Pharmacology for 3P4

เภสัชวิทยา




(Pharmacology)















Drugs used in the hematopoietic system



Drugs used in osteoporosis




Hormonal contraceptives &



Hormone Replacement Therapy














รายวิชาเภสัชวิทยาและเภสัชบําบัด 4


(Pharmacology and Pharmacotherapy 4)








ู
รองศาสตราจารย์ ดร.ภญ.ปวิตรา พลบตร
ุ

คณะเภสัชศาสตร์ มหาวิทยาลยมหาสารคาม
ั



เภสัชวิทยา_3P4 1




ยาที่ออกฤทธิ์ต่อระบบการสร้างเม็ดเลือด
(Drugs used in the hematopoietic system)
รศ.ดร.ภญ.ปวิตรา พูลบุตร
คณะเภสัชศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหาสารคาม

แนวคิดรวบยอด
Hematopoiesis คือกระบวนการสร้างเม็ดเลือดทั้งเม็ดเลือดแดง เม็ดเลือดขาวและเกล็ดเลือดจากเซลล์ต้นก าเนิดหรือ stem cell ในแต่
ละวันมีการสร้างเม็ดเลือดขึ้นใหม่เข้าสู่กระแสเลือดมากกว่า 200 ล้านเซลล์ในคนปกติ ส าหรับในผู้ที่มีความผิดปกติ เช่น มีการสูญเสียเลือดหรือมี
ภาวะที่เม็ดเลือดถูกท าลายจะมีจ านวนของเม็ดเลือดที่ถูกสร้างขึ้นใหม่ต่อวันมากยิ่งขึ้น การสร้างเม็ดเลือดเกิดขึ้นในไขกระดูกเป็นหลัก สารอาหาร
ส าคัญที่จ าเป็นต่อกระบวนการสร้างเม็ดเลือดได้แก่ ธาตุเหล็ก (iron) vitamin B12 และ folic acid การสร้างเม็ดเลือดยังจ าเป็นต้องอาศัยการ
ท างานของ hematopoietic growth factor ซึ่งเป็นโปรตีนที่ท าหน้าที่ควบคุมกระบวนการ proliferation และ differentiation ของเซลล์เม็ด
เลือด หากร่างกายขาดสารอาหารหรือ growth factor ที่จ าเป็นต่อการสร้างเม็ดเลือดจะส่งผลท าให้เกิดความบกพร่องในการสร้างเม็ดเลือด ภาวะ
โลหิตจาง (anemia) เป็นภาวะที่ร่างกายขาดเม็ดเลือดแดงซึ่งท าหน้าที่ส าคัญในการขนส่งออกซิเจน ภาวะโลหิตจางจัดเป็นความบกพร่องของการ
สร้างเม็ดเลือดที่พบได้บ่อยที่สุด แต่สามารถแก้ไขได้โดยง่ายหากมีสาเหตุมาจากการขาดสารอาหารที่จ าเป็นต่อการสร้างเม็ดเลือด ส าหรับความ
บกพร่องในการสร้างเม็ดเลือดขาวและการสร้างเกล็ดเลือด จะท าให้เกิดภาวะเม็ดเลือดขาวต่ า (neutropenia) และภาวะเกล็ดเลือดต่ า
(thrombocytopenia) ตามล าดับ ภาวะเกล็ดเลือดต่ าและภาวะเม็ดเลือดขาวต่ าบางชนิดสามารถรักษาได้ด้วยการใช้ยากลุ่ม hematopoietic
growth factors ในบทนี้จะได้มีการกล่าวถึงการรักษาภาวะโลหิตจางที่เกิดจากการขาด iron, vitamin B12 หรือ folic acid และการใช้
hematopoietic growth factors เพื่อรักษาภาวะโลหิตจาง ภาวะเกล็ดเลือดต่ าและภาวะเม็ดเลือดขาวต่ า รวมทั้งการใช้ hematopoietic growth
factors ส าหรับการปลูกถ่ายเซลล์ต้นก าเนิด (stem cell transplantation)

วัตถุประสงค์เชิงพฤติกรรม
1. นิสิตมีความรู้ความเข้าใจและสามารถอธิบายเป้าหมายการออกฤทธิ์ กลไกการออกฤทธิ์ ฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา เภสัชจลนศาสตร์ อาการไม่
พึงประสงค์ และการเกิดอันตรกิริยาระหว่างยาของยาที่มีผลต่อระบบการสร้างเม็ดเลือดได้แก่ iron, folic acid, vitamin B12 และ
hematopoietic growth factors ชนิดต่าง ๆ ได้
2. นิสิตสามารถน าความรู้ทางด้านเภสัชวิทยาของยาที่มีผลต่อระบบการสร้างเม็ดเลือดกลุ่มต่าง ๆ มาประยุกต์ใช้ทางคลินิก ในการวิเคราะห์
แก้ไขปัญหา และป้องกันปัญหาจากการใช้ยาในทางคลินิกเบื้องต้นได้
เค้าโครงเนื้อหา
1. ระบบการสร้างเม็ดเลือด (The hematopoietic system)
2. ชนิดของภาวะโลหิตจาง (Types of anemia)
3. สารอาหารที่จ าเป็นต่อการสร้างเม็ดเลือด (Hematinic agents)
3.1 Iron
3.2 Vitamin B12
3.3 Folic acid
4. Hematopoietic growth factors
4.1 Erythropoietin
4.2 Myeloid growth factors
4.3 Megakaryocyte growth factors

2 ปวิตรา พูลบุตร




ยาที่ออกฤทธิ์ต่อระบบการสร้างเม็ดเลือด
(Drugs used in the hematopoietic system)

1. ระบบการสร้างเม็ดเลือด (The hematopoietic system)
องค์ประกอบหลักของระบบการสร้างเม็ดเลือด (hematopoietic system) ได้แก่ เลือด ไขกระดูก ต่อมน้ าเหลือง และต่อมไทมัส โดยมี
ม้าม ตับและไต เป็นอวัยวะรองอื่น ๆ ที่เกี่ยวของกับระบบการสร้างเม็ดเลือด เลือดประกอบด้วยส่วนที่เป็นเม็ดเลือด ได้แก่ เม็ดเลือดแดง เม็ดเลือด
้
ขาวและเกล็ดเลือด และส่วนที่เป็นของเหลวคือพลาสมา (plasma) เลือดมีบทบาทส าคัญในการขนส่งออกซิเจนไปยังอวัยวะและเนื้อเยื่อต่าง ๆ ของ
ร่างกาย ท าหน้าที่ต่อต้านสิ่งแปลกปลอมให้กับร่างกาย นอกจากนี้ยังมีบทบาทในการซ่อมแซมบาดแผลที่เกิดขึ้นกับร่างกายผ่านกระบวนการ
hemostasis ด้วย ความสามารถในการขนส่งออกซิเจนเป็นคุณสมบัติที่ส าคัญของเม็ดเลือดแดง และความสามารถนี้ขึ้นกับปริมาณของ
hemoglobin ในเม็ดเลือดแดง ในผู้ใหญ่บริเวณที่สร้างเม็ดเลือดแดงคือไขกระดูก ขณะที่ม้ามท าหน้าที่ท าลายเม็ดเลือดแดง ส่วนตับเป็นอวัยวะที่มี
้
การสะสมของ vitamin B12 และเกี่ยวของกับกระบวนการท าลาย hemoglobin ที่ถูกปลดปล่อยออกมาเมื่อเม็ดเลือดแดงถูกท าลาย ส าหรับไตเป็น
อวัยวะที่สร้าง erythropoietin ซึ่งเป็นฮอร์โมนที่มีฤทธิ์กระตุ้นการสร้างเม็ดเลือด

2. ชนิดของภาวะโลหิตจาง (Types of anemia)
ภาวะโลหิตจาง (anemia) คือภาวะที่เลือดมีความเข้มข้นของ hemoglobin ที่ต่ าลง ภาวะนี้อาจส่งผลให้ผู้ป่วยมีอาการอ่อนแรงได้ แต่
บางครั้งผู้ป่วยอาจไม่มีอาการแสดง โดยเฉพาะในผู้ที่มีภาวะโลหิตจางเรื้อรัง สาเหตุของการเกิดภาวะโลหิตจางที่พบบ่อยเกิดจากการสูญเสียเลือด
เช่น การสูญเสียเลือดประจ าเดือน หรือการสูญเสียเลือดจากการคลอดบุตร เป็นต้น ภาวะโลหิตจางแบ่งออกเป็นชนิดต่าง ๆ ตามขนาดของเม็ดเลือด
แดงและปริมาณของ hemoglobin ได้แก่
1. Microcytic hypochromic anemia เป็นภาวะโลหิตจางที่มีเม็ดเลือดแดงขนาดเล็กและมีปริมาณของ hemoglobin ต่อเซลล์ต่ า สาเหตุ
หลักเกิดเนื่องจากการขาดธาตุเหล็ก (iron)
2. Macrocytic normochromic anemia เป็นภาวะโลหิตจางที่มีเม็ดเลือดแดงขนาดใหญ่และมักมีปริมาณของ hemoglobin ต่อเซลล์ปกติ
และมีจ านวนเม็ดเลือดแดงน้อย อาจเกิดจากการขาด vitamin B12 หรือ folic acid
3. Normochromic normocytic anemia เป็นภาวะโลหตจางที่เม็ดเลือดมขนาดปกติและมีปริมาณของ hemoglobin ในเม็ดเลือดแต่ละ
ี
ิ
เซลล์ที่ปกติ แต่มีจ านวนของเม็ดเลือดแดงที่ลดลง
4. Mixed anemia เป็นภาวะโลหิตจางที่พบความผิดปกติของเม็ดเลือดแดงหลายแบบร่วมกัน
นอกจากการตรวจลักษณะของเม็ดเลือดแดงและปริมาณของ hemoglobin แล้ว การวินิจฉัยโรคโลหิตจางยังท าได้โดยการตรวจวัดค่า
ต่าง ๆ ใน serum เพิ่มเติม เช่น ferritin, iron, vitamin B12, folic acid เป็นต้น และการตรวจเซลล์ไขกระดูกด้วยกล้องจุลทรรศน์ การตรวจ
ั
วินิจฉัยเพิ่มเติมดงกล่าวท าให้สามารถแบ่งภาวะโลหิตจางตามสาเหตุได้เป็น
1. โลหิตจางจากการขาดสารอาหารที่จ าเป็นต่อกระบวนการสร้างเม็ดเลือด ได้แก่ iron, folic acid และ vitamin B12
2. โลหิตจางจากการที่ไขกระดูกถูกกดการท างาน (bone marrow suppression) ซึ่งอาจมีสาเหตุมาจาก
1) การได้รับสารหรือยาที่มีฤทธิ์กดไขกระดูก เช่น ยาต้านมะเร็ง (cancer chemotherapy)
2) การฉายรังสี
3) การเป็นโรคของไขกระดูกที่ไม่ทราบสาเหตุ (idiopathic aplastic anemia) หรือการเป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาว (leukemia)
3. โลหิตจางจากการที่เม็ดเลือดแดงถูกท าลายมากเกินไป (hemolytic anemia) ซึ่งอาจเกิดจากหลายสาเหตุ เช่น จากการใช้ยาบางชนิด
การท างานของระบบภูมิคุ้มกันที่ผิดปกติ หรือเกิดจากความผิดปกติทางพันธุกรรมที่ท าให้มีโครงสร้างของสาย globin ใน hemoglobin
ที่ผิดปกติ (hemoglobinopathy) เช่น sickle cell anemia
การรักษาภาวะโลหิตจางท าได้โดยการแก้ไขที่สาเหตุของการเกิดภาวะโลหิตจาง ร่วมกับการใช้สารที่มีฤทธิ์เพิ่มระดับ hemoglobin
(hematinic agents) และเพิ่มจ านวนของเม็ดเลือดแดง

Note:
Sickle cell disease เป็นโรคทางพันธุกรรมส าคัญที่ท าให้เกิดภาวะโลหิตจางแบบ hemolytic anemia ซึ่งเป็นภาวะโลหตจางที่เกิดจากการที่เม็ดเลือดแดงถูกท าลายมาก
ิ
ขึ้น (ต่างจากภาวะโลหิตจางที่เกิดจากการขาด iron, folic acid, vitamin B12 ซึ่งเป็นภาวะโลหตจางที่เกิดจากการสร้างเม็ดเลือดแดงที่ลดลง) ผู้ป่วย sickle cell disease
ิ
มีการสร้างเม็ดเลือดแดงที่รูปร่างผิดปกติคือเป็นรูปเคียว เนื่องจากมีองค์ประกอบของ hemoglobin ชนิด hemoglobin S (HbS) โดยที่สายของ deoxygenated HbS
สามารถที่จะเกิดเป็นลักษณะของ polymeric structure ท าให้มีการเปลี่ยนแปลงรูปร่างลักษณะของเม็ดเลือดแดงไปเป็นเม็ดเลือดแดงรูปเคียว ลักษณะของเม็ดเลือดแดง
รูปเคียวที่ผิดปกตินี้อาจเกิดการจับกลุ่มกันได้ในบริเวณของหลอดเลือดขนาดเล็กที่มีระดับของออกซิเจนต่ า และท าให้เกิดการอุดตันหลอดเลือดและการท าลายของอวัยวะ
ต่าง ๆ ได้ (veno-occlusive damage) โดยหากเกิดขึ้นที่ระบบกระดูกและกล้ามเนื้ออาจท าให้ผู้ป่วยมีอาการปวดข้อ ปวดกระดูก หากเกิดขึ้นต่อระบบไหลเวียนเลือดที่

เภสัชวิทยา_3P4 3




สมอง อาจท าให้เกิด ischemic stroke ขึ้นได้ ผู้ป่วย sickle cell disease จะมีการขนส่งออกซิเจนไปยังอวัยวะต่าง ๆ ทั้งตับ ไต ปอด หัวใจ ม้ามได้ลดลงท าให้อวัยวะ
เหล่านั้นอาจถูกท าลาย หากมีการท าลายม้ามอาจท าให้ร่างกายติดเชื้อได้ง่ายโดยเฉพาะเชื้อแบคทีเรีย Streptococcus pneumoniae นอกจากนี้ยังอาจท าให้เกิด
pulmonary embolism และ pulmonary hypertension ได้อีกด้วย เม็ดเลือดแดงของผู้ป่วย sickle cell disease มีอายุสั้นมีอายุได้เพียง 10-20 วัน (ขณะที่เม็ดเลือด
่
แดงปกติมีอายุ 120 วัน) ท าให้ผู้ป่วยมีระดับเม็ดเลือดแดงต่ าและเกิดภาวะโลหิตจาง (sickle cell anemia) ส่วนมากแล้วผู้ป่วย sickle cell disease มักจะทนตอภาวะ
โลหิตจางได้โดยมักไม่มีอาการแสดงออก แม้ว่าส่วนมากผู้ป่วยจะมีระดับของ hematocrit ที่ต่ าอย่างเรื้อรัง (20-30%) มีระดับของ serum hemoglobin ที่ต่ า (7-10 g/dL)
และมีระดับของ reticulocyte (immature red blood cells) ที่เพิ่มมากขึ้น โรค sickle cell disease มักจะพบในประชากรบริเวณทวีปแอฟริกา อินเดีย คาริบเบียน
ตะวันออกกลาง ทั้งนี้เม็ดเลือดแดงของผู้ที่มีลักษณะเป็นพาหะ (carrier) หรือ heterozygous trait ของโรค sickle cell disease จะมีความต้านทานต่อการติดเชื้อ
มาลาเรียมากกว่าคนปกติ

3. สารอาหารที่จ าเป็นต่อการสร้างเม็ดเลือด (Hematinic agents)
3.1 ธาตุเหล็ก (Iron)
ธาตุเหล็ก (iron) มีคุณสมบัติที่ส าคัญ 2 ประการคือ สามารถที่จะอยู่ในหลาย oxidation state และสามารถที่จะเกิดเป็นสารประกอบ
เชิงซ้อน (coordination complex) ที่คงตัวได้ ในร่างกายมนุษย์ที่มีน้ าหนัก 70 กิโลกรัมประกอบด้วย iron 4 กรัม และ 65% ของ iron อยู่ในรูป
ของ hemoglobin ในเมดเลือด ส่วนที่เหลือสะสมในตับ ม้ามและไขกระดูก ในรูปของ ferritin และ hemosiderin ซึ่ง iron ในสารเหล่านี้สามารถ
็
ที่จะใช้ในการสังเคราะห์ hemoglobin ได้ ส่วนที่เหลืออยู่เป็นองค์ประกอบของ myoglobin, cytochromes และเอนไซม์ต่าง ๆ ซึ่งส่วนนี้จะไม่
สามารถใช้ในการสังเคราะห์ hemoglobin ได้ ปริมาณของ iron ในส่วนต่าง ๆ ของร่างกายในผู้ชายสุขภาพดีที่มีน้ าหนักตัว 70 กิโลกรัมแสดงดัง
ตารางที่ 1 ส่วนในผู้หญิงจะมีค่าเป็นประมาณ 55% ของค่าที่ปรากฏในตารางที่ 1 และเนื่องจาก iron เป็นองค์ประกอบหลักของ hemoglobin
ดังนั้นเมื่อมีภาวะขาด iron อาการแสดงทางคลินิกที่ส าคัญคือเกิดภาวะโลหิตจาง ข้อบ่งใช้ทางคลินิกประการเดียวของ iron คือใช้ในการรักษาและ
ป้องกันภาวะโลหิตจางจากการขาด iron
ิ
การขาดธาตุเหล็ก (iron deficiency) เป็นสาเหตุของการเกิดโลหิตจางเรื้อรังที่พบได้บ่อยที่สุด อาการของภาวะโลหตจางจากการขาดธาตุ
เหล็กได้แก่ ซีด อ่อนแรง มึนงง หายใจล าบาก รวมทั้งมีอาการอื่น ๆ ที่เกิดจากเนื้อเยื่อขาดออกซิเจน ในกรณีของภาวะโลหิตจางเรื้อรังร่างกายของ
ผู้ป่วยอาจมีการปรับตัวโดยท าให้หัวใจเต้นเร็ว มี cardiac output ที่เพิ่มขึ้น มีการขยายตัวของหลอดเลือด ซึ่งสิ่งเหล่านี้อาจท าให้ผู้ที่มีโรคทางระบบ
หัวใจและหลอดเลือดอยู่แล้วมีอาการที่แย่ลงได้ ในภาวะที่ขาด iron เม็ดเลือดแดงจะมีขนาดเล็กร่วมกับมีการสร้าง hemoglobin ที่ไม่เพียงพอท า
ให้เกิดลักษณะของโลหิตจางแบบ microcytic hypochromic anemia

ตารางที่ 8.1 โปรตีนที่มีธาตุเหล็กเป็นองค์ประกอบและปริมาณของธาตุเหล็กในร่างกายของผู้ชายสุขภาพดีน้ าหนัก 70 กิโลกรัม (Rang et al.,
2011)
โปรตีน เนื้อเยื่อที่พบ ปริมาณของธาตุเหล็ก (mg)
Hemoglobin Erythrocytes 2,600
Myoglobin Muscle 400
Enzymes (cytochromes, catalase, Liver and other tissues 25
guanylate cyclase, etc.)
Transferrin Plasma and extracellular fluid 8

Ferritin and hemosiderin Liver 410
Spleen 48
Bone marrow 300


Hemoglobin ประกอบด้วยสายของโปรตีนคือ globin จ านวน 4 subunit แต่ละ globin มี heme (haem – British English) จ านวน
1 โมเลกุล heme (รูปที่ 1) ประกอบด้วย tetrapyrrole porphyrin ring ที่มี ferrous (Fe ) iron แต่ละ heme สามารถที่จะขนส่ง oxygen ได้
2+
2+
1 โมเลกุล โดยที่ oxygen จะเข้าจับกับ Fe และ histidine residue ของ globin chain แบบ reversible

4 ปวิตรา พูลบุตร





















รูปที่ 1 โครงสร้างทางเคมีของ heme (http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Heme_b.png)

ร่างกายต้องการ iron ในแต่ละวันในปริมาณ 5 mg ส าหรับผู้ชาย และ 15 mg ส าหรับเด็กที่ก าลังเจริญเติบโตและหญิงที่มีประจ าเดือน
ส่วนในหญิงที่ตั้งครรภ์ความต้องการจะเพิ่มขึ้นเป็น 2-10 เท่า ทั้งจากความต้องการ iron ของทารกและความต้องการ iron ของมารดาที่เพิ่มขึ้น

เภสัชจลนศาสตร์ของธาตุเหล็ก (Iron)
1. การดูดซึม
โดยเฉลี่ยในอาหารมีปริมาณ elemental iron 10-15 mg ต่อวัน คนทั่วไปมีการดูดซึมธาตุเหล็กได้ประมาณ 5-10% จากอาหารคือ 0.5-
1 mg ต่อวัน การดูดซึมส่วนมากเกิดในบริเวณล าไส้เล็กส่วน duodenum และ jejunum ส่วนต้น การดูดซึมธาตุเหล็กอาจเพิ่มได้ตาม
ความต้องการของร่างกาย เช่น ในหญิงที่ก าลังมีประจ าเดือนจะมีการเพิ่มการดูดซึมเป็นประมาณ 1-2 mg ต่อวัน และในหญิงตั้งครรภ์เพิ่ม
เป็น 3-4 mg ต่อวัน แหล่งของธาตุเหล็กในอาหารส่วนมากได้จากเนื้อสัตว์ ซึ่งมีธาตุเหล็กในรูปของ hemoglobin และ myoglobin ซึ่ง
สามารถดูดซึมเข้าสู่เยื่อบุทางเดินอาหารได้ผ่านการท างานของ heme carrier protein 1 (HCP1) ส่วนธาตุเหล็กในอาหารประเภทอื่น
เช่น พืชผัก หรือธัญพืช จะจับอย่างแน่นหนากับสารอินทรีย์ และดูดซึมได้น้อยกว่า ธาตุเหล็กในอาหารในรูปอื่นที่ไม่ใช่ heme และธาตุ
เหล็กในรูปเกลืออนินทรีย์หรือสารประกอบเชิงซ้อน (inorganic iron salts and complex) จะต้องถูกเปลี่ยนแปลงด้วยเอนไซม์
2+
ferrireductase โดยจะเปลี่ยนแปลง ferric (Fe ) ให้เป็น ferrous (Fe ) ก่อนจึงจะดูดซึมได้ ผ่านการท างานของ divalent metal
3+
transporter 1 (DMT1) (รูปที่ 2 หมายเลข 1)
2+
iron ในรูปของ ferrous (Fe ) ที่ดูดซมเข้าสู่เซลล์เยื่อบุล าไส้เล็ก จะถูกน าผ่าน basolateral membrane เข้าสู่กระแสเลือดโดยการ
ึ
2+
3+
ท างานของ transporter ชื่อว่า “ferroportin” จากนั้น ferrous (Fe ) จะถูกเปลี่ยนแปลงไปเป็น ferric (Fe ) โดยการท างานของ
เอนไซม์ ferroxidase hephaestin
การท างานของ ferroportin ถูกยับยั้งได้ด้วยโปรตีนชื่อ “hepcidin” ซึ่งสร้างจากตับ โดยที่ hepcidin จะเข้าจับกับ ferroportin และ
น าเอา ferroportin เข้าสู่เซลล์และถูกท าลายไป
Note: ในสภาวะที่ร่างกายมีปริมาณของธาตุเหล็กสะสมมากจะมีการสร้าง hepcidin มากขึ้น และเกิดการยับยั้งการท างานของ
ferroportin จึงลดการน าธาตุเหล็กเข้าสู่กระแสเลือด ส่วนสารที่มีฤทธิ์ยับยั้งการท างานของ hepcidin ได้คือสาร erythroferrone ซึ่ง
สร้างจากเม็ดเลือดแดง
ธาตุเหล็กส่วนเกินสามารถเก็บสะสมภายในเซลล์เยื่อบุล าไส้เล็กได้ในรูปของ “ferritin” ซึ่งเป็นสารประกอบเชิงซ้อนที่ละลายน้ า
ประกอบด้วย ferric hydroxide เป็นแกนกลางและมีโปรตีน apoferritin ห่อหุ้มไว้

2. การขนส่ง
ธาตุเหล็กถูกขนส่งไปตามกระแสเลือดโดยเข้าจับกับ plasma protein คือ “transferrin” ซึ่งเป็น -globulin ที่สามารถเข้าจับกับ ferric
(Fe ) ได้ 2 โมเลกุล ธาตุเหล็กที่ขนส่งมาโดย transferrin นี้สามารถถูกน าเข้าสู่เซลล์เม็ดเลือดแดงที่ก าลังเพิ่มจ านวน (proliferating
3+
erythroid cells) ได้ โดยการเข้าจับของ transferrin กับ transferrin receptor (รูปที่ 2 หมายเลข 2) ซึ่งจะน าเอาธาตุเหล็กเข้าสู่เซลล์
3+
ผ่านกระบวนการ receptor-mediated endocytosis และเมื่อเข้าสู่เซลล์จะมีการปลดปล่อย ferric (Fe ) ออกมาใน endosomes และ
2+
จะถูกเปลี่ยนแปลงด้วยเอนไซม์ ferrireductase ได้เป็น ferrous (Fe ) และจะถูกน าไปใช้ในการสังเคราะห์เป็น hemoglobin หรือเก็บ
สะสมในรูปของ ferritin ซึ่งขั้นตอนนี้เป็นกลไกในการน าส่งธาตุเหล็กที่จ าเป็นต่อการสร้างเม็ดเลือดแดง

เภสัชวิทยา_3P4 5




หากร่างกายมีการสร้างเม็ดเลือดแดงเพิ่มขึ้น จะมีจ านวนของ transferrin receptor ที่ developing erythroid cells เพิ่มขึ้นและลด
สร้าง hepcidin จากตับ ส่วนในภาวะโลหิตจางจากการขาดธาตุเหล็ก (iron deficiency anemia) หรือภาวะที่มีการสะสมของธาตุ
เหล็กในร่างกายที่ลดลง จะมีระดับของ serum transferrin เพิ่มสูงขึ้น

3. การเก็บสะสม
ธาตุเหล็กสามารถเก็บสะสมในรูปของ “ferritin” ได้ที่เซลล์หลายชนิดได้แก่ เซลล์เยื่อบุล าไส้เล็ก macrophage เซลล์ตับ ม้าม กระดูก
เป็นต้น โดยที่การน าเอาธาตุเหล็กออกจากเซลล์ถูกควบคุมด้วยสาร hepcidin โดยที่ hepcidin จะมีผลไปควบคุม (ยับยั้ง) การท างานของ
ferroportin ที่ท าหน้าที่ในการน าธาตุเหล็กออกจากเซลล์ หากมีระดับของ hepcidin ต่ าจะมีการท างานของ ferroportin มากและมีการ
ปลดปล่อยธาตุเหล็กออกมาจากบริเวณที่เก็บสะสมได้มาก แต่หากมีระดับของ hepcidin สูงจะท าให้ ferroportin ถูกยับยั้งและลดการ
ปลดปล่อยธาตุเหล็กออกมาจากบริเวณที่เก็บสะสม (รูปที่ 2 หมายเลข 3)
ปริมาณของ ferritin ในกระแสเลือดมีความสมดุลกับ ferritin ที่สะสมภายใน reticuloendothelial tissue ดังนั้นการวัดปริมาณ serum
ferritin จึงสามารถใช้ในการประมาณปริมาณการสะสมของธาตุเหล็กในร่างกายได้
เซลล์ macrophage มีท าหน้าที่เก็บกินเม็ดเลือดแดงที่หมดอายุขัย (senescence erythrocyte) โดยจะน าเอา iron ออกจาก
hemoglobin ของเซลล์เม็ดเลือดแดงที่หมดอายุขัยออกมา และอาจจะน าไปสะสมภายใน macrophage เองในรูปของ ferritin หรือ
อาจจะน าส่ง iron นั้นออกมาสู่กระแสเลือดผ่านการท างานของ ferroportin ก็ได้ (รูปที่ 2 หมายเลข 4)

4. การก าจัดออกจากร่างกาย
ร่างกายไม่มีกลไกการก าจัดธาตุเหล็กออกจากร่างกายโดยตรง การขับออกทางอุจจาระเกิดขึ้นได้เล็กน้อยจากการหลุดลอกของเซลล์เยื่อบุ
ล าไส้เล็กและมีอีกบางส่วนน้อยมากที่ขับออกทางน้ าดี ปัสสาวะและเหงื่อ ซึ่งปริมาณการขับเกิดขึ้นไม่เกิน 1 mg ต่อวัน เนื่องจากการขับ
ธาตุเหล็กเกิดขึ้นได้น้อยมาก ดังนั้นการควบคุมปริมาณธาตุเหล็กภายในร่างกายจึงขึ้นกับขั้นตอนของการดูดซึม การขนส่ง และการเก็บ
สะสม ซึ่งเกิดขึ้นตามความต้องการธาตุเหล็กของร่างกาย


































2+
รูปที่ 2 การดูดซึม การขนส่งและการเก็บสะสมของธาตุเหล็ก (1) เซลล์เยื่อบุผนังล าไส้ดูดซึมธาตุเหล็กในรูปของ heme หรือ ferrous (Fe ) iron
2+
ซึ่ง Fe อาจถูกขนส่งไปยังกระแสเลือดผ่าน ferroportin (FP) หรือสะสมในเซลล์ในรูปของ ferritin (2) เซลล์ตั้งต้นของเม็ดเลือดแดงที่ไขกระดูก มี
การน าเอา iron เข้าสู่เซลล์ผ่านการเข้าจับของ transferrin กับ transferrin receptor (TfR) ซึ่ง iron ที่ได้จะน าไปใช้สังเคราะห์ hemoglobin
(Hgb) ต่อไป (3) เซลล์ตับมีการน า iron เข้าสู่เซลล์ผ่านการท างานของ TfR เช่นกัน ซึ่ง iron สามารถเก็บสะสมในเซลล์ตับได้ในรูป ferritin ส่วน
transferrin สามารถ recycle กลับออกไปสู่กระแสเลือดได้ (4) เซลล์ macrophage ที่ม้าม ท าหน้าที่เก็บกินเม็ดเลือดแดงที่หมดอายุโดยจะน าเอา

6 ปวิตรา พูลบุตร




iron จาก Hgb ไปสะสมในเซลล์ในรูปของ ferritin หรือปลดปล่อย ferrous iron ออกมาสู่กระแสเลือดผ่าน FP (DMT1, divalent metal
transporter; FO, ferroxidase; FP, ferroportin; FR, ferrireductase; HCP1, heme carrier protein 1) (Katzung et al., 2021)

เภสัชวิทยาคลินิก
1. ข้อบ่งใช้
ธาตุเหล็กมีข้อบ่งใช้ทางคลินิกเพียงอย่างเดียวคือ ใช้ในการรักษาและป้องกันภาวะโลหิตจางจากการขาดธาตุเหล็ก (iron deficiency
anemia) ในผู้ที่มีภาวะนี้จะมีค่าเฉลี่ยปริมาตรเม็ดเลือดแดง หรือ mean cell volume (MCV) และค่าเฉลี่ยความเข้มข้นของฮีโมโกลบิน
ในเม็ดเลือดแดง หรือ mean cell hemoglobin concentration (MCHC) ที่ต่ ากว่าค่าปกติ คือมีค่า MCV น้อยกว่า 80 fL และ MCHC
น้อยกว่า 30% ผู้ป่วย iron-deficiency anemia มีความผิดปกติของลักษณะเม็ดเลือดแดงคือ เม็ดเลือดแดงมีขนาดเล็กและมีปริมาณ
ฮีโมโกลบินของเม็ดเลือดต่ า (microcytic hypochromic anemia) ส่วนผลตรวจทางห้องปฏิบัติการอื่น ๆ ที่พบได้แก่ การมีระดับ serum
iron (SI) ที่ต่ ากว่า 30 g/dL และมี transferrin iron-binding capacity (TIBC) ที่เพิ่มขึ้น ส่งผลให้สัดส่วนระหว่าง SI/TIBC (%
transferrin saturation) ต่ ากว่า 10% อีกทั้งมี serum ferritin ที่ต่ ากว่า 20 g/L (ตารางที่ 2)

ตารางที่ 2 ลักษณะของภาวะโลหิตจางที่เกิดจากการขาดสารอาหาร (Katzung et al., 2021)
สารอาหารที่ขาด ชนิดของโลหิตจาง ค่าทางห้องปฏิบัติการที่ผิดปกติ
Iron Microcytic, hypochromic Low SI < 30 g/dL
MCV < 80 fL Increased TIBC, % transferrin saturation (SI/TIBC) < 10%
MCHC < 30% Low serum ferritin (< 20 g/L)

Folic acid Macrocytic, normochromic Low serum folic acid (<4 ng/mL)
MCV > 100 fL
Normal or elevated MCHC
Vitamin B12 เหมือนกับการขาด folic acid Low serum cobalamin (<100 pmol/L), accompanied by
increased serum homocysteine (>13 mol/L)
Increased serum (>0.4 mol/L) and urine (> 3.6
mol/mol creatinine) methylmalonic acid
MCV = mean cell volume; MCHC = mean cell hemoglobin concentration; SI = serum iron; TIBC = transferrin iron-
binding capacity

