่ยนแปลงขจัดยาทางไต ซึ่งในการประยุกตใชคาการขจัดยาทางไต ในทางคลินิกเพื่อการปรับขนาดยาสําหรับผูบวยที่มีการ ทํางานของไตบกพรองจะไดกลาว ตอไป ซึ่งปจจัยที่มีผลตอคาการขจัดยาทางไตตามที่กลาวมาสรุปดังรูปที่ 3.5 ตารางทีˑ 3.5 ปˏจจัยทีˑมีผลต่อการขจัดยาทางไต ปˏจจัย กลไก ผลกระทบ 1. อายุ - เด็กแรกเกิด - ผูสูงอายุ การทํางานของไตยังไมสมบูรณ GFR ลดลง tubular secretion ลดลง อาจจะเพิ่มหรือลด tubular reabsorption renal blood flow ลดลง การขจัดยาลดลง–เพิ่มความเสี่ยงการเกิด พิษในยาที่ขจัดทางไตเปนหลัก การขจัดยาทางไตลดลง ความเสี่ยงตอการเกิดพิษ อาจจะมี การเปลี่ยนขนาดยา 2. ภาวะโรค - โรคไตทํางานบกพรอง (เฉียบพลันหรือเรื้อรัง) - โรคหัวใจ - โรคตับ ผลตอการทํางานของไต GFR ลดลง protein binding ลดลง เพิ่ม เมทาโบลิซึม renal blood flow ลดลง เมทาโบลิซึม ลดลง Clr ลดลง มีผลกระทบโดยเฉพาะอยางยิ่งยาที่ขจัด ทางไตเปนหลักควรจะมีการปรับขนาดยา เพื่อหลีกเลี่ยงการเกิดผลไมพึงประสงค จากการไดรับยาเกินขนาด คอนขางทํานายยาก เนื่องจากมีหลาย ปจจัยมาเกี่ยวของ ที่มา : Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 8th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing;2022

76 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย รูปทีˑ 3.5 สรุปปˏจจัยทีˑมีผลต่อการค่าขจัดยาทางไต ที่มา : Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 8th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing;2022, https://accutoxlab.com/about/, Nature Reviews Cancer 2002;2:521–528 กรณีศึกษา 1. ผูปวยหญิง อายุ50 ปมีอาการปสสาวะไมออก เปนมา 3 วัน กอนหนานี้มีอาการ ปวดขอ จึงไปซื้อยาแกปวดรับประทานเอง ยาที่ซื้อมาพบวาชื่อ ibuprofen จากการวินิฉัย พบวาเกิดภาวะไตวาย เฉียบพลัน (acute renal failure) หรือไตบาดเจ็บเฉียบพลัน (acute kidney injury) จากการใชยาดังกลาว โดยมีคาการทํางานของไตลดลง จากกรณีศึกษานี้เราสามารถอธิบายการเกิดภาวะดังกลาวโดยใชฤทธิ์ทางเภสัช วิทยาของยา ibuprofen ซึ่ง เปนยาในกลุม non-steroidal anti-inflammatory drugs

หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 77 (NSAIDs) วามีการยับยั้ง prostaglandin E2 และ prostaglandin I2 มีผลทําใหหลอดเลือดที่ เขาสูไต (afferent arteriole) หดตัว มีผลลดอัตราการกรอง สรุปไดดังรูปที่ 3.6 รูปทีˑ 3.6 ภาวะไตอักเสบ/ไตวายเฉียบพลันจากการรับประทาน NSAIDs ที่มา : medweb.tulane.edu/pharmwiki/doku.php/nsaid_side_effects 2. ผูปวยชาย อายุ 35 ปไมมีโรคประจําตัว ไมเคยมีประวัติไดรับอาหารเสริมหรือ สมุนไพร ชอบดื่มสุรา ปกติดื่มอยางนอยวันละ 1-2 แกวตอวัน เริ่มดื่มมาตั้งแตอายุ30 ป ผลการตรวจรางกายพบวา มีภาวะตับอักเสบจากการดื่มสุรา ระดับเอนไซมตับสูง (เอนไซม Aspartate transaminase , AST และ Alanine transaminase, ALT) และ โปรเตีนในเลือด ต่ํา (อัลบูมินในเลือด 2.8 mg%) ผูปวยรายนี้ไดรับยา acyclovir เนื่องจากติดเชื้อ Herpes หลังจากรับประทานยา แลว ผูปวยเกิดภาวะ hypokalemia และ มีอาการมืนงง คลื่นไสอาเจียน ในกรณีนี้สามารถอธิบายไดวา ภาวะตับอักเสบของผูปวยและภาวะโปรตีนใน เลือดต่ํา มีผลตอการขับออกของ acyclovir ตามแผนภาพในรูปที่ 3.7 ทําใหระดับยาใน รางกายสูงและเกิดอาการไมพึงประสงคของยาดังกลาวได 3. ผูปวยเด็กหญิงอายุ 5 ป มีอาการไขสูง เจ็บคอ ตรวจรางกายพบหนองที่บริเวณ ทอลซิล ไดรับยา ปฏิชีวนะคือ amoxycillin/clavulanic acid ขนาด 1g วันละ3 ครั้ง ระหวาง การไดรับยา เด็กเกิดอาการ ทองเสีย ถายเหลว จากขอมูลของยาดังกลาว ขนาดยาของเด็กที่มีภาวะติดเชื้อแบคทีเรียที่ทอลซิล (Bacterial Tonsillitis) คือ 500-850 mg ทุก12 ชั่วโมง แตในกรณีนี้ผูปวยไดรับมากกวา ขนาดที่แนะนํา และจากความรูพื้นฐานทางเภสัชจลนพลศาสตรในเด็กจะมีการทํางานของไต

