Reumatología Conceptual

Reumatología
Conceptual

Rafael Herrera Esparza

Guía práctica en unas cuantas lecciones de
lo que el estudiante de medicina debe saber
acerca de las enfermedades reumáticas

Universidad Autónoma de Zacatecas
“Francisco García Salinas”

Unidad Académica de Medicina y Ciencias de la Salud



Reumatología Conceptual

Guía práctica en unas cuantas lecciones de lo
que el estudiante debe saber acerca de las
enfermedades reumáticas



Rafael Herrera Esparza

Reumatología Conceptual

Guía práctica en unas cuantas lecciones de lo
que el estudiante debe saber acerca de las
enfermedades reumáticas

Universidad Autónoma de Zacatecas
Unidad Académica de Medicina y
Ciencias de la Salud
Zacatecas, México, 2017

Diseño Editorial: Carlos Flores Cortés
Editor Médico: Esperanza Avalos Díaz

Reumatología conceptual
Primera edición, 2017
© Rafael Herrera Esparza
© Universidad Autónoma de Zacatecas
“Francisco García Salinas”
Torre de Rectoría, 3er piso, Campus UAZ
Siglo XXI, Carretera Zacatecas-Guadalajara
km. 6, Col. Ejido La Escondida
C.P. 98000, Zacatecas. Zac.
[email protected]

ISBN:
ISBN electrónico: 978-607-8368-51-8

Se prohíbe la reproducción total o parcial de esta obra, por cualquier medio electrónico o mecánico, sin la
autorización de la institución editora

Impreso y hecho en México

Índice 9
11
Prólogo 13
Introducción 18
28
1. Biología articular 31
2. Biología de la inflamación 32
3. Clasificación de enfermedades reumáticas 35
4. Epidemiología de las enfermedades reumáticas 42
5. Historia clínica y examen físico del paciente reumático 44
6. El laboratorio en reumatología 48
7. Otros auxiliares de diagnóstico en reumatología 51
8. Fibromialgia y síndromes dolorosos regionales 54
9. Osteoartrosis 57
10. Osteoporosis 60
11. Lumbalgia 63
12. Infecciones articulares 72
13. Gota y otras enfermedades por cristales 77
14. Lupus eritematoso sistémico 82
15. Miopatías inflamatorias 85
16. Esclerodermia 86
17. Síndrome de Sjögren 92
18. Enfermedad mixta del tejido conjuntivo y síndromes sobrepuestos 98
19. Vasculitis
20. Artritis reumatoide 104
21. Espondiloartritis seronegativas
22. Fiebre reumática 106

Conclusiones 107

Referencias bibliográficas 117
Indice alfabético



Prólogo

Las enfermedades reumáticas tienen oríge- Thomas Sydenham (1624-1689) caracte-
nes ancestrales y esta noción se fundamenta rizó la fiebre reumática que en su honor lleva el
en los datos publicados por Carolyn Gramling nombre “corea de Sydenham”. William Heber-
en la revista Science (2016;353:525), donde co- den (1710-1801) describió las deformidades no-
menta que los vestigios de una artritis séptica dulares de articulaciones interfalángicas distales,
datan de hace 70 millones de años, para lo cual deformidad que también lleva su nombre. La pri-
se basa en evidencias fósiles encontradas en la mera comunicación de artritis reumatoide data de
extremidad de un “Hadrosaurus foulkii” que la 1800 en la disertación de Jacob Landre-Beuvais.
padeció, probablemente después del ataque de Posteriormente, en 1890, Alfred Garrod estable-
un predador. ció las bases para distinguir la artritis reumatoide
de la gota (Hand Clin 2011;27:1-10). Cazenave
Sin embargo, las primeras descripciones de describió en 1851 al lupus eritematoso y Kaposi,
algunas enfermedades reumáticas en humanos se en 1872, lo categorizó en discoide y sistémico o
deben a Hipócrates, originario de la isla de Koss generalizado. Después, en 1895, el genial clínico
cerca del año 460 AC, donde fundó la escuela de americano William Osler describió las manifes-
medicina Hipocrática, la más famosa de la anti- taciones sistémicas de lupus y los nódulos que
güedad y probablemente la primera escuela de llevan su nombre, “nódulos de Osler”, caracte-
medicina de que se tenga noción. Las observa- rísticos de la endocarditis bacteriana subaguda.
ciones de Hipócrates y sus descripciones clíni- Joseph Lee Holander acuñó el término “reuma-
cas fueron acuñadas en varios libros designados tólogo” y en 1948 Malcolm Hargraves descubre
como Corpus Hipocraticus. Esta colección con- el fenómeno LE. Después, en 1970, Schlosstein,
siste en más de 65 escritos médicos relacionados Terasaky, Bluestone y Pearson descubren la aso-
con las enseñanzas de Hipócrates en diferentes ciación genética del HLA-B27 y la espondilitis
disciplinas médicas; por ejemplo, en su libro anquilosante. Un hito terapéutico fue sentado en
Aforismos describió la linfadenopatía cervical, 1948 cuando Philip Hench usó exitosamente los
patología característica de los procesos infec- glucocorticoides en el tratamiento de la artritis
ciosos y de las enfermedades reumáticas autoin- reumatoide. Estas y otras aportaciones han sido
munes y de padecimientos linfoproliferativos. básicas en la concepción moderna de las enferme-
También describió casos de “tos acompañada de dades reumáticas.
pleurodinia, artralgias y fiebre”. Esta descripción
bien podría corresponder a fiebre reumática o a Mi formación como reumatólogo la debo al
lupus eritematoso. En el libro Las articulaciones doctor Antonio Fraga Mouret en el Centro Médi-
describió casos de artritis de hombros y cuello, co La Raza del IMSS, quien con su guía sembró
asociados a úlceras en las extremidades que pue- mi pasión para tratar de entender las enfermeda-
den corresponder a un cuadro de vasculitis. En des reumáticas. Recibí una sólida formación clí-
el libro de Epidemias VII reportó a un niño de nica, que contrastaba con mi limitación en cien-
Timonaktos con lesiones eritematosas de extre- cia básica para entender la fisiopatología de tan
midades, asociadas a convulsiones donde “días complejas enfermedades, por lo que busqué ex-
después el niño murió”. Con esta descripción se plicaciones en la inmunología a interrogantes que
podría inferir de patologías asociadas a un pro- como clínico no entendía. Acudí en Amsterdam
ceso de vasculitis, manifestado por púrpura de al laboratorio de autoinmunidad de la Cruz Roja
piernas y convulsiones por lupus, con cerebritis Holandesa. Allí, con las enseñanzas en inmunolo-
lúpica. Por otro lado, la naturaleza pionera de gía experimental de los doctores Lucien Aarden,
Hipócrates describió con detalle la “gota” (Clin Ruud Smenk y la tutela de Jan de Jong inicié una
Exp Rheumatol 2004;22:687-89; Exp Ther Med ruta “sin marcha atrás”. Posteriormente, en Balti-
2016;12:541-49). more obtuve los sabios consejos de los doctores

9

Rafael Herrera Esparza

Luis A. Díaz y Noel Rose en The Johns Hopkins y colegas José Moreno, Edmundo Lamoyi, Gra-
University, donde empecé a entender lo que sig- ciela Ibáñez, Ignacio García de la Torre, Antonio
nificaban la autoinmunidad órgano-específica y Santoyo y Julio Granados, mi gratitud por sus
la sistémica. Subsecuentemente, en Milwaukee, consejos y críticas. Así mismo, debo agradecer a
en el Medical College of Wisconsin, mi amigo toda mi familia, a mis amigos y compañeros de
y maestro Luis Diaz junto con George Guidice laboratorio por su apoyo incondicional. Gracias a
me impulsaron a incorporar las herramientas de Alejandro Aguilera Galaviz, Secretario Académi-
biología molecular, con lo que mi trabajo fue co de la Universidad Autónoma de Zacatecas, y a
más completo, por todas sus enseñanzas. A mis Vicente Ortega Cisneros, Director de la Unidad
maestros les guardo especial gratitud. Acadèmica de Medicina Humana y Ciencias de
la Salud, por hacer posible la impresión de estas
Durante muchos años mi trabajo de investiga- ideas.
ción en mi laboratorio se ha enfocado a entender me-
jor la naturaleza y los mecanismos fisiopatológicos Este pequeño libro enfatiza, con mi propia
de las enfermedades reumáticas autoinmunes. Ac- óptica, los aspectos fisiopatológicos actuales de
tualmente, la Universidad Autónoma de Zacatecas algunas enfermedades reumáticas, frecuentemen-
me ha dado el privilegio de enseñar Reumatología te observadas por el médico general.
en la Unidad Académica de Medicina y Ciencias de
la Salud. A mi Institución agradezco infinitamente La obra está dedicada con profundo respeto a
por ser “mi casa” y mi fuente permanente de traba- mis pacientes reumáticos, que han sido mi fuente
jo. Además, debo agradecer haberme proporcionado inagotable de inspiración y enseñanza cotidiana.
los medios para mi superación personal como ser Finalmente, el libro esta destinado primordial-
humano, como maestro e investigador. mente a los estudiantes de medicina, especialmen-
te a aquellos que (al igual que yo, en otra época)
A Esperanza, mi compañera de vida, le agra- carecen de recursos económicos para comprar un
dezco su paciente e incondicional complicidad libro de reumatología. Ellos han sido el “motor”
en todo: “Pera, muchas gracias”. A mis amigos para la construcción del libro.

Rafael Herrera Esparza
Guadalupe, Zacatecas
Primavera de 2017

10

Introducción

Las enfermedades reumáticas afectan al 10% hueso, como la osteoporosis y las enferme-
de la población general en los diferentes dades generalizadas del tejido conjuntivo
grupos etarios. En la infancia los padecimientos (ver clasificación).
más frecuentes son la fiebre reumática, la artritis
reumatoide y las espondiloartritis juveniles. En 3. Alta prevalencia. En los países industriali-
adolescentes y adultos la artritis reumatoide, lu- zados los padecimientos reumáticos afec-
pus eritematoso, las espondiloartritis y gota, en tan a más individuos que cualquier otro
tanto que en la tercera edad domina la osteoar- grupo de enfermedades. Un tercio de la
tritis y la osteoporosis. En pacientes económi- población en cualquier edad puede pade-
camente activos los padecimientos reumáticos cerlas, y la falta de tratamiento reduce la
ocupan una de las diez causas de incapacidad expectativa de vida.
por invalidez. En el Instituto Mexicano del Se-
guro Social la tasa de invalidez es de 1.38 por 4. ¿Quiénes sufren estas enfermedades? Las
cada 1000 derechohabientes, por lo que consti- enfermedades reumáticas están presentes
tuyen un problema de salud pública.1 en todas las edades y en ambos géneros.
Sin embargo, son más frecuentes en las
Recomendaciones de EULAR sobre las mujeres que en los hombres.
enfermedades reumáticas que debes recordar.
Considero importante que el estudiante de me- 5. Factores de riesgo para las enfermedades
dicina esté enterado de este decálogo que pu- reumáticas. Tabaquismo, sobrepeso, fac-
blicó la Liga Europea contra el Reumatismo tores genéticos, factores ocupacionales,
(EULAR), que puede ser transmitido a los pa- sobreuso y la edad, producen la lesión ar-
cientes con un lenguaje sencillo, por lo que lo ticular.
he adaptado con ligeras modificaciones.
6. Existen diferentes síntomas. Dolor arti-
1. Terminología. Reumatismo. Se refiere a cular persistente, inflamación, deformidad
diversas condiciones dolorosas que afectan articular, pérdida del movimiento con dife-
articulaciones, huesos, cartílago, tendones, rente rango, fatiga, debilidad, sensación de
ligamentos y músculos. Enfermedades reu- malestar.
máticas o músculo-esqueléticas se caracte-
rizan por dolor, reducción del movimiento y 7. Diagnóstico y tratamiento. El diagnóstico
de la función en una o más áreas del sistema puede ser elaborado con la historia clínica,
músculo-esquelético. En algunas enferme- con el examen físico, con pruebas específi-
dades hay signos de inflamación, hiperemia cas de laboratorio, con estudios de imagen
y aumento de la temperatura de las áreas (radiografías, ultrasonido, etcétera). No hay
afectadas (flogosis). Si bien algunas perso- un tratamiento específico para todas las en-
nas utilizan el término artritis para referirse fermedades reumáticas, aunque hay fárma-
a las enfermedades reumáticas, la artritis en cos comunes para el dolor presente en los
el sentido estricto es dolor con rigidez e in- diversos padecimientos. En reumatismos
flamación con daño articular. inflamatorios hay fármacos modificadores
de la enfermedad (FARMES) que tienen
2. Multiplicidad de enfermedades reumá- un mayor impacto y reducen los síntomas,
ticas. Existen más de 200 enfermedades y actualmente las terapias biológicas es-
reumáticas, que comprenden diversos tipos tán dentro de los agentes terapéuticos más
de artritis, enfermedades metabólicas del efectivos. Además de la terapia tradicional,

