เภสัชวิทยา_3P4 27
ข้อควรระวัง
จากการศึกษาในสัตว์ทดลองพบว่า abaloparatide มีผลเพิ่มอุบัติการณ์เกิดมะเร็งกระดูก (osteosarcoma) แบบ dose-
ี
dependent ได้ในหนูขาวทั้งเพศผู้และเพศเมย โดยพบในขนาดที่สูงกว่าขนาดที่ใช้ในคน 4-28 เท่า เนื่องจากยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด
ว่า abaloparatide มีผลท าให้เกิด osteosarcoma ได้ในคนหรือไม่ ดังนั้นจึงไม่แนะน าให้ใช้ abaloparatide ในผู้ที่มีความเสี่ยงของ
การเกิด osteosarcoma (เช่น ในผู้ป่วย Paget’s disease of the bone, ผู้ที่มีระดับ alkaline phosphatase สูงโดยไม่ทราบ
สาเหตุ, ผู้ที่มี epiphyses เปิดอยู่, ผู้มีการแพร่กระจายของมะเร็งมายังกระดูก รวมทั้งในผู้ที่มีความผิดปกติทางพันธุกรรมที่มีความ
เสี่ยงของการเกิด osteosarcoma หรือผู้ที่ได้รับการรักษาด้วย radiation therapy บริเวณโครงสร้างของร่างกาย เป็นต้น)
ไม่แนะน าให้ใช้ยา abaloparatide ต่อเนื่องนานเกินกว่า 2 ปี
Romosozumab
กลไกการออกฤทธิ์
Romosozumab เป็น monoclonal antibody ที่ออกฤทธิ์เข้าจับกับ sclerostin ส่งผลให้ sclerostin ไม่สามารถ
ท างานได้
Sclerostin เป็น glycoprotein ที่สร้างโดยเซลล์ osteocytes ยีนที่ควบคุมการสร้าง sclerostin คือ SOST gene มี
การศึกษาพบว่าการผ่าเหล่าของ SOST gene (SOST gene mutation) ท าให้มีการท างานของ osteoblast มากขึ้นกว่าปกติ
ส่งผลท าให้ bone mineral density และ bone mass เพิ่มขึ้น ความผิดปกตินี้เรียกว่าภาวะ sclerosteosis หรือ van Buchem
disease ซึ่งเป็นโรคทางพันธุกรรม (homozygous recessive disorder) ที่พบได้น้อยมาก ผู้ป่วยจะมีกระดูกขนาดใหญ่ มีน้ าหนัก
ของกระดูกเพิ่มมากขึ้นโดยเฉพาะกะโหลกศีรษะและกราม รวมทั้งกระดูกขาและแขน (tubular bone) การที่ผู้ป่วยมีกระดูกขนาด
ใหญ่ผิดปกติส่งผลให้เกิดภาวะแทรกซ้อนเช่น ใบหน้าผิดรูป เส้นประสาท cranial nerve ถูกกดทับ (cranial nerve
compression) และมีความผิดปกติของการมองเห็นและการได้ยิน เป็นต้น sclerostin มีฤทธิ์ยับยั้งการท างานของ canonical
Wnt signaling pathway ที่ osteoblast จึงส่งผลยับยั้ง bone formation ดังนั้นในผู้ป่วยที่มี SOST gene mutation จึงขาด
sclerostin ส่งผลให้มี bone formation มากผิดปกติ
Canonical Wnt signaling pathway
ปกติแล้ว canonical Wnt signaling pathway ที่ osteoblast (รูปที่ 5a) ท าหน้าที่กระตุ้นการเกิด bone formation
้
โดยที่ Wnt จะเข้าจับกับ LRP 5/6 receptor และท าใหเกิดการยับยั้งเอนไซม glycogen synthase kinase-3β (GSK-3β) ซึ่ง
์
เป็นเอนไซม์ serine/threonine protein kinase โดยปกติแล้ว GSK--3β ท าหน้าที่เหนี่ยวน าให้เกิดการย่อยสลาย β-catenin ซึ่ง
เป็น transcription factor ที่ควบคุม osteoblast differentiation และท าให้เกิดกระบวนการ bone formation จากการเพิ่ม
transcription ของยีนที่เกี่ยวกับกระบวนการ bone formation (เช่น osteoprotegerin (OPG)) ดังนั้นการยับยั้ง GSK-3β จึงท า
ให้ระดับของ β-catenin เพิ่มสูงขึ้น และเพิ่ม gene transcription ที่ส่งผลเพิ่ม bone formation นั่นคือการท างานของ
canonical Wnt signaling pathway ท าให้เกิดกระบวนการ bone formation
สาร sclerostin มีฤทธิ์ยับยั้งการท างานของ canonical Wnt signaling pathway (รูปที่ 5b) โดยการขัดขวางการเข้า
จับของ Wnt กับ LRP 5/6 receptor ดังนั้นจึงท าให้มีท างานของ GSK-3β เพิ่มขึ้น ส่งผลให้ β-catenin ถูกท าลาย ท าให้เกิดการ
ยับยั้ง bone formation และเพิ่ม bone resorption จึงกล่าวได้ว่า sclerostin ส่งผลเสียต่อกระบวนการสร้างกระดูก
ยา romosozumab เป็น monoclonal antibody ที่ออกฤทธิ์เข้าจับและขัดขวางการท างานของ sclerostin จึงมีผล
ช่วยเพิ่ม bone formation ได้
รูปที่ 5 (a) canonical Wnt signaling pathway ที่ osteoblast (b) sclerostin ยับยั้งการท างานของ canonical Wnt
pathway (Lim and Bolster, 2017)
เภสัชจลนศาสตร์
หลังจากได้รับยาด้วยการฉีดเข้าสู่ใต้ผิวหนัง ยาดูดซึมผ่านท่อน้ าเหลือง (lymphatic vessel) และมีเภสัชจลนศาสตร์แบบ
non-linear pharmacokinetics คาดว่ายาถูกท าลายเป็น small peptides และกรดอะมิโน เช่นเดียวกับการท าลาย IgG
antibody ภายในร่างกาย
อาการไม่พึงประสงค์
อาการไม่พึงประสงค์ที่พบได้แก่ อาการปวดข้อ (arthralgia) เยื่อบุจมูกและคอหอยอักเสบ (nasopharyngitis) เจ็บปวด
บริเวณที่ฉีด (injection site reaction) ระดับแคลเซียมในเลือดต่ า (hypocalcemia) ปวดหลัง
ยาอาจท าให้เกิดอาการแพ้ยา (hypersensitivity) โดยอาจพบลักษณะการแพ้ยา เช่น angioedema, erythema
multiforme, dermatitis, rash, urticaria เป็นต้น
มีรายงานการเกิด osteonecrosis ของกระดูกขากรรไกร และกระดูกต้นขาหักชนิด atypical femoral fracture ได้ แต่
มีรายงานอุบัติการณ์เกิดที่ต่ ากว่ายาในกลุ่ม bisphosphonates
การใช้ยา romosozumab อาจเพิ่มความเสี่ยงของการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด
ข้อบ่งใช้และขนาดการใช้ยา
ยามีข้อบ่งใช้ส าหรับ postmenopausal osteoporosis ในผู้หญิงที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดการกระดูกหัก (เช่นเดียวกับ
ยา abaloparatide) ได้แก่ ผู้ที่มีประวัติกระดูกหักจากโรคกระดูกพรุน, ผู้ที่มีปัจจัยเสี่ยงของการเกิดกระดูกหักหลายปัจจัยเสี่ยง และ
ผู้ที่ใช้ยาในการรักษาโรคกระดูกพรุนชนิดอื่นไม่ได้ผล หรือไม่สามารถทนต่อยารักษาโรคกระดูกพรุนชนิดอื่นได้
ขนาดการใช้ยาคือ 210 mg (แบ่งฉีดเป็น 2 dose) ให้ด้วยการฉีดเข้าใต้ผิวหนังเดือนละครั้ง จ านวน 12 ครั้ง บริเวณของ
ร่างกายที่สามารถฉีดยาได้แก่ หน้าท้อง ต้นขา ต้นแขน ผู้ป่วยควรได้รับ calcium และ vitamin D อย่างเพียงพอขณะที่ได้รับยา
ข้อควรระวัง
ยา romosozumab อาจมีผลในการเพิ่มความเสี่ยงของการเกิดภาวะกล้ามเนื้อหัวใจตาย (myocardial infarction) โรค
หลอดเลือดสมอง และการเสียชีวิตจากโรคหัวใจและหลอดเลือด ดังนั้นจึงไม่ควรใช้ยาในผู้ป่วยที่มีประวัติการเกิดภาวะ
myocardial infarction หรือโรคหลอดเลือดสมองภายในหนึ่งปีก่อนหน้านี้
เภสัชวิทยา_3P4 29
ตารางที่ 7 ยากลุ่มที่มีผลต่อเมแทบอลิซึมของกระดูกในบัญชียาหลักแห่งชาติ ปีพ.ศ. 2563
ยา บัญชี เงื่อนไข
Alendronate sodium tab ใช้กับผู้ป่วยโรคกระดูกพรุน ที่มีเงื่อนไขครบทุกข้อดังนี้
ง
(เฉพาะ 70 mg) 1. ผู้หญิงอายุ 65 ปีขึ้นไป ที่เคยมีประวัติกระดูกสะโพกหัก
2. มีค่า bone mineral density T score น้อยกว่าหรือเท่ากับ -2.5
3. ให้ยาในแต่ละรอบเป็นระยะเวลาไม่เกิน 5 ปี จากนั้นหยุดยาเป็น
ระยะเวลาอย่างน้อย 5 ปี
Calcitonin-salmon ง เงื่อนไข
sterile solution ใช้กับผู้ป่วย severe hypercalcemia
ค าเตือนและข้อควรระวัง
ใช้ยานี้ในระยะเวลาสั้นที่สุด ในขนาดต่ าสุดที่มีประสิทธิผลการรักษา
หมายเหตุ
1. มีหลักฐานที่เป็น Randomize controlled trial หลายฉบับที่แสดงว่า
ผู้ป่วยที่ได้รับยา calcitonin ชนิดรับประทานและชนิดพ่นจมูก มีความ
เสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งสูงกว่ากลุ่มที่ได้รับยาหลอก
2. ยา calcitonin ชนิดพ่นจมูกมีข้อมูลชัดเจนว่ารูปแบบดังกล่าวมีความ
เสี่ยงต่อการเกิดมะเร็ง และข้อมูลด้านประสิทธิภาพยังไม่เพียงพอ จึงไม่
บรรจุอยู่ในบัญชียาหลักแห่งชาติ
Disodium pamidronate ง เงื่อนไข
sterile powder, sterile solution ใช้ส าหรับ severe osteogenesis imperfecta ที่มีความเสี่ยงสูงต่อการ
เกิดกระดูกหัก
Zoledronic acid ง เงื่อนไข
sterile sol (เฉพาะ 4 mg/5 ml) 1. ใช้ส าหรับภาวะ hypercalcemia ที่เกิดจากโรคมะเร็ง
2. ใช้ส าหรับป้องกันโรคแทรกซ้อนทางกระดูกซึ่งมี osteolytic lesion
จากภาพรังสี (plain X-ray หรือ CT scan) และเกิดจากโรคมะเร็ง
ดังต่อไปนี้
2.1) โรคมะเร็ง multiple myeloma โดยให้ zoledronic acid เป็น
เวลาไม่เกิน 2 ปี
2.2) โรคมะเร็งเต้านม หรือมะเร็งต่อมลูกหมากชนิดที่ดื้อต่อฮอร์โมน
(castration resistant prostate cancer) โดยให้ zoledronic acid
เป็นเวลาไม่เกิน 2 ปี
หมายเหตุ
้
ใหหยุดยาเมื่อไม่มีการรักษาที่จ าเพาะส าหรับโรคมะเร็ง
สรุป
ฮอร์โมนที่เกี่ยวข้องกับเมแทบอลิซึมของกระดูกและมีความส าคัญต่อการควบคุมระดับ plasma calcium และ plasma
phosphate ได้แก่ parathyroid hormone (PTH), vitamin D, fibroblast growth factor 23 (FGF 23) และ calcitonin
ฮอร์โมนดังกล่าวข้างต้นมีฤทธิ์โดยสรุปต่อระดับ plasma calcium และ plasma phosphate ดังนี้ 1) PTH มีฤทธิ์เพิ่มระดับ
plasma calcium และลดระดับ plasma phosphate 2) vitamin D มีฤทธิ์เพิ่มทั้งระดับ plasma calcium และ plasma
phosphate 3) FGF23 มีฤทธิ์ลดระดับ plasma phosphate และ 4) calcitonin มีฤทธิ์ลดระดับ plasma calcium และ
plasma phosphate นอกจากฮอร์โมนข้างต้น ฮอร์โมนอื่นๆเช่น glucocorticoids และ estrogen ซึ่งเป็นฮอร์โมนที่ได้กล่าวใน
รายละเอียดในบทเรียนอื่นๆก่อนหน้านี้ ก็จัดเป็นฮอร์โมนที่มีผลต่อเมแทบอลิซึมของกระดูกเช่นกัน ส าหรับยาอื่นๆที่ไม่ใช่ฮอร์โมน
แต่มีผลเมแทบอลิซึมของกระดูกที่ส าคัญได้แก่ยากลุ่ม bisphosphonates (ตัวอย่างเช่น alendronate, risedronate,
ibandronate, zoledronate เป็นต้น) ออกฤทธิ์หลักโดยการกระตุ้นให้เกิดการสร้างสาร osteoclast resorption inhibitor (ORI)
ซึ่งมีฤทธิ์ยับยั้งการท างานของ osteoclast โดยตรงและสาร osteoprotegerin (OPG) ซึ่งมีฤทธิ์จับกับ RANKL และท าให้ RANKL
ไม่สามารถกระตุ้นการท างานของ osteoclast ได้ และยายังเหนี่ยวน าให้เกิดการตายของ osteoclast ด้วย ข้อบ่งใช้ที่ส าคัญของ
ยากลุ่ม bisphosphonates คือใช้ในการรักษาโรคกระดูกพรุน นอกจากนี้ยังสามารถใช้ในการรักษา Paget’s disease of bone
และแก้ไขภาวะ hypercalcemia ได้ด้วย ยาอื่นๆที่มีการน ามาใช้ในการรักษาโรคกระดูกพรุน โดยเฉพาะในหญิงวัยหมด
ประจ าเดือนได้แก่ estrogen, SERMs (raloxifene, tamoxifen), strontium ranelate, denosumab, teriparatide และ
calcitonin โดยที่ยา calcitonin จะใช้ในรูปแบบ injection เพื่อบรรเทาอาการปวดกระดูกหลังจากกระดูกหัก ในระยะสั้นเท่านั้น
Bibliography
Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC, editors. Goodman & Gilman's the Pharmacological Basis of
th
Therapeutics. 12 ed. New York: McGraw-Hill; 2011.
Committee to Review Dietary Reference Intakes for Vitamin D and Calcium, Food and Nutrition Board,
Institute of Medicine. Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. Washington DC: National Academy
Press; 2010.
Emkey R. Alendronate and risedronate for the treatment of postmenopausal osteoporosis: Clinical profiles
of once-weekly and once-daily dosing formulations. Med Gen Medicine 2004; 6(3):6.
th
Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ, editors. Basic & Clinical Pharmacology. 12 ed. New York: McGraw-Hill;
2012.
Physician’s guide to prevention and treatment of osteoporosis [internet]. Arlington: National Osteopororsis
Foundation; 2004 [cited 2004 Aug 20]. Available from: http://www.nof.org/physguide/inside_cover.htm
th
Rang HP, Dale MM, Ritter JM. Pharmacology. 6 ed. Edinburgh: Churchill Livingstone; 2007.
Wahl P, Wolf M. FGF23 in chronic kidney disease. Adv Exp Med Biol. 2012; 728:107-125. doi: 10.1007/978-
1-4614-0887-1_8.
Lim SY, Bolster MB. Profile of romosozumab and its potential in the management of osteoporosis. Drug
Des Devel Ther. 2017 Apr 13;11:1221-1231. doi: 10.2147/DDDT.S127568. PMID: 28458516; PMCID: PMC5402913.
บุษบา จินดาวิจักษณ์. ยาในกลุ่ม bisphosphonates กับภาวะกระดูกพรุนในสตรีวันหมดประจ าเดือน. ใน Advances in
pharmacotherapeutics and pharmacy practice 2009. สมาคมเภสัชกรรมโรงพยาบาลและคณะเภสัชศาสตร์
มหาวิทยาลัยมหิดล. 2552.
ประกาศคณะกรรมการพัฒนาระบบยาแห่งชาติ เรื่อง บัญชียาหลักแห่งชาติ พ.ศ. 2563 ประกาศ ณ วันที่ 19 กุมภาพันธ์ พ.ศ.
2563 ประกาศในราชกิจจานุเบกษา เมื่อวันที่ 12 เมษายน พ.ศ. 2563
วิทยา ศรีดามา. Clinical practice guideline 2010. กรุงเทพมหานคร: โรงพิมพ์แห่งจุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย; 2553.
สุทิน ศรีอัษฎาพร. Osteoporosis: An evidence-based approach. การอบรมวิชาการต่อมไร้ท่อในเวชปฏิบัติครั้งที่ 15 .
สมาคมต่อมไร้ท่อแห่งประเทศไทย. 2543.
