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504
Artículo original
Rev Urug Cardiol 2016; 31:505-514
Diabetes y enfermedad cardiovascular en UruguaySandoya
Edgardo
Diabetes y enfermedad
DIABETES
cardiovascular en Uruguay
Dr. Edgardo Sandoya
Palabras clave: DIABETES MELLITUS ESPECIAL
ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES
FACTORES DE RIESGO
PREVALENCIA
URUGUAY
Introducción ingresos bajos; entre 8,7% y 11,1% en los de ingre-
(8)
La prevalencia de la diabetes está aumentando en sos medios, y de 6,6% en los de ingresos altos .Un
todo el mundo como consecuencia del envejecimien- metaanálisis de 23 estudios mostró que indepen-
to de la población, niveles crecientes de sedentaris- dientemente del nivel de ingreso del país, dentro de
mo y obesidad, y mayor sobrevida de los diabéticos cada uno de ellos, los bajos niveles de educación, in-
dado su mejor manejo . La diabetes impacta de ma- gresos y ocupación se asociaron a mayor riesgo de
(1)
(9)
nera negativa en todo el organismo (aparato circu- diabetes: RR 1,41; IC 95% 1,28 a 1,51 .
latorio, ojos, riñones, nervios, piel, cerebro, hígado, La incidencia de cardiopatía isquémica y otras
esqueleto y sistema reproductor), existiendo una enfermedades cardiovasculares es más elevada en-
relación directa entre la magnitud de la hipergluce- tre los diabéticos que entre quienes no padecen esa
(2)
mia y el daño producido . La múltiple afectación enfermedad. Una investigación que incluyó 102 es-
deteriora la calidad de vida de quienes la padecen e tudios prospectivos que siguieron a 698.782 indivi-
impacta en su sobrevida, reduciendo la expectativa duos, mostró que la diabetes aumenta el riesgo de
de vida en aproximadamente unos ocho años . enfermedad coronaria (RR 2,0; IC95% 1,83 a 2,19);
(3)
En los países desarrollados el riesgo de desarro- accidente cerebrovascular (ACV) isquémico (RR
llar diabetes tipo 2 aumenta progresivamente a lo 2,27; IC95% 1,95 a 2,65); ACV hemorrágico (RR
largo de la vida, siendo los individuos 65 años quie- 1,56; IC95% 1,19 a 2,05), y muerte vascular (RR
nes dan cuenta de la mayoría de los casos, mientras 1,73; IC95% 1,51 a 1,98) (10) .
que en los países en desarrollo la mayor cantidad de La mortalidad por diabetes viene aumentando a
diabéticos tiene entre 45 y 64 años, con menos nú- nivel internacional, siendo actualmente responsa-
(4)
mero de casos después de esa edad . En los indivi- ble del 4,0% del total de muertes, con un elevado
duos menores de 60 años, la diabetes tiene mayor porcentaje de ellas ocurriendo de manera prematu-
prevalencia en los hombres, pero luego de esa edad ra. Estas últimas habitualmente son subestimadas,
la prevalencia es mayor en las mujeres, lo que obe- ya que pocos diabéticos mueren por cetoacidosis o
dece a una mayor probabilidad de muerte prematu- hipoglucemia, aunque alrededor del 50% muere por
(5)
ra de los hombres con diabetes . enfermedad cardiovascular y el 10% por insuficien-
Diversas investigaciones muestran que 25%-30% cia renal, patologías ambas atribuibles a la diabe-
de los pacientes con diabetes en países desarrolla- tes (11) . En 2004, la diabetes ocupó el octavo lugar co-
dos no son diagnosticados, pudiendo haber tenido la mo causa de años de vida perdidos por muerte pre-
enfermedad hasta siete años antes que se realizara matura, siendo responsable además de 1,3% de los
su diagnóstico clínico (6,7) . años de vida ajustados por discapacidad (12) , cifra que
La presencia de diabetes guarda relación con el resulta de añadir a la muerte prematura anterior
nivel de ingresos de los países, siendo la prevalencia los años vividos con deterioro de salud ajustados por
ajustada por edad y sexo de 12,3% en los países de la gravedad del deterioro (13) .
Facultad de Medicina CLAEH.
505
Diabetes y enfermedad cardiovascular en Uruguay
Revista Uruguaya de Cardiología
Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016
Edgardo Sandoya
(26)
entre afiliados de CUDAM (autorreporte)
Diabetes en Uruguay
;en
2011 se publicaron los resultados del estudio
CESCAS I (Centro para la Excelencia de la Salud
Prevalencia
Cardiovascular en América del Sur), en nuestro
En los últimos 30 años varias investigaciones han
país realizado en la localidad de Barros Blancos, en
analizado la prevalencia de diabetes en diferentes
el que la presencia de diabetes se estableció a partir
grupos poblacionales, localidades, instituciones y
de la glucemia
, y el estudio de Clínicas Preventi-
(27)
ciudades del país. La presencia de diabetes se esta-
vas 2, realizado entre quienes concurrieron a solici-
bleció a partir del reporte por parte del encuestado
tar el carné de salud, incluyendo 74.420 individuos
de padecer la enfermedad, del registro en la historia
(glucemia) (28) . La última investigación fue la del es-
clínica, mediante la determinación de glucemia o
tudio STEPS 2, realizado en 2013 en una muestra
combinando algunos de estos criterios. Hubo inves-
de todo el país, en el que se definió la presencia de
tigaciones realizadas sobre muestras seleccionadas
diabetes mediante la glucemia, pero dado que tuvo
al azar, mientras que en otras las muestras fueron
una pérdida de 46% de los integrantes de la muestra
seleccionadas por conveniencia. Los primeros datos
original, sus resultados al respecto no son váli-
publicados al respecto provienen de la encuesta de
dos (29) .
hipertensión arterial (HTA) de la Sociedad Urugua-
En la tabla 1 se presenta una síntesis de todos
ya de Cardiología del año 1986 (14) , a la que poco des-
los estudios, incluyendo año de publicación, pobla-
pués seguiría una en Paysandú (15) y otra en Rosa-
ción sobre la cual se realizó, tipo de muestra em-
rio (16) . En estos tres estudios, el diagnóstico de dia-
pleada, número de individuos incluido, edad de los
betes se realizó a partir lo que reportaba el encues-
participantes y prevalencia de diabetes.
tado. El primer estudio que determinó la prevalen-
cia mediante la glucemia fue realizado en las Clíni- De los cinco estudios que emplearon la determi-
cas Preventivas, pero en ese caso se trató de una nación de glucemia para establecer la presencia de
muestra seleccionada por conveniencia con un rela- diabetes, en tres de ellos la prevalencia, ajustada
tivamente bajo número de individuos, lo que hace a por edad y sexo, se situó entre 6,8% y 7,5% (21,22,28) .
sus resultados menos generalizables (17) . Una inves- En los otros dos estudios las cifras fueron superio-
tigación de HTA y factores de riesgo realizada en la res en un caso e inferiores en el otro. En el primer
Asociación Española (presencia de diabetes a partir caso dos razones podrían explicar esta diferencia:
del reporte del encuestado o su constancia en la his- en primer lugar, que se incluyeron individuos a par-
toria clínica) (18) , un estudio que evaluó obesidad y tir de los 34 años de edad, mientras que los restan-
factores de riesgo (ENSO I, reporte del encuesta- tes incluían también individuos más jóvenes, y, en
do) (19) y finalmente un estudio referido a envejeci- segundo lugar, la zona donde se realizó el estudio
miento saludable (ENEVISA, reporte del encuesta- tiene un nivel de pobreza más elevado que el prome-
do), completa lo que se investigó acerca de este tema dio. En el segundo caso se trató de un estudio con
en el siglo pasado (20) . una muestra por conveniencia y un número de
En el primer lustro del nuevo siglo se publicaron casos relativamente pequeño, lo que limita su re-
el estudio SABE (reporte del encuestado), realizado presentatividad.
en mayores de 60 años (21) ; el seguimiento a la pobla- En los estudios en los que la presencia de diabe-
ción encuestada en la Asociación Española (incor- tes se estableció a partir del reporte del paciente, en
porando la glucemia al diagnóstico, datos no publi- cinco de ellos la prevalencia se situó entre 4,4% y
cados); la encuesta de diabetes de Montevideo con 5,8%. En otros dos estudios la prevalencia fue ma-
determinación de glucemia (22) , y una encuesta entre yor (7,1% y 9,2%), pero no se dispone de datos referi-
médicos afiliados al Sindicato Médico del Uruguay, dos a la composición de la muestra, por lo que esta
quienes reportaron la presencia o no de diabetes (23) . diferencia podría obedecer a la edad de los pacientes
En 2006 se publicó el estudio ENSO II, con similar incluidos. Otros cuatro estudios mostraron cifras
metodología que el primero (24) , y se dio a conocer el situadas fuera de ese rango, pero todos se realizaron
estudio STEPS, en el que se estableció la presencia en poblaciones especiales. Dos de ellos, con preva-
de diabetes a partir del reporte del encuestado en lencia más elevada, se realizaron en población de
una muestra que abarcó a ciudades de más de mayor edad y un tercero en pacientes internados, si-
10.000 habitantes de todo el país (25) . Este estudio tuaciones donde era esperable mayor prevalencia
también pretendió realizar el diagnóstico mediante de la enfermedad. Un estudio realizado entre médi-
la glucemia, pero dado que tuvo una pérdida de 68% cos mostró una prevalencia más baja, no habiéndo-
de la muestra inicial, sus resultados al respecto no se reportado la edad de los encuestados. Por lo tan-
son válidos, por lo que no fueron presentados por los to, en los estudios en que la prevalencia se estable-
autores del estudio. En 2008 se publicó un estudio ció a partir del reporte del paciente, la misma esta-
506
Diabetes y enfermedad cardiovascular en Uruguay
Revista Uruguaya de Cardiología
Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016
Tabla 1. Estudios que estudiaron la prevalencia de diabetes en Uruguay
Estudios en que el diagnóstico se realizó determinando glucemia o glucemia + reporte del paciente
N
Estudio
Lugar
Muestra
Año
Diabetes
Edad (años)
5,4%
Clínicas Preventivas
866
Afiliados
Al azar
Asociación Española 2
>24
1.764
2003
6,8%¶
2004
Montevideo
Encuesta de diabetes
610
Al azar
20-79
7,4%¶
Por conveniencia
7,5%¶
2011
>19
Montevideo
Clínicas Preventivas 2 1991 Montevideo Por conveniencia 74.420 >18 Edgardo Sandoya
CESCAS 2011 Barros Blancos Al azar 1.584 35-74 14,1%
Estudios en que el diagnóstico se realizó en base a reporte del paciente
Estudio Año Lugar Muestra N Años Diabetes
Encuesta de HTA 1986 Montevideo Al azar 1.392 >18 4,4%
Encuesta de HTA 1988 Paysandú Por conveniencia 1.501 >18 7,1%
Estudio de HTA 1989 Rosario Al azar 411 >15 9,2%
Asociación Española 1998 Afiliados Al azar 2.070 >19 5,8%¶
ENSO I 1998 Ciudades > Al azar 900 >18 4,7%
10 mil habitantes
ENEVISA 1999 Ciudades > Al azar 1.501 >54 7,6%
5 mil habitantes
SABE 2001 Montevideo Al azar 1.500 >60 14%
Diabetes en internados 2003 CASMU/ Por conveniencia 345 6-96 13,9%
Hospital Maciel
SMU 2004 Médicos Al azar 603 SD 3,0%
STEPS I* 2006 Ciudades > Al azar 2.008 25-64 5,0%
10 mil habitantes
ENSO II 2006 Ciudades > Al azar 900 >18 5,4%
10 mil habitantes
CUDAM 2008 Montevideo/ Por conveniencia 400 >20 5,5%
Canelones
* La glucemia se realizó solo en 32% de los individuos de la muestra, por lo que su resultado no se reportó.
¶ Ajustada por edad
SD: sin dato
ría entre 5,0% y 5,5% de acuerdo a los estudios más Prevalencia por edad y por sexo
recientes (si bien en uno anterior la prevalencia fue En la tabla 2 se presenta la prevalencia de diabetes
de 5,8%, en ese caso la presencia de diabetes se defi- de acuerdo a edad y sexo. La misma se elaboró en ba-
nió por el reporte del paciente y que figurase en la se a los datos de la encuesta de diabetes de Montevi-
historia clínica en diagnóstico de diabetes, lo que in- deo y al análisis de datos disponibles de estudios
crementó la prevalencia). Es decir, que estas cifras previos (18,29) . Puede apreciarse cómo la prevalencia
de prevalencia a partir de lo reportado por el en- se incrementa a medida que aumenta la edad. En
cuestado son concordantes, cuando se les adiciona general, la prevalencia fue mayor en hombres, ex-
el porcentaje de desconocimiento de la enfermedad, cepto en menores de 40 años. En la encuesta de dia-
con las observadas en los estudios donde el diagnós- betes de Montevideo también se observó mayor pre-
tico incluyó la realización de glucemia. A partir de la valencia en mujeres luego de los 70 años, algo no
evidencia disponible se puede concluir, entonces, comprobado en los otros estudios.