11

Rafael Herrera Esparza

también se utiliza la terapia local en las te se ha demostrado que la modificación de
articulaciones, a base de inyecciones, tra- la microbiota inducida por algunos alimen-
tamiento natural que incluye la acupuntu- tos puede influir en el lupus.
ra, quiropráctica, etcétera. Hay medicinas
alternativas y opciones quirúrgicas, y los 9. Impacto económico de las enfermedades
pacientes tienen una respuesta variable a reumáticas. La carga económica es muy
cada tratamiento para la artritis. pesada. En Europa su costo se estima en
más de 200 billones de euros y son el grupo
8. Mitos y errores relacionados con la artritis. de enfermedades más costosas en el siste-
Muchos errores se han perpetuado por una ma de salud europeo: el costo tiene en sus
diseminación de información inadecuada, proporciones el mismo impacto económico
por ejemplo: “la artritis es de personas en países con menor desarrollo.
viejas”, la realidad es que puede ocurrir a
cualquier edad; “la artritis es inducida por 10. Impacto negativo en la calidad de vida.
el clima frío y húmedo”, la realidad es que Las enfermedades reumáticas que no son
el clima no es la causa y tampoco la cura; tratadas de manera adecuada disminuyen
“la artritis es causada por una mala dieta”, significativamente la calidad de vida para el
la realidad es que, excepto en la gota y en desarrollo de actividades cotidianas (cami-
la enfermedad celíaca con manifestacio- nar, subir escaleras, higiene personal, cocinar
nes articulares que agravan con la ingesta etcétera); además, afectan profundamente las
de cierto tipo de alimentos o bebidas, hay actividades laborales e inducen discapacidad
poca evidencia científica que la dieta cause física con pensiones prematuras frecuente-
o prevenga la artritis, aunque recientemen- mente en pacientes en edad laboral.2

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Biología Articular

l esqueleto humano está La homeostasis del cartílago mantiene un
balance metabólico entre los eventos anabólicos
Ecompuesto por huesos rí- y catabólicos de los condrocitos. El catabolismo
acelera la pérdida de la matriz causando degene-
gidos, que se conectan vía ar- ración del tejido cartilaginoso, mientras que el
anabolismo repara el desgaste natural del cartí-
1 ticulaciones flexibles, siempre lago. A pesar del proceso anabólico, el cartílago
sujetas a una tensión mecáni- tiene capacidad de autoregeneración limitada,
ca. Para cubrir esta demanda ya que es avascular y aneural. Las propiedades
física, el extremo de cada hueso largo forma una biomecánicas de los condrocitos juegan un papel
articulación diartrodial, cuyas superficies están muy importante en mantener la estructura y la
cubiertas por cartílago articular, formado por función del cartílago articular. Los condrocitos
una capa de tejido conjuntivo, el que además son sometidos a fuerzas mecánicas que señali-
de tener un bajo coeficiente de fricción, pue- zan al núcleo por receptores de mecano-trans-
de difundir las ondas de choque al hueso sub- ducción. Este mecanismo regula la expresión de
condral. El cartílago articular es mantenido en algunos genes anabólicos como los agrecanos y
estado sano por sus propias células residentes la colágena tipo IV. Bajo circunstancias inflama-
llamadas condrocitos, que están rodeados por torias, los condrocitos expresan genes de enzi-
colágena tipo IV y proteoglicanos que forman mas catabólicas, como los de las metaloprotei-
la matriz pericelular (PCM). Así, los condroci- nasas (MMP) 3 y 13 (Figura 1).
tos no están en contacto directo con la matriz
extracelular (ECM): entre ambas constituyen la
matiz del cartílago articular.

Figura 1. Cartílago teñido con tinción
Hematoxilina-Eosina (H-E).

La mecanotransducción incluye a las fuer- centración de solutos. Además, los mecanismos
zas de compresión, tensión y cizallamiento. Ésta moleculares involucrados en la transducción de
resulta de la presión ejercida por el líquido sino- estímulos físicos incluyen la señalización por in-
vial durante el movimiento articular y la presión tegrinas a través de la vía MAP/ERK y por los
hidrostática ejercida por el líquido retenido entre canales de Ca2+ a través de la cinasa Src; también
los proteoglicanos. Las fuerzas de tracción cau- participan la liberación de factores de crecimien-
san estrés osmótico por modificación en la con- to y producción de citocinas.3

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Rafael Herrera Esparza

La lubricación del cartílago articular depen- y reticulina). Los osteoblastos producen hueso,
de de factores lubricantes del líquido sinovial, los condroblastos producen cartílago y los si-
entre los que destacan el ácido hialurónico y la noviocitos constituyen la membrana sinovial y
lubricina. La lubricina es una glicoproteína mu- producen el líquido sinovial. La colágena es la
cinosa producida por las células sinoviales y los proteína más abundante del tejido conjuntivo
condrocitos de la zona superficial. en los vertebrados (25%), está compuesta por
microfibrillas, pesa 300,000 kDa y tiene tres ca-
El cartílago contiene proteoglicanos como denas de polipéptidos largos de 1000 aminoáci-
el agrecano y los glicosaminoglicanos que están dos, que juntos forman una estructura helicoi-
en el líquido como el ácido hialurónico; entre los dal. Existen diferentes tipos de colágena: la tipo
proteoglicanos destaca la lubricina que es sinte- I predomina en huesos, tendones y piel; la tipo
tizada por los condrocitos y tiene como finalidad II está presente en el cartílago y la tipo III en
la lubricación de las superficies articulares.4,5 vasos sanguíneos.
El tejido conjuntivo incluye el hueso, periostio,
cartílago, tendones, ligamentos, fascia, dermis, La matriz extracelular es un sólido gelatino-
articulaciones, bursas y vasos sanguíneos. Ade- so localizado fuera de los vasos y está compues-
más de conducir nutrientes a diversos órganos y to por glicosaminoglicanos: 1. Ácido hialurónico
colectar elementos de deshecho, el tejido con- (-N-acetilglucosamina), 2. Condroitín-4-sulfato A,
juntivo es escenario de reacciones inflamatorias 3. Condroitín-6-sulfato C, 4. Dermatán-4-sulfato
e inmunológicas características de algunas en- B, 5. Heparín-glucosamina/ácido glucurónico,
fermedades reumáticas. 6. Heparitín-sulfato-glucosamina, 7. Queratán sul-
fato y 8. Condroitín-N-acetilgalactosamina/ácido
El tejido conjuntivo deriva del mesodermo glucourónico. Los glicosamino-glicanos varían de
y hay tres tipos fundamentales: 1) tejido conjun- acuerdo a su localización, por ejemplo, el líquido
tivo fibroso denso y laxo, 2) cartílago y 3) hue- sinovial y el humor vítreo tienen ácido hialurónico
so. Sus componentes celulares son: fibroblastos, y el cartílago contiene condroitín-4-sulfato. Asi-
que producen ácido hialurónico, glucosamino- mismo, existen numerosas enzimas colagenolíticas
glicanos, matriz extracelular y proteínas fibri- capaces de degradar la colágena (Figura 2).
lares del tejido fibroelástico (colágena, elastina

Figura 2. Componentes celulares y moleculares de una articulación.

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Reumatología Conceptual

Biología del Sinoviocito. Las células de la dientes de protones, que inducen la liberación de
membrana sinovial se denominan sinoviocitos, calcio que contribuye a la señalización durante
existen dos tipos: el sinoviocito tipo A, que tie- el proceso inflamatorio y también a la prolifera-
ne función macrofágica y es capaz de fagocitar ción de fibroblastos sinoviales.7 Ambos efectos
detritus celulares de la cavidad articular en el tienen un significado patogénico en diferentes
borde de la membrana sinovial. Estos sinovio- enfermedades reumáticas.
citos pueden ser considerados como macrófagos
residentes en la articulación. Los sinoviocitos . Articulación
tipo B tienen como característica un retículo en- se define como la conexión entre partes óseas o
doplásmico rugoso muy extenso, además poseen cartilaginosas. En este punto, dos o más huesos
prolongaciones dendríticas y forman una exten- hacen contacto o se articulan. Las articulaciones
sa red que está en contacto con la luz sinovial. hacen posible el movimiento a través de la trans-
Los sinoviocitos B producen y secretan coláge- misión de fuerzas entre segmentos individuales
nas, fibronectina, ácido hialurónico y otros gli- del tronco o de las extremidades. Las articula-
cosaminoglicanos.6 Las células sinoviales tienen ciones pueden clasificarse en: articulaciones in-
un arreglo estructural parecido a un epitelio dis- móviles y articulaciones móviles. En cuanto a
continuo con espacios intracelulares suficientes, las inmóviles, se designan por el tipo de tejido
compuestos por una matriz fibrilar amorfa. Los presente, entre las que destacan: 1- Articulacio-
sinoviocitos poseen receptores acoplados a pro- nes fibrosas 2- Articulaciones cartilaginosas y
teínas G que están ligados a receptores depen- 3-Articulaciones óseas (Tabla 1).

Tabla 1. Articulaciones inmóviles

Nomenclatura Tejido Ejemplos
Sindesmosis
Sincondrosis Fibrosas Fontanelas, raíz dentaria
Sinostosis Cartilaginosas Discos invertebrales, sínfisis del pubis

Oseas Pelvis (ilion, isquion y pubis)

Las articulaciones móviles pueden tener un cánico hay diferentes articulaciones sinoviales o
grado variable de movimiento como se descri- diartrodiales, como se esquematiza en las figuras
ben en la Tabla 2. Desde el punto de vista biome- 2 y 3.

Tabla 2. Articulaciones móviles

Nomenclatura Tejido Ejemplos Movilidad
Diartrosis Total
Amfiartosis Sinoviales Rodilla, Cadera, Hombros Parcial
Ligamentos Sacro-ilíacas

Las articulaciones sinoviales separan dos superficie lisa que permite el movimiento y des-
o más huesos, preferentemente largos, por me- lizamiento sin fricción de los huesos que forman
dio del espacio articular. En la articulación, la una articulación, además de absorber las ondas
superficie articular que en los huesos largos son de choque por medio de sus componentes de la
las epífisis, está recubierta por cartílago hialino. matriz extracelular ya mencionados.
Algunas articulaciones contienen en su interior
un fibrocartílago semilunar, por ejemplo, el me- Debido a que el cartílago es avascular, re-
nisco en las rodillas. El cartílago articular es una cibe sus nutrientes desde el líquido articular
(sinovial) y a través de la matriz cartilaginosa.

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Rafael Herrera Esparza

Figura 3. Existen diferentes tipos de articulaciones desde el punto de vista biomecánico, y
tienen distintos ejes de movimiento. Se ilustran algunos ejemplos.

Las articulaciones diartrodiales están forma- por la membrana sinovial, que a su vez está forma-
das por la cápsula articular que es una membrana da por sinoviocitos. Allí se produce el líquido sino-
fibrosa blanca, la cual es continuación del perios- vial que, además de nutrir al cartílago, sirve como
tio. El interior de la cavidad articular está revestido lubricante para reducir la fricción8 (Figura 4).