เภสัชวิทยา_3P4 31
แบบฝึกหัดท้ายบท
1. ข้อใดเป็นฤทธิ์ของ PTH
ก. ลดระดับ plasma calcium เท่านั้น
ข. เพิ่มระดับ plasma phosphate เท่านั้น
ค. ลดระดับ plasma calcium และลดระดับ plasma phosphate
ง. เพิ่มระดับ plasma calcium และเพิ่มระดับ plasma phosphate
จ. เพิ่มระดับ plasma calcium และลดระดับ plasma phosphate
2. ข้อใดเป็นอาการไม่พึงประสงค์ที่พบได้บ่อยจากการใช้ยา risedronate ชนิดรับประทาน
ก. Diarrhea
ข. Esophagitis
ค. Renal stone
ง. Muscle weakness
จ. Cholestatic jaundice
3. วิตามินดีในรูปใดที่มีความแรงมากที่สุด
ก. Calcitriol
ข. Calcifediol
ค. Ergocalciferol
ง. Alphacalcidol
จ. Dihydrotachysterol
4. Calcitonin ไม่สามารถ ใช้ในการรักษาภาวะความผิดปกติในข้อใด
ก. Paget’s disease
ข. Acute bone loss
ค. Hypophosphatemia
ง. Hypercalcemia caused by cancer
จ. Bone pain after bone fracture in postmenopausal osteoporosis
5. ยาในข้อใดมีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาในการเพิ่ม bone formation เป็นหลัก
ก. Estrogen
ข. Cinacalcet
ค. Teriparatide
ง. Risedronate
จ. Denosumab
เภสัชวิทยา_3P4 1
ฮอร์โมนคุมก ำเนิดและฮอร์โมนทดแทน
(Hormonal contraceptives and hormone replacement therapy)
รศ.ดร.ภญ. ปวิตรำ พูลบุตร
คณะเภสัชศำสตร์ มหำวิทยำลัยมหำสำรคำม
แนวคิดรวบยอด
ุ์
เมื่อเข้าสู่วัยเจริญพันธร่างกายจะเริ่มมีการท างานของฮอร์โมนเพศได้แก่ เอสโตรเจน โปรเจสเตอโรน และ
เทสโทสเตอโรน ซึ่งมีบทบาทส าคัญต่อการเจริญเติบโตของร่างกาย การเจริญพันธและท าให้เกิดลักษณะความเป็น
ุ์
เพศหญิงหรือเพศชาย ฮอร์โมนเหล่านี้จัดเป็นฮอร์โมนที่มีโครงสร้างทางเคมีเป็นสเตียรอยด์ และออกฤทธิ์ผ่านการ
กระตุ้น receptor ที่จ าเพาะของฮอร์โมนแต่ละชนิดภายในเซลล์ (nuclear receptor) ซึ่งจะท าให้เกิดฤทธิ์ทาง
สรีรวิทยาผ่านการควบคุมการถอดรหัสของยีน สารสังเคราะห์ที่เป็นอนุพันธ์ของฮอร์โมนเพศหญิงได้ถูกน ามาใช้
ประโยชน์ทางคลินิกที่ส าคัญ 2 ประการคือ 1) เพื่อการคุมก าเนิด (ฮอร์โมนคุมก าเนิด หรือ hormonal
contraceptives) และ 2) เพื่อทดแทนการขาดฮอร์โมนเพศหญิง โดยเฉพาะในหญิงวัยหมดประจ าเดือน
(hormone replacement therapy) ปัจจุบันฮอร์โมนคุมก าเนิดมีในรูปแบบยาเตรียมที่หลากหลาย เช่น ยา
รับประทาน ยาฉีดเข้ากล้ามเนื้อ ยาฝังใต้ผิวหนัง แผ่นติดผิวหนัง และวงแหวนส าหรับใส่ในช่องคลอด เป็นต้น ซึ่งแต่
ละชนิดมีคุณสมบัติทางเภสัชวิทยา โดยเฉพาะอาการไม่พึงประสงค์ ข้อควรระวังและข้อห้ามใช้ที่แตกต่างกันออกไป
ความรู้ความเข้าใจเกี่ยวกับเภสัชวิทยาของฮอร์โมนคุมก าเนิดและฮอร์โมนเพศ เป็นส่วนส าคัญที่จะช่วยให้สามารถ
เลือกใช้ฮอร์โมนคุมก าเนิดและฮอร์โมนทดแทนส าหรับผู้ป่วยแต่ละรายได้อย่างเหมาะสม มีประสิทธิภาพและความ
ปลอดภัยสูงสุด
วัตถุประสงค์เชิงพฤติกรรม
1. นิสิตมีความรู้ความเข้าใจและสามารถอธิบายสรีรวิทยา การสังเคราะห์และการควบคุมการท างานของ
ฮอร์โมนเพศหญิงได้
2. นิสิตมีความรู้ความเข้าใจและสามารถอธิบายเป้าหมายการออกฤทธิ์ กลไกการออกฤทธิ์ ฤทธิ์ทาง
เภสัชวิทยา เภสัชจลนศาสตร์ อาการไม่พึงประสงค์ และการเกิดอันตรกิริยาระหว่างยาของฮอร์โมน
คุมก าเนิดชนิดต่าง ๆ (ได้แก่ ยาเม็ดคุมก าเนิด ยาฉีดคุมก าเนิด ยาฝังคุมก าเนิด ยาคุมก าเนิดชนิดแผ่น
ติดผิวหนัง และวงแหวนส าหรับใส่ในช่องคลอด) และฮอร์โมนทดแทนในหญิงวัยหมดประจ าเดือน
3. นิสิตสามารถน าความรู้ทางด้านเภสัชวิทยาของฮอร์โมนคุมก าเนิดและฮอร์โมนทดแทนในหญิงวัยหมด
ประจ าเดือน มาประยุกต์ใช้ทางคลินิก ในการวิเคราะห์ แก้ไขปัญหา และป้องกันปัญหาจากการใช้ยา
ในทางคลินิกเบื้องต้นได้
เค้ำโครงเนื้อหำ
1. ฮอร์โมนเพศหญิง
1.1 Estrogen
1.2 Progestins
เภสัชวิทยา_3P4 2
1.3 Other ovarian hormones
2. ฮอร์โมนคุมก าเนิด (Hormonal contraceptives)
2.1 ยาเม็ดคุมก าเนิดชนิดรับประทาน (Oral contraceptive pills)
2.1.1 Combined pills
2.1.2 Progestin only pills (Minipills)
2.2 ฮอร์โมนคุมก าเนิดในรูปแบบยาเตรียมอื่น ๆ
2.2.1 ยาคุมก าเนิดชนิดฉีดเข้ากล้ามเนื้อทุกเดือน (Monthly injectable hormonal
contraceptive)
2.2.2 ยาคุมก าเนิดชนิดแผ่นติดผิวหนัง (Hormonal contraceptive patch)
2.2.3 ยาคุมก าเนิดในรูปแบบวงแหวนส าหรับใส่ช่องคลอด (Vaginal ring)
2.2.4 ยาคุมก าเนิดที่มีองค์ประกอบของฮอร์โมน progestin เพียงอย่างเดียวซึ่งออกฤทธิ์ระยะยาว
(Long-acting progestin contraception)
2.2.4.1 ยาฉีดเข้ากล้ามเนื้อ depot medroxyprogesterone acetate (DMPA)
2.2.4.2 ยาฝังใต้ผิวหนัง (Subcutaneous implantation)
2.3 ยาเม็ดคุมก าเนิดภายหลังการมีเพศสัมพันธ์ (Postcoital contraceptives)
3. ฮอร์โมนทดแทน (Hormonal Replacement Therapy, HRT)
4. Partial estrogen receptor agonists
4.1 Tamoxifen
4.2 Raloxifene
5. Progesterone receptor partial agonists
5.1 Ulipristal acetate
เภสัชวิทยา_3P4 3
ฮอร์โมนคุมก ำเนิดและฮอร์โมนทดแทน
(Hormonal contraceptives and hormone replacement therapy)
1. ฮอร์โมนเพศหญิง
บทบาทของฮอร์โมนเพศในการควบคุมการท างานของระบบสืบพันธุ์เพศหญิง
รังไข่ (ovary) ในเพศหญิงมีหน้าที่หลัก 2 ประการคือผลิตเซลล์สืบพันธุ์เพศหญิง (ovum) และผลิต
ฮอร์โมนเพศหญิง (female sex hormones) การท างานของรังไข่จะเริ่มต้นเมื่อเข้าสู่วัยรุ่น (puberty) การเริ่มต้น
ท างานของรังไข่ในช่วงวัยรุ่นคาดว่าเกี่ยวข้องกับการท างานของระบบประสาทส่วนกลาง ท าให้เซลล์ประสาท
arcuate nucleus บริเวณไฮโปทาลามัส สามารถผลิตและหลั่งฮอร์โมน gonadotropin releasing hormone
(GnRH) โดยมีการหลั่งฮอร์โมนเป็นจังหวะ (pulse release) ซึ่ง GnRH จากบริเวณไฮโปทาลามัสนี้จะกระตุ้นให้มี
การสร้างฮอร์โมน gonadotropins ได้แก่ follicle stimulating hormone (FSH) และ luteinizing hormone
(LH) จากต่อมใต้สมองส่วนหน้า (anterior pituitary) ในช่วงแรกจะมีการหลั่งของ gonadotropins เพียงในช่วง
เวลากลางคืนและมีการสร้างฮอร์โมน estrogen ในปริมาณเล็กน้อยจากรังไข่ ท าให้เห็นการเปลี่ยนแปลงทาง
กายภาพเริ่มต้นในวัยสาวคือเริ่มมีหน้าอก หลังจากนั้นจะมีการหลั่งของ gonadotropins เกิดขึ้นตลอดวัน และมี
การสร้าง estrogen เพิ่มมากขึ้นท าให้มีการพัฒนาลักษณะความเป็นเพศหญิงที่มากขึ้น ส่งผลให้เกิด secondary
sex characteristics กล่าวคือหน้าอกขยายใหญ่ขึ้น มีการเปลี่ยนแปลงการกระจายของไขมันจึงท าให้มีรูปร่างเป็น
ผู้หญิง รวมทั้งมีผลต่อการเจริญเติบโต ท าให้มีส่วนสูงเพิ่มขึ้น และที่ส าคัญคือจะเริ่มมีวงจรของการเปลี่ยนแปลง
ระดับฮอร์โมน FSH, LH, estrogen และ progesterone ซึ่งส่งผลควบคุมการท างานของรังไข่และมีการ
เปลี่ยนแปลงลักษณะของเยื่อบุมดลูกในแต่ละช่วงเวลาของเดือน การเปลี่ยนแปลงนี้เกิดขึ้นเป็นวงจรที่เรียกว่า
วงรอบประจ าเดือน หรือ “menstrual cycle” (รูปที่ 1)
Menstrual cycle สามารถแบ่งได้เป็น 2 ช่วงดังนี้
1) Follicular phase หรือ proliferative phase คือตั้งแต่ช่วงวันที่ 1-14 ของ menstrual cycle โดย
วันที่ 1 ของ menstrual cycle คือวันแรกของการมีประจ าเดือน (menstruation)
2) Luteal phase หรือ secretory phase คือตั้งแต่หลังวันที่ 14 (หลังการตกไข่) ถึงวันที่ 28 ของ
menstrual cycle
ในช่วง follicular phase ฮอร์โมน follicle stimulating hormone (FSH) มีผลต่อรังไข่ (ovary) คือท า
ให้มีการพัฒนาของ follicle ซึ่งจะมี follicle เพียง 1 follicle ที่เจริญได้อย่างรวดเร็วกว่า follicle อื่นเรียกว่า
“graafian follicle” ใน follicle ประกอบด้วย granulosa cell ซึ่งเป็นบริเวณที่อยู่ของเซลล์สืบพันธุ์เพศเมีย (ไข่
หรือ ovum) และล้อมรอบด้วย thecal cell ฮอร์โมน FSH จะกระตุ้นให้ granulosa cell สร้างฮอร์โมน estrogen
จากสารตั้งต้นคือฮอร์โมน androgen ที่ผลิตได้จาก thecal cell ฮอร์โมน estrogen ที่สังเคราะห์ขึ้นนี้จะมีผลท า
ให้เยื่อบุมดลูก (endometrium) มีการเพิ่มจ านวนของเซลล์ (proliferation) มีความหนามากขึ้นและมีเส้นเลือด
มาเลี้ยงมากขึ้น และ estrogen ยังมีบทบาทไปยับยั้งการหลั่งของฮอร์โมน gonadotropins จากต่อมใต้สมองส่วน
หน้าด้วย (negative feedback action) ในช่วงเวลาก่อนถึงกึ่งกลางของ menstrual cycle (midcycle) จะมีการ
เภสัชวิทยา_3P4 4
เพิ่มขึ้นของระดับ estrogen ขึ้นถึงระดับที่สูงที่สุด (peak concentration) และเริ่มมีการหลั่ง progesterone
จาก granulosa cell
ระดับของ estrogen ที่สูงขึ้นก่อนที่จะถึงกึ่งกลางของ menstrual cycle จะกระตุ้นให้มีการหลั่ง LH
ออกมาในระดับที่สูงมาก (LH surge) และยังกระตุ้นให้มีการหลั่งของ FSH ที่เพิ่มขึ้นด้วย ซึ่งเหตุการณ์นี้จะกระตุ้น
ให้ follicle แตกออก (follicle rupture) และมีการตกไข่ (ovulation) หลังจากที่ตกไข่แล้ว follicle จะมีการ
เปลี่ยนแปลงเป็น “corpus luteum” ซึ่งมีความสามารถในการผลิตฮอร์โมนทั้ง estrogen และ progesterone
ได้ภายใต้การควบคุมของ LH โดยที่ corpus luteum จะสร้างฮอร์โมน progesterone ในปริมาณที่สูงกว่า
ฮอร์โมน estrogen ฮอร์โมนเพศหญิงจาก corpus luteum ในช่วงนี้โดยเฉพาะ progesterone จะท าให้เยื่อบุ
มดลูกมีการบวมน้ า หนาตัวเพิ่มขึ้น และสะสมอาหารมากขึ้นเพื่อเตรียมรับการฝังตัวของตัวอ่อน (implantation)
เรียกช่วงนี้ของ menstrual cycle ว่า secretory phase หรือ luteal phase ฮอร์โมน progesterone ที่หลั่ง
ออกมาจาก corpus luteum มีผลควบคุมการหลั่งฮอร์โมนจากทั้งไฮโปทาลามัสและต่อมใต้สมองส่วนหน้า โดยที่
progesterone มีผลยับยั้งความถี่ (frequency) ของการหลั่ง GnRH จากไฮโปทาลามัส และส่งผลให้ความถี่ของ
การหลั่ง gonadotropins จากต่อมใต้สมองส่วนหน้าลดลงด้วย
ช่วงเวลาที่เหมาะสมในการฝังตัวของตัวอ่อนบริเวณเยื่อบุมดลูก เป็นช่วงเวลาสั้นๆประมาณวันที่ 19-24
ของ menstrual cycle หากไม่มีการฝังตัวของตัวอ่อนเกิดขึ้น corpus luteum ก็จะสลายไปเป็น corpus
albicans เนื่องจากระดับของฮอร์โมน LH ลดลง ส่งผลให้ระดับของฮอร์โมนจาก corpus luteum ลดลงอย่าง
รวดเร็วและเกิดการหลุดลอกของเยื่อบุมดลูกออกมาเป็นเลือดประจ าเดือน (menstruation) เริ่มวันที่ 1 ของ
menstrual cycle ใหม่อีกครั้งหนึ่ง แต่ถ้าหากมีการตั้งครรภ์เกิดขึ้น ฮอร์โมน human chorionic gonadotropin
(hCG) จาก trophoblast ของตัวอ่อน และรก (placenta) จะสามารถเข้าจับกับ LH receptor บริเวณ corpus
luteum และมีผลกระตุ้นให้การสร้างฮอร์โมนเพศหญิงจาก corpus luteum ยังคงอยู่ได้ในช่วงแรกของการ
ตั้งครรภ์ ส่วนในช่วงหลังของการตั้งครรภ์ ฮอร์โมนเพศหญิงส่วนใหญ่จะสร้างได้จากรกเป็นหลัก ในขณะที่มีการ
ตั้งครรภ์จะไม่มีการตกไข่ เนื่องจากฮอร์โมนเพศหญิงที่สร้างในขณะตั้งครรภ์มีฤทธิ์ยับยั้งฮอร์โมน gonadotropins
(negative feedback action)
เภสัชวิทยา_3P4 5
รูปที่ 1 การพัฒนาของ follicle การเปลี่ยนแปลงลักษณะของเยื่อบุมดลูก และการเปลี่ยนแปลงของระดับฮอร์โมน
gonadotropins, estradiol และ progesterone ในแต่ละช่วงเวลาของวงรอบประจ าเดือน (menstrual cycle)
(ดัดแปลงจาก Katzung et al., 2012)
1.1 Estrogen
ฮอร์โมน estrogen สังเคราะห์ได้ที่รังไข่เป็นหลัก นอกจากนี้ยังถูกสังเคราะห์ได้จากเนื้อเยื่ออื่นด้วย เช่น
รก อัณฑะ และต่อมหมวกไตชั้นนอก เป็นต้น แต่เนื้อเยื่อเหล่านี้สามารถสังเคราะห์ฮอร์โมน estrogen ได้ในระดับ
ที่ต่ ากว่ารังไข่มาก ฮอร์โมนเพศหญิงในร่างกาย (natural estrogen) มี 3 ชนิดคือ estradiol (E2), estrone
(E1) และ estriol (E3) ฮอร์โมนที่มีการสังเคราะห์มากที่สุดบริเวณรังไข่และมีฤทธิ์แรงที่สุดคือ estradiol (17-
estradiol) ส่วน estriol และ estrone มักสร้างได้ที่ตับจากกระบวนการเมแทบอลิซึมของฮอร์โมน estradiol หรือ
สร้างจากเนื้อเยื่ออื่น ๆ เช่น ต่อมหมวกไตชั้นนอกหรือเนื้อเยื่อไขมัน จากสารตั้งต้นคือ androstenedione ซึ่งเป็น
ฮอร์โมนเพศชายชนิดหนึ่งหรือจากฮอร์โมนเพศชายอื่น ๆ ขั้นตอนการสังเคราะห์ฮอร์โมน estrogen ภายใน
ร่างกายช่วง follicular phase และ luteal phase จะมีความแตกต่างกันเล็กน้อย (รูปที่ 2)
เภสัชวิทยา_3P4 6
ในภาวะปกติระดับการผลิตฮอร์โมน estrogen ในแต่ละช่วงเวลาของ menstrual cycle มีความแตกต่าง
กันคือ ประมาณ 50 พิโคกรัม/มิลลิลิตร ในช่วงต้นของ follicular phase และจะเพิ่มระดับจะสูงขึ้นเป็นประมาณ
380-850 พิโคกรัม/มิลลิลิตร ในช่วงก่อนการตกไข่ (preovulatory peak) เมื่อเข้าสู่วัยหมดประจ าเดือน รังไข่จะ
หมดความสามารถในการสังเคราะห์ estrogen แต่ร่างกายจะยังสามารถสังเคราะห์ estrogen ได้จากสารตั้งต้นคือ
ฮอร์โมน androstenedione จากต่อมหมวกไตชั้นนอก ซึ่งจะถูกเปลี่ยนไปเป็น estrone และ estradiol ที่บริเวณ
เนื้อเยื่อไขมันและเนื้อเยื่ออื่น ๆ ส่วนในระหว่างการตั้งครรภ์ฮอร์โมน estrogen ปริมาณมากจะถูกสังเคราะห์ได้
จากรก โดยใช้สารตั้งต้นคือ dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS) จากบริเวณต่อมหมวกไตของทารกใน
ครรภ์ (fetal adrenal zone) ซึ่งฮอร์โมน estriol ที่สังเคราะห์ขึ้นนี้จะถูกปลดปล่อยเข้าสู่กระแสเลือดของแม่และ
ขับออกทางปัสสาวะ
ปัจจุบันมีการสังเคราะห์สารที่มีฤทธิ์คล้ายฮอร์โมน estrogen ขึ้นมาหลายชนิด สารเหล่านี้บางชนิดมี
โครงสร้างทางเคมีประกอบด้วยวงแหวนสเตียรอยด์ แต่บางชนิดไม่มีโครงสร้างทางเคมีเป็นสเตียรอยด์ ตัวอย่างเช่น
dienestrol, diethylstilbestrol (DES), benzestrol, methallenestril, chlorotrianisene เป็นต้น (ตารางที่ 1
และรูปที่ 3) นอกจาก estrogen ที่สร้างขึ้นภายในร่างกายหรือ estrogen สังเคราะห์แล้ว ยังมีสารอื่น ๆ อีกหลาย
ชนิดที่มีฤทธิ์คล้ายฮอร์โมน estrogen ไม่ว่าจะเป็นสารกลุ่ม flavonoids ที่พบในพืช (เช่น ถั่วเหลือง เป็นต้น) หรือ
สารที่ใช้ในอุตสาหกรรมพลาสติก (เช่น bisphenols, alkylphenol, phthalate phenol เป็นต้น) ซึ่งการได้รับ
สารเคมีอุตสาหกรรมเหล่านี้อาจเป็นสาเหตุหนึ่งที่ท าให้เกิดมะเร็งเต้านม (breast cancer) ส่วน equine
estrogens ได้แก่ equilin และ equilenin เป็น estrogen ที่สกัดแยกได้จากปัสสาวะของม้า โดยเฉพาะจาก
ปัสสาวะของม้าพ่อพันธุ์เพศผู้ (stallion) ซึ่งมีการน าเอา estrogen นี้มาใช้ในทางการแพทย์ โดยเฉพาะเพื่อทดแทน
การขาดฮอร์โมนเพศในหญิงวัยหมดประจ าเดือน
เภสัชจลนศาสตร์
ฮอร์โมน estradiol ใน plasma จับกับ sex hormone–binding globulin (SHBG) ซึ่งเป็น 2 globulin
ชนิดหนึ่งได้แน่นมาก และจับกับ albumin อย่างหลวม ๆ เพียงเล็กน้อย free estrogen เท่านั้นที่สามารถออก
ฤทธิ์ได้ ขณะที่ bound estrogen นั้นไม่สามารถแพร่ผ่านเข้าสู่เซลล์เพื่อไปจับกับ estrogen receptor เพื่อออก
ฤทธิ์ได้ estradiol จะถูกเปลี่ยนแปลงที่ตับและเนื้อเยื่ออื่น ๆ ได้เป็น estrone และ estriol (ซึ่งมี affinity ต่อ
estrogen receptor ที่ต่ ากว่า estradiol) โดยที่ estradiol จะถูกเปลี่ยนแปลงโดยเอนไซม์ 17-hydroxysteroid
dehydrogenase ได้เป็น estrone จากนั้น estrone จะถูกเปลี่ยนแปลงต่อโดยปฏิกิริยา 16-hydroxylation
และ 17-keto reduction ได้เป็น estriol ซึ่งเป็น metabolite ชนิดหลักที่ขับออกทางปัสสาวะ ฮอร์โมน
estrogen ยังสามารถถูกก าจัดออกทางปัสสาวะในรูปของ sulfate และ glucuronide conjugates ด้วย
นอกจากนี้ estrone และ estradiol บางส่วนอาจเกิดปฏิกิริยา oxidation ได้เป็นสาร 2-hydroxycatechols
(ผ่านเอนไซม์ CYP3A4 ที่ตับหรือผ่านเอนไซม์ CYP1A ที่เนื้อเยื่ออื่น ๆ ) และสาร 4-hydroxycatechols (ผ่าน
เอนไซม์ CYP1B1 ที่เนื้อเยื่อต่าง ๆ ) ทั้ง 2-hydroxycatechols และ 4-hydroxycatechols ส่วนใหญ่ถูกท าลาย
ด้วยเอนไซม์ catechol-O-methyl transferases (COMTs) และส่วนน้อยอาจถูกเปลี่ยนแปลงโดยเอนไซม์ CYP
หรือเอนไซม์ peroxidase ได้เป็นสารกลุ่ม semiquinones หรือ quinones ซึ่งสามารถเข้าจับกับ DNA หรือเกิด
การสร้างอนุมูลอิสระ (reactive oxygen species) ขึ้นได้ นอกจากขับออกทางปัสสาวะแล้ว metabolites ของ
estradiol, estrone และ estriol ในรูปของ 2-hydroxylated derivatives และ conjugated metabolites อื่น
เภสัชวิทยา_3P4 7
้
ๆ ยังสามารถถูกขับออกทางนาดี ซึ่งเมื่อถูกขับออกเข้าสู่ล าไส้เล็กแล้ว conjugated metabolites จะถูกสลายด้วย
ปฏิกิริยา hydrolysis โดยเอนไซม์จากแบคทีเรียในล าไส้ เกิดเป็น free form ของฮอร์โมน และถูกดูดซึมกลับเข้าสู่
ร่างกายได้อีกครั้งหนึ่ง จึงกล่าวได้ว่า estrogen มี “enterohepatic recirculation”
รูปที่ 2 ขั้นตอนการสังเคราะห์และเมแทบอลิซึมของฮอร์โมน estrogen ภายในร่างกาย (ดัดแปลงจาก Katzung
et al., 2012)
ฮอร์โมน estrogen ถูกดูดซึมได้ดีผ่านทางเดินอาหาร จึงสามารถให้โดยการรับประทาน estrogen ยัง
สามารถดูดซึมได้ดีผ่านทางผิวหนังและเยื่อบุ (mucous membrane) ต่าง ๆ ได้ จึงสามารถให้ฮอร์โมนในรูปแบบ