78 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย ไมมากเทาผูใหญกระบวนการ ขจัดยาทางไต ของยากลุมนี้จะมีกระบวนการอิ่มตัว (saturation) การไดรับยาขนาดที่มากเกินไปทําใหระดับ amoxycillin/clavulanic acid ในเลือดสูง สงผล ใหาเกิดอาการรขางเคียงของ clavulanic acid คือทองเสีย ถายเหลว เมื่อพิจารณาการขจัดยาทางไต (เพราะยากลุมนี้ขจัดทางไตเปนหลัก) สามารถ อธิบายดังแสดงในรูปที่ 3.8 รูปทีˑ 3.7 การเกิด acyclovir adverse effects ในผู้ป˳วยทีˑมีภาวะตับอักเสบ

หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 79 รูปทีˑ 3.8 การเกิดท้องเสียจาก clavulanic acid ในเด็กทีˑได้รับยาขนาดสูง สรุป 1. ไตเปนหนึ่งในอวัยวะหลักที่ทําหนาที่ในการขจัดยาออกจากรางกายประกอบดวย สวนของเนื้อไต (renal corpuscle) และ ทอไต (renal tubules) 2. กระบวนการขจัดยาทางไตมี 3 ขั้นตอนคือ 2.1 การกรองผานไต (glomerular filtration) 2.2 การดูดกลับทางทอไต (tubular reabsorption) 2.3 การขับออกทางทอไต (tubular secretion) 3. ในแตละกระบวนการขจัดยาทางไตจะอาศัยหลักการตางๆ ดังนี้(ซึ่งแตละ กระบวนการก็จะใชหลักการใดมากนอยตางกันไป) 3.1 การแพรผานแบบธรรมดา (passive diffusion, passive transport) 3.2 การแพรผานโดยใชตัวพา (carrier mediated diffusion) 3.3 การแพรผานแบบใชพลังงาน (active diffusion, active transport)

80 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย 4. คาการขจัดยาทางไตสามารถคํานวนไดหลายแบบ และมีความสัมพันธกับ renal extraction ratio สามารถแบงเปน 4.1 Low renal extraction ratio 4.2 Medium renal extraction ratio 4.3 High renal extractionratio 5. ปจจัยที่มีผลตอการขจัดยาทางไต 5.1 โครงสรางของไต 5.2 pH ของปสสาวะ 5.3 การจับกับโปรตีน 6. ปจจัยที่มีผลตอปจจัยหลักที่กลาวมาเชน 6.1 อายุ 6.2 โรคที่เปนรวมดวย เชน โรคหัวใจ โรคไต ก็จะมีผลตอคาการขจัดยาทางไต

หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 81 เอกสารอ้างอิง Le J. Drug Excretion - Clinical Pharmacology - MSD Manual Professional Edition [Internet]. MSD Manual Professional Edition. 2019 [cited 11 April 2019]. Available from: https://www.merckmanuals.com/professional/clinical pharmacology/pharmacokinetics/drug-excretion Ritschel W, Kearns G. Handbook of basic pharmacokinetics. Washington, D.C.: American Pharmacists Association; 2009. Rowland M, Tozer T. Clinical pharmacokinetics, and pharmacodynamics. 4th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer-Lippincott William & Wilkins; 2011. Shargel L Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 8th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing.; 2022. Tulane University.Nsaid_side_effects [TUSOM | Pharmwiki] [Internet]. Tmedweb.tulane.edu. 2019 [cited 11 April 2019]. Available from: http://tmedweb.tulane.edu/pharmwiki/doku.php/nsaid_side_effects:

หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 83 บททีˑ 4 การขับยาทางตับ

หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 85 บททีˑ 4 การขับยาทางตับ โครงสร้างของตับ ในบทที่ 3 เรารูหลัการขจัดยาทางไตแลว แตยังมีอีกอวัยวะหนึ่งที่ทําหนาที่ขจัดยาคือ ตับ ตับเปนอวัยวะที่ขนาดใหญที่สุดในรางกายมนุษย (แสดงดังรูปที่ 4.1) น้ําหนักของตับ ประมาณ 1,500 g และ อยูบริเวณชองทองดานขวาบน ใกลๆ กับลําไสเล็ก ซึ่งจะมีกระบวนการนํา เลือดที่ออกจากทางเดินอาหารไปสงที่ตับเพื่อยอย ตับจะมีการเปลี่ยนแปลงโครงสรางของยา โดยระบบ enzyme และสรางสารมากมาย ออกมาสูกระแสเลือด เชน กลูโคส พลาสมาโปรตีน clotting factors, และ urea หรือสารที่จะทําการขับออก ทางน้ําดี นอกจากนี้ยังทําหนาที่ สังเคราะหสารบางอยางและนําไปเก็บไวเชน ไกลโคเจน ไขมัน หรือ วิตามินที่ละลายในไขมัน เลือดจะเขาสูตับทาง portal veinเชนเดียวกับที่มาม ตับออน และถุงน้ําดี อีกทางหนี่ง คือ hepatic artery ที่เปนสาขามาจาก celiac trunk และ descending aorta เสนเลือด hepatic artery และ portal vein โดย hepatic artery จะเปนเสนเลือดสําคัญเชื่อมกับ aorta ในการนําเลือดไปเลี้ยงที่ตับและนํา เลือดออกจากตับไปสูเสนเลือดใหญ inferior venacava (Sigillum facultatis medicae tertiae universitatiscarolinae, 2017). สวนประกอบของโครงสรางตับแบงเปน (ดังรูปที่ 4.2 และรูปที่ 4.3) 1. sinusoid เปนชองเล็กๆ ที่เกิดจากชองวางระหวางเซลลตับ 2. เสนเลือดที่ไปเลี้ยงตับประกอบดวบ 2.1 portal vein 2.2 hepatic artery

86 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย นอกจากนี้ยังมีตอมน้ําเหลืองและมีชองทางเชื่อมกับถุงน้ําดีและทอน้ําดีที่จะเรียกวา “Hilus” การเรียงตัวของ hepatocyteจะเปนลักษณะหกเหลี่ยม (hexagonal) โดยประกอบดวย 3 ชอง sinusoid และ 1 central vein เรียกวา “Lobe” โดยเซลลhepatocyte จะเรียงตัว อยูตรงมุมของหกเหลี่ยม พื้นที่ระหวางการเรียงตัวตอกันของ hepatocyte เรียกวา acinus ซึ่งแบงเปน 3 สวน (รูปที่ 4.3) รูปทีˑ 4.1 โครงสร้างของตับ ที่มา : http://madrat.co/liver-anatomy/ รูปทีˑ 4.2 โครงสร้างของตับ ที่มา : http://science.sciencemag.org/content/sci/295/5557/1005/F1.large.jpg

หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 87 รูปทีˑ 4.3 โครงสร้างละเอียดของตับ ที่มา : http://fblt.cz/en/skripta/ix-travici-soustava/5-jatra-a-biotransformace-xenobiotik/ องคประกอบของ hepatic acinus แบงเปน 3 สวน 1. พื้นที่สวนที่ 1 (Zone 1) แทนสวนของเนื้อเยื่อ parenchaima ที่อยูใกล circum-lobular vein และartery เปนพื้นที่แรกที่ไดสารอาหารและออกซิเจน ในสวนนี้จะ เปนสวนที่เกิดปฏิกิริยา oxidation เปนสวนมาก เชน ปฏิกิริยาการสรางกลูโคส (gluconeogenesis) และ การสรางโปรตีน (proteosynthesis) 2. พื้นที่สวนที่ 2 (Zone 2) จะอยูระหวาง สวนที่1และสวนที่3 ซึ่งจะไดรับ ออกซิเจน จากเลือดที่ไปเลี้ยง ลดลง 3. พื้นที่สวนที่ 3 (Zone3) จะเริ่มตนตั้งแต circum-lobular vein และ artery (ใกลกับ central veins) ซึ่งบริเวณนี้จะมีปริมาณออกซิเจนนอยที่สุด การลดลงของออกซิเจน จะมีผลมากตอบริเวณกระบวนการ detoxication ที่จะมีการลดเลือดที่ไปเลี้ยงลง การแบงแบบนี้ จะมีความสําคัญตอการอธิบายพยาธิสภาพ และการที่ตับโดน ทําลายบางสวนจากพื้นฐานการแบงที่กลาวแลว เซลลตับ (hepatocyte) สามารถแบง ออก เปน periportal และ perivenous hepatocytes 1. Periportal hepatocytes จะเปนกลุมเซลลแรกที่ไดรับเลือดจาก portal vein และ hepatic artery ออกซิเจนและสารอาหารจะไดรับมากที่สุด เซลลจะมี mitochondria มากและมี smooth endoplasmic reticulum (sER) นอย เปนเหตุผลวาเหตุใดปฏิกิริยา oxidation จึงเกิด บริเวณนี้เปนหลัก เชน Krebs’cycle, oxidative phosphorylation, β-oxidation, gluconeogenesis, proteosynthesis) การขจัดพิษของแอมโมเนียโดยการสังเคราะหเปนยูเรีย ก็เกิดขึ้นบริเวณนี้