que la prevalencia de diabetes en adultos en Uru- Este comportamiento es similar al observado en
guay se situaría entre 6,8% y 7,5%. los países desarrollados, donde el riesgo de diabetes
aumenta a lo largo de la vida, a diferencia de lo que
507
Revista Uruguaya de Cardiología
Diabetes y enfermedad cardiovascular en Uruguay
Edgardo Sandoya
Tabla 2. Prevalencia de diabetes por rango de edad y por sexo en Uruguay
Asociación Española 2
Rango de edad
Encuesta de diabetes de Montevideo
Sexo
Sexo
Sexo
Mujer
Hombre
Ambos
Hombre
20-29
0,9%
0,7%
0,8%
0,0%
0,0%
0,7%
0,0%
1,4%
0,0%
2,4%
1,9%
2,2%
2,3%
2,3%
0,0%
0,0%
0,0%
2,3%
30-39
9,4%
5,1%
40-49 (años) Mujer Hombre Ambos Mujer Clínicas Preventivas 2 Ambos Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016
3,7%
1,5%
4,6%
7,2%
6,2%
5,2%
5,4%
50-59 8,3% 13,0% 10,0% 14,2% 12,6% 10,0% 10,1% 8,7% 9,6%
60-69 11,2% 14,5% 12,4% 14,0% 18,2% 16,2% 12,8% 22,6% 17,1%
70+ 15,4% 22,1% 18,0% 14,3% 20,2% 17,3% 30,4% 21,7% 27,5%
Todos 8,7% 12,0% 10,0% 3,5% 4,6% 4,0% 8,2% 7,8% 8,0%
Todos ajustado 6,3% 7,8% 6,8% 5,9% 9,1% 7,5% 7,2% 7,6% 7,4%
por edad *
tre quienes tuvieron educación secundaria y de
Tabla 3. Prevalencia de diabetes de acuerdo al índice
de masa corporal 6,9% entre quienes tuvieron educación terciaria
(p<0,05) (18) . En el estudio CESCAS (28) , realizado en
Índice de masa Prevalencia de diabetes una zona con mayor tasa de pobreza (25,1%) que la
corporal de Montevideo (12,5%) de acuerdo a datos de la
ENSO II Asociación Clínicas
Encuesta Continua de Hogares, la incidencia de dia-
Española 2 Preventivas 2
betes fue de 14,1%, mientras que entre individuos
<25 kg/m 2 6% 4,5% 1,3% del mismo rango de edad del estudio de Clínicas
25-29,9 kg/m 2 8% 5,7% 3,3% Preventivas (n=31.171), la misma fue de 7,7%. Un
30-34,9 kg/m 2 9% 8,9% 7,3% estudio realizado entre 282 pacientes asistidos en
una policlínica de atención primaria del Ministerio
35 kg/m 2 11% 11,6% 11,9%
de Salud Pública, extraídos de una población con
edad media de 67 años, mostró que el 22,7% era dia-
ocurre en la mayoría de los países en desarrollo, bético (30) . En la investigación realizada entre pa-
donde la mayoría de los diabéticos tiene entre 45 y cientes internados en el Hospital Maciel y en el
64 años, bajando tanto la prevalencia como el núme- CASMU la prevalencia fue de 19,1% a nivel público
ro absoluto de casos después de esa edad. y de 13,9% a nivel privado, diferencia que no fue es-
tadísticamente significativa, pero dado el promedio
de edad mayor a nivel privado que a nivel público
Prevalencia de acuerdo al índice de masa
(66 versus 60 años), era esperable menor prevalen-
corporal
cia entre estos últimos (22) . El nivel educativo entre
Al igual que lo reportado a nivel internacional, la los pacientes del Hospital Maciel fue menor (71%
prevalencia de diabetes aumentó de acuerdo al índi- solo educación primaria), cifra que fue de 44% entre
ce de masa corporal (IMC) en los tres estudios en los los internados en CASMU, y el nivel de ingresos fue
que esto se reportó o pudo ser calculado a partir de de 360 dólares y de 763 dólares en los pacientes de
los datos originales: ENSO I (24) , Asociación Españo- una y otra institución, respectivamente. Si bien el
la 2 (17) y Clínicas Preventivas 2 (28) . Tal como se apre- tipo de cobertura asistencial no es una medida di-
cia en la tabla 3, a mayor IMC hubo mayor prevalen- recta del nivel socioeconómico, el análisis de la co-
cia de diabetes, siendo la misma superior a 11% en- bertura asistencial en Uruguay revela mayor cober-
2
tre quienes tenían un IMC 35 kg/m . tura por la Administración de los Servicios de Salud
del Estado cuanto mayor es el nivel de pobreza del
Prevalencia por nivel socioeconómico departamento, lo que se confirma por los menores
En la investigación de la Asociación Española, la años de estudio y menores ingresos de los pacientes
prevalencia de diabetes entre quienes solo tuvieron asistidos a nivel público en esta investigación. Estas
educación primaria fue de 13,6%, siendo de 9,1% en- cuatro investigaciones permiten afirmar con relati-
508
Diabetes y enfermedad cardiovascular en Uruguay
Revista Uruguaya de Cardiología
Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016
Tabla 4. Prevalencia de otros factores de riesgo
(33)
tuvo glucemia <130 mg/dl
, mientras que esa ci-
cardiovascular en diabéticos
fra fue de 35,1% en el estudio Asociación Española 2
Prevalencia
Factor de riesgo
y de 24,6% en la investigación de Clínicas Preventi-
vas 2.
Clínicas
Asociación
diabetes
(23)
71,8%
66,3%
59,4%
HTA
Diabetes y enfermedad cardiovascular en
38,5%
42,5%
Dislipemia
44,7%
Uruguay
-
20,3%
Tabaquismo Española (18) Preventivas 2 (29) Encuesta de cional de Recursos (FNR) el 56,3% de los diabéticos Edgardo Sandoya
23,3%
Incidencia de eventos cardiovasculares en
diabéticos
va certeza que existiría una mayor prevalencia de En el estudio de la Asociación Española se realizó el
diabetes entre los individuos de menor nivel socioe- seguimiento a nueve años de 1.110 participantes de
conómico, algo similar a lo que ocurre con la la encuesta, de los cuales 6,3% era diabético (34) .Al
HTA (31) . cabo de ese período la incidencia de eventos cardio-
vasculares (muerte cardiovascular, infarto agudo
de miocardio [IAM], ACV, bypass coronario, ingre-
Factores de riesgo cardiovascular en so por angina inestable, ingreso por insuficiencia
diabéticos cardíaca y arteriopatía de miembros inferiores) en-
Los diabéticos tienen mayor riesgo cardiovascular tre los diabéticos fue más elevada (24,3%) que entre
debido a su patología, a lo que se suma una preva- los no diabéticos (7,9%), riesgo relativo (RR) 3,80;
lencia más elevada de los otros factores de riesgo IC95% 1,94-4,89. La incidencia de eventos corona-
cardiovascular. En la tabla 4 se presentan datos al rios entre diabéticos y no diabéticos se presenta en
respecto, donde puede comprobarse que tanto la la tabla 5.
HTA como la dislipemia duplican las cifras de pre- Esos datos formaron parte del estudio IDACO
valencia en la población general. Las cifras de taba- (International Database on Ambulatory Blood
quismo son similares a las encontradas en la pobla- Pressure Monitoring in Relation to Cardiovascular
ción general, pero el criterio empleado en los dos es- Outcomes), el que sobre 8.948 individuos de diez
tudios para establecer la presencia de tabaquismo países (prevalencia de diabetes 6,9%) encontró que
subestima su presencia. al cabo de diez años la incidencia de eventos cardio-
vasculares entre diabéticos fue más elevada que en-
tre no diabéticos, también se comprobó aumento del
Conocimiento y control de la diabetes riesgo, pero con RR menor (2,39) y un intervalo de
Se ha comprobado un porcentaje de diabetes no confianza de 95% más estrecho (2,06 a 2,76), lo que
diagnosticada de mayor magnitud en los países en obedece a una mejor estimación del mismo al au-
desarrollo, en donde entre 50% y 75% de los diabéti- mentar el número de eventos (35) .
cos estaría sin diagnosticar (32) . En nuestro país tres
estudios exploraron esto, comprobándose el desco-
nocimiento de padecer la enfermedad en el 20,4% de Diabetes en pacientes con infarto agudo de
los diabéticos en la encuesta de diabetes de Monte- miocardio
video (22) , el 39,8% en el estudio de la Asociación Es- Diferentes estudios acerca del IAM realizados en el
pañola (28) y el 49,7% en el estudio de Clínicas Pre- país reportaron datos acerca de la prevalencia de
ventivas 2 (28) . diabetes: el Estudio Multicéntrico Uruguayo de Fi-
En la encuesta de diabetes en pacientes interna- brinolíticos en el Infarto (EMUFI) destinado a di-
dos se exploraron conocimientos generales acerca fundir la trombolisis (36) ; el Registro Nacional del
de la enfermedad, comprobándose que la informa- Tratamiento Intervencionsta del Infarto Agudo de
ción que poseía el 67,8% de los pacientes del Hospi- miocardio (RENATIA), en que se realizó un regis-
tal Maciel y 90,5% de los de CASMU era correcta, tro de angioplastia primaria; el Estudio Multicén-
habiendo obtenido la misma de los medios de comu- trico de Estreptoquinasa en las Repúblicas de Amé-
nicación en 56% de los casos y del personal sanitario rica del Sur (EMERAS), que estudió la trombolisis
en 25% de ellos. tardía en Argentina, Brasil, Chile, Paraguay, Uru-
Tres investigaciones analizaron el grado de con- guay y Venezuela (37) ; el estudio Ridogral Aspirin Pa-
trol de las cifras de glucemia en diabéticos. En el tency Trial (RAPT) comparando esos dos fármacos
programa de prevención secundaria del Fondo Na- en Argentina, Brasil y Uruguay (38) ; entre los pacien-
509
Revista Uruguaya de Cardiología
Diabetes y enfermedad cardiovascular en Uruguay
Edgardo Sandoya
Tabla 5. Eventos coronarios en diabéticos y no diabéticos
p
Eventos*
N
%
%
2,1
Angina estable
2
NS
2,9
22
7
20
<0,05
Angina inestable
1,9
3
Infarto agudo de miocardio
13
1,3
NS
4,3
Revascularización coronaria N Diabéticos (n=70) 10,0 No diabéticos (n=1.040) Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016
3,4
8
< 0,05
35
11,4
Muerte coronaria 1 1,4 3 0,3 NS
Total 12 17,1 60 5,8 <0,05
* Algunos participantes tuvieron más de un evento.
Tabla 6. Prevalencia de diabetes en el IAM
Estudio Año N Diabéticos
EMUFI 1998-90 309 31,0%
EMERAS 1994 4,354 16,7%
RAPT 1994 907 14,5%
RENATIA 2001-2 306 16,4%
CIET 2010 7,786 17,3%
INCI 1997-08 1,397 19,9%
FNR 2004-12 7,742 20,3%
tes con procedimientos intervencionistas del estu- prevalencia en menores de 80 años (24,8%) que en
dio del Centro para la Investigación de la Epidemia mayores de esa edad (14,3%) (43) . En 13.412 pa-
de Tabaquismo (CIET) que evaluó el impacto de la cientes tratados mediante angioplastia coronaria
prohibición de fumar sobre los ingresos por IAM (39) ; entre 1998 y 2009 en la misma institución, el 22%
el estudio del Instituto Nacional de Cardiología era diabético (44) .Enuna seriede3.269 pacientesa
Intervencionista (INCI) de pacientes con angioplas- quienes se les realizó cineangiocoronariografía, la
tia primaria (40) , y un estudio que analizó, a partir de prevalencia de diabetes fue de 20,6% (26,6% en
los datos del FNR, todos los pacientes tratados con mujeres y 18,2% en hombres). En 900 pacientes
angioplastia primaria entre 2004 y 2012 (41) .Enla del programa de prevención posrevascularización
tabla 6 se presentan las características y la preva- del FNR la prevalencia de diabetes fue de
lencia de diabetes en cada uno de ellos, pudiendo 26,6% (34) .Enungrupo de 539 pacientesa quienes
apreciarse que en los estudios más recientes la se les realizó angioplastia coronaria con stent li-
diabetes estuvo presente entre el 16,4% y el 20,3% berador de paclitaxel en 2005, la prevalencia de
de los pacientes con IAM. diabetes fue de 24,1% (45) . Entre 162 pacientes in-
ternados por un evento coronario agudo o un pro-
cedimiento de revascularización, el 32,3% presen-
Diabetes en pacientes con enfermedad taba diabetes. En una serie de 90 pacientes que
coronaria consultaron por ángor en la emergencia del Hos-
Entre 216 pacientes del programa de prevención pital Pasteur, el 15,5% era diabético. Estos datos
secundaria de la Asociación Española, el 31,2% de muestran que entre las series más grandes, y por
ellos era diabético (42) .Enuna seriede5.450 pa- ende con menos peso del factor azar, la prevalen-
cientes coronarios revascularizados entre 2000 y ciadediabetesesmayor a20%,alcanzandoa31%
2005 en el Instituto Nacional de Cirugía Cardíaca en una de las series más pequeñas. El porcentaje
(INCC), el 24,4% era diabético, siendo mayor su más bajo de prevalencia se vio entre pacientes que
510
Revista Uruguaya de Cardiología
Edgardo Sandoya
Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016
consultaron por ángor en la emergencia, de los
cuales no todos eran portadores de patología coro-
La diabetes en Uruguay tiene una prevalencia ajus-
naria.
tada por edad y sexo que se sitúa entre 6,8% y 7,5%
en la población adulta en general, lo que refleja su
Diabetes en pacientes con enfermedad
aumento en el tiempo, ya que en 1986 era 4,4%,
coronaria o cerebrovascular
aunque en ese caso su presencia se estableció a par-
Los resultados preliminares del estudio PREMISE
tir del reporte del encuestado y en los otros casos a
de prevención secundaria en pacientes con ACV o
partir de la glucemia. La prevalencia de diabetes es
IAM mostraron que entre 1.194 casos incluidos, el
similar en ambos sexos hasta los 40 años, y a partir
28,8% de las mujeres y el 22,1% de los hombres te- Conclusiones Diabetes y enfermedad cardiovascular en Uruguay
de allí es más elevada en hombres que en mujeres.
nía diabetes (46) . En la encuesta de incidencia de
En ambos sexos su prevalencia se incrementa a me-
ACV en la ciudad de Rivera, 8,4% de los 114 pacien-
dida que aumenta la edad de los individuos. Un me-
tes era diabético (47) . Entre los 45 pacientes ingresa-
nor nivel socioeconómico se asocia a una prevalen-
dos por ACV en un año al centro de ataque cerebro-
cia más elevada de diabetes, lo que plantea un gran
vascular de COMECA, el 20% tenía diabetes, siendo
desafío, dado que lo mismo sucede con la HTA, el
la prevalencia de 44% en pacientes con ACV hemo- (56)
consumo de tabaco y probablemente con otros
rrágico y 16% entre aquellos con ACV isquémico (48) .
factores de riesgo cardiovascular.