ยาเตรียมอื่น ๆ เช่น แผ่นติดผิวหนัง (transdermal patch) เจลทาผิวหนัง (transdermal gel) ครีมหรือยาเม็ดที่
ให้ผ่านทางช่องคลอด (vaginal cream หรือ vaginal tablet) เป็นต้น ซึ่งการให้ estrogen เข้าสู่ร่างกายผ่าน
วิถีทางเหล่านี้จะไม่ผ่านตับ เนื่องจากไม่เข้าสู่ portal circulation และไม่มี first-pass metabolism อีกทั้งมีผล
ต่อตับที่น้อย ซึ่งผลต่อตับของ estrogen เช่น เพิ่มการสร้าง clotting factor และเพิ่มการสังเคราะห์ renin
substrate (angiotensinogen) เป็นต้น มีความเกี่ยวข้องกับการเกิดอาการไม่พึงประสงค์ของ estrogen ในขณะ
ที่การให้ estrogen โดยการรับประทานจะมีผลต่อตับมากกว่าการให้ยาในรูปแบบอื่น
ปัจจุบัน estrogen ที่มีใช้ทางคลินิกได้มีการดัดแปลงโครงสร้างทางเคมีของยา หรือปรับเปลี่ยนลักษณะ
ทางกายภาพของรูปแบบยาเตรียมเพื่อให้ยามีคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์ที่ดีขึ้น ยกตัวอย่างเช่น micronized
estradiol เป็นยาเตรียมที่มีขนาดโมเลกุลเล็ก เพิ่มพื้นที่ผิวท าให้การดูดซึมยาเกิดได้อย่างรวดเร็ว ช่วยเพิ่ม
bioavailability ของยาได้ ส่วนการเติมหมู่ ethinyl group เข้าในต าแหน่งที่ C17 ของ estradiol ได้เป็น ethinyl
เภสัชวิทยา_3P4 8
estradiol (EE) ก็สามารถช่วยลดการเกิด first-pass metabolism และเพิ่ม bioavailability ของยาได้
เช่นเดียวกัน ethinyl estradiol มีความแตกต่างจาก natural estradiol คือไม่เข้าจับกับ SHBG แต่จะเข้าจับกับ
albumin ยา EE ถูกก าจัดออกจากร่างกายได้ช้ากว่า estradiol เนื่องจากมีกระบวนการเมแทบอลิซึมที่ตับลดลง
ส่วนใหญ่แล้ว EE ถูกเมแทบอลิซึมผ่านปฏิกิริยา 2-hydroxylation
ตารางที่ 1 ฮอร์โมน estrogen สังเคราะห์ที่มีการน ามาใช้ประโยชน์ทางคลินิก (ดัดแปลงจาก Katzung et al.,
2012)
ชนิดของฮอร์โมน ขนำดที่ใช้เพื่อทดแทนกำรขำดฮอร์โมน
Ethinyl estradiol 0.005-0.02 มิลลิกรัม/วัน
Micronized estradiol 1-2 มิลลิกรัม/วัน
Estradiol cypionate 2-5 มิลลิกรัม ทุก 3-4 สัปดาห์
Estradiol valerate 2-20 มิลลิกรัม สัปดาห์เว้นสัปดาห์
Conjugated estrogen (sodium estrone
sulfate 50-65% + sodium equilin sulfate
20-35%)
Oral 0.3-1.25 มิลลิกรัม/วัน
Injectable 0.2-2 มิลลิกรัม/วัน
Transdermal patch
Quinestrol 0.1-0.2 มิลลิกรัม/สัปดาห์
Chlorotrianisene 12-25 มิลลิกรัม/วัน
Methallenestril 3-9 มิลลิกรัม/วัน
กลไกการออกฤทธิ์
Free estrogen ผ่านเข้าสู่เซลล์และเข้าไปจับกับตัวรับคือ estrogen receptor (ER) ซึ่งจัดเป็น nuclear
receptor และพบมากบริเวณ นิวเคลียส ปัจจุบันพบว่า estrogen receptor มี 2 isoforms ได้แก่ ER และ
ER ปกติขณะที่ยังไม่มี ligand เข้ามาจับ ER จะจับอยู่กับ heat shock protein (Hsp) เมื่อ estrogen หรือ
estrogen receptor agonist เข้าจับกับ ER จะเกิดการเปลี่ยนแปลงลักษณะของ ER (conformational change)
และท าให้ Hsp หลุดออกจาก ER จากนั้น estrogen-receptor complex ก็จะเกิดการจับเข้าคู่กันเอง
แ
(homodimer formation) ล ะ เคลื่อนที่ไปเข้าจับกับบริเวณของ DNA ที่เรียกว่า “estrogen response
element, ERE” ที่บริเวณ promoter ของยีน และท าหน้าที่ควบคุมการถอดรหัสของยีน (gene transcription)
ต่อไป ส่งผลให้เกิดการตอบสนองทางสรีรวิทยาในที่สุด โดยที่เมื่อ ER เข้าจับกับ DNA เกิดเป็น ER-DNA complex
จะเรียกระดมให้โปรตีนที่ท าหน้าที่เป็น co-activator เข้ามาจับและเหนี่ยวน าให้เกิดการถอดรหัสของยีน ส าหรับ
สารที่ออกฤทธิ์เป็น estrogen receptor antagonist จะสามารถเข้าจับกับ estrogen receptor เช่นเดียวกัน แต่
จะท าให้เกิด conformational change ของ ER ที่แตกต่างออกไปจากการเข้าจับของ estrogen receptor
agonist และเมื่อเกิดการสร้าง ER-DNA complex แล้ว จะเรียกระดมโปรตีนที่ท าหน้าที่เป็น co-repressor มา
เข้าจับ ท าให้เกิดการยับยั้งการถอดรหัสของยีน
เภสัชวิทยา_3P4 9
ฤทธิ์ของ estrogen บางอย่างที่พบว่าเกิดขึ้นได้อย่างรวดเร็ว เช่น ฤทธิ์เหนี่ยวน าการน า Ca เข้าสู่
2+
granulosa cell หรือฤทธิ์เพิ่มการไหลเวียนของเลือดที่มดลูก เป็นต้น อาจไม่ได้เกิดผ่านการเข้าจับกับ nuclear
receptor ปัจจุบันมีการค้นพบว่า steroid hormone receptor ทุกชนิด รวมทั้ง estrogen receptor (ยกเว้น
mineralocorticoid receptor) มีบริเวณที่เรียกว่า palmitoylation motif ซึ่งจะท าให้มีการเติมหมู่ palmitate
เข้าไปที่ receptor และท าให้ receptor สามารถเกาะจับอยู่ที่บริเวณเซลล์เมมเบรนได้ ซึ่งฤทธิ์บางอย่างของ
estrogen ที่เกิดขึ้นอย่างรวดเร็วอาจเกิดผ่านการกระตุ้น ER ที่เกาะจับอยู่ที่บริเวณเซลล์เมมเบรน โดยที่ฤทธิ์ของ
ฮอร์โมน estrogen เกิดขึ้นได้อย่างรวดเร็วเนื่องมาจากการออกฤทธิ์ไม่เกี่ยวข้องกับการควบคุม gene
transcription นอกจากนี้ฤทธิ์บางอย่างของ estrogen อาจเป็นฤทธิ์โดยอ้อม (indirect effects) ซึ่งเกิดผ่านการ
สร้างสารประเภท autacoids เช่น growth factors, lipids, glycolipids, cytokines เป็นต้น จากเซลล์ที่
ตอบสนองต่อ estrogen
ฤทธิ์ทางสรีรวิทยา
1) ผลต่อการพัฒนาและการเจริญเติบโตของร่างกาย
ฮอร์โมน estrogen มีความจ าเป็นต่อการพัฒนาของอวัยวะสืบพันธุ์เพศหญิงได้แก่ ช่องคลอด รังไข่ มดลูก
ท่อน าไข่ และมีผลต่อการพัฒนาของเนื้อเยื่อบริเวณเต้านม รวมทั้งท าให้เกิดลักษณะความเป็นเพศหญิง ส่งผลให้มี
รูปร่าง อารมณ์และนิสัยเป็นผู้หญิง ฮอร์โมน estrogen ยังมีผลท าให้เกิดการเจริญเติบโตของร่างกาย และมีการปิด
epiphysis (epiphyseal closure) ของกระดูกท่อนยาว นอกจาก estrogen จะมีความส าคัญต่อการเจริญเติบโต
และพัฒนาในเพศหญิงแล้ว ฮอร์โมน estrogen ยังมีบทบาทต่อการเจริญเติบโตในเพศชาย โดยพบว่าเด็กผู้ชายที่
ขาดฮอร์โมน estrogen จะมีการเจริญเติบโตของร่างกายในช่วงวัยรุ่นที่ลดลง มีการพัฒนาของกล้ามเนื้อช้า และมี
epiphyseal closure ที่ช้า
2) ผลต่อเยื่อบุมดลูก
ฮอร์โมน estrogen มีฤทธิ์เพิ่มจ านวน (proliferation) ของเซลล์เยื่อบุมดลูก โดยฤทธิ์ของ estrogen นี้จะ
เด่นชัดในช่วง follicular phase (proliferative phase) ของ menstrual cycle และในช่วงของ luteal phase
ฮอร์โมน estrogen จะท างานร่วมกับฮอร์โมน progesterone ท าให้เยื่อบุมดลูกมีการหนาตัวเพิ่มขึ้น และ
เหมาะสมแก่การรองรับการฝังตัวของตัวอ่อน ซึ่งหากไม่มีการฝังตัวของตัวอ่อน เยื่อบุมดลูกนี้จะสลายตัวไปเป็น
เลือดประจ าเดือน ฮอร์โมน estrogen จึงเป็นฮอร์โมนที่ส าคัญใน menstrual cycle ที่ช่วยท าให้วงรอบของ
ประจ าเดือนสม่ าเสมอ อย่างไรก็ตามการได้รับฮอร์โมน estrogen เพียงชนิดเดียวต่อเนื่องเป็นระยะเวลานาน อาจ
ท าให้เกิดภาวะที่เซลล์เยื่อบุมดลูกหนาตัว (endometrial hyperplasia) และเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งเยื่อบุมดลูก
(endometrial cancer) ได้
3) ผลต่อเมแทบอลิซึมและการท างานของระบบหัวใจและหลอดเลือด
ฮอร์โมน estrogen มีผลต่อเมแทบอลิซึมของร่างกายและมีผลต่อการท างานของเนื้อเยื่อหลายชนิด โดย
สามารถพบ estrogen receptor ที่บริเวณเนื้อเยื่อและอวัยวะต่าง ๆ ทั่วร่างกาย เช่น กระดูก เซลล์เยื่อบุหลอด
เลือด ตับ ระบบประสาทส่วนกลาง ระบบทางเดินอาหาร และหัวใจ เป็นต้น
• ผลต่อระดับไขมันในเลือด
ฮอร์โมน estrogen มีผลต่อระดับไขมันในเลือด โดยท าให้เกิดการเพิ่มขึ้นของระดับ high density
lipoprotein cholesterol (HDL-C) มีการลดลงของระดับ low density lipoprotein cholesterol (LDL-
เภสัชวิทยา_3P4 10
แ
C) เล็กน้อย และมีการลดลงของ total cholesterol ล ะ lipoprotein(a) (Lp(a)) ส่วนผลต่อระดับ
triglyceride (TG) พบว่าฮอร์โมน estrogen ท าให้ระดับ TG เพิ่มขึ้น ฤทธิ์ของฮอร์โมน estrogen ต่อระดับ
ไขมันในเลือดนี้ ส่วนหนึ่งคาดว่าเกี่ยวข้องกับการออกฤทธิ์ต่อ ER ที่บริเวณตับโดยตรง การเพิ่มระดับ HDL-C
และลดระดับ LDL-C เป็นผลดีต่อการลดความเสี่ยงของการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด ท าให้ในอดีตได้มี
แนวคิดในการให้ฮอร์โมน estrogen เพื่อป้องกันการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือดในหญิงวัยหมดประจ าเดือน
แต่ผลจากการศึกษาทั้ง the Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) และ
Women’s Health Initiative (WHI) พบว่าการได้รับฮอร์โมน estrogen ทดแทนไม่ได้มีผลป้องกันการเกิด
โรคหัวใจและหลอดเลือดแต่อย่างใด ท าให้ปัจจุบันไม่มีการให้ฮอร์โมน estrogen เพื่อวัตถุประสงค์ดังกล่าว
อย่างไรก็ตามได้มีการวิเคราะห์ผลการศึกษาพบว่าในผู้หญิงที่ได้รับฮอร์โมนทดแทนภายใน 10 ปีหลังจากเข้าสู่
วัยหมดประจ าเดือน มีจ านวนการเกิดโรคกล้ามเนื้อหัวใจตาย (myocardial infarction) ที่ลดลงได้ 32%
นอกจากนี้ฮอร์โมน estrogen ในความเข้มข้นสูง ยังมีฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระ (antioxidant) ซึ่งอาจส่งผลดีใน
การยับยั้งปฏิกิริยา LDL oxidation ซึ่งเป็นพยาธิสภาพที่ส าคัญของการเกิดภาวะ atheroscleosis ได้
• ผลต่อระดับความดันโลหิต
การได้รับฮอร์โมน estrogen เป็นระยะเวลานาน มีผลลดระดับของโปรตีนใน renin-angiotensin-
aldosterone system (RAAS) ซึ่งเกี่ยวข้องกับการควบคุมระดับความดันโลหิต ได้แก่ plasma renin และ
angiotensin converting enzyme (ACE) และลดการแสดงออกของ angiotensin II receptor type 1
(AT1 receptor) นอกจากนี้ยังมีผลเพิ่มการสร้าง nitric oxide (NO) จากการเหนี่ยวน าการท างานของเอนไซม์
nitric oxide synthase (NOS) เพิ่มระดับ prostacyclin (PGI2) ส่งผลให้เกิดการขยายตัวของหลอดเลือด
และยังมีผลลดระดับ endothelin-1 ซึ่งเป็นสารที่มีฤทธิ์ท าให้หลอดเลือดหดตัวด้วย ฮอร์โมน estrogen มีฤทธิ์
กระตุ้นการเจริญเติบโตของเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือด (endothelial cell) แต่มีฤทธิ์ยับยั้งการเพิ่มจ านวน
ของเซลล์กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือด (vascular smooth muscle)
• ผลต่อตับ
ฮอร์โมน estrogen มีผลเพิ่มการสร้างโปรตีนต่าง ๆ จากตับ เช่น corticosteroid-binding globulin
(CBG), thyroid hormone-binding globulin (TBG), sex hormone-binding globulin (SHBG), renin
substrate (angiotensinogen), fibrinogen, transferrin เป็นต้น estrogen ยังมีผลเปลี่ยนแปลง
องค์ประกอบของน้ าดี โดยเพิ่มการขับออกของ cholesterol ทางน้ าดี และลดการขับออกของ bile acid
ส่งผลให้เพิ่มความเสี่ยงของการเกิดนิ่วในถุงน้ าดีได้ในผู้หญิงบางรายที่ได้รับฮอร์โมน estrogen ขณะที่การ
ลดลงของ bile acid ในน้ าดีอาจเกี่ยวข้องกับอุบัติการณ์เกิดมะเร็งล าไส้ใหญ่ (colon cancer) ที่ลดลงในผู้ที่
ได้รับฮอร์โมน estrogen
ฮอร์โมน estrogen มีผลต่อการสร้างโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการแข็งตัวของเลือด โดยที่ฮอร์โมน
estrogen มีฤทธิ์เพิ่มการสร้าง clotting factors II, VII, IX, X และ XII ขณะเดียวกันก็มีผลลดการสร้างสารที่
ยับยั้งการแข็งตัวของเลือด (anticoagulation factor) ได้แก่ protein C, protein S และ antithrombin III
ดังนั้นการได้รับฮอร์โมน estrogen จึงส่งเสริมการแข็งตัวของเลือด และเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดลิ่มเลือดอุด
ตัน (thromboembolism) อย่างไรก็ตาม estrogen ยังมีผลลดระดับ plasminogen-activator inhibitor-1
เภสัชวิทยา_3P4 11
(PAI-1) ซึ่งส่งผลเพิ่มกระบวนการสลายลิ่มเลือด (fibrinolysis) ได้ด้วยเช่นกัน นอกจากนี้ยังพบว่า estrogen มี
ฤทธิ์ลดการเกาะกลุ่มกันของเกล็ดเลือด (platelet aggregation) และเพิ่มระดับของ plasminogen ด้วย
• ผลต่อเนื้อเยื่อไขมัน
ฮอร์โมน estrogen มีฤทธิ์กระตุ้นให้เนื้อเยื่อไขมันสร้าง leptin ซึ่งเป็น cytokine จาก adipocyte
(adipokines) ที่เกี่ยวข้องกับการควบคุมการรับประทานอาหาร และการใช้พลังงาน (energy expenditure)
โดยควบคุมความอยากอาหารและเมแทบอลิซึมของร่างกาย ดังนั้นผู้หญิงจึงมีระดับของ leptin ที่สูงกว่าผู้ชาย
• ผลต่อผิวหนัง
ฮอร์โมน estrogen มีส่วนท าให้ผิวหนังสามารถคงรูปร่างและท างานได้ตามปกติ
4) ผลต่อกระดูก
ฮอร์โมน estrogen มีผลดีต่อการคงมวลกระดูก (bone mass) พบ estrogen receptor ทั้งชนิด ER
และ ER ที่เซลล์ osteoclast (ท าหน้าที่สลายกระดูก) และ osteoblast (ท าหน้าที่สร้างกระดูก) โดยที่ ER มี
บทบาทที่เด่นชัดกว่า นอกจากนี้ที่บริเวณเซลล์ดังกล่าวยังพบ progesterone receptor และ androgen
receptor ด้วย แสดงให้เห็นว่าฮอร์โมนเพศมีบทบาทต่อการท างานของเซลล์กระดูก ฮอร์โมน estrogen มีฤทธิ์
หลักในการลดจ านวนเซลล์ osteoclast และยับยั้งความสามารถในการท างานของเซลล์ osteoclast ซึ่งผลนี้เกิด
ผ่านการควบคุมการสร้าง cytokines จาก osteoblast โดยที่ estrogen จะลดการสร้าง cytokines จาก
osteoblast ที่มีฤทธิ์กระตุ้นการท างานของ osteoclast เช่น interleukin-1 (IL-1), interleukin-6 (IL-6), tumor
necrosis factor- (TNF-) เป็นต้น ขณะเดียวกันก็จะมีผลเพิ่มการสร้าง cytokines จาก osteoblast ที่มีฤทธิ์
ยับยั้งการท างานของ osteoclast เช่น insulin-like growth factor-1 (IGF-1), bone morphogenic protein-6
(BMP-6), transforming growth factor- (TGF-) เป็นต้น นอกจากนี้ estrogen ยังมีผลเพิ่มการสร้างสาร
osteoprotegerin (OPG) จาก osteoblast ซึ่งสาร OPG มีผลต้านการเข้าจับของสาร receptor for activation
of nuclear factor-B ligand (RANKL) กับตัวรับ (receptor for activation of nuclear factor-B หรือ
RANK) ซึ่งปกติแล้ว RANKL ท าหน้าที่กระตุ้น osteoclast differentiation ดังนั้นเมื่อ RANKL ไม่สามารถเข้าจับ
กับ RANK เพื่อออกฤทธิ์ได้ จะส่งผลให้ osteoclast differentiation ถูกยับยั้งไป ท าให้มีจ านวน osteoclast ที่
ลดลง นอกจากฤทธิ์ในการลดจ านวนและการท างานของ osteoclast แล้ว ฮอร์โมน estrogen ยังมีผลยับยั้งการ
ตาย (apoptosis) ของ osteoblast และเพิ่มการตายของ osteoclast ด้วย จากการที่ฮอร์โมน estrogen มีฤทธิ์ที่
ส าคัญต่อการคงมวลกระดูกนี้ ส่งผลให้ในผู้ที่ขาดฮอร์โมน estrogen โดยเฉพาะในหญิงวัยหมดประจ าเดือนเกิด
ภาวะกระดูกพรุน (osteoporosis) ขึ้น ซึ่งภาวะดังกล่าวสามารถป้องกันและบรรเทาได้ด้วยการให้ฮอร์โมน
estrogen
เภสัชวิทยา_3P4 12
รูปที่ 3 โครงสร้างทางเคมีของฮอร์โมน estrogen และสารเคมีสังเคราะห์ที่ออกฤทธิ์คล้ายฮอร์โมน estrogen
5) ผลอื่น ๆ
• เหนี่ยวน าให้มีการสร้าง progesterone receptor
• ท าให้เกิดการบวมน้ า (edema) จากการเพิ่มการสูญเสีย intravascular fluid เข้าสู่ extracellular
space
• มีผลต่อพฤติกรรมและความต้องการทางเพศ (libido)
• มีผลต่อการท างานของระบบประสาทซิมพาเทติกในการควบคุมการท างานของกล้ามเนื้อเรียบ
• มีผลช่วยท าให้เกิดความรู้สึกที่ดีในการด ารงชีวิต (sense of well- being) โดยเฉพาะเมื่อให้ทดแทน
ในหญิงที่ขาดฮอร์โมน estrogen
การใช้ประโยชน์ทางคลินิก
ฮอร์โมน estrogen มีการน ามาใช้ประโยชน์ทางคลินิกหลักมี 2 ประการคือ
1) ใช้เพื่อการคุมก าเนิด (Hormonal contraceptives)
2) ใช้เป็นฮอร์โมนทดแทนในหญิงวัยหมดประจ าเดือน หรือหญิงที่ขาดฮอร์โมน เช่น ผ่าตัดรังไข่ เป็นต้น
(Hormone Replacement Therapy, HRT)
นอกจากการใช้เพื่อประโยชน์ทางคลินิกหลัก 2 ประการข้างต้น ยังมีการน า estrogen มาใช้ร่วมกับ
progestin เพื่อกดการตกไข่ ในผู้ป่วยที่มีอาการปวดประจ าเดือนรุนแรง (intractable dysmenorrhea) และใช้
กดการสังเคราะห์ฮอร์โมน androgen จากรังไข่ในผู้ป่วยที่มีภาวะขนดก (hirsutism) และไม่มีประจ าเดือน
(amenorrhea) ในกรณีเหล่านี้มักต้องใช้ขนาดของ estrogen ค่อนข้างสูง
เภสัชวิทยา_3P4 13
1.2 Progestins
ฮอร์โมน progestins ที่ส าคัญในร่างกายคือ progesterone ซึ่งสังเคราะห์ได้จาก corpus luteum เป็น
หลักและสังเคราะห์จากรกขณะที่ตั้งครรภ์ นอกจากนี้อัณฑะและต่อมหมวกไตชั้นนอกก็สามารถสังเคราะห์
progesterone ได้ในปริมาณเล็กน้อย progesterone เป็นสารตั้งต้น (precursor) ในการสังเคราะห์ฮอร์โมน
estrogen และ androgen รวมทั้งสเตียรอยด์ฮอร์โมนจากต่อมหมวกไตชั้นนอก (adrenocortical steroids)
ปัจจุบันมีการสังเคราะห์สารหลายชนิดที่มีฤทธิ์คล้าย progesterone (อาจเรียกว่า progestins, progestogens
หรือ progestational agents) ซึ่งแต่ละชนิดมีฤทธิ์ที่แตกต่างกัน (ตารางที่ 2 และรูปที่ 4)
Progestins สังเคราะห์อาจแบ่งเป็นกลุ่มได้ดังนี้
์
1) Progesterone และอนุพันธ (21-carbon compounds)
สารกลุ่มนี้มีโครงสร้างทางเคมีที่ประกอบด้วยคาร์บอนจ านวน 21 ตัว เช่นเดียวกับ progesterone ใน
ธรรมชาติ และมีคุณสมบัติทางเภสัชวิทยาคล้ายกับ progesterone ธรรมชาติมากที่สุด สารเหล่านี้ได้แก่
progesterone, hydroxyprogesterone caproate, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate
และ chlormadinone acetate ฮอร์โมน progesterone เองไม่สามารถให้โดยการรับประทานได้ เนื่องจาก
หลังจากดูดซึมแล้วจะถูกท าลายที่ตับ ต้องให้โดยการฉีด หรือให้โดยการรับประทานในรูป micronized
progesterone ในขนาดสูง ซึ่งจะท าให้ได้ระดับของ progesterone ที่เพียงพอต่อการออกฤทธิ์ ยา
hydroxyprogesterone caproate ต้องให้โดยการฉีด เนื่องจากมี first-pass metabolism ส่วนยา
medroxyprogesterone acetate และ magestrol acetate มีการเติม methyl group ต าแหน่งที่ 6 บริเวณ B
ring ท าให้ลดการเกิด first-pass metabolism และสามารถให้โดยการรับประทานได้
2) อนุพันธ์ของ 19-nortestosterone
สารกลุ่มนี้มีโครงสร้างทางเคมีคล้ายกับ testosterone แต่ไม่มี methylgroup ในต าแหน่งที่ C19 ท าให้
สารมีฤทธิ์คล้ายฮอร์โมน progesterone โดยมีฤทธิ์คล้ายฮอร์โมนเพศชาย (androgenic activity) ที่ลดลง การ
แทนที่ในต าแหน่ง C17 ด้วย ethinyl group ช่วยลดการท าลายที่ตับ และท าให้สามารถให้โดยการรับประทานได้
หากมีการแทนที่ในต าแหน่งที่ C13-methyl group ด้วย C13-ethyl group จะท าให้ได้ progestin ที่มีความแรง
เพิ่มมากขึ้นและมี androgenic activity ที่ลดลง (เช่น desogestrel) อนุพันธ์ของ 19-nortestosterone เป็น
progestins กลุ่มที่มีการน าไปใช้มากเพื่อเป็นองค์ประกอบในยาเม็ดคุมก าเนิดชนิด combined pills ได้แก่
norgestrel, levonorgestrel, norethindrone, norethindrone acetate, ethynodiol diacetate,
lynestrenol, desogestrel, gestodene, norgestimate เป็นต้น
3) อนุพันธ์ของ 17-ethinyltestosterone
สารกลุ่มนี้ได้แก่ dimethisterone ซึ่งเป็นสารที่ไม่ค่อยมีการใช้ทางคลินิก
4) อนุพันธ์ของ 17-alpha spironolactone
สารกลุ่มนี้เป็นอนุพันธ์ของ spironolactone ได้แก่ drospirenone ซึ่งมีฤทธิ์เป็น antagonists ของทั้ง
mineralocorticoid receptor และ androgen receptor ด้วย มีการน า drospirenone มาใช้เป็น progestin
ในส่วนประกอบของยาเม็ดคุมก าเนิดชนิด combined pills ซึ่งมีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา ข้อบ่งใช้ อาการไม่พึง
ประสงค์และการเกิดอันตรกิริยาระหว่างยาที่ต่างไปจากยาเม็ดคุมก าเนิดทั่วไปบางประการ ซึ่งจะได้กล่าวในส่วน
ของยาเม็ดคุมก าเนิดต่อไป
เภสัชวิทยา_3P4 14
ตารางที่ 2 คุณสมบัติของฮอร์โมน progestins (ดัดแปลงจาก Katzung et al., 2012)
ชนิดของ progestins วิถีทำง ระยะเวลำ ฤทธิ์ทำงเภสัชวิทยำ
ในกำร กำรออก Estrogenic Androgenic Antiestro- Antiandro- Anabolic
ให้ยำ ฤทธิ์ effect effect genic effect genic effect effect
Progesterone และ
อนุพันธ์ IM 1 วัน - - + - -
Progesterone
Hydroxyprogesterone IM 8-14 วัน sl sl - - -
capoate
Medroxyprogesterone IM, PO 1-3 วัน - + + - -
acetate (tablets);
4-12
สัปดาห์
(injection
)
Megestrol acetate PO 1-3 วัน - + - + -
อนุพันธ์ของ 17-
ethinyl testosterone
Dimethisterone PO 1-3 วัน - - sl - -
อนุพันธ์ของ 19-
nortestosterone
PO 1-3 วัน - - - - -
Desogestrel
Lynestrenol PO 1-3 วัน + + - - +
Norethindrone/ PO 1-3 วัน sl + + - +
norethindrone
acetate
Levonogestrel PO 1-3 วัน - + + - +
หมายเหตุ: PO = รับประทาน; IM = ฉีดเข้ากล้ามเนื้อ
สัญลักษณ์: + = มีฤทธิ์; - = ไม่มีฤทธิ์; sl = มีฤทธิ์เล็กน้อย
เภสัชวิทยา_3P4 15
รูปที่ 4 โครงสร้างทางเคมีของฮอร์โมน progestins สังเคราะห์บางชนิด
เภสัชจลนศาสตร์
Progesterone ดูดซึมได้ดีไม่ว่าจะให้ในวิถีทางใด แต่เมื่อให้โดยการรับประทานจะถูกเปลี่ยนแปลงโดย
first-pass metabolism เกือบทั้งหมด ดังนั้นจึงไม่สามารถให้โดยการรับประทานได้ ยกเว้นการท าให้อยู่ในรูปของ
อนุภาคขนาดเล็ก (micronized progesterone) และให้ยาในขนาดสูง (100-200 มิลลิกรัม) ส่วน progestins
ชนิดที่เป็นอนุพันธ์ของ 19-nortestosterone สามารถให้โดยการรับประทานได้เนื่องจากมีหมู่ ethinyl group ใน
ต าแหน่งที่ C17 ซึ่งช่วยลดการเกิดเมแทบอลิซึมที่ตับได้ นอกจากในรูปแบบยารับประทาน progestins ยังมีใน
รูปแบบอื่น ๆ เช่น ยาฉีด medroxyprogestrone acetate ที่ให้โดยการฉีดเข้ากล้ามเนื้อ ซึ่งเป็นฮอร์โมนคุมก าเนิด
ที่สามารถออกฤทธิ์นาน เป็นต้น
Progesterone ในพลาสมาไม่ค่อยจับกับ SHBG แต่จะเข้าจับกับ albumin และ corticosteroid-
binding globulin (CBG) ได้มาก ส่วน progestins สังเคราะห์ (เช่น norethindrone, norgestrel, desogestrel
เป็นต้น) เข้าจับได้กับ SHBG และ albumin ฮอร์โมน progesterone ถูกเมแทบอลิซึมที่ตับได้เป็น hydroxylated
metabolites ซึ่งจะถูกเปลี่ยนแปลงด้วยปฏิกิริยา conjugation ต่อได้เป็น sulfate หรือ glucuronide
conjugates และจะถูกขับออกทางปัสสาวะ metabolite หลักของ progesterone คือ pregnane-3, 20-
diol ซึ่งระดับของสารชนิดนี้ในปัสสาวะสามารถใช้เป็นตัวชี้วัดความสามารถในการผลิตฮอร์โมน progesterone
ในร่างกายได้ ฮอร์โมน progesterone ในร่างกายมีค่า elimination half-life ที่ประมาณ 5 นาที ส่วน progestins
สังเคราะห์มี half-life ที่ยาวนานกว่า เช่น 6 ชั่วโมงส าหรับ norgestrel, 12 ชั่วโมง ส าหรับ gestodene และ 24
ชั่วโมงส าหรับ medroxyprogesterone acetate เป็นต้น โดยที่ progestins สังเคราะห์ถูกเมแทบอลิซึมที่ตับ
และขับออกทางปัสสาวะในรูปของ conjugate metabolites เช่นกัน
กลไกการออกฤทธิ์
Progesterone ออกฤทธิ์คล้ายกับ steroid hormones อื่น ๆ โดยการเข้าจับกับ progesterone
receptor (PR) ซึ่งอยู่ภายในเซลล์โดยเฉพาะในนิวเคลียส โดยที่ PR จับอยู่กับ heat-shock protein (Hsp)
ในขณะที่ยังไม่มีการเข้าจับของ ligand แต่เมื่อมี ligand เข้าจับกับ PR จะท าให้ Hsp หลุดออกจาก PR จากนั้น
ligand-receptor complex จะมีการเข้าคู่กันเกิดเป็น dimer และเข้าจับกับ DNA ที่บริเวณ progesterone
เภสัชวิทยา_3P4 16
response elements (PRE) (ซึ่งมีความคล้ายคลึงกับ corticosteroid response element) และจะมีผลควบคุม
การถอดรหัสของยีน (gene transcription) ต่อไป ปัจจุบันพบว่า progesterone receptor มี 2 isoforms ได้แก่
PR-A และ PR-B ซึ่งแต่ละ isoform มีความเกี่ยวข้องกับฤทธิ์ทางสรีรวิทยาของ progesterone ที่แตกต่างกัน
ออกไป นอกจากนี้การออกฤทธิ์ผ่าน PR ซึ่งเป็น nuclear receptor แล้วฤทธิ์ของ progesterone บางอย่างยัง
สามารถเกิดขึ้นได้ โดยไม่เกี่ยวข้องกับการควบคุมการถอดรหัสของยีน เช่น ฤทธิ์กระตุ้นการเจริญของ oocyte เป็น
ต้น จึงคาดว่าฤทธิ์ดังกล่าวอาจเกิดผ่านการกระตุ้น progesterone receptor ชนิดอื่นที่ไม่ใช่ nuclear receptor
ก็เป็นได้
ฤทธิ์ทางสรีรวิทยา
1) ผลต่อระบบสืบพันธุ์เพศหญิงและ menstrual cycle
ฮอร์โมน progesterone มีฤทธิ์ต่อ menstrual cycle ดังที่ได้กล่าวแล้วข้างต้น โดยมีผลหลักท าให้เยื่อบุ
มดลูก บวมน้ าและมีการสะสมอาหารเพิ่มมากขึ้นเพื่อรองรับการฝังตัวของตัวอ่อน ฮอร์โมน progesterone ยังมีผล
ยับยั้งการหลั่ง GnRH จากไฮโปทาลามัส และ gonadotropins จากต่อมใต้สมองส่วนหน้าดังที่ได้กล่าวข้างต้น ซึ่ง
ฤทธิ์ยับยั้งการหลั่ง GnRH เป็นกลไกการออกฤทธิ์หลักในการคุมก าเนิดของฮอร์โมนคุมก าเนิดที่มี progestin เป็น
องค์ประกอบ
ฮอร์โมน progesterone มีผลต้านฤทธิ์ของฮอร์โมน estrogen ในการเพิ่มจ านวนเซลล์เยื่อบุมดลูก และ
การลดลงของระดับ progesterone อย่างรวดเร็วหลังจากการฝ่อสลายของ corpus luteum จะท าให้เกิดเลือด
ประจ าเดือน ฮอร์โมน progesterone มีผลต่อ endocervical glands ท าให้เยื่อเมือกบริเวณปากมดลูกมีลักษณะ
ที่ข้นเหนียว ส่งผลให้สเปิร์มผ่านบริเวณปากมดลูกได้ยาก
ฮอร์โมน progesterone เป็นฮอร์โมนที่ส าคัญต่อการตั้งครรภ์ โดยมีผลลดการบีบตัวของมดลูก นอกจากนี้
progesterone ยังมีบทบาทต่อการพัฒนาของต่อมน้ านม (mammary gland) โดยท างานร่วมกับฮอร์โมน
estrogen ในขณะที่ตั้งครรภ์ โดยท าให้เซลล์บริเวณต่อมน้ านมมีการเพิ่มจ านวน มีเลือดมาไหลเวียนมากขึ้น เพื่อ
เตรียมพร้อมในการผลิตและการหลั่งน้ านม ซึ่งการหลั่งน้ านมจะเกิดขึ้นหลังคลอด หลังจากที่ระดับฮอร์โมน
estrogen และ progesterone ลดลง ฮอร์โมน progesterone มีผลกระตุ้นให้เกิดการแบ่งเซลล์ epithelium
บริเวณเต้านม และฮอร์โมน progestin อาจมีความเกี่ยวข้องกับความเสี่ยงของการเกิดมะเร็งเต้านมที่เพิ่มขึ้น ใน
หญิงวัยหมดประจ าเดือนที่ได้รับ HRT ชนิดที่มีทั้ง estrogen และ progestin ด้วย
2) ผลต่อระบบประสาทส่วนกลาง
Progesterone มีผลท าให้ระดับอุณหภูมิในร่างกายเพิ่มขึ้นประมาณ 0.6 องศาเซลเซียส (1 องศาฟาเรน
ไฮต์) โดยอาจเกิดจากมีผลต่อ ศูนย์ควบคุมอุณหภูมิของร่างกายในไฮโปทาลามัส การเพิ่มขึ้นของอุณหภูมิร่างกายนี้
เกิดขึ้นในช่วงกึ่งกลางรอบเดือน ซึ่งเป็นช่วงที่มีการตกไข่ progesterone ยังมีผลในการเปลี่ยนแปลงการท างาน
ของศูนย์ควบคุมการหายใจ (respiratory center) ที่สมอง ท าให้มีการตอบสนองต่อ CO2 มากขึ้น นอกจากนี้
progesterone ยังมีฤทธิ์ต่อสมองท าให้เกิดการสงบระงับและง่วงนอน รวมทั้งท าให้เกิดความรู้สึกซึมเศร้า
3) ผลต่อเมแทบอลิซึม
ฮอร์โมน progestins มีผลต่อเมแทบอลิซึมที่หลากหลายได้แก่
• เพิ่มการหลั่งฮอร์โมนอินซูลินพื้นฐาน (basal insulin) และฮอร์โมนอินซูลินที่หลั่งหลังจากการ
รับประทานอาหาร การได้รับ progestins ต่อเนื่องเป็นเวลานานอาจมีผลลดความทนต่อกลูโคส
เภสัชวิทยา_3P4 17
(glucose tolerance) และท าให้ระดับน้ าตาลในเลือดเพิ่มขึ้นได้ นอกจากนี้ progesterone ยังมีฤทธิ์
เพิ่มการสะสม glycogen ที่ตับ จากการเสริมฤทธิ์การท างานของอินซูลิน และเพิ่มกระบวนการ
ketogenesis ซึ่งท าให้มีการสร้าง ketone bodies เพิ่มขึ้น
• Progesterone มีผลกระตุ้นการท างานของเอนไซม์ lipoprotein lipase (LPL) และท าให้มีการสะสม
ของไขมันเพิ่มขึ้น
• Progesterone และอนุพันธ์มีฤทธิ์เพิ่มระดับ LDL-C แต่ไม่มีผลต่อระดับ HDL-C (หรือมีผลลดระดับ
HDL-C เพียงเล็กน้อย) ส่วน progestins ชนิดที่เป็นอนุพันธ์ของ 19-nortestosterone มีผลต่อระดับ
ไขมันได้มากกว่า เนื่องจากมีฤทธิ์คล้ายฮอร์โมนเพศชาย (androgenic activity) มีการศึกษาพบว่า
medroxyprogesterone acetate มีผลต้านฤทธิ์ในการเพิ่มระดับ HDL-C ของ estrogen ในหญิง
วัยหมดประจ าเดือนที่ได้รับ HRT แต่ไม่มีผลต้านฤทธิ์ของ estrogen ในการลดระดับ LDL-C ขณะที่
micronized progesterone ไม่มีผลต้านฤทธิ์ของ estrogen ในการเพิ่มระดับ HDL-C และลดระดับ
LDL-C แต่อย่างใด
• Progesterone สามารถแย่ง aldosterone ในการจับกับ receptor ได้ท าให้การดูดซึมกลับของน้ า
และเกลือแร่ลดลง ซึ่งจะส่งผลให้มีการหลั่งของ aldosterone จากต่อมหมวกไตชั้นนอกเพิ่มขึ้น
ตามมาได้
4) ผลอื่น ๆ
Progestins สังเคราะห์บางชนิดเช่น cyproterone เป็น progestin ที่มีฤทธิ์ต้านฮอร์โมนเพศชาย (anti-
androgenic effect) จึงสามารถน ามาใช้ประโยชน์ทางคลินิกเพื่อแก้ไขความผิดปกติที่เกี่ยวข้องกับระดับฮอร์โมน
เพศชายที่สูงเกินไป หรือเลือกใช้เป็น progestin ที่เป็นองค์ประกอบในยาเม็ดคุมก าเนิดชนิด combined pill แทน
การใช้ progestin ชนิดอื่นที่มีฤทธิ์คล้ายฮอร์โมนเพศชาย (androgenic effect) เพื่อลดอาการไม่พึงประสงค์จาก
การใช้ยาเม็ดคุมก าเนิด
การใช้ประโยชน์ทางคลินิก
1) ใช้เป็นฮอร์โมนคุมก าเนิดโดยที่อาจใช้ progestin เดี่ยว (เช่น ยาเม็ดคุมก าเนิดชนิด progestin only pill
หรือยาฉีด medroxyprogesterone acetate เป็นต้น) หรือใช้ร่วมกับ estrogen (เช่น ยาเม็ดคุมก าเนิด
ชนิด combined pill, ยาคุมก าเนิดชนิดแผ่นติดผิวหนัง เป็นต้น) ซึ่งจะได้กล่าวถึงในรายละเอียดต่อไป
2) ใช้เป็นฮอร์โมนทดแทน (Hormone Replacement Therapy, HRT) โดยให้ร่วมกับ estrogen เพื่อลด
ความเสี่ยงของการเกิดมะเร็งเยื่อบุมดลูก (endometrial cancer) โดยการให้ progestin อาจให้แบบเป็น
วงรอบ (cyclic therapy) อย่างน้อย 10 วันต่อเดือนหรือให้แบบต่อเนื่อง (continuous therapy) ก็ได้
ตัวอย่างของ progesterone ที่ใช้ใน HRT เช่น medroxyprogesterone, megestrol acetate,
micronized progesterone เป็นต้น
3) ใช้เพื่อกดการท างานของรังไข่เพื่อรักษาภาวะความผิดปกติ เช่น ปวดประจ าเดือน (dysmenorrhea),
ภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ (endometriosis) เป็นต้น ซึ่งการให้ progestin จะส่งผลให้ไม่มีการตก
ไข่และไม่มีเลือดประจ าเดือน ตัวอย่างของ progestin ที่ใช้รักษาความผิดปกติดังกล่าว เช่น
medroxyprogesterone acetate 150 มิลลิกรัม ฉีดเข้ากล้ามเนื้อทุก 90 วัน
เภสัชวิทยา_3P4 18
4) ใช้ในการทดสอบการหลั่งฮอร์โมน estrogen โดยการให้ progesterone 150 มิลลิกรัม ต่อวัน หรือ
medroxyprogesterone 10 มิลลิกรัม ต่อวัน เป็นเวลา 5-7 วัน จากนั้นหยุดยา หากมีเลือดออกมาจาก
ช่องคลอด (withdrawal bleeding) แสดงว่าผู้ป่วยมีการหลั่ง estrogen ที่ปกติ เนื่องจากการจะเกิด
withdrawal bleeding ได้นั้นเยื่อบุมดลูกต้องเคยได้รับการกระตุ้นจาก estrogen มาก่อนเท่านั้น
5) ใช้เพื่อเลื่อนหรือก าหนดวันที่มีประจ าเดือน (timing of menstruation) ฮอร์โมน progestin ที่ใช้คือ
norethisterone (Primolut-N , Steron ) ขนาด 5 มิลลิกรัม วิธีการใช้ยาคือให้รับประทานยาครั้งละ 1
®
®
เม็ดวันละ 3 ครั้งก่อนอาหาร เป็นเวลาล่วงหน้าอย่างน้อย 3 วัน ก่อนจะถึงวันที่จะมีประจ าเดือน เมื่อหยุด
รับประทานยา 2-3 วันจะมีประจ าเดือนมา สามารถใช้ยาได้นานไม่เกิน 14 วัน
อาการไม่พึงประสงค์และข้อควรระวัง
1) Progestins อาจมีผลท าให้ความดันโลหิตเพิ่มขึ้นในผู้ป่วยบางราย
2) Progestins ที่มี androgenic effects อาจมีผลเสียต่อระดับไขมันในเลือด โดยมีฤทธิ์ลดระดับ HDL-C ได้
3) จากการศึกษาพบว่าการใช้ HRT ที่มีส่วนประกอบของ estrogen และ progestin มีผลเพิ่มจ านวนและ
ความหนาแน่นของ epithelial cell บริเวณเต้านมมากกว่าการได้รับเพียง estrogen อย่างเดียว หรือการ
ไม่ได้รับ HRT อีกทั้งยังพบด้วยว่าบริเวณที่มีจ านวนของ epithelial cell เพิ่มมากขึ้นนั้นเป็นบริเวณของ
เต้านมที่มักพบการเกิดมะเร็งเต้านม อย่างไรก็ตามยังคงต้องมีการศึกษาต่อไปว่า progestin มี
ความสัมพันธ์กับการเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งเต้านมหรือไม่
1.3 Other ovarian hormones
ฮอร์โมนอื่น ๆ ที่พบได้จากรังไข่ได้แก่
1) Androgens
รังไข่สามารถผลิตฮอร์โมนเพศชาย (androgens) ได้เล็กน้อย ได้แก่ testosterone, androstenedione และ
dehydroepiandrosterone ฮอร์โมนเหล่านี้อาจมีฤทธิ์ต่อการเจริญของผม เส้นขน มีฤทธิ์เกี่ยวข้องกับความ
ต้องการทางเพศ (libido) และอาจมีผลต่อเมแทบอลิซึมอื่น ๆ ในผู้หญิงปกติสามารถผลิต testosterone ไม่เกิน
200 ไมโครกรัม ต่อวัน ซึ่ง 1 ใน 3 ของปริมาณนี้ผลิตได้จากรังไข่โดยตรง ระดับการสังเคราะห์ testosterone อาจ
เพิ่มขึ้นในผู้ป่วยที่มีความผิดปกติ เช่น ภาวะขนดก (hirsutism) ภาวะที่ไม่มีเลือดประจ าเดือน (amenorrhea) เป็น
ต้น
2) Inhibin และ Activin
ฮอร์โมนทั้ง 2 ชนิดเป็น peptide hormone โดยที่ inhibin มีฤทธิ์ยับยั้งการหลั่ง FSH ขณะที่ activin มีฤทธิ์
เพิ่มการหลั่ง FSH และมีฤทธิ์ควบคุมการตอบสนองต่อฮอร์โมน FSH และ LH การให้ activin ร่วมกับ FSH จะเพิ่ม
ฤทธิ์ของ FSH ในการกระตุ้นการสร้าง progesterone และเพิ่มการท างานของเอนไซม์ aromatase ที่ใช้ในการ
สังเคราะห์ฮอร์โมน estrogen ใน granulosa cells ส่วนการให้ activin ร่วมกับ LH มีผลกดการสร้าง
progesterone และเพิ่มการท างานของเอนไซม์ aromatase อย่างไรก็ตามฤทธิ์ทางสรีรวิทยาของฮอร์โมนทั้งสอง
ยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัดทั้งหมด
เภสัชวิทยา_3P4 19
3) Relaxin
Relaxin เป็น peptide ที่คล้ายกับ growth promoting peptide มีฤทธิ์เพิ่มการสังเคราะห์ glycogen และ
เพิ่มการน าน้ าเข้าสู่เซลล์กล้ามเนื้อเรียบของมดลูก (myometrium) นอกจากนี้ยังมีฤทธิ์ลดการบีบตัวของมดลูก
(uterine contractility) โดยในผู้หญิงจะมีระดับสูงที่สุดในช่วงหลังจากที่มี LH surge และระหว่างที่มีประจ าเดือน
ฮอร์โมน relaxin ยังมีผลช่วยการคลอดในสัตว์บางชนิดด้วย มีการศึกษาการใช้ relaxin ทางคลินิกในหญิงตั้งครรภ์
ที่ครบก าหนดคลอดพบว่าเมื่อให้ทางปากมดลูก มีผลช่วยขยายปากมดลูกและท าให้ระยะเวลาในการคลอดสั้นลง
โครงสร้างของ relaxin มีลักษณะเป็น peptide 2 สายเชื่อมต่อกันด้วย disulfide bridge คล้ายกับ insulin แหล่ง
หลักในการสังเคราะห์ relaxin คือ corpus luteum
2. ฮอร์โมนคุมก ำเนิด (Hormonal contraceptives)
2.1 ยำเม็ดคุมก ำเนิดชนิดรับประทำน (Oral contraceptive pills)
ยาเม็ดคุมก าเนิดชนิดรับประทานแบ่งตามชนิดของฮอร์โมนที่เป็นองค์ประกอบได้เป็น 2 ชนิดหลักได้แก่
a) ยาเม็ดคุมก าเนิดชนิดที่มีองค์ประกอบของทั้งฮอร์โมน estrogen และ progestins (combined