88 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย 2. Perivenous hepatocytes จะมีปริมาณออกซิเจน และสารอาหารจากเลือดไป เลี้ยงนอย ปฏิกิริยา reduction ก็จะเกิดมากในบริเวณนี้ (สวนใหญจะเปนปฏิกิริยา glycolysis, lipid synthesis, biotransformation of xenobiotics ที่ sER) การขจัดพิษของ แอมโมเนียโดย การสังเคราะหเปนกลูตามีนก็เกิดขึ้นบริเวณนี้ สรุปที่กลาวมาดังรูปที่ 4.4 รูปทีˑ 4.4 ปฏิกิริยาทีˑเกิดในตับ ที่มา : http://fblt.cz/en/skripta/ix-travici-soustava/5-jatra-a-biotransformace-xenobiotik/ แมวากระบวนการเปลี่ยนแปลงยาสามารถเกิดขึ้นในหลายอวัยวะหลัก ตับเปนอวัยหลัก หนึ่ง ที่มีความสามารถในการเปลี่ยนแปลงยา และการศึกษาหนาที่ของอวัยวะนี้ก็มีการศึกษา อยางกวางขวาง ปจจัยที่จะวัดความสามารถในการขจัดยาของอวัยวะนี้คือ คาการขจัดยาที่ตับ และน้ําดี(hepatic and biliary clearance) จากนิยามของคาการขจัดยาของตับ (hepatic clearance):ซึ่งคือปริมาตรของของเหลวที่ ผาน เซลลตับและขจัดยาออกอกภายใน1 นาที ซึ่งแสดงโดยสมการ Hepatic clearance = QHEH QH คือผลรวมของการไหลของเลือดผานตับและหลอดเลือดแดงซึ่งประมาณ 1050 และ 300 mL/min ตามลําดับ หรือตามสมการ CLH=CLT – CLR

หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 89 ความสัมพันธ์ของอัตราการไหลของเลือด ค่าการขจัดยาจากปˏจจัยภายใน (intrinsic clearance) และค่าการขจัดยาจากตับ (hepatic clearance) ปจจัยที่มีผลตอการขจัดยาคือการไหลเวียนเลือดผานตับ คาการขจัดยาจากปจจัย ภายใน, (intrinsic clearance) และ สัดสวนของยาที่จับกับโปรตีน (fraction of drug bound to protein) ดามรายละเอียดที่จะกลาวดังนี้ 1. การไหลเวียนเลือดผานตับ (hepatic blood flow) จากการศึกษาในสัตวทดลอง อัตราการไหล ของเลือด ผานตับจะวัดโดยการหา ปริมาณยา ที่หลอดเลือดแดงและหลอดเลือดดํา ขณะที่เลือดไหลสูตับก็จะเกิดกระบวนการ เปลี่ยนแปลงยาขึ้น และขจัดออกทางทอน้ําดีความเขมขนของยาที่หลอดเลือดดําจะต่ํากวาที่ หลอดเลือดแดงและคา hepatic extraction ratio (E) จะสามารถคํานวณไดจากสมการ (Ca-Cv)/Ca และจากสมการดานลาง CLH = Q (Ca-Cv) Ca สามารถปรับไดเปน CLH = QE จากที่ไดกลาวไปแลว สามารถจัดกลุมยาโดยการใชคา E ซึ่ง แบงได 3 กลุม ดังตารางที่ 4.1 มีอยางนอย 5 กระบวนการที่มีผลตอความสามารถในการขจัดยาทางตับคือ 1. กระบวนการที่ยาในเลือดจับกับเม็ดเลือด 2. ยาไปจับกับพลาสมาโปรตีน 3. ยาอิสระเขาไป ที่เซลลตับ 4. ยาสวนหนึ่งถูกขับออกทางน้ําดี 5. ยาสวนหนึ่งเกิดการเปลี่ยนแปลงโดยเอนไซมที่ ตับ อยางไรก็ตามเมื่อ ER =1, ยาจะใชเวลาไปที่ตับ เพื่อแตกตัวจากโปรตีนและแพรผานไปยัง ตับและจากนั้นก็เขาสูกระบวนการเปลี่ยนแปลงยา โดยเอนไซมที่ตับ หรือผานสู ทอน้ําดีหรือ ทั้งสองชองทาง ในกรณียาบางชนิดเชน isoproterenol, lidocain และ nitroglycerin ซึ่งจะ มีคาการสกัดยา (extraction ratio) สูง (>0.7). ยาจะถูกขจัดที่ตับอยางรวดเร็ว ดังนั้นอัตรา การเปลี่ยนแปลงยา จะเปลี่ยนไป (Rowland M and Tozer T. 2009, Ritschel W and Kearns G, 2011, Shargel&Yu, 2022) เมื่ออัตราการไหลของเลือดที่ผานตับเปลี่ยนไป การเพิ่มของอัตราการไหลของเลือด ผานตับจะทําใหอัตราการขจัดยาผานตับเพิ่มขึ้น ตัวอยางเชน propranolol การลดลงของเลือด ผานตับ จากการที่เลือดออกจากหัวใจลดลงจะทําใหคาการขจัดยาลดลง โดยทั่วไปยาที่มี กระบวนการ first pass effect (หรือมีกระบวนการเปลี่ยนแปลงกอนดูดซึมสูกระแสเลือด) มักจะ มีคาการสกัดยาที่ตับสูง