En una serie de 148 pacientes con ACV ingresados
La prevalencia de diabetes se incrementa a me-
al Hospital de Clínicas, el 16% era diabético (49) .En
dida que aumenta el IMC, lo que constituye otro
este grupo heterogéneo, los datos primarios del es-
problema, dado que la prevalencia de obesidad y so-
tudio PREMISE mostraron cifras de prevalencia si-
brepeso viene en ascenso en nuestro país (19,25,57) .La
milares, mientras que en las tres pequeñas series de
presencia de diabetes se asocia a una tasa más eleva-
ACV agudo tuvieron cifras de diabetes entre 8,4% y
da de HTA y dislipemia que la observada en la po-
20%, rango que tiene una fuerte influencia del azar
blación general, lo que aumenta aún más el riesgo
dado el limitado número de casos.
cardiovascular de los diabéticos. Entre el 20% y el
50% de los diabéticos no conoce su condición de ta-
Diabetes en pacientes con insuficiencia cardíaca
les, lo que lleva a que muchos casos evolucionen de-
Entre 246 pacientes asistidos en la Unidad Multi-
sarrollando complicaciones que podrían haber sido
disciplinaria de Insuficiencia Cardíaca (UMIC), la
evitadas de haber sido detectada y tratada la enfer-
prevalencia de diabetes fue de 22,7% (50) , mientras
medad. La presencia de diabetes aumenta el riesgo
que en los 228 pacientes de Uruguay incluidos en el
de eventos cardiovasculares, el que al menos se du-
registro GUERNICA, rama uruguaya del registro
plica, traduciéndose esto en una incidencia más ele-
de la Sociedad Europea de Cardiología, el 21,5% era
vada de eventos coronarios y cerebrovasculares. En
diabético (51) .
los pacientes con cardiopatía isquémica, enferme-
dad cerebrovascular o insuficiencia cardíaca la
Diabetes en pacientes con valvulopatía
prevalencia de diabetes es dos o tres veces supe-
Entre 60 pacientes sometidos a reemplazo valvular
rior alaobservadaen lapoblación general. Dado
por estenosis aórtica con aorta bicúspide, el 19% era
que el número de pacientes con diabetes se está
diabético (52) .
incrementando en nuestro país, los costos asocia-
dos a esta patología y a sus complicaciones serán
progresivamente mayores, por lo que identificar
Mortalidad y discapacidad vinculadas a la estrategias efectivas para su control, con particu-
diabetes lar énfasis en los individuos de más bajo nivel so-
La mortalidad debida a la diabetes en nuestro país cioeconómico, constituye una importante priori-
fue responsable de 2,3% del total de muertes de dad de salud pública.
acuerdo a los últimos datos accesibles (53) . En una se-
rie del INCC de 13.412 pacientes con angioplastia,
la presencia de diabetes aumentó el RR de muerte
en 45% (45) . En una serie de 129 pacientes con muer-
te súbita con posterior cineangiocoronariografía, el Bibliografía
17,8% padecía diabetes, siendo la presencia de la
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514
Neuropatía autonómica cardiovascular en diabetes
Artículo original
Revista Uruguaya de Cardiología
José Aníbal Manfredi Carabetti
Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016
Rev Urug Cardiol 2016; 31:515-521
José
Neuropatía autonómica cardiovascular en diabetesAníbal Manfredi Carabetti
Neuropatía autonómica
ESPECIAL
DIABETES
cardiovascular en diabetes
Dr. José Aníbal Manfredi Carabetti
Resumen
La neuropatía autonómica cardiovascular (NACV), una de las manifestaciones de microangiopatía en pacientes con dia-
betes, es altamente prevalente tanto en diabetes tipo 1 como tipo 2. Sin embargo, está subdiagnosticada. El diagnóstico
se establece mediante pruebas que inducen modificaciones en la frecuencia cardíaca y la presión arterial. La NACV es
responsable de síntomas y manifestaciones clínicas severas tales como hipotensión arterial y síncope ortostático, hipo-
tensión arterial posprandial, hipertensión arterial (HTA) nocturna, taquicardia en reposo y disminución de la variabli-
dad de la frecuencia cardíaca, mala tolerancia al esfuerzo y a la anestesia, isquemia e infarto de miocardio silentes, inter-
valo QT prolongado, arritmias y muerte súbita. También puede empeorar el pronóstico del paciente al asociarse a las de-
más manifestaciones de microangiopatía diabética y de macroangiopatía como la aterotrombosis coronaria, entre otras,
a apnea obstructiva del sueño y a mortalidad cardiovascular. El tratamiento intensivo multifactorial y personalizado de
la diabetes y de las manifestaciones clínicas puede mejorar la calidad de vida y el pronóstico.
Palabras clave: DIABETES MELLITUS
NEUROPATÍAS DIABÉTICAS
ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES
Frecuencia de tratamiento convencional, (5) y ese beneficio se
La prevalencia de NACV se ha reportado de 16% a mantuvo luego de 14 años de concluido el estudio, a
65% en diferentes poblaciones de personas con dia- pesar de que habían desaparecido las diferencias en
(6)
betes tipo 1 y tipo 2 (1,2) . Aumenta con los años de en- hemoglobina glicosilada .
fermedad y la presencia de otras manifestaciones de En el Steno Study 1 la incidencia de NACV tam-
(3)
microangiopatía diabética . Al momento del diag- bién fue menor (OR 0,37) en el grupo de tratamiento
nóstico de diabetes, su prevalencia es mayor en dia- multifactorial intensivo con dieta, ejercicio, cesación
betes tipo 2 que en diabetes tipo 1. Como la inciden- detabaquismo,estatinas,ácidoacetilsalicílico(AAS)e
cia anual de nuevos casos de NACV es de 2% en dia- inhibidores de la enzima convertidora de angiotensi-
betes tipo 2 y de 6% en diabetes tipo 1, luego de va- na (IECA), que en el grupo de tratamiento multifacto-
rios años de evolución su prevalencia es mayor en rial convencional, en diabéticos tipo 2 con microalbu-
(7)
diabetes tipo 1 . Son predictores de NACV y de su minuria, durante 7,8 años de tratamiento ,ydicho
(4)
progresión: el pobre control glicémico y los otros beneficiosemantuvoluegode5,5 años definalizadoel
factores de riesgo cardiovascular (CV), como obesi- estudio (OR 0,57 en el grupo de tratamiento intensi-
dad, HTA, dislipemia y tabaquismo, así como la pre- vo) en el Steno Study 2, en el cual el tratamiento mul-
sencia de otras manifestaciones de microangiopa- tifactorial intensivo también se asoció a menor inci-
tía: retinopatía, microalbuminuria y nefropatía dencia de complicaciones cardiovasculares (OR 0,43)
(8)
diabética y polineuropatía diabética . y de mortalidad total (0,54) .
(3)
En el estudio randomizado de tratamiento Dia-
betes Control and Complications Trial (DCCT) la
incidencia de NACV de pacientes con diabetes tipo 1 Síntomas y manifestaciones
fue la mitad en el grupo de control intensivo de la En la mitad de los casos la NACV puede estar presen-
glicemia en un período de 6,5 años que en el grupo te sin síntomas por varios años ,oacompañarsede
(9)
Ex-Profesor Adjunto de Cardiología y Medicina Interna
Correo electronico: [email protected]
515
Neuropatía autonómica cardiovascular en diabetes
Revista Uruguaya de Cardiología
José Aníbal Manfredi Carabetti
Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016
síntomas y signos clínicos: taquicardia de reposo, hi-
infarto agudo de miocardio silentes: sin dolor o in-
potensión arterial ortostática sintomática con presín-
cope o síncope ortostático, hipotensión arterial pos-
cluso sin otros síntomas. La denervación cardíaca
prandial, intolerancia al esfuerzo, HTA nocturna de-
en la NACV puede explicar que no experimenten
dolor; la falta de reconocimiento de dichas situacio-
tectada por monitoreo ambulatorio de la presión arte-
nes puede implicar un mayor riesgo de muerte
(4,9)
rial (MAPA), arritmias con intervalo QT corregido
(QTc)prolongado(mayorde0,44senelelectrocardio-
gramabasal o de esfuerzo y en el estudio Holter), into-
lerancia a anestesia y muerte súbita, isquemia e infar-
Pronóstico
to silentes y también en el Holter disminución de la y NACV puede experimentar isquemia miocárdica e .
La mortalidad en pacientes con diabetes se incremen-
(4)
variabilidad de la frecuencia cardíaca .
ta en presencia de los siguientes factores: taquicardia
La hipotensión ortostática, el intervalo QTc
de reposo, diagnóstico de NACV, hipotensión ortostá-
prolongado y el dipping inverso son específicos
tica e intervalo QTc prolongado (4,9) .LaNACVendia-
marcadores de NACV pero son poco sensibles. La
béticos se asocia a mortalidad y eventos cardiovascu-
taquicardia de reposo (más de 100 latidos por minu-
(4)
lares micro y macrovasculares . Tanto la presencia
to en reposo de 10 minutos), si se descartan otras
de NACV en diabéticos tipo 1 y tipo 2, como el interva-
causas como fiebre, insuficiencia cardíaca o respira-
lo QTc prolongado, deben ser investigados en diabéti-
toria e hipertiroidismo, permite plantear posible
cos porque ambos se asocian en forma independiente
NACV. La disminución de la variabilidad de la fre-
a morbilidad y mortalidad (4,10,11) .
cuencia cardíaca detectada en el Holter puede pes-
La NACV es un marcador de riesgo de mortali-
quisar alteraciones autonómicas precoces. Estas
dad CV y total, de accidente cerebrovascular, even-
alteraciones son debidas a predominio del tono sim-
tos coronarios, infarto de miocardio silente, insufi-
pático sobre el parasimpático.
ciencia cardíaca, arritmias, síncope, traumatismos,
La hipotensión ortostática se define como la dis-
muerte súbita y progresión de nefropatía (4,9-13) .La
minución de la presión arterial sistólica de 20
NACV diabética se asocia también a mayor inciden-
mmHg o mayor en respuesta al pasaje del decúbito
cia de amputaciones .
(4)
al ortostatismo. Puede ser sintomática con mareos,
En el estudio DIAD de pacientes sin anteceden-
astenia, presíncope o síncope, incluso a veces con
tes de enfermedad arterial coronaria, los factores
traumatismo grave. La hipotensión posprandial se
más relacionados con incidencia de eventos prima-
detecta en especial por MAPA, es poco reconocida y
rios cardiovasculares –infarto de miocardio y muer-
puede ser muy severa si el paciente se mantiene en
te cardiovascular– fueron: presencia de enfermedad
posición sentado.
vascular periférica (OR 4,6) y disfunción autonómi-
La HTA nocturna se detecta por MAPA durante
ca cardíaca (OR 4,3). La disfunción autonómica car-
el reposo nocturno y puede configurar dipping in-
díaca fue la que más se asoció a isquemia silente (13) .
verso si el aumento de la presión arterial supera las
cifras diurnas, o non dipper, si la presión arterial no
disminuye con respecto a las cifras diurnas. La HTA
nocturna es frecuente en pacientes con diabetes, en Pruebas diagnósticas
especial si asocian NACV o apnea obstructiva del La NACV se puede diagnosticar utilizando múlti-
sueño y se asocia a mayor incidencia de complicacio- ples pruebas para valoración de reflejos autonómi-
nes cardiovasculares y mortalidad. cos cardiovasculares (4,15) , cinco respuestas clínicas
El intervalo QTc prolongado se asocia a mayor de la frecuencia cardíaca y de la presión arterial y
incidencia de arritmias y muerte súbita aun duran- dos determinaciones de variabilidad de la frecuen-
te procedimientos con anestesia. cia cardíaca en el estudio Holter (en el dominio de la
La inestabilidad hemodinámica cardiovascular frecuencia y en el dominio del tiempo).
intraoperatoria se debe a inadecuada compensación La respuesta de la frecuencia cardíaca a la respi-
de la vasodilatación producida por la anestesia. ración profunda y a la maniobra de Valsalva, así co-
Puede ser mayor la incidencia de hipotermia intra- mo las respuestas de la frecuencia cardíaca y de la
procedimiento. presión arterial al pasar de la posición decúbito a la
La tolerancia al ejercicio en la NACV está dismi- posición vertical, son consideradas las reglas de oro
nuida por menor respuesta de la presión arterial y de las pruebas clínicas para NACV (4,8) y se recomien-
de la frecuencia cardíaca y por disfunción sistólica y dan para el estudio longitudinal del sistema autonó-
diastólica al esfuerzo. Si se sospecha NACV, se debe mico cardiovascular (17-21) .
realizar una prueba ergométrica antes de comenzar La respuesta de la frecuencia cardíaca a la respi-
un programa de ejercicios. La persona con diabetes ración profunda es la más comúnmente utilizada
516
Neuropatía autonómica cardiovascular en diabetes
Revista Uruguaya de Cardiología
José Aníbal Manfredi Carabetti
Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016
cardiovascular, permiten sospechar la presencia de
por su alta reproducibilidad y especificidad y ser fá-
.
NACV y pueden orientar el ajuste del tratamiento
cil de realizar
(4,16)
(4)
y la distribución de dicho trata-
antihipertensivo
miento en las 24 horas o “cronoterapia”.
Pruebas para el estudio de reflejos autonómicos
La variabilidad de la frecuencia cardíaca en el
cardiovasculares
Holter y la centellografía cardíaca pueden hacer po-
1. Respuesta de la frecuencia cardíaca a la respira-
(22)
y así per-
sible el diagnóstico en etapa subclínica
ción profunda: con una frecuencia de seis respi-
mitir la instauración precoz de medidas de preven-
raciones por minuto, se calcula el promedio de la
ción de su progresión y de tratamiento . Mediante
(9)
frecuencia cardíaca más alta durante la inspi-
centellografía cardíaca con estudio multigatillado
ración y la más baja durante la espiración en
se han detectado, en forma precoz, alteraciones de
tres ciclos consecutivos. Se considera anormal
la distribución de la inervación simpática cardíaca
si la diferencia entre los promedios es 10 lati-
en personas con diabetes y NACV (22) , pero su limita-
dos/minuto.
da disponibilidad y poca estandarización en pacien-
2. Maniobra de Valsalva: el paciente sopla median-
tes con neuropatía autonómica determina que no se
te un conector acoplado a un tensiómetro de
utilicen con fines diagnósticos .
(4)
mercurio hasta 40 mmHg durante 15 segun-
dos. Se calcula el promedio del intervalo RR más
largo después del procedimiento y el más corto
Diagnóstico de neuropatía autonómica
durante el procedimiento, en tres ciclos conse-
cardiovascular en diabetes
cutivos, y luego se obtiene la razón. Se considera
El panel de consenso en Toronto, en 2010, estable-
anormal 1,10. Se recomienda no realizar la ma-
ció los siguiente criterios de diagnóstico y estadifi-
niobra de Valsalva si el paciente tiene retinopa-
cación de la NACV diabética .
(4)
tía proliferativa por el riesgo aumentado de he-
(4)
morragia retiniana . La presencia de una prueba cardiovagal anor-
3. Respuesta de la frecuencia cardíaca al ortosta- mal identifica posible o precoz NACV, que se
tismo: durante monitoreo electrocardiográfico debe confirmar en la evolución.
continuo se miden los intervalos RR al latido 15 Dos pruebas cardiovagales anormales es el mí-
y al latido 30 luego de adoptar la posición de pie. nimo requerido para confirmar el diagnóstico de
Normalmente se registra taquicardia seguida NACV.
de bradicardia. La razón 30/15 es normal >1,03. En el caso de que el diagnóstico se establezca por
4. Hipotensión ortostática: se considera anormal la presencia de hipotensión ortostática asociada
la caída de la presión arterial sistólica >20 al menos a una prueba anormal de respuesta de
mmHg, después de uno, tres y cinco minutos de la frecuencia cardíaca, la NACV se considera
pasar de la posición decúbito dorsal a la de pie. severa o avanzada.
La actividad parasimpática se explora midiendo Si se detecta una progresiva anormalidad en las
la variabilidad de la frecuencia cardíaca en res- pruebas el pronóstico es peor.
puesta a la respiración profunda, bipedestación
o maniobra de Valsalva. La integridad simpática Indicación de las pruebas diagnósticas de
se explora midiendo la presión arterial en res- neuropatía autonómica cardiovascular
puesta a la bipedestación y al esfuerzo isométri- Debido a la alta prevalencia de la NACV, su impor-
co . tancia pronóstica y su influencia en la conducción
(9)
del tratamiento, se ha propuesto realizar pruebas
Se debe estandarizar la realización de las prue- para estudio de los reflejos autonómicos cardiovas-
bas y pesquisar y minimizar la influencia de facto- culares en las siguientes situaciones clínicas .