pills)
b) ยาเม็ดคุมก าเนิดชนิดที่มีฮอร์โมน progestin เท่านั้น (progestin only pills)
2.1.1 Combined pills
ยาเม็ดคุมก าเนิดชนิด combined pills มีองค์ประกอบของทั้งฮอร์โมน estrogen และ progestins
(ตารางที่ 3) ได้แก่
1) ฮอร์โมน estrogen ที่เป็นองค์ประกอบได้แก่ ethinyl estradiol (EE) (ขนาด 15, 20, 30, 35 หรือ
50 ไมโครกรัม) และ mestranol (ขนาด 50 ไมโครกรัม)
2) ฮอร์โมน progestins ที่เป็นองค์ประกอบของ combined pills สามารถแบ่งเป็นกลุ่มตามโครงสร้าง
ทางเคมีดังนี้
2.1) อนุพันธ์ของ 19-nortestosterone เช่น levonorgestrel, lynestrenol, desogestrel,
gestodene, norgestimate เป็นต้น ฮอร์โมน progestins สังเคราะห์ในกลุ่มนี้จัดเป็น
progestins ที่มีการใช้มากเพื่อเป็นองค์ประกอบของ combined pills
2.2) อนุพันธ์ของ 17-hydroxyprogesterone ได้แก่ cyproterone acetate ซึ่งเป็น
progestin ที่มีฤทธิ์ต้านฮอร์โมนเพศชาย
2.3) อนุพันธ์ของ 17-alpha spironolactone ได้แก่ drospirenone ซึ่งเป็นอนุพันธ์ของ
spironolactone ที่มีฤทธิ์ต้านทั้งฮอร์โมนเพศชายและฮอร์โมน aldosterone
2.4) อนุพันธ์ของ progesterone ได้แก่ chlormadinone acetate ซึ่งเป็น progestin ที่มี
ฤทธิ์ต้านฮอร์โมนเพศชายและยังมีฤทธิ์ยับยั้งการสร้างฮอร์โมน dihydrotestosterone
ด้วย
นอกจากการแบ่งตามโครงสร้างทางเคมีแล้ว progestins ที่ใช้เป็นองค์ประกอบของ combined pills ยัง
สามารถแบ่งออกเป็นรุ่น (generation) ตามลักษณะการออกฤทธิ์คล้ายฮอร์โมนเพศชาย (androgenic activity)
จาก androgenic activity สูงไปต่ า ได้ดังนี้
เภสัชวิทยา_3P4 20
• First generation ได้แก่ norethindrone, norethindrone acetate, ethynodiol
• Second generation ไ ด้ แ ก่ levonorgestrel, norgestrel (racemic mixture ข อ ง
dextronorgestrel ซึ่งไม่มีฤทธิ์ และ levonorgestrel)
• Third generation ได้แก่ desogestrel, gestodene, norgestimate
• Fourth generation ได้แก่ drospirenone
Progestins ในกลุ่มที่พัฒนาขึ้นใหม่ (third generation) มี androgenic activity ที่ลดลง จึงคาดว่าน่าจะ
ช่วยลดการเกิดอาการไม่พึงประสงค์ที่เกิดจากฤทธิ์คล้ายฮอร์โมนเพศชายของ progestins ลงได้ ส่วน fourth
generation progestin คือ drospirenone มีฤทธิ์ทั้ง anti-androgenic และ anti-aldosterone effects
ยาเม็ดคุมก าเนิดชนิด combined pills ในประเทศไทย มีทั้งชนิด 21 เม็ด, 22 เม็ด และ 28 เม็ด ส าหรับ
ยาเม็ดคุมก าเนิดชนิด 21 เม็ดและ 22 เม็ด ยาทุกเม็ดในแผงเป็นเม็ดฮอร์โมนทั้งหมด ขณะที่ชนิด 28 เม็ด อาจ
ประกอบด้วยเม็ดฮอร์โมน 21 เม็ดและเม็ดที่ไม่มีฮอร์โมน 7 เม็ด (21+7) หรือประกอบด้วยเม็ดฮอร์โมน 24 เม็ด
และเม็ดที่ไม่มีฮอร์โมน 4 เม็ด (24+4) เมื่อพิจารณาตามลักษณะของระดับฮอร์โมนที่เป็นองค์ประกอบ สามารถ
แบ่งยาเม็ดคุมก าเนิดชนิด combined pills เป็น 3 กลุ่มได้แก่ (ตารางที่ 3)
1) Monophasic pills คือยาเม็ดคุมก าเนิดที่เม็ดฮอร์โมนมีระดับฮอร์โมนเท่ากันหมดทุกเม็ด ซึ่งเป็น
ลักษณะของยาเม็ดคุมก าเนิดส่วนใหญ่ที่มีจ าหน่ายในประเทศไทย
®
2) Biphasic pills คือยาเม็ดคุมก าเนิดที่เม็ดฮอร์โมนมีระดับฮอร์โมนแตกต่างกัน 2 ระดับ ได้แก่ Oilezz
3) Triphasic pills คือยาเม็ดคุมก าเนิดที่เม็ดฮอร์โมนมีระดับฮอร์โมนแตกต่างกัน 3 ระดับ ได้แก่
®
®
Triquilar , Tricilest
ตารางที่ 3 ตัวอย่างยาเม็ดคุมก าเนิดชนิดรับประทานที่มีจ าหน่ายในประเทศไทย (ดัดแปลงจาก
http://www.mims.com/thailand)
ชนิดของยำเม็ดคุมก ำเนิด (ชื่อกำรค้ำ) ฮอร์โมน ขนำดยำ ฮอร์โมน ขนำดยำ
estrogen (ไมโครกรัม) progestin (ไมโครกรัม)
Monophasic combination tablets
®
®
Eugynon 250 , Nordiol EE 50 Levonorgestrel 250
Jeny-FMP EE 50 Norgestrel 500
®
®
®
®
Nordette , Microgynon , Rigevidon , EE 30 Levonorgestrel 150
®
Anna , Diora
®
®
®
Minulet , Gynera EE 30 Gestodene 75
®
Marvelon EE 30 Desogestrel 150
Meliane , Annylyn EE 20 Gestodene 75
®
®
®
®
Mercilon , Minny EE 20 Desogestrel 150
®
Anamai Mestranol 50 Norethisterone 1,000
®
Diane-35 , Sucee , Preme EE 35 Cyproterone 2,000
®
®
acetate
®
Yasmin EE 30 Drospirenone 3,000
เภสัชวิทยา_3P4 21
ชนิดของยำเม็ดคุมก ำเนิด (ชื่อกำรค้ำ) ฮอร์โมน ขนำดยำ ฮอร์โมน ขนำดยำ
estrogen (ไมโครกรัม) progestin (ไมโครกรัม)
®
Yaz (24 active tablets + 4 inert tablets) EE 20 Drospirenone 3,000
Minidoz (24 active tablets + 4 inert EE 15 Gestodene 60
®
tablets)
®
Belara EE 30 Chlormadinone 2,000
acetate
Biphasic combinations tablets
®
Oilezz
7 blue tab EE 40 Desogestrel 25
15 white tab EE 30 Desogestrel 125
Triphasic combinations tablets
Triquilar ED (28 tablets)
®
6 brown tab EE 30 Levonorgestrel 50
5 white tab EE 40 Levonorgestrel 75
10 yellowish orange tab EE 30 Levonorgestrel 125
7 inactive tab
®
Tricilest (28 tablets)
7 white tab EE 35 Norgestimate 180
7 light blue EE 35 Norgestimate 215
7 blue EE 35 Norgestimate 250
7 green inactive tab
Progestin only tablets
®
Exluton (28 tablets) - - Lynestrenol 500
®
Cerazette (28 tablets) - - Desogestrel 75
®
®
Postinor 2 *, Madonna * - - Levonorgestrel 750
EE = ethinyl estradiol
* ยาเม็ดคุมก าเนิดฉุกเฉิน (emergency contraceptives)
กลไกการออกฤทธิ์
ยาเม็ดคุมก าเนิดชนิด combined pills มีกลไกการออกฤทธิ์ได้แก่
1) ฮอร์โมน estrogen ยับยั้งการหลั่ง FSH ท าให้กดการเจริญของ follicle และมีส่วนในการยับยั้ง LH
surge จึงส่งผลยับยั้งการตกไข่ นอกจากนี้ estrogen ยังมีผลท าให้ไข่เดินทางผ่านในบริเวณท่อน าไข่
(fallopian tube) ได้เร็วขึ้น ส่งผลให้โอกาสของการปฏิสนธิ (fertilization) ซึ่งจะเกิดขึ้นที่บริเวณท่อ
น าไข่น้อยลง
2) ฮอร์โมน progestin ยับยั้งความถี่ของการหลั่ง GnRH และยับยั้งการหลั่ง LH ท าให้ไม่มี LH surge
และไม่เกิดการตกไข่ progestin ยังมีผลท าให้เมือกบริเวณปากมดลูก (cervical mucus) ข้นเหนียว
เภสัชวิทยา_3P4 22
และท าให้สเปิร์มผ่านได้ยาก รวมทั้งยังยับยั้งกระบวนการ capacitation ซึ่งเป็นขั้นตอนในการกระตุ้น
เอนไซม์ที่ช่วยให้สเปิร์มสามารถผ่านเข้าสู่ไข่ได้
3) ทั้งฮอร์โมน estrogen และ progestin มีฤทธิ์กดการท างานของต่อมใต้สมองส่วนหน้า และท าให้เยื่อ
บุมดลูกไม่เหมาะสมแก่การฝังตัวของตัวอ่อน
4) นอกจากนี้ฮอร์โมนยังอาจมีผลรบกวนต่อการบีบตัวของปากมดลูก มดลูกและท่อน าไข่อีกด้วย
ฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของยาเม็ดคุมก าเนิด
1) ผลต่อรังไข่
การใช้ยาเม็ดคุมก าเนิดเป็นเวลานานจะกดการท างานของรังไข่ กดการพัฒนาของ follicle และท าให้รังไข่
เล็กลง เมื่อหยุดใช้ยาผู้หญิงส่วนใหญ่จะกลับมามีการตกไข่ได้ตามปกติ โดย 75% พบว่ามีการตกไข่ใน menstrual
cycle แรกหลังจากที่หยุดใช้ยา และ 97% มีการตกไข่ภายใน menstrual cycle ที่ 3 หลังหยุดใช้ยา มีผู้ใช้เพียง
2% เท่านั้นที่จะยังคงไม่มีประจ าเดือนหลังหยุดใช้ยาเป็นเวลาหลายปี
2) ผลต่อมดลูก
หลังจากใช้ยาเป็นระยะเวลานานอาจพบว่ามีเซลล์บริเวณปากมดลูกมีการหนาตัว (cervical
hypertrophy) ยายังมีผลท าให้เยื่อเมือกบริเวณปากมดลูก (cervical mucus) ข้นเหนียวมากขึ้น คล้ายกับภาวะ
หลังการตกไข่
3) ผลต่อเต้านม
ยาเม็ดคุมก าเนิดมีผลกระตุ้นให้เต้านมขยายใหญ่ขึ้นเล็กน้อยในผู้ใช้บางคน ยาเม็ดคุมก าเนิดชนิดที่มี
ฮอร์โมน estrogen (combined pills) มีผลกดการหลั่งน้ านม (lactation) แต่หากใช้ในขนาดต่ าผลอาจจะไม่
เด่นชัดนัก และพบว่ายาเม็ดคุมก าเนิดสามารถผ่านเข้าสู่น้ านมได้เพียงเล็กน้อย
4) ผลต่อระบบประสาทส่วนกลาง
ยาเม็ดคุมก าเนิดมีผลต่อระบบประสาทส่วนกลาง โดยอาจท าให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางอารมณ์และ
พฤติกรรม อย่างไรก็ตามเป็นการยากที่จะวัดผลการเปลี่ยนแปลงนี้ในมนุษย์ ฮอร์โมน estrogen มีแนวโน้มที่จะท า
ให้สมองมีการตื่นตัว ขณะที่ progestin มีผลตรงข้าม การให้ estrogen มีประโยชน์ในการรักษากลุ่มอาการเครียด
ก่อนมีประจ าเดือน (premenstrual tension syndrome) ภาวะซึมเศร้าหลังการคลอดบุตร (postpartum
depression) และภาวะซึมเศร้าในช่วงเข้าสู่วัยหมดประจ าเดือน (climacteric depression) ได้
5) ผลต่อการท างานของระบบต่อมไร้ท่อ
ยาเม็ดคุมก าเนิดมีผลกดการหลั่ง gonadotropins จากต่อมใต้สมองส่วนหน้า และยังมีผลต่อฮอร์โมนอื่น
ๆ ด้วย ซึ่งบางครั้งผลต่อระดับฮอร์โมนอาจเกิดผ่านฤทธิ์เพิ่มการสังเคราะห์โปรตีนที่ตับ ตัวอย่างเช่น
- เพิ่มการสร้าง renin substrate (angiotensinogen) จากตับ ซึ่งอาจส่งผลเพิ่มการท างานของ
ระบบ renin-angiotensin-aldosterone และเพิ่มระดับฮอร์โมน aldosterone
- เพิ่มระดับของ sex hormone binding globulin (SHBG) จากฤทธิ์ของ estrogen ส่งผลให้
ระดับฮอร์โมนเพศชายอิสระในกระแสเลือด (free androgen) ลดลง
- เพิ่มระดับ thyroxine binding globulin (TBG) ท าให้ระดับ total thyroxine เพิ่มขึ้น
- เพิ่มระดับ corticosteroid binding globulin (CBG) ซึ่งเป็น 2-globulin ที่ท าหน้าที่จับกับ
cortisol ท าให้ free cortisol ลดลง
เภสัชวิทยา_3P4 23
6) ผลต่อการแข็งตัวของเลือด
การใช้ยาเม็ดคุมก าเนิดมีผลเพิ่มความเสี่ยงของการเกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตัน (thromboembolism) ซึ่ง
เป็นอาการไม่พึงประสงค์ที่เป็นอันตรายร้ายแรง ที่จะได้กล่าวถึงในส่วนของอาการไม่พึงประสงค์ต่อไป โดยที่ยาเม็ด
คุมก าเนิดท าให้มีการเพิ่มขึ้นของ clotting factor VII, VIII, IX, X และมีการลดลงของ antithrombin III ท าให้อาจ
มีความจ าเป็นต้องปรับเพิ่มขนาดการใช้ยาต้านการแข็งตัวของเลือด (anticoagulants) บางชนิด
7) ผลต่อตับ
ฮอร์โมน estrogen มีผลเพิ่มการสังเคราะห์โปรตีนบางชนิดที่ตับ ดังที่ได้กล่าวแล้ว และยังส่งผลต่อเม
แทบอลิซึมของคาร์โบไฮเดรตและไขมันด้วย นอกจากนี้ยาเม็ดคุมก าเนิดยังมีผลเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดนิ่วในถุง
น้ าดี (cholesterol gallstone) เนื่องจาก estrogen ท าให้มีการขับ cholesterol ทางน้ าดีเพิ่มมากผิดปกติ และ
ลดการบีบตัวของถุงน้ าดี นอกจากนี้สัดส่วนของ cholic acid ใน bile acid จะเพิ่มขึ้นขณะที่สัดส่วนของ
chenodeoxycholic acid จะลดลง ซึ่งการเปลี่ยนแปลงนี้อาจเกี่ยวข้องกับการเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดนิ่วในถุง
น้ าดีเช่นกัน
8) ผลต่อระดับไขมันในเลือด
ฮอร์โมน estrogen มีผลเพิ่มระดับ TG และ HDL-C และมีผลลดระดับ LDL-C แต่ EE ในขนาด 50
ไมโครกรัม หรือต่ ากว่าจะมีฤทธิ์นี้น้อย ในขณะที่ progestin โดยเฉพาะ 19-nortestosterone นั้นมีผลต้านฤทธิ์
ของ estrogen ส าหรับยาเม็ดคุมก าเนิดที่มี estrogen ในขนาดต่ าและมีองค์ประกอบของ progestin จะมีผลลด
ระดับ TG และ HDL-C ได้เล็กน้อย
9) ผลต่อเมแทบอลิซึมของคาร์โบไฮเดรต
ยาเม็ดคุมก าเนิดมีผลเปลี่ยนแปลงเมแทบอลิซึมของคาร์โบไฮเดรต ท าให้เกิดผลคล้ายกับเมแทบอลิซึมของ
คาร์โบไฮเดรตในผู้ที่ตั้งครรภ์คือ ลดอัตราการดูดซึมของคาร์โบไฮเดรตจากทางเดินอาหาร และ progestin มีผล
เพิ่ม basal insulin และเพิ่มระดับของอินซูลินหลังรับประทานอาหาร การใช้ยาเม็ดคุมก าเนิดที่มีองค์ประกอบของ
progestin ที่มีฤทธิ์แรง (เช่น norgestrel เป็นต้น) อาจท าให้ความทนต่อกลูโคส (glucose tolerance) ลดลง และ
มีระดับน้ าตาลในเลือดสูงขึ้น แต่จะกลับมาเป็นปกติได้เมื่อหยุดใช้ยา
10) ผลต่อระบบหัวใจและหลอดเลือด
ยาเม็ดคุมก าเนิดมีผลเล็กน้อยท าให้ cardiac output เพิ่มขึ้น และท าให้ระดับความดันโลหิตทั้ง systolic
blood pressure และ diastolic blood pressure รวมทั้งอัตราการเต้นของหัวใจเพิ่มขึ้นด้วย ซึ่งระดับจะกลับสู่
ปกติได้เมื่อหยุดใช้ยา
11) ผลต่อผิวหนัง
ยาเม็ดคุมก าเนิดมีผลต่อสีผิว อาจท าให้เกิดฝ้า โดยเฉพาะในผู้หญิงที่มีสีผิวเข้ม และสัมผัสกับแสงแดดเป็น
ประจ า นอกจากนี้ progestin ที่มีฤทธิ์คล้ายฮอร์โมนเพศชาย ยังมีผลท าให้เพิ่มการสร้าง sebum และอาจเกิดสิว
ได้ แต่ส่วนมากแล้วผู้ที่ใช้ยาคุมก าเนิดมักจะมีการสร้าง sebum น้อยลงและมีสิวลดลง เนื่องจากยามีฤทธิ์กดการ
สร้าง androgen จากรังไข่
เภสัชวิทยา_3P4 24
วิธีการรับประทานยาเม็ดคุมก าเนิดชนิด combined pills
- เริ่มรับประทานในวันแรกที่มีประจ าเดือน (วันที่ 1 ของ menstrual cycle) หรือระหว่างวันที่ 1-5
ของ menstrual cycle
- รับประทานยาวันละ 1 เม็ดในเวลาเดียวกันของทุกวัน โดยควรรับประทานยาก่อนนอน
- แบบ 21 เม็ด ให้รับประทานยาติดต่อกัน 21 วัน แล้วหยุดยาเป็นเวลา 7 วัน จากนั้นเริ่มรับประทานยา
ในแผงถัดไปเช่นเดิม
®
- แบบ 22 เม็ด (Oilezz ) ให้รับประทานยาติดต่อกัน 22 วัน แล้วหยุดยาเป็นเวลา 6 วัน จากนั้นเริ่ม
รับประทานยาในแผงถัดไปเช่นเดิม
- แบบ 28 เม็ด ให้รับประทานยาติดต่อกันทุกวันเป็นเวลา 28 วันและเริ่มแผงใหม่ได้เลยเมื่อหมดแผงเก่า
โดยไม่ต้องหยุดรับประทานยา
®
®
• กรณีของยาเม็ดคุมก าเนิดที่แผงระบุเป็นตัวเลข หรือมีลูกศรก ากับ เช่น Marvelon , Mercilon
เป็นต้น ให้เริ่มรับประทานยาในวันแรกที่มีประจ าเดือน หรือระหว่างวันที่ 1-5 ของ menstrual
cycle และรับประทานยาเม็ดที่มีฮอร์โมนก่อน (ยาเม็ดที่มีฮอร์โมนและไม่มีฮอร์โมนจะมีขนาด
หรือสีที่แตกต่างกัน) จากนั้นรับประทานยาไปทุกวันจนหมดแผง และเริ่มรับประทานยาแผงใหม่
ต่อเนื่องไปได้เลยเมื่อหมดแผงเก่า
®
• กรณีของยาเม็ดคุมก าเนิดที่มีลักษณะเป็นแผงเตือนความจ า เช่น Microgynon ED , Triquilar
®
ED ให้เริ่มรับประทานยาในวันแรกที่มีประจ าเดือน และเริ่มรับประทานยาในแถบสีแดงตามวันที่
ระบุบนแผง เช่น หากวันที่เริ่มรับประทานยาเป็นวันจันทร์ให้เริ่มรับประทานเม็ดยาในแถบสีแดงที่
ระบุว่า “จ. หรือ Mon” ก่อน ซึ่งยาที่รับประทานเม็ดแรกในแถบสีแดงนี้อาจเป็นยาเม็ดที่มีหรือไม่
มีฮอร์โมน ขึ้นกับวันที่เริ่มรับประทานยา จากนั้นรับประทานยาไปทุกวันจนหมดแผง และเริ่ม
รับประทานยาแผงใหม่ต่อเนื่องไปได้เลยเมื่อหมดแผงเก่า
- การได้รับประทานยาเม็ดที่มีฮอร์โมนตั้งแต่วันแรกของการมีประจ าเดือน จะสามารถป้องกันการตกไข่
ื
ได้ตั้งแต่รอบเดอนแรกที่รับประทานยา แต่การได้รับยาเม็ดฮอร์โมนในวันอื่น ๆ ถัดไปนั้นอาจไม่
สามารถยับยั้งการตกไข่ได้ทันในรอบเดือนแรก และควรต้องมีการใช้วิธีการอื่นร่วมด้วยในการ
คุมก าเนิดใน 7 วันแรกของการใช้ยา
่
- การลืมรับประทานยานานกวา 24 ชั่วโมง จะท าให้ประสิทธิภาพในการคุมก าเนิดลดลง และจ าเป็นต้อง
มีการใช้วิธีการคุมก าเนิดแบบอื่นร่วมด้วย (เช่น การใช้ถุงยางอนามัย เป็นต้น) 7 วัน หรือควรงดการมี
เพศสัมพันธ์ไปก่อน 7 วัน
- กรณีการลืมรับประทานยานานกว่า 24 ชั่วโมง และหากประจ าเดือนขาดหายไปติดต่อกัน 2 เดือนอาจ
มีการตั้งครรภ์เกิดขึ้นได้
- กรณีที่ลืมรับประทานที่ไม่มีฮอร์โมน (inactive pill) ใน combined pills แบบ 28 เม็ดให้ข้ามวันที่ลืม
รับประทานไปได้ และรับประทานเม็ดต่อไปตามปกต ิ
การแก้ไขเมื่อลืมรับประทานยาเม็ดคุมก าเนิด
เภสัชวิทยา_3P4 25
การแก้ไขเมื่อลืมรับประทานยาเม็ดคุมก าเนิดสามารถท าได้ตามค าแนะน าของค าแนะน าของ Center for
Disease Control and Prevention (CDC) สหรัฐอเมริกา (ซึ่งเป็นค าแนะน าที่ระบุในคู่มือทักษะตามเกณฑ์ความรู้
ความสามารถทางวิชาชีพของผู้ประกอบวิชาชีพเภสัชกรรม (สมรรถนะร่วม) พ.ศ. 2562) (ตารางที่ 4) หรือ องค์การ
อนามัยโลก (World Health Organization, WHO) (ตารางที่ 5) แม้ว่าค าแนะน าในการแก้ไขกรณีลืมรับประทาน
ยาเม็ดคุมก าเนิดจาก 2 แหล่งข้อมูลนี้จะมีความแตกต่างกัน หลักการส าคัญของการใช้ยาคุมก าเนิดคือประสิทธิภาพ
ในการออกฤทธิ์คุมก าเนิดของยาเม็ดคุมก าเนิดขึ้นกับระดับของฮอร์โมนในเลือด ซึ่งหากผู้ใช้ยาลืมรับประทานยา
มากขึ้นเท่าใด จะท าให้ระดับยาในเลือดลดต่ าลง และประสิทธิภาพในการคุมก าเนิดลดลง ดังนั้นการรับประทานยา
เม็ดคุมก าเนิดให้ถูกต้องอย่างสม่ าเสมอจึงเป็นสิ่งที่ส าคัญอย่างยิ่ง และเนื่องจากประสิทธิภาพของการยาเม็ด
คุมก าเนิดจะลดลงเมื่อลืมรับประทานยา ดังนั้นหากลืมรับประทานยาตั้งแต่ 3 เม็ดขึ้นไปในทางปฏิบัติจึงควรต้อง
พิจารณาหยุดรับประทานยา และให้ใช้วิธีการอื่นในการคุมก าเนิดเนื่องจากมีความเสี่ยงที่จะเกิดการตั้งครรภ์สูง จะ
เริ่มรับประทานยาแผงใหม่ได้เมื่อมีประจ าเดือน และมั่นใจว่าไม่มีการตั้งครรภ์
ตารางที่ 4 สรุปค าแนะน าส าหรับวิธีการแก้ไขเมื่อลืมรับประทานยาเม็ดคุมก าเนิดชนิด combined pills ตาม
ค าแนะน าจาก Centers for Disease Control and Prevention (CDC) ประเทศสหรัฐอเมริกา (ค.ศ.2018) และ
คู่มือทักษะตามเกณฑ์ความรู้ความสามารถทางวิชาชีพของผู้ประกอบวิชาชีพเภสัชกรรม (สมรรถนะร่วม) พ.ศ.