90 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย กรณีที่อัตราการไหลของเลือดผานตับคงที่ คาการขจัดยาทางตับจะเทากับ CLH = QE กรณีที่ยามีคาการสกัดที่ตับต่ํา ปจจัยอื่นๆ เชนคาการขจัดจากปจจัยภายในหรือ การทํางานของเอนไซมจะมีสวนเกี่ยวของซึ่งจะกลาวถึงตอไป 2. คาการขจัดยาจากปจจัยภายใน หรือความสามารถในการทํางานของเอนไซม (intrinsic clearance or enzyme activity) จะใชการอธิบายความสามารถของตับในการขจัดยาโดยไมไดเกี่ยวของกับอัตรา การไหลของเลือดผานตับ ซึ่งคานี้จะแสดงถึงความสามารถของการทํางานของเอนไซมmixed function peroxidase ใน การเปลี่ยนแปลงยา หากเปนยาที่มีคาการสกัดยาที่ตับสูง (high extraction ratio) ตับจะสามารถ ขจัดยาไดทั้งใน รูปที่จับกับโปรตีนและยาในรูปอิสระ อัตราการขจัดยาจะเทากับความเชมขน ของยาในเลือด ดังนั้นการจับกับ โปรตีนในพลาสมาจะไมมีผลตอการขจัดยา ตารางทีˑ 4.1 การจัดกลุ่มยาตาม hepatic extraction ratio ตํ ˑา low (<0.3) ปานกลาง Intermidiate (0.3-0.7) สูง High (>0.7) carbamazepine diazepam digitoxin indomethacin isoniazid naproxen nitrazepam phenobarbital phenytoin procainamide salicylic acid theophylline valproic acid warfarin aspirin codeine nifeipine nortriptyline quinidine alprenolol arabinosyl-cytosine cocain desipramine isoprenaline isoproterenol lidocain meperidine morphine nicotine nitroglycerin pentazocine pethidine propranolol salicylamide verapamil ที่มา : Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 8th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing, 2022

หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 91 จากที่กลาวมาขางตน คาการขจัดยาทางตับจะสัมพันธกับอัตราการไหลของเลือด ผานตับและ การขจัดยาจากปจจัยภายใน ดังนั้น สามารถอธิบายความสัมพันธดังสมการ ขางลาง ]ܳ = ுܮܥ ௧௜௡ܮܥ (௧௜௡ܮܥ + ܳ) ] 3. ความสามารถของยาที่จับกับโปรตีน (protein bound drug) กรณีของยาที่มีคาการสกัดยาที่ตับต่ํา (low extraction ratio) คาการขจัดยาจะ ขึ้นกับการจับ กับโปรตีนซึ่งสามารถอธิบายไดโดยสมการ Rate of elimination = CLu x Cu hepatic clearance = CLu x fu โดย CLu = clearance of unbound drug, Cu = Concentration of unbound drug, fu = fraction of unbound drug คําอธิบายขางตนเกี่ยวกับ hepatic clearance แสดงตัวอยางไวในรูปที่ 4.5 โดย ยา propranolol เปนตัวแทนของ ยาที่เปน high hepatic extraction ratio จากกราฟจะ เห็นไดวาอัตราสวนของยาอิสระไมทําใหมีการเปลี่ยนแปลงคาการขจัดยา (ความชันของกราฟ) ดังนั้นการจับของโปรตีนในพลาสมาไมมีผลตอการขจัดยา สวนยา diazepam, phenytoin, และ tolbutamide จะเปนตัวแทนของยาที่การจับกับโปรตีนในพลาสมาจะมีผลตอคาการขจัด ยาโดย diazepam และ phenytoin จะมีความอิ่มตัวในการขจัดยา กลาวคือ เมื่อถึงจุดหนึ่ง แมจะมีการเปลี่ยนแปลงของการจับกับโปรตีนแตก็ไมทําใหการขจัดยาเพิ่มขึ้น แต tolbutamide เปนยาที่มี hepatic extraction ratio ต่ํา การเปลี่ยนแปลงการจับกับโปรตีนในพลาสมาที่ สงผลตออัตราสวนของยาอิสระจะแปรผันเปนสัดสวนกับคาการขจัดยาที่เพิ่มขึ้น