Figura 4. Esquema de una articulación
sinovial con sus principales componentes.

16

Reumatología Conceptual

El líquido sinovial en condiciones norma- en el cual se agregan las proteínas y proteo-
les tiene un volumen bajo, se estima que en glicanos producidos por los sinoviocitos de la
una rodilla es de aproximadamente 5 ml. Esta membrana sinovial. La principal proteína del
cantidad es suficiente para lubricar y disminuir líquido sinovial es la albúmina (50%), en tanto
la fricción de una superficie articular en movi- que proteínas de mayor tamaño, como el fibri-
miento. La presión induce desde el punto de nógeno o las macroglobulinas, se encuentran en
vista bioquímico un ultrafiltrado del plasma, menor proporción.9

17

Biología de la inflamación

a inflamación es un fenó- ósea; algunas de estas células progenitoras hema-
topoyéticas migran al timo, donde se diferencian a
Lmeno que puede conside- células T CD4 o CD8, en un proceso dirigido por
señalización de Notch.10
rarse como el denominador
Inmunidad Innata. La infección microbiana inicia
2 común de muchas enfermeda- una interacción compleja entre los agentes pató-
des reumáticas. En la mayoría genos y el hospedero, mediada por moléculas que
de los casos, el sistema inmu- contienen patrones moleculares asociados a pató-
ne es el responsable de la expresión clínica del genos (PAMP), que activan a la célula a través de
fenómeno inflamatorio. receptores de reconocimiento de patrones (PRR),
los cuales están conservados evolutivamente. El re-
El Sistema Inmune. Es un conjunto de órganos, conocimiento de los PAMP por los PRR ocurre a
células y moléculas responsables de la defensa del varios niveles: en el líquido extracelular, por medio
organismo contra agentes patógenos. Existen dos de PRR solubles como las pentraxinas y proteínas
tipos de respuesta inmune: 1. La inmunidad inna- del complemento; y en la membrana celular, por los
ta, que incluye las células fagocíticas (neutrófilos, receptores tipo Toll (TLR), que son expresados por
monocitos y macrófagos), otras células que liberan células de la inmunidad innata y en forma variable
mediadores de inflamación (basófilos, mastocitos y por otras células, incluyendo los linfocitos B y T.
eosinófilos) y células asesinas naturales o NK; ade- Otros PRR, como los receptores tipo nod (NLR)
más, hay moléculas muy importantes entre las que y tipo Rig (RLR) detectan PAMP en el interior de
destacan las del sistema del complemento, las pro- la célula, completando el cuadro de activación del
teínas de fase aguda y las citocinas como la familia proceso inflamatorio por la inmunidad innata. La
de la interleucina 1 (IL-1), algunos miembros de la unión de los diversos ligandos a los distintos PAMP
familia del factor de necrosis tumoral (TNF) y los transduce señales a través de dos vías principales:
interferones, especialmente los tipo I. 2. La inmuni- una que activa al factor de transcripción NF-κB y
dad adaptativa, que consiste en la respuesta y proli- es predominantemente proinflamatoria (induce pro-
feración de linfocitos T y B cuando sus receptores ducción de TNF e IL-6) y la otra que activa la fami-
se unen a un antígeno, el cual reconocen en forma lia IRF y que lleva a la producción de interferones
específica. Las células especializadas encargadas tipo I. Además de montar una defensa inicial efec-
de capturar, procesar y presentar los antígenos se tiva contra agentes infecciosos, la activación de la
llaman células presentadoras de antígeno (células inmunidad innata es un prerrequisito para el inicio
dendríticas, macrófagos y linfocitos B). Ambas res- de la inmunidad adaptativa, que a diferencia de la
puestas son complementarias para eliminar agentes anterior, es específica y lleva a un estado de memo-
patógenos (Figura 5). ria inmunológica (Figura 5).

Las células del sistema inmune se producen en
los órganos linfoides a partir de “células pluripoten-
ciales” del hígado fetal, cordón umbilical y médula

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Reumatología Conceptual

Figura 5. Esquema de la inmunidad innata y adaptativa. Ambas participan en el proceso inflamatorio en
enfermedades reumáticas. Un ejemplo de la respuesta innata es la la gota, y como ejemplos de la respuesta
adaptativa son la artritis reumatoide o el lupus.

Como se mencionó, los TLR se localizan en diferenciación de los linfocitos T CD4 en subpo-
la superficie de la membrana celular (TLR1/6, blaciones funcionales que llevan a distintas formas
TLR2/6, TLR4, TLR5 y TLR11), cuyos ligandos de respuesta inmune, que son las ideales para com-
son lipopéptidos, péptidoglicanos, mananas, lipo- batir diferentes tipos de patógenos.
polisacáridos, flagelina, etcétera, o en los endoli-
sosomas (TLR3, TLR4, TLR7, TLR8 y TLR9), El inflamasoma es un complejo multiproteíni-
que reconocen distintos tipos de ácidos nucléicos. co que inicia el corte proteolítico de varias caspasas
Los RLR reconocen al RNA viral en el citosol e que, además de convertir las citocinas de la familia
inducen la producción de interferón-α y citocinas de la IL-1 a su forma activa, inducen una variante
inflamatorias. Finalmente, los miembros de la fa- inflamatoria de muerte celular programada. El infla-
milia de receptores NLR, se encuentran en el ci- masoma NLRP3 puede ser activado, entre otros, por
tosol, donde son activados por múltiples ligandos, cristales de monourato sódico o de pirofosfato de
predominantemente de origen bacteriano. Las se- calcio dihidratado, por lo que esta vía tiene impor-
ñales activadas por los NLR inducen activación de tancia en las artropatías por cristales. Finalmente, los
los complejos conocidos como inflamasoma, que, receptores de DNA que son independientes de los
entre otras funciones, convierte la precaspasa 1 en TLR, y que son importantes en procesos infecciosos
caspasa 1 que, dependiendo del contexto celular y por virus con DNA y algunas bacterias como Liste-
del microambiente, cortan y activan a los precur- ria monocytogenes y Legionella pneumophila, indu-
sores de las citocinas de la familia de la IL-1β (IL- cen la producción de interferones tipo I. En suma los
1β, IL-33, IL-36 e IL-37), que generan reacciones receptores descritos son sensores de diversas molé-
inflamatorias de gran potencia, y que favorecen la culas que incluyen proteínas, lípidos, carbohidratos
y ácidos nucléicos11 (Figura 6).

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Rafael Herrera Esparza

Figura 6. Sensores celulares que participan en la inmunidad innata, entre los que destacan los TLR para diversas
moléculas, los RIGs para RNA, los NODs, los sensores de DNA, así como otros ligandos. Este sistema de sensores
es de gran importancia en diversas enfermedades reumáticas como la gota, las artritis reactivas, así como en artritis
infecciosas. Estos sensores también juegan un papel importante en el inicio de la respuesta inmune adaptativa, por
lo tanto participan en enfermedades como el lupus y la artritis reumatoide.

Existen diversos componentes solubles de la de microorganismos facilita su fagocitosis, en tanto
inmunidad innata, entre los que destaca el sistema que C3a actúa como quimioatrayente que aumenta
del complemento, que es un conjunto de diversas el flujo de fagocitos al foco inflamatorio. Además,
proteínas que se activan en cascada y que implica C3b fragmenta a C5 y produce C5b que activa el
el corte enzimático de varias de ellas. Un compo- complejo de ataque de membrana C5b, C6, C7, C8
nente importante es C3, que al fragmentarse a C3b y C9, lo cual induce lisis de la membrana y muerte
funciona como opsonina que al unirse a la superficie de la célula blanco (Figura 7).

20

Reumatología Conceptual

Figura 7. Esquema de las tres vías del complemento, la molécula común para las tres vías de activación es C3.
Además se señalan los tres efectos principales destacando la opsonización y señalización para la fagocitosis, favo-
rece la inflamación y finalmente la lisis de membrana que induce el escape de fluidos intracelulares lo que conduce
a la muerte celular.

Las proteínas de fase aguda corresponden Las citocinas son mediadores que actúan
a un grupo de moléculas que aumentan rápida- como mensajeros dentro del sistema inmune, así
mente en respuesta a infección, inflamación y como en la comunicación con otros sistemas. Aun-
cuando se produce daño tisular. Estas proteínas que la mayoría de las citocinas tienen formas solu-
aumentan la resistencia a la infección y promue- bles, algunas de ellas se expresan en la superficie
ven la reparación del tejido dañado; entre las que celular. Estos mediadores forman una red comple-
tienen mayor utilidad en reumatología destacan ja de comunicación intercelular, donde la presencia
la proteína C reactiva (PCR), la proteína amiloi- de una citocina es detectada por receptores espe-
de P (ambas de la familia de las pentraxinas), el cíficos en la célula blanco, que transducen señales
fibrinógeno, inhibidores de proteasas y la hapto- que activan diversos procesos biológicos en la pro-
globina, entre otras. Estas proteínas son marca- pia célula. Las citocinas juegan un papel esencial
dores útiles de inflamación y su elevación en el en la inflamación, en la regulación inmune y en la
suero correlaciona con el aumento la velocidad diferenciación de las células T y B (Figura 5). Asi-
de sedimentación globular (VSG). Las pentraxi- mismo, algunas citocinas participan en procesos
nas son secretadas por los hepatocitos en res- patológicos. Por ejemplo, el TNF, la IL-1 y la IL-6,
puesta a citocinas inflamatorias de la familia de entre otras, son citocinas inflamatorias que tienen
la IL-6. De ellas, la PCR es particularmente útil un papel fisiopatológico muy importante en artritis
para monitorear la artritis reumatoide, aunque no reumatoide. Por ello, existen actualmente terapias
necesariamente reflejan la actividad de la enfer- biológicas dirigidas a bloquear estas citocinas y así,
medad12. modificar el curso natural de la enfermedad.13

21

Rafael Herrera Esparza

Inmunidad Adaptativa. Esta respuesta depende El reordenamiento somático es similar para célu-
de células inmunes (linfocitos), que se diferencian las T y B, aunque los genes de sus receptores son
a partir de precursores linfoides comunes en la mé- diferentes (Figura 8).
dula ósea (linfocitos B) o en el timo (linfocitos T).
La maduración de estas células es dirigida por las La generación de especificidad de los recep-
células del estroma local y citocinas como la IL-7, tores de antígeno de los linfocitos ocurre en forma
entre otras. Los precursores de los linfocitos T y aleatoria en ausencia de antígeno, por lo cual se
B adquieren su especificidad durante su desarrollo generan receptores para cualquier antígeno exis-
(ontogenia), debido a que los genes que codifican tente y posible (extraño o propio). Esta propiedad
sus receptores de antígeno (TCR en los linfocitos se debe se debe a una selección de genes al azar.
T y BCR/Ig de superficie en los linfocitos B) su- Debido a que existen múltiples genes de cada seg-
fren un reordenamiento en la línea germinal y en mento de DNA, el receptor maduro es producto
los precursores de los linfocitos T y B, los genes de un “rearreglo somático” que al finalizar queda
que codifican sus receptores contienen segmen- un solo segmento VDJ y un segmento C. El reor-
tos V (variables), de diversidad o “D”, de unión denamiento de los genes de los receptores de los
o “J”, y los segmentos “C” o constantes. La com- linfocitos T y B es mediado por un conjunto de
binación diferente de uno de múltiples segmen- enzimas, que incluye nucleasas, ligasas, cinasas y
tos “V” (distintos entre sí) con uno “J” y en otros la recombinasa RAG-1/RAG-2. Este conjunto de
casos, V, D y J, hace que cada receptor tenga una enzimas permite, desde el corte del DNA genó-
secuencia de aminoácidos única, por lo que cada mico, la adición de nucleótidos en los extremos
receptor tiene una especificidad única con gran di- libres del DNA y la religadura del mismo, para
versidad. Potencialmente puede haber hasta 1012 yuxtaponer segmentos V(D)J con sus secuen-
receptores diferentes. Cada receptor es capaz de cias únicas y nucleótidos nuevos, lo que da lugar
reconocer un determinante antigénico o epítopo a aminoácidos que difieren, no sólo cualitativa-
distinto. Cada antígeno tiene múltiples epítopos, mente, sino también en número (mayor o menor).
que se distinguen por su estructura fisicoquímica, Dado que los aminoácidos codificados por la re-
que puede ser muy variable. Los linfocitos B reco- gión donde se unen estos tres tipos de segmentos
nocen cualquier tipo de estructura química, mien- genéticos generan el sitio de unión del anticuerpo
tras que los linfocitos T sólo reconocen péptidos (o el TCR) al antígeno, el resultado es que cada
derivados de la degradación parcial de proteínas. secuencia confiere una especificidad diferente,
que es lo que define a una clona.