ภาวะโลหิตจางจากการขาดธาตุเหล็กพบได้ในกลุ่มคนที่มีความต้องการธาตุเหล็กสูง เช่น ทารก (โดยเฉพาะทารกที่คลอดก่อนก าหนด)
เด็กที่อยู่ในช่วงมีการเจริญเติบโตอย่างรวดเร็ว หญิงตั้งครรภ์ หญิงให้นมบุตร และผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรัง (chronic kidney disease) ที่
ได้รับการฟอกไตและได้รับ erythropoietin เพื่อกระตุ้นการสร้างเม็ดเลือดแดง นอกจากนี้ภาวะโลหิตจางจาการขาดธาตุเหล็กยังพบได้ใน
ผู้ที่มีความผิดปกติของระบบทางเดินอาหารท าให้การดูดซึมสารอาหารบกพร่อง เช่น หลังการผ่าตัดทางเดินอาหาร เป็นต้น
สาเหตุของการขาดธาตุเหล็กหนึ่งที่พบบ่อยในผู้ใหญ่คือการสูญเสียเลือด โดยเฉพาะในหญิงที่มีประจ าเดือนปริมาณมาก หรือการมี
เลือดออกในทางเดินอาหาร (ควรต้องท าการตรวจหา occult blood ในผู้ที่เกิดภาวะโลหตจางจากการขาดธาตุเหล็กโดยไม่ทราบสาเหตุ)
ิ
2. การรักษา
การรักษาภาวะโลหิตจางจากการขาดธาตุเหล็กท าโดยการให้ยาเตรียมธาตุเหล็ก ซึ่งมีในรูปแบบยารับประทานและยาฉีด โดยทั่วไปแล้ว
การให้ยารับประทานก็สามารถใช้ในการรักษาได้อย่างมีประสิทธิภาพในผู้ป่วยที่ไม่มีปัญหาด้านการดูดซึมธาตุเหล็กจากทางเดินอาหาร
้
ส าหรับการให้ธาตุเหล็กในรูปแบบยาฉีดนั้นจะใหในผู้ป่วยที่มีความจ าเป็นต้องได้รับธาตุเหล็กในขนาดสูง เช่น ในผู้ป่วยโรคไตที่ได้รับการ
ฟอกไตและได้รับ erythropoietin เพื่อกระตุ้นการสร้างเม็ดเลือดแดง
a. ธาตุเหล็กในรูปแบบยารับประทาน (oral iron therapy)
2+
ยาเตรียมมีในรูปแบบเกลือของธาตุเหล็กในรูปของ ferrous (Fe ) เนื่องจากดูดซึมได้ดี ได้แก่ ferrous sulfate, ferrous fumarate,
ferrous gluconate ซึ่งเกลือของธาตุเหล็กแต่ละชนิดให้ปริมาณของ elemental iron ที่แตกต่างกัน ดังแสดงในตารางที่ 3 ขนาดการ
ใช้ยาทั่วไปคือ 200-400 mg ของ elemental iron ต่อวัน ส าหรับผู้ป่วยที่ไม่สามารถทนต่อยาในขนาดสูงได้ อาจจ าเป็นต้องปรับลด
ขนาดการใช้ยา โดยควรยาให้ต่อเนื่อง 3-6 เดือน หลังจากได้แก้ไขสาเหตุของการขาดธาตุเหล็กแล้ว

เภสัชวิทยา_3P4 7







ตารางที่ 3 ตัวอย่างยาเตรียมธาตุเหล็กในรูปแบบยารับประทาน (Katzung et al., 2021)
ยาเตรียม ขนาดยาต่อเม็ด ปริมาณ elemental ขนาดการใช้ในผู้ใหญ่ ส าหรับแก้ไขภาวะ
(mg) iron ต่อเมด (mg) ขาดธาตุเหล็ก (เม็ดต่อวัน)
็
Ferrous sulfate, hydrated 325 65 2-4
Ferrous sulfate, desiccated 200 65 2-4
Ferrous gluconate 325 36 3-4
Ferrous fumarate 325 106 2-3

อาการไม่พึงประสงค์ที่พบได้บ่อยจากการได้รับยาเตรียมธาตุเหล็กชนิดรับประทานได้แก่ คลื่นไส้ ปวดเกร็งท้อง เจ็บบริเวณใต้ลิ้นปี่
(epigastric pain) ท้องผูก ท้องเสีย อาการไม่พึงประสงค์เหล่านี้ขึ้นกับขนาดการใช้ยา ดังนั้นหากผู้ป่วยไม่สามารถทนได้อาจพิจารณา
ลดขนาดการใช้ยา และแนะน าให้รับประทานยาหลังอาหารทันทีหรือพร้อมกับอาหาร การรับประทานยาเตรียมธาตุเหล็กจะท าให้มี
อุจจาระสีคล้ าซึ่งไม่ได้เป็นอันตรายแต่อย่างใด แต่อาจมีผลรบกวนการตรวจ occult blood ในอุจจาระได้
ยาเตรียมธาตุเหล็กในรูปของ ferrous salts ดูดซึมได้เมื่อรับประทานขณะที่ท้องว่าง แต่หากมีอาการไม่สบายท้องหลังจากรับประทาน
ยา อาจเปลี่ยนมารับประทานยาหลังอาหาร ควรหลีกเลี่ยงการใช้ยาร่วมกับผลิตภัณฑ์นม ยาลดกรด ชา กาแฟ ภายใน 2 ชั่วโมงก่อน
หรือหลังจากการรับประทานยา เนื่องจากอาจมีผลลดการดูดซึมยาได้ ส่วนการรับประทานธาตุเหล็กร่วมกับอาหารที่มี vitamin C
อาจมีผลเพิ่มการดูดซึมธาตุเหล็กได้

นอกจากยาเตรียมธาตุเหล็กชนิดรับประทานในตารางที่ 3 แล้วยังมียาเตรียมธาตุเหล็กชนิดรับประทานอีกชนิดหนึ่งคือ iron
polymaltose complex หรือ ferric hydroxide polymaltose complex ซึ่งเป็นสารประกอบเชิงซ้อนขนาดประมาณ 50 kD
ประกอบด้วย polynuclear ferric hydroxide core และล้อมรอบด้วย polymaltose molecules ยามี bioavailability คล้ายกับ
ferrous sulfate และอาหารไม่มีผลต่อการดูดซึมยา เนื่องจากการดูดซึมของ iron polymaltose complex จะเกิดการอิ่มตัวเมื่อ
ได้รับยาเกินขนาด ดังนั้นจึงมีความเสี่ยงของการเกิดความเป็นพิษที่ต่ า ยาเตรียมปริมาตร 5 mL ประกอบด้วย iron ในรูปของ iron
polymaltose complex 50 mg ขนาดการใช้ยาคือ 100-200 mg (10-20 mL) ต่อวัน ยาไม่ค่อยท าให้เกิดอาการไม่สบายท้อง แต่
อาจพบอาการไม่พึงประสงค์ได้แก่ อาเจียน ท้องผูก หรือท้องเสียได้ เนื่องจากยาอยู่ในรูปสารประกอบเชิงซ้อนจึงคาดว่าท าให้เกิด
อันตรกิริยาระหว่างยากับผลิตภัณฑ์นม ยาลดกรด ชา กาแฟได้น้อยกว่ายาเตรียมธาตุเหล็กในรูปของ ferrous salts

b. ธาตุเหล็กในรูปแบบยาฉีด (parenteral iron therapy)
ยาเตรียมธาตุเหล็กในรูปแบบยาฉีดควรเก็บไว้ใช้ในผู้ป่วยที่ขาดธาตุเหล็กและไม่สามารถทนต่ออาการไม่พึงประสงค์จากยา
รับประทานได้ หรือในผู้ป่วยที่มีความบกพร่องของการดูดซึมธาตุเหล็กจากทางเดินอาหาร หรือในผู้ป่วยที่มีภาวะโลหิตจางรุนแรงที่ไม่
สามารถรักษาได้ด้วยยาชนิดรับประทาน เช่น ผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรังดังกล่าวข้างต้น ข้อควรระวังที่ส าคัญของการใช้ธาตุเหล็กใน
รูปแบบยาฉีดคือการได้รับ free ferric iron อาจท าให้เกิดความเป็นพิษที่เป็นอันตรายร้ายแรงได้ จึงต้องจ ากัดขนาดการใช้ยา ยา
เตรียมอยู่ในรูปของ colloidal particle ซึ่งเป็น ferric oxyhydroxide ที่ล้อมรอบด้วยคาร์โบไฮเดรต โดยที่จะมีการปลดปล่อย iron
ออกมาอย่างช้า ๆ ตัวอย่างยาเตรียม เช่น iron dextran, sodium ferric gluconate complex, iron sucrose

Iron dextran เป็นสารประกอบเชิงซ้อนระหว่าง ferric oxyhydroxide และ dextran polymers ในสารละลาย 1 mL มี
elemental iron ปริมาณ 50 mg ส่วนมากแล้วใหยาด้วยการหยดเข้าหลอดเลือดด า (IV infusion) แต่ก็สามารถให้ด้วยการฉีดเข้า
้
กล้ามเนื้อ ได้เช่นกัน อย่างไรก็ตามการให้ด้วยการฉีดเข้ากล้ามเนื้อมีข้อเสียคือท าให้มีอาการปวดกล้ามเนื้อที่ฉีดยา และอาจมีการติดสี
ของเนื้อเยื่อได้ อาการไม่พึงประสงค์ที่พบบ่อยจากการให้ยาทางหลอดเลือดด าได้แก่ ปวดศีรษะ วิงเวียน มีไข้ ปวดข้อ คลื่นไส้ อาเจียน
ปวดหลัง flushing ผื่นลมพิษ หลอดลมหดเกร็ง และอาจท าให้เกิดอาการแพ้อย่างรุนแรง (anaphylaxis) และเสียชีวิตได้ แต่พบได้
น้อยมาก อย่างไรก็ตามจากการที่ยาอาจท าให้เกิดการแพ้ได้ ดังนั้นจึงควรต้องมีการใหยาในขนาดต่ าเพื่อทดสอบการแพ้ก่อนเสมอ โดย
้
ขนาดยาที่ใช้ในการทดสอบคือ 0.5 mL และท าการสังเกตอาการแพ้ของผู้ป่วยเป็นเวลาอย่างน้อย 1 ชั่วโมง ความเสี่ยงของการแพ้จะ
เพิ่มขึ้นในผู้ที่มีประวัติแพ้ยาและผู้ที่เคยได้รับ iron dextran แบบฉีดมาก่อน ขนาดยาสูงสุดต่อวันโดยทั่วไปคือ 2 mL (100 mg) โดย

8 ปวิตรา พูลบุตร




อาจพิจารณาแบ่งให้เป็นวันละหลายครั้ง การให้ยาทางหลอดเลือดด าอาจท าให้เกิดความดันโลหิตต่ าและ flushing ได้ อาการไม่พึง
ประสงค์จากการได้รับ iron dextran อาจเกิดได้ช้า 24-48 ชั่วโมงหลังจากการให้ยาทางหลอดเลือดด า หรือ 3-4 วันหลังการให้ยาฉีด
เข้ากล้ามเนื้อ
ส าหรับยาเตรียม iron-sucrose complex และ sodium ferric gluconate complex เป็นทางเลือกส าหรับยาเตรียมธาตุเหล็กที่ให ้
ด้วยการฉีด

®
Iron-sucrose complex (Encifer ) เป็นสารประกอบเชิงซ้อน (aqueous complex) ระหว่าง ferric hydroxide และ sucrose
ซึ่งจะแตกออกเป็น iron และ sucrose ผ่านการท างานของ reticuloendothelial system ยาเตรียมปริมาตร 5 mL มีปริมาณ
elemental iron 100 mg ขนาดการใช้ยาทั่วไปคือ 5-10 mL (100-200 mg ของ elemental iron) สัปดาห์ละ 1-3 ครั้ง โดยการ
ฉีดเข้าหลอดเลือดด าอย่างช้า ๆ ในอัตรา 20 mg ต่อนาที หรือให้ด้วยการหยดเข้าหลอดเลือดด าในอัตราไม่เกิน 100 mg ต่อนาที

®
Sodium ferric gluconate complex (Ferrlecit ) เป็นสารประกอบเชิงซ้อนประกอบด้วย ferric saccharate จับกับ gluconate
การปลดปล่อยธาตุเหล็กออกจากสารประกอบเชิงซ้อนนี้ผ่านการท างานของระบบ reticuloendothelial system เช่นกัน ขนาดยา
ทั่วไปในผู้ป่วยโรคไตที่ได้รับการฟอกไตคือ 10 mL (125 mg ของ elemental iron) ให้ด้วยการหยดเข้าหลอดเลือดด าเป็นเวลา 1
ชั่วโมงขึ้นไป หรือฉีดเข้าหลอดเลือดด าอย่างช้า ๆ (ในอัตราไม่เกิน 12.5 mg ต่อนาที) ต่อ 1 dialysis session

ยาเตรียมธาตุเหล็กที่ใหด้วยการฉีดอื่น ๆ ได้แก่ ferric carboxymaltose และ ferumoxytol
้
ผู้ป่วยที่ได้รับธาตุเหล็กในรูปแบบยาฉีดจ าเป็นต้องได้รับการติดตามปริมาณการสะสมธาตุเหล็กเพื่อป้องกันการเกิดความเป็นพิษจาก
การมีธาตุเหล็กสะสมมากเกินไป ทั้งนี้เนื่องจากการได้รับธาตุเหล็กด้วยการฉีดจะท าให้มีปริมาณของธาตุเหล็กเพิ่มสูงขึ้นในร่างกายโดย
ไม่ผ่านการดูดซึมผ่านทางเดินอาหาร ปริมาณการสะสมของธาตุเหล็กพิจารณาได้จาก serum ferritin และ transferrin saturation
(สัดส่วนระหว่าง total serum iron concentration (SI) และ total iron-binding capacity (TIBC))

3. ความเป็นพิษ
a. ความเป็นพิษเฉียบพลัน (acute toxicity)
การรับประทาน elemental iron น้อยกว่า 20 mg/kg ไม่ท าให้เกิดความเป็นพิษ การได้รับขนาด 20-60 mg/kg อาจท าให้เกิดอาการ
ปานกลาง แต่การได้รับขนาดมากกว่า 60 mg/kg อาจท าให้เกิดความเป็นพิษที่รุนแรงและเสียชีวิตได้
ความเป็นพิษเฉียบพลันจากธาตุเหล็กส่วนมากเกิดขึ้นในเด็กที่รับประทานยาเตรียมธาตุเหล็กโดยไม่ได้ตั้งใจ ซึ่งการรับประทานยาเม็ด
ธาตุเหล็กเพียง 10 เม็ดก็อาจเป็นอันตรายถึงแก่ชีวิตได้ ดังนั้นจึงต้องมีการแนะน าใหผู้ป่วยเก็บรักษายาให้พ้นมอเด็ก ความเป็นพิษจาก
ื
้
้
ธาตุเหล็กท าใหเกิด necrotizing gastroenteritis มีอาการอาเจียน ปวดท้อง อุจจาระมีเลือดปน ตามด้วยการ shock อ่อนแรง หายใจ
ล าบาก หากรุนแรงอาจเกิดภาวะ severe metabolic acidosis โคม่าและเสียชีวิตได้ จ าเป็นต้องได้รับการแก้ไขอย่างเร่งด่วน ด้วย
การท า whole bowel irrigation เพื่อลดการดูดซึมจากทางเดินอาหารและสามารถให้ deferoxamine ซึ่งเป็นสารที่สามารถเข้าจับ
กับ iron (iron-chelator) เพื่อเข้าจับกับธาตุเหล็กที่ดูดซึมเข้าสู่ร่างกายแล้ว และเร่งการก าจัดออกทางปัสสาวะและอุจจาระ ส่วนผง
ถ่าน (activated charcoal) นั้นไม่สามารถเข้าจับกับ iron ได้ ดังนั้นจึงไม่มีประสิทธิภาพในการแก้ไขความเป็นพิษ และควรต้องให้
การรักษาแบบประคับประคองตามอาการร่วมด้วย
b. ความเป็นพิษเรื้อรัง (chronic toxicity)
การเกิดพิษจากธาตุเหล็กแบบเรื้อรังอาจเรียกว่า hemochromatosis เกิดขึ้นเมื่อมีการสะสมของธาตุเหล็กที่อวัยวะต่าง ๆ เช่น หัวใจ
ตับ ตับอ่อน เป็นต้น ท าให้การท างานของอวัยวะล้มเหลวและเสียชีวิตได้ พบได้บ่อยในผู้ที่มีความผิดปกติของการดูดซึมธาตุเหล็กมาก
ผิดปกติ และในผู้ป่วยที่ได้รับเลือดเป็นระยะเวลานาน เช่นในผู้ป่วย beta-thalassemia การแก้ไขในผู้ป่วย chronic iron toxicity ที่
ไม่ได้มีภาวะโลหิตจางท าโดยการเปลี่ยนถ่ายเลือด (phlebotomy) ส่วนสาร iron chelators (เช่น parenteral deferoxamine หรือ
oral deferasirox หรือ deferipone) มีประสิทธิภาพต่ า จึงเก็บไว้ใช้ในผู้ที่ไม่สามารถแก้ไขได้ด้วยการเปลี่ยนถ่ายเลือดเท่านั้น
deferipone มีข้อเสียคืออาจท าให้เกิด agranulocytosis แต่พบได้น้อยมาก

3.2 Vitamin B12
vitamin B12 ท าหน้าที่เป็น cofactor ของปฏิกิริยาทางชีวเคมีที่ส าคัญหลายชนิดในร่างกาย การขาด vitamin B12 ท าให้เกิดภาวะโลหิต
จางชนิด macrocytic normochromic anemia นั่นคือเม็ดเลือดแดงมีขนาดใหญ่แต่มีปริมาณฮีโมโกลบินต่อเม็ดเลือดที่ปกติ โดยมีค่า MCV

เภสัชวิทยา_3P4 9




มากกว่า 100 fL และมีค่า MCHC ที่ปกติหรือเพิ่มสูงขึ้น ผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการพบว่าระดับ serum cobalamin ต่ ากว่า 100 pmol/L
พร้อมกับมีการเพิ่มขึ้นของ serum homocysteine (>13 mol/L) และมีการเพิ่มขึ้นของระดับ serum methylmalonic acid (>4 mol/L)
และ urine methylmalonic acid (>3.6 mol/mol creatinine) นอกจากนี้การขาด vitamin B12 ยังมีผลท าให้เกิดอาการของระบบทางเดิน
อาหารและระบบประสาทด้วย ภาวะขาด vitamin B12 โดยเฉพาะในผู้สูงอายุมักเกิดจากความบกพร่องในการดูดซึม vitamin B12 ที่ได้จากการ
รับประทานอาหาร
active form ของ vitamin B12 คือ deoxyadenosylcobalamin และ methylcobalamin แหล่งส าคัญของ vitamin B12 ได้จาก
การสังเคราะห์โดยแบคทีเรีย แหล่งของ vitamin B12 ที่ได้จากอาหารคือเนื้อสัตว์ ตับ ไข่ และผลิตภัณฑ์จากนม ซึ่งมี vitamin B12 ที่สังเคราะห์
โดยแบคทีเรีย การดูดซึม vitamin B12 จากทางเดินอาหารอาศัยการท างานของ intrinsic factor ซึ่งเป็น glycoprotein ที่ผลิตจาก parietal cells
ของกระเพาะอาหาร
เภสัชจลนศาสตร์
โดยทั่วไปมีการดูดซึม vitamin B12 ประมาณ 1-5 g vitamin B12 ถูกเก็บสะสมได้ที่ตับประมาณ 3,000-5,000 g มีปริมาณเพียง

เล็กน้อยเท่านั้นที่ถูกขับออกทางปัสสาวะและอุจจาระ ปกติแล้วร่างกายต้องการ vitamin B12 เพียงวันละ 2 g เท่านั้น ปริมาณ vitamin B12 ที่
ควรได้รับต่อวัน (recommended dietary allowance, RDA) ในผู้ที่อายุ 14 ปีขึ้นไปคือ 2.4 g ในหญิงตั้งครรภ์คือ 2.6 g และในหญิงให้นม
บุตรคือ 2.8 g vitamin B12 จะเข้าจับกับ intrinsic factor ในทางเดินอาหารเกิดเป็นสารประกอบเชิงซ้อน intrinsic factor-vitamin B12
complex ซึ่งจะดูดซึมผ่านทางเดินอาหารที่บริเวณ distal ileum ผ่านการท างานของ receptor-mediated transport การขาด vitamin B12
ส่วนมากเกิดจากความบกพร่องของการดูดซึม vitamin B12 เนื่องจากการขาด intrinsic factor หรือความผิดปกติของกลไกในการดูดซึมที่บริเวณ
distal ileum ส่วนการขาด vitamin B12 จากการขาดสารอาหารนั้นพบได้น้อยมาก ยกเว้นในผู้ที่ไม่รับประทานเนื้อสัตว์ ไข่ นม เป็นเวลาหลายปี
เมื่อ vitamin B12 เข้าสู่กระแสเลือดแล้วจะเข้าจับกับ glycoproteins คือ transcobalamin I, II, III และเดินทางไปยังเซลล์ต่าง ๆ ส่วนเกินจะถูก
เก็บสะสมไว้ที่ตับ
เภสัชพลศาสตร์
ปฏิกิริยาทางเคมีที่ส าคัญภายในร่างกายที่อาศัย vitamin B12 คือ
5
1) methylcobalamin ท าหน้าที่เป็น intermediate ใน การน าส่ง methyl group จาก N -methyltetrahydrofolate ไปยัง
homocysteine ได้เป็น methionine (รูปที่ 3A) การขาด vitamin B12 ท าให้เกิดการสะสมของ homocysteine ดังนั้นการ
เพิ่มขึ้นของระดับ serum homocysteine สามารถช่วยในการวินิจฉัยการขาด vitamin B12 ได้
5
2) cobalamin (vitamin B12) ใช้ในการเปลี่ยนแปลง N -methyltetrahydrofolate ไปเป็น tetrahydrofolate ซึ่งเป็น
5 10
precursor ของ folate cofactor (N ,N -methylenetetrahydrofolate) การขาด vitamin B12 ท าให้ขาด folate
cofactor ที่จ าเป็นต่อปฏิกิริยาทางชีวเคมีหลายปฏิกิริยาที่เกี่ยวกับการน าส่ง one-carbon group โดยเฉพาะจะมีผลยับยั้งการ
สังเคราะห์ deoxythymidylate (dTMP) และ purines ซึ่งเป็นองค์ประกอบของ DNA ในเซลล์ที่มีการแบ่งตัวอย่างรวดเร็ว
5
การขาด vitamin B12 จึงท าให้เกิดการสะสมของ N -methyltetrahydrofolate และขาด folate cofactor เรียกว่า
“methylfolate trap” จากการที่ vitamin B12 และ folic acid metabolism มีความสัมพันธ์กัน ดังนั้นภาวะ
่
megaloblastic anemia การขาด vitamin B12 จึงสามารถแก้ไขได้บางส่วนจากการให้ folic acid ในขนาดสูง (อยางไรก็ตาม
การให้ folic acid ไม่สามารถแก้ไขความผิดปกติของระบบประสาทที่เกิดจากการขาด vitamin B12 ได้)
folic acid จะถูก reduce ได้เป็น dihydrofolate โดยเอนไซม์ dihydrofolate reductase ซึ่งจะเปลี่ยนแปลงต่อได้
tetrahydrofolate จากนั้น tetrahydrofolate จะเปลี่ยนแปลงต่อเป็น folate cofactor ที่จ าเป็นต่อการสังเคราะห์ dTMP
และ purines ที่จ าเป็นส าหรับการสังเคราะห์ DNA ได้ต่อไป (รูปที่ 4)
3) vitamin B12 (deoxyadenosylcobalamin) ยังจ าเป็นต่อปฏิกิริยา isomerization ของ methylmalonyl CoA ไปเป็น
succinyl CoA โดยการท างานของเอนไซม์ methylmalonyl-CoA mutase ดังนั้นหากขาด vitamin B12 จะท าให้มีการสะสม
ของ methylmalonyl CoA และ methylmalonic acid ดังนั้นระดับของ methylmalonic acid ที่เพิ่มสูงขึ้นใน serum และ
ในปัสสาวะจึงสามารถใช้ช่วยวินิจฉัยการขาด vitamin B12 ได้ (รูปที่ 3B)

10 ปวิตรา พูลบุตร


































รูปที่ 3 ปฏิกิริยาทางชีวเคมีที่มีอาศัย vitamin B12 (Katzung et al., 2012)












































5
รูปที่ 4 ปฏิกิริยาทางชีวเคมีที่มีการใช้ folates (1) vitamin B12 (cobalamin) จ าเป็นต่อการเปลี่ยนแปลง N -Methyltetrahydrofolate (ซึ่งได้
จาก dietary folates) ไปเป็น tetrahydrofolate ซึ่งเป็นสารตั้งต้นของ folate cofactor (N ,N -methylenetetrahydrofolate) (2) folate
5 10
cofactor จ าเป็นต่อการสังเคราะห์ deoxythymidylate (dTMP) โดยการท างานของเอนไซม์ thymidylate synthase (3) folic acid สามารถถูก

เภสัชวิทยา_3P4 11




เปลี่ยนแปลงโดยเอนไซม์ folate reductase ได้เป็น dihydrofolate และ tetrahydrofolate ซึ่งเป็นสารตั้งต้นของ folate cofactor ได้ (Katzung
et al., 2012)

การใช้ประโยชน์ทางคลินิก
Vitamin B12 ใช้ในการรักษาและป้องกันภาวะการขาด vitamin B12 ลักษณะของภาวะโลหิตจางจากการขาด vitamin B12 คือเม็ด
เลือดแดงมีขนาดใหญ่ (megaloblastic macrocytic anemia) และมักมีภาวะเม็ดเลือดขาวต่ า (leucopenia) หรือเกล็ดเลือดต่ า
(thrombocytopenia) ในระดับเล็กน้อยหรือปานกลางร่วมด้วย หรืออาจตรวจพบภาวะ leucopenia และ thrombocytopenia พร้อมทั้งพบว่า
ไขกระดูกมีเซลล์จ านวนมากโดยมีการสะสมของ megaloblastic erythroid และ precursor cell อื่น ๆ อาการทางระบบประสาทที่เกิดขึ้นร่วม
ด้วยจากการขาด vitamin B12 มักเริ่มด้วยอาการชาตามปลายประสาท อ่อนแรง และอาจน าไปสู่อาการเกร็ง (spasticity) เดินเซ (ataxia) รวมทั้ง
ความผิดปกติของระบบประสาทส่วนกลางอื่น ๆ การให้ vitamin B12 จะช่วยลดการด าเนินไปของความผิดปกติของระบบประสาทจากการขาด
ื
vitamin B12 ได้ แต่อาจไม่สามารถแก้ไขอาการทางระบบประสาทที่เกิดขึ้นมาแล้วเป็นเวลาหลายเดอนได้ทั้งหมด
หากมีการตรวจพบ megaloblastic anemia จ าเป็นต้องค้นหาสาเหตุว่าเกิดจากการขาด vitamin B12 หรือจากการขาด folic acid
สาเหตุที่ของการขาด vitamin B12 ที่พบบ่อยได้แก่
1) ความบกพร่องของการสร้าง intrinsic factor (pernicious anemia) โดยที่ gastric mucosal cell ของผู้ป่วย pernicious
anemia มีภาวะ gastric atrophy และไม่สามารถหลั่งทั้ง intrinsic factor และ hydrochloric acid ได้ นอกจากนี้การขาด
vitamin B12 อาจพบได้ในเด็กจากการขาด intrinsic factor ตั้งแต่แรกเกิด หรือเกิดจากการขาด receptor site ส าหรับ vitamin
B12-intrinsic factor complex ที่บริเวณ distal ileum
2) มีการผ่าตัดทางเดินอาหารออกไป (partial or total gastrectomy)
3) ความผิดปกติของ distal ileum ซึ่งส่งผลต่อการดูดซึม vitamin B12 เช่น malabsorption syndromes, inflammatory bowel
disease, small bowel resection เป็นต้น
ส่วนมากแล้วผู้ป่วยที่ขาด vitamin B12 เกือบทั้งหมดเกิดจากความบกพร่องในการดูดซึม vitamin B12 จากทางเดินอาหาร ดังนั้นจึง
จ าเป็นต้องได้รับการแก้ไขโดยให้ vitamin B12 ด้วยการฉีด และควรได้รับการแก้ไขสาเหตุของการขาด vitamin B12 ด้วย แต่ส่วนมากแล้วผู้ป่วย
มักได้รับการรักษาด้วย vitamin B12 ต่อเนื่องไปตลอด เนื่องจากไม่สามารถแก้ไขที่สาเหตุได้
vitamin B12 ในรูปแบบยาฉีดได้แก่ cyanocobalamin และ hydroxocobalamin โดยส่วนมากควรเลือกใช้ hydroxocobalamin
เนื่องจากมีความชอบจับกับโปรตีนมากจึงสามารถคงอยู่ในกระแสเลือดได้ยาวนาน ขนาดเริ่มต้นควรให้ vitamin B12 ขนาด 100-1,000 g ต่อวัน

ฉีดเข้ากล้ามเนื้อหรือให้ 100-1,000 g วันเว้นวัน เป็นเวลา 1-2 สัปดาห์ ส่วนขนาด maintenance dose คือ 100-1,000 g ฉีดเข้ากล้ามเนื้อ
้
เดือนละครั้งไปตลอดชีวิต หากมีอาการทางระบบประสาทควรใหยาทุก 1-2 สัปดาห์ไปเป็นเวลา 6 เดือน ก่อนที่จะเปลี่ยนมาฉีดยาทุกเดือน ส่วนการ
ให้ vitamin B12 ในรูปแบบยารับประทานนั้นอาจใช้ได้ในผู้ป่วย pernicious anemia ที่ไม่สามารถทนต่อยาฉีดได้ หรือปฏิเสธการได้รับยาฉีด

3.3 Folic acid
Folic acid ในรูปของ reduced form เป็นสารที่จ าเป็นต่อปฏิกิริยาทางเคมีของร่างกายที่ใช้ในการสังเคราะห์ precursor ของการสร้าง
กรดอะมิโน, purines และ DNA การขาด folic acid พบได้ค่อนข้างบ่อย และการแก้ไขสามารถท าได้ง่ายโดยการให้ folic acid การขาด folic acid
้
ไม่เพียงท าใหเกิดภาวะโลหิตจางเท่านั้นแต่ยังท าให้เกิดความผิดปกติในทารกแรกเกิด และเกี่ยวข้องกับการเกิดโรคของหลอดเลือดด้วย ภาวะโลหิต
จางจากการขาด folic acid ท าให้เม็ดเลือดแดงมีลักษณะเช่นเดียวกับภาวะโลหิตจางที่เกิดจากการขาด vitamin B12 คือ macrocytic
normochromic anemia โดยที่มีค่า MCV มากกว่า 100 fLและมีค่า MCHC ที่ปกติหรือหรือเพิ่มขึ้น เมื่อตรวจวัดรับ serum folic acid จะมีค่า
ต่ ากว่า 4 ng/mL
การได้รับ folic acid อย่างเพียงพอในมารดาจะช่วยลดอุบัติการณ์ของความบกพร่องในการพัฒนาสมอง ไขสันหลังและระบบประสาท
ของทารกในครรภ์มารดา (congenital neural tube defect) ดังนั้นในหลายประเทศ เช่น สหรัฐอเมริกา และแคนาดาจึงมีกฎหมายให้เสริม folic
acid ในธัญพืชเพื่อป้องกันการเกิด neural tube defect ดังกล่าว อย่างไรก็ตามได้มีข้อถกเถียงเกี่ยวกับการเสริม folic acid ในธัญพืชว่ามีความ
เหมาะสมในประชากรทั่วไปหรือไม่ เนื่องจากการได้รับ folic acid อาจมีผลบดบังอาการของการขาด vitamin B12 และอาจเพิ่มการเกิดโรคของ
ระบบประสาทในประชากรสูงอายุได้ นอกจากนี้ยังมีการศึกษาที่พบด้วยว่าการใช้ folic acid ในระดับที่สูงอาจเพิ่มความเสี่ยงของโรคบางอย่าง เช่น
ิ
มะเร็งล าไส้ใหญ่ ดังนั้นยังคงต้องมีการศึกษาเพิ่มเตมถึงขนาดของ folic acid ที่เหมาะสมที่จะให้เสริมในอาหารส าหรับประชากรแต่ละกลุ่มต่อไป
Folic acid หรือ pteroylglutamic acid ประกอบด้วย heterocycle คือ pteridine, p-aminobenzoic acid และ glutamic acid
(รูปที่ 5) โดยที่ glutamic acid ที่ติดอยในส่วนของ pteroyl portion อาจมีได้ตั้งแต่ 1 โมเลกุล (monoglutamate), 3 โมเลกุล (triglutamates)
ู่
หรือหลายโมเลกุล (polyglutamates) folic acid จะถูกเปลี่ยนแปลงด้วยปฏิกิริยา reduction โดยเอนไซม์ folate reductase ได้เป็น

12 ปวิตรา พูลบุตร




dihydrofolate จากนั้นจะถูก reduction ต่อด้วยเอนไซม์ dihydrofolate reductase ได้เป็น tetrahydrofolate ซึ่งจะถูกเปลี่ยนแปลงต่อได้เป็น
10
5
folate cofactor คือ N , N -methylenetetrahydrofolate ซึ่งท าหน้าที่ส าคัญเป็นตัวให้ methyl group (methyl donor) ในปฏิกิริยาต่าง ๆ
10
5
เช่น ปฏิกิริยาการสังเคราะห์ dTMP จาก dUMP (deoxyuridine monophosphate) โดยเอนไซม์ thymidylate synthase ก็อาศัย N , N -
methylenetetrahydrofolate เป็น methyl donor ซึ่งหลังจากมีการสร้าง dTMP แล้วก็จะมีการเปลี่ยน N , N -methylenetetrahydrofolate
10
5
5
10
ไปเป็น dihydrofolate และน ากลับมาใช้ได้อีกครั้งหนึ่ง นอกจากนี้ N , N -methylenetetrahydrofolate ยังจ าเป็นต่อการสร้าง purines ซึ่งเป็น
อีกหนึ่งองค์ประกอบส าคัญของ DNA ด้วย (รูปที่ 4)


