2562
จ านวนเม็ดฮอร์โมนที่ลืมรับประทาน ค าแนะน า
1 เม็ด o ให้รับประทานยา 1 เม็ดทันทีที่นึกได้ และรับประทานเม็ดถัดไปตามปกติ
(<48 hr) o ไม่จ าเป็นต้องใช้วิธีการอื่นในการคุมก าเนิดร่วมด้วย
o ยกเว้นหากเม็ดที่ลืมคือเม็ดที่ 1-7 หรือเม็ดที่ 15-21 อาจใช้ emergency
contraceptives หากมีเพศสัมพันธ์โดยไม่ได้ป้องกันในช่วงเวลานี้
2 เม็ดขึ้นไป (>48 hr) o ให้รับประทานเฉพาะยาเม็ดที่เพิ่งลืม ทันทีที่นึกได้ และทิ้งยาเม็ดที่ลืมก่อน
หน้านั้น
o รับประทานเม็ดถัดไปตามปกติ
o ใช้วิธีการอื่นในการคุมก าเนิดร่วมด้วย จนกว่าจะรับประทานยาต่อเนื่องแล้ว
อย่างน้อย 7 วัน***
o ถ้าเม็ดที่ลืมอยู่ในช่วงเม็ดที่ 15-21 ให้รับประทานยาเม็ดฮอร์โมน (active
pill) จนหมดแผง จากนั้นให้เริ่มยาแผงใหม่ โดยที่ไม่ต้องเว้นระยะเวลาหรือไม่
ต้องรับประทานเม็ดที่ไม่มีฮอร์โมน (inactive pill)
o ถ้าเม็ดที่ลืมอยู่ในช่วงเม็ดที่ 1-7 และมีเพศสัมพันธ์โดยไม่ได้ป้องกันใน 5 วันที่
ผ่านมา ควรต้องใช้ emergency contraceptives ร่วมด้วย
เภสัชวิทยา_3P4 26
ตารางที่ 5 สรุปค าแนะน าส าหรับวิธีการแก้ไขเมื่อลืมรับประทานยาเม็ดคุมก าเนิดชนิด combined pills จากข้อมูล
ค าแนะน าจากองค์การอนามัยโลก (World Health Organization, WHO)
จ ำนวนเม็ดฮอร์โมนที่ลืมรับประทำน ข้อมูลจำก WHO: selected practice recommendations for
contraceptive use
กรณียาเม็ดคุมก าเนิดที่มี EE 30-35 ไมโครกรัม
1-2 เม็ด o ให้รับประทานยา 1 เม็ดทันทีที่นึกได้ และรับประทานเม็ดถัดไปตามปกติ*
o ไม่จ าเป็นต้องใช้วิธีการอื่นในการคุมก าเนิดร่วมด้วย
3 เม็ดขึ้นไป o ให้รับประทาน 1 เม็ดทันทีที่นึกได้ และรับประทานเม็ดถัดไปตามปกติ**
o จ าเป็นต้องใช้วิธีการอื่นในการคุมก าเนิดร่วมด้วยเป็นเวลา 7 วัน
o หากลืมรับประทานในสัปดาห์ที่ 3 ให้รับประทานยาเม็ดฮอร์โมน (active pill)
จนหมดแผง จากนั้นให้เริ่มยาแผงใหม่ โดยที่ไม่ต้องเว้นระยะเวลาหรือไม่ต้อง
รับประทานเม็ดที่ไม่มีฮอร์โมน (inactive pill)
o หากลืมรับประทานยาในสัปดาห์แรกและไม่ได้ใช้วิธีการอื่นในการคุมก าเนิด ควร
ต้องใช้ยาเม็ดคุมก าเนิดฉุกเฉิน (emergency contraceptive)
กรณียาเม็ดคุมก าเนิดที่มี EE < 20 ไมโครกรัม
1 เม็ด o แก้ไขเช่นเดียวกับการลืมรับประทานยาเม็ดคุมก าเนิดที่มี EE 30-35 ไมโครกรัม
จ านวน 1-2 เม็ด
2 เม็ดขึ้นไป o แก้ไขเช่นเดียวกับการลืมรับประทานยาเม็ดคุมก าเนิดที่มี EE 30-35 ไมโครกรัม
จ านวน 3 เม็ดขึ้นไป
หมำยเหตุ
*การรับประทานยาอาจจะรับประทานยา 2 เม็ดในวันเดียวกันโดยรับประทาน 1 เม็ดทันทีที่นึกได้และอีก 1 เม็ดในเวลาปกติ หรือ
2 เม็ดในเวลาเดียวกัน หากนึกได้ในเวลาที่ใกล้จะถึงเวลารับประทานยาแล้ว
** หากลืมรับประทานยามากกว่า 1 เม็ด อาจจะรับประทานเฉพาะเม็ดแรกที่ลืม แล้วทิ้งเม็ดที่เหลือซึ่งลืมรับประทานก็ได้ หรือ
อาจจะรับประทานเม็ดที่ลืมทั้งหมดทุกเม็ดก็ได้ (วันละเม็ด)
ข้อดีอื่น ๆ ของการใช้ยาเม็ดคุมก าเนิด (Non-contraceptive benefit)
1) มีประสิทธิภาพสูงในการคุมก าเนิดเมื่อรับประทานยาอย่างถูกวิธี และไม่ว่า combined pills จะเป็นชนิดที่มี
ระดับฮอร์โมน estrogen สูง (50 ไมโครกรัม) หรือระดับฮอร์โมนต่ าลงก็มีประสิทธิภาพที่เท่าเทียมกันในการ
คุมก าเนิด โดยผู้ที่ใช้ยาอย่างถูกต้องและไม่มีข้อผิดพลาดเลย (perfect user) จะมีอัตราการตั้งครรภ์เพียง 1
ใน 1,000 (0.1%) ส่วนผู้ที่ใช้ยาทั่วไปที่มีความผิดพลาดในการใช้ยาบ้างจะมีอัตราการตั้งครรภ์ประมาณ 1 ใน
20 (5%)
2) ลดความเสี่ยงของการท้องนอกมดลูก (ectopic pregnancy)
3) ท าให้มีการเสียเลือดประจ าเดือนน้อยลง จึงสามารถลดการขาดธาตุเหล็ก และภาวะโลหิตจางได้ โดยสามารถ
ลดการสูญเสียเลือดประจ าเดือน จากการลดทั้งจ านวนวันและปริมาณของเลือดได้มากกว่า 60%
เภสัชวิทยา_3P4 27
4) ป้องกันการเกิดภาวะอักเสบในอุ้งเชิงกราน (pelvic inflammatory disease, PID) โดยที่ 25% ของ PID จะ
น าไปสู่การเกิดอาการแทรกซ้อนระยะยาว เช่น การท้องนอกมดลูก เป็นหมัน (infertility) ปวดอุ้งเชิงกราน
(pelvic pain) ได้ การใช้ combined pills จะช่วยลดความเสี่ยงต่อการเกิด PID โดยผู้ใช้ยามีความเสี่ยงที่ต่ า
กว่าผู้ที่ไม่ใช้ยาถึง 10-70%
5) ช่วยปรับให้มีวงรอบประจ าเดือนที่ปกติ ท าให้ประจ าเดือนมาสม่ าเสมอ
6) ช่วยลดอาการปวดประจ าเดือน (dysmenorrhea) รวมทั้งการปวดประจ าเดือนที่เกิดจากภาวะเยื่อบุโพรง
มดลูกเจริญผิดที่ (endometriosis) ซึ่งมักท าให้ผู้ป่วยมีอาการปวดประจ าเดือนที่รุนแรง เนื่องจากยาคุมก าเนิด
มีผลกดการตกไข่และจะท าให้อาการปวดประจ าเดือนลดน้อยลง
7) ช่วยลดอาการผิดปกติก่อนการมีประจ าเดือน (pre-menstrual symptoms) ซึ่งเป็นอาการที่เกิดจากการ
เปลี่ยนแปลงของระดับฮอร์โมน อาการเหล่านี้ได้แก่ ปวดศีรษะ อ่อนเพลีย เป็นสิว ปวดหลัง เจ็บคัดเต้านม
ความต้องการทางเพศเปลี่ยนแปลงไป ไม่มีสมาธิ อารมณ์แปรปรวน วิตกกังวล ซึมเศร้า เป็นต้น ซึ่งอาการ
เหล่านี้จะหายไปได้เองเมื่อมีประจ าเดือน
8) ป้องกันการเกิดมะเร็งเยื่อบุมดลูก (endometrial cancer) และมะเร็งรังไข่ (ovarian cancer) โดยที่ยาเม็ด
คุมก าเนิดจะสามารถลดอัตราการแบ่งเซลล์บริเวณเยื่อบุมดลูก (endometrial lining) และเซลล์ที่รังไข่ลงได้
มะเร็งรังไข่เป็นมะเร็งของระบบสืบพันธุ์เพศหญิงที่มีการพยากรณ์ของโรค (prognosis) ต่ าเนื่องจากมักตรวจ
วินิจฉัยพบโรคช้า ผู้หญิงที่ใช้ combined pills จะมีความเสี่ยงของการเกิดมะเร็งรังไข่ต่ ากว่าผู้ที่ไม่ได้ใช้
ประมาณ 40-80% ผลนี้จะเพิ่มขึ้นตามระยะเวลาของการใช้ยา และคงอยู่ได้แม้หยุดใช้ยาไปแล้ว 15 ปี ปัจจัย
เสี่ยงของมะเร็งรังไข่ได้แก่ ไม่มีบุตร (nulliparity) และการมีประวัติครอบครัวเป็นมะเร็งรังไข่ ส่วนมะเร็งเยื่อบุ
มดลูกพบได้บ่อยกว่ามะเร็งรังไข่ พบว่าผู้ที่ใช้ combined pills จะมีความเสี่ยงต่อมะเร็งเยื่อบุมดลูกต่ ากว่าผู้ที่
ไม่ได้ใช้ 50-60% และผลดีนี้จะเพิ่มตามระยะเวลาที่ใช้ยา ปัจจัยเสี่ยงของการเกิดมะเร็งเยื่อบุมดลูกได้แก่
ภาวะมีบุตรยาก (infertility) โรคอ้วน (obesity) และภาวะถุงน้ าในรังไข่หลายใบ (polycystic ovary
syndrome)
9) ลดการเกิดมะเร็งล าไส้ใหญ่ (colorectal cancer) ความเสี่ยงของการเกิดมะเร็งล าไส้ใหญ่ที่ลดลง อาจ
เกี่ยวข้องกับฤทธิ์ของฮอร์โมน estrogen ที่มีผลลดความเข้มข้นของ bile acid ในล าไส้ และยังอาจเกี่ยวกับผล
ของ estrogen ต่อเซลล์ colorectal epithelium
10) ช่วยลดการสูญเสียความหนาแน่นของมวลกระดูก (bone density) จากผลของฮอร์โมน estrogen ที่ช่วยคง
ปริมาณของมวลกระดูก โดยมีผลลดจ านวนและการท างานของ osteoclast ดังที่ได้กล่าวข้างต้น การขาด
ฮอร์โมน estrogen เป็นเหตุผลหลักของการสูญเสียมวลกระดูกในหญิงวัยหมดประจ าเดือน การใช้ combined
pills ในช่วงวัยเจริญพันธุ์จะท าให้มีระดับของมวลกระดูกสูงสุด (peak bone mass) ที่สูงและผู้หญิงเหล่านี้จะ
เข้าสู่วัยหมดประจ าเดือนโดยมีกระดูกที่แข็งแรงกว่าผู้ที่ไม่ใช้ยา จากการศึกษาพบว่าการใช้ยาแบบระยะยาว
และการใช้ยาในช่วงท้ายของวัยเจริญพันธุ์จะช่วยลดการเกิดโรคกระดูกพรุน (osteoporosis) ในวัยหมด
ประจ าเดือนได้
11) สามารถใช้เพื่อทดแทนการขาดฮอร์โมนเพศในช่วงเข้าสู่วัยหมดประจ าเดือน (transition therapy for
perimenopausal women) ผู้หญิงที่อายุ 45-55 ปีจะมีอาการของ pre-menstrual symptoms ที่รุนแรง
และเริ่มมีประจ าเดือนมาไม่ปกติ ความผิดปกติที่พบในช่วงเข้าสู่วัยหมดประจ าเดือน (perimenopausal
เภสัชวิทยา_3P4 28
symptoms) เช่น ประจ าเดือนมาไม่ปกติ ร้อนวูบวาบ เหงื่อออกมากในเวลากลางคืน เป็นต้น เกิดจากการ
ลดลงของฮอร์โมน estrogen การใช้ hormone replacement therapy (HRT) อาจไม่เพียงพอต่อการขาด
ฮอร์โมนในช่วงแรกนี้ ยาเม็ดคุมก าเนิด combined pills ประกอบด้วยฮอร์โมนที่มีความแรงมากกว่า HRT 4-
10 เท่า ดังนั้นจึงแนะน าให้ใช้ combined pills ที่มีองค์ประกอบของ estrogen ในขนาดต่ า เพื่อบรรเทา
อาการของ perimenopausal symptoms ในผู้หญิงที่สุขภาพดี นอกจาก combined pills มีประสิทธิภาพ
ในการบรรเทาอาการของการขาดฮอร์โมนแล้ว ยังมีฤทธิ์ในการคุมก าเนิดด้วยขณะที่ HRT ไม่มีฤทธิ์นี้ และเมื่อ
เข้าสู่วัยหมดประจ าเดือน (menopause) แล้วก็ควรเปลี่ยนการใช้ยาจาก combined pills ไปเป็น HRT
โดยทั่วไปแล้วหญิงที่มีสุขภาพแข็งแรงดี สามารถรับประทาน combined pills อย่างต่อเนื่องได้ จนกระทั่งเข้า
สู่วัยหมดประจ าเดือนจึงเปลี่ยนมาใช้ HRT โดยไม่จ าเป็นต้องมีการหยุดใช้ยา
12) บางการศึกษาได้มีรายงานถึงข้อดีอื่น ๆ ของยาเม็ดคุมก าเนิด เช่น ลดการเกิดถุงน้ าในรังไข่ (ovarian cyst) ลด
การเกิดความผิดปกติของเต้านม (benign breast disease) เป็นต้น
อาการไม่พึงประสงค์ของยาเม็ดคุมก าเนิดชนิด combined pills
อาการไม่พึงประสงค์ที่พบได้บ่อยที่สุดได้แก่ เลือดออกจากช่องคลอดผิดปกติ (bleeding irregularities)
คลื่นไส้ น้ าหนักตัวเพิ่มขึ้น อารมณ์แปรปรวน เจ็บคัดเต้านม ปวดศีรษะ ซึ่งอาการไม่พึงประสงค์ส่วนมากมักจะ
หายไปได้ใน 3 เดือน ดังนั้นผู้หญิงที่เริ่มใช้ยาเม็ดคุมก าเนิดเป็นครั้งแรกและมีอาการไม่พึงประสงค์ดังกล่าวเล็กน้อย
ควรมีการใช้ยาต่อไปก่อน แต่หากยังคงเกิดอาการไม่พึงประสงค์ที่ผู้ใช้ไม่สามารถทนได้ ควรต้องมีการเลือกใช้ยา
เม็ดคุมก าเนิดชนิดใหม่ที่มีองค์ประกอบของฮอร์โมนที่แตกต่างออกไป โดยต้องพิจารณาปรับเปลี่ยนชนิดหรือขนาด
ของฮอร์โมนที่เป็นองค์ประกอบตามอาการไม่พึงประสงค์ที่เกิดขึ้น (ตารางที่ 6) หรืออาจมีความจ าเป็นต้องเลือกใช้
วิธีการคุมก าเนิดรูปแบบอื่นแทน และหากผู้ใช้ยาเกิดความผิดปกติที่อาจเกี่ยวข้องกับอาการไม่พึงประสงค์ที่เป็น
อันตรายร้ายแรงจากการใช้ยาเม็ดคุมก าเนิด (ซึ่งจะได้กล่าวถึงในรายละเอียดต่อไป) จ าเป็นต้องพิจารณาหยุดใช้ยา
ทันที
ตารางที่ 6 สรุปอาการไม่พึงประสงค์ทั่วไปจากการใช้ combined pills โดยจ าแนกอาการไม่พึงประสงค์ตามชนิด
ของฮอร์โมน (ดัดแปลงจาก http://www.jhuccp.org/pr/a9)
สำเหตุ ลักษณะของอำกำรไม่พึงประสงค์
อาการไม่พึงประสงค์จาก คลื่นไส้ อาเจียน ท้องอืด บวมน้ า อารมณ์แปรปรวน เต้านมมีขนาดใหญ่ขึ้น น้ าหนักตัวเพิ่มขึ้น
ฮอร์โมน estrogen จากการบวมน้ า (cyclic weight gain) ปวดศีรษะ (cyclic headache) ประจ าเดือนมาไม่
สม่ าเสมอ ความดันโลหิตสูง เกิดลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดด าที่ขา (deep vein
thrombosis) ลิ่มเลือดอดตันในหลอดเลือดที่ปอด (pulmonary embolism) มีจุดเลือดออก
ุ
บริเวณใบหน้า (telangiectasis) เป็นฝ้า (cholasma)
ได้รับฮอร์โมน estrogen มาก คลื่นไส้ อาเจียน ท้องอืด บวมน้ า เต้านมมีขนาดใหญ่ขึ้น น้ าหนักตัวเพิ่มขึ้นจากการบวมน้ า
เกินไป (cyclic weight gain) ปวดศีรษะ (cyclic headache) ความดันโลหิตสูง เกิดลิ่มเลือดอุดตันใน
หลอดเลือดด าที่ขา (deep vein thrombosis) ลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดที่ปอด
(pulmonary embolism) เป็นฝ้า (cholasma) มีประจ าเดือนมากกว่าปกติ หรือมีลิ่มเลือด
(clot) ปนในเลือดประจ าเดือน
เภสัชวิทยา_3P4 29
ได้รับฮอร์โมน estrogen น้อย ไม่มีเลือดประจ าเดือน เลือดออกกะปริดกะปรอยในช่วงวันที่ 1-10 ของรอบเดือน มีอาการ
เกินไป ร้อนวูบวาบ (vasomotor symptoms) กระวนกระวาย
อาการไม่พึงประสงค์จาก เจ็บคัดเต้านม ปวดศีรษะ ความดันโลหิตสูง
ฮอร์โมน progestin
ได้รับฮอร์โมน progestin มาก มีความอยากอาหารเพิ่มขึ้น น้ าหนักตัวเพิ่มขึ้น (non-cyclic weight gain) ซึมเศร้า อ่อนแรง
เกินไป เป็นสิว ผิวหน้ามัน ขนดก เป็นผื่นคัน ความดันโลหิตสูง
ได้รับฮอร์โมน progestin น้อย เป็นประจ าเดือนช้ากว่าปกติ มีเลือดออกกะปริดกะปรอยในวันที่ 11-21 ของรอบเดือน
เกินไป ประจ าเดือนมากกว่าปกติ
ได้รับฮอร์โมน progestin ที่มี เป็นสิว ผิวหน้ามัน มีความอยากอาหารเพิ่มขึ้น น้ าหนักตัวเพิ่มขึ้น (non-cyclic weight gain)
ฤทธิ์คล้ายฮอร์โมนเพศชาย ซึมเศร้า อ่อนแรง เป็นผื่นคัน มีระดับไขมัน LDL-C เพิ่มขึ้นและระดับไขมัน HDL-C ลดลงใน
(androgenic effect) กระแสเลือด
อาการไม่พึงประสงค์ระดับเล็กน้อยถึงปานกลาง
1) คลื่นไส้ เจ็บคัดเต้านม และบวมน้ า: อาการเหล่านี้สัมพันธ์กับฮอร์โมน estrogen แก้ไขได้โดยการลดขนาด
ของ estrogen หรือเลือกใช้ progestin ที่มี androgenic effect เพิ่มขึ้น
2) เลือดออกกะปริดกะปรอยจากช่องคลอด (breakthrough bleeding): อาการไม่พึงประสงค์นี้เป็นสาเหตุ
หลักอย่างหนึ่งของการหยุดใช้ยาเม็ดคุมก าเนิด มักเกิดขึ้นในผู้ที่ใช้ยาเม็ดคุมก าเนิดที่มีระดับฮอร์โมนต่ า ผู้
ที่สูบบุหรี่ หรือผู้ที่รับประทานยาไม่สม่ าเสมอเนื่องจากจะท าให้มีระดับฮอร์โมนในกระแสเลือดลดต่ าลง
การเกิดเลือดออกกะปริดกะปรอยอาจเกิดขึ้นในช่วงแรกของการใช้ยาและมักจะค่อยๆลดลงในวงรอบต่อ
ๆ มา หากผ่านไป 3 เดือนแล้วยังคงมีเลือดออกกะปริดกะปรอยอยู่ ควรต้องมีการปรับเปลี่ยนชนิดของยา
เม็ดคุมก าเนิดที่ใช้ โดยหากเกิดเลือดออกในช่วงวันที่ 1-10 ของการรับประทานยาเม็ดที่มีฮอร์โมน อาจเกิด
จากการขาดฮอร์โมน estrogen และควรพิจารณาเลือกใช้ยาเม็ดคุมก าเนิดที่มีระดับของฮอร์โมน
estrogen เพิ่มสูงขึ้น แต่หากเกิดเลือดออกในช่วงหลังวันที่ 10 อาจเกิดจากการขาดฮอร์โมน progestin
ควรพิจารณาเพิ่มขนาดหรือปรับเปลี่ยนชนิดของฮอร์โมน progestin นอกจากนี้พบว่าการใช้ยาเม็ด
คุมก าเนิดที่มีระดับฮอร์โมนแบบ biphasic หรือ triphasic combined pills สามารถช่วยลดอาการ
เลือดออกกะปริดกะปรอยลงได้เช่นกัน อย่างไรก็ตามก่อนที่จะมีการปรับเปลี่ยนการใช้ยาเม็ดคุมก าเนิด
ควรค้นหาสาเหตุของเลือดออกกะปริดกะปรอยด้วย เช่น การลืมรับประทานยา การเกิดอันตรกิริยา
ระหว่างยา การสูบบุหรี่ เป็นต้น
3) ปวดศีรษะ: อาการที่เกิดขึ้นมักไม่รุนแรงและเป็นเพียงชั่วคราว แต่กรณีที่ผู้ใช้มีประวัติการปวดศีรษะแบบ
ไมเกรน การใช้ยาเม็ดคุมก าเนิดอาจท าให้อาการปวดศีรษะแบบไมเกรนแย่ลง และเพิ่มโอกาสการเกิดโรค
หลอดเลือดสมอง หรือการตายของเซลล์สมองจากการที่สมองขาดเลือดแบบเฉียบพลัน
(cerebrovascular accidents, CVA) ได้
4) น้ าหนักตัวเพิ่มขึ้น: พบมากในยาเม็ดคุมก าเนิดที่มีองค์ประกอบของ progestin ชนิดที่มี androgenic
effect ซึ่งส่งผลท าให้มีความอยากอาหารมากขึ้น แก้ไขโดยเลือกใช้ยาที่มีองค์ประกอบของ progestin
ชนิดที่มี androgenic effect ต่ าลง นอกจากนี้น้ าหนักตัวที่เพิ่มขึ้นอาจเกี่ยวข้องกับภาวะบวมน้ า
(edema) ซึ่งเป็นผลจากการได้รับฮอร์โมน estrogen สามารถแก้ไขได้โดยการลดขนาดของฮอร์โมน
estrogen ที่เป็นองค์ประกอบของยาเม็ดคุมก าเนิด
เภสัชวิทยา_3P4 30
5) เกิดฝ้าที่ใบหน้า: พบได้บ่อยในผู้หญิงที่มีผิวสีเข้ม และมีโอกาสพบมากขึ้นตามระยะเวลาที่ใช้ยา คาดว่าการ
เกิดฝ้าอาจเกี่ยวข้องกับการขาดวิตามินบี ฝ้าที่เกิดขึ้นจะค่อย ๆ ลดลงได้เมื่อหยุดใช้ยา แต่ใช้ระยะ
เวลานานมาก
6) เกิดสิว: สิวที่เกิดขึ้นมีสาเหตุจากการใช้ยาที่มีองค์ประกอบของ progestin ชนิดที่มี androgenic effect
การเลือกใช้ฮอร์โมน progestin ชนิดที่มี androgenic effect ต่ าลงหรือมีฤทธิ์ต้านฮอร์โมนเพศชาย
(anti-androgenic effect) จึงอาจช่วยลดการเกิดสิวได้ อย่างไรก็ตามยาเม็ดคุมก าเนิดชนิด combined
pills ทั่วไปอาจช่วยลดการเกิดสิวได้ในผู้หญิงบางคน จากฤทธิ์ลดการสร้างฮอร์โมนเพศชายในร่างกาย ซึ่ง
เป็นผลจากการที่ต่อมใต้สมองส่วนหน้าถูกกดการท างาน และยาเม็ดคุมก าเนิดยังสามารถลดระดับของ