Figura 8. Rearreglo somático
de genes de receptores de lin-
focitos B.

22

Reumatología Conceptual

Al alcanzar su estado maduro, los linfocitos B cambien de clase de inmunoglobulina y aumen-
T y B salen del timo y de la médula ósea, respec- te la afinidad de sus anticuerpos y la generación
tivamente, para migrar al tejido linfoide periféri- de memoria inmunológica, es necesaria la partici-
co, que incluye: ganglios linfáticos, bazo y tejido pación de linfocitos T CD4+. Así, cuando un lin-
linfoide asociado a mucosas, donde permanecen focito B se une a su antígeno específico, recibe a
como células vírgenes o “naïve” hasta su encuen- la vez señales provenientes de linfocitos T CD4+,
tro con un antígeno, momento en el que inician los cuales, dependiendo del microambiente (en
una respuesta primaria. La supervivencia, diferen- gran parte favorecido por el sitio anatómico y el
ciación y especialización de los linfocitos T y B tipo de patógeno), secretan citocinas que selecti-
maduros son antígeno-dependientes. vamente inducen el cambio de clase de anticuer-
po, junto con la maduración de afinidad. Ambos
Si tenemos en cuenta la gran cantidad de procesos requieren modificaciones adicionales en
receptores producidos por el reordenamiento gé- los genes que codifican los anticuerpos, que son
nico, es evidente que existen posibilidades muy de dos tipos: el primero es un reordenamiento de
elevadas de que cualquier antígeno sea reconoci- las regiones constantes, que elimina los segmen-
do por un receptor (TCR o BCR). Al encuentro tos μ (que codifican la región constante de IgM),
entre el antígeno y su receptor en un linfocito T que son los más proximales a los segmentos va-
o B, éste se activa y prolifera, lo que lleva a su riables (VDJ), lo que aproxima la región VDJ, que
expansión clonal en un proceso selectivo que hace confiere la especificidad, con un nuevo segmento
que las células específicas contra ese antígeno es- constante, haciendo así que un anticuerpo con la
tén sobrerrepresentadas. Además, las células esti- misma especificidad adquiera propiedades bioló-
muladas en la respuesta primaria sufren cambios gicas distintas que lo hacen más eficiente para lle-
funcionales que las hacen más sensibles al antí- var a cabo ciertas funciones como la opsonización,
geno. Como además ocurren cambios cualitativos unión a receptores celulares y transferencia a otros
en la respuesta, cuando el mismo antígeno vuelve sitios anatómicos (por ejemplo, transplacentario);
a entrar en contacto con el organismo, el número el segundo consiste en que al mismo tiempo que
de células específicas contra él es mayor y más el cambio de clase, la región variable (VDJ) de los
sensible. En consecuencia, la respuesta es más rá- genes de anticuerpos sufre un proceso adicional
pida y eficaz, ya que preferentemente se producen llamado hipermutación somática.
mediadores (citocinas e isotipos de anticuerpos)
más apropiados, dirigidos a combatir mejor al tipo Ambos procesos dependen de una enzima
de patógeno que la originó. Esto, en conjunto, es exclusiva de los linfocitos B, denominada deami-
lo que caracteriza a la respuesta secundaria y es la nasa de citosina inducida por activación (AID).
base de la memoria inmunológica, característica Lo anterior ocurre en los centros germinales de
cardinal de la inmunidad adaptativa. Una parte de los órganos linfoides secundarios, durante la pro-
esto es la diferenciación de los linfocitos T CD4 liferación de células B, en presencia de linfocitos
en subpoblaciones funcionales, y otra, no menos T CD4+.
importante, es el cambio de clase de anticuerpo
producido por los linfocitos B, junto con lo que La interacción entre un anticuerpo y su antí-
se conoce como maduración de afinidad (de los geno es directa, por lo que cada anticuerpo se
anticuerpos). une a varios epítopos idénticos, dependiendo de
la valencia del anticuerpo. La IgG y la IgE tie-
Los linfocitos T son los encargados de la res- nen una valencia de 2, mientras que la valencia
puesta inmune celular, en tanto que los linfocitos de la IgA es 4 y la de la IgM 10. Por otro lado,
B son responsables de la respuesta inmune humo- el TCR no reconoce el antígeno directamente,
ral, a través de la producción de anticuerpos de sino que éste (de origen proteínico) debe ser
varias clases (IgM, IgG, IgA, IgE). La respuesta degradado a péptidos en el interior de una cé-
humoral primaria se caracteriza por la producción lula, donde estos péptidos se unen a glicopro-
de anticuerpos clase IgM, en tanto que la respues- teínas polimórficas del complejo principal de
ta secundaria, por anticuerpos IgG o de otra clase. histocompatibilidad (MHC). Así, la activación
Es conveniente señalar que para que los linfocitos de células T por un antígeno se inicia con la

23

Rafael Herrera Esparza

interacción del TCR en la superficie celular con complejo antigénco MHC-péptido no es suficiente
el complejo hexamolecular de CD3 y con un para la activación de un linfocito T, ya que ésta re-
péptido antigénico unido a moléculas del MHC quiere además diversas señales coestimuladoras.
en la superficie de una célula presentadora de
antígeno (CPA). Las moléculas del MHC son glicoproteínas
diméricas expresadas en la superficie celular.
Las CPA (excepto los linfocitos B) son un com- Las MHCI son expresadas por todas las células
ponente fundamental de la inmunidad innata que nucleadas y están formadas por una cadena pesada
constituye un puente con la respuesta inmune adap- (α) unida a una β2-microglobulina; mientras que
tativa. Entre las CPAdestacan las células dendríticas, las MHCII están formadas por una cadena α y una
los macrófagos y los linfocitos B, las cuales captu- β, ambas codificadas en el MHC, cuyos genes
ran antígenos, los degradan parcialmente (los proce- están categorizados en tres regiones: la clase I,
san) y los presentan a los TCR de los linfocitos T a clase II y clase III, que están localizadas en el
través de moléculas del MHC, de las cuales existen brazo corto del cromosoma 6 (Figura 9) y son
dos clases: clase I (MHCI) y clase II (MHCII). Las HLA-A, HLA-B y HLA-C que codifican sólo las
MHCI presentan antígenos procesados por el pro- cadenas α, mientras que la β2-microglobulina es
teasoma en el citosol (vía endógena) y sus péptidos codificada en otro cromosoma. En cambio, ambas
se unen a la MHCI en el retículo endoplásmico y son cadenas de los dímeros MHCII son codificadas
reconocidos por el TCR de linfocitos T CD8+. Por en la región clase II, donde las combinaciones de
otro lado, las MHCII presentan péptidos derivados genes HLA-DPA1/HLA-DPB1, HLA-DQA1/
de proteínas endocitadas (vía exógena) que son pro- HLA-DQB1, y HLA-DRA con un número
cesados en organelos de la vía endocítica parecidos variable de genes HLA-DRB, (DRB1, DRB3,
a lisosomas. Los péptidos así procesados son pre- DRB4, etcétera), dan lugar a los dímeros HLA-DP,
sentados a linfocitos T CD4+. El reconocimiento del DQ y DR (varios de ellos), respectivamente.

Los genes del MHC tienen como caracterís-
tica un gran polimorfismo, con múltiples alelos,
que en los casos más extremos (HLA-B y HLA-
DRB1), llegan a ser más de 1000. El polimor-
fismo del MHC tiene gran importancia, ya que
éste aumenta la capacidad de una especie de de-
fenderse contra patógenos emergentes. Por otro
lado, algunos alelos de HLA, especialmente los
de MHCII, confieren susceptibilidad a ciertas
enfermedades, la mayoría de ellas de naturale-
za autoinmune, como la artritis reumatoide y la
diabetes tipo I. Finalmente, los genes MHCIII
son muy diversos y algunos de ellos codifican
proteínas con diferentes funciones relacionadas
con la inflamación y otras actividades del siste-
ma inmune.

Los precursores de las células T emigran
de la médula ósea al timo y en éste órgano se
denominan timocitos, alli se desarrollan y ma-
duran antes de ser exportados a la periferia. Su

Figura 9. Localización de los genes del MHC en el
cromosoma 6 humano.

24

Reumatología Conceptual

maduración intratímica ocurre durante la vida in- propios, lo cual podría causar autoinmunidad si
trauterina y en etapas tempranas de la edad adulta. llegaran a madurar. Por ello, en la médula del
En este proceso las células T inician la expresión timo, los timocitos son expuestos nuevamente a
de su receptor o TCR formado por cadenas α y β moléculas del MHC con péptidos propios uni-
(TCRαβ), así como diversas moléculas de super- dos a ellas. Para prevenir la autoinmunidad, los
ficie, algunas sólo en ciertas etapas (transitorias) timocitos inmaduros que reconocen su complejo
y otras permanentes. Su nomenclatura “CD” de auto-péptido-MHC en la médula tímica, tie-
que es seguida de un número, significa cluster nen dos posibles destinos: el primero es su eli-
of differentiation. Esta nomenclatura se usa en minación (son clonas autorreactivas) en un pro-
general para designar proteínas de superficie en ceso de selección negativa; el otro destino es su
cualquier tipo de célula, y además de tener fun- diferenciación a células con función reguladora,
ciones específicas, son marcadores que permiten que a diferencia de las células efectoras, inhiben
distinguir y clasificar las células del sistema in- la respuesta inmune.
mune.
Durante la selección negativa o la diferen-
El reordenamiento de los genes del TCR ciación a linfocitos T reguladores de origen tími-
ocurre en forma similar al de los genes de in- co (tTreg) también conocidos como “naturales”,
munoglobulina. Los distintos TCR adquieren en las células epiteliales de la médula del timo ex-
forma aleatoria especificidad contra cualquier presan una gran cantidad de genes tejido espe-
combinación posible de péptido-MHC, y dado cíficos y ajenos al timo. Esto se debe a que las
que las moléculas del MHC son muy polimórfi- células epiteliales expresan el regulador trans-
cas, los timocitos en su etapa de dobles positivos cripcional AIRE (regulador de expresión autoin-
(por expresar simultáneamente CD4 y CD8), de- mune), el cual induce la transcripción de múlti-
ben pasar por un proceso de selección positiva, ples genes, para generar proteínas que aporten
donde sólo sobreviven los timocitos dobles posi- péptidos propios, que unidos a una MHC clase
tivos cuyos TCR reconocen moléculas del MHC II “informen” a los timocitos específicos contra
en células epiteliales de la corteza del timo. Las ellos que son autorreactivos y que, por lo tanto,
que no reconocen moléculas del MHC en esta sus únicas opciones son “suicidarse” o adquirir
etapa sufren apoptosis, por lo que el organismo un fenotipo Treg. Así, AIRE tiene un papel fun-
sólo retiene a los precursores útiles, ya que los damental en la inducción de tolerancia central.16
que reconocen moléculas del MHC que no son Se hace énfasis en los mecanismos de selección
propias, no tienen manera de reconocer péptidos negativa y de tolerancia por linfocitos Treg, ya
y serían un estorbo. Es por ello que los linfocitos que la falla en cualquiera de ellos favorece la au-
T de un individuo sólo responden a los antíge- toinmunidad.
nos cuando las CPA son propias, en lo que se
conoce como restricción genética de la respuesta La activación de células T CD4+ por un an-
de linfocitos T. Al mismo tiempo, durante la se- tígeno se inicia con la interacción del complejo
lección positiva, los timocitos dobles positivos TCR-CD3 con complejo MHC clase II-péptido
cuyo TCR reconoce MHC clase II suprimen la presentado por una CPA, sin embargo, esto es
expresión de CD8, reteniendo CD4 y una vez insuficiente, ya que la célula T requiere de otra
maduras responden a péptidos presentados por señal de activación independiente del antígeno,
MHC clase II. Estos linfocitos T se conocen llamada co-estimulación. En la respuesta pri-
como cooperadores. Lo opuesto ocurre con los maria, la coestimulación necesita la interacción
timocitos dobles positivos que reconocen MHC entre CD28 de la célula T, con su ligando a la
clase I, los cuales pierden CD4 y retienen CD8 y proteína CD86 (y en menor grado CD80) de la
son células citotóxicas. CPA. La suma de las señales del TCR con la
coestimulación a través de CD28 induce proli-
Después de la selección positiva, todos feración de los linfocitos T y su diferenciación
los timocitos reconocen moléculas propias del funcional que, como se mencionó, depende
MHC, y aunque la mayoría son específicos con- del tipo de patógeno y sitio anatómico donde
tra péptidos extraños, otros reconocen péptidos ocurre la respuesta. Después del quinto día del