รูปที่ 5 โครงสร้างทางเคมีของ folic acid (Katzung et al., 2012)
เภสัชจลนศาสตร์
Folic acid พบได้ในพืชและเนื้อสัตว์หลายชนิด แหล่งส าคัญของ folic acid ในอาหาร (dietary folate) ได้จาก ยีสต์ ตับ ไต ผักใบเขียว
โดยทั่วไปแล้ว folic acid จะมีการสะสมได้ในตับและเนื้อเยื่ออื่น ๆ ประมาณ 5-20 mg folic acid ถูกก าจัดทางปัสสาวะและอุจจาระ และเนื่องจาก
ร่างกายสามารถสะสม folic acid ได้ค่อนข้างต่ าและมีความต้องการต่อวันสูง ปริมาณ folic acid ที่ควรได้รับต่อวัน (recommended dietary

allowance, RDA) ในผู้ที่อายุ 14 ปีขึ้นไปคือ 400 g ในหญิงตั้งครรภ์คือ 600 g และในหญิงให้นมบุตรคือ 500 g ดังนั้นในเวลา 1-6 เดือน
หลังจากที่ไม่ได้รับ folic acid จึงอาจพบภาวะการขาด folic acid และภาวะ megaloblastic anemia ได้
Folic acid (สารสังเคราะห์) ดูดซึมได้ดีและสมบูรณ์จาก proximal jejunum ส่วน dietary folate ที่ได้จากการรับประทานอาหารอยู่ใน
5
รูปที่ดูดซึมได้คือ monoglutamate N -methyltetrahydrofolate ซึ่งจะถูกน าเข้าสู่กระแสเลือดผ่านทั้ง active transport และ passive
transport และกระจายไปทั่วร่างกาย เมื่อเข้าสู่ภายในเซลล์ N -methyltetrahydrofolate จะถูกเปลี่ยนเป็น tetrahydrofolate โดยกระบวนการ
5
demethylation ซึ่งจ าเป็นต้องใช้ vitamin B12 (cobalamin) ในการเกิดปฏิกิริยา (รูปที่ 4) จากนั้น tetrahydrofolate ก็จะถูกเปลี่ยนแปลงให ้
5 10
ได้เป็น N ,N -methylenetetrahydrofolate ที่จ าเป็นต่อการสร้าง purines และ dTMP ซึ่งเป็นองค์ประกอบในการสร้าง DNA ต่อไป
เภสัชพลศาสตร์
Tetrahydrofolate cofactor จ าเป็นต่อการเกิดปฏิกิริยา methyl (one-carbon) transfer ดังที่กล่าวแล้วข้างต้น โดยเฉพาะปฏิกิริยา
ในการสังเคราะห์ dTMP ซึ่งเป็นส่วนประกอบส าคัญในการสร้าง DNA โดยที่เอนไซม์ thymidylate synthase จะเปลี่ยนแปลง dUMP ไปเป็น
5 10
dTMP และ N ,N -methylenetetrahydrofolate จะถูก oxidize ไปเป็น dihydrofolate โดยในการสร้าง dTMP 1 โมเลกุลจะมีการใช้
tetrahydrofolate 1 โมเลกุล ในเนื้อเยื่อที่มีการแบ่งเซลล์มากจะมีการใช้ tetrahydrofolate มากเพื่อสร้าง DNA และจ าเป็นต้องมีการสร้าง
tetrahydrofolate ขึ้นมาใหม่ โดยเกิดปฏิกิริยา reduction ของ dihydrofolate โดยอาศัยเอนไซม์ dihydrofolate reductase จากนั้น
5 10
tetrahydrofolate ที่เกิดขึ้นจะสามารถสร้างเป็น folate cofactor คือ N ,N -methylenetetrahydrofolate ได้ใหม่โดยอาศัยเอนไซม์ serine
transhydroxymethylase ซึ่งก็จะท าให้มีการสังเคราะห์ dTMP เกิดขึ้นได้อย่างต่อเนื่องต่อไป วงจรที่เกิดขึ้นนี้เรียกว่า dTMP synthesis cycle
(รูปที่ 4) เอนไซม์ใน dTMP synthesis cycle นี้เป็นเป้าหมายการออกฤทธิ์ของยาต้านมะเร็งคือ methotrexate (MTX) ซึ่งออกฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์
dihydrofolate reductase และ 5-fluorouracil (5-FU) ซึ่งยับยั้งเอนไซม์ thymidylate synthase
การใช้ประโยชน์ทางคลินิก
ิ
การขาด folic acid ท าให้เกิดภาวะโลหตจางแบบ megaloblastic anemia เช่นเดียวกับการขาด vitamin B12 แต่การขาด folic acid
ไม่ได้ท าให้เกิดความผิดปกติทางระบบประสาท การประเมินระดับของ folate ในผู้ป่วย megaloblastic anemia สามารถท าได้จากการวัดระดับ
folate ในกระแสเลือด (serum folate) และระดับ folate ในเมดเลือดแดง (red blood cell folate) โดยที่ red blood cell folate จะให้ค่าที่
็
น่าเชื่อถือได้มากกว่า

เภสัชวิทยา_3P4 13




การขาด folic acid มีสาเหตุจากหลายประการได้แก่
1) การได้รับ folate จากอาหารที่ไม่เพียงพอ หรือผู้ป่วยที่ติดสุราเรื้อรังที่มีภาวะโภชนาการบกพร่อง
2) ผู้ที่มีความผิดปกติของการดูดซึมจากทางเดินอาหาร (malabsorption syndrome)
3) ผู้ป่วยโรคตับที่มีการสะสมของ folate ที่ตับลดลง
4) ผู้ที่มีความต้องการ folate เพิ่มมากขึ้น เช่น ผู้หญิงตั้งครรภ์ และผู้ป่วยภาวะโลหิตจางจากเม็ดเลือดแดงแตก (hemolytic anemia) เป็น
ต้น
5) ผู้ป่วยโรคไตที่ได้รับการท า hemodialysis เนื่องจาก folic acid จะถูกก าจัดออกจากเลือดในขณะที่ท า hemodialysis
6) ผู้ที่ได้รับยาบางชนิด เช่น methotrexate, trimethoprim, pyrimethamine ซึ่งมีฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์ dihydrofolate reductase และ
อาจส่งผลท าให้เกิดการขาด folate cofactor และเกิดภาวะ megaloblastic anemia ได้ ส าหรับการใช้ยา phenytoin ในระยะยาวอาจ
ท าให้เกิดการขาด folic acid ได้เช่นกัน แต่ส่งผลท าให้เกิด megaloblastic anemia ได้น้อยมาก
ส่วนมากแล้วการขาด folic acid แก้ไขได้โดยการรับประทาน folic acid ทดแทน ส าหรับ parenteral folic acid มีการใช้น้อยมาก
เนื่องจากการรับประทาน folic acid สามารถที่จะดูดซึมได้ดี แม้ในผู้ป่วยที่มีภาวะ malabsorption syndrome การรับประทาน folic acid ขนาด
1 mg เพียงพอต่อการแก้ไขภาวะ megaloblastic anemia และสามารถแก้ไขให้ระดับ folate กลับเข้าสู่ปกติได้ รวมทั้งช่วยเติมเต็มการสะสม
folate (folate store) ในร่างกาย การรักษาควรให้ยาต่อเนื่องจนกว่าผู้ป่วยจะได้รับการแก้ไขสาเหตุของการขาด folic acid การให้ folic acid เพื่อ
ป้องกันภาวะขาด folic acid จ าเป็นในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูง เช่น หญิงตั้งครรภ์ ผู้ป่วยที่ติดสุรา ผู้ป่วย hemolytic anemia ผู้ป่วยโรคตับ และ
ผู้ป่วยที่ได้รับการท า hemodialysis เป็นต้น

4. Hematopoietic growth factors
Hematopoietic growth factor เป็น glycoprotein hormone ที่ควบคุมกระบวนการ proliferation และ differentiation ของเซลล์
ต้นก าเนิดของเซลล์เม็ดเลือดในไขกระดูก (hematopoietic progenitor cell) growth factor ที่มีการน ามาใช้ทางคลินิกได้จากการผลิตโดยอาศัย
recombinant DNA technology สารเหล่านี้ได้แก่ erythropoietin (epoetin alfa และอนุพันธุ์), granulocyte colony-stimulating factor
(G-CSF), granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), interleukin-11 (IL-11)
4.1 Erythropoietin
Erythropoiesis-stimulating agents (ESAs) คือสารที่มีฤทธิ์กระตุ้นการสร้างเม็ดเลือดแดง
ชนิดและเภสัชจลนศาสตร์ของ Erythropoiesis-stimulating agents (ESAs)
1) Erythropoietin เป็น glycoprotein ที่มีขนาด 34-39 kDa และจัดเป็น human hematopoietic growth factor ชนิดแรก
ที่สามารถแยกออกมาได้จากปัสสาวะของผู้ป่วยโลหิตจางขั้นรุนแรง ปัจจุบัน erythropoietin ที่ใช้ทางคลินิกได้จาก
recombinant DNA technology คือ recombinant human erythropoietin (rHuEPO, epoetin alfa) เมื่อให้โดย
วิถีทาง IV infusion พบว่า erythropoietin มีค่า serum half-life ประมาณ 4-13 ชั่วโมง ในผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรัง และไม่ถูก
ก าจัดออกจากร่างกายโดยการท า hemodialysis หน่วยของ erythropoietin คือ international unit (IU) สาร epoetin alfa
ให้สัปดาห์ละ 3 ครั้ง
2) Darbepoetin เป็น erythropoietin ที่ถูกดัดแปลงโดยมีการเปลี่ยนแปลงของกรดอะมิโน ส่งผลให้มี glycosylated group
มากขึ้น ท าให้มีค่า half-life ที่ยาวนานขึ้นกว่า epoetin alfa โดยสามารถให้ darbepoetin สัปดาห์ละครั้ง
3) Methoxy polyethylene glycol-epoetin beta เป็น isoform ของ erythropoietin ที่เชื่อมต่อด้วย covalent bond
กับ polyethylene glycol (PEG) polymer ท าให้มีค่า half-life ที่ยาวนานเช่นกัน สามารถให้ทางหลอดเลือดด า หรือให้โดย
การฉีดเข้าใต้ผิวหนังทุก 2 สัปดาห์หรือทุกเดือน
เภสัชพลศาสตร์
Erythropoietin กระตุ้น proliferation และ differentiation ของ erythroid cell โดยการเข้าจับกับ erythropoietin receptor บน
เซลล์ต้นก าเนิดของเม็ดเลือดแดง (red cell progenitor) ซึ่ง erythropoietin receptor จัดเป็น cytokine receptor ที่ส่งสัญญาณภายในเซลล์
ผ่าน JAK/STAT pathway นอกจากนี้ erythropoietin ยังมีผลกระตุ้นการปลดปล่อย reticulocyte (immature red blood cell) จากไขกระดูก
ด้วย ภายในร่างกาย erythropoietin สร้างได้จากไต เมื่อเนื้อเยื่อขาดออกซิเจน (hypoxia) จะมีการสร้าง erythropoietin เพิ่มมากขึ้นโดยการเพิ่ม
erythropoietin gene transcription ซึ่งเป็นการปรับตัวของร่างกายเพื่อแก้ไขภาวะโลหิตจางหรือการขาดออกซิเจนของเนื้อเยื่อในขณะที่ไข
กระดูกยังสามารถท างานได้ นั่นคือจะต้องไม่มีภาวะความผิดปกติของไขกระดูก (เช่น ไขกระดูกถูกกดการท างานจากการได้รับยาหรือเป็นโรค
บางอย่าง) หรือไม่มีการขาดสารอาหารที่จ าเป็นต่อการสร้างเม็ดเลือด (เช่น การขาดธาตุเหล็ก)

14 ปวิตรา พูลบุตร




โดยทั่วไปแล้วระดับของ hematocrit หรือ hemoglobin จะมีความสัมพันธ์แบบแปรผกผันกับระดับของ serum erythropoietin คน
ปกติที่ไม่มีภาวะโลหิตจางจะมีระดับ serum erythropoietin ต่ ากว่า 20 IU/L และเมื่อร่างกายมีระดับของ hematocrit และ hemoglobin ที่
ต่ าลงและมีโลหิตจางที่รุนแรงมากขึ้น ร่างกายจะมีระดับของ erythropoietin ที่เพิ่มสูงขึ้น ผู้ป่วยโลหิตจางที่ค่อนข้างรุนแรงจะมีระดับของ
ี
erythropoietin ที่ช่วง 100-500 IU/L และในผู้ป่วยที่มอาการรุนแรงมากอาจจะมีระดับของ erythropoietin สูงขึ้นเป็นระดับ 1,000 IU/L ยกเว้น
ในผู้ป่วยโลหิตจางที่มีสาเหตุมาจากโรคไตวายเรื้อรัง เนื่องจากผู้ป่วยเหล่านี้ไตจะไม่สามารถสังเคราะห์ erythropoietin ได้ และจ าเป็นต้องได้รับ
erythropoietin หรือ ESA จากภายนอก ส่วนผู้ป่วยที่มีความผิดปกติของไขกระดูก (เช่น aplastic anemia, leukemia, myeloproliferative
disorder, myelodysplastic disorder เป็นต้น) หรือผู้ป่วยโลหิตจางจากการขาดสารอาหาร จะมีระดับของ erythropoietin ในร่างกายที่สูงและ
ไม่ค่อยตอบสนองต่อการให้ erythropoietin หรือ ESA จากภายนอก
การใช้ประโยชน์ทางคลินิก
การใช้สารกระตุ้นการสร้างเม็ดเลือดแดง หรือ erythropoiesis-stimulating agents (ESAs) ได้แก่ epoetin alfa, darbepoetin,
methoxy polyethylene glycol-epoetin beta มีผลช่วยเพิ่ม hematocrit และ hemoglobin ได้ ท าให้ไม่จ าเป็นต้องให้เลือดแก่ผู้ป่วย และ
ช่วยเพิ่มคุณภาพชีวิตของผู้ป่วย การใช้ ESA ใช้เป็นทางเลือกแรกในการรักษาผู้ป่วยโลหิตจางที่มีสาเหตุมาจากโรคไตวายเรื้อรัง ในผู้ป่วยที่ได้รับ ESA
จะมี reticulocyte ที่เพิ่มขึ้นในประมาณ 10 วันและมี hematocrit และ hemoglobin ที่เพิ่มขึ้นใน 2-6 สัปดาห์ ควรปรับขนาดการให้ของ ESA
เพื่อให้ได้ hemoglobin ตามเป้าหมาย ซึ่งไม่ควรเกิน 10-12 g/dL ผู้ป่วยไตวายเรื้อรังควรได้รับธาตุเหล็กเสริมในรูปแบบยากินหรือยาฉีดร่วมด้วย
ิ่
เพื่อช่วยส่งเสริมการสร้างเม็ดเลือดที่เพมขึ้น และผู้ป่วยบางรายอาจมีความจ าเป็นต้องได้ folic acid เสริมด้วย
การได้รับ erythropoietin จะช่วยลดความจ าเป็นของการได้รับเลือดในผู้ป่วยบางราย เช่น ในผู้ป่วยที่ได้รับยาต้านมะเร็งที่มีฤทธิ์กดไข
กระดูก (myelosuppressive cancer chemotherapy) ซึ่งมีระดับ hemoglobin ที่ต่ ากว่า 10 g/dL โดยผู้ป่วยที่มีระดับ endogenous
erythropoietin ที่ต่ ากว่า 100 IU/L จะตอบสนองได้ดีที่สุด erythropoietin ยังมีประสิทธิภาพในการแก้ไขโลหิตจางจากการได้รับยา zidovudine
(AZT) ซึ่งเป็นยาต้านเชื้อ human immunodeficiency virus (HIV) และช่วยลดความจ าเป็นในการให้เลือดในผู้ป่วยที่จะเข้ารับการผ่าตัดที่มีความ
เสี่ยงสูงด้วย ส าหรับ methoxy polyethylene glycol-epoetin beta ไม่ควรใช้ในการรักษาโลหิตจางที่เกิดจากการได้รับ cancer
chemotherapy เนื่องจากการศึกษาทางคลินิกพบว่าผู้ป่วยที่ได้รับยานี้มีอัตราการเสียชีวิตที่เพิ่มขึ้น
Erythropoietin เป็นยาที่ถูกห้ามใช้ในนักกีฬา โดย International Olympic Committee (IOC) ได้ประกาศห้ามใช้ erythropoietin
ในนักกีฬา ทั้งนี้มีนักกีฬาที่ใช้ยานี้เพื่อหวังผลในการเพิ่มปริมาณของเม็ดเลือดแดง เพื่อเพิ่มการขนส่งออกซิเจนไปยังกล้ามเนื้อและเพิ่มความสามารถ
ในการแข่งขัน
ในปี ค.ศ. 2019 ได้มีงานวิจัยที่ได้รับรางวัล Nobel prize สาขาสรีรวิทยาและการแพทย์ คือการค้นพบ DNA-regulating factor ชื่อ
“hypoxia-inducible factor (HIF)” ซึ่งจะถูกสร้างขึ้นเมื่อร่างกายมีภาวะขาดออกซิเจน ในสภาวะปกติที่ไม่มีการขาดออกซิเจน สาร HIF ถูกยับยั้ง
ได้ด้วยกลุ่มของเอนไซม์คือ propyl hydroxylases (PHDs) ดังนั้นการยับยั้งเอนไซม์ PHD (PHD inhibitors) จึงเป็นเป้าหมายใหม่ในการออกฤทธิ์
ของยาเพื่อเพิ่มระดับ HIF และเพิ่มการสร้างเม็ดเลือดแดง สารชนิดหนึ่งที่ถูกพัฒนาขึ้นเพื่อใช้ในการรักษาภาวะโลหิตจางในผู้ป่วยโรคไตคือ
roxadustat จากการศึกษาทางคลินิกในผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรังที่ไม่ได้รับการท า hemodialysis และมีระดับ baseline hemoglobin ที่ 7-10
g/dL พบว่า roxadustat มีผลท าให้ระดับ hemoglobin ของกลุ่มที่ได้รับยาเพิ่มขึ้นได้ 1.9±1.2 g/dL ขณะที่กลุ่มที่ได้รับยาหลอกมีการลดลงของ
hemoglobulin 0.4±0.8 g/dL และกลุ่มที่ได้รับ roxadustat ยังมีระดับ hepcidin ที่ลดลงมากกว่ากลุ่มที่ได้รับยาหลอกด้วย (ซงแสดงถึง iron
ึ่
availability ที่สูงกว่า) อาการไม่พึงประสงค์ที่มีรายงานจากการใช้ roxadustat ได้แก่ hyperkalemia และ metabolic acidosis ปัจจุบันสารชนิด
นี้ถูกห้ามใช้ในวงการกีฬา เพราะมีการน าไปใช้ในทางที่ผิดเพื่อหวังผลเพิ่มความสามารถในการแข่งขัน

อาการไม่พึงประสงค์
อาการไม่พึงประสงค์จากการใช้ erythropoietin ที่พบบ่อยได้แก่ ความดันโลหิตสูง และการเกิดภาวะแทรกซ้อนจากลิ่มเลือดอุดตัน
หลอดเลือด ในปีค.ศ.2007 ส านักงานคณะกรรมการอาหารและยาประเทศสหรัฐอเมริกา (US FDA) ได้ออกค าเตือนส าหรับผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรัง
หรือผู้ป่วยโรคมะเร็งที่มีระดับของ serum hemoglobin สูงขึ้นมากกว่า 12 g/dL จากการใช้ ESA จะมีความเสี่ยงของเกิดลิ่มเลือดอุดตันที่เพิ่มสูงขึ้น
และการใช้ ESA ในผู้ป่วยโรคมะเร็งของศีรษะหรือล าคอพบว่าจะมีการเจริญของเนื้องอกได้รวดเร็วขึ้น ค าเตือนนี้มีที่มาจากการศึกษาทางคลินิกใน
ผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรังที่พบว่าผู้ป่วยที่ได้รับ ESA โดยมีเป้าหมายของ hemoglobin เป็น 12-16 g/dL หรือเพื่อให้ได้ค่า normal hematocrit จะ
มีอัตราการตายและการเกิด cardiovascular events (เช่น stroke, myocardial infarction, hypertension) ที่สูงกว่าผู้ป่วยที่ได้รับยาโดยมี
เป้าหมายของ hematocrit ที่ต่ ากว่า นอกจากนี้จากการศึกษา meta-analysis ของการศึกษาแบบ placebo-controlled trial จ านวน 51
การศึกษาในผู้ป่วยโรคมะเร็งพบว่า การใช้ ESA จะท าให้มีอัตราการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุที่เพิ่มขึ้น และมีการเกิด venous thrombosis ที่เพิ่มขึ้น
ด้วย ดังนั้นจึงมีค าแนะน าว่าควรตั้งเป้าหมายของ hemoglobin ไว้ไม่เกิน 12 g/dL ในผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรังและส าหรับในผู้ป่วยมะเร็งควรใช้เมื่อ
จ าเป็นเท่านั้น คือเมื่อมีระดับ hemoglobin ต่ ากว่า 10 g/dL และควรใช้ในขนาดที่ต่ าที่สุดเท่าที่ให้ผลในการรักษา

เภสัชวิทยา_3P4 15




มีรายงานการเกิด pure red cell aplasia (PRCA) ร่วมกับมีการสร้าง antibody ขึ้นมาต่อต้าน erythropoietin โดยพบได้มากในผู้ป่วย
โรคไตวายเรื้อรังที่ได้รับการท า hemodialysis และได้รับ epoetin alfa โดยการฉีดเข้าใต้ผิวหนังเป็นระยะเวลานาน ดังนั้นการใช้ epoetin alfa
จึงควรให้ทางหลอดเลือดด าเท่านั้น ส่วนการแพ้ ESA พบได้ไม่บ่อยนัก
Note:
Pure red cell aplasia (PRCA) เปนภาวะความผิดปกติที่เซลลตนก าเนิดของเม็ดเลือดแดง (erythroid precursor) หายไปจากไขกระดูก ส่งผลใหเกิดโลหิตจาง
อยางรุนแรง โดยที่ปริมาณเม็ดเลือดขาวและเกล็ดเลือดในไขกระดูกอยูในเกณฑปกติ ข้อมูลการศึกษาในประเทศไทยพบว่าประชากรไทยมีความเสี่ยงต่อการเกิด PRCA สูง
กว่าประชากรในต่างประเทศถึง 8 เท่า โดยที่ผู้ป่วยที่มีภาวะ PRCA จากการได้รับ epoetin เพื่อเพิ่มการสร้างเม็ดเลือดแดง กลับมีระดับของเม็ดเลือดแดงที่ลดลงมากจนอาจ
ท าให้เสียชีวิตได้ โดยที่มีการตรวจพบ antibody ต่อ epoetin ท าให้เกิดการท าลาย epoetin และน าไปสู่การเกิด PRCA สาเหตุของ PRCA อาจเกิดจากสาเหตุทางด้าน
ั
ผลิตภัณฑ์ โดยมีหลกฐานว่าผลิตภัณฑ์ยาชีววัตถุที่มีชื่อสามัญเหมือนกัน อาจมีความแตกต่างกันในด้านต่าง ๆ เช่น ขนาดโมเลกุลของโปรตีน ความซับซ้อนของการเรียงตัว
ของโปรตีนที่ประกอบเป็นชีววัตถุนั้น ความแปรปรวนของกระบวนการผลิตยาชีววัตถุ การขนส่ง การเก็บรักษาชีววัตถุ เป็นต้น โดยพบว่า epoetin ที่มีจ าหน่ายในประเทศ
ไทยจ านวน 15 ผลิตภัณฑ์มีปัญหาส าคัญด้านการรวมกลุ่มกันของโปรตีน (aggregation) ความแตกต่างของรูปแบบการเติมหมู่น้ าตาล (glycosylation pattern) ความ
แตกต่างของสูตรต ารับยา ตลอดจนบรรจุภัณฑ์ ซึ่งเป็นปัจจัยเสี่ยงส าคัญที่กระตุ้นภูมิคุ้มกันและท าให้เกิด PRCA นอกจากสาเหตุทางด้านผลิตภัณฑ์แล้ว การเกิด PRCA อาจ
เกี่ยวข้องกับ Human Leukocyte Antigen (HLA) gene ของผู้ป่วยด้วย นอกจากนี้อีกปัจจัยหนึ่งที่อาจเกี่ยวข้องกับการเกิด PRCA คือปัจจัยด้านการบริหารยา โดยที่การ
บริหารยาโดยการฉีดเข้าใต้ผิวหนังจะเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิด PRCA ดังนั้นจึงแนะน าให้บริหาร epoetin โดยการฉีดเข้าทางหลอดเลือดด าเท่านั้น

4.2 Myeloid growth factors
ชนิดของ Myeloid growth factors และเภสัชจลนศาสตร์
Myeloid growth factors ที่มีใช้ทางคลินิกในปัจจุบันได้แก่ granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) และ
granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) ซึ่งแต่เดิมแยกได้จากการเพาะเลี้ยง human cell line ปัจจุบันมีการ
ผลิต recombinant human G-CSF, recombinant human GM-CSF และอนุพันธุ์ดังนี้
1) recombinant human G-CSF (rHuG-CSF; filgrastim) ผลิตโดยใช้ bacterial expression system ซึ่ง filgrastim เป็นสารที่มี
molecular weight ขนาด 18 kDa และเป็น nonglycosylated peptide ของกรดอะมิโนจ านวน 175 ตัว
2) recombinant human GM-CSF (rHuGM-CSF; sargramostim) ผลิตโดยใช้ yeast expression system และเป็น partially
glycosylated peptide ของกรดอะมิโนจ านวน 127 ตัว โดยมี molecular weight เท่ากับ 15,500, 15,800 หรือ 19,500 ยาเตรียม
เหล่านี้มีค่าครึ่งชีวิตใน serum เท่ากับ 2-7 ชั่วโมง หลังจากให้ยาโดยการฉีดเข้าหลอดเลือดด าหรือฉีดเข้าใต้ผิวหนัง
3) pegfilgrastim เป็น filgrastim ที่เชื่อมต่อกับ polyethylene glycol (PEG) ที่มีค่าครึ่งชีวิตที่ยาวนานกว่า filgrastim และสามารถให ้
เพียงครั้งเดียวต่อการได้รับยาเคมีบ าบัดที่มีฤทธิ์กดไขกระดูก (myelosuppressive chemotherapy) 1 cycle
4) lenograstim เป็น recombinant G-CSF ที่อยู่ในรูป glycosylated form
เภสัชพลศาสตร์
Myeloid growth factor ออกฤทธิ์โดยการเข้าจับกับ specific receptor ที่ส่งสัญญาณผ่าน JAK/STAT pathway บน myeloid
progenitor cell สาร G-CSF กระตุ้น proliferation และ differentiation ของ progenitor cell ที่จะพัฒนาไปเป็นเซลล์เม็ดเลือดขาว
neutrophil และมีฤทธิ์กระตุ้นความสามารถในการจับกินสิ่งแปลกปลอม (phagocytotic activity) ของ mature neutrophil อีกทั้งท าให้
mature neutrophil อยู่รอดได้ยาวนานขึ้นในกระแสเลือด G-CSF ยังมีฤทธิ์เพิ่มจ านวนของเซลล์ต้นก าเนิดของเม็ดเลือด (hematopoietic stem
cell) ใน peripheral blood ด้วย ซึ่งฤทธิ์นี้ของ G-CSF เป็นประโยชน์ในการปลูกถ่ายเซลล์ต้นก าเนิดของเม็ดเลือด (hematopoietic stem cell
transplantation) โดยใช้เซลล์ต้นก าเนิดที่ได้จากหลอดเลือด (peripheral blood stem cell; PBSC) แทนที่จะใช้เซลล์ต้นก าเนิดในไขกระดูก
(bone marrow stem cell)
ส่วน GM-CSF มีฤทธิ์ทางชีวภาพที่กว้างกว่า G-CSF โดยที่จัดเป็น multipotential hematopoietic growth factor สามารถกระตุ้น
proliferation และ differentiation ของ progenitor cell (เซลล์ที่พัฒนาต่อมาจากเซลล์ต้นก าเนิด) ของทั้งเซลล์เม็ดเลือดขาว (early and late
granulocytic progenitor) เม็ดเลือดแดง (erythroid progenitor) และเกล็ดเลือด (megakaryocyte progenitor) สาร GM-CSF มีฤทธิ์
เหมือนกับ G-CSF ในการกระตุ้นการท างานของ mature neutrophil สาร GM-CSF สามารถออกฤทธิ์ร่วมกับ interleukin-2 (IL-2) ในการกระตุ้น
T-cell proliferation และเป็นสารที่มีบทบาทในบริเวณที่มีการอักเสบเกิดขึ้น GM-CSF มีผลเพิ่ม peripheral blood stem cell ได้เช่นกันแต่มี
ประสิทธิภาพที่ต่ ากว่าและท าให้เกิดอาการไม่พึงประสงค์ได้มากกว่า G-CSF
การใช้ประโยชน์ทางคลินิก
Cancer chemotherapy-induced neutropenia
การใช้ประโยชน์ทางคลินิกหลักของ G-CSF และ GM-CSF คือใช้ในการรักษาภาวะเม็ดเลือดขาวต่ าจากการได้รับยาเคมีบ าบัดเพื่อรักษา
โรคมะเร็ง (cancer chemotherapy-induced neutropenia) ภาวะ neutropenia เป็นอาการไม่พึงประสงค์ที่พบได้บ่อยจากการใช้ยาเคมีบ าบัด

16 ปวิตรา พูลบุตร




ในการรักษาโรคมะเร็ง ภาวะนี้จะเพิ่มความเสี่ยงต่อการติดเชื้อที่เป็นอันตรายร้ายแรงได้ G-CSF มีประสิทธิภาพดีในการรักษาภาวะ neutropenia
ความส าเร็จในการรักษาภาวะ cancer chemotherapy-induced neutropenia ด้วย G-CSF จัดเป็นความส าเร็จครั้งส าคัญหนึ่งในวงการแพทย์
G-CSF มีฤทธิ์ช่วยท าให้ระดับของ neutrophil สามารถกลับมาเพิ่มขึ้นได้รวดเร็วขึ้นหลังจากการได้รับยาเคมีบ าบัดที่มีฤทธิ์กดไขกระดูก
(myelosuppressive chemotherapy) ช่วยลดระยะเวลาของการเกิด neutropenia และช่วยเพิ่มจ านวนของ neutrophil ท าให้ระดับของเม็ด
เลือดขาวที่ต่ าสุด (nadir count) เพิ่มสูงขึ้นได้ ผลการศึกษาทางคลินิกหลายการศึกษาพบว่าการใช้ G-CSF ช่วยลดอุบัติการณ์ของการเกิดไข้พร้อม
กับมีภาวะเม็ดเลือดขาวต่ า (febrile neutropenia) ลดความต้องการใช้ยาปฏิชีวนะที่ออกฤทธิ์กว้าง (broad-spectrum antibiotics) ลดการติด
เชื้อ ลดการเข้ารับการรักษาตัวในโรงพยาบาลได้ แต่ไม่สามารถช่วยเพิ่มการรอดชีวิตในผู้ป่วยโรคมะเร็งที่ได้รับ G-CSF
แนวทางการใช้ G-CSF ในผู้ป่วยหลังจากได้รับ myelosuppressive chemotherapy ได้แนะน าให้เก็บ G-CSF ไว้ใช้ในผู้ป่วยที่มีความ
เสี่ยงสูงต่อการเกิด febrile neutropenia เท่านั้น โดยพิจารณาจากอายุ ประวัติการเจ็บป่วย และลักษณะของโรคที่ผู้ป่วยเป็น ส าหรับ
pegfilgrastim เป็นทางเลือกนอกเหนือจาก G-CSF ในการป้องกัน chemotherapy-induced febrile neutropenia โดยสามารถให้เพียงครั้ง
เดียวต่อ 1 chemotherapy cycle และอาจช่วยลดระยะเวลาของการเกิด severe neutropenia ได้ดีกว่า G-CSF เล็กน้อย ส าหรับ GM-CSF ก็
สามารถลดระยะเวลาของการเกิด neutropenia หลังจากได้รับ myelosuppressive chemotherapy เช่นกัน แต่เนื่องจาก GM-CSF เองสามารถ
เหนี่ยวน าให้เกิดไข้ได้ ดังนั้นจึงอาจเป็นการยากที่จะบอกได้ว่า GM-CSF สามารถช่วยลดอุบัติการณ์ของ febrile neutropenia หรือไม่
ขนาดของ G-CSF ในการรักษา chemotherapy-induced neutropenia คือ 5 g/kg/d ส่วน GM-CSF คือ 250 g/m /d โดยเริ่ม
2
่
ใหยาภายใน 24-72 ชั่วโมงหลังจากที่เสร็จสิ้นการได้รับ myelosuppressive chemotherapy และให้ตอเนื่องไปจนกว่าระดับของ absolute
้
neutrophil ของผู้ป่วยมีค่ามากกว่า 10,000 cells/L ส่วน pegfilgrastim ให้ในขนาด 6 mg ครั้งเดียว
G-CSF และ GM-CSF ได้รับการอนุมัติให้ใช้ได้ในผู้ป่วย acute myeloid leukemia (AML) แม้ว่าก่อนหน้านี้จะมีความกังวลถึงความ
ปลอดภัยในการใช้ยาในผู้ป่วยกลุ่มนี้เนื่องจาก myeloid growth factor อาจมีผลกระตุ้นการเจริญของเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาว (leukemic cell
growth) และเพิ่มอัตราการกลับมาเป็นโรคใหม่ได้ แต่ผลจากการศึกษาทางคลินิกต่อมาพบว่าทั้ง G-CSF และ GM-CSF มีความปลอดภัย ไม่ได้ท าให้
อัตราการกลับมาเป็นโรคใหม่เพิ่มขึ้นแต่อย่างใด แต่ยังช่วยเพิ่มจ านวนของ neutrophil และลดอัตราการติดเชื้อและลดจ านวนวันที่ผู้ป่วยต้องเข้า
รับการรักษาในโรงพยาบาลได้ด้วย