(4)
res de confusión, intercurrencias o factores agrega-
En el momento del diagnóstico de diabetes tipo
dos que pueden alterar algunas manifestaciones
2.
como la taquicardia, la hipotensión ortostática, el
dipping inverso y el intervalo QTc prolongado. Di- A los cinco años de diabetes tipo 1.
chos factores agregados son la deshidratación, la hi- Si están presentes síntomas o manifestaciones
compatibles con NACV, como taquicardia de re-
povolemia, la anemia, las disionias y los fármacos .
(4)
poso, hipotensión ortostática, intervalo QTc
El MAPA no debe ser empleado de rutina para el
prolongado, patrón non dipper o dipping inver-
diagnóstico de NACV. Puede detectar ausencia de
so en el MAPA.
descenso nocturno de la presión arterial (patrón
non dipper) o ascenso nocturno de la presión arte- Si las pruebas diagnósticas detectan alteración
rial (dipping inverso) que se asocian a mayor riesgo de la función autonómica se plantea repetirlas
517
Neuropatía autonómica cardiovascular en diabetes
Revista Uruguaya de Cardiología
Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016
José Aníbal Manfredi Carabetti
ción funcional diastólica del ventrículo izquierdo y
(4)
peor pronóstico como se mencionó . También se ha
propuesto realizarlas en las siguientes situacio-
cardiomiopatía, aun antes del desarrollo de diabe-
tes, lo que podría vincular a la obesidad con la
(4,9)
:
nes
cardiomiopatía, incluso en forma independiente de
Pacientes con historia de mal control glucémi-
la diabetes.
.
(23,24)
co
Al inicio de la pubertad.
Presencia de otros factores de riesgo para neu-
Tratamiento
ropatía (HTA, tabaquismo, dislipidemia).
El control intensivo de la glicemia en diabetes tipo
anualmente para valorar su progresión, asociada a res fisiológicas pueden determinar NACV, altera-
Existencia de microalbuminuria.
Al iniciar un programa de actividad física. 1 (5,6) y el tratamiento multifactorial intensivo de los
Pacientes con diabetes y neuropatía autonómi- factores de riesgo CV y metabólico en diabetes tipo
ca en otros territorios o neuropatía periférica. 2 (7,8) han demostrado su poder para prevenir a me-
En la valoración preoperatoria de pacientes con diano y largo plazo el desarrollo de NACV. Basado
pobre control glicémico y enfermedad corona- en ese beneficio y en la disminución de la incidencia
ria (9,10) . de las demás complicaciones micro y macroangiopá-
Como principal componente de un patrón espe- ticas que logran dichas estrategias, se debe imple-
cífico de la diabetes para identificar en quienes mentar un plan de tratamiento integral e intensivo
la pesquisa de la enfermedad aterosclerótica co- multifactorial de los factores de riesgo metabólico y
ronaria es más efectiva (14) . cardiovascular (30) .
Luego del infarto agudo de miocardio, para El tratamiento debe dirigirse a lograr una nutri-
estratificación del riesgo de muerte súbita. ción con menor índice glicémico, mejorar y de ser
posible optimizar la actividad física, el peso corporal
y la grasa visceral (31) , la resistencia a la insulina, la
Algunosaspectosdelaetiopatogenia función endotelial, la presión arterial y los metabo-
El pobre control glicémico es uno de los factores de- lismos glucídico (32) y lipídico.
terminantes de la progresión de la disfunción ner- La intervención sobre el estilo de vida hacia
viosa autonómica en diabéticos (23) . La variabilidad cambios saludables en nutrición y actividad física
aumentada de la glicemia en diabéticos recién diag- puede mejorar los índices de función autonómica en
nosticados fue un predictor independiente de la pre- personas con obesidad, prediabetes o diabetes. Los
sencia de NACV (24) . Tanto el pobre control glicémi- cambios hacia hábitos saludables de vida pueden
co, como la variabilidad aumentada de la glicemia, mejorar la variabilidad de la frecuencia cardíaca en
pueden actuar junto a los productos de glicación personas con diabetes.
avanzada, el estrés oxidativo y la disfunción endote- El ejercicio debe ser adecuado a la tolerancia
(9)
lial (25) y microvascular , produciendo alteración de personal al mismo y luego de una prueba de esfuer-
la perfusión neurovascular y disfunción y apoptosis zo limitada por síntomas. En presencia de NACV se-
celular (26) . Participan del desarrollo de la NACV la vera ciertos tipos de ejercicios intensos isométricos
resistencia a la insulina y la microangiopatía. pueden estar contraindicados o predisponer a lesio-
La NACV se asocia con frecuencia al desarrollo nes (30) .
de la nefropatía diabética y de la enfermedad vascu- Debe realizarse un tratamiento integral multi-
lar aterosclerótica, en especial la enfermedad coro- factorial de prevención de lesiones de órgano blan-
naria y la cardiomiopatía diabética. co (7,8) dirigido al control de la presión arterial, los lí-
Cuando se asocian NACV y apnea obstructiva pidos, la hemoglobina glicosilada A1C (31) , normali-
del sueño, la severidad de ambas es mayor . zación de la presión arterial con cronoterapia
(9)
La NACV tiene un rol importante en el desarro- personalizada y adaptada al MAPA.
llo de la cardiomiopatía diabética (27,28) y en la isque- Cuando existe NACV, la determinación de las ci-
mia silente . La cardiomiopatía diabética se acom- fras de presión arterial debe realizarse no solo en
(9)
paña de alteración de la relación simpático/para- posición sentado, sino también en decúbito y para-
simpático, esto es de NACV. Predomina inicialmen- do, y en el período posprandial y nocturno, lo que
te la disfunción diastólica (29) . también se requiere para el ajuste del tratamiento
(4)
Más allá de que el diagnóstico de diabetes tipo 2 antihipertensivo .
puede ser tardío y esto explicar por qué al momento El tratamiento farmacológico integral de pre-
del diagnóstico ya tiene éste daño de órgano blanco, vención cardiovascular debe incluir AAS, IECA, es-
se debe reconocer que la resistencia a la insulina y tatinas y fármacos para lograr los objetivos de
sus múltiples consecuencias metabólicas y vascula- control de la diabetes.
518
Neuropatía autonómica cardiovascular en diabetes
Revista Uruguaya de Cardiología
José Aníbal Manfredi Carabetti
Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016
El tratamiento farmacológico de control glucé-
. La eritropoyetina
produce HTA en decúbito
(36)
mico debe ser conducido por especialista endocrinó-
logo o diabetólogo. Sin embargo, es de destacar que
puede mejorar el cuadro clínico. Otros fármacos que
han sido utilizados son la metoclopramida, la indo-
la disminución de la incidencia de NACV en diabe-
(37-39)
.
metacina y un análogo de la somatostatina
tes tipo 2 con el control intensivo de la glicemia no
Existe evidencia del efecto beneficioso del ácido
(32)
.
se ha demostrado aún
alfa-lipoico sobre la variabilidad de la frecuencia
La detección y el tratamiento dirigido a los he-
cardíaca
(40)
. En pacientes con diabetes tipo 2, el an-
chos clínicos: taquicardia, hipotensión arterial or-
tioxidante específico ácido alfa lipoico mejoró la
tostática, non dipper y QTc prolongado, podría me-
(40)
NACV en un estudio randomizado controlado
jorar el pronóstico de los pacientes. Dichos hechos utiliza la fluorhidrocortisona se debe pesquisar si .
clínicos pueden estar alterados o influenciados por Mejoró la variabilidad de la frecuencia cardíaca y
intercurrencias o factores agregados como deshi- otros parámetros de disfunción autonómica (41-44) .
dratación, hipovolemia, anemia, disionias o fárma- La cafeína y el acarbose son útiles en atenuar la hi-
cos asociados, cuyo tratamiento puede asociarse a potensión arterial posprandial en la disfunción au-
mejoría sintomática y del pronóstico. Es el caso del tonómica (35) .
soporte elástico en miembros inferiores (MMII) pa- La implementación de las medidas diagnósticas
ra la hipotensión ortostática y la cronoterapia en la y terapéuticas no farmacológicas y farmacológicas
HTA nocturna y la hipotensión posprandial. tiende a mejorar la función autonómica, la calidad
Se debe evitar la utilización de fármacos con de vida y el pronóstico del paciente.
consecuencias autonómicas adversas como pindo-
lol, clonidina y bloqueantes- 1 y 2 que pueden em-
(4)
peorar el cuadro de disfunción autonómica . Tam- Bibliografía
bién se deben evitar, en la medida de que sea posi- 1. Ziegler D, Gries FA, Mühlen H, Rathmann W,
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(4)
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(4)
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(4)
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farmacológicas, pueden utilizarse fármacos (4,35) .La function in type 1 diabetes mellitus: the Diabetes Con-
midodrina fue aprobada por la Food and Drug trol and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes
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519
Neuropatía autonómica cardiovascular en diabetes
Revista Uruguaya de Cardiología
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521
Revisión
Rev Urug Cardiol 2016; 31:522-546
María
Actualización en medicamentos antidiabéticos y riesgo cardiovasculardel Pilar Serra Sansone
Actualización en medicamentos
ESPECIAL
DIABETES
antidiabéticos y riesgo cardiovascular
1
Dra. María del Pilar Serra Sansone
Resumen
Diferentes clases de medicamentos con variados mecanismos de acción para el tratamiento de la hiperglicemia han sido
investigados y se han desarrollado en las últimas dos décadas. Concomitantemente, algunas instituciones reguladoras,
como la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos, han impulsado el estudio del impacto de las drogas an-
tidiabéticas sobre el sistema cardiovascular. Las instituciones internacionales que se ocupan de la diabetes mellitus han
señalado la necesidad de optimizar el buen control de los pacientes con el fin de disminuir las complicaciones micro y ma-
crovasculares impulsando un uso cada vez mayor de medicamentos, frecuentemente en asociación, para lograr las metas
recomendadas. El objetivo de este trabajo es actualizar los conocimientos que han surgido de la investigación y la
evidencia actual sobre el tema diabetes mellitus 2 (DM2), drogas antihiperglucémicas y enfermedad cardiovascular
(ECV).
Palabras clave: DIABETES MELLITUS
AGENTES HIPOGLUCEMIANTES
ANTIHIPERGLUCEMIANTES
CARDIOPATÍA ISQUÉMICA
ISQUEMIA ENCEFÁLICA
ENFERMEDAD ARTERIAL PERIFÉRICA
Importancia del tema cifras de colesterol total (CT), tabaquismo y antece-
La ECV es la causa de muerte más frecuente en los dentes de ECV.
diabéticos, siendo la determinante en más del 70% El nexo entre diabetes y ECV ha sido reconocido
de los casos . Según datos de la Federación Inter- desde hace más de ocho décadas (4,5) . Ha sido y es mo-
(1)
nacional de Diabetes (IDF) de 2015, existen 415 mi- tivo de estudio la variabilidad del riesgo CV con el
llones de diabéticos en el mundo, por lo que más de uso de medicamentos para patologías asociadas a la
290 millones fallecerán por causa cardiovascular diabetes (por ejemplo, dislipemia e hipertensión ar-
(CV) . Estos datos de la epidemiología mundial po- terial) y también el que pueden determinar los
(2)
nen en evidencia la importancia de la enfermedad medicamentos para tratar la hiperglucemia.
CV en diabetes.
El estudio de Prevención de Diabetes y Estilo de
Vida de Da Qing, con un seguimiento de 23 años de
personas que inicialmente presentaban intoleran- Relación entre grado de hiperglucemia y
cia a la glucosa (ITG) –condición que conlleva au- eventos cardiovasculares
mento del riesgo CV– evidenció que la incidencia de La DM2 se asocia a un aumento de dos a cuatro ve-
ECV se duplicó (15 vs 28/1000 personas/año) en el ces de riesgo de ECV con mayor tasa de eventos que
grupo que evolucionó hacia la diabetes . El desa- se correlacionan con el grado de hiperglucemia (6,7) .
(3)
rrollo de diabetes fue el factor de riesgo CV más im- Cada 18 mg/dl de aumento de la glucemia de ayuno,
portante en comparación con otros factores como aumenta 17% el riesgo de eventos CV futuros o
(8)
edad, sexo, cifras de presión arterial sistólica (PAS), muerte de causa CV .
1 Profesora Agregada. Clínica de Endocrinología, Facultad de Medicina. Universidad de la República.
Correo electrónico: [email protected]
522
Actualización en medicamentos antidiabéticos y riesgo cardiovascular
Revista Uruguaya de Cardiología
María del Pilar Serra Sansone
Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016
Un aumento de 1% del valor de la hemoglobina
glucosilada (HbA1c), luego de ajustar para otros
pioglitazona redujo uno de los puntos finales secun-
darios compuestos: muerte e IAM no fatal o stroke
factores de riesgo, se ha asociado a un incremento
estadísticamente significativo del riesgo de eventos
([HR] = 0,84; IC95%, 0,72-0,98); p = 0,027), mien-
tras que una leve reducción de puntos finales pri-
(9)
CV de 18% y de 12% a 14% de aumento de mortali-
dad por cualquier causa
marios, incluyendo amputaciones de miembros in-
.
(10,11)
feriores (MMII) y revascularizaciones, no logró sig-
La correlación entre hiperglucemia y enferme-
nificación estadística
.
(17)
dad microvascular es mucho más estrecha que para
la enfermedad macrovascular, presentando un au-
Hasta ese momento se podía concluir que existía
mento de 37% en el riesgo de retinopatía o enferme- lar Events (PROACTIVE), el cual encontró que la
un impacto positivo en la ECV mediante el control
dad renal terminal (ERT) asociada a un aumento si- metabólico estrecho. Sin embargo, surgieron dudas a
milar de HbA1c (12) . partir de los estudios Action to Control Cardiovascu-
lar Risk in Diabetes (ACCORD), Action in Diabetes
Descenso de glucosa en sangre y beneficio and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR
cardiovascular Controlled Evaluation (ADVANCE), y el Veterans
La primera evidencia científica que brindó certeza Affairs Diabetes Trial (VADT) (18-20) .Elestudio
sobre el beneficio del buen control metabólico en re- ACCORD fue suspendido prematuramente debido a
lación con el desarrollo de complicaciones micro y un aumento de mortalidad CV en el brazo de manejo
macrovasculares fue el Diabetes Control and Com- intensivo (HR=1,27; IC95%, 0,99-1,63; p=0,07).
plication Trial (DCCT) y su seguimiento posterior, A pesar de ello, el metaanálisis de Ray y cola-
el estudio Epidemiology of Diabetes Interventions boradores, publicado en 2009, analizó los cinco es-
and Complications (EDIC) (13,14) . Estos estudios rea- tudios mayores disponibles sobre el efecto del con-
lizados en población diabética tipo 1 hallaron que trol estricto de glucemia en la ECV: UKPDS,
una disminución de 2% en el valor de la HbA1c evita PROACTIVE, ADVANCE, ACCORD y VADT, en-
el desarrollo de microangiopatía del tipo de la reti- contrando que se redujeron en 17% la mortalidad
nopatía en 66% (IC95%, 62%-85%; p <0,001), y una por cualquier causa y el IAM no fatal (21) .
disminución de puntos finales compuestos de muer- Es de resaltar que los beneficios de los primeros
te cardiovascular o infarto agudo de miocardio estudios se vieron contrapuestos con los hallazgos
(IAM) no fatal o Stroke en 57% (IC 95%,12%-79%; neutrales y en algunos aspectos negativos de los es-
p< 0,02) durante el seguimiento de 9 y 21 años res- tudios posteriores, determinando controversias en
pectivamente. el ambiente científico.