25

Rafael Herrera Esparza

estímulo, los linfocitos T deben regresar a un dad muy superior (alrededor de 20:1) por CD86 y
estado de reposo, ya que la respuesta sostenida CD80. Asimismo, CTLA-4 transduce al linfocito
causaría daño tisular importante, y la mayoría T señales negativas que contrarrestan la coesti-
de los patógenos son eliminados en un tiem- mulación y dan por terminada la activación de los
po relativamente corto. Por ello, los linfocitos linfocitos T; este mecanismo regulador ha sido
T activados adquieren la expresión de un nuevo aprovechado desde el punto de vista farmacoló-
receptor para CD86/CD80, denominado CTLA- gico para controlar la activación de células T en
4. Esta molécula compite con CD28 por la unión algunos padecimientos autoinmunes (Figura 10).
a su ligando, con la ventaja que tiene una afini-
Los linfocitos T que sobreviven el proceso

Figura 10. Señales Coestimuladoras vía
CD28-CD80/86 y su inhibición por CTL4.
Este control se utiliza farmacológicamente
para tratar la artritis reumatoide.

anterior permanecen como células de memoria, tege contra virus y bacterias intracelulares, además
muchas de ellas, efectoras de la inmunidad celular, de inducir el cambio de clase de anticuerpo a IgG1
en sitios periféricos distintos del tejido linfoide, e IgG3. En presencia de IL-4 e IL-33, los linfocitos
predominantemente en la médula ósea. Otros lin- T se diferencian a Th2, que producen IL-4, IL-5,
focitos T de memoria, especializados en favorecer e IL-13, que intervienen en la inmunidad contra
las respuestas de los linfocitos B de la inmunidad helmintos y respuesta alérgica. Otro subgrupo son
humoral que se diferencian en células plasmáticas los linfocitos Th17, inducidos por la IL-6, IL-23 e
productoras de anticuerpos o en células de centros IL-1, que secretan IL-17 e IL-22 y causan inflama-
germinales o en células de memoria con vida pro- ción importante. Las células Th17 y Th1 participan
longada y permanecen en el tejido linfoide. en la patogenia de artritis reumatoide y las Th17
en la psoriasis. El fenotipo Th9 depende de IL-4 y
Durante su activación inicial, los linfocitos T TGF-β. Estas células secretan IL-9, participan en la
CD4+ naïve, después de su contacto con el antí- patogenia de enfermedades respiratorias y aparen-
geno y con las citocinas del medio ambiente, prin- temente en la inmunidad contra algunas neoplasias.
cipalmente derivadas de las células dendríticas,
se diferencian a varios fenotipos funcionales. Así, Los linfocitos T CD4 que favorecen predo-
bajo el efecto de IL-12 (secretada por células den- minantemente la inmunidad humoral se conocen
dríticas), IFNγ e IL-18, se diferencian al fenotipo como Tfh y permanecen en el tejido linfoide. Su
conocido como Th1 que producen IFNγ y TNF y diferenciación depende de la IL-6 e IL-21, junto
activan macrófagos y causan inflamación que pro- con la molécula coestimuladora Icos y su ligando

26

Reumatología Conceptual

IcosL, expresado por los linfocitos B activados. inflamación. Los linfocitos tTreg y pTreg son in-
Los linfocitos Tfh estimulan el desarrollo de los dispensables en los mecanismos de tolerancia in-
centros germinales y la diferenciación de linfocitos munológica pues su falla interviene en el desarrollo
B a células plasmáticas. Además, entre los linfoci- de autoinmunidad. La polarización de CD4 naïve
tos Tfh hay patrones de secreción de citocinas que o Th0 depende de un ambiente particular de cito-
semejan linfocitos Th1 o Th2, por lo que inducen cinas y de un regulador transcripcional específico,
cambio de clase de anticuerpos en los linfocitos esto incluye a las Tregs que regulan a cada uno de
B activados. Finalmente, en la periferia también los otros fenotipos17,18 (Figura 10). Como se ha ex-
pueden inducirse linfocitos Treg (pTreg), que son puesto a lo largo de este capítulo, el conocimiento
estimulados por TGF-β e IL-2, y como los tTreg, de los conceptos generales del sistema inmune es
expresan el regulador transcripcional Foxp3. Estas de gran importancia para entender la fisiopatología
células secretan IL-10 y TGF-β. Su función es la de varias enfermedades reumáticas (Figura 11).
regulación negativa de la respuesta inmune y de la

Figura 11. La plasticidad de las células T CD4+ para diferenciarse en diferentes fenotipos, depende de un
microambiente de citocinas y de reguladores transcripcionales.

27

Clasificación de enfermedades reumáticas

as enfermedades reumá- para el abordaje de las enfermedades reumáticas
más frecuentes. Probablemente la primera cla-
Lticas son heterogéneas en sificación fue publicada por Blumberg en 1964,
luego fue sistematizada por Hollander, después
sus manifestaciones clínicas, esta clasificación se ha modificado muchas ve-
ces por otros autores o agrupaciones (ACR,
3 así como en la afectación a EULAR, grupos de estudio), por lo que resulta
ciertas articulaciones o parti- complicado hablar de una clasificación definiti-
cipación a nivel sistémico, por va. Se anexan cuatro tablas que hacen una sínte-
lo cual es necesaria su clasificación; si bien, se sis de varias clasificaciones que agrupan a estas
han descrito más de 200 enfermedades reumáti- enfermedades19 (Figuras 12 y 13).
cas, aquí agrupamos a las más importantes. En
virtud de que existen diversas clasificaciones,
presentamos un diagrama de flujo simplificado

Figura 12. Clasificación de enfermedades reumáticas en base a datos clínicos.

28

Reumatología Conceptual

A

B

29

Rafael Herrera Esparza

C

D

Figura 13. A, B, C y D: Grupos de enfermedades reumáticas.

30

Epidemiología de las enfermedades reumáticas

e ha estimado que el 15% matizada y relacionada con aspectos epidemio-
lógicos sobre las enfermedades reumáticas, sin
Sde la población presenta al- embargo, un estudio reciente de Moreno-Mon-
toya y cols,20 mediante una encuesta COPCORD
gún tipo de padecimiento reu- a 11,602 individuos de más de 18 años de edad,
encuentran una prevalencia de artritis reumatoi-
4 mático, la enfermedad más fre- de (AR) de 1.6%, lo que sugiere un alto núme-
cuente es la osteoartrosis, que ro de pacientes con AR. Por otro lado, el grupo
afecta hasta un 12% de la po- de Burgos del Hospital General de México, en
blación en la tercera edad. La artritis reumatoide una encuesta de 4059 individuos mayores de
tiene una prevalencia mundial estimada del 1% y 18 años de edad, ha estimado una prevalencia
una frecuencia anual de 3 por 10,000 adultos; en de espondilitis anquilosante del 0.1%.21 Tenien-
Latinoamérica su prevalencia es del 0.4 al 0.9% do en cuenta que la última encuesta intercensal
(Chile y Puerto Rico). Otra enfermedad muy fre- del INEGI del 2015 indica que en nuestro País
cuente es la fibromialgia. La gota se presenta en existen 119 millones 539 mil 753 habitantes, po-
hombres en proporción de 8 a 1, se asocia a hi- tencialmente puede haber más de un millón de
pertensión arterial y obesidad y puede alcanzar pacientes reumáticos en México; en un estado
una prevalencia de 480 por 100,000 habitantes. como Zacatecas el censo arroja una cifra de 1
Las espondiloartitis predominan en el sexo mas- millón 579 mil 209 habitantes, lo que indica que
culino, están estrechamente relacionadas con el pueden existir 157,920 pacientes con algún tipo
antígeno de histocompatibilidad HLA-B27 y su de enfermedad del sistema músculo-esquelético
prevalencia varía de acuerdo a los grupos étni- (Figura 14). Debe tenerse en cuenta que en el
cos entre 3.5 a 400 casos por 100,000. Las enfer- 2030 la población mayor de 60 años de edad será
medades autoinmunes del tejido conjuntivo se hasta 3.5 veces mayor, por lo que puede esperar-
presentan más frecuentemente en mujeres, por se un incremento en las cifras de padecimientos
ejemplo el lupus eritematoso tiene proporciones degenerativos.22,23
de 8:1 en relación a los hombres y una prevalen-
cia variable de 4 a 250 casos por 100,000. En
México se dispone de escasa información siste-

Figura 14. Pirámide de
población en México, con
datos de la encuesta inter-
censal 2015. La gráfica ha
sido elaborada señalando
las enfermedades más fre-
cuentes por grupos etarios
(datos de INEGI adapta-
dos por el autor).

31

Historia clínica y examen físico del paciente reumático

n buen interrogatorio con frecuente en artritis reumatoide, el dolor ex-
tra-articular en los puntos llamados “gatillo”
Uexploración física deta- es característico de la fibromialgia y el dolor
migratorio es característico de fiebre reumáti-
llada es la base que permite ca, artritis viral o de artritis gonocóccica (Fi-
gura 15).
5 establecer un diagnóstico co-
rrecto, además del análisis de Debe tomarse en cuenta el curso del dolor,
imágenes y el laboratorio que si es insidioso, súbito o progresivo; todo esto
facilitan el estudio integral del paciente reumá- tiene importancia para definir si el problema
tico. La historia reumatológica debe obtenerse es agudo o crónico. Si su duración es menor
permitiendo que el paciente proporcione la infor- de 2 semanas deberá pensarse en un padeci-
mación espontánea. En caso de que sea incom- miento agudo como la gota, artritis séptica o
pleta, el clínico debe inducir un interrogatorio una lesión ligamentaria, el problema es prác-
intencionado, tomando en cuenta los síntomas ticamente inmediato. Si la duración es mayor
clave descritos por el paciente. de 6 semanas se pensará en un padecimiento
subagudo, si es de meses de duración es cró-
Dolor. La semiología del dolor debe investi- nico como el de la osteoartrosis o de la artritis
garse, precisando su localización e intensidad reumatoide. Por otro lado, deben investigarse
(este síntoma es subjetivo y se usa una escala los factores que lo exacerban, como la dieta en
visual análoga o VAS para evaluarlo). El dolor el caso de gota, el ejercicio en la radiculopatía
monoarticular localizado particularmente en lumbar y el estrés en la fibromialgia.
el primer artejo es característico de gota, en
tanto que el generalizado poliarticular es más

Figura 15. Esquema de una escala visual análoga. La normalidad en esa escala es el cero y
el punto más álgido es el diez, el paciente debe señalar en esa escala la intensidad según su
percepción.