free testosterone ในกระแสเลือดได้ จากการเพิ่มระดับของ SHBG อีกด้วย
7) ขนดก (hirsutism): พบเมื่อใช้ยาเม็ดคุมก าเนิดที่มีส่วนประกอบของ progestin ในกลุ่มอนุพันธ์ของ 19-
nortestosterone ชนิดที่มี androgenic effect สูง ควรแก้ไขโดยปรับเปลี่ยนชนิดของ progestin ไป
เป็นชนิดที่มี androgenic effect ต่ าลง หรือเลือกใช้ progestin ชนิดที่มี anti-androgenic effect
8) ไม่มีเลือดประจ าเดือน (amenorrhea) หรือประจ าเดือนมาน้อย: โดยทั่วไปแล้ว 95% ของผู้หญิงที่มี
ประจ าเดือนปกติ เมื่อหยุดใช้ยาจะกลับมามีประจ าเดือนได้ตามปกติ อย่างไรก็ตามผู้ใช้ยาบางคนอาจไม่มี
ประจ าเดือนเป็นเวลาหลายปีหลังหยุดใช้ยา และผู้หญิงเหล่านี้อาจมีภาวะน้ านมไหล (galactorrhea) หรือ
มีภาวะที่ระดับฮอร์โมน prolactin สูง (hyperprolactinemia) ร่วมด้วย ซึ่งส่วนมากจะพบในหญิงที่มี
ประจ าเดือนไม่ปกติอยู่แล้วก่อนใช้ยาเม็ดคุมก าเนิด
9) การเปลี่ยนแปลงของระดับโปรตีนในกระแสเลือด และระดับฮอร์โมนบางชนิด: อาการไม่พึงประสงค์
ดังกล่าว อาจท าให้พบความผิดปกติเมื่อตรวจการท างานของต่อมไทรอยด์ ต่อมหมวกไตหรือต่อมใต้สมอง
10) ความผิดปกติของระบบทางเดินปัสสาวะ (ได้แก่ ท่อปัสสาวะขยายตัว และ พบแบคทีเรียในปัสสาวะ) และ
อาจพบการติดเชื้อบริเวณช่องคลอด (vaginal infection)
อาการไม่พึงประสงค์ระดับรุนแรง
การใช้ยาเม็ดคุมก าเนิดชนิด combined pills จะเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะที่เป็นอันตรายร้ายแรง
(serious condition) บางประการได้แก่ กล้ามเนื้อหัวใจตาย (myocardial infarction, MI) ลิ่มเลือดอุดตัน
(thromboembolism) โรคหลอดเลือดสมอง (cerebrovascular disease หรือ stroke) โรคของถุงน้ าดี (gall
bladder disease) และการเกิดมะเร็งบางชนิด โดยที่ความเสี่ยงจะเพิ่มขึ้นในผู้หญิงที่มีปัจจัยเสี่ยงอื่น ๆ อยู่ก่อน
แล้ว เช่น มีความดันโลหิตสูง มีระดับไขมันในเลือดผิดปกติ เป็นโรคอ้วน และเป็นโรคเบาหวาน เป็นต้น
1) กล้ามเนื้อหัวใจตาย (Myocardial infarction, MI)
การใช้ยาเม็ดคุมก าเนิดชนิด combined pills จะเพิ่มความเสี่ยงของการเกิด MI โดยเฉพาะในผู้ที่เป็นโรค
อ้วน มีประวัติ pre-eclampsia (คือมีระดับความดันโลหิตสูงขณะที่ตั้งครรภ์ และมีภาวะ proteinuria) มีความดัน
โลหิตสูง มีภาวะไขมันในเลือดผิดปกติ เป็นโรคเบาหวาน และที่ส าคัญคือในผู้ที่สูบบุหรี่ ซึ่งจะมีความเสี่ยงของการ
เกิด MI เพิ่มสูงขึ้นอย่างมาก ส าหรับผู้ใช้ยาเม็ดคุมก าเนิดอายุ 30-40 ปี ที่ไม่ได้สูบบุหรี่จะพบการเกิด MI ได้ 4 ราย
ในจ านวนผู้ใช้ยา 100,000 รายต่อปี ขณะที่ผู้สูบบุหรี่จะพบ 185 รายในจ านวนผู้ใช้ยา 100,000 รายต่อปี ความ
เสี่ยงของการเกิด MI ในผู้หญิงที่ใช้ combined pills ที่สูบบุหรี่จะเพิ่มสูงขึ้น ซึ่งความเสี่ยงนี้มีความสัมพันธ์กับอายุ
เภสัชวิทยา_3P4 31
ขนาดของฮอร์โมนที่ได้รับและจ านวนบุหรี่ที่สูบ มีข้อมูลที่ยืนยันว่าห้ามใช้ยาเม็ดคุมก าเนิดชนิด combined pills
ในผู้หญิงที่สูบบุหรี่และมีอายุตั้งแต่ 35 ปีขึ้นไป มีการศึกษาที่พบว่าหญิงที่ใช้ combined pills และสูบบุหรี่น้อย
กว่า 25 มวนต่อวันจะมีความเสี่ยงของการเกิด MI สูงกว่าผู้ที่ไม่สูบบุหรี่ 3.7 เท่าและหากสูบบุหรี่ตั้งแต่ 25 มวนขึ้น
ไปจะมีความเสี่ยงของการเกิด MI เพิ่มสูงเป็นมากกว่า 39 เท่า ดังนั้นผู้หญิงที่สูบบุหรี่และต้องการใช้ combined
pills ในการคุมก าเนิดจึงควรต้องเลิกสูบบุหรี่เสียก่อน และผู้หญิงที่ใช้ผลิตภัณฑ์ที่มี nicotine เพื่อช่วยในการเลิก
บุหรี่จะยังคงมีความเสี่ยงต่อการเกิด MI ที่เพิ่มขึ้นเช่นกัน
การเกิด MI คาดว่าเกี่ยวข้องกับภาวะ atherosclerosis ซึ่งมีพยาธิก าเนิดจากการเพิ่มขึ้นของระดับ LDL-
C และการลดลงของระดับ HDL-C พร้อมทั้งมีการเกาะกลุ่มกันของเกล็ดเลือด (platelet aggregation) ที่เพิ่มขึ้น
และมีความทนต่อน้ าตาลกลูโคสที่ลดลง ฮอร์โมน progestin ในยาเม็ดคุมก าเนิดมีฤทธิ์ลดระดับ HDL-C โดยการ
ลดลงของระดับ HDL-C จะเป็นสัดส่วนโดยตรงกับ androgenic effect ของฮอร์โมน progestin นอกจากนี้การ
เกิด MI อาจเกี่ยวข้องกับการหดเกร็งตัวของหลอดเลือด coronary artery ด้วย
การเลือกใช้ combined pills ที่ประกอบด้วย third generation progestin อาจช่วยลดข้อเสียของ
progestin ที่มีผลลด HDL-C และเพิ่ม LDL-C แต่ว่าผลดีนี้จะน าไปสู่การลดลงของอัตราการตายจากโรคหัวใจและ
หลอดเลือดหรือไม่ยังไม่เป็นที่แน่ชัด ดังนั้นควรระมัดระวังการใช้ยาเม็ดคุมก าเนิดชนิด combined pills ในหญิงที่
มีปัจจัยเสี่ยงต่อการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด ได้แก่ โรคความดันโลหิตสูง โรคเบาหวาน ภาวะไขมันในเลือด
ิ
ผิดปกต อายุมาก สูบบุหรี่และโรคอ้วน ทั้งนี้เนื่องจากยาเม็ดคุมก าเนิดสามารถที่จะส่งผลเพิ่มความเสี่ยงของการเกิด
โรคหัวใจและหลอดเลือดได้
2) ลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดด า (Venous thromboembolism (VTE) หรือ venous
thromboembolic disease)
ผู้หญิงที่ไม่ได้รับประทานยาเม็ดคุมก าเนิดจะมีโอกาสเกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดทั้งชนิด
superficial thromboembolic disease หรือ deep thromboembolic disease ประมาณ 1 ใน 1,000 ขณะที่
ผู้ที่ได้รับยาเม็ดคุมก าเนิดโอกาสที่จะเกิด thromboembolic disease จะเพิ่มขึ้นถึง 3 เท่า แต่ความเสี่ยงนี้จะ
ลดลงได้เมื่อหยุดใช้ยาและไม่ได้มีความเกี่ยวข้องกับระยะเวลาในการใช้ยาคุมก าเนิด การเกิดลิ่มเลือดอุดตันใน
หลอดเลือดด าที่ขา (deep vein thrombosis) หรือลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดที่ปอด (pulmonary embolism)
จะมีโอกาสเกิดได้มากโดยเฉพาะในผู้ที่มีปัจจัยเสี่ยงอยู่แล้ว ปัจจัยเสี่ยงของการเกิด VTE ได้แก่ อายุที่เพิ่มมากขึ้น
โรคอ้วน ประวัติครอบครัว การผ่าตัด การตั้งครรภ์ การไม่ได้เคลื่อนไหวร่างกายเป็นเวลานาน (immobilization)
การบาดเจ็บ โรคทางพันธุกรรมที่ท าให้มีการแข็งตัวของเลือดที่ผิดปกติ (เช่น การผ่าเหล่าของ gene ที่สร้าง
clotting factor V หรือ factor V Leiden mutation) และการสูบบุหรี่ โดยได้มีข้อแนะน าว่าก่อนจ่ายยาให้แก่ผู้ที่
มีความเสี่ยงควรต้องมีการประเมินความปลอดภัยในการใช้ยาก่อนเสมอ
การเกิด VTE นั้นมีความสัมพันธ์กับฮอร์โมน estrogen ที่เป็นส่วนประกอบของยาเม็ดคุมก าเนิด จากการ
ที่ estrogen มีฤทธิ์เพิ่มการสร้าง clotting factors หลายชนิดดังที่ได้กล่าวข้างต้น นอกจากการเกิด VTE จะ
เกี่ยวข้องกับฮอร์โมน estrogen แล้ว การศึกษาในปัจจุบันยังพบด้วยว่าอาจมีความเกี่ยวข้องกับการใช้ third
generation progestin ด้วยแต่ข้อมูลก็ยังมีความขัดแย้งกันอยู่บ้าง โดยมีการศึกษาพบว่า combined pills ที่มี
desogestrel และ gestodene อาจเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิด VTE ได้มากกว่า progestin รุ่นเก่าอื่น ๆ
เภสัชวิทยา_3P4 32
ห้ามใช้ยาเม็ดคุมก าเนิดชนิด combined pills ในผู้หญิงที่มีประวัติเป็น VTE หรือเคยเกิด VTE ขณะ
ตั้งครรภ์ หรือขณะที่ได้รับฮอร์โมน estrogen และก่อนการจ่ายยาควรต้องมีการแนะน าให้สังเกตอาการหรือ
สัญญาณที่เตือนถึงการเกิด VTE แก่ผู้ป่วยก่อนด้วยเสมอ และเนื่องจากภาวะหลังคลอดบุตร (postpartum) เป็น
ภาวะที่ท าให้มีความเสี่ยงต่อการเกิด VTE เพิ่มสูงขึ้น ดังนั้นจึงมีข้อห้ามใช้ยาเม็ดคุมก าเนิดชนิด combined pills
ในหญิงหลังคลอดบุตรมาไม่เกิน 6 สัปดาห์ส าหรับหญิงที่ให้นมบุตร และในหญิงหลังคลอดบุตรมาไม่เกิน 3 สัปดาห์
ส าหรับหญิงที่ไม่ได้ให้นมบุตร
3) โรคหลอดเลือดสมอง (Cerebrovascular disease หรือ stroke)
ผู้หญิงที่อายุมากกว่า 35 ปีและใช้ยาเม็ดคุมก าเนิดจะมีความเสี่ยงต่อการเกิด stroke เพิ่มสูงขึ้น โดยที่
ความเสี่ยงของ thrombotic stroke หรือ hemorrhagic stroke พบได้ 37 รายในผู้ใช้ยาจ านวน 100,000 คนต่อ
ปี ซึ่ง 10% ของ stroke ที่เกิดขึ้นเป็นอันตรายถึงแก่ชีวิต โดยที่ความเสี่ยงจะเพิ่มสูงมากขึ้นในผู้หญิงที่มีความดัน
โลหิตสูงและสูบบุหรี่
การศึกษาผลของ combined pills ต่อการเกิด stroke ท าได้ยาก เนื่องจาก stroke เป็นภาวะที่พบได้
น้อยในหญิงวัยเจริญพันธุ์ บางการศึกษาพบว่าผู้หญิงที่ใช้ combined pills ไม่ได้มีความเสี่ยงต่อการเกิด stroke ที่
เพิ่มขึ้น ยกเว้นแต่ในหญิงที่สูบบุหรี่ ปัจจัยเสี่ยงที่ส าคัญมากกว่าการใช้ combined pills ที่ส่งเสริมการเกิด stroke
ได้แก่ โรคความดันโลหิตสูงและโรคเบาหวาน อย่างไรก็ตามแม้ว่าการใช้ combined pills จะเพิ่มความเสี่ยงต่อ
การเกิด stroke ได้น้อยแต่ก็ใช่ว่าจะไม่มีเลย ดังนั้นจึงควรต้องระวังการเกิด stroke ในผู้ที่ใช้ยา combined pills
โดยเฉพาะเมื่อมีอาการปวดศีรษะอย่างมากผิดปกติหลังจากใช้ยาเม็ดคุมก าเนิดควรต้องพบแพทย์ทันที
โดยสรุปการใช้ยาเม็ดคุมก าเนิดมีโอกาสเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด ได้แก่
myocardial infarction, thromboembolism และ stroke ได้ โดยที่ความเสี่ยงจะมีมากขึ้นในผู้หญิงอายุตั้งแต่
35 ปีขึ้นไปที่สูบบุหรี่ การสูบบุหรี่จะเพิ่มความเสี่ยงของการเกิดอาการไม่พึงประสงค์ต่อระบบหัวใจและหลอดเลือด
ที่เป็นอันตรายร้ายแรงจากการใช้ combined pills ซึ่งความเสี่ยงจะเพิ่มขึ้นตามอายุและจ านวนบุหรี่ที่สูบ ดงนั้น
ั
ผู้หญิงที่สูบบุหรี่และต้องการใช้ยาเม็ดคุมก าเนิดทุกคนจึงควรได้รับค าแนะน าให้เลิกบุหรี่ก่อนการใช้ยาเสมอ
4) โรคของถุงน้ าดี (Gall bladder disease)
ความผิดปกติของถุงน้ าดีมีอาการแสดงที่ส าคัญคือ เกิดดีซ่านจากภาวะท่อน้ าดีอุดตัน (cholestatic
jaundice) ซึ่งส่วนมากจะพบช่วง 3 เดือนแรกของการใช้ยา และพบบ่อยในผู้หญิงที่มีประวัติ cholestatic
jaundice ขณะที่ตั้งครรภ์ คาดว่าปัจจัยทางด้านพันธุกรรมอาจส่งผลต่อการเกิด cholestatic jaundice
Cholestatic jaundice ที่พบในผู้ที่ได้รับยาคุมก าเนิด combined pills จะหายไปได้เมื่อหยุดใช้ยา 1-8
สัปดาห์ ยาเม็ดคุมก าเนิดยังเพิ่มอุบัติการณ์ของการเกิดโรคของถุงน้ าดีได้แก่ ถุงน้ าดีอักเสบ (cholecystitis) ท่อ
น้ าดีอักเสบ (cholangitis) นอกจากนี้ยังพบว่าผู้ที่ใช้ยาเม็ดคุมก าเนิดมีอุบัติการณ์ของเนื้องอกที่ตับ
(hepatocellular adenoma) ที่เพิ่มขึ้น และอาจพบการขาดเลือดของล าไส้ (ischemic bowel disease) ที่เกิด
จากภาวะลิ่มเลือดอุดตันหลอดเลือดที่ไหลเวียนบริเวณล าไส้อีกด้วย
เภสัชวิทยา_3P4 33
5) โรคซึมเศร้า (Depression)
มีรายงานว่า ผู้ใช้ยาเม็ดคุมก าเนิดประมาณ 6% มีอาการซึมเศร้าจนต้องหยุดใช้ยา จึงควรเฝ้าระวังสังเกต
ความผิดปกติทางด้านจิตใจและอารมณ์ในระหว่างที่มีการใช้ยา
6) โรคมะเร็ง (Cancer)
ยาเม็ดคุมก าเนิดช่วยลดความเสี่ยงของการเกิดมะเร็งเยื่อบุมดลูก (endometrial cancer) และมะเร็งรังไข่
(ovarian cancer) แต่มีผลเพิ่มความเสี่ยงของการเกิดมะเร็งปากมดลูก (cervical cancer) ส่วนผลต่อมะเร็งเต้านม
(breast cancer) และมะเร็งตับ (hepatocellular carcinoma) นั้นยังไม่เป็นที่แน่ชัด
- ผลต่อมะเร็งเยื่อบุมดลูก และมะเร็งรังไข่
ผลดีของยาเม็ดคุมก าเนิดในการลดความเสี่ยงของมะเร็งเยื่อบุมดลูกเพิ่มขึ้นตามระยะเวลาการใช้ยา และ
ยังคงอยู่ต่อเนื่องได้หลายปี แม้ว่าจะหยุดใช้ยาเม็ดคุมก าเนิดแล้วก็ตาม ส่วนผลดีของการลดความเสี่ยงของมะเร็งรัง
ไข่พบว่าเพิ่มขึ้นตามระยะเวลาการใช้ยาเช่นกัน โดยที่ความเสี่ยงลดลงได้ 10-12% หลังจากใช้ยา 1 ปี และลดลงได้
ถึงประมาณ 50% หลังจากใช้ยาเป็นเวลา 5 ปี มีการศึกษาที่พบว่าการใช้ยาเม็ดคุมก าเนิดสูตรที่มีระดับของ
progestin สูง สามารถช่วยลดความเสี่ยงของการเกิดมะเร็งรังไข่ได้ดีกว่าสูตรที่มี progestin ต่ า
- ผลต่อมะเร็งเต้านม
ยังไม่มีค าตอบที่แน่ชัดว่าการใช้ combined pills จะเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งเต้านมหรือไม่
การศึกษาส่วนใหญ่ระบุว่าการใช้ combined pills ไม่ได้เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งเต้านม แต่บางการศึกษา
รายงานว่าการใช้ยาคุมก าเนิดจะเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งเต้านมโดยเฉพาะผู้ที่อายุน้อย และอาจความเสี่ยง
นี้อาจมีความสัมพันธ์กับระยะเวลาที่ใช้ยา มีการศึกษาพบว่าความเสี่ยงสัมพัทธ์ (relative risk) ของการตรวจพบ
มะเร็งเต้านมในหญิงที่ก าลังใช้ combined pills มีค่าเท่ากับ 1.24 แต่ relative risk นี้จะค่อยๆลดลงเมื่อหยุดใช้
ยา มะเร็งเต้านมที่ตรวจพบในหญิงที่ใช้ combined pills จะมีลักษณะที่ไม่รุนแรงและพบเฉพาะที่ (localized)
มากกว่า ซึ่งอาจเกิดจากการพบแพทย์บ่อยครั้งท าให้ตรวจพบได้เร็ว อย่างไรก็ตามการใช้ combined pills ในหญิง
ที่มีประวัติครอบครัวเป็นมะเร็งเต้านมควรต้องมีการปรึกษาแพทย์เพื่อประเมินความเสี่ยงของการเกิดมะเร็งเต้านม
ก่อน ยาเม็ดคุมก าเนิดชนิด combined pills มีข้อห้ามใช้ในป่วยที่ก าลังเป็นมะเร็งเต้านม หรือมีประวัติเป็นมะเร็ง
เต้านม
จากข้อมูลของ National Cancer Institute ประเทศสหรัฐอเมริการะบุว่าความเสี่ยงของการเกิดมะเร็ง
เต้านมขึ้นกับหลายปัจจัย และบางปัจจัยมีความเกี่ยวข้องกับระดับฮอร์โมนเพศภายในร่างกาย ปัจจัยที่ส่งผลเพิ่ม
ความเสี่ยงของการเกิดมะเร็งเต้านม เช่น การเริ่มมีประจ าเดือนเมื่ออายุน้อย เข้าสู่วัยหมดประจ าเดือนช้า ตั้งครรภ์
ครั้งแรกเมื่ออายุมาก และภาวะไม่มีบุตร เป็นต้น ซึ่งปัจจัยเหล่านี้ล้วนแล้วแต่อาจท าให้เนื้อเยื่อบริเวณเต้านมของ
ผู้ป่วยได้รับฮอร์โมนเพศในระดับสูงเป็นเวลานาน จากการวิเคราะห์ข้อมูลโดย the Collaborative Group on
Hormonal Factors in Breast Cancer ในปีค.ศ.1996 ซึ่งรวบรวมข้อมูลจากการศึกษามากกว่า 50 การศึกษา
พบว่าหญิงที่ก าลังได้รับยาเม็ดคุมก าเนิดหรือเคยใช้ยาเม็ดคุมก าเนิดมีความเสี่ยงของการเกิดมะเร็งเต้านมสูงกว่า
หญิงที่ไม่เคยใช้ยาเม็ดคุมก าเนิดเล็กน้อย โดยที่ความเสี่ยงจะมากที่สุดในหญิงที่เริ่มใช้ยาเมื่อเป็นวัยรุ่น อย่างไรก็
ตามหลังจากหยุดใช้ยาเป็นเวลา 10 ปีขึ้นไป ความเสี่ยงนี้จะกลับมาเท่ากับผู้ที่ไม่ได้ใช้ยาเม็ดคุมก าเนิด โดยที่ไม่ได้
เภสัชวิทยา_3P4 34
ขึ้นกับประวัติการเป็นมะเร็งเต้านมในครอบครัว ประวัติการมีบุตร ถิ่นที่อยู่อาศัย เชื้อชาติ ขนาดและชนิดของ
ฮอร์โมน หรือระยะเวลาที่ใช้ยาเม็ดคุมก าเนิดแต่อย่างใด อีกทั้งลักษณะของการเกิดมะเร็งเต้านมที่พบในกลุ่มผู้ที่เคย
ใช้ยาเม็ดคุมก าเนิดและหยุดใช้ยามาแล้วเป็นเวลา 10 ปีขี้นไป ยังมีลักษณะความรุนแรงของโรคที่น้อยกว่าคนที่ไม่
เคยใช้ยาอีกด้วย
จากการวิเคราะห์ข้อมูลโดย Nurses’ Health Study ที่ได้ติดตามพยาบาลเพศหญิงจ านวน 116,000 คน
ที่เข้าร่วมการศึกษาที่มีอายุ 23-43 ปีเมื่อเริ่มเข้าร่วมการศึกษาในปีค.ศ.1989 พบว่าผู้ที่รับประทานยาเม็ดคุมก าเนิด
มีความเสี่ยงของการเกิดมะเร็งเต้านมเพิ่มขึ้นเล็กน้อย โดยที่ความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นพบในผู้ที่ใช้ยาชนิด triphasic
combined pills ซึ่งจ าเป็นจะต้องมีการศึกษาข้อมูลที่พบนี้เพิ่มเติมต่อไป
- ผลต่อมะเร็งปากมดลูก
การใช้ยาเม็ดคุมก าเนิดเป็นระยะเวลานานตั้งแต่ 5 ปีขึ้นไป เพิ่มความเสี่ยงของการเกิดมะเร็งปากมดลูก
โดยพบว่าความเสี่ยงจะเพิ่มขึ้นตามระยะเวลาของการใช้ยา อย่างไรก็ตามเมื่อหยุดใช้ยาความเสี่ยงนี้จะลดลง จาก
รายงานของ International Agency for Research on Cancer ในปีค.ศ.2002 ซึ่งวิเคราะห์ข้อมูลความสัมพันธ์
ของการใช้ยาเม็ดคุมก าเนิดกับการเกิดมะเร็งปากมดลูกในหญิงที่ติดเชื้อ human papillomavirus (HPV) พบว่ามี