92 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย รูปทีˑ 4.5 ความสัมพันธ์ระหว่างการจับกับโปรตีนของยาและค่าการสกัดยาจากตับของยา 4 ชนิดPropanolol, Diazepam, Phenytoin and Tolbutamide ที่มา : Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 8th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing, 2022 จาก 3 ปจจัยดังกลาวคือ การไหลเวียนเลื่อดผานตับ (Q), คาการทํางานของ เอนไซม (Clint) และสัดสวนการจับกับโปรตีน (fu) สามารถเขียนเปนสมการไดดังนี้ ]ܳ = ுܮܥ ௧௜௡ܮܥݑ݂ ௧௜௡ܮܥݑ݂ + ܳ ] จากสมการ เมื่อ CLint มีคาต่ํามากๆ เมื่อเทียบกับอัตราการไหลของเลือดผานตับ สมการ ขางบนสามารถเปลี่ยนรูปเปนดังนี้ CLH = fuCLint =CLint กรณีที่การจับกับโปรตีนของยาคงที่และ CLH = CLint, หากยามี CLint ต่ํา การเปลี่ยน คา CLint หรือ fu จะมีผลตอ CLH อยางไรก็ตาม หากยามี protein binding < 70-85% การ เปลี่ยนแปลงการ จับกับโปรตีนจะไมมีผลตอ CLH ซึ่งจะเรียกวา “Capacity limited and binding insensitive drug” ขณะที่ยาที่มีการจับโปรตีนสูงและมีคาการสกัดยาที่ตับต่ํา การ เปลี่ยนแปลงรอยละคาการจับกับโปรตีนจะ มีผลตอ CLH และเรียกวา “Capacity limited and binding sensitive drug” การจัดกลุมของยาที่กลาวมาแลวนั้นแสดงดังตารางที่ 4.2 กรณีที่ CLint ของยามีคามากเมื่อเปรียบเทียบกับอัตราการไหลของเลือดผานตับ 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 Extraction ratio Fraction unbound Propranolol Diazepam Phenytoin Tolbutamide

หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 93 สมการสามารถปรับเปน ܳ = ுܮܥ ௧௜௡ܮܥ ௧௜௡ܮܥ = ܳ ดังนั้นยาที่มี CLint สูง CLH จะขึ้นอยูกับอัตราการไหลของเลือดผานตับและรอยละของ การจับกับโปรตีนจะไมมีผลตอการขจัดยาเนื่องจากยาจะแยกตัวกับโปรตีนในระหวางที่ผานตับ ลักษณะจะคลายการขจัดยาผานไตขั้นตอนการหลั่งจากทอไต จากขอมูลปจจัยตางๆ ที่กลาวมาเชน protein binding, liver blood flow, enzyme activity (intrinsic activity) สามารถจัดกลุมยาตามปจจัยที่มีผลตอ hepatic clearance ดังนี้(Rowland M and Tozer T. 2009, Ritschel W and Kearns G, 2011, Shargel&Yu, 2022) 1. Flow-limited หมายถึง ยานั้นมี hepatic clearance ที่เปลี่ยนแปลงไปขึ้นกับปริมาณเลือดที่ ไหลไปเลี้ยงตับ (hepatic blood flow) ซึ่งหากปริมาณเลือดที่ไหลผานตับนอยก็จะสงผลใหมี hepatic clearance ลดลง หรือหากปจจัยใดที่สงผลใหhepatic blood flow ลดลง เชน โรคตับแข็ง รุนแรง (liver cirrhosis), โรคหัวใจลมเหลว ก็อาจจําเปนตองปรับขนาดยา 2. Capacity-limited, binding sensitive. หมายถึง ยานั้นมี hepatic clearance ที่ขึ้นกับการทํางานของ enzyme ของตับ และความสามารถในการจับกับโปรตีนที่เปลี่ยนไปมีผลตอhepatic clearance ซึ่งไดอธิบายจาก สมการ คํานวณ heapatic clearance แลวคือสมการ CLH = fuCLint =CLint โดยคุณสมบัตินี้จะใช ในยาที่มีคาการสกัดยาทางตับต่ําในยากลุมนี้ หากระดับ ของโปรตีนในเลือดของ ผูปวยเปลี่ยนไป ก็จะตองมีการระวัง อาจจะตองปรับขนาดยา สวนใหญจะเปนยาที่มีคา protein bindingสูง 3. Capacity-limited, binding insensitive. หมายถึง ยานั้นมี hepatic clearance ที่ขึ้นกับการทํางานของเอนไซมที่ตับ ถา ตับมีการทํางานของเอนไซมมาก คา hepatic clearance ก็จะมากดวย หรือหากมีปจจัยที่สง ผลตอการทํางานของเอนไซมที่ตับ ก็จะทําใหมีผลตอ hepatic clearance ดวย เชน กรณีที่ ไดรับสารที่มีคุณสมบัติยั้บยั้งหรือกระตุนการทํางานของเอนไซมของตับ ก็จะกระทบกับยากลุมนี้ มาก สวนใหญจะเปนยาที่มีคา protein binding ไมสูง ทั้งนี้ตัวอยางยาไดแสดงในตารางที่ 4.2