El estudio pionero en DM2 fue el United King- Varias han sido las hipótesis para dar una expli-
dom Prospective Diabetes Study (UKPDS) (15) ,enel cación de este hecho. Entre ellas, la observación de
que pacientes con DM2 de reciente diagnóstico se que existió una diferencia importante entre el
dividieron en dos grupos: uno de tratamiento inten- UKPDS y estudios subsiguientes determinada por
sivo (objetivo de glucemias <110 mg/dl con trata- la falta de disponibilidad de drogas hipolipemiantes
miento con sulfonilureas (glibenclamida; clorpro- y antihipertensivas efectivas en la época en que se
pamida y glipizida o insulina) versus un grupo con- realizó el estudio. En los estudios siguientes, que
vencional (objetivo de glucemias 110 a 270 mg/dl y analizaron el control de glucemia y su relación con
sin síntomas). En el grupo de tratamiento intensi- ECV, se usaron medicamentos eficientes para hi-
vo, específicamente en el subgrupo de tratamiento perlipemia e hipertensión arterial, lo que proba-
con insulina, se observó una reducción de 25% blemente hizo que los resultados del efecto hipo-
(IC95%, 7%-40%; p <0,0099) de complicaciones mi- glucemiante sobre el desarrollo de ECV fueran me-
crovasculares y una disminución significativa de nos aparentes. Otra de las hipótesis planteadas es
IAM, mediante una reducción de 0,9% del valor de la relacionada con efectos adversos de las drogas
la HbA1c comparado con el grupo que recibió trata- antidiabéticas, las que han sido usadas en altas do-
miento convencional. sis, solas o en combinaciones variadas, u otros fac-
El tratamiento intenso con metformina tam- toresaisladosoasociadostales como:cortosperío-
bién redujo el riesgo de IAM. El efecto beneficioso dos de seguimiento; falta de revisión de los puntos
del control metabólico glucémico temprano dejó su finales y poder insuficiente de los marcadores su-
impronta a largo plazo, según lo demostrado en el rrogados; estudios de poblaciones que ya presenta-
seguimiento de los pacientes diez años después (16) . ban daño CV; pocas comparaciones head to head
Otro estudio destacado en relación con el con- con drogas disponibles; estudios impulsados por el
trol metabólico intenso y riesgo de ECV fue el Pros- mercado más que por la investigación académica,
pective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascu- etcétera (22,23) .
523
Revista Uruguaya de Cardiología
Actualización en medicamentos antidiabéticos y riesgo cardiovascular
Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016
María del Pilar Serra Sansone
Tabla 1. Efectos adversos potenciales de las drogas antihiperglucemiantes
Agente farmacológico
Efecto adverso potencial
1
2
Aumento de peso
3
Biguanidas, inhibidores de alfa glucosidasas
Efectos gastrointestinales
Hipoglucemias
Sulfonilureas, glinidas, insulinas
Acidosis láctica
Metformina, inhibidores del cotransportador sodio glucosa 2
Deficiencia de vitamina B12 Sulfonilureas, glinidas , tiazolidinadionas , insulinas 4
Metformina
Disfunción renal Metformina
Infección urinaria Inhibidores del cotransportador sodio glucosa 2
Disfunción hepática Glinidas, tiazolidinedionas, metformina
5 6
Pancreatitis Inhibidores de la di peptidil peptidasa 4 , análogos de glp1
Fracturas Tiazolidinedionas
Cardiovasculares Tiazolidinedionas, sulfonilureas
1. En nuestro medio solo repaglinida disponible.
2. Se retiró del mercado rosiglitazona, disponible pioglitazona.
3. Acarbose fue la única de esta clase en nuestro medio, la que fue retirada hace varios años.
4. No disponible aún en nuestro medio.
5. Disponibles en nuestro medio: sitagliptina, linagliptina, vildagliptina, saxagliptina.
6. No disponible aún en nuestro medio.
Tabla modificada de Rydén L y colaboradores (23)
En la tabla 1 se pueden observar los potenciales tador sodio-glucosa tipo 1 (-SGLT2), de los cuales al-
efectos adversos de los medicamentos antihiperglu- gunos ya han sido finalizados y publicados (26) (figura 1
cémicos. y tabla 2). El número de pacientes que han involucra-
do estos estudios es muy grande, superando los
115.000 en 2016. Los costos para la industria farma-
céutica destinados a la realización de los mismos tam-
Seguridad cardiovascular de las drogas
bién han sido considerables.
hipoglucemiantes
El tema de la seguridad de las drogas usadas para el
tratamiento de la hiperglucemia surgió posterior-
mentealapublicacióndeNissenyWolskisobreelme- Las drogas antidiabéticas y riesgo
taanálisis de rosiglitazona y eventos cardiovascula- cardiovascular: evidencias y conceptos
res (24) . Este reporte refirió un aumento del riesgo de actuales
IAMde43% ydemuertedecausa CV de 64% al com-
parar el uso de rosiglitazona versus otros hipogluce- 1. Metformina
miantes que incluían: metformina, SU e insulina, ge- Lametforminatienemásde50añosdeusoenelmun-
nerando múltiples debates y preocupación. En 2008, do y más de 20 en nuestro país, algunos años antes de
la FDA publicó una guía dirigida a la industria farma- que se lanzara al mercado en Estados Unidos. Es la
céutica en la que recomendó la evaluación del riesgo droga más prescripta y recomendada como de prime-
CV de las drogas antidiabéticas que se habían lanzado ra línea de tratamiento por la American Diabetes
recientemente al mercado y previo al lanzamiento de Association (ADA) (27) , laEuropean Association for the
nuevas drogas para la diabetes. El criterio para la StudyofDiabetes(EASD)yla IDF (28,29) .
aceptación fue que los efectos no fuesen inferiores a Como ya fue mencionado en el UKPDS, la met-
las drogas ya existentes. Estas recomendaciones fue- formina redujo la incidencia de IAM, muerte coro-
ron adoptadas por la Agencia Europea de Medici- naria y por cualquier causa en pacientes con DM2
nas (25) , lo que dio lugar a múltiples estudios que inclu- recién diagnosticada con bajo riesgo CV, cuyo peso
yeron nuevas drogas: insulinas basales (lantus, leve- corporal se encontraba en un promedio de 120% por
mir, degludec, etcétera); inhibidores de la dipeptidil encima del peso ideal (30) . En el análisis que se llevó a
peptidasa 4 (-DPP4); análogos del péptido similar a cabo diez años después de finalizado este estudio, se
glucagón tipo 1 (aGLP1); inhibidores del cotranspor- mantuvo una reducción de 33% de IAM y muerte
524
Actualización en medicamentos antidiabéticos y riesgo cardiovascular
Revista Uruguaya de Cardiología
María del Pilar Serra Sansone
Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016
Figura 1. Estudios que evalúan el control metabólico glucídico con nuevas drogas hipoglucemiantes y enfermedad cardio-
vascular.
Datos extraídos de Nauck MA: Diabetes Treatments to reduce Cardiovascular events in Diabetes Type 2 (26)
por cualquier causa. El número necesario a tratar Varios estudios han sido diseñados para evaluar
(NNT) para prevenir una muerte fue de 14 pacien- la asociación de metformina con injuria miocárdica.
tes por diez años (16) . El estudio MetCABG, recientemente publicado, ha
Hubo un segundo estudio con resultados clara- investigado si su uso en individuos no diabéticos,
mente beneficiosos con el uso de metformina: el es- pretratamiento quirúrgico y por breve tiempo, limi-
tudio SPREAD-DIDMCAD, el cual comparó el tra- ta la injuria miocárdica reflejada por las concentra-
tamiento por cinco años de metformina con glipizi- ciones de troponina y de puntos finales secundarios
da en DM2 con ECV, encontrando una reducción de como la aparición de arritmias, requerimiento de
eventos CV del 10,1% (31) . En este caso, el NNT para inotrópicos y tiempo de desintubación. No se encon-
evitar una muerte o IAM no fatal, ACV no fatal o re- traron diferencias en ninguno de los puntos anali-
vascularización arterial, fue de 10 pacientes por cin- zados, concluyendo los autores que aunque el uso de
co años, sin demostrar una reducción independien- metformina fue seguro, no es una estrategia efecti-
te de mortalidad por cualquier causa como en el va para reducir la injuria miocárdica periprocedi-
UKPDS. miento de revascularización coronaria (42) .
Sin embargo, el metaanálisis de estudios contro- Otro de estos estudios evaluó el efecto de met-
lados y randomizados con metformina versus die- formina sobre subfracciones de lípidos circulantes e
ta,placeboonotratamiento,noencontróbeneficio injuria isquémica miocárdica en 371 pacientes trata-
CV con el uso de esta droga (32) . Es de destacar que dos por cuatro meses posteriores a la elevación del
este metaanálisis no incluyó el estudio SPREAD- ST, denominado Glycometabolic Intervention as
DIDMCAD. Adjunct to Primary Percutaneous Intervention in
Si bien existen muchos trabajos retrospectivos ST Elevation Myocardial Infarction Trial, GIPS-III.
de grandes bases de datos que concluyeron que la Al finalizar el período de cuatro meses encontraron
metformina reduce eventos CV, en la mayoría de una disminución de LDL colesterol y de las partícu-
ellos fue comparada con diferentes sulfonilureas las grandes de LDL, las cuales se vieron afectadas
(SUs) (33-38) . Según el juicio de Ralph de Fronzo y E. precozmente desde el inicio de la intervención con
Ferranini, no es posible discernir si las SUs aumen- metformina. El aumento precoz de HDL colesterol
tan o la metformina desciende el riesgo de eventos y de partículas medianas de VLDL se asoció a mejor
CV (39) . función ventricular izquierda y a reducción de la in-
Existen dos estudios retrospectivos de pacientes juria miocárdica (43) .
con enfermedad arterial coronaria (EAC) con y sin Actualmente se está llevando a cabo un estudio
insuficiencia cardíaca que han concluido que la randomizado y controlado en el Reino Unido (Glu-
metformina mejora la sobrevida, independiente- cose-Lowering in Non-diabetic Hyperglycaemia
mente del control glucémico (40,41) . trial– GLINT) (44) que analizará a 12.000 individuos
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Actualización en medicamentos antidiabéticos y riesgo cardiovascular
Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016
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Tabla 2. Estudios ya publicados y por publicar que analizan el impacto del control glucídico y eventos
cardiovasculares
Drogas estudiadas
Estudio
Puntos finales
Insulina:
ORIGIN
P
Mort CV, IAM, ACV
NP
DEVOTE
Insulina Degludec vs Glargine
-DPP4:
SAVOR-TIMI 53 Insulina Glargine /A
3 Mort CV, IAM, ACV Estado
Saxagliptina vs Plac
P
Mort CV, IAM, UA, ACV
EXAMINE Alogliptina vs Plac Mort CV, IAM, ACV P
TECOS Sitagliptina vs Plac Mort CV, IAM, ACV P
CAROLINA Linagliptina vs Glime. Mort CV, IAM, UA, ACV NP
CARMELINA Linagliptina vs Plac Mort CV, IAM, UA, ACV NP
OMNEON Omarigliptina vs Plac Mort CV, IAM, UA, ACV NP
a GLP1 RAs:
ELIXA Lixisenatide vs Plac Mort CV, IAM, UA, ACV P
REWIND Dulaglutide vs Plac Mort CV, IAM, UA, ACV NP
LEADER Liraglutide vs Plac Mort CV, IAM, ACV NP
EXSCEL Exenatide/sem. vs Plac Mort CV, IAM, ACV NP
SUSTAIN-6 Semaglutide vs Plac Mort CV, IAM, ACV NP
FREEDOM -CVO Exenatide vs Plac Mort CV, IAM, ACV NP
-SGLT2:
EMPA REG OUTCOME Empaglifozina vs Plac Mort CV, IAM, UA, ACV P
DECLARE-TIMI58 Dapaglifozina vs PLac Mort CV, IAM, ACV NP
CANVAS Canaglifozina vs Plac Mort CV, IAM, UA, ACV NP
CREDENCE Canaglifozina vs Plac Mort CV Renal, Creax2 NP
Cuadro modificado de Nauck MA (26)
A
3= ácidos omega 3; Plac = placebo; vs = versus; Mort CV = mortalidad cardiovascular; IAM = infarto agudo de miocardio;
UA = microalbuminuria; ACV = accidente cerebrovascular; Creax2 = creatinina x 2; P = publicado; NP = no publicado.
con prediabetes (disglucemia en rangos inferiores a en más de 400 pacientes con DM2 que fueron asig-
diabetes) tratados por cinco años con metformina nados en forma aleatoria a insulina más placebo o
para establecer la efectividad y relación costo/efecti- metformina por 18 meses (49) . Encontraron que el
vidad de la metformina para prevenir eventos cambio en el grosor de la IMC no tuvo diferencias
cardiovasculares. significativas, a pesar de que la HbA1c fue sensible-
Varios también son los estudios ya publicados y mente más baja, tuvieron menor ganancia de peso,
otros que proyectan estudiar el efecto de la metfor- presentaron menores hipoglucemias severas y usa-
mina sobre la íntima media carotídea (IMC). Tres ron menor dosis de insulina que el grupo con place-
de ellos encontraron efectos positivos (45-47) y de sig- bo. Sin embargo, los autores finalizan el estudio re-
nificancia estadística, mientras que otro presentó firiendo que se había llegado al 46% de la muestra
resultados neutros. Sin embargo, este último se rea- proyectada y que la muestra analizada, al haber
lizó en sujetos que estaban bajo tratamiento con es- sido mucho menor, podría haber quitado poder a los
tatinas, por lo que esta podría haber solapado los be- resultados.
neficios de la metformina (48) . El estudio en curso sobre los efectos de la met-
En este año se publicó un adelanto del estudio formina en el grosor de la IMC en diabéticos tipo 1
Copenhagen Insulin and Metformin Therapy Trial es el REducing with MetfOrmin Vascular Adverse
526
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Lesions in Type 1 Diabetes (REMOVAL), el cual
(50)
en todos los niveles asistenciales.