La inflamación articular ejemplo, la ingesta de carnes rojas o bebidas al-
es un componente muy importante de muchas cohólicas en el caso de gota.
enfermedades reumáticas. El proceso inflama-
torio se traduce clínicamente por los síntomas Limitación funcional. La limitación en el movi-
clásicos como aumento de volumen y de la tem- miento disminuye o interrumpe las actividades
peratura local. La semiología de la inflamación cotidianas, por lo que se deben hacer preguntas
deberá describir la localización, simetría o asi- intencionadas sobre la capacidad para bañarse,
metría, si involucra el tejido blando, bursas y/o caminar, etcétera. La rigidez articular es una
tendones. Se debe definir si existen factores que sensación peculiar que los pacientes refieren
agravan o mejoran la inflamación articular, por “sentirse entumidos o engarrotados”; en artritis

32

Reumatología Conceptual

reumatoide la rigidez es habitualmente mayor a La exploración de cabeza puede evidenciar
60 minutos y junto con el dolor y la inflamación, sequedad de ojos, dato compatible con síndrome
son parámetros que permiten percibir la activi- de Sjögren, mientras que la presencia de exudados
dad del proceso inflamatorio y la efectividad del vasculares retinianos o cuerpos citoides sugieren
tratamiento. Además, la debilidad frecuentemen- lupus. La nariz y centro de la cara se alteran en
te se asocia a disminución de la fuerza muscular lupus y en la granulomatosis de Wegener. En la
en las miopatías inflamatorias, la debilidad debe boca se buscan úlceras (lupus), lengua geográfi-
diferenciarse de la fatiga o sensación de lasitud, ca (Sjögren), lengua ulcerada en Behçet, y ma-
la fatiga es muy común en condiciones reumá- croglosia en amiloidosis; en cuello, la presencia
ticas inflamatorias y no inflamatorias como la de deformidades (AR, espondilitis), contracturas
fibromialgia. (tortícolis) y alteración en vasos del cuello (thrill
o soplos en Takayasu y arteritis temporal). En tó-
El examen físico. La exploración debe ser com- rax, el síndrome de derrame pleural y/o frote pe-
pleta, con especial atención en el sistema múscu- ricárdico es orientador de lupus. En abdomen la
lo-esquelético y órganos o sistemas afectados. hepato y esplenomegalia son datos relevantes en
Los datos generales como el pulso, presión ar- lupus o artritis con síndrome de Felty.
terial, temperatura y peso, sirven como guía
para orientar un diagnóstico. Por ejemplo, las En el examen músculo-esquelético deben re-
alteraciones en el pulso pueden presentarse en visarse el tronco y las extremidades, la simetría,
enfermedades vasculares como la arteritis de Ta- alineación y arcos de movimiento. La columna
kayasu, la périda de peso orienta a una neoplasia con xifoescoliosis se asocia a osteoartrosis con
asociada o a una condición inflamatoria como osteoporosis. La deformidad de la columna con
la poli/dermatomiositis, en tanto que la fiebre limitación en la movilidad en hombres jóvenes
es el común denominador en enfermedades au- es un dato de espondilitis anquilosante.
toinmunes del tejido conjuntivo o de infecciones
asociadas, inclusive es común en cuadros infla- La exploración articular debe evaluar la si-
matorios agudos como la gota y la artritis sépti- metría, si hay aumento de volumen, de tempe-
ca. La elevación en la tensión arterial es frecuen- ratura local, tumefacción y rubicundez. Debe
te en enfermedades que afectan el riñón como el registrarse si existe disminución o pérdida de
lupus o la poliarteritis nodosa. la movilidad articular, además la presencia de
crepitación y cambios en el color de la piel. Si
El habitus exterior puede evidenciar el pa- bien la exploración articular debe ser completa,
decimiento, una facies con lesiones en alas de los arcos de movilidad deben ser incluidos como
mariposa orienta a un lupus eritematoso, el erite- parámetros importantes en las articulaciones con
ma palpebral en heliotropo sugiere dermatomio- menor accesibilidad como la cadera. Por otro
sitis, el afilamiento en los rasgos faciales y pre- lado, se deben considerar la exploración de la
sencia de pliegues en la boca o regadías orienta a columna y algunas maniobras especiales.
esclerodermia, la caída del pelo ocurre en lupus.
Finalmente, en tegumentos el fenómeno de Ray- La exploración articular en manos es muy im-
naud (manos o pies cianóticos) es sugestivo de portante para ver deformidades articulares como la
esclerodermia o de lupus. desviación cubital de las manos o la deformidad en
cuello de cisne en AR o los nódulos de Heberden o
de Bouchard en osteoartritis (Tabla 3).

33

Rafael Herrera Esparza Tabla 3. Datos clínicos “clave”

Sistema Síntomas/Signos Diagnóstico a considerar
Tegumentos
Puntilleo en uñas Artritis psoriásica
Cabeza y Cuello Nódulos subcutáneos Artritis reumatoide
Tronco Tofos Gota
Abdomen Fotosensibilidad LES
Genitourinario Still/ Vasculitis/
Neurológico Exantema Dermatomiositis /psoriasis/Lyme
Otros LES, esclerodermia
Alopecia Esclerodermia, polimiositis
Disfagia Síndrome de Sjögren
Sequedad ojos y boca Arteritis Temporal
Claudicación de mandíbula LES/Granulomatosis de Wegener
Ulceración nasal Fibrosis pulmonar intersticial
Tos Pericarditis/pleuritis (LES), Tietze
Dolor torácico Vasculitis mesentérica/úlcera o gastritis por
AINES o esteroides
Dolor abdominal Behçet
Artritis reactiva (Reiter)
Ulceras genitales Nefritis lúpica/PAN/Wegener
Secreción genital Síndrome del túnel del carpo
Hematuria Cerebritis lúpica
Parestesias Arteritis temporal
Convulsiones
Cefalea LES, Still, artritis séptica, vasculitis
Fiebre
Fatiga Fibromialgia, AR y LES
Debilidad
Miopatías inflamatorias

34

Laboratorio en Reumatología

os exámenes de laboratorio como la alteración de enzimas como TGO y TGP,
DHL y fosfatasa alcalina, revelan que puede ser
Lalterados son la expresión inducida por el efecto tóxico de fármacos, como
el metotrexato. Las enzimas musculares elevadas
sistémica de la enfermedad, de como la CK y la aldolasa resultan de gran utilidad
en miopatías inflamatorias, como la poli-dermato-
6 una comorbilidad, o bien, de la miositis. La elevación del ácido úrico > 6.8 mg/dl
alteración órgano-específica; tie- es útil para el diagnóstico de gota.
nen gran utilidad en el diagnósti-
co para evaluar la progresión de la enfermedad y el Anticuerpos antinucleares. La detección de
tratamiento, así como los efectos tóxicos de algún autoanticuerpos contra proteínas nucleares y/o
fármaco. La biometría hemática con anemia puede citoplásmicas tiene gran utilidad en el diagnós-
ser el resultado de un proceso hemolítico en lupus tico de las enfermedades autoinmunes del tejido
o puede resultar de un sangrado gastrointestinal por conjuntivo (lupus, artritis reumatoide, esclero-
los anti-inflamatorios. Las plaquetas pueden dismi- dermia, polimiositis). Generalmente se utiliza
nuir durante los períodos de actividad del lupus o el suero del paciente diluido 1:160 y se aplica
por mielotoxicidad causada por los inmunosupre- sobre laminillas que tienen células HEp-2, des-
sores. Las pruebas de coagulación se alteran típi- pués se lavan y los anticuerpos se marcan con
camente en el síndrome de anti-fosfolípidos (TPT un anticuerpo anti-inmunoglobulina conjugado
alargado). Es importante determinar la velocidad de con fluoresceína y se observan al microscopio
sedimentación globular (VSG) que es un biomar- de fluorescencia; esta técnica es de gran utilidad
cador de inflamación muy sencillo y económico, como auxiliar de diagnóstico en el estudio de
que se altera en diversas enfermedades reumáticas las enfermedades reumáticas autoinmunes. Los
inflamatorias como la artritis reumatoide, gota, es- anticuerpos antinucleares tienen diversas espe-
pondiloartritis y en arteritis de células gigantes. El cificidades que deben explorarse una vez que la
examen general de orina es una prueba sencilla que prueba tamiz inicial resulta positiva. La especi-
permite el análisis del sedimento y las proteínas; ficidad implica definir contra cuáles moléculas
es de gran importancia en el lupus con nefritis ya intracelulares están dirigidos los autoanticuer-
que la presencia de proteinuria y cilindros sugieren pos. Hay especificidades para lupus, como son
actividad de la enfermedad renal o, por otro lado, la los anticuerpos anti-DNA, Sm, etcétera; para
toxicidad a fármacos. Los exámenes bioquímicos la enfermedad mixta los anticuerpos anti-RNP;
para esclerodermia anti-Scl-70 y anticentróme-
ro; y para síndrome de Sjögren, los anticuerpos
anti-Ro y anti-La. A pesar de que la célula LE
fue el primer autoanticuerpo marcador de lupus,
ha caído en desuso por la facilidad de la inmu-
nofluorescencia y las pruebas de ELISA24,25 (Ta-
bla 4 y Figuras 16 a 19).

Figura 16. Células LE en un frotis de sangre periférica
de un paciente con lupus eritematoso.

35

Rafael Herrera Esparza

Tabla 4. Prevalencia de anticuerpos antinucleares

Enfermedad Utilidad Prevalencia Pronóstico Especificidad
Lupus DNA, Sm, RNP, Ro
Esclerodermia Muy útil 90-95% No útil Scl, Centrómetro
Sindrome de Sjörgen
Miositis inflamatoria Muy útil 85-95% No útil Ro, La
Enfermedad Mixta Jo-1
ARJ o indiferenciada Útil 60% No útil RNP
Cirrosis biliar primaria ???
Artritis reumatoide Probablemente 50-60% No útil Mitocondrial
Anti-fosfolípidos primario RANA
Hepatitis autoimune Muy útil 90-100% No útil ???
Mitocondial
Probablemente 50% Útil

Muy útil 50-80% ???

Poco útil 15% No útil

Poco útil 40-70% No útil

Útil 40-70% No útil

Figura 17. Asociación entre patrones de inmunofluorescencia de anticuerpos antinucleares y algunas enferme-
dades reumáticas. LES= Lupus eritematoso sistémico. EMTC= Enfermedad mixta del tejido conjuntivo. ESP=
Esclerodermia. CREST= Calcinosis, Raynaud, esclerodactilia y telangiectasia.

36

Reumatología Conceptual

Figura 18. Inmunofluorescencia en células HEp-2 y patrones de anticuerpos antinucleares. A)
Nuclear homogéneo, B) Nuclear anular, C) Nuclear moteado, D) Nucleolar, E) Centrómero, F)
Ribosomal (nucleolar+citoplásmico), G) Aparato mitótico y H) Citoplásmico.

37

Rafael Herrera Esparza

Figura 19. Inmunoespecificidad de los anticuerpos antinucleares en las cuatro enfermedades autoinmunes
del tejido conjuntivo más frecuentes.

Exámenes diversos. El factor reumatoide es una es la hemaglutinación pasiva de eritroci-
un anticuerpo generalmente de clase IgM diri- tos cubiertos con IgG, esta prueba se llama
gido contra la región constante (Fc) de la IgG. Waaler Rose (Figura 20); otra es la aglutina-
Desde hace muchos años ha sido considerado ción de partículas de látex, esta es la más po-
un marcador “clásico” de artritis reumatoide. pular por su sencillez y la forma cuantitativa
Existen diversos métodos para su detección: por nefelometría.

Figura 20. Prueba de factor
reumatoide por hemaglutina-
ción pasiva (Waaler Rose) la
línea A es positiva a dilución
de 640.