Neutropenia due to other causes
G-CSF และ GM-CSF ยังได้รับการอนุมัติให้ใช้ในการรักษาภาวะ neutropenia ที่มาจากสาเหตุอื่น ๆ นอกเหนือจากการได้รับยาเคมี
บ าบัดได้แก่ congenital neutropenia, cyclic neutropenia, myelodysplasia และ aplastic anemia ได้ ส่วนในการรักษาภาวะ
pancytopenia จ าเป็นต้องให้ G-CSF และ GM-CSF ร่วมกับ growth factors ชนิดอื่น ๆ ที่มีฤทธิ์กระตุ้นการเพิ่มจ านวนของเม็ดเลือดแดงและ
เกล็ดเลือดร่วมด้วย

Stem cell transplantation
Myeloid growth factor มีบทบาทในการปลูกถ่ายเซลล์ต้นก าเนิดจากตัวผู้ป่วยเอง (autologous stem cell transplantation) ซึ่งการ
ปลูกถ่ายเซลล์ต้นก าเนิดของเม็ดเลือดต้องท าในผู้ป่วยที่จ าเป็นต้องได้รับยาเคมีบ าบัดในขนาดสูง เนื่องจากยาเคมีบ าบัดในขนาดสูงจะมีผลกดไข
กระดูกอย่างมาก ผู้ป่วยจึงต้องได้รับเซลล์ต้นก าเนิดของเม็ดเลือดจากตัวผู้ป่วยเองไปร่วมด้วย การให้ G-CSF หรือ GM-CSF ในช่วงแรกหลังจากท า
autologous stem cell transplantation จะช่วยลดระยะเวลาของการปลูกถ่ายเซลล์ต้นก าเนิดและช่วยแก้ไขภาวะ neutropenia ในผู้ป่วยที่
ได้รับเซลล์ต้นก าเนิดทั้งจากไขกระดูกหรือจาก peripheral blood ได้
G-CSF และ GM-CSF ยังใช้ในผู้ป่วยที่ได้รับการปลูกถ่ายไขกระดูกจากผู้อื่น (allogenic bone marrow transplantation) ในการรักษา
มะเร็งของเม็ดเลือด (hematologic malignancy) หรือภาวะไขกระดูกล้มเหลว (bone marrow failure) โดยที่ myeloid growth factors
สามารถช่วยท าให้การแก้ไขภาวะ neutropenia เป็นไปได้รวดเร็วขึ้น และไม่เพิ่มอุบัติการณ์ของการต่อต้านเนื้อเยื่อของผู้รับบริจาค (acute graft-
versus-host disease)

G-CSF และ GM-CSF มีบทบาทที่ส าคัญในการช่วยเพิ่มระดับของ peripheral blood stem cell (PBSC) โดยที่ปัจจุบันมีการใช้ PBSC
แทนที่ bone marrow stem cell มากขึ้น เนื่องจากการเก็บ PBSC สามารถท าได้สะดวกและง่ายกว่า การปลูกถ่าย PBSC ยังท าให้การปลูกถ่าย
เซลล์ต้นก าเนิดเกิดขึ้นได้เร็วกว่าและมีอัตราของปลูกถ่ายล้มเหลวที่ต่ ากว่าด้วย ส่วนมากแล้วจะใช้ G-CSF เป็น cytokine ในการช่วยเพิ่มระดับของ

PBSC เนื่องจากมีประสิทธิภาพที่ดีและท าให้เกิดอาการไม่พึงประสงค์ที่ต่ ากว่า GM-CSF โดยใช้ G-CSF ในขนาด 5-10 g/kg/d ฉีดเข้าใต้ผิวหนัง
เป็นเวลา 4 วัน ส าหรับในผู้ป่วยที่ตอบสนองต่อ G-CSF ได้ไม่ดี เช่น ผู้ป่วย multiple myeloma หรือ non-Hodgkin’s lymphoma อาจพิจารณา

เภสัชวิทยา_3P4 17




้
ให plerixafor ซึ่งเป็นยาที่ช่วยเพิ่มปริมาณของเซลล์ต้นก าเนิดเม็ดเลือด (hematopoietic stem cell mobilizer) ชนิดใหม่ ที่สามารถช่วยเพิ่ม
ระดับของ PBSC ได้
ยา plerixafor แรกเริ่มแล้วพัฒนาขึ้นเพื่อใช้เป็นยาต้านไวรัส HIV โดยออกฤทธิ์ยับยั้ง CXC chemokine receptor 4 (CXCR4) ซึ่งเป็น
co-receptor ส าหรับ HIV ในการเข้าสู่ CD4+ T lymphocyte จากการศึกษาทางคลินิกพบว่ายาสามารถเพิ่มระดับของเซลล์ต้นก าเนิดใน
้
peripheral blood ได้ ยาให้โดยการฉีดเข้าใต้ผิวหนัง หลังจากการให G-CSF เป็นเวลา 4 วัน และให้ก่อนการเก็บเซลล์ต้นก าเนิด 11 ชั่วโมง ยา
plerixafor ขับออกทางไต และจ าเป็นต้องปรับขนาดยาในผู้ป่วยโรคไต อาการไม่พึงประสงค์ที่พบบ่อยได้แก่ อาการไม่พึงประสงค์บริเวณที่ฉีดยา
(injection site reactions) ไม่สบายท้อง มึนงง อ่อนแรง ปวดศีรษะ

อาการไม่พึงประสงค์
แม้ว่าทั้ง G-CSF, pegfilgrastim, GM-CSF จะสามารถมีผลต่อ neutrophil ที่คล้ายกัน แต่มักจะมีการใช้ G-CSF และ pegfilgrastim
บ่อยกว่า GM-CSF ทั้งนี้เนื่องจากท าให้เกิดอาการไม่พึงประสงค์ที่น้อยกว่า G-CSF และ pegfilgrastim ท าให้เกิดอาการปวดกระดูก ซึ่งหายไปได้
เมื่อหยุดใช้ยา ส่วน GM-CSF สามารถท าให้เกิดอาการไม่พึงประสงค์ได้มากกว่าโดยเฉพาะเมื่อใหยาในขนาดสูง ได้แก่ เป็นไข้ อ่อนแรง ปวดข้อ ปวด
้
ี
กล้ามเนื้อ และ capillary leak syndrome ซึ่งท าให้มอาการต่าง ๆ ได้แก่ peripheral edema, pleural effusion, pericardial effusion ส่วน
อาการแพ้ยาอาจพบได้แต่ไม่บ่อยนัก การใช้ G-CSF ในกรณีเพื่อเพิ่มระดับ PBSC อาจท าให้เกิดการฉีกขาดของม้าม (splenic rupture) ซึ่งจัดเป็น
อาการไม่พึงประสงค์ที่พบได้น้อยมากแต่เป็นอาการไม่พึงประสงค์ที่เป็นอันตรายร้ายแรง

4.3 Megakaryocyte growth factors
ผู้ป่วยที่มีเกล็ดเลือดต่ า (thrombocytopenia) จะมีความเสี่ยงต่อการเกิดเลือดออกได้มาก แม้ว่าภาวะนี้จะสามารถแก้ไขได้โดยการให้
เกล็ดเลือด (platelet transfusion) แต่พบว่าอาจท าให้เกิดอาการไม่พึงประสงค์ต่างๆได้มาก และการท า platelet transfusion อาจไม่ประสบ
ความส าเร็จในผู้ป่วยบางรายอีกด้วย สารภายในร่างกายที่ควบคุมการสร้างเกล็ดเลือดคือ thrombopoietin และ interleukin-11 (IL-11)
Recombinant IL-11 (oprelvekin) เป็นสารตัวแรกที่ได้รับการอนุมัติให้ใช้ในการรักษาภาวะ thrombocytopenia IL-11 เป็น
โปรตีนขนาด 65-85 kDa สร้างจาก fibroblast และ stromal cell ในไขกระดูก IL-11 มีค่าครึ่งชีวิต 7-8 ชั่วโมงเมื่อให้โดยการฉีดเข้าใต้ผิวหนัง IL-
11 ออกฤทธิ์ผ่านการเข้าจับกับ cytokine receptor จ าเพาะบนเซลล์เมมเบรนและออกฤทธิ์กระตุ้นการเจริญของ lymphoid cell และ myeloid
cell หลายชนิด IL-11 เสริมฤทธิ์กับ growth factor ชนิดอื่น ๆ ในการกระตุ้นการเจริญของเซลล์ megakaryocytic progenitor และสามารถเพิ่ม
ระดับของเกล็ดเลือดและเม็ดเลือดขาว neutrophil ในกระแสเลือดได้
ส่วน recombinant human thrombopoietin นั้นท าให้เกิดการสร้าง autoantibody ต่อ native thrombopoietin และท าให้เกิด
ภาวะ thrombocytopenia ได้ จึงยุติการพัฒนาลง และมีการพัฒนาสารกลุ่มใหม่ที่ออกฤทธิ์เป็น agonist ของ thrombopoietin receptor (หรือ
MPL receptor) ได้แก่ romiplostim, eltrombopag และ avatrombopag

Romiplostim
Romiplostim เป็นยาในกลุ่มที่เรียกว่า “peptibodies” นั่นคือมีลักษณะเป็น peptide ที่เชื่อมต่อกับ antibody fragments ด้วย
covalent bond ซึ่งจะท าให้ค่าครึ่งชีวิตของ peptide นั้นยาวนานขึ้น romiplostim มี MPL-binding peptide เป็นองค์ประกอบ ซึ่งเป็นส่วนที่
สามารถเข้าจับกับ thrombopoietin receptor ได้ romiplostim ออกฤทธิ์เป็น thombopoietin receptor agonist
Romiplastim มี high affinity ต่อ human MPL receptor และสามารถเพิ่มจ านวนของเกล็ดเลือด (platelet count) ได้แบบ dose-
dependent โดยที่พบการเกิดฤทธิ์นี้ในวันที่ 5 หลังจากที่ให้ยาโดยการฉีดเข้าใต้ผิวหนังและฤทธิ์จะเกิดขึ้นได้สูงสุดในวันที่ 12-15 หลังจากให้โดย
การฉีดเข้าใต้ผิวหนัง romiplostim จะถูกก าจัดโดย reticuloendothelial system และมีค่าครึ่งชีวิตประมาณ 3-4 วัน ค่าครึ่งชีวิตของยา
แปรผกผันกับระดับของเกล็ดเลือด (serum platelet count) โดยที่ยาจะมีค่าครึ่งชีวิตที่ยาวในผู้ป่วยที่มีภาวะ thrombocytopenia และจะมีค่าที่
สั้นลงในผู้ป่วยที่มีระดับของ platelet กลับเข้าสู่ค่าปกติ romiplostim ให้โดยการฉีดเข้าใต้ผิวหนังสัปดาห์ละครั้ง

Eltrombopag
้
Eltrobopag เป็น thombopoietin receptor agonist ชนิด nonpeptide ที่มีโมเลกุลขนาดเล็กและสามารถใหโดยการรับประทานได้
ยาเข้าจับกับ MPL receptor ได้เช่นเดียวกับ romiplostim และฤทธิ์ในการเพิ่มระดับเกล็ดเลือดขึ้นกับขนาดการใช้ยา ยา eltrombopag ได้รับ
การอนุมัติให้ใช้ในผู้ป่วย chronic immune thrombocytopenia ที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษาอื่น และใช้ในผู้ป่วย hepatitis C ที่มีภาวะ
thrombocytopenia ยามีค่า half-life ที่ 26-35 ชั่วโมงและขับออกทางอุจจาระเป็นหลัก

18 ปวิตรา พูลบุตร




Avatrombopag
้
เป็น thrombopoietin receptor agonist ชนิดรับประทานเช่นกัน ยาได้รับอนุมัติใหใช้ในผู้ป่วย chronic immune
thrombocytopenia ที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษาอื่น และผู้ป่วย chronic liver disease ขนาดการใช้ยาขึ้นกับระดับเกล็ดเลือดของผู้ป่วย จาก
การศึกษาทางคลินิกพบว่าระดับเกล็ดเลือดเพิ่มขึ้นในวันที่ 4 หลังจากได้รับยา มีระดับสูงสุดในวันที่ 10-13 และจะลดลงสู่ระดับก่อนได้รับยาใน 4-5
สัปดาห์

การใช้ประโยชน์ทางคลินิก
IL-11 ได้รับการอนุมัติให้ใช้เป็น secondary prevention เพื่อป้องกันภาวะ thrombocytopenia ในผู้ป่วยที่ได้รับยาเคมีบ าบัดส าหรับ
การรักษามะเร็งเม็ดเลือดชนิด nonmyeloid cancer จากการศึกษาทางคลินิกพบว่า IL-11 สามารถลดความจ าเป็นในการท า platelet
transfusion ในผู้ป่วยที่มีภาวะ severe thrombocytopenia หลังจากได้รับยาเคมีบ าบัดได้ IL-11 ให้โดยการฉีดเข้าใต้ผิวหนังในขนาด 50
่
g/kg/d เริ่มให้ยา 6-24 ชั่วโมงหลังจากเสร็จสิ้นการให้ยาเคมีบ าบัด และให้ตอเนื่องเป็นเวลา 14-21 วันหรือจนกว่าค่าของ platelet count จะ
ผ่านจุดต่ าสุดไปแล้วและเพิ่มขึ้นมากกว่า 50,000 cells/L

ผู้ป่วย chronic immune thrombocytopenia ที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษาอื่น ๆ เช่น steroids, immunoglobulins หรือการผ่าตัด
ม้าม (splenectomy) สามารถใช้ romiplostim, eltrombopag, avatrombopag เพื่อเพิ่มระดับเกล็ดเลือดได้ โดยควรใช้ยาในขนาดที่ต่ าที่สุดที่
สามารถเพิ่มระดับเกล็ดเลือดได้มากกว่า 50,000 / L

อาการไม่พึงประสงค์
อาการไม่พึงประสงค์ที่ส าคัญของ IL-11 ได้แก่ อ่อนแรง ปวดศีรษะ มึนงงและมีผลต่อระบบหัวใจและหลอดเลือด ได้แก่ ท าให้เกิดโลหิต
จาง หายใจล าบาก (เนื่องจากมีของเหลวสะสมที่ปอด) และมีภาวะ atrial arrhythmia เกิดขึ้นแบบชั่วคราว นอกจากนี้อาจพบภาวะ hypokalemia
ได้ในผู้ป่วยบางราย ซึ่งอาการไม่พึงประสงค์เหล่านี้หายไปได้เมื่อหยุดใช้ยา
้
ยา eltrombopag อาจท าใหเกิดความเป็นพิษต่อตับ จึงควรต้องมีการติดตามการท างานของตับ โดยเฉพาะเมื่อใช้ในผู้ป่วย hepatitis C
มีรายงานพบการเกิด portal vein thrombosis ได้จากการใช้ eltrombopag, romiplostim และ avatrombopag ในผู้ป่วยโรคตับเรื้อรัง การใช้
ยา romiplostim ในผู้ป่วย myelodysplastic syndrome มีผลเพิ่มจ านวน myeloblast (blast หรือ immature white blood cells) ที่เพิ่มขึ้น
ซึ่งจะเพิ่มความเสี่ยงของการพัฒนาไปเป็น acute myeloid leukemia ได้ การใช้ยาในกลุ่ม thrombopoietin agonists มีรายงานว่าอาจะท าให ้
ุ
เกิด marrow fibrosis ได้ แต่เมื่อหยดยาความผิดปกตินี้จะหายไปได้ นอกจากนี้เมื่อหยุดการใช้ยาในกลุ่ม thrombopoietin agonists อาจท าให้มี
ภาวะ thrombocytopenia กลับมาเกิดขึ้นได้อีกครั้ง


ยาในบัญชียาหลักแห่งชาติปีพ.ศ.2563
ยา บัญชี เงื่อนไข
Ferrous sulfate capsule, tablet, oral solution, ก
drop
Ferrous fumarate capsule, tablet, oral solution, ข
suspension
Iron (III) hydroxide polymaltose complex ข ใช้ในกรณีที่ใช้ ferrous sulfate oral solution หรือ drop
(iron polymaltose complex) syrup แล้วเกิดอาการไม่พึงประสงค์
Ferrous fumarate tablet (เฉพาะ 65 mg as iron) ก ค าเตือน
(Vitamins and minerals for pregnancy and 1. ห้ามใช้ในผู้ป่วยโรคธาลัสซีเมียที่มีภาวะเหล็กเกิน
lactating mothers) 2. ระมัดระวังการใช้ในผู้ป่วยที่มีอาการแสดงของ
ี
โรคธาลัสซีเมย
Ferrous sulfate tablet (เฉพาะ 60 และ 65 mg as ก ค าเตือน
iron) 1. ห้ามใช้ในผู้ป่วยโรคธาลัสซีเมียที่มีภาวะเหล็กเกิน

เภสัชวิทยา_3P4 19




(Vitamins and minerals for pregnancy and 2. ระมัดระวังการใช้ในผู้ป่วยที่มีอาการแสดงของ
ี
lactating mothers) โรคธาลัสซีเมย
Folic acid tab (เฉพาะ 400-1,000 g และ 5 mg) ก 1. ใช้ส าหรับเสริมโฟเลทตลอดการตั้งครรภ์
2. ใช้ส าหรับเสริมโฟเลทในช่วง 6 เดือนแรกของการ
ให้นมบุตร
3. กรณีหญิงตั้งครรภ์ที่เคยมีประวัติตั้งครรภ์หรือคลอด
บุตรที่มีภาวะ neural tube defect หรือปาก
แหว่ง เพดานโหว่ ควรใช้ความแรง 5 mg
Ferrous salt + Folic acid ก 1. ใช้ส าหรับเสริมธาตุเหล็กและโฟเลทตลอดการ
tablet (เฉพาะ 60 mg as iron + 400 g) ตั้งครรภ์
2. ใช้ส าหรับเสริมธาตุเหล็กและโฟเลทในช่วง 6 เดือน
แรกของการให้นมบุตร
ค าเตือน
ระมัดระวังการใช้ในผู้ป่วยโรคธาลัสซีเมีย
Vitamin B12 (Cyanocobalamin หรือ ก
Hydroxocobalamin) tablet (เฉพาะไม่ต่ ากว่า 100
g), sterile solution (เฉพาะ 1000 g/ml)
Filgrastim sterile solution ง 1. ใช้ส าหรับปลูกถ่ายไขกระดูกหรือเซลล์ต้นก าเนิด
เม็ดเลือด เพื่อเคลื่อนย้าย progenitor cell จากไข
กระดูกออกมาในเลือดของผู้ให้หรือผู้ป่วย เพื่อ
น าไปใช้ทั้งใน allogeneic และ autologous
transplantation
2. ใช้รักษา febrile neutropenia ที่เกิดจากยาเคมี
บ าบัด ให้พิจารณาในผู้ป่วยที่ต้องเข้ารับการรักษา
ใน โรงพยาบาลร่วมกับการให้ยาต้านเชื้อจุลชีพใน
ผู้ป่วยความเสี่ยงสูง กล่าวคือมีข้อใดข้อหนึ่ง
ดังต่อไปนี้
2.1 Profound neutropenia ซึ่งมี absolute
3
neutrophil count น้อยกว่า 100 /mm
2.2 มีปอดอักเสบชนิด bacterial pneumonia
หรือ lobar pneumonia หรือ มีภาวะ
septicemia
3. ใช้ป้องกัน febrile neutropenia แบบปฐมภูมิ
(primary prophylaxis) ในกรณีดังต่อไปนี้
3.1 ผู้ป่วยที่จะได้รับยาเคมีบาบัดด้วยสูตรที่มี
ความเสี่ยงสูงต่อการเกิด febrile
neutropenia มากกว่าร้อยละ 20
3.2 ผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงต่อการเกิด febrile
neutropenia ร้อยละ 10 - 20 ร่วมกับการ
ประเมินปัจจัยเสี่ยงของผู้ป่วย กล่าวคือ มีข้อ
ใดข้อหนึ่งดังต่อไปนี้

• อายุมากกว่า 65 ปี
• มี performance status ที่ไม่ดี
(Eastern Co-operative Oncology

20 ปวิตรา พูลบุตร




Group (ECOG) performance status
มากกว่าหรือเท่ากับ 2)
• มีภาวะ neutropenia (absolute
neutrophil count < 1,500/mm3)
ี
หรือมโรคแทรกซ้อน
• ในไขกระดูกที่เกิดจากโรคมะเร็งดังกล่าว
4. ใช้ป้องกัน febrile neutropenia แบบทุติยภูมิ
(Secondary prophylaxis) ในผู้ป่วยที่เคยเกิด
febrile neutropenia จากการรับยาเคมีบาบัดใน
ครั้งก่อน และเป็นผู้ป่วยที่มีเป้าหมายการรักษาเพื่อ
หายขาด (curative aim)
Lenograstim sterile powder ง เช่นเดียวกับ filgrastim


สรุป
ภาวะโลหิตจาง (anemia) คือภาวะที่เลือดมีความเข้มข้นของ hemoglobin ที่ต่ าลงซึ่งเกิดได้จากหลายสาเหตุ การขาดสารอาหารได้แก่
ธาตุเหล็ก (iron), folic acid และ vitamin B12 เป็นสาเหตุหนึ่งของภาวะโลหิตจางที่พบได้บ่อย ภายในร่างกายมีกระบวนการในการดูดซึม การ
ขนส่งและการเก็บสะสมของ iron ที่เกี่ยวข้องกับการท างานของ iron binding protein และ transporter หลายชนิดด้วยกัน iron ส่วนมากใน
ร่างกายเก็บสะสมในรูปของ ferritin และ iron ถูกขนส่งในกระแสเลือดโดยการเข้าจับกับ transferrin เนื่องจาก iron เป็นองค์ประกอบส าคัญของ
้
hemoglobin ดังนั้นการขาด iron จึงน าไปสู่การเกิดโลหิตจางชนิด microcytic hypochromic anemia การรักษาท าได้โดยการให iron salt ใน
รูปแบบรับประทานซึ่งชนิดที่มีการใช้มากคือ ferrous sulfate ส าหรับ folic acid และ vitamin B12 มีความส าคัญในการเกิดปฏิกิริยาทางชีวเคมี
หลายอย่างภายในร่างกายโดยการท างานร่วมกัน การขาด folic acid หรือ vitamin B12 จะส่งผลให้เกิดความบกพร่องในการสร้าง folate
cofactor ที่ใช้ในการสังเคราะห์สารกลุ่ม purines และ thymidylate ซึ่งเป็นองค์ประกอบส าคัญในการสร้าง DNA และน าไปสู่การเกิดภาวะโลหิต
จางแบบ megaloblastic macrocytic anemia การขาด vitamin B12 ยังท าให้มีความผิดปกติของระบบประสาทด้วย การแก้ไขการขาด vitamin
B12 ท าโดยการฉีด cyanocobalamin หรือ hydroxocobalamin การขาด folic acid ท าให้เกิดภาวะโลหิตจางแบบ megaloblastic anemia
เช่นเดียวกับการขาด vitamin B12 แต่การขาด folic acid ไม่ได้ท าให้เกิดความผิดปกติทางระบบประสาท ส่วนมากแล้วการแก้ไขการขาด folic
acid ท าได้โดยการรับประทาน folic acid ทดแทน ส าหรับ hematopoietic growth factor เป็น glycoprotein hormone ที่ควบคุม
กระบวนการ proliferation และ differentiation ของ hematopoietic progenitor cell ในไขกระดูก growth factor ที่มีการน ามาใช้ทางคลินิก
ได้จาก recombinant DNA technology สารเหล่านี้ได้แก่ 1) erythropoiesis-stimulating agents (ESAs) (ได้แก่ epoetin alfa, darbepoetin,
methoxy polyethylene glycol-epoetin beta) ซึ่งมีฤทธิ์กระตุ้นการสร้างเม็ดเลือดแดง, 2) myeloid growth factors (ได้แก่ granulocyte
colony-stimulating factor (G-CSF), granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), filgrastim, sargramostim) ซึ่งมี
ฤทธิ์เพมจ านวนของ neutrophil และกระตุ้นการท างานของ mature neutrophil อีกทั้ง G-CSF ยังมีฤทธิ์เพิ่มจ านวนของ hematopoietic stem
ิ่
cell ใน peripheral blood ด้วย การใช้ประโยชน์ทางคลินิกหลักของ G-CSF และ GM-CSF คือใช้ในการรักษา cancer chemotherapy-induced
neutropenia, 3) megakaryocyte growth factor (ได้แก่ interleukin-11 (IL-11), romiplostim, eltrombopag, avatrombopag) โดย
romiplostim, eltrombopag และ avatrombopag ออกฤทธิ์เป็น thrombopoietin receptor agonist มีฤทธิ์เพิ่มจ านวนของเกล็ดเลือดได้ IL-
11 ได้รับการอนุมัติให้เป็น secondary prevention เพื่อป้องกันการเกิด thrombocytopenia ในผู้ป่วยที่ได้รับ cytotoxic chemotherapy ส่วน
thrombopoietin receptor agonists ใช้ในผู้ป่วย chronic idiopathic thrombocytopenia ที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยยาอื่น ๆ



Bibliography
Masters SB. Chapter 33. Agents Used in Anemias; Hematopoietic Growth Factors. In: Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ, eds.
Basic & Clinical Pharmacology. 12th ed. New York: McGraw-Hill; 2012.
http://www.accessmedicine.com/content.aspx?aID=55826559. Accessed March 25, 2013.

เภสัชวิทยา_3P4 21




th
Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Pharmacology. 7 ed. Edinburgh: Churchill Livingstone; 2011.
อนันต์ชัย อัศวเมฆิน. เอกสารประกอบการประชุมวิชาการเภสัชวิทยาของยาใหม่ครั้งที่ 13: EPO case: Public hearing and registration
process. คณะเภสัชศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหิดล. 28-29 มีนาคม 2556.

Chen N, Hao C, Peng X, Lin H, Yin A, Hao L, Tao Y, Liang X, Liu Z, Xing C, Chen J, Luo L, Zuo L, Liao Y, Liu BC, Leong R, Wang
C, Liu C, Neff T, Szczech L, Yu KP. Roxadustat for Anemia in Patients with Kidney Disease Not Receiving Dialysis. N Engl J Med.
2019 Sep 12;381(11):1001-1010. doi: 10.1056/NEJMoa1813599. Epub 2019 Jul 24. PMID: 31340089.

Yuen HW, Becker W. Iron Toxicity. [Updated 2021 Jul 25]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing;
2021 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459224/
Office of Dietary Supplements. Nutrient Recommendations: Dietary Reference Intakes (DRI). NIH.GOV. Available at
https://ods.od.nih.gov/Health_Information/Dietary_Reference_Intakes.aspx. Accessed: May 30, 2020.

Rosenbloom M et al., Vitamin Toxicity. Available from https://emedicine.medscape.com/article/819426-overview#a1.
Updated: Jun 01, 2020. Accessed on: August 21, 2021.




แบบฝึกหัดท้ายบท
1. ข้อใด ผิด
ก. Transferrin ขนส่ง ferric ในกระแสเลือด
ข. Apoferritin จับกับ ferric เกิดเป็น ferritin
ค. Vitamin C ช่วยเพิ่มการดูดซึม iron จากทางเดินอาหารได้
ง. Ferric เป็นรูปของ iron ที่อยู่ใน heme ซึ่งสามารถขนส่งออกซิเจน
จ. Ferric ในอาหารต้องถูกเปลี่ยนแปลงเป็น ferrous ก่อนจึงจะถูกดูดซึมได้
2. Iron สามารถเก็บสะสมภายในเซลล์ตับได้ในรูปใด
ก. Heme
ข. Ferritin
ค. Transferrin
ง. Ferroportin
จ. Apoferritin
3. การขาด vitamin B12 ท าให้เกิดโลหิตจางรูปแบบใด
ก. Mixed anemia
ข. Aplastic anemia
ค. Megaloblastic anemia
ง. Microcytic normochromic anemia
จ. Microcytic microchromic anemia
4. ข้อใดเป็น folate cofactor ที่ท าหน้าที่เป็น methyl donor ในการสังเคราะห์ dTMP
ก. Folic acid
ข. Dihydrofolate
ค. Tetrahydrofolate
5
ง. N -methyltetrahydrofolate
5 10
จ. N ,N -methylenetetrahydrofolate
้
5. ยาใดมีขอบ่งใช้หลักเพื่อแก้ไขภาวะ neutropenia จากการได้รับ cancer chemotherapy
ก. G-CSF

22 ปวิตรา พูลบุตร




ข. IL-11
ค. Epoetin alfa
ง. Romiplostim
จ. Darbepoetin

เภสัชวิทยา_3P4 1


ยาที่ใช้ในการรักษาโรคกระดูกพรุน
(Drugs used in osteoporosis)

รศ.ดร.ภญ.ปวิตรา พูลบุตร
คณะเภสัชศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหาสารคาม


1. โครงสร้างและองค์ประกอบของกระดูก
กระดูกเป็นโครงสร้างของร่างกายมนุษย์ ร่างกายประกอบด้วย cortical bone 80 % และ trabecular bone 20%
กระดูก cortical bone เป็นกระดูกส่วนนอกที่อัดแน่น ส่วน trabecular bone เป็นกระดูกส่วนในที่มีลักษณะสานกันเป็นร่างแห
cortical bone พบมากในกระดูกท่อนยาว (long bone) ส่วน trabecular bone พบมากในกระดูกสันหลังและกระดูกสะโพก
trabecular bone เป็นกระดูกที่มีพื้นที่ผิวมาก เป็นส่วนที่มีการเกิดกระบวนการเมแทบอลิซึมของกระดูก และเป็นบริเวณที่จะได้รับ
ปัจจัยต่าง ๆ ที่มีผลต่อมวลกระดูก (bone mass) องค์ประกอบที่ส าคัญของกระดูกคือ 1) แร่ธาตุ ได้แก่ calcium และ phosphate
ซึ่งจะอยู่ในรูปของสารประกอบเชิงซ้อน “hydroxyapatite” (Ca10(PO4)6(OH)2) และ 2) สารอินทรีย์ (organic matrix) ซึ่งเรียกว่า
osteoid ที่ประกอบด้วย collagen เป็นส าคัญ นอกจากนี้ยังมีองค์ประกอบอื่นๆด้วย เช่น osteocalcin, osteonectin เป็นต้น
ผลึกของ calcium phosphate ในรูปของ hydroxyapatite จะสะสมอยู่ใน osteoid และท าให้กระดูกมีลักษณะที่แข็งแรง
นอกจากกระดูกท าหน้าที่เป็นโครงสร้างของร่างกายแล้ว ไขกระดูกยังเป็นบริเวณที่มีการสร้างเม็ดเลือด (hematopoiesis) ส่วน
calcium และ phosphate นอกจากเป็นองค์ประกอบที่ส าคัญของกระดูกแล้ว ยังเป็นแร่ธาตุที่มีความส าคัญเกี่ยวข้องกับการ
ท างานของเซลล์ต่างๆด้วย ดังนั้นความผิดปกติของเมแทบอลิซึมของกระดูก จึงสามารถน าไปสู่ความผิดปกติของกระดูกเอง เช่น
โรคกระดูกพรุน (osteoporosis) หรืออาจท าให้เกิดความผิดปกติต่างๆของเซลล์ ซึ่งเกิดจากการขาดสมดุลของระดับ calcium
และ/หรือระดับ phosphate ในกระแสเลือด เช่น ภาวะที่ระดับ calcium ในเลือดต่ า (hypocalcemia) ซึ่งท าให้เกิดอาการ
กล้ามเนื้อหดเกร็ง (tetany) เกิดการชักแบบ tonic-clonic convulsion เป็นต้น
ร่างกายมีกลไกที่ซับซ้อนในการควบคุมสมดุลของ calcium และ phosphate ประมาณ 98% ของ calcium ในร่างกาย
(ซึ่งมีน้ าหนักประมาณ 1-2 กิโลกรัม) และ 85% ของ phosphate ในร่างกาย (ซึ่งมีน้ าหนักประมาณ 1 กิโลกรัม) พบได้ที่กระดูก
ดังนั้นกระดูกจึงเป็นแหล่งเก็บสะสม calcium และ phosphate ที่ส าคัญ ในสภาวะปกติการก าจัด calcium และ phosphate
ทางไตจะมีความสมดุลกับการดูดซึมของ calcium และ phosphate จากทางเดินอาหาร โดยทั่วไปแล้ว มากกว่า 98% ของ
calcium ที่กรองผ่านไตและมากกว่า 85% ของ phosphate ที่กรองผ่านไตจะถูกดูดซึมกลับเข้าสู่ร่างกายได้ผ่านทางท่อไต ดังนั้น
ความผิดปกติของล าไส้เล็กและไตจะส่งผลรบกวนสมดุลของ calcium และ phosphate ได้