94 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย ปฏิกิริยาต่อกันของยาทีˑจะมีผลต่อการขจัดยาทางตับ สิ่งหนึ่งที่ดองระวังคือการไดรับยารวมกันโดยยาหนึ่งมีคุณสมบัติยับยั้งหรือกระตุน การทํางานของเอนไซมที่ตับ ดังที่กลาวมาแลวในบทแรกๆ ซึ่งเปนสิ่งที่เภสัชกรตองระวัง เมื่อพบการสั่งยาที่มีคุณสมบัติยับยั้ง หรือกระตุนการทํางานของเอนไซมที่ตับ รวมกับสารที่เปน substrate ของ CYP450 สรุปดังตารางที่ 4.3 และตัวอยางของการเกิดอันตรกิริยาของยาที่ เกี่ยวกับ Cytochorme P450 แสดงดังตารางที่ 4.4 ดังนั้นเวลาไดรับใบสั่งยาก็จะตองมี การวิเคราะหถึงการเกิดอันตรกิริยาเหลานี้ดวย รายละเอียดและตัวอย่างกรณีศึกษา กรณีศึกษาการเกิดปฏิกิริยาระหวางยาที่มีกระบวนการเปลี่ยนแปลงผาน CYP450 มี รายงานที่พบบอยในสถานพยาบาลที่มีเภสัชกรคลินิกที่ทํางานบริบาลก็จะมีการเก็บขอมูล เหลานี้ไว ซึ่งขอมูลเหลานี้จะเปนประโยชนในการเผาระวังการใชยา เพื่อใหเกิดความปลอดภัย ตอผูปวย 1. ยาตานการแข็งตัวของเลือด มีกรณีศึกษาถึงอันตรกิริยาระหวางยาตานการแข็งตัวของเลือดโดยเฉพาะกับยาที่ มีคุณสมบัติยับยั้งหรือกระตุนการทํางานของ CYP450 เชน อันตรกิริยาระหวางยา amiodarone และ warfarin ซึ่งจะทํา ใหเพิ่มโอกาสในการเกิดเลือดออกไดและมักจะพบใน ผูปวยที่มีภาวะหัวใจเตนผิดจังหวะ (Atrial Fibrillation AF) มีผูแนะนําวาใหลดขนาด warfarin ลง 25% และ ติดตามคา INR ทุกสัปดาห คําอธิบายการเกิดอันตรกิริยา คือ เนื่องจาก amiodarone เปน ยาที่สามารถยับยั้ง CYP2C9 ซึ่งเปนเอนไซมที่ทําการ เปลี่ยนแปลง warfarin เพื่อใหหมดฤทธิ์ ดังนั้นการไดรับยา 2 ตัวนี้รวมกัน ผูปวยจะมีโอกาส เสี่ยงตอการเกิดเลือดออกเพราะระดับยาที่ออกฤทธิ์มีคาสูงกวาปกติอยางไรก็ตามตอง พิจารณาชวงวลาที่ไดรับยา 2 ตัวนี้ รวมกันดวย เชน

หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 95 ตารางทีˑ 4.2 การจัดกลุ่มของยาตามความสามารถในการจับกับโปรตีน กลุ่มยา (Drug class) ค่าการสกัดยา (Extraction ratio) ร้อยละการจับกับโปรตีน (Percent protein bound) Flow-limited lignocaine 0.83 0.83 propranolol 0.6-0.8 0.6-0.8 pethidine 0.6-0.95 0.6-0.95 nortriptyline 0.5 0.5 morphine 0.5-0.75 0.5-0.75 Capacity-limited, binding sensitive phenytoin 0.03 90 diazepam 0.03 98 tolbutamide 0.02 98 warfarin 0.003 99 chlorpromazine 0.22 91-99 clindamycin 0.23 99 quinidine 0.27 82 digitoxin 0.005 97 Capacity-limited, binding insensitive theophylline 0.09 59 hexobarbitone 0.16 60-80 chloramphenicol 0.28 - paracetamol 0.43 -5 ที่มา : Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 8th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing;2022

96 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย ตารางทีˑ 4.3 สรุปสารทีˑมีคุณสมบัติยับยั˓ง หรือกระตุ้นการทํางานของเอนไซม์ CYP 450 ทีˑตับ และสารทีˑเป˞นsubstrate Enzyme Potent inhibitors Potent Inducers Substrates CYP1A2 amiodarone, cimetidine , ciprofloxacin , fluvoxamine carbamazepine, phenobarbital, rifampicin, tobacco caffeine, clozapine, theophylline CYP2C9 amiodarone, fluconazole, fluoxetine, metronidazole, ritonavir, trimethoprim/ sulfamethoxazole carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, rifampicin carvedilol, celecoxib, glipizide, ibuprofen, irbesartan, losartan CYP2C19 fluvoxamine, isoniazid (INH), ritonavir carbamazepine, phenytoin, rifampicin omeprazole, phenobarbital, phenytoin CYP2D6 amiodarone, cimetidine, diphenhydramine, fluoxetine, paroxetine, quinidine, ritonavir, terbinafine No Significant inducers amitriptyline, carvedilol, codeine, donepezil, haloperidol, metoprolol, paroxetine, risperidone , tramadol Erythromycin clarithromycin, diltiazem, erythromycin, grape-fruit juice, itraconazole, ketoconazole , nefazodone, ritonavir, telithromycin, verapamil carbamazepine, HypericumPerforan (St. John’s wart), phenobarbital, phenytoin, rifampicin alprazolam, amlodipine , atorvastatin, cyclosporin , diazepam , estradiol, simvastatin, sildenafil , verapamil, zolpidem ที่มา : Am Fam Physician 2007;76:391- 6

หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย | 97 ตารางทีˑ 4.4 ปฏิกิริยาของยาทีˑพบบ่อยในทางคลินิก Drug(s)/ Product Enzyme inhibitor or Inducer Drug(s) Metabolizing Enzyme Possible clinical effect amiodarone CYP2C9, CYP3A4 inhibitor warfarin CYP2C9 Increase risk of bleeding caused by increase Warfarin level carbamazepine phenobarbital phenytoin CYP3A4 inhibitor ethinylestradiol containing contraceptives CYP3A4 Unplanned pregnancy caused by reduced estradiol level clarithromycin, erythromycin, telitromycin CYP3A4 inhibitor simvastatin, verapamil, CYP3A4 Myopathy or rhabdomyolysis caused by increased Simvastatin level Hypotension and QT interval prolongation caused by increased Verapamil level diltiazem, verapamil CYP3A4 inhibitor prednisolone CYP3A4 Immunosuppression caused by increased Prednisolone level fluoxetine, paroxetine CYP2D6 inhibitor risperidone, tramadol CYP2D6 Increase risk or extrapyramidal adverse effects caused by increased Risperidone level, decrease analgesic effect caused by low level of active metabolite grape fruit juice CYP3A4 inhibitor buspirone CYP3A4 Dizziness and serotonin syndrome caused by increased Buspirone level

98 | หลักการเภสัชจลนศาสตรการขับยาออกจากรางกาย Drug(s)/ Product Enzyme inhibitor or Inducer Drug(s) Metabolizing Enzyme Possible clinical effect metronidazole CYP2C9 inhibitor warfarin CYP2C9 Increase risk of bleeding caused by increase Warfarin level. terbinafine CYP2D6 inhibitor amitriptyline CYP2D6 Dry month, Dizziness and cardiac toxicity caused by prolonged increased Amitriptyline and Nortriptyline level. ที่มา : Am Fam Physician 2007;76:391-6. 1. กรณีที่ไดรวมกันตั้งแตแรก อาจจะติดตาม INR เหมือนไดรับ warfarin ปกติ แตสิ่ง ที่ตองระวังคือ หากมีการปรับขนาด amiodarone หรือหยุดยา ตองมีการติดตามคา INR และมี การปรับขนาด เพราะการหยุด amiodarone ไปจะทําใหผลการยับยั้งเอนไซมหมดไป ดังนั้นจะมี ระดับของยานอยลงกวาตอนที่ใชรวมกัน โอกาสเกิดเลือดแข็งตัวทําใหอุดตันหลอดเลือดจะมีเพิ่มขึ้น 2. กรณีที่ได warfarin อยูแลว แลวได aminodarone ภายหลัง อาจจะตอง ปรับขนาด warfarin ใหเหมาะสมโดยดูจาก IINR base line หลังจากปรับขนาดยา warfarin จนคา INRอยูในชวงเปา หมายแลวตองระวังหากมีการปรับขนาดยา หรือหยุดยา amiodarone เหมือนกับกรณีที่ไดรับยารวมกันมาตั้งแตตน นอกจาก amiodarone แลว จะขอยกอีกตัวอยางหนึ่ง ซึ่งพบได ในทางเวช ปฏิบัติ คือ metronidazole กับ warfarin เปนที่ทราบกันดีวา metronidazole มีฤทธิ์ในการ ฆาเชื้อ anaerobe และเปนไปไดวาผูปวยที่ไดรับยา warfarin จะไดรับยา metronidazole โดยเฉพาะในการวินิจฉัยวาติดเชื้อ anaerobic bacteria หรือกรณีของปญหาชองปาก ทันต แพทยมักจะจายยาตัวนี้ เมื่อมีภาวะเหงือกอักเสบ จากการติดเชื้อ ดังนั้นผูปวยจึงมีโอกาสที่จะ เกิดภาวะเลือดออกไดควรแจงแพทยวาไดรับยา warfarin อยู 2. ยาลดไขมันในเลือด ยาลดไขมันในเลือดที่พบปญหาคือ ยาในกลุม HMG-CoA reductase inhibitor หรือรูจัก กันในชื่อกลุม statins กรณีไดรับยารวมกับ CYP250 inhibitor เชน clarithromycin