.
saldrá a la luz el próximo año
Finalmente, en esta revisión de estudios sobre
El mecanismo de acción principal es aumentar
metformina, citamos el metaanálisis y revisión sis-
la secreción de insulina por las células beta pancreá-
tematizada recientemente publicado de Marathur
ticas. La hiperinsulinemia resultante vence, al me-
, quienes analizaron más de
NM y colaboradores
(51)
nos en parte, la insulinorresistencia hepática y
200 estudios en los que compararon el efecto y la se-
muscular disminuyendo la hiperglucemia. Hay es-
guridad de metformina en monoterapia o en combi-
tudios que avalan el concepto de que las SUs acele-
nación con otras drogas para diabetes (SUs; tiazoli-
ran la falla de la célula beta
; no tienen efecto
(54-56)
dinedionas [TZD]; -DPP4; -SGLT2; aGLP1). Con- senal terapéutico disponible hoy día y son accesibles
sobre los factores de riesgo CV; determinan au-
cluyeron que la metformina presenta efectos bene- mento de peso corporal e hipoglucemias, estando
ficiosos sobre HbA1c, peso, y mortalidad cardiovas- estos dos últimos factores asociados a mayor riesgo
cular comparada con SUs, lo que avala la indicación de ECV (57-59) .
de esta droga como de elección o primera línea en el Las primeras sospechas sobre la asociación de
tratamiento de la DM2. Aunque menos evidentes, SUs y mayor riesgo cardiovascular surgieron en la
en las terapias combinadas con metformina los re- década de 1970 con el controvertido estudio Univer-
sultados son similares a los vistos en monoterapia. sity Group Diabetes Program UGDP (60) , a partir de
Según los conceptos de la reciente revisión de los cuya publicación la FDA exigió a la industria el
Profs. Ferranini y DeFronzo, varios son los mecanis- agregado de una etiqueta en los prospectos de las
mos de acción de la metformina para ejercer sus efec- drogas, alertando sobre esa situación. Actualmente
tos beneficiosos: mejora el control metabólico; redu- disponemos de múltiples estudios, la mayoría re-
ce los niveles de metilglioxal; disminuye los niveles trospectivos, de enormes bases de datos que han en-
de VLDL, TG y lipemia posprandial; mejora la dis- contrado mayor mortalidad en DM2 con el uso de
función endotelial; reduce el PAI-1; desciende aun- SUs (31,37,38,41,43,45,61-66) .
que modestamente el peso (por efecto anorexígeno,
Dentro de este grupo de drogas la que más se ha
diarrea, disconfort abdominal y flatulencia). Los ni-
encontrado asociada a eventos cardiovasculares ha
veles de LDL y HDL colesterol pueden descender de (63-68)
sido la glibenclamida . Sin embargo, existen
forma mínima o tener un efecto neutro (39) .
otros trabajos que no han encontrado asociación de
En cuanto al concepto de que la metformina es
este grupo de drogas con mayor morbimortali-
un insulino sensibilizador, recientes revisiones sis- (6,15,68,69)
dad . Metaanálisis recientes, diseñados para
tematizadas de estudios realizados con clamp eu- (62,70,71)
evaluar mortalidad , dieron resultados con-
glucémico no soportan este concepto (52,53) . Actual- (61)
flictivos; mientras que el estudio de Monami re-
mente se considera que sus efectos se restringen a
portó un aumento de mortalidad de causa CV, pero
su acción en el hígado y tubo digestivo.
no de otros eventos. La asociación de metformina
con SUs ha sido reportada en varios estudios como
En suma, basándonos en evidencias científicas so-
determinante de mayor riesgo CV (30,73) . El estudio
bre metformina podemos aseverar que:
en curso Cardiovascular Outcome Study of Lina-
No presenta efectos adversos cardiovasculares
gliptin vs Glimepiride in Patients with Type 2 Dia-
en DM2.
betes (CAROLINA) (74) , quizá pueda aclarar más
Determina beneficios de varios factores de
estos conceptos.
riesgo CV: disminución leve de peso o efecto
Los Profs. Ferranini y De Fronzo, en su revisión
neutro; disminución leve de lípidos aterogéni-
del tema sobre las SUs, concluyen que dadas las evi-
cos; reduce marcadores inflamatorios vincula-
dencias de que la glibenclamida interfiere con el
dos con ECV.
preacondicionamiento isquémico coronario (75,76) ,
No produce hipoglucemias usadas en mono-
determina más hipoglucemias (77) y puede estar aso-
droga.
ciada a aumento del riesgo CV comparada con otras
sulfonilureas (63-69) , es recomendable elegir otra de
Finalmente debemos agregar que la metformi- su clase (39) .
na, en nuestro medio, es una droga accesible y no Desde hace varias décadas hay estudios que pos-
cara. tulan el nexo entre SUs y riesgo CV, pero no hay
unanimidad de resultados en estudios poblaciona-
les. Si nos preguntamos cuál es el lugar de las SUs
2. Sulfonilureas (SUs)
en el algoritmo terapéutico del paciente diabético,
Las SUs han sido usadas por más de seis décadas. hay guías, como la de la American Diabetes Associa-
Son drogas muy baratas comparadas con todo el ar- tion (ADA) (27) , que recomiendan las SUs como
527
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drogas de segunda elección, mientras que el resto de
medicamentos constituirían una tercera opción.
En el mundo se comercializan dos de esta clase de
Otras, como la de la American Association of Clinical
drogas: repaglinida y nateglinida. Esta última nun-
(78)
, o las de la National Insti-
Endocrinology (AACE)
ca fue comercializada en nuestro país. Son secretag-
odelaAsociación
tute ofClinical Excelence (NICE)
(79)
gos de insulina de corta acción que se unen al recep-
(81)
, colocan a
Latino Americana de Diabetes (ALAD)
tor de sulfonilurea y además en otro sector diferen-
la metformina en primer lugar del algoritmo tera-
te de la célula beta pancreática. Este hecho le con-
péutico y en segundo: -DPP4, TZD, acarbose,
fiere un perfil farmacocinético diferente. Deben
aGLP1, -SGLT2, glinidas, SUs, de manera que se
administrarse antes de las comidas principales.
seleccione la más apropiada según las característi- 3. Glinidas Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016
A diferencia de las SUs, cuyo efecto más impor-
cas y el terreno del paciente. tante es descender la glucemia de ayuno, las glini-
Las diferencias en las recomendaciones medica- das disminuyen las excursiones glucémicas pos-
mentosas para el manejo del paciente diabético 2 en prandiales (81) . Debido a su corta acción, determinan
las guías de práctica clínica internacionales de- menor riesgo de hipoglucemias y menor aumento de
muestran que los criterios que fundamentan el lu- peso corporal (82,83) .
gar que ocupan este tipo de drogas en el algoritmo No determinan beneficios sobre los FRCV clási-
terapéutico no han sido unánimes. Por otra parte, cos. Existe un reporte relacionado con disminución
existen fundamentos de variada índole: costos de de Lp(a) con repaglinida (84) .
los medicamentos, accesibilidad, experiencia de uso En cuanto a seguridad CV, se ha publicado un
en años, forma de administración, efectos adversos, estudio en 740 pacientes DM2 tratados con repagli-
comodidad y adherencia del paciente, etcétera, para nida que ingresaron por enfermedad cardíaca is-
recomendar una u otra estrategia terapéutica medi- quémica y en un seguimiento a 30 días no se encon-
camentosa. tró mayor mortalidad CV en comparación con gli-
Parece razonable que al elaborar guías de prác- benclamida o gliclazida (85) .
tica clínica en países diferentes del origen de las
guías anteriormente mencionadas, y al momento de
la toma de decisiones del profesional sobre la estra- Podemos concluir que la repaglinida determina:
tegia frente a cada paciente en particular, es necesa- Menor aumento de peso que SUs.
rio pensar en los pros y los contras de cada uno de Menor riesgo de hipoglucemias que SUs.
los medicamentos según el país, medio y circuns- No determina mayor mortalidad en pacientes
tancias en que se encuentre el binomio médico-pa- con isquemia miocárdica que las SUs.
ciente diabético. Lo que no podemos olvidar en cual-
quiera de las circunstancias es que los mayores cos-
4. Tiazolidinedionas (TZD)
tos en diabetes son los determinados por la apari-
ción de las complicaciones parenquimatosas asocia- Estas drogas activan los receptores proliferadores
das a esta enfermedad. de peroxisomas nucleares. Son verdaderos insulino
sensibilizadores, actuando sobre el músculo esque-
Las evidencias demuestran que las SUs tienen las lético y miocárdico, hígado y tejido adiposo. Actúan
siguientes características: también sobre la célula beta aumentando la secre-
ción de insulina y preservando su función (86-89) .
Son las drogas orales con más uso en la historia
En nuestro país solo se dispone de pioglitazona.
de la diabetes.
La FDA restringió el uso de rosiglitazona y fue reti-
Son las más baratas.
rada en Europa y otros países, entre ellos, Uruguay,
Determinan aumento de peso.
en el año 2011. Posteriormente la FDA revisó el es-
No aportan beneficios adicionales sobre los
tudio RECORD (90) rectificando su dictamen ante-
factores de riesgo de ECV aparte de la que de-
rior, y concluyendo que rosiglitazona no determina-
termina la disminución de la hiperglucemia.
ba mayor riesgo CV, por lo que levantó su restric-
Pueden inducir la claudicación anticipada de
ción. A pesar de ello, no se reinició su uso en Norte-
la masa de células beta pancreáticas.
américa ni en Europa. La pioglitazona ejerce efectos
Determinan como efecto adverso principal ma-
beneficiosos sobre múltiples factores de riesgo
yor riesgo de hipoglucemias, por lo que se pue-
cardiovascular (FRCV) (tabla 3).
den asociar a mayor riesgo de ECV.
Tanto la rosiglitazona como la pioglitazona au-
mentan la reabsorción renal de agua y sodio, por lo
que pueden determinar insuficiencia cardíaca (IC)
–más frecuente con rosi que con pioglitazona–,
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Tabla 3. Efectos de la pioglitazona sobre FRCV
encontró que el uso de pioglitazona asociada a met-
formina determinó un HR de 0,70 para mortalidad
Factor incidente en riesgo CV
por cualquier causa y HR de 0,75 para la asociación
Aumenta
HDL colesterol
de end points que comprendieron eventos cardio-
Triglicéridos y AGL
Reduce
vasculares mayores (MACE)
(99)
.
LDL colesterol
Neutro
La evidencia demuestra que la piolitazona:
LDL pequeñas y densas
LDL grandes
Tiene efectos beneficiosos sobre algunos
Desciende
Presión arterial Efecto de la pioglitazona dad (98) . El otro estudio, de Morgan y colaboradores,
FRCV: reduce la grasa visceral; efecto benefi-
Disfunción endotelial Mejora
cioso en las fracciones de lípidos, mejoría en la
Insulinorresistencia Mejora función endotelial, descenso leve de la presión
arterial.
Grasa visceral Reduce
Reduce marcadores inflamatorios asociados a
Adiponectina Aumenta ECV.
Puede disminuir la progresión de la aterogéne-
PAI-1 Reduce
sis.
Proteína C reactiva Reduce
Puede disminuir la incidencia de ECV y morta-
TNF alfa Reduce lidad.
Aumenta el riesgo para el desarrollo de IC.
Esteato hepatitis no Mejora
alcohólica
5. Inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4
Modificado de E. Ferranini y R. De Fronzo (39)
(-DPP4)
Los inhibidores de la enzima dipeptidil peptidasa ti-
especialmente en individuos con disfunción dias- po 4 bloquean la degradación de incretinas: GLP1 y
tólica miocárdica (91) . Sin embargo, existen eviden- GIP, y, además, una variedad de otros péptidos que
cias de que la pioglitazona mejora la disfunción incluyen el péptido natriurético cerebral (100) . A tra-
diastólica; aumenta la sensibilidad insulínica vés del efecto incretinas determinan una estimula-
miocárdica y sería neutral en la función del ven- ción de la secreción de insulina por parte de las célu-
trículo izquierdo (39,92) . las beta pancreáticas y una disminución de la
secreción de glucagón (tabla 4).
Del estudio PROACTIVE, que ya fue menciona-
Los -DPP4 tienen un efecto moderado en la re-
do, se destaca que la pioglitazona se asoció con un
ducción de la HbA1c y son neutros en relación con el
aumento de la incidencia de IC severa, sin aumento
peso (101,102) . No han demostrado efecto hipotensor
de la mortalidad CV por cualquier causa. En un sub-
significativo (102,103) . Determinan un modesto des-
estudio del PROACTIVE se encontró que la piogli-
censo de 6 mg/dl del colesterol total según un me-
tazona redujo la incidencia de IAM subsecuente en
taanálisis de 17 estudios que involucró varios
16% y en 47% la recurrencia de ACV (93,94) .
-DPP4 (104) , pero no cambios en LDL, ni HDL, ni
Existen evidencias de que pioglitazona reduce la TG (105) . Sin embargo, descienden la lipemia pos-
aterosclerosis en la ECV. El estudio PERISCOPE prandial (descenso de niveles de TG, Apo B48 y 100)
en DM2 se asoció con reducción del volumen de la luego de una comida mixta (106,107) .
placa de ateroma, mientras que en el grupo tratado Se ha evidenciado que la sitagliptina desciende
con glimepiride progresó (90) . Otros trabajos han evi- PCR y mejora la disfunción endotelial al igual que la
denciado un efecto beneficioso sobre el grosor de la vildagliptina (108-110) .
IMC asociado con aumento del HDL (95,96) o con me- En estudios animales disminuyen el área de is-
joría de la sensibilidad a la insulina (97) . quemia-reperfusión miocárdica (111) .Enestudiosre-
Hay publicados dos estudios poblacionales en trospectivos en humanos, que no fueron diseñados
DM2 con grandes números: el primero, llamado Ge- para analizar la incidencia de ECV, se encontró una
neral Practice Database del Reino Unido, el cual tu- reducciónsignificativadeeventosCVydeECV (112-119) .
vo un seguimiento de siete años. La pioglitazona Recientemente han sido publicados tres estudios
comparada con metformina se asoció a una reduc- prospectivos, randomizados, diseñados para evaluar
ción del riesgo de mortalidad por cualquier causa el impacto de drogas de esta clase sobre ECV: 1. Saxa-
del 39% al 31% (p=0,02; p<0,001); mientras que gliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded
con SUs se constató un aumento de la mortali- in patients with diabetes mellitus-Thrombolysys In
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Tabla 4. Características particulares de los -DPP4.
Vildagliptina*
Vipidia®
Nombre comercial
Galvus®
Januvia®
Trayenta®
Onglyza®
Alta
Selectividad
Moderada
Alta
Moderada
Alta
sobre DPP4
% de biodisponibilidad
87
67
85
70
30
5
70
>80
% de inhibición
<80
12 h)
a las 24 h Sitagliptina* <40 (80 a las † Saxagliptina* § Linagliptina* ¶ Alogliptina**
Metabolismo Mínimo Hepático Hepático Mínimo Mínimo
No x CYP 450 Vía CYP 3A4/5
Metabolito inactivo Metabolito activo
Vía de eliminación Renal Renal Renal Predominante- Predominante-
>80% droga 22% droga original 25% droga original mente biliar mente renal
activa 55% inactivo 55% metabolito <6% renal >70% droga
activo activa
Vida media 12h30min 2h 2h30min 12 h 21 h
Dosis recomendada 100 mg 50 mg 5mg 5mg 25mg
1 x día 2 x día 1 x día 1 x día 1 x día
Dosis en ER Dosis habitual Dosis habitual Dosis habitual Dosis habitual Dosis habitual
FG >50 ml/min
Dosis en ER 50 mg/día 50 mg/día 2,5 mg/día No requiere ajuste 12,5 mg/día
FG 30-49ml/min
Dosis en ER 25 mg/día 50 mg/día 2,5 mg/día No requiere ajuste 6,25 mg/día
< 30 ml/min‡
Insuficiencia hepática Sí No*** Sí Sí Sí
leve a moderada
Insuficiencia hepática No estudiada No*** Sí Sí No
severa
* Presentes en Uruguay. Las cuatro drogas están en el mercado en comprimidos monodroga y asociadas con metformina.