1.1 กระบวนการ bone remodeling
มวลกระดูก (bone mass) มีการเปลี่ยนแปลงอยู่ตลอดเวลา การเปลี่ยนแปลงของมวลกระดูกเรียกว่า “bone
remodeling” กระบวนการ bone remodeling ประกอบด้วยกระบวนการสลายกระดูก (bone resorption) และกระบวนการ
สร้างกระดูก (bone formation) ปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการ bone remodeling ได้แก่
1) เซลล์ ได้แก่ osteoblast ท าหน้าที่ในการสร้างกระดูก และ osteoclast ท าหน้าที่ในการสลายกระดูก
2) Cytokines เช่น receptor for activation of nuclear factor-B ligand (RANKL), osteoprotegerin (OPG),
macrophage colony stimulating factor (MCSF), interleukin-1 (IL-1), interleukin-6 (IL-6) เป็นต้น
3) แร่ธาตุที่เป็นองค์ประกอบของกระดูก (bone minerals) ได้แก่ calcium และ phosphate
4) ฮอร์โมน โดยฮอร์โมนหลักที่ควบคุมสมดุลของแร่ธาตุที่กระดูกได้แก่ parathyroid hormone (PTH), vitamin
D, และ fibroblast growth factor 23 (FGF23) ส่วนฮอร์โมนรองที่มีผลต่อสมดุลของแร่ธาตุที่กระดูกเช่นกันแต่
มีบทบาทน้อยกว่าได้แก่ calcitonin, estrogen, glucocorticoids นอกจากนี้ฮอร์โมนอื่นๆที่อาจมีผลต่อสมดุลของ
แร่ธาตุที่กระดูกได้แก่ prolactin, growth hormone, insulin, thyroid hormone

5) ปัจจัยอื่นๆ ได้แก่ อาหาร ยา การออกก าลังกาย

ฮอร์โมน PTH และ 1,25-dihydroxyvitaminD (calcitriol) ซึ่งเป็น active form ของ vitamin D มีผลควบคุมทั้ง
กระบวนการ bone formation และ bone resorption จากการกระตุ้นการเพิ่มจ านวน (proliferation) ของ proosteoblast
และกระตุ้นการพัฒนา proosteoblast ไปเป็น osteoblast ซึ่งเป็นเซลล์ที่ท าหน้าที่สร้างกระดูก โดย osteoblast จะสร้างและ
หลั่ง organic matrix ของกระดูกคือ osteoid และจากนั้นจะมีการสะสมของแร่ธาตุใน osteoid ที่สร้างขึ้น (mineralization) ใน
ขณะเดียวกัน PTH และ calcitriol ยังมีฤทธิ์กระตุ้นการแสดงออก (expression) ของ RANKL จาก osteoblast ซึ่งจะท างาน
ร่วมกับ MCSF ไปกระตุ้นการพัฒนา (differentiation) และกระตุ้นการท างานของ osteoclast ซึ่งเป็นเซลล์ที่ท าหน้าที่สลาย
กระดูก (รูปที่ 1) นอกจากการสร้าง RANKL และ MCSF แล้ว osteoblast ยังผลิต OPG ซึ่งสามารถเข้าจับกับ RANKL และท าให้
RANKL ไม่สามารถออกฤทธิ์กระตุ้นการสร้างและการท างานของ osteoclast ได้อีกด้วย ในสภาวะปกติกระบวนการ bone
formation จะสมดุลกับกระบวนการ bone resorption ส่งผลให้มวลกระดูกคงที่

1.2 กระบวนการเปลี่ยนแปลงของแร่ธาตุที่เป็นองค์ประกอบของกระดูก (The turnover of bone minerals)
เมแทบอลิซึมของแคลเซียม (Calcium metabolism)
2+
Calcium เป็นแร่ธาตุที่มีบทบาทมากมายทางสรีรวิทยา เช่น การไหลของ calcium เข้าสู่เซลล์ (Ca influx) มี
ความส าคัญต่อการส่งสัญญาณภายในเซลล์ (signal transduction) ความเข้มข้นของ calcium ภายในเซลล์อยู่ที่ระดับประมาณ
100 นาโนโมล่าร์ ส่วนความเข้มข้นของ calcium ในกระแสเลือด (plasma) อยู่ที่ระดับประมาณ 2.5 มิลลิโมล่าร์ ระดับของ
calcium ใน plasma ถูกควบคุมโดยฮอร์โมนที่ส าคัญได้แก่ PTH, vitamin D และ calcitonin การดูดซึมของ calcium จากล าไส้
เล็กเกิดขึ้นมากที่ล าไส้เล็กส่วน duodenum และ jejunum ส่วนต้น โดยต้องอาศัยการท างานของ calcium binding protein ซึ่ง
การสังเคราะห์ของ calcium binding protein นี้ขึ้นกับ calcitriol นอกจากนี้ฮอร์โมน PTH และ calcitriol ยังมีผลเพิ่มการดูดซึม
กลับ (reabsorption) ของ calcium ที่ท่อไตด้วย ส่วน calcitonin นั้นจะมีฤทธิ์ตรงข้ามคือ ลดระดับของ calcium ใน plasma
โดยยับยั้ง bone resorption และกระตุ้นให้เกิดการขับ calcium ออกทางไต














รูปที่ 1 การควบคุมสมดุลแร่ธาตุของกระดูกโดยการท างานของฮอร์โมนและสารต่างๆ RANKL = receptor for activation of
nuclear factor-B ligand, MCSF = macrophage colony stimulating factor, OPG = osteoprotegerin (ดัดแปลงจาก
Katzung et al., 2012)

เภสัชวิทยา_3P4 3


เมแทบอลิซึมของฟอสเฟต (Phosphate metabolism)
Phosphate เป็นองค์ประกอบที่ส าคัญของกระดูก นอกจากนี้ยังมีความส าคัญต่อการเกิดปฏิกิริยาต่างๆที่อาศัยเอนไซม์
+
ภายในเซลล์ โดยท าหน้าที่เป็น intracellular buffer และเกี่ยวข้องกับการขับ H ออกที่ไตด้วย การดูดซึม phosphate ที่ล าไส้ถูก
ควบคุมโดย calcitriol และเกิดขึ้นมากที่ล าไส้เล็กส่วน jejunum เป็นหลัก phosphate ถูกขับออกทางไต โดยที่ PTH มีฤทธิ์ยับยั้ง
การดูดซึมกลับของ phosphate (phosphate reabsorption) และเพิ่มการขับออกของ phosphate (phosphate excretion)
นอกจากนี้ระดับของ phosphate ยังถูกควบคุมโดยฮอร์โมนอีกชนิดหนึ่งคือ fibroblast growth factor 23 (FGF23) ซึ่งเป็น
ฮอร์โมนที่ถูกค้นพบใหม่ โดยที่ FGF23 มีฤทธิ์กระตุ้น phosphate excretion ออกทางไต และยับยั้งการสังเคราะห์ calcitriol (ซึ่ง
การสังเคราะห์ calcitriol เกิดขึ้นที่ไต) การหลั่งของ FGF23 จากกระดูกถูกกระตุ้นได้โดย calcitriol การสะสมของ phosphate ที่
กระดูกขึ้นกับฮอร์โมน PTH และ calcitriol ซึ่งมีฤทธิ์ดึงทั้ง calcium และ phosphate ออกจาก bone matrix

2. ฮอร์โมนที่เกี่ยวข้องกับเมแทบอลิซึมของกระดูกและ bone remodeling
ฮอร์โมนหลักที่ท าหน้าที่ควบคุมสมดุลของ calcium และ phosphate ในร่างกายและส่งผลต่อเมแทบอลิซึมของกระดูก
ได้แก่ parathyroid hormone (PTH), vitamin D และ fibroblast growth factor 23 (FGF23) ส่วนฮอร์โมนอื่นๆ เช่น
calcitonin, estrogen, prolactin, growth hormone, insulin, thyroid hormone และ glucocorticoids ก็มีส่วนในการควบคุม
สมดุลของ calcium และ phosphate เช่นเดียวกันแต่มีบทบาทที่น้อยกว่าจึงเรียกฮอร์โมนเหล่านี้ว่าเป็น secondary regulators
อย่างไรก็ตามมีการน าเอาฮอร์โมนเหล่านี้บางชนิด มาใช้ในทางคลินิกเพื่อรักษาความผิดปกติของเมแทบอลิซึมของกระดูก เช่น
calcitonin, estrogen เป็นต้น
การควบคุมสมดุลของ calcium และ phosphate ในร่างกายโดยฮอร์โมนชนิดต่าง ๆ แสดงดังรูปที่ 2 การสังเคราะห์ 1,25
dihydroxyvitamin D (1,25 (OH)2 vitamin D หรือ calcitriol) ที่ไตถูกกระตุ้นได้โดยฮอร์โมน PTH และยับยั้งโดย FGF23 จากนั้น
calcitriol มีฤทธิ์ยับยั้งการหลั่งของ PTH จากต่อม parathyroid และมีฤทธิ์กระตุ้นการหลั่ง FGF23 จากกระดูก นอกจากนี้
calcitriol ยังมีฤทธิ์หลักกระตุ้นการดูดซึมทั้ง calcium และ phosphate จากทางเดินอาหารด้วย















รูปที่ 2 การควบคุมสมดุลแร่ธาตุของกระดูกโดยการท างานของฮอร์โมนต่าง ๆ (1,25 (OH)2 vitamin D = 1,25
dihydroxyvitamin D หรือ calcitriol) (ดัดแปลงจาก Katzung et al., 2012)

2.1 Parathyroid hormone (PTH)
PTH เป็น single chain peptide ประกอบด้วยกรดอะมิโนจ านวน 84 ตัว กรดอะมิโนในต าแหน่งที่ 1-27 เป็นบริเวณที่
จ าเป็นต่อการเข้าจับกับ PTH receptor เริ่มต้น PTH สังเคราะห์ในรูป preproparathyroid hormone (มีกรดอะมิโน 115 ตัว)
จากนั้นมีการตัดกรดอะมิโนจ านวน 25 ตัวท้ายออกได้เป็น proparathyroid hormone ซึ่ง peptide นี้จะถูกเปลี่ยนแปลงโดยการ
ตัดกรดอะมิโนออกอีก 6 ตัวได้เป็น parathyroid hormone (PTH หรือ PTH (1-84)) ซึ่งจะถูกเก็บสะสมไว้ใน secretory granule
ของ parathyroid cell ก่อนที่จะถูกหลั่งออกมา ฤทธิ์ของ PTH ขึ้นกับกรดอะมิโนในบริเวณ amino terminal region สาร
teriparatide (synthetic 1-34 PTH) เป็นอนุพันธ์ของ PTH ที่มีส่วนของ amino terminal region เช่นเดียวกับ PTH และมีฤทธิ์
คล้ายกับฮอร์โมน PTH ฮอร์โมน PTH มีความส าคัญในการควบคุมเมแทบอลิซึมของแคลเซียมและฟอสเฟต โดยมีฤทธิ์เพิ่มระดับ
ของแคลเซียมในกระแสเลือด (plasma calcium) ช่วยคงระดับของ plasma calcium ไม่ให้ต่ าเกินไป แต่มีฤทธิ์ลดระดับฟอสเฟต
ในกระแสเลือด (plasma phosphate)
ฤทธิ์ทางสรีรวิทยาของ PTH
PTH ออกฤทธิ์ผ่าน PTH receptor ได้แก่ PTH1 receptor และ PTH2 receptor ซึ่งจัดเป็น G-protein coupled
receptor การแสดงออกของ PTH receptor ขึ้นกับชนิดของเซลล์ โดยอาจพบเฉพาะ PTH1 receptor หรือ PTH2 receptor
หรือพบทั้ง PTH1 และ PTH2 receptor ก็ได้ ฤทธิ์โดยรวมของ PTH คือเพิ่มระดับ plasma calcium และลดระดับ plasma
phosphate โดยเกิดจากฤทธิ์ทางสรีรวิทยาของ PTH ต่ออวัยวะต่างๆดังต่อไปนี้
1) กระตุ้นการดึง calcium ออกจากกระดูก (calcium mobilization) ผลของ PTH ต่อกระดูกเกิดจากการเพิ่มจ านวนเซลล์
และการท างานของ osteoclast โดยที่ผลนี้ไม่ใช่ฤทธิ์โดยตรงต่อ osteoclast แต่เป็นผลจากการที่ PTH มีฤทธิ์ต่อ
osteoblast โดยเหนี่ยวน าการสร้างโปรตีนที่ชื่อ “receptor for activation of nuclear factor-B ligand” (RANKL)
จาก osteoblast ซึ่ง RANKL ไปมีผลต่อทั้งเซลล์ตั้งต้นของ osteoclast (osteoclast precursor) และ osteoclast โดย
RANKL มีฤทธิ์เพิ่มจ านวนเซลล์และเพิ่มการท างานของ osteoclast ส่งผลท าให้กระบวนการ bone remodeling เกิด
มากขึ้น โดยที่จะมีกระบวนการสลายกระดูก (osteoclastic bone resorption) ตามด้วยการเกิดกระบวนการสร้าง
กระดูก (osteoblastic bone formation) ดังนั้น PTH จึงมีผลทั้งเพิ่ม bone resorption และ bone formation ซึ่งผล
สุทธิแล้วการให้ PTH ในขนาดสูงจะเพิ่มการเกิด bone resorption ขณะที่การให้ PTH ในขนาดต่ าๆเป็นช่วง
(intermittent) จะเพิ่ม bone formation ได้ ซึ่งฤทธิ์นี้คาดว่าเกิดผ่านการท างานของ insulin-like growth factor-1
(IGF-1) จากฤทธิ์นี้เองท าให้มีการน าเอา teriparatide (PTH 1-34) ซึ่งเป็นอนุพันธ์ของ PTH มาใช้ในการรักษา
osteoporosis นอกจากนี้ในปัจจุบันได้มีการพัฒนา monoclonal antibody ที่ออกฤทธิ์ยับยั้ง RANKL คือ
denosumab เพื่อแก้ไขภาวะที่มีกระบวนการ bone resorption มากผิดปกติในผู้ป่วยโรคกระดูกพรุน (osteoporosis)
และมะเร็งบางชนิด
2) กระตุ้นการดูดซึมกลับ (reabsorption) ของ calcium ที่บริเวณท่อไตส่วน distal convoluted tubule และยังมีผล
เพิ่มการดูดซึมกลับของ magnesium ด้วย ในทางตรงข้าม PTH มีฤทธิ์ลดการดูดซึมกลับของ phosphate ที่บริเวณท่อ
ไตส่วน proximal tubule อีกทั้งลดการดูดซึมกลับของกรดอะมิโน, bicarbonate, sodium, chloride และ sulfate
นอกจากนี้ PTH ยังมีฤทธิ์เพิ่มการขับออกของ phosphate ที่ไต ท าให้ระดับ plasma phosphate ลดลง
3) กระตุ้นการสังเคราะห์ calcitriol จากฤทธิ์เพิ่มการท างานของเอนไซม์ 25-hydroxyvitamin D3-1-hydroxylase ซึ่ง
ใช้ในการสังเคราะห์ calcitriol ที่บริเวณไต calcitriol ที่สร้างขึ้นจะมีฤทธิ์หลักไปเพิ่มการดูดซึม calcium จากทางเดิน
อาหาร ท าให้ plasma calcium เพิ่มสูงขึ้น
ปัจจัยควบคุมการสร้างและการหลั่ง PTH
- ปัจจัยที่กระตุ้นการหลั่ง PTH ได้แก่ ระดับ plasma calcium ที่ต่ าลง และระดับ plasma phosphate ที่เพิ่มขึ้น
- ปัจจัยที่ยับยั้งการหลั่ง PTH ได้แก่ ระดับ plasma calcium ที่สูงขึ้น และ calcitriol (negative feedback
mechanism)

เภสัชวิทยา_3P4 5


ปัจจัยส าคัญในการควบคุมการหลั่ง PTH คือ ความเข้มข้นของระดับ plasma calcium โดยที่ calcium สามารถที่จะเข้า
จับกับ calcium-sensing receptor (CaSR) ที่บริเวณ parathyroid cell ซึ่ง receptor ชนิดนี้จัดเป็น G-protein coupled
receptor (GPCR) โดยที่ CaSR สามารถ couple กับทั้ง Gi และ Gq proteins โดยเมื่อกระตุ้น Gq จะส่งผลให้มีการเพิ่มขึ้นของ
ระดับ intracellular calcium กระตุ้นการท างานของ protein kinase C (PKC) และส่งผลยับยั้งการสร้างและการหลั่ง PTH ส่วน
การกระตุ้นผ่าน Gi จะส่งผลให้เกิดการยับยั้งเอนไซม์ adenylyl cyclase (AC) ท าให้ระดับ cyclic adenosine monophosphate
(cAMP) ภายในเซลล์ลดลง ลดการกระตุ้น protein kinase A (PKA) และเกิดการยับยั้งการสร้างและการหลั่ง PTH เช่นเดียวกัน
หากระดับ plasma calcium ลดต่ าลงจะท าให้เกิดการยับยั้ง PKC และกระตุ้น PKA ส่งผลให้การสร้างและการหลั่ง PTH เพิ่ม
สูงขึ้น ในภาวะที่มีระดับแคลเซียมในเลือดต่ าอย่างเรื้อรัง (chronic hypocalcemia) ส่งผลให้เกิดภาวะต่อมพาราไทรอยด์โต
(parathyroid hypertrophy and hyperplasia) ได้ด้วย นอกจากนี้ภายใน parathyroid cell ยังมีเอนไซม์ protease ที่ใช้ในการ
สร้าง PTH ซึ่งมีความไวต่อระดับ calcium หรือเรียกได้ว่าเป็น calcium-sensitive protease ซึ่งเอนไซม์นี้จะท าหน้าที่ตัดสายของ
กรดอะมิโนที่เป็นสารตั้งต้น (precursor) เพื่อสร้าง PTH ดังนั้นเมื่อมีระดับของ plasma calcium ที่เพิ่มสูงขึ้นจะท าให้เอนไซม์นี้ถูก
ยับยั้งการท างานและการสร้าง PTH ถูกยับยั้งไป
นอกจากระดับของ plasma calcium แล้วระดับของ plasma phosphate ก็สามารถควบคุมการหลั่ง PTH ได้โดยอ้อม
จากการเข้าจับของ phosphate กับ calcium และเกิดเป็นสารประกอบเชิงซ้อน (complex) หากมีระดับของ phosphate สูง จะ
ท าให้มี ionized calcium ลดลงและจะท าให้เกิดการกระตุ้นการหลั่ง PTH
อีกปัจจัยส าคัญที่มีฤทธิ์ยับยั้งการหลั่งของ PTH โดยตรงคือ calcitriol ซึ่งฤทธิ์ของ calcitriol นี้ไม่ขึ้นกับระดับ plasma
calcium โดยที่ calcitriol มีผลต่อการควบคุม PTH gene transcription กลไกการควบคุมการหลั่ง PTH โดย calcitriol นี้จัดเป็น
negative feedback mechanism (จากการที่ PTH มีฤทธิ์กระตุ้นการสังเคราะห์ calcitriol ดังนั้น calcitriol ที่สร้างขึ้นจึงมีฤทธิ์
ไปยับยั้งการหลั่ง PTH) ที่บริเวณ ต่อมพาราไทรอยด์มีการแสดงออกของทั้ง vitamin D receptor และเอนไซม์ CYP27B1 ซึ่งเป็น
เอนไซม์ที่ใช้ในการสังเคราะห์ calcitriol ดังนั้น calcitriol ทั้งที่ได้จาก plasma และจากการสังเคราะห์ขึ้นภายในต่อมพารา
ไทรอยด์เอง จึงมีฤทธิ์ยับยั้งการสร้างและการหลั่งของฮอร์โมน PTH จากฤทธิ์ทางสรีรวิทยาในการควบคุมการสร้างและการหลั่ง
PTH ท าให้สามารถน า calcitriol หรืออนุพันธ์ของ calcitriol มาใช้ประโยชน์ทางคลินิกเพื่อการรักษาภาวะ secondary
hyperparathyroidism ซึ่งเป็นภาวะที่ระดับฮอร์โมน PTH สูงผิดปกติจากโรคไตวายเรื้อรัง (chronic kidney disease, CKD) ท า
ให้ผู้ป่วยไม่สามารถสังเคราะห์ calcitriol ได้ จึงส่งผลให้มีระดับ PTH เพิ่มสูงขึ้น นอกจากนี้ calcitriol และอนุพันธ์อาจเป็น
ประโยชน์ส าหรับการรักษาภาวะ primary hyperparathyroidism ซึ่งเกิดจากความผิดปกติของต่อมพาราไทรอยด์เอง ในผู้ป่วย
บางรายด้วย
นอกจากปัจจัยดังกล่าวข้างต้นแล้ว ภาวะที่ระดับ magenesium ในเลือดสูงหรือต่ าอย่างรุนแรง (severe
hypermagnesemia and severe hypomagnesemia) มีผลยับยั้งการหลั่ง PTH ส่วนยาที่มีผลเพิ่มระดับ cAMP ภายในเซลล์

เช่น ยากลุ่ม -adrenoceptor agonists, dopamine เป็นต้น อาจมีผลเพิ่มการหลั่ง PTH ได้
เภสัชจลนศาสตร์
PTH มีค่า half-life ประมาณ 4 นาที โดยถูกก าจัดออกทางตับและไต PTH ถูกท าลายโดยปฏิกิริยา proteolysis ได้เป็น
peptide fragment ที่มีขนาดเล็กลง


2.2 Vitamin D
Vitamin D มีโครงสร้างทางเคมีเป็น secosteroid นั่นคือเป็นสเตียรอยด์ที่วงแหวนหนึ่งมีการแยกออก (กรณีของ
vitamin D มีการแยกออกของ ring B) vitamin D จัดเป็น prehormone นั่นคือต้องถูกเปลี่ยนแปลงต่อในร่างกายให้ได้เป็นสารที่
มีฤทธิ์ (active metabolite) ซึ่งจะท าหน้าที่คล้ายกับฮอร์โมนคือไหลเวียนในกระแสเลือดและสามารถควบคุมการท างานของเซลล์
ในอวัยวะต่างๆได้ หน้าที่หลักของ vitamin D คือควบคุมและคงระดับของ plasma calcium โดยมีฤทธิ์หลักในการเพิ่มการดูดซึม
calcium จากทางเดินอาหารและลดการขับ calcium ออกทางไต
แหล่งของ Vitamin D ในมนุษย์ได้แก่

1) Dietary ergocalciferol (vitamin D2) ได้จากการรับประทานพืชผัก สารตั้งต้นในการสร้าง ergocalciferol ในพืช
คือ ergosterol โดยรังสี ultraviolet (UV) จะกระตุ้นให้เกิดการเปลี่ยนแปลง ergosterol ไปเป็น ergocalciferol
(vitamin D2)
2) Cholecalciferol (vitamin D3) ได้จากการสังเคราะห์ขึ้นภายในร่างกาย จากสารตั้งต้นคือ 7-dehydrocholesterol
ที่บริเวณผิวหนัง โดยรังสี UV จะกระตุ้นให้ 7-dehydrocholesterol เปลี่ยนแปลงไปเป็น cholecalciferol
(vitamin D3)

Vitamin D2 มีความแรงที่ต่ ากว่า vitamin D3 ความแตกต่างของโครงสร้างทางเคมีระหว่าง vitamin D2 และ vitamin
D3 คือ vitamin D2 มีพันธะคู่ที่ C22-C23 และมี methyl group ที่ side chain (รูปที่ 3) ในมนุษย์พบว่าทั้ง vitamin D2 และ
vitamin D3 ท าให้เกิดฤทธิ์ทางสรีรวิทยาที่ไม่แตกต่างกัน แต่มีเภสัชจลนศาสตร์ที่แตกต่างกันโดยที่ vitamin D2 และ metabolites
จะเข้าจับกับ vitamin D-binding protein ซึ่งเป็น -globulin ที่ท าหน้าที่จับกับ vitamin D ใน plasma ได้น้อยกว่า vitamin
D3
Cholecalciferol (vitamin D3) จะถูกเติม hydroxyl group ในต าแหน่งที่ 25 ที่ตับด้วยเอนไซม์ 25-hydroxylase ได้
เป็น 25-hydroxycholecalciferol (25-OH vitamin D3 หรือ calcifediol) และเปลี่ยนแปลงต่อโดยถูกเติม hydroxyl group ใน
ต าแหน่งที่ 1 ที่ไตด้วยเอนไซม์ 1-hydroxylase ได้เป็น 1, 25-dihydroxycholecalciferol (1, 25 (OH)2 vitamin D3 หรือ
calcitriol) ซึ่งเป็น active metabolite ของ vitamin D3 ที่มีฤทธิ์แรงที่สุด หรืออาจถูกเปลี่ยนแปลงโดยถูกเติม hydroxyl group
ในต าแหน่งที่ 24 ด้วยเอนไซม์ 24-hydroxylase ได้เป็น 24, 25 dihydroxycholecalciferol (secalciferol) ซึ่งเป็นสารที่ไม่มีฤทธิ์
(รูปที่ 3) เอนไซม์ 1-hydroxylase ที่ใช้ในการสังเคราะห์ calcitriol เป็นเอนไซม์ที่พบบริเวณ mitochondria ของเซลล์ท่อไต
ส่วนต้น (proximal tubular cells) การท างานของเอนไซม์ 1-hydroxylase ถูกกระตุ้นได้จากการลดลงของระดับของ
calcium, phosphate และ vitamin D นอกจากนี้ยังถูกกระตุ้นได้โดยฮอร์โมน PTH, estrogen และ prolactin ส่วนการเพิ่มขึ้น

ของระดับ calcium, phosphate และ vitamin D จะมีผลยับยั้งการท างานของเอนไซม์ 1-hydroxylase
การได้รับ exogenous ergocalciferol (vitamin D2) ที่ได้จากพืชก็สามารถถูกเปลี่ยนแปลงที่ตับและไตได้เป็น
metabolites ต่างๆ เช่นเดียวกันกับ vitamin D3 ได้แก่ 25-OH vitamin D2 และ 1, 25 (OH)2 vitamin D2 ซึ่งมีฤทธิ์เช่นเดียวกับ
อนุพันธ์ของ vitamin D3
ปัจจัยควบคุมการสังเคราะห์ calcitriol
- ปัจจัยที่กระตุ้นการสังเคราะห์ calcitriol ได้แก่ การลดลงของระดับ plasma calcium และ plasma phosphate,
ฮอร์โมน PTH และการขาด vitamin D โดยในภาวะที่ระดับ calcium ในเลือดต่ า (hypocalcemia) มีผลกระตุ้น

การสังเคราะห์ calcitriol ทั้งจากการกระตุ้นเอนไซม์ 1-hydroxylase โดยตรง และยังมีผลทางอ้อมผ่านการ
กระตุ้นการหลั่งฮอร์โมน PTH ซึ่งฮอร์โมน PTH ก็มีผลกระตุ้นการสังเคราะห์ calcitriol เช่นกัน
- ปัจจัยที่ยับยั้งการสังเคราะห์ calcitriol ได้แก่ ฮอร์โมน FGF23 และ ระดับของ plasma calcium และ plasma
phosphate ที่เพิ่มสูงขึ้น นอกจากนี้ยังถูกควบคุมโดยระดับของ calcitriol เองอีกด้วย (negative feedback
mechanism)

เภสัชวิทยา_3P4 7







































รูปที่ 3 ขั้นตอนการสังเคราะห์ vitamin D3 สารตั้งต้นของการสังเคราะห์คือ 7-dehydrocholesterol ที่บริเวณผิวหนัง เมื่อ 7-
dehydrocholesterol ถูกกระตุ้นด้วยรังสี UV จะเกิดการสร้าง cholecalcifeol (vitamin D3) ซึ่งจะถูกเปลี่ยนแปลงต่อที่บริเวณ
ตับและไตด้วยปฏิกิริยาการเติมหมู่ hydroxy ที่ต าแหน่ง C25 และ C1 ในโครงสร้างทางเคมี ได้เป็น 25-hydroxycholecalciferol
และ 1,25-dihydroxycholecalciferol (calcitriol) ตามล าดับ (ดัดแปลงจาก Katzung et al., 2012).