38

Reumatología Conceptual

Actualmente se dispone de una prueba muy por la vía clásica a través de complejos inmunes;
sensible para detectar artritis reumatoide en for- estos tienen la capacidad de interactuar con C1q
ma temprana, con la determinación de anticuerpos e inclusive hay una técnica que los complejos in-
contra péptidos cíclicos citrulinados (CCP); esta munes pueden precipitar a C1q en agar; también
prueba tiene alta especificidad y sensibilidad diag- existen otras técnicas cuantitativas. La activación
nóstica. de la vía clásica causa descenso de las fracciones
C4 y C3, en tanto que la activación de la vía “al-
La detección de fracciones del complemen- terna o de la properdina disminuye solamente la
to es útil en algunas enfermedades como el lupus fracción C3. Estas pruebas ayudan a definir desde
eritematoso y en casos de vasculitis, mediada por el punto de vista de laboratorio “la actividad de
complejo inmunes, tiene gran utilidad. En estas la enfermedad”. Habitualmente, el complemento
enfermedades el complemento desciende por con- puede medirse por actividad hemolítica o CH50,
sumo. El complemento está constituido por una por técnica de nefelometría y por inmunodifusión
serie de proteínas que se activan en cascada y al- radial que es muy simple y no requiere de equipo
gunas fracciones inducen la fagocitosis como se especial (Figura 21).
revisó en el Capítulo 3. El complemento se activa

Figura 21. Inmunodifusión radial para determinar la concentración de C3 en un plato comercial. Con la
medida del diámetro se calcula la concentración en una “curva estándar”.

Antígenos de histocompatibilidad (HLA). Una específica de alguna enfermedad reumática en lo
prueba de utilidad en el laboratorio es la determi- particular, la prueba más común es la PCR.25
nación de los antígenos de histocompatibilidad.
Ésta tiene utilidad en las espondiloartropatías, Líquido sinovial. La obtención de líquido sino-
particularmente el antígeno HLA-B27, que tiene vial se hace por aspiración con una jeringa en
alta prevalencia en espondilitis anquilosante; este condiciones asépticas. Hay algunas articulacio-
antígeno predispone al desarrollo de la enferme- nes muy accesibles como las rodillas, hombros,
dad. Otros alelos interesantes son los del HLA- codos y tobillos, de las que fácilmente se puede
DRB1, llamados “epítope compartido”, y tienen obtener una cantidad adecuada de líquido para
particular interés patogénico por su asociación de estudio. Al líquido sinovial se le determina el
riesgo para desarrollar artritis reumatoide; este color, que en condiciones normales es amarillo
alelo es importante cuando se asocia a anticuer- paja, pero puede ser turbio, hemático o purulen-
pos contra péptidos citrulinados. to, cada una de sus características de sintetiza en
la Tabla 5. Además, se evalúa su viscosidad, en
Proteínas de fase aguda. Son sintetizadas en el la cual normalmente debe haber filancia; la vis-
hígado por efecto de las citocinas inflamatorias cosidad disminuida sugiere un proceso inflama-
IL-1, IL-6 y TNFα. Entre estas proteínas las más torio. De igual forma, al aplicar algunas gotas en
importantes son fibrinógeno, la proteína C reacti- ácido acético al 2% se induce un coágulo blanco
va (PCR) y el amiloide sérico A. La elevación de y compacto, si hay proceso inflamatorio el coá-
cualquiera de ellas revela inflamación, ninguna es gulo se deshilacha (Tabla 5 y Figura 22).

39

Rafael Herrera Esparza

Es importante el estudio de la celularidad, el cultivo, establecen el agente causal y nos indi-
especialmente para el diagnóstico de la artritis can que antibiótico se debe usar. De igual mane-
séptica, donde el líquido es purulento con hiperce- ra, la presencia de cristales en forma de aguja son
lularidad a base de leucocitos polimorfonucleares diagnósticos de gota o los cristales romboidales
(PMN), en este caso la tinción de Gram, así como birrefringentes para pseudogota.

Tabla 5. Características del líquido sinovial

Condición Apariencia Viscosidad Células/mm3 % PMN Cristales Cultivo
Negativo
Normal Transparente Alta < 200 <10% Negativo Negativo
Negativo
Osteoartritis Transparente Alta 200-2000 <10% ± Hidroxiapatita Negativo
Artritis Translúcido Negativo
reumatoide Translúcido Baja 2000-50,0000 Variable Negativo
Psoriasis Negativo
Baja 2000-50,0000 Variable Negativo
Negativo
Artritis reactiva Translúcido Baja 2000-50,0000 Variable Negativo
Positivo
Agujas Negativo
Gota Turbio Baja 200-50,000 > 90% birrefringentes
de mono-urato

Pseudogota Translúcido a Baja 200-50,000 > 90% Romboidales
turbio birrefringentes
de pirofosfato

Séptica Turbio Baja > 50,000 > 90% Negativo

Hemartrosis Hemorrágico Baja Eritrocitos --- Negativo

Figura 22. Estudio de líquido sinovial. A. Color, aspecto de líquido sinovial: 1) Normal amarillo paja, también
ese aspecto lo tiene en osteoartrosis; 2) Artritis reumatoide; 3) Gota o artritis reactiva; 4) Traumático; 5) Sinovitis
vellonodular, ese mismo color puede observarse ocronosis; 6) Hemartrosis y 7) Artritis séptica. B. Coágulo de
mucina. En el estudio del coágulo de mucina se aplican algunas gotas de líquido en una solución de ácido acético
al 2%: el tubo 1 muestra un coágulo bien formado, en tanto que el tubo 2 muestra un coágulo muy frágil deshi-
lachado. C. Viscosidad normal. El estudio de la viscosidad se hace goteando el líquido, puede observarse filancia
que significa viscosidad normal. D. Viscosidad anormal. La filancia normal se ha perdido por inflamación y en su
lugar se ven “gotas aisladas” lo que significa una viscosidad disminuida.

40

Reumatología Conceptual

Histopatología. El estudio histológico es muy la inmunopatología es de ayuda para valorar el
importante en las glándulas salivales y es usado depósito de inmunorreactantes en tejidos. La in-
en forma rutinaria para el diagnóstico y clasi- munofluorescencia renal en lupus ayuda a esta-
ficación del síndrome de Sögren. En lupus eri- blecer junto con la biopsia de luz los criterios de
tematoso las biopsias renales percutáneas y su clasificación y actividad de la enfermedad renal.
análisis histológico son indispensables para la Otra utilidad de la inmunofluorescencia es en
clasificación de la nefritis lúpica, por otro lado, ciertos tipos de vasculitis (Figura 23).

Figura 23. Histopatología renal. A) Microscopía de luz muestra un glomérulo teñido por H&E con nefritis lúpica.
B) Inmunofluorescencia con depósitos de IgG en asas glomerulares.

En la piel su análisis histológico es de gran de inmunoreactantes que está compuesta por
importancia para el diagnóstico de escleroder- inmunoglobulinas o complemento y se le llama
mia y las vasculitis. En relación la inmunofluo- “banda lúpica”, la que es característica de la en-
rescencia puede ser de utilidad en lupus ya que fermedad (Figura 24).
la unión dermo-epidérmica muestra una banda

Figura 24. Inmunofluorescencia de piel,
con depósitos de IgG en unión dermo-
epidérmica, los cuales corresponden a
la banda lúpica en color verde. Ésta es
característica de lupus eritematoso sisté-
mico, núcleos contrateñidos en rojo con
yoduro de propidio.

41

Otros auxiliares de diagnóstico en Reumatología

n reumatología se utilizan más avanzados, disminución del espacio articular
con erosiones marginales y quistes subcondrales;
E técnicas básicas de imá- después pueden demostrarse deformidades, su-
bluxaciones y esclerosis.26
gen con radiografías simples,
En enfermedad articular degenerativa los
7 no obstante, en casos que lo cambios radiológicos se caracterizan por dismi-
ameriten se solicitan estudios nución asimétrica del espacio articular, eburnea-
complejos. Por ejemplo, en ar- ción, esclerosis subcondral y osteofitos margina-
tritis reumatoide los cambios radiológicos simples les (Figura 25).
van del aumento fusiforme de tejidos blandos pe-
riarticulares, ostoporosis yuxtaarticular y, en casos

Figura 25. Radiografías simples de manos. El caso corresponde a un enfermo con osteoartrosis, con osteofitos
marginales de articulaciones inferfalángicas distales, que además muestran eburneación, señaladas con flechas.

La participación de articulaciones de carga formación de ganchos llamados “sindesmofitos”
en enfermedades reumáticas es común en osteoar- que producen la imagen clásica de la columna en
trosis. Esta enfermedad afecta la columna y la “caña de bambú”. Algunos pacientes con espon-
presencia de osteofitos o “picos de loro” es diag- dilitis puede presentar erosión del calcáneo y/o
nóstica. En el caso de las espondiloartropatías, calcificación del tendón de Aquiles como datos
es característica la afección del esqueleto axial radiológicos asociados. En rodillas, la presencia
(vértebras), con la calcificación ligamentaria y la de calcificaciones sobre meniscos, encima de los

42

Reumatología Conceptual

cartílagos articulares o en otras articulaciones es Baker presentes en el hueco poplíteo que se pre-
característico de la condrocalcinosis. La calcifi- sentan principalmente en pacientes con artritis
cación en el hombro ocurre en algunos casos de reumatoide o los que tienen gonartrosis. La den-
síndrome del “manguito rotador”. Los ejemplos sitometría ósea ha demostrado su utilidad en el
anteriores señalan la utilidad de las radiografías diagnóstico y en la evaluación terapéutica de la
simples en el estudio cotidiano de enfermos reu- osteoporosis. 27
máticos. La tomografía computada y la resonan-
cia magnética ocupan un lugar especial en aque- Otro auxiliar de diagnóstico es la electromio-
llas patologías que afectan la columna vertebral grafía para el estudio de las miositis inflamatorias.
y tienen gran valor en el diagnóstico de hernias La velocidad de conducción nerviosa es el tiempo
de disco o en el diagnóstico temprano de inflama- que toma el viaje de los impulsos eléctricos entre
ción sacroilíaca en espondilitis. Las arteriografías los electrodos de superficie (en la piel) en un te-
son de utilidad en el estudio de las enfermedades rritorio nervioso determinado. Este método tiene
que afectan los vasos sanguíneos de mediano o de gran utilidad en enfermedades por compresión
gran calibre como la enfermedad de Takayasu. nerviosa, los mejores ejemplos son el síndrome
del túnel carpiano y la ciática entre otras.
El ultrasonido es una técnica no invasiva de
gran valor en la patología que afecta tejidos blan- Métodos como la gammagrafía se usan en
dos, músculos, bursas y tendones, en éstos desta- tumores óseos, en tromboembolias pulmonares
ca la lesión del “manguito rotador”; también es secundarias y en el síndrome de anti-fosfolípidos
de particular utilidad para evaluar los quistes de (Figura 26).

Figura 26. Gammagrama pulmonar A. Captación normal de radionúclido Tecnesio-99 en ambos pulmo-
nes B. Disminución de la perfusión de Tc99 de pulmón derecho sugiere tromboembolia pulmonar.

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Fibromialgia y síndromes dolorosos regionales

ibromialgia. Se caracteri- enfermedad. Además, los pacientes pueden pre-
sentar cefalea generalizada y fatiga, aun después
Fza por dolor en diferentes de dormir, el sueño es ligero con intrusión alfa y
no entran a la etapa REM. Entre los síntomas aso-
partes del sistema músculo-es- ciados a la fibromialgia se incluyen el síndrome de
colon irritable y las cefaleas tensionales, también
8 quelético con duración mínima puede estar asociada a síndromes dolorosos regio-
de 3 meses, en puntos de hiper- nales y/o fatiga mandibular. Los criterios aceptados
sensibilidad o “puntos gatillo”. por el Colegio Americano de Reumatología para
Generalmente, afecta a mujeres entre 25 y 35 años diagnóstico de la enfermedad destacan la presencia
de edad. Su etiología es desconocida y el mecanis- de 11 de 18 puntos gatillo dolorosos y no hay prue-
mo fisiopatológico es complejo y produce sintoma- bas de laboratorio diagnósticas28 (Figura 27).
tología difusa. El dolor generalmente empieza en
los músculos y no hay evidencia de que progrese o
aumente de severidad o que sea pródromo de otra

Figura 27. Fibromialgia, áreas doloro-
sas o “puntos gatillo” (ACR). A) Pun-
tos anteriores y B) Puntos posteriores.