** No presente en Uruguay.
*** Incluye casos con valores de transaminasas = 3 veces su valor normal.
‡ Usar con precaución en pacientes con FG = 15 ml/min.
† Reducir dosis a 50 mg/día si se usa asociado a SU.
§ Reducir dosis a 2,5 mg/día si se asocia a fármacos inhibidores de la CYP 3A4/5.
¶ Su efecto puede disminuir si se asocia a drogas inductoras de CYP 3A4/5.
FG: filtrado glomerular.
Modificado de Deacon CF y Lebovitz HE, 2016 (103) .
Miocardial Infarction (SAVOR-TIMI 53) (120) .2. A diferencia de los estudios retrospectivos, en
EXAMINation of cardiovascular outcomes with alo- estos no se evidenció una disminución de los ECV.
gliptin versus standard of carE (EXAMINE) (121) .3.El Obsérvese, sin embargo, que los tres estudios, a pe-
Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sita- sar de ser diseñados para evaluar incidencia de
gliptin (TECOS) (122) (tablas5y6). ECV, tuvieron un tiempo de seguimiento muy cor-
El estudio SAVOR TIMI 53 tuvo como hallazgo to, por lo que posiblemente no hubo tiempo sufi-
inesperado una mayor incidencia de hospitalización ciente para el desarrollo de ECV.
por IC, hecho que no se asoció con aumento de morta- Otro hecho destacable es que la diferencia en-
lidad (121) . La causa de este hallazgo no está clara. En el tre las incretinas estudiadas vs placebo fue peque-
estudio EXAMINE también se observó, aunque en ña (0,3%-0,4%), y que la mayoría de los pacientes
menor incidencia, este hecho (121,123) ,mientrasque en estaban bajo tratamiento con estatinas, antipla-
el estudio TECOS no se observaron diferencias entre quetarios y antihipertensores, lo que puede haber
los dos grupos (sitagliptina vs placebo) (122) . atenuado las diferencias, según la opinión de los
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Tabla 5. Características iniciales de las poblaciones de los estudios SAVOR-TIMI, EXAMINE y TECOS.
TECOS
EXAMINE
SAVOR-TIMI
-DPP4
5.380
N =
16.492
14.671
61
65
66
Edad media
7,2
8,0
HbA1c % basal
8,0
82
86
83
Hipertensión % Saxagliptina vs placebo Alogliptina vs placebo Sitagliptina vs placebo
Dislipemia % 71 No reportado 77
Tabaquismo % No reportado 14 11
Insuficiencia cardíaca previa% 13 28 18
Datos extraídos de Scirica BM y colaboradores 123) , White WB y colaboradores (124) y Bethel M y colaboradores (125) .
Tabla 6. Resultados principales de los estudios SAVOR-TIMI, EXAMINE y TECOS.
SAVOR-TIMI 53 EXAMINE TECOS
Seguimiento medio 2,1 años 18 meses 3 años
HbA1c%: -DPP4 vs 7,7%±1,4% vs 7,9%±1,5% -0,36% p< 0,01 para -0,29%(IC95%:-0,32,-0,27)
placebo o diferencia media alogliptina para sitagliptina
–DPP4 vs placebo
Puntos finales CV HR 1,0 (0,89-1,27) p: 0,99 HR: 0,96 (1,16), p: 0,32 No inferior que placebo
primarios (HR) HR: 0,98 (0,88-1,09), p:
<0,001
Puntos finales CV HR 1,02 HR: 0,95 HR: 0,99
Secundarios (HR) (0,94-1,11) p: 0,66 (1,14), p: 0,26 (0,89-1,11), p: <0,001
Mayor incidencia de Mayor incidencia de
hospitalización por hospitalización por
insuficiencia cardíaca insuficiencia cardíaca
HR:1,27 HR:1,07
p: 0,07 IC95%:0,79-1,46
Otros efectos adversos No hubo diferencias en No diferencias en No diferencias en
incidencia de pancreatitis pancreatitis, cáncer, pancreatitis, cáncer,
hipoglucemias severas, insuficiencia renal,
angioedema o insuficiencia hipoglucemias, infecciones,
renal mortalidad no CV
Otros efectos favorables Menor incidencia de - -
cáncer de páncreas en el
grupo de saxagliptina
Datos extraídos de Scirica BM y colaboradores (123) , White WB y colaboradores (124) y Bethel M y colaboradores (125) .
Profs. Ferranini y De Fronzo (39) . Es posible con- Si bien no existe un aumento del riesgo CV, no se
cluir que los tres estudios muestran concluyente- han comprobado resultados unánimes sobre benefi-
mente la no inferioridad frente a placebo de esta cios asociados a su uso.
clase de medicamentos para determinar eventos Los estudios CAROLINA (124) , CARMELINA (125)
cardiovasculares mayores (mortalidad CV; IAM y serán finalizados en 2018 y el estudio OMNEON en
ACV no fatales). 2020 (126) . Habrá que esperar si los resultados de li-
nagliptina versus SUs en el primero, y con placebo
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Figura 2. Mecanismo de acción de los -SGLT2. Modificado de Sanz-Serra P y colaboradores (131)
en los siguientes, arrojan luz sobre los potenciales de la insulinorresistencia (131-134) . Logran una dismi-
beneficios cardiovasculares de esta droga pertene- nución de HbA1c similar a metformina, que es del
ciente al grupo de las incretinas. rango de 0,8% a 1,0%, si partimos de un valor de 8%
durante dos años de tratamiento (135-138) . Pueden ser
De acuerdo con las evidencias actuales los -DPP4: asociados a cualquiera de las drogas orales e insuli-
nas debido a su diferente mecanismo de acción. Los
No aumentan el riesgo de hipoglucemia. -SGLT2 se asocian a un bajo riesgo de hipogluce-
Tienen efecto neutro en el peso del paciente. mias, similar a metformina, y al igual que con esta,
Poseen leve efecto beneficioso sobre FRCV: li- aumenta el riesgo con el uso simultáneo de secreta-
pemia posprandial. gogos de insulino secretores o insulina.
Mejoran disfunción endotelial.
Además de disminuir la insulinorresistencia de-
No son inferiores que placebo en relación a
terminan otros efectos favorables sobre FRCV. Al in-
eventos CV y ECV en general.
hibir la reabsorción de sodio del túbulo contorneado
proximal (TCP), determinan una leve depleción del
6. Inhibidores del cotransportador renal de volumen intravascular, y por ello, una disminución de
Na/glucosa tipo 2 (-SGLT2) la presión arterial de aproximadamente 4-6/1-2
Representan la clase más nueva de agentes orales mmHg (128,129) .Disminuyenelpesoenlos seis a doce
aprobados para el tratamiento de la DM2 en Estados meses posteriores a su inicio, en el orden de 2,5 a 3,0
Unidos y en Europa. Son medicamentos considerados kg, que persiste por más de dos años (133-138) .Con dapa-
de segunda o tercera línea según las guías de práctica glifozina, canaglifozina y empaglifozina se ha visto un
clínica de la mayoría de las instituciones internaciona- leve aumento de LDL y HDL colesterol y una leve dis-
les.LaFDAhaaprobadoelusodetresdeellas:canagli- minución de TGs de significado clínico aún no claro.
fozina, dapaglifozina y empaglifozina. Aún no están Se asocian todos los de esta clase con un decremento
disponibles en Uruguay. En los países en que han in- de 0,8% a 1,0% de ácido úrico por ser este cotranspor-
gresado se dispone de presentaciones de la droga aisla- tado con el sodio en el TCP (139) .
da y asociada a metformina. Actúan por inhibición del En el metaanálisis de Ptaszynska y colaborado-
transportador SGLT2 y reducción del umbral de elimi- res de estudios clínicos en fase III/IV con dapaglifo-
nación urinaria de glucosa, determinando glucosuria zina, que incluyó a más de 5.000 pacientes, y de
en un rango de 60 a 100 g/día (127-130) (figura 2). ellos, más de 3.000 tratados con la droga, el HR de
La disminución de la glucosa circulante dismi- puntos finales compuestos de MACE más hospitali-
nuye la gluco toxicidad, resultando en mejoría de la zación por angina inestable fue de 0,82 favorable a
función de la célula beta pancreática y disminución dapaglifozina (140) .
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Revista Uruguaya de Cardiología
María del Pilar Serra Sansone
Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016
Tabla 7. Características de las glifozinas
-SGLT2
Empaglifozina
Dapaglifozina
5/10 mg/d
10/25 mg/d
Dosis recomendada
100/300 mg/d
-0,52
-1,08
-0,62 (10 mg)
Descenso de HbA1c (%)
-0,73 + metformina
-0,66 (25 mg)
Pérdida de peso (kg)
-1,84
-2,10
-2,81
-3,78
-3,02
-4,38
Descenso de PAS (mmHg)
Ajuste de dosis en disfunción renal Canaglifozina Actualización en medicamentos antidiabéticos y riesgo cardiovascular
FG < 60 ml/min
FG=45-60 ml/min
FG < 45 ml/min
D. Máx. 100 mg/d No recomendada No recomendada
Ajuste de dosis en disfunción hepática No Sí severa No
D. Max = 5 mg/d
Modificado de (153)
Recientemente se publicó el estudio EMPA- que lo habitual (149-152) . Posteriormente, un comité
REG-OUTCOME (141) , el cual encontró resultados de expertos de la AACE/ACE realizó una revisión
cardiovasculares muy beneficiosos, siendo hasta el sobre esta asociación recomendando que dado que
momento el más destacado en este tema. Fue un es- la ocurrencia de CAD es poco frecuente y que la rela-
tudio doble ciego, controlado y randomizado que ción riesgo/beneficio favorece su uso, es posible con-
analizó los efectos de la droga sobre la morbimorta- tinuar con los estudios en curso y no realizar cam-
lidad en DM2 con alto riesgo de ECV que recibían bios en las indicaciones actuales (153) .
tratamiento estándar. El grupo tratado con empa- En la tabla 7 se muestran algunas característi-
glifozina redujo el riesgo de muerte de causa CV cas específicas de las tres glifozinas: cana, dapa y
(HR=0,62 [0,49-0,77] p: < 0,001); de muerte por empaglifozina.
cualquier causa (HR=0,68 [0,57-0,82] p: < 0,001) y Los estudios aún no finalizados que aportarán
de hospitalizaciones por IC (HR=0,65 [0,50-0,85] p: más datos sobre esta clase de drogas son: DECLARE
< 0,002). Para prevenir un evento CV, el NNT fue TIMI58, CANVAS y CREDENCE (154-156) .
de 46 pacientes por tres años. El riesgo de ACV no
tuvo diferencias significativas, pero tendió a dirigir- En relación al impacto de los FRCV y ECV de estas
se en la dirección opuesta. Un hallazgo adicional del nuevas drogas, podemos concluir que:
estudio fue la importante reducción de la progre-
Poseen bajo riesgo de producir hipoglucemias.
sión de enfermedad renal. Los efectos CV beneficio-
Determinan leve disminución de peso.
sos de esta clase de drogas se deberían a sus efectos
Brindan beneficios leves a moderados sobre
pleiotrópicos, como la inducción de diuresis y el
FRCV.
descenso de la presión arterial, entre otros mecanis-
Determinan disminución de eventos y ECV (en
mos (144) .
mayorporcentajedelohalladoconotrasdrogas).
El efecto adverso más frecuente con el uso de las
glifozinas es el de las infecciones micóticas genitales
y urinarias, generalmente de intensidad leve a mo- 7. Inhibidores de las alfa glucosidasas
derada que revierten con los tratamientos habitua- Esta clase de fármacos tiene tres representantes:
les (139,143,144) . acarbosa, miglitol y vogliboza, de los cuales solo la
En algunos estudios se encontró compromiso primera estuvo disponible en Uruguay, siendo dis-
óseo asociado al uso de estas drogas (146-149) , lo que de- continuada hace unos años atrás. En Europa y en
terminó la publicación de un alerta por parte de la Asia son drogas más usadas que en otros continen-
FDA y la recomendación de evaluar esta posible tes. Actúan disminuyendo la absorción intestinal de
asociación en los estudios en curso (148) . Sin embar- hidratos de carbono simples, determinando un re-
go, en el estudio de EMPA-REG Outcome la inci- traso en la absorción de los mismos, con la conse-
dencia de fracturas en el grupo tratado con empagli- cuente disminución de la hiperglucemia pospran-
fozina fue igual a placebo. dial. Aumentan los niveles de GLP1 plasmáticos y
También ha sido motivo de alerta por la FDA la alteran la microbiota del tubo digestivo (157-159) .
posible asociación de cetoacidosis diabética (CAD) No existen estudios a largo plazo que evalúen
de presentación atípica con glucemias más bajas sus efectos CV. El estudio STOP-NIDDM analizó a
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Revista Uruguaya de Cardiología
Actualización en medicamentos antidiabéticos y riesgo cardiovascular
Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016
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Tabla 8. Análogos del receptor GLP1 según duración
de medicamentos determinan efectos beneficiosos
de acción
sobre varios FRCV tales como: descenso de peso y
Nombre
Duración de acción
(164-167)
disminución de grasa visceral y subcutánea
En estudios animales se han encontrado benefi-
Corta
Exenatide
cios en la contractilidad miocárdica y del gasto car-
Lixisenatide
díaco con reducción de la isquemia miocárdica
Intermedia
Liraglutide
pos-IAM y mejoría de los procesos moleculares invo-
Exenatide
Prolongada
lucrados en la apoptosis celular del miocardio isqué-
LAR
mico
(168-172)
.
Dulaglutide bre ellos puede reducir el riesgo CV (164) . Esta clase .