ฤทธิ์ทางสรีรวิทยาของ calcitriol
Vitamin D ออกฤทธิ์ผ่าน vitamin D receptor ซึ่งจัดเป็น nuclear receptor ที่พบได้ทั่วร่างกาย ฤทธิ์โดยรวมของ
calcitriol คือจะท าให้มีการเพิ่มขึ้นของระดับ plasma calcium และ plasma phosphate โดยเกิดจากฤทธิ์ของ vitamin D ต่อ
อวัยวะต่างๆดังต่อไปนี้
1) กระตุ้นการดูดซึมของ calcium และ phosphate จากล าไส้เล็ก โดยที่ calcitriol มีผลกระตุ้นให้เกิดการสังเคราะห์
calcium binding protein ขึ้นใหม่และ calcitriol ยังมีฤทธิ์กระตุ้นการดูดซึมของ calcium และ phosphate ผ่านการ
2+
ควบคุม Ca influx ผ่าน brush border และ basolateral membrane โดยไม่ต้องผ่านการสังเคราะห์โปรตีน
2) กระตุ้นการดึง calcium ออกจากกระดูก โดยมีผลกระตุ้นการเจริญและการท างานของ osteoclast ผ่านการเหนี่ยวน า
การสร้าง RANKL จาก osteoblast และมีผลลดการสังเคราะห์ collagen ของ osteoblast ท าให้เกิด bone
resorption อย่างไรก็ตามฤทธิ์ของ vitamin D ต่อกระดูกค่อนข้างที่จะซับซ้อน นอกจาก vitamin D จะมีฤทธิ์ในการดึง
calcium ออกจากกระดูกแล้ว vitamin D ยังเหนี่ยวน าการสร้างโปรตีน osteocalcin ซึ่งท าหน้าที่ควบคุมการสะสมแร่
ธาตุของกระดูก (mineralization) โดยพบว่าภาวะที่มีการขาด vitamin D จะท าให้กระบวนการ mineralization ของ
กระดูกเสียไป ท าให้กระดูกขาดความแข็งแรงและเกิดความผิดปกติของกระดูกได้ โดยการขาด vitamin D ท าให้เกิดโรค
Rickets ในเด็กหรือ osteomalacia ในผู้ใหญ่ ซึ่งผู้ป่วยมีกระดูกนิ่ม โค้งงอ ไม่แข็งแรง นอกจากนี้ vitamin D ยังมีฤทธิ์
สามารถกระตุ้นใหกระบวนการ bone formation ได้ด้วย
้

3) เพิ่มการดูดซึมกลับ (reabsorption) ของ calcium ที่ไต และลดการขับออกของ calcium และ phosphate ทางไต โดย
ที่ 25 (OH) vitamin D มีฤทธิ์ที่แรงกว่า 1,25 (OH)2 vitamin D ในการกระตุ้นการดูดซึมกลับของ calcium และ
phosphate ที่ไต
4) ยับยั้งการสังเคราะห์และการหลั่งของ PTH ซึ่งจัดเป็น negative feedback mechanism เนื่องจาก PTH กระตุ้นการ
สร้าง calcitriol ดังนั้นเมื่อมีการสร้าง calcitriol แล้วจึงสามารถไปยับยั้งการสร้าง PTH ได้

Calcitriol ออกฤทธิ์ผ่าน nuclear receptor และมีผลต่อการสร้าง DNA โดยที่สามารถพบ receptor ของ calcitriol ได้
ในหลายเนื้อเยื่อไม่ใช่เพียงที่กระดูก ทางเดินอาหาร และไตเท่านั้น ดังนั้น calcitriol จึงมีฤทธิ์ทางสรีรวิทยาหลายประการ เช่น
ควบคุมการหลั่ง PTH จากต่อมพาราไทรอยด์ ควบคุมการหลั่งฮอร์โมนอินซูลินจากตับอ่อน ควบคุมการสร้าง cytokine จาก
macrophage และ T cell และยังมีผลควบคุมการเพิ่มจ านวน (proliferation) และการพัฒนา (differentiation) ของเซลล์หลาย
ชนิดรวมทั้งเซลล์มะเร็งด้วย ดังนั้นปัจจุบันจึงมีการน า vitamin D และอนุพันธ์มาพัฒนาเพื่อใช้ประโยชน์ทางคลินิกที่หลากหลาย
เภสัชจลนศาสตร์
Vitamin D เป็นวิตามินที่ละลายในไขมันและต้องการ bile salt ช่วยในการดูดซึม vitamin D และ metabolites จะจับ
กับ carrier protein ใน plasma คือ vitamin D-binding protein ดังที่กล่าวข้างต้น ซึ่ง vitamin D-binding protein นี้มี
ความชอบจับต่อ 25(OH) vitamin D และ 24, 25 (OH)2 vitamin D ที่สูง (high affnitiy) แต่มีความชอบจับต่อ vitamin D และ
1, 25 (OH)2 vitamin D ที่ต่ า (low affinity) vitamin D ถูกก าจัดที่ตับและส่วนมากขับออกทางอุจจาระ ร่างกายสามารถสะสม
vitamin D ส่วนเกินไว้ที่เนื้อเยื่อไขมันได้
25-OH vitamin D เป็นรูปแบบของ vitamin D ที่พบได้มากในกระแสเลือด มีค่า half-life ประมาณ 19 วันและมีระดับ
ความเข้มข้นประมาณ 15-50 นาโนกรัม/มิลลิลิตร ส่วน calcitriol มีค่า half-life ประมาณ 3-5 วัน ทั้ง calcitriol และ 25-OH
vitamin D สามารถถูกเปลี่ยนแปลงโดยเอนไซม์ 24-hydroxylase ได้เป็นสาร 1, 24, 25 (OH)3 vitamin D และ 24, 25 (OH)2
vitamin D ซึ่งมีฤทธิ์ที่ต่ าลง และถูกขับออกจากร่างกาย
การใช้ประโยชน์ทางคลินิก
1) ใช้เพื่อป้องกันและรักษาโรคที่เกิดจากการขาด vitamin D (vitamin D deficiency) เช่น Rickets, osteomalacia เป็น
ต้น การขาด vitamin D อาจมีสาเหตุจากความบกพร่องของการดูดซึม vitamin D ในอาหาร (malabsorption) หรือ
เกิดจากความบกพร่องในการท างานของตับหรือไต ซึ่งเป็นอวัยวะที่ท าหน้าที่สังเคราะห์ active form ของ vitamin D
2) ใช้ส าหรับการรักษาภาวะ hypocalcemia ที่เกิดจากภาวะ hypoparathyroidism
3) ใช้ส าหรับการรักษาภาวะความผิดปกติของกระดูก (osteodystrophy) จากโรคไตวายเรื้อรัง (chronic kidney disease)
ซึ่งเกิดจากการที่ความสามารถของการสร้าง calcitriol ที่ไตลดลง
รูปแบบยาเตรียม
รูปแบบยาเตรียมของ vitamin D และอนุพันธ์ที่มีใช้ทางคลินิกส าหรับแก้ไขภาวะที่เกี่ยวข้องกับการขาด vitamin D ได้แก่
®
1) Alfacalcidol หรือ 1-alphahydroxy vitamin D3 (One-Alpha ) เป็น vitamin D3 ในรูปที่มีการเติม hydroxyl group
ในต าแหน่งที่ 1 ของโครงสร้างทางเคมีเรียบร้อยแล้ว เมื่อเข้าสู่ร่างกายจะถูกเปลี่ยนแปลงเป็น 1, 25-dihydroxy vitamin
D3 โดยการเติม hydroxyl group ในต าแหน่งที่ 25 ที่บริเวณตับ ยา alfacalcidol มีในรูปยาแคปซูลขนาดเม็ดละ 0.25
ไมโครกรัม และ 1 ไมโครกรัม ให้โดยการรับประทานและถูกดูดซึมได้ดีที่บริเวณล าไส้เล็ก
2) Calcitriol ซึ่งเป็น vitamin D ในรูป active form มีทั้งในรูปแบบยาแคปซูลส าหรับรับประทาน ขนาดเม็ดละ 0.25
®
®
ไมโครกรัม (Rocaltrol ) และยาฉีด (Calcijex )
3) รูปแบบอื่นๆ ได้แก่ ergocalciferol (vitamin D2), dihydrotachysterol, calcifediol (25-(OH) vitamin D3)
4) Doxercalciferol (1-alphahydroxy vitamin D2) และ paricalcitol (19-nor-1, 25-dihydroxy vitamin D2) ยาทั้ง 2
ชนิดนี้จัดเป็นยาใหม่ที่ได้รับการอนุมัติให้ใช้ในการรักษาภาวะ secondary hyperparathyroidism ในผู้ป่วย chronic
kidney disease

เภสัชวิทยา_3P4 9



นอกจากรูปแบบยาเตรียมดังกล่าวข้างต้น ปัจจุบันยังมียาใหม่ที่เป็นอนุพันธ์ของ calcitriol ซึ่งมีข้อบ่งใช้อื่นนอกเหนือจาก
®
เพื่อการแก้ไขภาวะการขาด vitamin D ได้แก่ calcipotriene (calcipotriol, Daivonex ) ซึ่งมียาเตรียมในรูปแบบยาครีมทา
ภายนอกใช้ส าหรับการรักษาโรคสะเก็ดเงิน (psoriasis) ยามีกลไกการออกฤทธิ์โดยยับยั้งการเพิ่มจ านวนของ keratinocytes
อาการไม่พึงประสงค์
อาการไม่พึงประสงค์จากการใช้ vitamin D ได้แก่ hypercalcemia ท าให้มีอาการต่างๆ เช่น ท้องผูก ซึมเศร้า อ่อนแรง
อ่อนเพลียอย่างมาก (fatigue) เป็นต้น นอกจากนี้ยังมีผลต่อไตคือท าให้เสียความสามารถในการท าให้ปัสสาวะมีความเข้มข้น เกิด
ภาวะปัสสาวะบ่อย (polyuria) และกระหายน้ าบ่อย (polydipsia) และหากมีภาวะ hypercalcemia เป็นเวลานานจะมีการสะสม
ของเกลือแคลเซียมที่ไต ท าให้เกิดนิ่วที่ไต (renal stone) และไตวาย (renal failure) ได้ ขณะที่ได้รับ vitamin D ควรมีการติดตาม
วัด plasma calcium ทุกสัปดาห์

2.3 Fibroblast growth factor 23 (FGF23)
FGF23 เป็น single chain protein ประกอบด้วยกรดอะมิโน 251 ตัว ที่สังเคราะห์จากเซลล์ osteoblast และ
osteocyte ของกระดูก มีฤทธิ์ทางสรีรวิทยาที่ส าคัญคือ
1) ยับยั้งการสังเคราะห์ calcitriol
2) ยับยั้งการดูดซึมกลับของ phosphate ที่ไต จึงมีผลเพิ่มการขับออกของ phosphate ทางปัสสาวะ
3) ลดการสะสมของแร่ธาตุที่กระดูก (bone mineralization) จากการลดลงของระดับ plasma phosphate
FGF23 ออกฤทธิ์โดยการเข้าจับกับ FGF receptor โดยที่จะต้องมีการท างานของ accessory receptor คือ Klotho
receptor อยู่ด้วย ทั้ง Klotho receptor และ FGF receptor มีความจ าเป็นส าหรับการออกฤทธิ์ของ FGF23 หากมีการผ่าเหล่า
ของ Klotho receptor จะท าให้ FGF23 ไม่สามารถท างานได้และท าให้มีระดับของ phosphate และ calcitriol เพิ่มสูงขึ้น และ
ผู้ป่วยจะเกิดความชราก่อนวัยอันควร (premature aging)
การสังเคราะห์ FGF23 ถูกกระตุ้นได้โดย calcitriol และถูกยับยั้งได้โดยโปรตีนที่ชื่อว่า dentin matrix protein (DMP1)
ซึ่งพบได้ที่บริเวณ osteocytes นอกจากนี้ภาวะ hypophosphatemia มีผลยับยั้งการสร้าง FGF23 เช่นเดียวกัน การผ่าเหล่าของ
DMP1 gene ส่งผลให้เกิดการเพิ่มขึ้นของระดับ FGF23 จึงท าให้ระดับของ plasma phosphate ลดลงและเกิดภาวะที่กระดูกนิ่ม
ขาดความแข็งแรง จากความบกพร่องของการสะสมแร่ธาตุที่กระดูก (osteomalacia) ได้ การหลั่งของ FGF23 จ าเป็นต้องมีการ
เกิดปฏิกิริยา O-glycosylation โดยอาศัยการท างานของเอนไซม์ glycosyl transferase (GALNT3) การผ่าเหล่าของเอนไซม์นี้จะ
ท าให้การหลั่งของ FGF23 เกิดขึ้นไม่ได้ ท าให้มีระดับของ plasma phosphate และ calcitriol เพิ่มสูงขึ้น
หากร่างกายมีระดับของฮอร์โมน FGF23 ที่สูงมากเกินไปจะท าให้เกิดภาวะ osteomalacia จากฤทธิ์ของ FGF23 ในการ
ยับยั้งการสังเคราะห์ calcitriol และฤทธิ์เพิ่มการขับออกของ phosphate ระดับของฮอร์โมน FGF23 ที่เพิ่มสูงขึ้นอาจเกิดจาก
ความผิดปกติทางพันธุกรรม ท าให้มีการสร้างฮอร์โมน FGF23 ที่ไม่สามารถถูกท าลายได้ด้วยเอนไซม์ที่ท าหน้าที่ย่อยสลาย FGF23
ท าให้เกิดความผิดปกติของกระดูกซึ่งผู้ป่วยมีระดับ plasma phosphate ที่ลดลงเรียกว่า autosomal dominant
hypophosphatemic rickets
ในผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรัง (chronic kidney disease, CKD) พบว่ามีระดับของ FGF23 เพิ่มสูงขึ้น โดยมีความสัมพันธ์กับ
ภาวะ hyperphosphatemia ที่พบในผู้ป่วย การเพิ่มขึ้นของระดับ FGF23 นี้คาดว่าเป็นการปรับตัวของร่างกายเพื่อคงระดับของ
phosphate ในร่างกายให้สมดุล มีการศึกษาพบว่าการเพิ่มขึ้นของระดับ FGF23 มีความเกี่ยวข้องกับอัตราการเสียชีวิตที่เพิ่มขึ้น
อีกทั้งยังเกี่ยวข้องการการเกิดภาวะกล้ามเนื้อหัวใจห้องล่างซ้ายโต (left ventricular hypertrophy) การท างานของเยื่อบุผนัง
หลอดเลือดที่บกพร่อง (endothelial dysfunction) และการด าเนินไปของโรคไตวายเรื้อรังอีกด้วย ดังนั้นระดับของ FGF23 ที่เพิ่ม
สูงขึ้นในผู้ป่วย CKD อาจเกี่ยวข้องโดยตรงกับการบาดเจ็บหรือความผิดปกติที่เกิดขึ้นของเนื้อเยื่อหัวใจ หลอดเลือดและไต

ตารางที่ 1 ฤทธิ์ทางสรีรวิทยาของฮอร์โมน parathyroid hormones (PTH), vitamin D และ fibroblast growth factor 23
(FGF23) (ดัดแปลงจาก Katzung et al., 2012)

อวัยวะ PTH Vitamin D FGF23
เป้าหมาย

ล าไส้เล็ก เพิ่มการดูดซึม calcium และ Calcitriol มีฤทธิ์เพิ่มการดูดซึม ลดการดูดซึม calcium และ
ิ่
phosphate จากฤทธิ์เพมการ calcium และ phosphate phosphate จากฤทธิ์ยับยั้งการ
สังเคราะห์ calcitriol สังเคราะห์ calcitriol



ไต เพิ่มการดูดซึมกลับของ calcium Calcitriol และ 25- เพิ่มการขับออกของ phosphate
ลดการขับออกของ calcium hydroxycholecalciferol ลดการขับ
เพิ่มการขับออกของ phosphate ออกของ calcium และ phosphate



กระดูก ขนาดสูงมีผลเพิ่มการดึง Calcitriol มีฤทธิ์เพิ่มการดึง calcium ลดกระบวนการสะสมแร่ธาตุที่
calcium และ phosphate ออก และ phosphate ออกจากกระดูกผ่าน กระดูก (bone mineralization)
จากกระดูกผ่านกระบวนการ กระบวนการ bone resorption จากการเหนี่ยวน าให้ระดับ
bone resorption Calcitriol และ 24,25- plasma phosphate ต่ าลง

ขนาดต่ ามีฤทธิ์กระตุ้น dihydroxycholecalciferol มีฤทธิ์เพิ่ม (hypophosphatemia)
กระบวนการ bone formation กระบวนการ bone formation ด้วย

ผลโดยรวม เพิ่มระดับ calcium เพิ่มทั้งระดับ calcium และ ลดระดับ phosphate
ต่อระดับของ ลดระดับ phosphate phosphate
calcium
และ
phosphate
ในกระแส
เลือด


ฮอร์โมนอื่น ๆ ที่มีบทบาทรองในการควบคุมสมดุลของแร่ธาตุที่กระดูก
2.4 Calcitonin
ฮอร์โมน calcitonin หลั่งจาก parafollicular cell (C-cells) ของต่อมไทรอยด์ calcitonin เป็น single chain peptide
ที่ประกอบด้วยกรดอะมิโนจ านวน 32 ตัว จากโครงสร้างทางเคมีพบว่าพันธะ disulfide ที่ต าแหน่ง 1 และ 7 จ าเป็นต่อการออก
ฤทธิ์ของ calcitonin ฮอร์โมน calcitonin จากปลาแซลมอน (salmon calcitonin) มีความแตกต่างจาก calcitonin ของมนุษย์ที่
กรดอะมิโนในต าแหน่งที่ 13 และ 16 และมีความแรงมากกว่า calcitonin ของมนุษย์ จึงมีการสังเคราะห์ salmon calcitonin
(synthetic salmon calcitonin) เพื่อใช้ประโยชน์ทางคลินิก
เภสัชจลนศาสตร์

เภสัชวิทยา_3P4 11


ฮอร์โมน calcitonin ของมนุษย์มี half-life 10 นาที และมีอัตราการก าจัด (metabolic clearance) ประมาณ 8-9
มิลลิลิตร/กิโลกรัม/นาที ส่วน salmon calcitonin (salcatonin) มี half-life ที่ยาวกว่า และมี metabolic clearance ประมาณ
3 มิลลิลิตร/กิโลกรัม/นาที โดยที่ clearance ของ calcitonin ส่วนใหญ่เกิดขึ้นที่ไต
ฤทธิ์ทางสรีรวิทยา
Calcitonin ออกฤทธิ์ผ่าน calcitonin receptor ซึ่งเป็น G-protein coupled receptor ฤทธิ์หลักของ calcitonin คือลด
ระดับของ calcium และ phosphate ในกระแสเลือดโดยออกฤทธิ์ต่อกระดูกและไตดังนี้
1) ยับยั้งกระบวนการ bone resorption ซึ่งแม้ในช่วงแรกจะไม่ส่งผลต่อ bone formation แต่ต่อมาจะมีผลลดทั้ง bone
resorption และ bone formation
2) ลดการดูดซึมกลับ (reabsorption) ของทั้ง calcium และ phosphate ที่บริเวณไต และลด reabsorption ของ ions
2+
+
+
อื่นๆได้แก่ Na , K , Mg
+
-
+
Calcitonin ยังมีฤทธิ์ต่อเนื้อเยื่ออื่นๆ เช่น ลดการหลั่ง gastrin และ gastric acid, เพิ่มการหลั่งของ Na , K , Cl และน้ า
ที่ทางเดินอาหาร เป็นต้น
Calcitonin มีผลยับยั้งฤทธิ์ของ PTH และเป็นฮอร์โมนที่มีบทบาทป้องกันการสลายของกระดูกในภาวะที่ร่างกายต้องการ
calcium เพิ่มมากขึ้น (calcium stress) เช่น การตั้งครรภ์ การให้นมบุตร หรือในขณะช่วงที่มีการเจริญเติบโตของร่างกายเพิ่ม
สูงขึ้น เป็นต้น
ปัจจัยที่ควบคุมการหลั่ง calcitonin
การควบคุมการหลั่งของ calcitonin ขึ้นกับระดับความเข้มข้นของ plasma calcium โดยเมื่อระดับ plasma calcium
เพิ่มสูงขึ้น จะมีผลกระตุ้นการหลั่ง calcitonin นอกจากนี้การหลั่งของ calcitonin ยังถูกกระตุ้นโดยฮอร์โมนต่างๆ เช่น
catecholamines, glucagon, gastrin และ cholescystokinin เป็นต้น
รูปแบบยาเตรียม
®
รูปแบบยาเตรียมของ calcitonin ที่มีจ าหน่ายได้แก่ synthetic salmon calcitonin (Miacalcic ) ในรูปแบบยาสูดพ่น
ทางจมูก (nasal spray) (ขนาด 200 ยูนิต/dose) หรือ ยาฉีด (ขนาด 50 ยูนิต/มิลลิลิตร หรือ 100 ยูนิต/มิลลิลิตร) ซึ่งสามารถให้
โดยการฉีดเข้าใต้ผิวหนังหรือฉีดเข้ากล้ามเนื้อ
การใช้ประโยชน์ทางคลินิก
ในมนุษย์การที่ระดับ calcitonin เพิ่มขึ้นหรือลดลงไม่ได้มีผลท าให้เกิดความผิดปกติใด อย่างไรก็ตามจากฤทธิ์ที่
calcitonin สามารถยับยั้ง bone resorption และลดระดับของ plasma calcium จึงเป็นยาที่มีการน ามาใช้ประโยชน์ในการ
รักษาความผิดปกติที่เกี่ยวข้องกับการท างานของ osteoclast ที่มากเกินไป ดังต่อไปนี้
1) รักษา Paget’s disease of bone ซึ่งเป็นภาวะที่มีการท างานของ osteoclast มากผิดปกติ ท าให้เกิดกระบวนการ
bone resorption เกิดขึ้นมากผิดปกติอย่างไร้การควบคุมและมีการสร้างกระดูกขึ้นมาใหม่ที่ไม่สมบูรณ์ โดยที่
calcitonin สามารถช่วยลดอาการปวดกระดูกในผู้ป่วยโรค Paget’s disease of bone ลงได้
2) แก้ไขภาวะ hypercalcemia
- ภาวะ hypercalcemia ฉุกเฉิน: ให้ทางหลอดเลือดด าในขนาดวันละ 5-10 ยูนิต/กิโลกรัม โดยการหยดเข้า
หลอดเลือดด า (IV infusion) เป็นเวลาอย่างน้อย 6 ชั่วโมง หรือ ฉีดเข้าทางหลอดเลือดด าอย่างช้าๆ แบ่งให้วัน
ละ 2-4 ครั้ง
- ภาวะ hypercalcemia แบบเรื้อรัง (chronic hypercalcemia): ฉีดยาเข้าใต้ผิวหนัง (SC) หรือฉีดยาเข้า
กล้ามเนื้อ (IM) วันละ 5-10 ยูนิต/กิโลกรัม โดยอาจให้วันละครั้ง หรือแบ่งให้วันละ 2 ครั้ง
3) บรรเทาอาการปวดกระดูกในผู้ป่วย osteoporosis ที่มีกระดูกหัก โดยใช้ยาในระยะสั้น
4) รักษาภาวะที่มีการสูญเสียมวลกระดูกอย่างเฉียบพลัน (acute bone loss)
อาการไม่พึงประสงค์

อาการไม่พึงประสงค์ที่พบจากการใช้ยา calcitonin ได้แก่ คลื่นไส้ อาเจียน หน้าแดง (facial flushing) รู้สึกคล้ายเข็มทิ่ม
(tingling sensation) ที่มือ และการรับรสผิดปกติ
ปัจจุบันได้มีรายงานว่าผู้ป่วยที่ได้รับ salmon calcitonin รูปแบบ nasal spray เพื่อรักษาโรคกระดูกพรุนในหญิงวัย
หมดประจ าเดือน (postmenopausal osteoporosis) มีความเสี่ยงของการเกิดมะเร็งที่เพิ่มสูงขึ้น เมื่อได้รับยาเป็นระยะเวลานาน
โดยพบว่าการใช้ยา calcitonin nasal spray เป็นระยะเวลานานเพิ่มอัตราการเกิดมะเร็งได้ 2.4% อย่างไรก็ตามความเสี่ยงของการ
เกิดมะเร็งที่เพิ่มขึ้นนี้ไม่พบเมื่อใช้ยาในระยะสั้น และยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัดว่า calcitonin เป็นสาเหตุของการเกิดมะเร็งโดยตรง
หรือไม่ ในเดือนกรกฎาคม ปีค.ศ.2012 คณะกรรมการ the European Medicines Agency (EMA) ของสหภาพยุโรปได้สรุปว่า
การใช้ยา calcitonin เป็นระยะเวลานานส่งผลให้มีความเสี่ยงของการเกิดมะเร็งเพิ่มมากขึ้น จึงไม่ควรใช้ยา calcitonin ส าหรับการ
รักษา osteoporosis อีกต่อไป และควรใช้ calcitonin ในรูปแบบยาฉีดเป็นระยะเวลาสั้นส าหรับการรักษา Paget’s disease,
acute bone loss และภาวะ hypercalcemia จากมะเร็งเท่านั้น ทั้งนี้เนื่องจากความเสี่ยงจากการใช้ยานี้มีมากกว่าประโยชน์ที่
ผู้ป่วยจะได้รับ ส าหรับในประเทศไทย salmon calcitonin ในรูปแบบ nasal spray ไม่อยู่ในบัญชียาหลักแห่งชาติปีพ.ศ.2559
เนื่องจากมีข้อมูลที่ชัดเจนว่าเพิ่มความเสี่ยงของการเกิดมะเร็งและมีข้อมูลด้านประสิทธิภาพที่ไม่เพียงพอ ส่วน salmon calcitonin
ในรูปแบบยาฉีด (sterile solution for injection) อยู่ในบัญชี ง ของบัญชียาหลักแห่งชาติ โดยมีเงื่อนไขให้ใช้ในระยะเวลาสั้นที่สุด
และขนาดต่ าสุดที่มีประสิทธิผลในการรักษาในผู้ป่วย osteoporosis ที่มีอาการปวดเฉียบพลันหลังจากกระดูกหัก และในผู้ป่วยที่มี
ภาวะ severe hypercalcemia เท่านั้น
2.5 Glucocorticoids
ระดับของ glucocorticoids ที่ปกติในร่างกายมีความจ าเป็นส าหรับกระบวนการ osteoblast differentiation แต่การ
ได้รับ glucocorticoids ในขนาดที่สูงเกินไปจะยับยั้ง bone formation จากการยับยั้ง osteoblast differentiation และยับยั้ง
การท างานของ osteoblast ดังนั้นการใช้ glucocorticoids ในขนาดสูงจึงเป็นสาเหตุน าไปสู่การเกิด osteoporosis ได้ในผู้ใหญ่
และมีผลท าให้การพัฒนาของกระดูกในเด็กหยุดลงได้ด้วย นอกจากนี้ glucocorticoids ยังสามารถต้านฤทธิ์ของ vitamin D ใน
การกระตุ้นการดูดซึม calcium ที่ล าไส้เล็ก อีกทั้งมีฤทธิ์เพิ่มการขับออกของ calcium ที่ไต และยับยั้ง bone formation ด้วย
Glucocorticoids มีประโยชน์ส าหรับการแก้ไขภาวะ hypercalcemia จากมะเร็งต่อมน้ าเหลือง (lymphoma) และ
granulomatous disease (เช่น sarcoidosis เป็นต้น) ที่มีการสร้าง calcitriol มากผิดปกติ หรือภาวะความเป็นพิษจาก vitamin
D (vitamin D intoxication) การใช้ glucocorticoids ต้องให้ด้วยความระมัดระวังเนื่องจากการได้รับ glucocorticoids เป็น
เวลานานจะส่งผลให้เกิด osteoporosis ได้

2.6 Estrogen
Estrogen มีฤทธิ์ช่วยคงความแข็งแรงของกระดูก (bone integrity) โดยที่ estrogen จะยับยั้ง cytokines ที่ท าหน้าที่
เรียกระดม osteoclast และต้านฤทธิ์เหนี่ยวน า bone resorption และสลาย calcium ออกจากกระดูกของฮอร์โมน PTH ได้
ฮอร์โมน estrogen สามารถป้องกันการสูญเสียมวลกระดูกอย่างรวดเร็วในช่วงวัยหมดประจ าเดือนได้ ฮอร์โมน estrogen มีฤทธิ์
โดยตรงต่อกระดูกผ่านการเข้าจับกับ estrogen receptor ที่บริเวณกระดูก โดยมีผลต่อ bone remodeling เมื่อให้ฮอร์โมน
estrogen พบว่ามีการเพิ่มขึ้นของระดับ calcitriol ในกระแสเลือด ซึ่งระดับของ calcitriol ที่เพิ่มขึ้นอาจเกิดจากการลดลงของ
ระดับ calcium และ phosphate ใน plasma และการเพิ่มขึ้นของฮอร์โมน PTH
ฮอร์โมน estrogen มีบทบาทต่อการท างานของกระดูกทั้งในเพศหญิงและเพศชาย โดยพบว่าผู้ชายที่ขาด estrogen
receptor หรือไม่สามารถสร้างฮอร์โมน estrogen ได้เนื่องจากขาดเอนไซม์ aromatase จะมีความบกพร่องของมวลกระดูกเกิด
ภาวะมวลกระดูกพร่อง (osteopenia) และไม่สามารถเกิดการปิดของ epiphyses ได้
การใช้ประโยชน์ทางคลินิกของ estrogen คือ ใช้เพื่อการรักษาและป้องกันการเกิดกระดูกพรุนในหญิงวัยหมด
ประจ าเดือน (postmenopausal osteoporosis) อย่างไรก็ตามการใช้ estrogen เป็นเวลานานอาจท าให้เกิดอาการไม่พึงประสงค์
จึงมักมีการใช้สารที่ออกฤทธิ์เป็น selective estrogen receptor modulators (SERMs) ทดแทน (เช่น raloxifene เป็นต้น) ซึ่ง
จะช่วยลดการเกิดอาการไม่พึงประสงค์ต่อบางเนื้อเยื่อ เช่น มดลูก หรือเต้านม ได้

เภสัชวิทยา_3P4 13




3. สารที่ไม่ใช่ฮอร์โมนที่มีผลต่อเมแทบอลิซึมของกระดูก (Non-hormonal agents affecting bone metabolism)
3.1 Bisphosphonates
Bisphosphonates เป็นอนุพันธ์ของ pyrophosphate โดยที่ต าแหน่ง P-O-P ถูกแทนที่ด้วย P-C-P ซึ่งท าให้ได้สารที่ไม่
ถูกท าลายโดยง่าย การมีโครงสร้างทางเคมีเช่นนี้ท าให้ยาจับกับ hydroxyapatite ในกระดูกได้ดีมาก ยามีความชอบจับกับกระดูก
มากโดยเข้าจับกับพื้นผิวของกระดูกที่ก าลังมีกระบวนการ bone remodeling และยาสามารถถูกน าเข้าไปอยู่ใน osteoclast ได้
โดยผ่านกระบวนการ endocytosis
ยาในกลุ่ม bisphosphonates แบ่งออกเป็นรุ่นต่างๆตามโครงสร้างทางเคมี (รูปที่ 4) ได้แก่
®
®
1) First-generation bisphosphonates ได้แ ก่ medronate, clodronate (Bonefos ), etidronate (Difosfen ),
tiludronate โครงสร้างทางเคมีของยากลุ่มนี้มี side chain ที่สั้นหรือมี chlorophenol group ยากลุ่มนี้มีความแรงต่ า
และอาจเหนี่ยวน าให้เกิดความบกพร่องในการสะสมแร่ธาตุของกระดูก (bone demineralization) ได้
®
®
2) Second-generation bisphosphonates ได้แก่ alendronate (Fosamax ), pamidronate (Aredia ), ibandronate
®
(Bonviva ) โครงสร้างทางเคมีของยามี nitrogen group ในบริเวณ side chain ยามีความแรงมากกว่า first-
generation 10-100 เท่า
®
®
3) Third-generation bisphosphonates ได้แก่ risedronate (Actonel ), zoledronate (Aclasta ) สูตรโครงสร้างมี
heterocyclic ring ที่มี nitrogen atom อยู่ภายใน ยามีความแรงสูงกว่า first-generation ถึง 10,000 เท่า
กลไกการออกฤทธิ์
ยามีฤทธิ์ยับยั้งกระบวนการสลายกระดูกโดยมีกลไกการออกฤทธิ์ได้แก่
1) ยับยั้งการเรียกระดม osteoclast (osteoclast recruitment)
2) เหนี่ยวน าให้เกิดการตาย (apoptosis) ของ osteoclast ท าให้ osteoclast มีจ านวนลดลง ฤทธิ์นี้จัดเป็นฤทธิ์หลักของ
first-generation bisphosphonates ในการยับยั้ง bone resorption โดยที่ยากลุ่ม first-generation
bisphosphonates จะถูกเมแทบอลิซึมได้เป็นอนุพันธ์ของ ATP ที่ไม่ถูกท าลาย (nonhydrolyzable ATP analog) ซึ่ง
จะสะสมใน osteoclast และเหนี่ยวน าให้เกิด osteoclast apoptosis
3) กระตุ้นการท างานของ osteoblast และเพิ่มจ านวนของ osteoblast
4) เหนี่ยวน าให้ osteoblast สร้างสารออกมา 2 ชนิดคือ 1) osteoclast resorption inhibitor (ORI) ซึ่งจะยับยั้งการ
ท างานของ osteoclast โดยตรง และ 2) osteoprotegerin (OPG) ซึ่งมีฤทธิ์จับกับ RANKL และเมื่อ OPG จับกับ
RANKL จะท าให้ RANKL ไม่สามารถกระตุ้นการท างานของ osteoclast จึงลดการสลายกระดูกโดย osteoclast
5) ยากลุ่ม bisphosphonates ที่มีหมู่ amino (amino bisphosphonates) เช่น alendronate, risedronate,
ibandronate, zoledroante และ pamidronate เป็นต้น มีฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์ farnesyl pyrophosphate synthase
ซึ่งเป็นเอนไซม์ใน mevalonate pathway ส่งผลท าให้ไม่สามารถสังเคราะห์ isoprenoids ซึ่งเป็นสารที่จ าเป็นต่อการ
เกิดปฏิกิริยา prenylation ได้ จากการที่ปฏิกิริยา prenylation มีความส าคัญต่อการท างานและการอยู่รอดของ
osteoclast ดังนั้นการยับยั้งเอนไซม์ใน mevanolate pathway จึงส่งผลยับยั้งการท างานของ osteoclast ได้ เอนไซม์
ใน mevalonate pathway จัดเป็นเป้าหมายใหม่ในการพัฒนายารักษาโรคกระดูกพรุน จากการศึกษาในสัตว์ทดลอง
พบว่ายากลุ่ม HMG CoA reductase inhibitors (statins) ซึ่งเป็นยาลดระดับไขมันในเลือดที่ออกฤทธิ์ผ่านการยับยั้ง
เอนไซม์ HMG CoA reductase ใน mevalonate pathway ของการสังเคราะห์ cholesterol มีผลสามารถเพิ่ม bone
formation ได้
6) ยากลุ่ม bisphosphonates อาจมีผลอื่นๆเพิ่มเติมต่อเซลล์ได้แก่ ยบยั้งการสร้าง calcitriol, ยับยั้ง glycolysis ของเซลล์
ั
กระดูก, ยับยั้ง cell growth, ท าให้เกิดการเปลี่ยนแปลงการท างานของเอนไซม์บางชนิดเช่น acid phosphatase,
alkaline phosphatase เป็นต้น

รูปที่ 4 โครงสร้างทางเคมีของยากลุ่ม bisphosphonates

เภสัชจลนศาสตร์
ยาชนิดที่ให้โดยการรับประทาน เช่น alendronate, risedronate, clodronate เป็นต้น ดูดซึมได้ไม่ดีนักจากทางเดิน
อาหาร (น้อยกว่าร้อยละ 1-3 ของปริมาณยาที่รับประทาน) อาหารรวมทั้งเครื่องดื่มมีผลรบกวนการดูดซึมของยา ดังนั้นจึงต้องให้ยา
ขณะที่ท้องว่าง โดยแนะน าให้รับประทานยาก่อนอาหารมื้อแรกของวันอย่างน้อย 30 นาที นอกจากนี้การดูดซึมยายังถูกรบกวนโดย
แคลเซียม จึงไม่ควรให้ยานี้ร่วมกับแคลเซียม และควรรับประทานยาร่วมกับน้ าเปล่าเท่านั้น (ห้ามรับประทานยาร่วมกับน้ าแร่) ยา
บางตัวในกลุ่ม (เช่น pamidronate เป็นต้น) ไม่สามารถให้โดยการรับประทานได้เนื่องจากก่อให้เกิดการระคายเคืองกระเพาะ
อาหารมากต้องให้ทาง parenteral ในรูปแบบหยดเข้าหลอดเลือดด า (IV infusion) โดยให้อย่างช้าๆ ยามากกว่าครึ่งหนึ่งที่ถูกดูด
ซึมได้จะสะสมได้ในกระดูก ที่เหลือจะถูกขับออกในรูปที่ไม่เปลี่ยนแปลงทางปัสสาวะ จากการที่ยาขับออกทางไตเป็นหลัก จึงต้อง
ปรับลดขนาดยาในผู้ที่มีการท างานของไตบกพร่อง และไม่ควรใช้ยาในผู้ที่มีค่า creatinine clearance ต่ ากว่า 30 มิลลิลิตร/นาที
การใช้ประโยชน์ทางคลินิก
1) รักษาโรค Paget’s disease of bone
2) ป้องกันและรักษาโรคกระดูกพรุนในหญิงวัยหมดประจ าเดือน (postmenopausal osteoporosis) ยากลุ่ม
bisphosphonates ที่ได้รับการอนุมัติให้ใช้ส าหรับการป้องกันและรักษา postmenopausal osteoporosis ได้แก่
- Alendronate ชนิดรับประทาน
- Risedronate ชนิดรับประทาน
- Ibandronate ชนิดรับประทานและชนิดฉีดเข้าเส้นเลือดด า