El conocimiento de la fisiopatología de moléculas como el alfa-amino-hidroxi-isoxazol-
la fibromialgia es aún limitado, sin embargo, propiónico y algunos aminoácidos excitadores
los estudiosos de este tema sugieren que existe como el aspartato, estimulan a nivel sináptico
cierto riesgo familiar, es decir, puede verse más las neuronas transmisoras del dolor, lo que
de un caso de fibromialgia en la misma familia. conlleva probablemente a mayor expresión de los
Existen teorías con cierta base experimental que receptores de neurocinina, receptor de N-metil-
sugieren que la enfermedad está relacionada con D-aspártico, entre otros, que afectan la afinidad
un procesamiento anormal del dolor, parece ser o el tiempo de expresión de estos receptores. El
que este proceso es mediado por aumento en la estímulo así generado, viaja al cuerno dorsal de
liberación de algunos péptidos excitadores del la médula a través de las fibras aferentes A-delta
dolor entre los que destacan la substancia P; otras y fibras C, y de allí, el estímulo sigue por la vía

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Reumatología Conceptual

del tracto espino-talámico a la corteza cerebral. de mediadores del tipo 5-hidroxitriptamina (5-
El estímulo doloroso subido a la corteza por HTT), de las encefalinas y de la norepinefrina, el
vía aferente inhibe la vía descendente, la cual resultado final es probablemente el aumento en la
tiene como función bloquear el dolor a través sensibilidad al dolor (Figura 28).

Figura 28. Fisiopatología de fibromialgia modificado de Trends Neurosci 2001; 24:450.

Si esta hipótesis es correcta, podría existir o SEID), colon irritable, cistitis intersticial y di-
un polimorfismo en el gen de 5-HTT asociado sautonomía, entre otros.30
con la susceptibilidad al dolor. Otro gen que pa-
rece estar involucrado con la expresión de dolor El tratamiento de la fibromialgia debe de
es el de la catecol-O-metiltransferasa (COMT). ser individualizado y debe incluir ejercicio,
Esta enzima metaboliza las catecolaminas nore- antidepresivos, como la amitriptilina, fluoxetina,
pinefrina y dopamina. COMT está involucrada duloxetina, e inhibidores de la recaptura de
en la ansiedad e influye en diversos trastornos serotonina-norepinefrina y ligandos alfa-2-beta
cognitivos asociados a la fibromialgia. El poli- (pregabalina y gabapentina). También se usa la
morfismo val158met es un SNP en el codón 158 ciclobenzaprina y el tramadol.
del gene COMPT, substituye la valina por me-
tionina, y esto reduce la actividad funcional de Tendinitis. Otras entidades frecuentes son las
la enzima y está asociado a somatización y alta tendinitis, entre ellas destacan la de Quervain.
sensibilidad al dolor29 (Figura 27). Es un proceso inflamatorio que afecta la envol-
tura del tendón extensor y el abductor del pul-
Además, los pacientes con fibromialgia pue- gar, causa dolor en estos tendones que aumenta
den tener otros síndromes como fatiga crónica con los movimientos de extensión de la mano
(enfermedad de intolerancia al esfuerzo sistémico o la muñeca. En este caso la prueba de Fin-

45

Rafael Herrera Esparza

kelstein es positiva y consiste en cerrar la mano o enfermedad de Peyronie, así como a tiroidi-
con el pulgar flexionado lo cual resulta dolo- tis. En estos casos la infiltración con esteroides
roso. Otra patología frecuente es la contractura de depósito es útil; los casos que no responden
de Dupuytren que ocasiona el cierre de la mano son tributarios de la cirugía. Otro problema fre-
por una retracción de la aponeurosis palmar, se cuente es el “dedo en gatillo o en resorte“ por
forman nódulos fibrosos que se detectan fácil- afección de la polea del tendón flexor. En estos
mente con la palpación; se presenta en hombres casos la infiltración con esteroides da buen re-
y se asocia a tabaquismo, diabetes, alcoholismo sultado (Figura 29).

Figura 29. A. Contractura de Dupuytren, pueden observarse la aponeurosis contracturada con un
nódulo, existe disminución en la capacidad de flexión del dedo. B. Dedo en gatillo, en la que los
pacientes tienen dificultad para la extensión activa del dedo afectado (síndrome de la polea anular).
Otro problema muy frecuente de tendini- do por lesión del mango rotador del hombro
tis es el síndrome de hombro doloroso, causa- (Figura 30).

Figura 30. Ultrasonido de hombro,
que muestra lesión del tendón supra-
espinoso que causa un síndrome del
mango rotador.

46

Reumatología Conceptual

Bursitis. Es una inflamación de las bursas que Tratamiento. Los síndromes dolorosos regiona-
causan dolor y algunas veces limitación funcio- les son tratados exitosamente con antiinflamato-
nal. Las localizaciones más frecuentes son el rios no esteroideos, calor local o rehabilitación,
hombro, el codo y la cadera. en los casos resistentes la infiltración local con
esteroides puede ser necesaria.

47

Osteoartritis

a osteoartritis, osteoartro- tornos neuropáticos (lúes, diabetes mellitus, le-
pra), por displasias óseas como la displasia epifi-
Lsis o enfermedad articular siaria múltiple, etcétera.

degenerativa es una patología Patogenia. La enfermedad es multifactorial y cau-
sa disminución en el contenido de polisacáridos
9 reumática que se considera no del cartílago articular, histoquímicamente se tra-
inflamatoria, es probablemen- duce en pérdida de la metacromasia por falta de
te el padecimiento con mayor tinción del cartílago por la safranina O; además,
prevalencia en reumatología. La enfermedad es existe disminución de queratán-sulfato y aumento
muy común en adultos en plenitud, su prevalencia de condroitín-4-sulfato. Probablemente, el estrés
varía y es menor al 1% en la segunda década de mecánico por traumas repetidos, por sobrepeso y
la vida y aumenta hasta un 50% entre la 7a y 8a otros factores inducen inflamación y catabolismo
década, se caracteriza por el deterioro progresivo del cartílago. La mecano-transducción es segui-
del cartílago articular, con formación de hueso da por señalización vía TLRs y ésta a través del
nuevo en las áreas subcondrales y en las márge- NFkB induce la producción de moléculas efecto-
nes articulares (remodelación y eburneación). Los ras como la IL-1 e IL-8, así como la sobreexpre-
factores de riesgo incluyen: obesidad, traumatis- sión de enzimas que degradan la matriz extrace-
mos repetidos y los genes que codifican para la lular entre las que destacan las metaloproteinasas
colágena tipo II entre otros. Si bien, la mayoría de (MMP) y las agrecanasas (desintegrina y metalo-
adultos en plenitud tienen datos radiológicos de proteinasa con dominios de trombospondina) y de
osteoartrosis, solamente la mitad tiene síntomas. MCP1, la cual tiene actividad quimiotáctica sobre
La enfermedad se clasifica en: 1) Idiopática monocitos.
o primaria, con afección a columna vertebral y/o
articulaciones periféricas grandes como rodilla Un factor importante que relaciona la os-
(gonartrosis) o cadera (coxartrosis) y/o a peque- teoartritis con la edad es el acortamiento de los
ñas articulaciones como las interfalángicas dista- telómeros, lo que causa activación de p53 y su-
les (nódulos de Heberden) y/o las inferfalángicas prime al receptor de proliferación del peroxisoma
proximales (nódulos de Bouchard). A su vez, esta (PGC), ocasionando disfunción mitocondial, pro-
forma primaria puede ser: erosiva, generalizada, ducción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y
con condromalacia en el caso de la rótula y con nitrógeno (óxido nítrico), inflamación, apoptosis
hiperostosis esquelética difusa (DISH). 2) La y expresión anormal de genes con producción de
osteoartrosis secundaria está asociada a trauma- prostaglandinas inflamatorias, el resultado es la
tismos, a enfermedades metabólicas (ocronosis, degradación del cartílago y la apoptosis de con-
hemocromatosis, enfermedad de Wilson), a en- drocitos; además, a través de TGF-β induce la
fermedades endócrinas (acromegalia, hipotiroi- producción de hueso nuevo que forma los osteofi-
dismo, diabetes mellitus), cambios degenerativos tos31-33 (Figura 31).
asociados a enfermedad por depósito de cristales
(pirofosfato de calcio e hidroxiapatita), por tras-

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Reumatología Conceptual

Figura 31. Patogenia de la osteoartritis.

De manera que la fisiopatología de la enfer- de crecimiento GRB14, los de calidad del tejido
medad que en otro tiempo pensamos era sencilla, conjuntivo ADAM 12, de diferenciación celular
es muy compleja a nivel celular y molecular y aún como FN1, de mineralización BMP7 y CHDL2.34
no se termina de caracterizar. El concierto de genes
que intervienen en la enfermedad es muy variado, Espectro clínico. 1. Dolor desencadenado por el mo-
entre ellos están: COL12AI en la morfología anor- vimiento; 2. Rigidez después de períodos de reposo;
mal de hueso, COL5A1 de fibras colágenas anor- 3. Crepitación articular (rodillas); 4. Atrofia de los
males, la esclerostatina de densidad mineral ósea músculos cercanos a la articulación afectada y 5. Au-
anormal; otros genes de osteoartritis, COL9A1, mento de volumen. Puede haber inflamación discreta
FRZB, los de proliferación celular ITGA11, factor de algunas articulaciones de carga como en las ro-

dillas. Las manos muestran
deformidad a nivel de las ar-
ticulaciones interfalángicas
distales, con protuberancias
denominadas nódulos de He-
berden y a nivel de las interfa-
lángicas proximales, los nódu-
los de Bouchard (Figura 32).

Figura 32. Mano de osteoartri-
tis. A) Nódulos de Bouchard,
muy prominente en el dedo
medio, B) Nódulo de Heber-
den y C) Radiografía de un
nódulo de Heberden con ebur-
neación de interfalángica distal
y un osteofito marginal.

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Rafael Herrera Esparza

Los cambios degenerativos en la rodilla fre- tibiales; generalmente existe cierre de alguno de
cuentemente están asociados al sobrepeso, cuan- los compartimientos articulares (medial o lateral),
do afectan a la rótula causan condromalacia e in- lo cual puede alterar el eje mecánico de la rodilla
volucran a los cóndilos femorales y a los platillos “genu varo o valgo” (Figura 33).

Figura 33. A. Gonartrosis y B. Cambios radiológicos en platillos tibiales con osteofitos
marginales.

En la cadera los cambios degenerativos son ticulares, con esclerosis subcondral, la “eburnea-
denominados coxartrosis, la participación vertebral ción” de articulaciones como las interfalángicas,
frecuentemente se manifiesta en forma de excre- la presencia de quistes subcondrales y los caracte-
cencias óseas o “picos de loro” u osteofitos (Figura rísticos osteofitos en los márgenes articulares. No
34). Las alteraciones radiológicas más frecuentes existen pruebas de laboratorio específicas para el
son la disminución asimétrica de los espacios ar- diagnóstico de la enfermedad.

Tratamiento. Incluye analgésicos no opiá-
ceos, antinflamatorios no esteroideos, relajan-
tes musculares y eventualmente la inyección
intrarticular de esteroides. La visco-suple-
mentación (aplicación de ácido hialurónico
intrarticular) debe ser limitada. Las medidas
generales son: terapia física, reducción de
peso y en algunos casos el tratamiento quirúr-
gico, que va de la limpieza articular hasta el
reemplazo protésico.35

Figura 34. Osteofitos de columna (Picos de loro)
señalados por flechas.

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