Semaglutide En humanos con falla cardíaca, con y sin DM, se
han realizado estudios pequeños y un gran estudio
doble ciego controlado y randomizado en pacientes
pacientes con intolerancia a la glucosa (ITG) y luego con IAM en que se les administró exenatide previo
de un seguimiento de 3,3 años se redujo en 25% el al inicio de la angioplastia, obteniendo resultados
riesgo de desarrollar DM e hipertensión arterial. En favorables (165,166,173,178) . Recientemente, liraglutide
los tratados con la droga se evidenció una reducción ha sido aceptado por FDA para el tratamiento de la
del riesgo de eventos macrovasculares de 49% com- obesidad en diabéticos y no diabéticos (179) .Sehade-
parado con placebo (160) . Sin embargo, el número de mostrado un efecto beneficioso sobre la presión ar-
eventos fue bajo, y, por lo tanto, el estudio careció de terial (180-182) y reducción de la lipemia posprandial y
poder suficiente para aseverar su capacidad cardio- en ayunas (183-184) . También se ha encontrado que
protectora. Actualmente se está llevando a cabo un tienen capacidad de reducir marcadores inflamato-
estudio para evaluar prevención secundaria cuando rios asociados a la enfermedad aterosclerótica car-
se agrega esta droga en pacientes con antecedentes diovascular, fundamentalmente el descenso de la
de enfermedad coronaria e ITG (161) . proteína C reactiva (PCR), TNFa, PAI-1 y estimu-
Dada la carencia de estudios a largo plazo de es- lan la síntesis de adiponectina (185-190) .
te tipo de medicamentos sobre eventos CV, no pode- Un estudio retrospectivo, que merece ser desta-
mos arribar a conclusiones sobre el tópico que nos cado, analizó la relación de exenatide con ECV, ob-
ocupa. Por otra parte y como ya fuera mencionado, teniendo información de LifeLink base de datos, de
actualmente no se disponen en nuestro medio. reclamaciones de seguros médicos y farmacéuticos,
entre 2005 y 2009, de pacientes sin historia de IAM
8. Agonistas del receptor de GLP1 en los nueve meses anteriores. Se encontraron en el
Los análogos del receptor del péptido similar a glu- período mencionado 39.275 pacientes con DM2 tra-
cagón tipo 1 (aGLP1) actúan de manera similar a tados con exenatide y se compararon con 38.121
GLP1, por lo que integran el grupo de drogas con diabéticos tratados con drogas antidiabéticas de
efecto de incretinas. En la tabla 8 se pueden obser- otra clase. El grupo tratado con exenatide presentó
var las drogas que corresponden a este grupo y su menos eventos CV (HR = 0,81), menor cantidad de
clasificación de acuerdo con la duración de acción. hospitalizaciones de causa CV (HR = 0,88) y por
No están disponibles aún en Uruguay. cualquier otra causa (HR = 0,88) (191) .
Los aGLP1 mejoran la homeostasis de la glucosa De los estudios prospectivos grandes y diseña-
a través de múltiples efectos: estimulación de la se- dos a largo plazo con el fin de evaluar el impacto car-
creción de insulina; inhibición de la secreción de diovascular de estas drogas, se conocen al día de hoy
glucagón; supresión endógena de la producción de los resultados del estudio ELIXA (lixisenatide vs
glucosa por mecanismos directos e indirectos; su- placebo) y el estudio LEADER (liraglutide vs place-
presión del apetito; aumento de la sensibilidad de la bo). El primero mostró resultados CV neutros ver-
insulina mediada por la pérdida del peso corporal y sus placebo y no fue inferior en determinar o em-
retraso en el vaciamiento gástrico resultantes en peorar falla cardíaca (192) . El estudio LEADER, re-
una disminución de la hiperglucemia pospran- cientemente publicado, con un seguimiento a 3,8
dial (160,162) . El efecto de reducción de la HbA1c exce- años, encontró en el grupo tratado con liraglutide
de los tres años de duración mantenida debido a su menor mortalidad CV (HR = 0, 78, IC: 0,66-0,93,
efecto sobre la célula beta pancreática de preservar p=0,007), y menor mortalidad por cualquier causa
la secreción de insulina (163) . Se han encontrado re- (HR = 0,85, IC: 0,74-0,97, p=0,02); mientras que la
ceptores de GLP1 en los cardiomiocitos, riñones, incidencia de IAM, ACV no fatal y hospitalización
endotelio vascular y células del músculo liso arte- por IC no alcanzó valores menores estadísticamen-
rial, sugiriendo este hecho que la intervención so- te significativos (193) . En ambos estudios los efectos
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Actualización en medicamentos antidiabéticos y riesgo cardiovascular
Revista Uruguaya de Cardiología
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Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016
El estudio inicial del UKPDS y su revisión pos-
adversos más frecuentes fueron digestivos, pero en
ninguno de los dos se observó mayor incidencia de
sulina estuviera asociado a mayor incidencia de
pancreatitis con el uso de estos aGLP1.
Ha sido publicado recientemente el metaanálisis y
ECV
. Sin embargo, muchos estudios retrospec-
(14,15)
revisión sistematizada de Kim JY y colaboradores, cu-
tivos de casos-controles bajo tratamiento con insuli-
(196,198,202)
. Por otra
yo objetivo fue evaluar el impacto de -DPP4 y aGLP1
na han encontrado esta relación
parte, otros estudios epidemiológicos controlados y
(tratamientos basados en incretinas) sobre ECV en
randomizados no han podido determinar el nexo
DM2 conbajoriesgoCV. Incluyó75estudioscon más
entre uso de insulina y riesgo de ECV.
de45.000pacientes.Encontraronunadisminuciónde
SegúnlarevisiónrecientedelosProfs.Ferraniniy
ECVnoestadísticamentesignificativacomparadocon terior no presentaron evidencias de que el uso de in-
controles (OR=0,90, IC: 0,80-1,00), concluyendo que DeFronzo, labiologíadelaacción delainsulinaes am-
el tratamiento basado en incretinas no demostró un bivalente, ya que puede originar aterogénesis a través
efecto protector claro sobre prevención primaria en de varios mecanismos tanto en humanos como en ani-
ECV de DM2 con bajo riesgo CV (192) . males (39) . El balance neto de sus efectos anti y pro ate-
Si bien los resultados de esta clase de drogas son rogénicos puede depender de circunstancias experi-
muy alentadores, se esperan los resultados de varios mentales específicas o fisiológicas. La posible asocia-
estudios diseñados para la evaluación de este tópico: ción entre insulina y aterogénesis se podría explicar
SUSTAIN 6,EXSCEL,REWIND,FREEDOM CVO y por la naturaleza retrospectiva de corte transversal
HARMONY, los cuales serán publicados en los pró- de muchos de los estudios publicados y por el hecho de
ximos años (figura 1 y tabla 2), y que aportarán da- que la insulina suele usarse fundamentalmente en
tos seguramente más concluyentes. personas diabéticas tipo 2 de larga data y con frecuen-
tes complicaciones parenquimatosas (195,196,198-202) .
En el grupo de aGLP1 se puede concluir desde el Es necesario reconocer que los escasos estudios
punto de vista del impacto CV que: longitudinales, como el UKPS y el ORIGIN, no de-
mostraron que la insulina, per se, sea aterogénica.
Determinan beneficios sobre FRCV: lipemia
Este hecho podría explicarse mediante el supuesto de
posprandial y en ayunas, presión arterial;
que cualquier acción pro aterogénica de la insulina
marcadores inflamatorios asociados a ECV.
exógenapuedeser vencidaanteelbeneficioantihiper-
Descenso de peso corporal.
glucémico de la droga, disminuyendo a través de esta
Lixisenatide no es inferior desde el punto de
acción preponderante la incidencia de ECV y mortali-
vista CV a otras drogas.
dad, como ha sido visto en estudios en DM1, por ejem-
Liraglutide disminuye mortalidad CV y por
ploelDCCT/EDIC, en el grupoque se intervinousan-
cualquier causa.
do tratamiento insulínico intensificado (202,203) .
Sin duda que factores como el terreno CV del pa-
9. Insulina ciente, grado de insulinorresistencia, dosis de insu-
Existen múltiples preparados de insulina de diferen- lina, porcentaje de sobrepeso u obesidad, frecuencia
tes rangos deinicioy duración deacción. A nivelinter- de hipoglucemias y hasta el tipo de formulación de
nacional se dispone de varias preparaciones que aún la estrategia de tratamiento insulínico, basal-bolo,
no han llegado a nuestro país (tablas 9 y 10). fórmulas premezcladas, etcétera, determinen una
variabilidad impredecible sobre la evolución CV.
La insulina es la única droga que tiene la capaci-
dad potencial de normalizar la HbA1c en práctica-
mente todo paciente con DM. La mejoría del control En suma, la insulina tiene los siguientes efectos so-
glucémico se acompaña generalmente de efectos se- bre FRCV y ECV:
cundarios, principalmente aumento de peso e hipo-
Determinan aumento de peso.
glucemias (195,196) .
Es la droga que conlleva mayor riesgo de hipo-
El estudio ORIGIN (197) , ya publicado, y llevado a
glucemia.
cabo con pacientes con DM2 de reciente diagnósti-
Aunlograndounbuenymantenidocontrol glu-
co, ITG o glucemia de ayuno alterada (GAA) que
cémico no hay resultados unánimes que de-
presentaban el antecedente de un evento CV o alto
muestren efecto favorable de la insulina sobre
riesgo de ECV, no reportó reducción de eventos ma-
ECV y tampoco estudios que demuestren infe-
crovasculares (HR = 1,0). Este resultado se obtuvo
rioridad comparada con otras drogas.
a pesar de mantener un excelente control glucémi-
Si bien son drogas alentadoras, aún no se ha en-
co, con HbA1c promedios de 6,2% a lo largo de los
contrado en estudios de estas drogas una reduc-
seis años que duró el estudio, usando una dosis me-
cióndeeventosCVestadísticamentesignificativa.
dia de insulina de 28 U/día.
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Actualización en medicamentos antidiabéticos y riesgo cardiovascular
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Tabla 9. Insulinas disponibles en Uruguay
Duración de acción (~h)
Insulina (marca®)
Inicio de acción (h)
Pico de acción (h)
Consideraciones
Acción rápida
0,5-2,5
0,25
Lyspro (Humalog)
Puede aplicarse
5
antes o después de
las comidas
Puede aplicarse
Aspart (Novolog)
1-3
3-5
0,25
antes o después de
las comidas
Glulisina (Apidra) 0,25 1 2,5-3 Puede aplicarse
antes o después de
las comidas
Acción corta
Regular o cristalina 0,5-1 2,5-5 4-12 Aplicar 0,5 a 1 hora
(Humulin R) antes de las comidas
(Actrapid)
(Wosulin R)
(Insubest R)
Acción intermedia
NPH 1-2 4-12 14-24 Mezclar bien antes
(Humulin N) de aplicar
(Insulatard)
(Wosulin N)
(Insubest N)
Larga acción
Glargina 100/ml 6 - 24-36 Aplicar una vez
(Lantus ) al día
Detemir (Levemir) 3-4 - Dosis dependiente Se puede aplicar
6-23 dos veces al día
Modificado de Sterrett JJ y colaboradores (158)
Conclusiones finales No es menor el aspecto económico, ya que mu-
Desde el descubrimiento de la insulina en 1921 por chas de estas drogas tienen un alto costo.
Frederick Grant Banting y Charles Best han pasa- El futuro nos depara muchas novedades en
do casi 100 años, y por primera vez tenemos el ma- materia de posibilidades para el manejo del pa-
yor arsenal de medicamentos para el tratamiento ciente diabético. Nuevas drogas, nuevas formas
del paciente diabético que hayamos conocido, con de administración, sensores de glucosa adheribles
diferentes formas de acción, administración y com- a la piel que comunican al glucómetro la glucemia
binaciones de drogas hasta ahora no disponibles. delpacientereduciendodemanerasensibleelnú-
Ha sido también en las últimas tres décadas a partir mero de punciones digitales, hasta el páncreas ar-
del uso de la metformina y las drogas que han apare- tificial, por mencionar algunos de los adelantos
cido posteriormente, que tenemos la posibilidad de que vendrán. Médicos y pacientes deseamos poder
tratar la hiperglucemia y prevenir complicaciones disponer de lo que seguramente facilitará la vida
parenquimatosas o su progresión aun en pacientes de aquellas personas que desarrollen diabetes en
con alto riesgo CV o con complicaciones parenqui- el futuro.
matosas ya establecidas. Mientras tanto, no debemos perder de vista que
La variedad a seleccionar exige que antes de en diabéticos que recién comienzan con la enferme-
prescribir los medicamentos conozcamos con preci- dad y se decide el inicio de farmacoterapia, debemos
sión frente a qué tipo de paciente estamos y cuáles seleccionar la droga con el fin de ayudarlos a llegar
son sus complicaciones parenquimatosas y comor- en muy buenas condiciones al momento en que se
bilidades. dispongan los adelantos venideros. En los que ya
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Tabla 10. Nuevas insulinas aún no disponibles en Uruguay
Duración de acción (h)
Insulina (marca®)
Consideraciones
Acción rápida
1
0,25
Insulina humana
Debe aplicarse antes de
2,5-3
inhalada (Afrezza)
las comidas
Acción corta concentrada
Regular o cristalina
2,5-5
2 o 3 veces al día 0,5 h
4-12
0,5-1
Humulin R-500 Inicio de acción (h) Pico de acción (h) Actualización en medicamentos antidiabéticos y riesgo cardiovascular
antes de comidas
Larga acción
Glargina 6 - 24-36 Aplicar 80% de la dosis
300 UI/ml diaria de NPH
Toujeo
Degludec 3-4 - > 42 Ambas concentraciones
Tresiba en lapicera de 3 ml
100 UI/ml
200 UI/ml
Combinaciones
NPH/Aspart 0,25 1-4 18-24 Mezclar antes de aplicar
Novolog Mix pre o poscomidas
NPH/Lyspro, 0,25 1-5 14-24 Mezclar antes de aplicar
Humalog Mix pre o poscomidas
Degludec/ 0,25 1-4 >42 Aprobada por FDA en
Aspart setiembre de 2015
Ryzodec
Modificado de Sterrett JJ y colaboradores (158)
tienen afectaciones o comorbilidades será necesario among persons with impared glucose tolerance: a 23
seleccionar la mejor estrategia terapéutica para lo- year follow up of The Da Qing Diabetes Prevention
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Revista Uruguaya de Cardiología
Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016
Aclaración sobre Temas Libres Premiados del
31º Congreso Uruguayo de Cardiología 2015
En el Suplemento 1, volumen 30, de Diciembre 2015 de nuestra Revista se publicaron los sie-
te Temas Libres premiados del 31º Congreso Uruguayo de Cardiología.
Deseamos informar que el Tema Libre identificado con el número 59 y titulado: "En niños
y adolescentesuna mala calidad alimenticia asocia menor función endotelial y mayor nivel de
rigidez aórtica con independencia del peso corporal" presentado por los Dres. y Bachilleres
Curcio, Arana, García Espinosa, Mattos, Estavillo, Chiesa, Giachietto, Zocalo y Bia, ha perdi-
do su condición de tal debido a aspectos reglamentarios.
El Comité Cientifico del Congreso designó en consecuencia como mejor Tema Libre de
Investigador Joven al No. 54: “Valor pronóstico del ecocardiograma estrés con fármacos”
presentado por los Dres. Mussacco, Moreira, Perez Arrarte, Ricca y Vázquez.
Consejo Editorial
Revista Uruguaya de Cardiología
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