เภสัชวิทยา_3P4 15


- Zoledronate ชนิดฉีดเข้าเส้นเลือดด า
3) รักษาโรคกระดูกพรุนที่เกิดจากการได้รับยากลุ่ม glucocorticoids (glucocorticoid-induced osteoporosis)
4) รักษาภาวะ hypercalcemia ที่เกิดจากโรคมะเร็ง (malignant hypercalcemia) ยาที่ได้รับการอนุมัติข้อบ่งใช้นี้ได้แก่
pamidronate, ibandronate, disodium clodronate, zoledronate
การใช้ยากลุ่ม bisphosphonates เพื่อป้องกันและรักษา postmenopausal osteoporosis
Alendronate และ risedronate ให้โดยการรับประทานวันละครั้งหรือสัปดาห์ละครั้ง ขณะที่ ibandronate ให้โดยการ
รับประทานวันละครั้ง หรือรับประทานเดือนละครั้ง หรือในรูปแบบยาฉีดให้โดยการฉีดเข้าทางหลอดเลือดด าทุก 3 เดือน ส่วน
zoledronate ให้โดยการฉีดเข้าทางหลอดเลือดด าสามารถให้เพียงปีละครั้ง ยาทั้ง 4 ชนิดมีประสิทธิภาพในการป้องกันภาวะ
กระดูกสันหลังหักได้ดี และสามารถป้องกันการหักของกระดูกบริเวณอื่นได้เช่นกัน แต่มีประสิทธิภาพในการป้องกันที่ต่ ากว่า
เมื่อเรียงล าดับความชอบจับกับกระดูกจากมากไปน้อยได้แก่ zoledronate > alendronate > ibandronate >
risedronate ซึ่งแสดงว่า zoledronate ชอบจับกับกระดูกมากที่สุดและน่าจะมีระยะเวลาในการออกฤทธิ์นานที่สุด และเมื่อ
เรียงล าดับของความสามารถในการยับยั้งเอนไซม์ farnesyl pyrophosphate synthase จากมากไปน้อยได้แก่ zoledronate >
risedronate > ibandronate > alendronate ดังนั้นจึงคาดเดาได้ว่า zoledronate จึงน่าจะมีความแรงในการยับยั้งการสลาย
กระดูกมากที่สุด
การใช้ยากลุ่ม bisphosphonates ให้มีประสิทธิภาพในการป้องกันการเกิดกระดูกหัก มีความจ าเป็นที่จะต้องใช้ยาอย่าง
ต่อเนื่อง การใช้ยารับประทานต้องให้โดยการรับประทานก่อนอาหาร และนั่งตัวตรงหรือยืนตัวตรงเป็นเวลาอย่างน้อยเป็นเวลา 30
นาทีหลังรับประทานยา ซึ่งการที่ต้องรับประทานยาเช่นนี้ทุกวันอาจท าให้ความร่วมมือในการใช้ยาของผู้ป่วยลดลงและน าไปสู่ความ
ล้มเหลวในการรักษาได้ จากการศึกษาพบว่าการรับประทานยา alendronate และ risedronate สามารถให้สัปดาห์ละครั้งได้และ
มีประสิทธิภาพที่เท่าเทียมกับการให้ยาวันละครั้ง นอกจากนี้ยังมีการพัฒนาวิธีการให้ยาที่ช่วยเพิ่มความร่วมมือในการใช้ยาของ
ผู้ป่วย โดยการรับประทานยาเพียงเดือนละครั้ง (ibandronate 150 มิลลิกรัม) หรือการฉีดเข้าหลอดเลือดด า ทุก 3 เดือน
(ibandronate 3 มิลลิกรัม) หรือ ทุก 1 ปี (zoledronate 5 มิลลิกรัม) ซึ่งการให้ยาในรูปแบบเหล่านี้ยังคงมีประสิทธิภาพในการ
รักษาและยังช่วยเพิ่มความร่วมมือในการใช้ยาของผู้ป่วยอีกด้วย
อาการไม่พึงประสงค์
อาการไม่พึงประสงค์ที่พบบ่อยได้แก่ ภาวะ hypocalcemia ปวดกระเพาะอาหาร (gastric pain) หลอดอาหารอักเสบ
(esophagitis) (ดังนั้นหลังการรับประทานยา จึงควรดื่มน้ าตามมากๆ และไม่ควรนอนราบหลังรับประทานยานี้ประมาณ 30 นาที
เพื่อป้องกันไม่ให้เกิด gastric reflux ขึ้น และลดความเสี่ยงของการเกิด esophagitis) ไม่สบายท้อง ปวดกระดูก เป็นต้น การใช้ยา
etidronate ในขนาดที่สูงอาจมีผลรบกวนกระบวนการจับของผลึกแคลเซียมที่กระดูก (mineralization) ท าให้เกิดโรคกระดูกนิ่ม
(osteomalacia) ได้ด้วย จากการเกิดอาการไม่พึงประสงค์ดังกล่าวของ etidronate จึงมีการสังเคราะห์ bisphosphonates ชนิด
ใหม่ที่มีฤทธิ์รบกวนการจับของผลึกแคลเซียมที่กระดูกน้อยลง
การใช้ bisphosphonates ในขนาดสูงเพื่อแก้ไขภาวะ hypercalcemia จะมีผลต่อไตและท าให้เกิดการตายของเซลล์
กระดูก (osteonecrosis) บริเวณกระดูกขากรรไกรได้ การเกิด osteonecrosis ของกระดูกขากรรไกรมักพบจากการใช้ยา
zoledronate โดยการฉีดเข้าเส้นเลือดด าในขนาดสูงเพื่อรักษาภาวะ hypercalcemia จากมะเร็ง (cancer-induced
hypercalcemia) นอกจากนี้ยังมีรายงานการเกิดกระดูกต้นขาหัก (femur fracture) ในผู้ป่วยที่ได้รับยากลุ่ม bisphosphonates
เป็นระยะเวลานาน แม้ว่าอาการไม่พึงประสงค์นี้จะพบได้น้อยมาก แต่ก็ส่งผลให้ผู้เชี่ยวชาญบางท่านได้แนะน าให้เว้นระยะการใช้ยา
(drug holiday) หลังจากได้รับยาติดต่อกันเป็นเวลา 5 ปี
นอกจากนี้การให้ยาโดยการฉีดอาจท าให้เกิดอาการแดงร้อนที่ผิวหนังบริเวณที่ฉีดยา (skin flushing) มีอาการคล้ายเป็น
ไข้หวัด (flu-like symptoms) คลื่นไส้ อาเจียน ไม่สบายท้อง ท้องเสีย การใช้ยา zoledronate ซึ่งเป็นยาที่มีฤทธิ์แรงอาจท าให้เกิด
ภาวะ hypocalcemia และเกิดความเป็นพิษต่อไต จึงต้องติดตามการท างานของไตอย่างสม่ าเสมอ
ข้อห้ามใช้และข้อควรระวังการใช้ยา
ข้อห้ามใช้ที่ส าคัญของยากลุ่มนี้ได้แก่

1) ผู้ป่วยที่มีการท างานของไตบกพร่อง (severe renal impairment) โดยไม่ควรใช้ในผู้ที่มี creatinine clearance
(CLcr) ต่ ากว่า 30 มิลลิลิตร/นาที
2) ผู้ป่วยโรคแผลในทางเดินอาหาร (peptic ulcer)
3) ผู้ป่วยที่ไม่สามารถอยู่ในท่านั่งหรือท่ายืน (upright position) ได้
4) ผู้ป่วยที่หลอดอาหารบีบตัวผิดปกติ (esophageal motility disorder)
ข้อควรระวังการใช้ยาได้แก่
1) ระมัดระวังการใช้ในผู้ป่วยที่มีภาวะ hypocalcemia
2) ไม่ควรใช้ยากลุ่มนี้ในหญิงตั้งครรภ์ และหญิงให้นมบุตร โดยที่ยากลุ่ม bisphosphonates จัดอยู่ใน pregnancy
category C ยกเว้น zoledronate และ pamidronate อยู่ใน pregnancy category D
3) ไม่ควรใช้ยาในเด็ก เนื่องจากผลระยะยาวต่อการเจริญเติบโตของกระดูกยังไม่แน่ชัด
อันตรกิริยาระหว่างยา
ไม่ควรรับประทานยาร่วมกับแคลเซียม ธาตุเหล็ก ยาลดกรด (antacid) และอาหารรวมทั้งเครื่องดื่มชนิดต่างๆ โดยที่ควร
รับประทานยา bisphosphonates ห่างจากยาและอาหารอื่นๆ อย่างน้อย 30 นาที และไม่ควรรับประทานยาร่วมกับยาที่มีผล
ระคายเคืองกระเพาะอาหารเช่นเดียวกัน

3.2 Calcimimetics (Cinacalcet)
®
ยา cinacalcet (Sensipar ) ออกฤทธิ์โดยการกระตุ้น calcium-sensing receptor หรือ CaSR (คล้ายกับ calcium)
โดยเฉพาะที่ต่อมพาราไทรอยด์ และมีผลยับยั้งการหลั่ง PTH ยานี้ได้รับการอนุมัติให้ใช้ในการรักษาภาวะ secondary
hyperparathyroidism ในผู้ป่วย chronic kidney disease และรักษามะเร็งของต่อมพาราไทรอยด์ (parathyroid carcinoma)
ขนาดการใช้เริ่มต้นส าหรับ secondary hyperparathyroidism คือ 30 มิลลิกรัม วันละครั้ง จากนั้นควรติดตามระดับ calcium,
phosphate และ PTH ในกระแสเลือด สามารถปรับขนาดยาเพิ่มขึ้นเป็น 60, 90, 120, 180 มิลลิกรัม วันละครั้ง โดยควรเว้นระยะ
การปรับขนาดยา 2-4 สัปดาห์ ส่วนขนาดการใช้เริ่มต้นส าหรับ parathyroid carcinoma คือ 30 มิลลิกรัม วันละ 2 ครั้ง และปรับ
ขนาดยาเพิ่มขึ้นได้เป็น 60 มิลลิกรัม วันละ 2 ครั้ง, 90 มิลลิกรัม วันละ 2 ครั้ง และ 90 มิลลิกรัม วันละ 3-4 ครั้ง โดยติดตามระดับ
plasma calcium

3.3 Plicamycin (Mithramycin)
Plicamycin เป็นสารปฏิชีวนะที่มีความเป็นพิษต่อเซลล์ (cytotoxic antibiotic) มีการน ามาใช้ในการรักษา Paget’s
disease และแก้ไขภาวะ hypercalcemia จากการที่ยามีฤทธิ์ยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีน ซึ่งมีความจ าเป็นต่อกระบวนการ bone
resorption ส่งผลท าให้กระบวนการ bone resorption ถูกยับยั้ง ขนาดการใช้ส าหรับการรักษา Paget’s disease และ
hypercalcemia ใช้เพียงประมาณ 1/10 ของขนาดยาที่ท าให้เกิดความเป็นพิษต่อเซลล์ (cytotoxic effect)

3.4 Thiazide diuretics
ยาขับปัสสาวะกลุ่ม thiazides มีผลต่อเมแทบอลิซึมของแคลเซียมคือสามารถลดการขับออกของแคลเซียมทางไต และ
+
เพิ่มฤทธิ์ของ PTH ในการกระตุ้นการดูดซึมกลับของแคลเซียมที่ renal tubule โดยที่ thiazides มีผลยับยั้ง Na reabsorption ที่
luminal surface บริเวณ distal convoluted tubule และเพิ่มการท างานของ Na / Ca exchanger ที่ basolateral
2+
+
membrane จึงสามารถเพิ่มการดูดซึมกลับของแคลเซียมเข้าสู่กระแสเลือดได้
Thiazide diuretics เป็นประโยชน์ส าหรับการรักษาภาวะที่มี calcium ในปัสสาวะสูงผิดปกติ (hypercalciuria) และ
ช่วยลดอุบัติการณ์ของการเกิดนิ่วที่ไต (renal stone) ได้ ทั้งนี้ส่วนหนึ่งอาจเกิดจากฤทธิ์ของ thiazide diuretics ในการลดการขับ
ออกของ oxalate ทางปัสสาวะ และเพิ่มระดับ magnesium และ zinc ในปัสสาวะ ซึ่งจะสามารถลดการสร้างตะกอนของ
calcium oxalate ได้

เภสัชวิทยา_3P4 17



3.5 Fluoride
ฟลูออไรด์ที่ใช้ทางคลินิกมี 3 ชนิดได้แก่ sodium fluoride (NaF), slow release NaF และ monofluorophosphate
(MFP) ฟลูออไรด์ออกฤทธิ์โดยการจับกับผลึกของ calcium hydroxyapatite ที่กระดูกและเปลี่ยนเป็นผลึก fluoroapatite และ
fluorohydroxyapatite ซึ่งจะถูกสลายด้วย osteoclast ได้ยากกว่าผลึก hydroxyapatite นอกจากนี้ฟลูออไรด์ยังสามารถกระตุ้น
ให้ osteoblast เพิ่มจ านวนมากขึ้นและมีการท างานมากขึ้นด้วย
ฟลูออไรด์มีประสิทธิภาพในการป้องกันฟันผุ (dental caries) แต่การใช้ฟลูออไรด์ยังไม่เป็นที่ยอมรับในการรักษา
osteoporosis เนื่องจากพบว่าการรักษาโรคกระดูกพรุนด้วยฟลูออไรด์ให้ผลลดความเสี่ยงต่อกระดูกสันหลังหักไม่สอดคล้องกันใน
แต่ละการศึกษา นอกจากนี้บางการศึกษายังพบว่าท าให้เกิดผลไม่พึงประสงค์ที่ส าคัญคือกระดูกส่วนอื่นๆกลับมีมวลกระดูกที่ลดลง
และมีอัตราการหักเพิ่มขึ้นด้วย เนื่องจากผลึก fluorohydroxyapatite ท าให้กระดูกมีความยืดหยุ่นน้อยลงซึ่งยังคงท าให้มีโอกาส
เกิดกระดูกหักได้ง่ายอย ู่
อาการไม่พึงประสงค์ที่พบได้แก่ คลื่นไส้ อาเจียน เลือดออกในทางเดินอาหาร ปวดข้อ (arthralgia) ข้ออักเสบ (arthritis)

3.6 Strontium ranelate
2+
Strontium ranelate ประกอบด้วย strontium (Sr ) จ านวน 2 อะตอม จับอยู่กับ ranelic acid ยานี้ได้รับการอนุมัติ
ให้ใช้ในยุโรปส าหรับการรักษา osteoporosis โดยมีกลไกการออกฤทธิ์ไปยับยั้ง osteoclast differentiation เพิ่ม osteoclast
apoptosis และยับยั้ง bone resorption ในขณะเดียวกันก็มีผลเพิ่ม bone formation ด้วย จากการศึกษาทางคลินิกพบว่า
strontium ranelate มีประสิทธิภาพในการเพิ่ม bone mineral density และลดการหักของกระดูกสันหลังและกระดูกสะโพก
ผู้ป่วยที่ได้รับ strontium ranelate ควรได้รับ vitamin D และ calcium เสริมอย่างเพียงพอด้วย
®
Strontium ranelate (Protaxos ) มีจ าหน่ายในรูปแกรนูล บรรจุในซอง (sachet) ซองละ 2 กรัม ขนาดการใช้คือวันละ
2 กรัม โดยกระจายแกรนูลยา ในน้ า 1 แก้ว ให้ได้เป็นสารแขวนตะกอน (suspension) ก่อนดื่ม หลังจากกระจายยาในน้ าแล้วควร
ดื่มทันที การดูดซึมของ strontium ranelate ถูกรบกวนได้ด้วยอาหาร นมและ calcium จึงควรรับประทานยาขณะที่ท้องว่างหรือ
รับประทานห่างจากยาหรืออาหารที่มี calcium อย่างน้อย 2 ชั่วโมง และควรรับประทานยา strontium ranelate ก่อนนอน
อาการไม่พึงประสงค์ที่พบบ่อยได้แก่ คลื่นไส้ ท้องเสีย จากการศึกษาทางคลินิกใน phase ที่ 3 พบมีรายงานการเกิดลิ่ม
เลือดอุดตันในหลอดเลือดด า (venous thromboembolism, VTE) เพิ่มขึ้น ในผู้ป่วยที่ได้รับ strontium ranelate จึงควร
ระมัดระวังการใช้ในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงต่อการเกิด VTE เช่น ผู้ป่วยที่ไม่สามารถเคลื่อนไหวร่างกาย (immobilization) หรือผู้ป่วย
ที่มีประวัติเป็น VTE มาก่อน เป็นต้น อีกทั้งมีรายงานการแพ้ยาอย่างรุนแรงหลังจากใช้ยา strontium ranelate ซึ่งหากพบว่ามีผื่น
แพ้หลังใช้ยาควรหยุดยาทันที และปรึกษาแพทย์
ยานี้ไม่ควรใช้ในหญิงตั้งครรภ์และหญิงให้นมบุตร ไม่ควรใช้ยาในผู้ป่วยที่มีการท างานของไตบกพร่องขั้นรุนแรง (CLcr
<30 มิลลิลิตร/นาที) และไม่จ าเป็นต้องปรับขนาดยาในผู้ป่วยโรคตับ
ยาต้านแบคทีเรียกลุ่ม tetracyclines และ fluoroquinolones สามารถเข้าจับกับ strontium และลดการดูดซึมของยา
ต้านแบคทีเรียได้ จึงไม่ควรให้ strontium ranelate ร่วมกับยาต้านแบคทีเรียเหล่านี้

3.7 Denosumab
Denosumab เป็น human monoclonal antibody ที่ออกฤทธิ์โดยการเข้าจับกับ RANKL และยับยั้งการออกฤทธิ์ของ
RANKL ซึ่ง RANKL มีฤทธิ์กระตุ้นการท างานของ osteoclast ดังที่ได้กล่าวข้างต้น ดังนั้นการยับยั้งการออกฤทธิ์ของ RANKL โดย
denosumab จึงมีผลยับยั้งการสร้าง osteoclast และลดการท างานของ osteoclast ยา denosumab มีประสิทธิภาพเทียบเท่า
กับ bisphosphonates ที่มีฤทธิ์แรง ในการยับยั้ง bone resorption และได้รับการอนุมัติจาก US FDA ส าหรับการรักษา
postmenopausal osteoporosis และป้องกันการสูญเสียมวลกระดูกผู้ป่วยโรคมะเร็งบางชนิด เช่น มะเร็งต่อมลูกหมาก มะเร็ง

เต้านม เป็นต้น ทั้งนี้เนื่องจากการรักษาโรคมะเร็งดังกล่าวมีการใช้ยาต้านมะเร็งที่ออกฤทธิ์กดการท างานของฮอร์โมนเพศ และ
สามารถท าให้เกิดการสูญเสียมวลกระดูกได้
ยา denosumab ให้โดยการฉีดเข้าใต้ผิวหนังในขนาด 60 มิลลิกรัม ทุก 6 เดือน โดยทั่วไปพบว่าผู้ป่วยทนต่อยาได้ดี
อย่างไรก็ตามยังคงมีข้อกังวลเกี่ยวกับการใช้ยา denosumab เนื่องจาก RANKL มีความเกี่ยวข้องกับการท างานของเซลล์หลาย
ชนิดในระบบภูมิคุ้มกัน ซึ่งการใช้ยาที่กดการท างานของ RANKL อาจเพิ่มความเสี่ยงต่อการติดเชื้อได้ และเนื่องจากยามีผลลด
bone turnover เช่นเดียวกับ bisphosphonates จึงควรระวังการเกิด osteonecrosis ของกระดูกขากรรไกร และการหักของ
กระดูกต้นขาจากการใช้ยา denosumab

4. ความผิดปกติของกระดูก
4.1 ความผิดปกติของโครงสร้างของกระดูก (Disorder of the structure of bone)
4.1.1 โรคกระดูกพรุน (Osteoporosis)
โรคกระดูกพรุน หมายถึงภาวะที่เนื้อกระดูกทั่วร่างกายมีปริมาณมวลกระดูก (bone mass) ลดลง และมีจุลโครงสร้าง
(microarchitecture) ที่เสื่อมลงจนเป็นผลให้กระดูกสูญเสียความแข็งแรงและเกิดหักได้ง่าย การลดลงของปริมาณมวลกระดูกนี้จะ
เป็นไปในลักษณะที่อัตราส่วนของปริมาณเนื้อสารอินทรีย์ (organic matrix) ต่อเนื้อสารแร่ธาตุ (mineral matrix) ยังเป็นปกติ โรค
กระดูกพรุนจัดเป็นภัยเงียบที่เป็นอันตรายเนื่องจากผู้ป่วยมักจะไม่ทราบว่าเป็นกระดูกพรุนจนกระทั่งเกิดอาการแสดงคือมีการหัก
ของกระดูกเกิดขึ้น
องค์การอนามัยโลกได้ก าหนดเกณฑ์การวินิจฉัยโรคกระดูกพรุนโดยอาศัยการวัดปริมาณมวลกระดูก (ตารางที่ 2) โดยวิธี
วัดความหนาแน่นของกระดูก (bone mineral density, BMD) ไว้ว่า โรคกระดูกพรุนคือภาวะที่มีความหนาแน่นของกระดูกต่ ากว่า
ค่าเฉลี่ยของคนวัยหนุ่มสาวปกติ (healthy young adult) ตั้งแต่ 2.5 เท่าของส่วนเบี่ยงเบนมาตรฐาน (standard deviation, SD)
ขึ้นไป (ค่า T-score < -2.5) หากมีค่าความหนาแน่นของกระดูกต่ ากว่าค่าเฉลี่ยของคนวัยหนุ่มสาวปกติอยู่ในช่วงระหว่าง 1 ถึง 2.5
เท่าของ SD (ค่า T-score ระหว่าง -1 ถึง -2.5) จะเรียกว่าเป็นโรคกระดูกบาง (มวลกระดูกพร่อง หรือ osteopenia) การวัดค่า BMD
มีวิธีการวัดได้หลายวิธีการที่นิยมได้แก่ dual energy X-ray absorptiometry (DEXA หรือ DXA), single energy X ray
absorptiometry, quantitative computed tomography (CT), quantitative ultrasonography of the heel โดยที่ DEXA
เป็นวิธีการที่มีการใช้มากที่สุดและใช้เป็นมาตรฐานในการประเมิน BMD โดยที่ DEXA จะสามารถประเมินได้ทั้ง central bone
(กระดูกสันหลังและกระดูกสะโพก) และ peripheral bone (กระดูกข้อมือ) แต่การประเมิน central DEXA จะเป็นการประเมินที่มี
ความถูกต้องและสามารถบอกได้ถึงความเสี่ยงต่อการเกิดกระดูกหักได้มากกว่า

การแบ่งชนิดของโรคกระดูกพรุน
1) Primary osteoporosis
เป็นภาวะกระดูกพรุนที่เกิดตามธรรมชาติ อาจจะทราบสาเหตุหรือไม่ทราบสาเหตุก็ได้ อาจแบ่งย่อยได้ออกเป็น 3 ชนิดคือ
a) Type I หรือ postmenopausal osteoporosis เกิดขึ้นกับหญิงวัยหมดประจ าเดือน โดยที่จะมีการลดลงของ
มวลกระดูกอย่างรวดเร็วในช่วงหมดประจ าเดือน โดยในระยะแรกจะมีการลดลงของมวลกระดูก trabecular
bone ต่อมาจะมีการลดลงทั้งมวลกระดูก trabecular bone และมวลกระดูก cortical bone
b) Type II หรือ age-associated osteoporosis เป็นการลดลงของมวลกระดูกซึ่งเป็นไปตามอายุขัย เกิดขึ้นได้ทั้ง
ในเพศหญิงและเพศชาย
ั
c) Type III หรือ Idiopathic osteoporosis เกิดขึ้นกับทั้งเพศหญิงและชายเมื่ออายุยงน้อย โดยที่สาเหตุที่แท้จริง
ไม่ทราบแน่นอน
2) Secondary osteoporosis
เป็นภาวะกระดูกพรุนที่ทราบสาเหตุ อาจเกิดจากภาวะของโรคเช่น hyperthyroidism, hyperparathyroidism,
Cushing’ syndrome หรือเกิดจากการใช้ยาบางชนิด ตัวอย่างเช่น ยากลุ่ม corticosteroids, ไทรอยด์ฮอร์โมน เป็นต้น

เภสัชวิทยา_3P4 19



สาเหตุหลักของการเกิดโรคกระดูกพรุนที่พบได้บ่อยคือการขาดฮอร์โมนเพศหญิงในวัยหมดประจ าเดือน
(postmenopausal osteoporosis) ซึ่งพบได้ประมาณ 70% ของผู้ป่วย osteoporosis ซึ่งในที่นี้จะขอกล่าวในรายละเอียดของยา
ที่ใช้ในการป้องกันและรักษา postmenopausal osteoporosis เท่านั้น

ตารางที่ 2 เกณฑ์การวินิจฉัยโรคกระดูกพรุนจากค่า BMD ขององค์การอนามัยโลก
การจ าแนก ลักษณะ
ปกติ ค่าความหนาแน่นของกระดูก (bone mineral density, BMD) มีค่ามากกว่าหรือ
เท่ากับ 1SD ของค่าเฉลี่ย BMD ของผู้ใหญ่ปกติที่อายุน้อย
(T-score มากกว่าหรือเท่ากับ -1.0)
มวลกระดูกต่ า ค่า BMD ต่ ากว่าค่าเฉลี่ย BMD ของผู้ใหญ่ปกติที่อายุน้อย ระหว่าง 1 - 2.5SD
(Osteopenia) (T-score ระหว่าง -1 ถึง -2.5)
โรคกระดูกพรุน ค่า BMD ต่ ากว่าค่าเฉลี่ย BMD ของผู้ใหญ่ปกติที่อายุน้อย ตั้งแต่ 2.5SD เป็นต้นไป
(Osteoporosis) (T-score น้อยกว่าหรือเท่ากับ -2.5)
*ผู้หญิงที่เป็นโรคกระดูกพรุนพร้อมกับมีกระดูกหักอย่างน้อย 1 บริเวณขึ้นไปอยู่แล้ว จัดว่ามีเป็นโรคกระดูกพรุน
ขั้นรุนแรง (severe osteoporosis หรือ established osteoporosis)

ปัจจัยที่ส่งเสริมการเกิดโรคกระดูกพรุน
ปัจจัยที่มีผลท าให้ปริมาณมวลกระดูกลดลงและส่งเสริมการเกิดโรคกระดูกพรุนได้แก่
1) มีประวัติครอบครัวเป็นโรคกระดูกพรุน
2) ขาดฮอร์โมน estrogen หรือขาดฮอร์โมน androgen ซึ่งจะท าให้ osteoclast ท างานเพิ่มมากขึ้น
3) ขาดการออกก าลังกาย หรือไม่เคลื่อนไหวร่างกาย ซึ่งจะส่งผลกระตุ้นการท างานของ osteoclast
4) รับประทานอาหารที่มีแคลเซียมต่ า ส่งผลให้ปริมาณมวลกระดูกสูงสุดต่ าในวัยเด็ก และเกิดภาวะ hypocalcemia
เหนี่ยวน าให้มีการสลายกระดูกเพื่อเพิ่มระดับ plasma calcium
5) ขาด vitamin D
6) ได้รับยาบางอย่างที่อาจส่งผลเสียต่อมวลกระดูก เช่น ยากลุ่ม corticosteroids, phenytoin, ไทรอยด์ฮอร์โมน เป็นต้น
(ตารางที่ 3)
7) มีความผิดปกติของระบบต่อมไร้ท่อ เช่น มีภาวะ hyperthyroidism, hyperparathyroidism เป็นต้น
8) มีรูปร่างผอม ตัวเล็ก
9) พฤติกรรมสุขภาพอื่น ๆ เช่น การสูบบุหรี่ ดื่มกาแฟในปริมาณมาก (เพิ่มการขับ calcium ออกทางไต) ดื่มแอลกอฮอล์มาก
(รบกวนการท างานของ osteoblast และมีผลเปลี่ยนแปลงเมแทบอลิซึมของ calcium, vitamin D และ PTH)
รับประทานอาหารที่มีเกลือ sodium มาก (ลดการดูดซึมกลับของ calcium ทางไต) รับประทานอาหารที่มีโปรตีนจาก
เนื้อสัตว์มาก (มีการใช้กระดูกเพื่อเป็น buffer ส าหรับกรดอินทรีย์ที่สร้างเพิ่มขึ้นจากโปรตีน ซึ่งเป็นผลให้ calcium เคลื่อน
จากกระดูกมากขึ้นและมีการขับ calcium ที่ไตเพิ่มขึ้นมาก) เป็นต้น

ตารางที่ 6.3 ยาที่อาจส่งผลลดมวลกระดูก (ดัดแปลงจาก Rang et al., 2007)
Aluminium Lithium
Anticonvulsants (Phenobarbital, Phenytoin) Long term heparin use
Cytotoxic drugs Progesterone – parenteral, long acting
Glucocorticoids and adrenocorticotrophin Supraphysiologic thyroxine
Gonadotropin releasing hormone agonists Tamoxifen (premenopausal use)
Immunosuppressants Total parenteral nutrition

การป้องกันและการรักษาโรคกระดูกพรุน
การป้องกันโรคกระดูกพรุนนั้นหมายถึงการดูแลผู้ที่มีความหนาแน่นของกระดูกอยู่ในเกณฑ์ปกติหรือเริ่มลดลง หรือคนที่มี
โอกาสเสี่ยงสูงที่จะเกิดโรคกระดูกพรุน เช่น มีประวัติครอบครัว หรือมีโรคเรื้อรังที่จ าเป็นต้องใช้ยา corticosteroids เป็นต้น
จุดประสงค์คือ พยายามยับยั้งหรือลดการสูญเสียมวลกระดูกให้น้อยลง ส่วนการรักษานั้นหมายถึงการให้การรักษาผู้ที่มีความ
หนาแน่นของกระดูกต่ า เกิดภาวะกระดุกพรุนแล้ว หรือมีกระดูกหักแล้ว จุดประสงค์คือเพื่อพยายามเพิ่มมวลกระดูกให้มากขึ้นจน
พ้นระดับที่เสี่ยงต่อการเกิดกระดูกหักซ้ าอีก ที่จริงแล้วทั้งการป้องกันและการรักษาโรคนั้นใช้หลักการเดียวกัน คือ หลีกเลี่ยงหรือ
ก าจัดปัจจัยเสี่ยงต่างๆ การบริโภคแคลเซียมให้เพียงพอทั้งจากอาหารหรือการบริโภค แคลเซียมเสริม การออกก าลังกายอย่าง
สม่ าเสมอ หลีกเลี่ยงการใช้ยาที่มีผลต่อกระดูกโดยไม่จ าเป็น รวมทั้งการใช้ยายับยั้งการสลายกระดูก หรือเพิ่มมวลกระดูกเมื่อจ าเป็น
ผู้ที่ควรได้รับยาเพื่อป้องกันหรือรักษา osteoporosis ได้แก่
1) ผู้หญิงวัยหมดประจ าเดือนที่มีค่า BMD T-score ต่ ากว่า -2 ที่ไม่มีปัจจัยเสี่ยง
2) ผู้หญิงวัยหมดประจ าเดือนที่มีค่า BMD T-score ต่ ากว่า -1.5 พร้อมกับมีปัจจัยเสี่ยง เช่น สูบบุหรี่ ขาดการออกก าลังกาย
ขาดวิตามินดี เป็นต้น
3) ผู้ป่วยที่เคยมีกระดูกสะโพกหรือกระดูกสันหลังหักมาก่อน
ยาที่ใช้ในการรักษาและป้องกันโรคกระดูกพรุน (ตารางที่ 6)
1) Calcium
แคลเซียมเป็นองค์ประกอบที่ส าคัญอย่างหนึ่งของกระดูก ปริมาณแคลเซียมที่ร่างกายได้รับจึงเป็นปัจจัยส าคัญที่ช่วยให้
ปริมาณมวลกระดูกเพิ่มขึ้นถึงจุดสูงสุดในระยะที่ร่างกายมีการเจริญเติบโต และคงที่อยู่ได้เมื่อหยุดเจริญเติบโต ภาวะที่ร่างกายได้รับ
แคลเซียมไม่เพียงพอจะท าให้ปริมาณมวลกระดูกสูงสุด (peak bone mass) ไม่มากพอเมื่อเข้าสู่ช่วงวัยรุ่น และท าให้การสร้างเนื้อ
กระดูกเพื่อทดแทนส่วนที่สลายไปไม่เพียงพอในวัยผู้ใหญ่ ซึ่งเป็นผลท าให้ปริมาณมวลกระดูกลดลงและมีความเสี่ยงต่อการเกิด
กระดูกหักสูงขึ้น แคลเซียมจึงเป็นสารอาหารที่ส าคัญในทุกช่วงอายุ
แคลเซียมมีบทบาทส าคัญในการยับยั้งหรือลดอัตราการลดลงของมวลกระดูกทั้งก่อนและหลังวัยหมดประจ าเดือน
อย่างไรก็ตามจากการศึกษาเกี่ยวกับบทบาทของแคลเซียมเสริมกับมวลกระดูกหลังหมดประจ าเดือนพบว่า การให้แคลเซียมเสริมแต่
เพียงอย่างเดียวอาจไม่เพียงพอที่จะยับยั้งการลดลงของมวลกระดูก การให้แคลเซียมร่วมกับฮอร์โมน estrogen หรือวิตามินดีจะ
เห็นผลที่ดีกว่าการให้แคลเซียมเสริมเพียงอย่างเดียว
Institute of Medicine of the National Academies ของสหรัฐอเมริกา ได้แนะน าเกี่ยวกับปริมาณธาตุแคลเซียมที่
ควรได้รับต่อวันไว้ในแต่ละช่วงอายุ (ตารางที่ 4) อย่างไรก็ตามยังไม่มีข้อสรุปแน่ชัดว่าปริมาณแคลเซียมที่ร่างกายควรได้รับตาม
ค าแนะน าดังกล่าวจะเหมาะสมกับประชากรชาติอื่น ๆ รวมทั้งคนไทยหรือไม่ แคลเซียมจากอาหารเป็นแหล่งที่ดีที่สุดโดยเฉพาะจาก
นม เนย เต้าหู้ หรือโยเกิร์ต ในกรณีที่ยังได้รับจากอาหารไม่เพียงพอสามารถให้โดยการรับประทานแคลเซียมเสริม ซึ่งมีในรูปของ
เกลือหลายรูปแบบ และแต่ละชนิดมีปริมาณธาตุแคลเซียม (calcium element) ที่แตกต่างกัน ตัวอย่างเช่น แคลเซียมคาร์บอเนต
มีธาตุแคลเซียมร้อยละ 40 แคลเซียมคลอไรด์มีธาตุแคลเซียมร้อยละ 36 แคลเซียมฟอสเฟตมีธาตุแคลเซียมร้อยละ 25 แคลเซียมซิ
เตรทมีธาตุแคลเซียมร้อยละ 21 แคลเซียมแลคเตทมีธาตุแคลเซียมร้อยละ 13 และ แคลเซียมกลูโคเนทมีธาตุแคลเซียมร้อยละ 9
เป็นต้น การรับประทานแคลเซียมเสริม ต้องค านวณเป็นปริมาณของธาตุแคลเซียม แคลเซียมเสริมชนิดเม็ดในปัจจุบันมีจ าหน่ายใน

เภสัชวิทยา_3P4 21


®
รูปของเกลือหลากหลายชนิด และมีทั้งชนิดเม็ดธรรมดาและชนิดเม็ดฟู่ละลายน้ า (effervescent tablet) เช่น Calcium Sandoz ,
®
Calcium-D-Redoxon เป็นต้น ข้อควรค านึงอีกอย่างคือ การดูดซึมของแคลเซียมนั้นจ าเป็นต้องอาศัยวิตามินดี ดังนั้นการให้
แคลเซียมจึงต้องพิจารณาสภาวะของวิตามินดีของผู้ป่วยด้วย ผู้ป่วยที่มีภาวะขาดวิตามินดี เช่น มีความบกพร่องในการดูดซึม
สารอาหาร (malabsorption) หรือผู้ไม่ค่อยได้รับแสงแดด เป็นต้น อาจต้องมีการให้วิตามินดีช่วยเสริมด้วยจึงจะมีประโยชน์สูงสุด
จากการได้รับแคลเซียมเสริม
อาการไม่พึงประสงค์จากการได้รับแคลเซียมในปริมาณมากเกินไปได้แก่ ท้องผูก คลื่นไส้ อาเจียน มวนท้อง ท้องอืด


ตารางที่ 4 ปริมาณธาตุแคลเซียมที่ควรได้รับต่อวัน (Recommended Dietary Allowance, RDAs) ส าหรับคนในแต่ละช่วงอายุ
(http://ods.od.nih.gov/factsheets/calcium)
อายุ เพศชาย เพศหญิง หญิงตั้งครรภ์ หญิงให้นมบุตร
(มิลลิกรัม) (มิลลิกรัม) (มิลลิกรัม) (มิลลิกรัม)
0-6 เดือน 200 200 - -
7-12 เดือน 260 260 - -
1-3 ปี 700 700 - -
4-8 ปี 1,000 1,000 - -
9-13 ปี 1,300 1,300
14-18 ปี 1,300 1,300 1,300 1,300
19-50 ปี 1,000 1,000 1,000 1,000
51-70 ปี 1,000 1,200
71 ปีขึ้นไป 1,200 1,200

2) Estrogen
ฮอร์โมน estrogen เป็นยาอันดับแรกที่ใช้ส าหรับป้องกันการเกิดโรคกระดูกพรุนและป้องกันการเกิดกระดูกหักในหญิงวัย
หมดประจ าเดือนที่ยังไม่เคยกระดูกหักมาก่อน รวมทั้งเป็นยาที่ป้องกันไม่ให้ปริมาณมวลกระดูกลดลงมากขึ้นหรือเกิดกระดูกหักซ้ า
ในผู้ที่มีโรคกระดูกพรุนและกระดูกหักเกิดขึ้นแล้ว
การศึกษาจ านวนมากพบว่า estrogen สามารถยับยั้งการสูญเสียมวลกระดูกและเพิ่มปริมาณมวลกระดูก รวมทั้งลดความ
เสี่ยงของการเกิดกระดูกหักได้อย่างมีประสิทธิภาพ ดังนั้น estrogen จึงได้รับการอนุมัติให้ใช้ส าหรับการป้องกันและรักษาโรค
กระดูกพรุน การศึกษาของ Women Health Initiative (WHI) พบว่าการให้ฮอร์โมน estrogen (Hormone Replacement
Therapy, HRT) เป็นเวลา 5 ปีลดความเสี่ยงของการเกิดกระดูกสันหลังและกระดูกสะโพกหักได้ 34% และกระดูกอื่นๆได้ 23%
ขนาดของ estrogen ที่ใช้ในการป้องกันและรักษาโรคกระดูกพรุนได้แก่
®
- Conjugated equine estrogen (Premarin )ขนาด 0.625 มิลลิกรัม ต่อวัน
®
- Estradiol valerate (Progynova ) 2 มิลลิกรัม ต่อวัน
- Micronized estradiol 0.5 มิลลิกรัม ต่อวัน
เนื่องจากโรคกระดูกพรุนไม่ได้เกิดกับหญิงวัยหมดประจ าเดือนทุกคน และการได้รับ estrogen อาจท าให้เกิดอาการไม่พึง
ประสงค์ที่รุนแรงได้ ดังนั้นการให้ estrogen จึงควรมีข้อบ่งชี้ที่ชัดเจน ได้แก่
a) ผู้หญิงหลังวัยหมดประจ าเดือนที่มี (หรือมีแนวโน้มว่าจะมี) การสูญเสียมวลกระดูกอย่างรวดเร็ว เช่น มีปัจจัยส่งเสริม
ให้มีการเสียปริมาณมวลกระดูกหลายอย่าง เป็นต้น
b) มีปริมาณมวลกระดูกเมื่อเข้าสู่วัยหมดประจ าเดือนต่ ากว่าเกณฑ์

ผู้หญิงที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดโรคกระดูกพรุนควรได้รับ estrogen ทันทีหรือภายใน 5 ปีแรกของการหมด
ประจ าเดือน เนื่องจากมวลกระดูกจะมีการลดลงอย่างรวดเร็วในช่วงเวลาดังกล่าว และผู้หญิงหลังหมดประจ าเดือนแล้วควรได้รับ
estrogen ทดแทนอย่างต่อเนื่องเป็นเวลาอย่างน้อย 5 ปี และอาจนานถึงตลอดชีวิตในผู้ที่มีกระดูกหักเกิดขึ้นแล้ว การใช้ estrogen
ในหญิงที่ยังมีมดลูกอยู่ จ าเป็นต้องได้รับฮอร์โมน progestin ไปร่วมด้วยเพื่อป้องกันการหนาตัวของเยื่อบุมดลูก (endometrial
hyperplasia) ซึ่งจะท าให้อัตราเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งเยื่อบุมดลูกเพิ่มขึ้น ส่วนผู้หญิงที่ได้รับการผ่าตัดมดลูกออกไปแล้วสามารถให้
estrogen เพียงอย่างเดียวได้ โดยให้รับประทานทุกวัน หรือรับประทานเป็นรอบ รอบละ 21-25 วัน แล้วหยุด 5-7 วันก็ได้
(รายละเอียดในบทเรียนเรื่อง ฮอร์โมนเพศและยาที่มีฤทธิ์ต้านฮอร์โมนเพศ)
นอกจากรูปแบบยารับประทาน มีการบริหาร estrogen ผ่านทางผิวหนังโดยใช้แผ่นติดผิวหนัง (transdermal estrogen
®
patch) เช่น Estraderm ซึ่งมี estradiol ขนาด 50 ไมโครกรัม ติดที่ผิวหนังนาน 3-4 วัน สัปดาห์ละ 2 ครั้งก็มีรายงานว่าสามารถ
ยับยั้งการลดลงของมวลกระดูกได้ และมีข้อดีคือยาเข้าสู่กระแสเลือดโดยที่ไม่ผ่านตับ จึงลดอาการไม่พึงประสงค์ที่เกี่ยวข้องกับผล
ของ estrogen ต่อตับ แต่ข้อเสียคือราคาแพง และมักหลุดลอกจากผิวหนังได้บ่อยเนื่องจากประเทศไทยมีอากาศร้อน แนะน าให้ติด
บริเวณหน้าท้องตอนล่างหรือต้นขา
ข้อดีของการให้ estrogen ทดแทน (Estrogen Replacement Therapy, ERT) ในหญิงวัยหมดประจ าเดือน
- ช่วยระงับและรักษาอาการ menopausal vasomotor symptoms เช่น ร้อนวูบวาบ เหงื่อออกมาก เป็นต้น
- ช่วยป้องกันโรคกระดูกพรุน
- ช่วยลดระดับไขมัน LDL-C และเพิ่ม HDL-C ในกระแสเลือด
- อาจมีส่วนช่วยป้องกันภาวะสมองเสื่อม (dementia)
ข้อเสียของการให้ estrogen ทดแทนในหญิงวัยหมดประจ าเดือน
- ท าให้กลับมามีประจ าเดือนใหม่อีกครั้ง เกิดความร าคาญ และไม่สะดวกในผู้สูงอายุ
- เจ็บคัดเต้านม
- เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งเต้านม

- เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดลิ่มเลือดอุดตันสูงขึ้น 2-3 เท่า
- การได้รับ estrogen อย่างเดียวจะเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งเยื่อบุมดลูก แต่การให้ progestin จะลดความ
เสี่ยงนี้ลงได้
- ปวดศีรษะไมเกรนบ่อยขึ้น หรือรุนแรงขึ้น
ดังนั้นการใช้ยา estrogen ควรพิจารณาถึงผลดีและผลเสียของผู้ป่วยแต่ละรายไป และไม่ควรสั่งจ่ายยากับผู้หญิงทุกคน
สิ่งส าคัญคือควรให้ผู้ป่วยได้รับทราบถึงข้อดีและข้อเสียของยา และควรให้ผู้ป่วยได้ร่วมตัดสินใจในการเลือกใช้ยา และควรมีการ
ตรวจเต้านมและตรวจภายในเป็นประจ าด้วย
ข้อห้ามใช้ Estrogen ที่ส าคัญได้แก่
1) มีเลือดออกจากช่องคลอดโดยที่ไม่ทราบสาเหตุ
2) โรคตับอักเสบเฉียบพลัน หรือเรื้อรัง
3) มีประวัติหรือก าลังเป็นโรคลิ่มเลือดอุดตัน (thromboembolic disease)
4) เป็นมะเร็งหรือมีความเสี่ยงที่จะเกิดมะเร็งเยื่อบุมดลูกและมะเร็งเต้านม

3) Selective estrogen Receptor Modulators (SERMs)
®
3.1) Raloxifene (Celvista )
Raloxifene เป็น SERMs ที่ออกฤทธิ์คล้าย estrogen ที่กระดูก และต้านฤทธิ์ estrogen ที่เต้านมและเยื่อบุมดลูก จาก
การศึกษาพบว่า raloxifene สามารถเพิ่ม bone mineral density ในสตรีวัยหลังหมดประจ าเดือน และลดความเสี่ยงต่อการเกิด
กระดูกสันหลังหักได้ (แต่ไม่มีผลป้องกันการหักของกระดูกสะโพก) ขนาดของ raloxifene ที่ใช้ในการป้องกันและรักษาโรคกระดูก
พรุนคือ 60 มิลลิกรัม ต่อวัน raloxifene ลดความเสี่ยงของการเกิดกระดูกสันหลังหักได้ 30% ในผู้ที่เคยมีกระดูกหักมาก่อนและ

เภสัชวิทยา_3P4 23


55% ในผู้ที่ไม่เคยมีกระดูกหักมาก่อน เมื่อใช้ยานาน 3 ปี นอกจาก raloxifene จะเป็นผลดีต่อกระดูกแล้ว ยังสามารถลดความเสี่ยง
ต่อการเกิดมะเร็งเต้านม ลดระดับ total cholesterol และระดับ LDL-C โดยที่ไม่เพิ่มอุบัติการณ์ของเลือดออกจากช่องคลอด
ผิดปกติและมะเร็งเยื่อบุมดลูก อาการไม่พึงประสงค์ที่พบได้แก่ ตะคริวที่ขา ร้อนวูบวาบ (hot flush) และเพิ่มอุบัติการณ์ของการ
เกิดลิ่มเลือดอุดตัน (venous thromboembolic event) คล้ายกับการได้รับ estrogen
®
3.2) Tamoxifen (Nolvadex )
Tamoxifen เป็น SERMs ที่ออกฤทธิ์คล้าย estrogen ที่กระดูกและเยื่อบุมดลูก และต้านฤทธิ์ estrogen ที่เต้านม ยามี
ข้อบ่งใช้หลักในการรักษามะเร็งเต้านม โดยใช้ส าหรับการรักษาร่วม (adjuvant therapy) ด้วยเหตุที่ tamoxifen ให้ผลป้องกันการ
ลดลงของมวลกระดูกไม่แน่นอน และไม่มีผลลดอุบัติการณ์ของกระดูกหัก จึงไม่นิยมใช้ยานี้เป็นอันดับแรก แต่จะใช้ในผู้หญิงที่เป็น
มะเร็งเต้านมและที่ไม่สามารถใช้ estrogen ได้ ขนาดของ tamoxifen ที่ใช้คือ 40 มิลลิกรัม ต่อวัน อาการไม่พึงประสงค์ที่พบคือ
ร้อนวูบวาบ เยื่อบุมดลูกหนาตัว ซึ่งท าให้มีเลือดออกผิดปกติจากช่องคลอดและมีความเสี่ยงต่อมะเร็งเยื่อบุมดลูกเช่นเดียวกับ
estrogen

4) Calcitonin
Calcitonin ที่ใช้ส่วนมากเป็น synthetic salmon calcitonin เนื่องจากมีฤทธิ์ทางชีวภาพที่แรงกว่า human calcitonin
ประมาณ 50-100 เท่า สามารถให้โดยการฉีดเข้ากล้ามเนื้อ ฉีดใต้ผิวหนัง หรือพ่นทางจมูก การให้ calcitonin สามารถป้องกันการ
ลดลงของมวลกระดูกและเพิ่มมวลกระดูกได้ โดยที่ผลนี้จะเห็นต่อเมื่อบริหาร calcitonin ต่อเนื่องอย่างน้อย 6 เดือน อย่างไรก็ตาม
การใช้ calcitonin ต่อเนื่องเป็นเวลานานจะให้การตอบสนองลดลง ผลการรักษาลดลงและจ าเป็นต้องมีการเพิ่มขนาดยาขึ้น ทั้งนี้
เนื่องจากมีจ านวนของ calcitonin receptor ลดลง (receptor downregulation) หรือมี antibody ต่อ calcitonin นอกจาก
ฤทธิ์ลดการสลายกระดูกแล้ว calcitonin ยังมีฤทธิ์ลดอาการปวดกระดูกได้ด้วย
การรักษาด้วย calcitonin ท าให้เกิดอาการไม่พึงประสงค์ที่พบบ่อย ได้แก่ คลื่นไส้ อาเจียน ท้องเสีย หน้าแดง (flushing)
เป็นต้น จากข้อมูลที่พบว่า calcitonin nasal spray ในระยะเวลานานมีผลเพิ่มความเสี่ยงของการเกิดมะเร็ง การใช้ calcitonin
ส าหรับภาวะ osteoporosis จึงใช้ในรูปแบบยาฉีด (injection) และใช้ในผู้ป่วย osteoporosis ที่มีอาการปวดกระดูกเฉียบพลัน
(acute bone pain) หลังจากที่มีกระดูกหัก โดยใช้เป็นระยะเวลาสั้นเท่านั้น calcitonin มีผลเพิ่มมวลกระดูกและลดการเกิด
กระดูกสันหลังหักได้ แต่ประสิทธิภาพยังคงต่ ากว่า bisphosphonates หรือ teriparatide

5) Bisphosphonates
ยากลุ่ม bisphosphonates มีฤทธิ์แรงในการยับยั้งการสลายกระดูก สามารถเพิ่มมวลกระดูก ลดความเสี่ยงของการเกิด
กระดูกหักและสามารถเพิ่มความแข็งแรงของกระดูกได้ด้วย การศึกษาพบว่ายามีประสิทธิภาพสูงในการป้องกันและรักษาโรค
กระดูกพรุน โดยสามารถเพิ่มมวลกระดูกได้ถึงปีละ 5-10% และสามารถลดอัตราการเกิดกระดูกหักได้ด้วย โดยที่ alendronate
สามารถลดอุบัติการณ์ของกระดูกสันหลัง กระดูกสะโพกและกระดูกข้อมือหักลงได้ประมาณ 50% เมื่อใช้ยาเป็นเวลา 3 ปีในผู้ป่วย
ที่เคยมีกระดูกสันหลังหักมาก่อน และลดการเกิดกระดูกสันหลังหักลงได้ 48% เมื่อใช้ยา 3 ปีในผู้ป่วยที่ไม่เคยมีกระดูกหักมาก่อน
ส่วน risedronate สามารถลดการเกิดกระดูกสันหลังหักลงได้ 41-49% และลดการเกิดกระดูกอื่นๆหักลงได้ 36% เมื่อใช้ยาเป็น
ระยะเวลา 3 ปีในผู้ป่วยที่เคยมีกระดูกหักมาก่อน
ข้อเสียของยากลุ่มนี้คือมีราคาแพง และหากใช้ในขนาดที่สูงและนานเกินไปจะท าให้เกิดการยับยั้งการสร้างกระดูกตามมา
ได้ การบริหารยาจึงนิยมให้และหยุดเป็นระยะๆ ยาในกลุ่ม bisphosphonates ที่ได้รับการอนุมัติให้ใช้ส าหรับ osteoporosis

®
®
®
ได้แก่ alendronate (Fosamax ), risedronate (Actonel ), ibandronate (Bonviva ) และ zoledronate (Aclasta )
ยากลุ่ม bisphosphonates เหล่านี้ได้รับการอนุมัติให้ใช้ในการป้องกันและรักษา osteoporosis ในหญิงวัยหมดประจ าเดือน ใช้ใน
การรักษา osteoporosis ในผู้ชาย และใช้ในการป้องกันและรักษา glucocorticoid-induced osteoporosis (ตารางที่ 5)
มีการศึกษาพบว่าประสิทธิภาพและการเกิดอาการไม่พึงประสงค์ของ bisphosphonates ไม่มีความแตกต่างกันไม่ว่าจะ
ให้วันละครั้ง หรือสัปดาห์ละครั้ง ซึ่งการให้สัปดาห์ละครั้งอาจมีข้อดีกว่าในการเพิ่มความร่วมมือในการใช้ยาของผู้ป่วย

นอกจาก bisphosphonates จะมีข้อบ่งใช้ส าหรับการป้องกันและรักษา osteoporosis แล้ว ยาบางชนิดยังมีข้อบ่งใช้
อื่น ๆ ได้แก่
a) แก้ไขภาวะ hypercalcemia ที่เกิดจากมะเร็ง และลดการท าลายกระดูกที่เกิดจากการแพร่กระจาย (metastases)
ของมะเร็งเต้านม ยาที่มีข้อบ่งใช้นี้ เช่น ibandronate, zoledronate เป็นต้น
b) รักษาโรค Paget’s disease ยาที่มีข้อบ่งใช้นี้ เช่น zoledronate (5 มิลลิกรัม หยดเข้าหลอดเลือดด า เพียงครั้ง
เดียว), risedronate (30 มิลลิกรัม รับประทานวันละครั้งเป็นเวลานาน 2 เดือน) เป็นต้น

ตารางที่ 5 ขนาดการใช้ยากลุ่ม bisphosphonates ส าหรับการป้องกันและรักษาโรคกระดูกพรุน
ยา ข้อบ่งใช้ แบบแผนการให้ยา (dosage regimen)
Alendronate ป้องกันโรคกระดูกพรุนในหญิงวัยหมดประจ าเดือน 5 มิลลิกรัม วันละครั้งหรือ 35 มิลลิกรัม สัปดาห ์
ละครั้ง
รักษาโรคกระดูกพรนในหญิงวัยหมดประจ าเดือน 10 มิลลิกรัม วันละครั้งหรือ 70 มิลลิกรัม
ุ
สัปดาห์ละครั้ง
รักษาโรคกระดูกพรนในผู้ชาย 10 มิลลิกรัม วันละครั้งหรือ 70 มิลลิกรัม
ุ
สัปดาห์ละครั้ง
รักษาและป้องกันโรคกระดูกพรุนที่เกิดจากการใช้ยา glucocorticoid 10 มิลลิกรัม วันละครั้ง
(glucocorticoid-induced osteoporosis) ในหญิงวัยหมดประจ าเดือนที่
ไม่ได้รับฮอร์โมน estrogen
Risedronate รักษาและป้องกันโรคกระดูกพรุนในหญิงวัยหมดประจ าเดือน 35 มิลลิกรัม สัปดาห์ละครั้ง หรือ 150 มิลลิกรัม
เดือนละครั้ง

รักษาโรคกระดูกพรนในผู้ชาย 35 มิลลิกรัม สัปดาห์ละครั้ง
ุ

รักษาและป้องกันโรคกระดูกพรุนที่เกิดจากการใช้ยา glucocorticoid 35 มิลลิกรัม สัปดาห์ละครั้ง
(glucocorticoid-induced osteoporosis) ในผู้ชายและผู้หญิง

Ibandronate รักษาและป้องกันโรคกระดูกพรุนในหญิงวัยหมดประจ าเดือน 2.5 มิลลิกรัม วันละครั้งหรือ 150 มิลลิกรัม
เดือนละครั้ง
ฉีดเข้าทางหลอดเลือดด าขนาด 3 มิลลิกรัม ทุก
3 เดือน
Zoledronate รักษาและป้องกันโรคกระดูกพรุนในหญิงวัยหมดประจ าเดือน ฉีดเข้าทางหลอดเลือดด าขนาด 5 มิลลิกรัม ปี
รักษาและป้องกันโรคกระดูกพรุนที่เกิดจากการใช้ยา glucocorticoid ละครั้ง
(glucocorticoid-induced osteoporosis)
รักษาโรคกระดูกพรนในผู้ชาย
ุ


6) Vitamin D
ผู้สูงอายุจะมีความเสี่ยงสูงต่อภาวะขาดวิตามินดี เนื่องจากสมรรถภาพในการสังเคราะห์ vitamin D3 ที่ผิวหนังลดลง
ได้รับแสงแดดลดลง มีการดูดซึมวิตามินดีจากทางเดินอาหารที่ลดลง และมีการตอบสนองของเนื้อเยื่อต่อ calcitriol ลดลง
การศึกษาผลของการให้วิตามินดีกับการป้องกันรักษาโรคกระดูกพรุนนี้มีไม่มากนัก ผลการศึกษาส่วนใหญ่พบว่ามีประโยชน์ในผู้ป่วย
สูงอายุซึ่งมีแนวโน้มที่จะขาดวิตามินดีอยู่แล้ว จากการศึกษาพบว่าการบริหารวิตามินดี เสริมวันละ 400-800 หน่วยสากลหรือ
มากกว่าร่วมกับแคลเซียมเสริมสามารถช่วยป้องกันการลดลงของปริมาณมวลกระดูก และลดอัตราการเกิดกระดูกหัก โดยเฉพาะที่
กระดูกสะโพกได้ในผู้สูงอายุ ข้อควรระวังในการบริหารวิตามินดีเสริมได้แก่ ภาวะแคลเซียมในเลือดสูงในเลือดโดยเฉพาะในรายที่
ได้รับวิตามินดีขนาดสูงร่วมกับแคลเซียมเสริม

เภสัชวิทยา_3P4 25



7) Teriparatide (Parathyroid hormone 1-34)
®
Teriparatide (Forteo ) เป็นอนุพันธ์ของฮอร์โมน PTH ที่ประกอบด้วยกรดอะมิโน 34 ตัวเรียงต่อกันเช่นเดียวกับ N-
terminal ของ ฮอร์โมน PTH ยาได้รับการอนุมัติให้ใช้ในการรักษา osteoporosis ในหญิงวัยหมดประจ าเดือน teriparatide
สามารถเพิ่มการดูดซึมแคลเซียมจากทางเดินอาหาร เพิ่มการดูดซมกลับของแคลเซียมที่ไต และยังมีผลเพิ่ม bone formation ด้วย
ึ
พบว่าหลังจากให้ยาเป็นเวลา 18 เดือนในผู้ป่วย osteoporosis สามารถลดความเสี่ยงของกระดูกสันหลังหักลงได้ 65% และลด
ความเสี่ยงของกระดูกอื่นๆหักได้ 53% การใช้ยาจะสามารถเพิ่ม bone mineral density ได้ด้วย ขนาดการใช้ยาคือ 20 ไมโครกรัม
ต่อวันให้โดยการฉีดเข้าใต้ผิวหนังบริเวณต้นขาหรือหน้าท้อง teriparatide เป็นยาที่ต่างจากยาอื่นคือมีผลในการกระตุ้น bone
formation มากกว่าการยับยั้ง bone resorption และพบว่ายามีประสิทธิภาพในการป้องกันกระดูกหักใกล้เคียงกับยากลุ่ม
bisphosphonates
อาการไม่พึงประสงค์ที่พบบ่อยได้แก่ ตะคริวที่ขา มึนงง เนื่องจากมีการศึกษาพบว่ายาเพิ่มความเสี่ยงของการเกิดมะเร็ง
กระดูกชนิด osteosarcoma ได้ในหนูขาว ดังนั้นผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงต่อการเกิด osteosarcoma เช่น Paget’s disease หรือมี
ประวัติการเกิดมะเร็งของกระดูกและกล้ามเนื้อ (skeletal malignancy) จึงไม่ควรใช้ยานี้ ปัจจุบันยามีราคาค่อนข้างสูงจึงยังไม่เป็น
ที่นิยมใช้แพร่หลายนัก นอกจากใช้เพื่อการรักษา postmenopausal osteoporosis แล้ว ยายังได้รับการอนุมัติส าหรับการรักษา
primary หรือ hypogonadal osteoporosis ในผู้ชายที่มีความเสี่ยงของกระดูกหักสูง และ glucocorticoid-induced
osteoporosis อีกด้วย

8) Strontium ranelate
Strontium ranelate ได้รับการอนุมัติให้ใช้ในการรักษาและป้องกันการเกิด postmenopausal osteoporosis ขนาด
การใช้คือ 2 กรัม วันละครั้ง ยามีผลเพิ่ม bone formation และเพิ่ม bone mineral density และลดความเสี่ยงต่อการหักของ
กระดูกสะโพกและกระดูกสันหลังได้

9) Denosumab
Denosumab เป็น monoclonal antibody ที่ออกฤทธิ์ยับยั้งการท างานของ RANKL ยาได้รับการอนุมัติให้ใช้ในการ
รักษา postmenopausal osteoporosis โดยให้ด้วยการฉีดเข้าใต้ผิวหนังในขนาด 60 มิลลิกรัม ทุก 6 เดือน ยามีผลลดการเกิด
bone resorption ยา denosumab มีผลลดความเสี่ยงต่อการหักของทั้งกระดูกสันหลังและกระดูกอื่นๆได้และมีประสิทธิภาพ
เทียบเท่ากับ bisphosphonates ที่มีฤทธิ์แรง

ยาที่ใช้ในการรักษา postmenopausal osteoporosis ที่มีผลเพิ่ม bone formation ได้แก่ teriparatide, strontium
ranelate และ vitamin D มีประสิทธิภาพสามารถเพิ่ม bone mineral density ของผู้ป่วยได้ตลอดระยะเวลาของการได้รับยา
ส่วนยาอื่น ๆ ได้แก่ estrogen, calcitonin, denosumab และ bisphosphonates ออกฤทธิ์หลักในการยับยั้ง bone resorption
จึงท าให้มีผู้ป่วยมี bone mineral density ที่เพิ่มขึ้นชั่วคราวในช่วงต้นของการใช้ยา จากนั้นเมื่อเวลาผ่านไปจะมีการลดลงของทั้ง
bone resorption และ bone formation ดังนั้น bone mineral density จึงคงที่

ตารางที่ 6 ยาที่ใช้ในการรักษาและป้องกันการเกิดโรคกระดูกพรุนในหญิงวัยหมดประจ าเดือน (postmenopausal
osteoporosis) (ดัดแปลงจาก Katzung et al., 2012 และ Rang et al., 2007)
ยา ขนาดการใช้ยา
Alendronate รักษา: 10 มิลลิกรัม วันละครั้ง หรือ 70 มิลลิกรัม สัปดาห์ละครั้ง
ป้องกัน: 5 มิลลิกรัม วันละครั้ง หรือ 35 มิลลิกรัม สัปดาห์ละครั้ง
Risedronate รักษาและป้องกัน: 35 มิลลิกรัม สัปดาห์ละครั้ง หรือ 150 มิลลิกรัม เดือนละครั้ง


Ibandronate รักษาและป้องกัน: 2.5 มิลลิกรัม วันละครั้ง หรือ 150 มิลลิกรัม เดอนละครั้ง หรือ 3
ื
มิลลิกรัม ทุก 3 เดือน (ฉีดเข้าหลอดเลือดด า)
Zoledronate รักษาและป้องกัน: 5 มิลลิกรัม ปีละครั้ง (หยดเข้าหลอดเลือดด า)
Estrogen (conjugated estrogen) 0.625 มิลลิกรัม/วัน
Raloxifene 60 มิลลิกรัม/วัน
Calcitonin 100 ยูนิต/วัน (ฉีดเข้าใต้ผิวหนัง หรือฉีดเข้ากล้ามเนื้อ)

Teriparatide 20 ไมโครกรัม/วัน (ฉีดเข้าใต้ผิวหนัง)
Strontium ranelate 2 กรัม วันละครั้ง
Denosumab 60 มิลลิกรัม ทุก 6 เดือน (ฉีดเข้าใต้ผิวหนัง)

ยาใหม่ที่ใช้ในการรักษาโรคกระดูกพรุน
Abaloparatide
กลไกการออกฤทธิ์
Abaloparatide เป็นอนุพันธ์ของ human parathyroid hormone related peptide (hPTHrP(1-34) โมเลกุลของยา
มีความคล้ายคลึง (homology) กับ human parathyroid hormone (hPTH(1-34) 41% และมีความคล้ายคลึงกับ hPTHrP 76%
ยามีกลไกการออกฤทธิ์เป็น PTH-receptor agonist ยามีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาในการเพิ่ม bone mineral density และเพิ่มความ
แข็งแรงของกระดูกได้ทั้งในบริเวณกระดูกสันหลังและกระดูกอื่น (non-vertebral sites) และยังมีผลเพิ่มระดับ serum
procollagen type I N-propeptide (PINP) ซึ่งเป็น bone formation marker แสดงให้เห็นว่ายามีผลเพิ่มการสร้างกระดูก
เภสัชจลนศาสตร์
ยามีค่า absolute bioavailability ที่ประมาณ 36% มีค่า Vd ประมาณ 50 L และมีค่า half-life ที่ 1.7 ชั่วโมง ยาถูก
ท าลายผ่านการสลายโปรตีน (proteolytic degradation) ซึ่งส่วนของ peptide ที่เกิดจากการย่อยสลายถูกขับออกจาก่ากายทาง
ไตเป็นหลัก
ข้อบ่งใช้และขนาดการใช้ยา
ยามีข้อบ่งใช้ส าหรับ postmenopausal osteoporosis ในผู้หญิงที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดกระดูกหัก ได้แก่ ผู้ที่มี
ประวัติกระดูกหักจากโรคกระดูกพรุน, ผู้ที่มีปัจจัยเสี่ยงของการเกิดกระดูกหักหลายปัจจัยเสี่ยง และผู้ที่ใช้ยาในการรักษาโรคกระดูก
พรุนชนิดอื่นไม่ได้ผล หรือไม่สามารถทนต่อยารักษาโรคกระดูกพรุนชนิดอื่นได้
ขนาดการใช้ยาคือวันละ 80 g ให้โดยการฉีดเข้าใต้ผิวหนังบริเวณหน้าท้อง โดยควรเปลี่ยนต าแหน่งที่ฉีดยาทุกครั้ง และ
ควรฉีดยาในเวลาเดิมของแต่ละวัน ส าหรับผู้ที่ได้รับสารอาหารที่ไม่เพียงพออาจจ าเป็นต้องให้ calcium และ vitamin D ร่วมด้วย
ขณะที่ได้รับยา
อาการไม่พึงประสงค์
ยาอาจท าให้มีอาการมึนงง คลื่นไส้ ปวดศีรษะ ใจสั่น อ่อนแรงอย่างมาก ปวดท้อง (upper abdominal pain) บ้านหมุน
(vertigo) นอกจากนี้ยังพบว่าผู้ป่วยอาจมีความดันโลหิตต่ าขณะเปลี่ยนท่าทาง (orthostatic hypotension) ระดับแคลเซียมใน
เลือดสูง (hypercalcemia) แคลเซียมในปัสสาวะสูง (hypercalciuria) และเกิดนิ่วที่ไต (urolithiasis)