ความเสี่ยงเพิ่มขึ้น 3 เท่าในผู้ที่เคยใช้ยาเม็ดคุมก าเนิดเป็นเวลา 5-9 ปี เมื่อเทียบกับผู้ที่ไม่ได้ใช้ยา และความเสี่ยง
เพิ่มเป็น 4 เท่าในผู้ที่ใช้ยาตั้งแต่ 10 ปีขึ้นไป โดยทั่วไปแล้วมะเร็งปากมดลูกเกิดจากการติดเชื้อไวรัส HPV ดังนั้น
ความเสี่ยงของการเกิดมะเร็งปากมดลูกที่เพิ่มขึ้นจากการใช้ยาเม็ดคุมก าเนิดอาจไม่ได้เป็นผลโดยตรงของยา
ฮอร์โมนอาจมีผลท าให้เซลล์บริเวณปากมดลูกมีความไวต่อการติดเชื้อ HPV มากขึ้น หรือมีผลต่อการพัฒนาเซลล์
บริเวณปากมดลูกไปเป็นเซลล์มะเร็ง อีกทั้งความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นนี้อาจมีสาเหตุจากเมื่อผู้หญิงใช้ combined pills
เพื่อการคุมก าเนิดแล้ว คู่นอนไม่ได้มีการใช้ถุงยางอนามัยเพื่อป้องกันโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์ร่วมด้วย จึงมีโอกาส
ได้รับเชื้อ HPV เพิ่มขึ้น ซึ่งเชื้อไวรัสนี้เป็นสาเหตุส าคัญของการเกิดมะเร็งปากมดลูก
- ผลต่อมะเร็งตับ
ยาเม็ดคุมก าเนิดมีผลเพิ่มความเสี่ยงของการเกิดเนื้องอกที่ตับ (benign liver tumors) เช่น
hepatocellular adenoma ดังที่กล่าวข้างต้น ก้อนเนื้องอกที่พบอาจอยู่ในบริเวณต่าง ๆ ของตับ และอาจท าให้
เกิดเลือดออกหรือมีฉีกขาดของตับได้ อย่างไรก็ตามก้อนเนื้องอกเหล่านี้มักไม่มีการพัฒนาไปเป็นมะเร็งแต่อย่างใด
ยังไม่เป็นที่แน่ชัดว่าการใช้ยาเม็ดคุมก าเนิดเพิ่มความเสี่ยงของการเกิดมะเร็งตับหรือไม่
7) ระดับน้ าตาลในเลือดเพิ่มขึ้น
การรับประทานยาเม็ดคุมก าเนิดชนิด combined pills จะลดความทนต่อกลูโคส (glucose tolerance)
ท าให้มีระดับน้ าตาลในเลือดเพิ่มสูงขึ้น โดยที่ progestin มีผลเพิ่มการหลั่งฮอร์โมนอินซูลินและท าให้เกิดภาวะดื้อ
ต่ออินซูลิน (insulin resistance) ได้ ซึ่งผลต่อระดับน้ าตาลในเลือดนี้ขึ้นกับชนิดของ progestin ในผู้หญิงที่มีระดับ
น้ าตาลในเลือดปกติ การใช้ยาเม็ดคุมก าเนิดไม่ได้มีผลต่อระดับน้ าตาลในเลือดหลังอดอาหาร (fasting blood
glucose) แต่ในหญิงที่มีภาวะเสี่ยงต่อการเกิดโรคเบาหวาน (pre-diabetes) และผู้หญิงที่เป็นโรคเบาหวานควร
ติดตามระดับน้ าตาลในเลือดเมื่อมีการรับประทานยาเม็ดคุมก าเนิด เพราะอาจมีระดับน้ าตาลในเลือดที่เพิ่มสูงขึ้นได ้
8) โรคความดันโลหิตสูง (Hypertension)
เภสัชวิทยา_3P4 35
มีรายงานว่าในผู้หญิงที่รับประทานยาเม็ดคุมก าเนิดมีระดับความดันโลหิตเพิ่มสูงขึ้น โดยเฉพาะในผู้ที่อายุ
มากและใช้ยาเป็นเวลานาน โดยพบว่าอุบัติการณ์เกิดโรคความดันโลหิตสูงจะเพิ่มขึ้นตามฤทธิ์ของ progestin
ดังนั้นควรติดตามระดับความดันโลหิตในผู้หญิงที่ใช้ยาเม็ดคุมก าเนิดและมีความดันโลหิตสูง โดยหากมีระดับความ
ดันโลหิตเพิ่มสูงขึ้นมากก็ควรหยุดใช้ยา และห้ามใช้ยาเม็ดคุมก าเนิดในผู้หญิงที่ระดับความดันโลหิตสูงตั้งแต่
160/100 mmHg (โรคความดันโลหิตสูงระดับปานกลาง หรือ grade 2 hypertension)
จากการที่ยาเม็ดคุมก าเนิดแบบ combined pills สามารถท าให้เกิดอาการไม่พึงประสงค์ที่เป็นอันตราย
ร้ายแรงดังกล่าวข้างต้น ดังนั้นจึงเป็นหน้าที่ที่ส าคัญของเภสัชกรผู้จ่ายยาที่จะต้องพิจารณาเลือกใช้ยาให้เหมาะสม
และให้ค าแนะน าการใช้ยาที่ถูกต้องแก่ผู้ใช้ยา พร้อมทั้งให้ค าแนะน าเพื่อเฝ้าระวังการเกิดอาการไม่พึงประสงค์โดย
สังเกตอาการ อาการแสดงหรือสัญญาณเตือนบางอย่างที่อาจบ่งบอกถึงการเกิดอาการไม่พึงประสงค์ที่ร้ายแรงจาก
การใช้ combined pills โดยอาจใช้ค าช่วยจดจ าคือ “ACHES” ซึ่งประกอบด้วย
• A – Abdominal pain (severe): มีอาการปวดท้องรุนแรง
• C – Chest pain (severe), : มีอาการเจ็บหน้าอกรุนแรง ไอ หายใจล าบาก เจ็บหน้าอก (sharp
pain) ขณะที่หายใจ
• H – Headache (severe): มีอาการปวดศีรษะรุนแรง มึนงง อ่อนแรง มีอาการชา
• E – Eye problems: มองเห็นภาพไม่ชัดเจน หรือมองไม่เห็น พูดไม่ชัด
• S – Severe leg pain: มีอาการปวดขารุนแรง บริเวณต้นขา หรือน่อง
สัญญาณเตือนต่าง ๆ เหล่านี้อาจเกี่ยวข้องกับการเกิดอาการไม่พึงประสงค์ที่เป็นอันตรายร้ายแรงจากการ
ใช้ยาเม็ดคุมก าเนิด เช่น myocardial infarction, stroke, deep vein thrombosis หรือ pulmonary
embolism ซึ่งหากผู้ใช้ยามีอาการเหล่านี้ควรต้องรีบพบแพทย์ทันที
ข้อห้ามใช้ฮอร์โมนคุมก าเนิดชนิด combined hormonal contraceptives (ได้แก่ combined pills,
combined injectable contraceptives, transdermal patch และ vaginal ring) ตามค าแนะน าของ
องค์การอนามัยโลก (WHO) (Medical eligibility criteria for contraceptive use 5 edition, 2015)
th
1) ผู้ที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตันได้แก่
a) มีประวัติป่วยเป็น deep vein thrombosis (DVT) หรือ pulmonary embolism (PE) หรือก าลัง
มีภาวะ DVT หรือ PE แบบเฉียบพลัน แม้ว่าจะได้รับยาต้านการแข็งตัวของเลือดอยู่ก็ตาม
b) มีความผิดปกติทางพันธุกรรมที่ท าให้เลือดแข็งตัวได้ง่ายมากกว่าปกติ เช่น factor V Leiden,
prothrombin mutation, protein S, protein C, antithrombin deficiencies เป็นต้น
c) ได้รับการผ่าตัดใหญ่ (major surgery) และไม่ได้เคลื่อนไหวร่างกายเป็นเวลานาน
2) ผู้ที่มีการท างานของตับบกพร่องได้แก่
ั
a) ก าลังเป็นโรคตบอักเสบเฉียบพลันจากเชื้อไวรัส (acute viral hepatitis) หรือมีอาการของตับ
อักเสบจากเชื้อไวรัสก าเริบ ส่วนในผู้ป่วยโรคตับอักเสบเรื้อรังจากเชื้อไวรัส (chronic viral
hepatitis) หรือผู้ที่เป็นพาหะ (carrier) ของ viral hepatitis สามารถใช้ combined hormonal
contraceptives ได้
เภสัชวิทยา_3P4 36
b) เป็นโรคตับแข็งขั้นรุนแรง (severe or decompensated cirrhosis)
c) เป็นโรคมะเร็งตับ (hepatoma) หรือมีเนื้องอกที่ตับ (benign liver tumors) ชนิด
hepatocellular adenoma
3) ผู้ที่ก าลังได้รับยาบางชนิดที่อาจส่งผลลดระดับของฮอร์โมนคุมก าเนิด และส่งผลให้ประสิทธิภาพในการ
คุมก าเนิดลดลง ได้แก่
a) ยารักษาโรคลมชัก (anticonvulsants) ได้แก่ phenytoin, carbamazepine, barbiturates,
primidone, topiramate และ oxcarbazepine เนื่องจากยาเหล่านี้มีฤทธิ์เป็น enzyme
inducer ส่วนยา valproic acid ไม่มีผลลดระดับของฮอร์โมนคุมก าเนิด เพราะไม่มีฤทธิ์เป็น
enzyme inducer
b) ยา rifampicin หรือ rifabutin เนื่องจากยามีฤทธิ์เป็น enzyme inducer เช่นกัน
4) หญิงให้นมบุตร หลังคลอดบุตรมาไม่เกิน 6 สัปดาห์ อีกทั้งไม่แนะน าการใช้ฮอร์โมนคุมก าเนิดชนิด
combined hormonal contraceptives ในหญิงให้นมบุตรหลังคลอดบุตรมาไม่เกิน 6 เดือนด้วยเช่นกัน
เนื่องจากแม้ว่าจากการศึกษายังไม่พบผลเสียจากการที่ทารกได้รับฮอร์โมนผ่านทางน้ านม แต่ยังไม่มี
การศึกษาที่แสดงให้เห็นถึงผลของการได้รับฮอร์โมนในระยะยาว
5) หญิงที่ไม่ได้ให้นมบุตร หลังคลอดบุตรมาไม่เกิน 3 สัปดาห์ และในหญิงที่ไม่ได้ให้นมบุตรที่มีปัจจัยเสี่ยงของ
การเกิด VTE อื่น ๆ ร่วมด้วย หลังคลอดบุตรมาไม่เกิน 6 สัปดาห์ โดยที่ปัจจัยเสี่ยงของการเกิด VTE เช่น มี
ประวัติป่วยเป็นโรคลิ่มเลือดอุดตัน ไม่สามารถเคลื่อนไหวร่างกายได้ (immobility) มีดัชนีมวลกาย (body
2
mass index, BMI) > 30 kg/m มีภาวะ pre-eclampsia มีภาวะเลือดออกหลังคลอดบุตร สูบบุหรี่ เป็น
ต้น ส่วนในภาวะหลังแท้งบุตรในไตรมาสที่ 1 และไตรมาสที่ 2 สามารถใช้ฮอร์โมนคุมก าเนิดชนิด
combined hormonal contraceptives ได้อย่างปลอดภัย โดยสามารถให้ได้ทันทีหลังจากแท้งบุตร
6) ผู้หญิงที่สูบบุหรี่และมีอายุตั้งแต่ 35 ปีขึ้นไป โดยเฉพาะในผู้ที่สูบบุหรี่ตงแต่ 15 มวนขึ้นไปต่อวัน ผู้หญิงที่
ั้
สูบบุหรี่และใช้ combined hormonal contraceptives จะมีความเสี่ยงของการเกิดโรคหัวใจและหลอด
เลือด โดยเฉพาะภาวะกล้ามเนื้อหัวใจตายเพิ่มมากขึ้น มีการศึกษาพบด้วยว่าความเสี่ยงของการเกิดภาวะ
กล้ามเนื้อหัวใจตายจะเพิ่มมากขึ้นตามจ านวนบุหรี่ที่สูบต่อวัน
7) ผู้ป่วยโรคความดันโลหิตสูงโดยเฉพาะเมื่อมีระดับความดันโลหิตตั้งแต่ 160/100 mmHg หรือเป็นโรค
ความดันโลหิตสูงพร้อมกับมีโรคของหลอดเลือด (vascular disease) ร่วมด้วย นอกจากนี้ไม่แนะน าให้ใช้
ฮอร์โมนคุมก าเนิดชนิด combined hormonal contraceptives ในผู้ที่มีความดันโลหิตตั้งแต่ 140/90
mmHg ขึ้นไป และผู้ที่มีประวัติเป็นโรคความดันโลหิตสูงด้วยเช่นกัน ทั้งนี้เนื่องจากการใช้ combined
hormonal contraceptives ในผู้ป่วยโรคความดันโลหิตสูงจะเพิ่มความเสี่ยงของการเกิด stroke, acute
myocardial infarction และ peripheral artery disease ได้
8) ผู้ที่มีภาวะกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด หรือมีประวัติของภาวะกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด (ischemic heart
disease)
9) ผู้ป่วยโรคหลอดเลือดสมอง หรือมีประวัติของโรคหลอดเลือดสมอง (stroke)
เภสัชวิทยา_3P4 37
10) ผู้ป่วยโรคลิ้นหัวใจ (valvular heart disease) พร้อมกับมีภาวะแทรกซ้อน เช่น มีความดันโลหิตสูงที่ปอด
(pulmonary hypertension) มีปัจจัยเสี่ยงของหัวใจเต้นผิดจังหวะแบบ atrial fibrillation มีประวัติ
subacute bacterial endocarditis เป็นต้น
11) ผู้ที่มีอาการปวดศีรษะไมเกรนแบบ without aura และมีอายุ 35 ปีขึ้นไป หรือมีอาการปวดศีรษะไมเกรน
แบบ with aura ไม่ว่าอายุเท่าใดก็ตาม การปวดศีรษะไมเกรนแบบ with aura จะมีความเสี่ยงของการเกิด
stroke มากกว่าการปวดศีรษะไมเกรนแบบ without aura ผู้หญิงที่มีประวัติปวดศีรษะแบบไมเกรนและมี
การใช้ฮอร์โมนคุมก าเนิดชนิด combined hormonal contraceptives จะมีความเสี่ยงต่อการเกิด
ischemic stroke มากกว่าผู้ที่มีประวัติปวดศีรษะแบบไมเกรนที่ไม่ได้ใช้ยา 2-4 เท่า
12) ผู้ที่มีปัจจัยเสี่ยงของการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือดหลายปัจจัย เช่น อายุมาก สูบบุหรี่ ป่วยเป็น
โรคเบาหวาน โรคความดันโลหิตสูง และภาวะไขมันในเลือดผิดปกติ เป็นต้น ทั้งนี้เนื่องจากการใช้ฮอร์โมน
คุมก าเนิดชนิด combined hormonal contraceptives จะเพิ่มความเสี่ยงของการเกิดโรคหัวใจและ
หลอดเลือดให้เพิ่มสูงขึ้นอีก
13) ผู้ป่วยที่ก าลังเป็นมะเร็งเต้านม หรือมีประวัติเป็นมะเร็งเต้านมในอดีต
14) ผู้ป่วยโรคเบาหวานที่มีภาวะแทรกซ้อนได้แก่ ไตท างานบกพร่อง (diabetic nephropathy) จอประสาทตา
เสื่อม (diabetic retinopathy) และเส้นประสาทเสื่อม (diabetic neuropathy) หรือผู้ป่วยโรคเบาหวาน
ที่มีโรคของหลอดเลือด (vascular disease) อื่น ๆ หรือผู้ป่วยที่เป็นโรคเบาหวานมาเป็นเวลามากกว่า 20
ปี
15) ผู้ที่ก าลังป่วยเป็นโรคของถุงน้ าดีแบบมีอาการแสดง (current symptomatic gall bladder disease)
และผู้ที่มีประวัติท่อน้ าดีอุดตันจากการใช้ combined pills
16) ผู้ป่วยโรค systemic lupus erythematosus (SLE) ที่ตรวจพบ antiphospholipid antibody หรือไม่
ได้รับการรักษาด้วยยากดภูมิคุ้มกันเนื่องจากผู้ป่วยโรค SLE มีความเสี่ยงของการเกิดโรคกล้ามเนื้อหัวใจ
ขาดเลือด โรคหลอดเลือดสมอง และภาวะลิ่มเลือดอุดตันเพิ่มขึ้น
ภาวะที่ไม่ได้เป็นข้อห้ามใช้ยาคุมก าเนิดชนิด combined hormonal contraceptives
1) ผู้ที่มีเลือดออกจากช่องคลอดโดยไม่ทราบสาเหตุ ทั้งนี้เนื่องจากการใช้ combined hormonal
contraceptives ในระยะสั้นไม่ได้ส่งผลเสียต่อสภาวะความผิดปกติใด ๆ ที่อาจเป็นสาเหตุของภาวะ
เลือดออกจากช่องคลอดโดยไม่ทราบสาเหตุ
2) ผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูก (cervical cancer) ซึ่งอยู่ระหว่างการรอรับการรักษา แม้ว่าตามทฤษฎีแล้วการ
ได้รับ combined hormonal contraceptives อาจส่งผลต่อพยากรณ์ของโรค แต่ในขณะที่รอรับการ
รักษาสามารถใช้ combined hormonal contraceptives ได้ และโดยทั่วไปหลังจากได้รับการรักษาแล้ว
ผู้ป่วยจะเป็นหมัน
2
3) ผู้ที่เป็นโรคอ้วน (BMI > 30 kg/m ) แม้ว่าผู้หญิงที่เป็นโรคอ้วนและใช้ combined hormonal
contraceptives มีแนวโน้มที่จะเกิด VTE ได้มากกว่าผู้หญิงที่เป็นโรคอ้วนและไม่ได้ใช้ combined
hormonal contraceptives แต่ความเสี่ยงของการเกิด VTE ในผู้หญิงวัยเจริญพันธุ์ที่สุขภาพดีมีระดับที่
ต่ า มีบางการศึกษาที่พบว่าผู้หญิงที่เป็นโรคอ้วนและใช้ combined hormonal contraceptives ไม่ได้มี
เภสัชวิทยา_3P4 38
ความเสี่ยงของการเกิด acute myocardial infarction หรือ stroke ที่เพิ่มสูงกว่าผู้ที่ไม่ได้ใช้ยา ส่วนผล
ของน้ าหนักตัวต่อประสิทธิภาพของการคุมก าเนิดนั้นยังมีผลการศึกษาที่ไม่สอดคล้องกัน
4) ผู้ที่มีประวัติความดันโลหิตสูงขณะที่ตั้งครรภ์ แม้ว่าผู้หญิงที่มีประวัติความดันโลหิตสูงขณะที่ตั้งครรภ์และ
ใช้ combined hormonal contraceptives มีความเสี่ยงต่อการเกิด myocardial infarction และ VTE
ที่เพิ่มขึ้นมากกว่าผู้ที่ไม่ได้มีประวัติความดันโลหิตสูงขณะที่ตั้งครรภ์ แต่ความเสี่ยงของการเกิด acute
myocardial infarction และ VTE ในประชากรกลุ่มนี้ยังคงต่ าอย
ู่
5) ผู้ที่มีภาวะ superficial venous thrombosis ได้แก่ เส้นเลือดขอด (varicose veins) หลอดเลือดด า
บริเวณชั้นผิวหนังอักเสบ (superficial thrombophlebitis)
6) ผู้ป่วยมะเร็งเยื่อบุมดลูก (endometrial cancer) หรือมะเร็งรังไข่ (ovarian cancer) โดยผู้ป่วยเหล่านี้
สามารถใช้ combined hormonal contraceptives ได้ ทั้งนี้การใช้ combined hormonal
contraceptives จะมีผลลดความเสี่ยงของการเกิดมะเร็งทั้ง 2 ชนิดและหลังการรักษามะเร็งเหล่านี้จะท า
ให้ผู้ป่วยเป็นหมัน
7) ผู้ที่มีประวัติครอบครัวเป็นมะเร็งเต้านม ผู้ป่วยโรคของเต้านมที่ไม่ใช่มะเร็ง (benign breast disease)
หรือมีก้อนเนื้อที่เต้านมซึ่งยังไม่ได้รับการวินิจฉัย
8) ผู้ที่เป็นเนื้องอกบริเวณมดลูก (uterine fibroids) การใช้ combined hormonal contraceptives ไม่ได้
มีผลกระตุ้นให้เกิดการเจริญของ uterine fibroids
9) ผู้ที่เป็นอุ้งเชิงกรานอักเสบ (pelvic inflammatory disease, PID) การใช้ combined hormonal
contraceptives จะช่วยลดความเสี่ยงของการเกิด PID ได้ในผู้หญิงที่เป็นโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์ แต่
การใช้ฮอร์โมนไม่สามารถป้องกันโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์ได้
10) ผู้ที่เคยมีประวัติเป็นโรคเบาหวานขณะที่ตั้งครรภ์ (gestational diabetes mellitus) อย่างไรก็ตามควร
เลือกใช้ combined pills ชนิดที่มีความแรงและขนาดของ progestin ต่ าในผู้หญิงกลุ่มนี้
อันตรกิริยาระหว่างยา
1) ยาที่มีผลลดระดับของฮอร์โมนคุมก าเนิดชนิด combined pills ได้แก่
a) ยาที่มีฤทธิ์เป็น enzyme inducers (ตัวอย่างเช่น rifampicin, griseofulvin, phenobarbital
เป็นต้น) จะมีผลเพิ่มเมแทบอลิซึมของฮอร์โมนคุมก าเนิดชนิด combined pills และส่งผลให้
ประสิทธิภาพของการคุมก าเนิดลดลงได้ โดยมีค าแนะน าว่าควรใช้วิธีการคุมก าเนิดอื่นร่วมด้วย
ขณะที่ได้รับ enzyme inducers และควรต้องใช้วิธีการคุมก าเนิดอื่นนี้ต่อเนื่องไปอีกอย่างน้อย 7
วันหลังจากหยุดใช้ยาที่เป็น enzyme inducers ซึ่งหากในช่วงเวลา 7 วันนั้นมีการรับประทานยา
เม็ด combined pills จนหมดแผงแล้ว ให้เริ่มรับประทานยาแผงใหม่ต่อได้ทันทีโดยไม่ต้องหยุด
รับประทานยา (กรณีใช้ยาเม็ด combined pills แบบ 21 หรือ 22 เม็ด) หรือรับประทานยาแผง
ใหม่ต่อได้ทันทีโดยไม่ต้องรับประทาน inactive pills (กรณีใช้ยาเม็ด combined pills แบบ 28
เม็ด) ส าหรับยา rifampicin ซึ่งเป็น enzyme inducers ที่มีฤทธิ์แรง มีค าแนะน าว่าควรต้องใช้
วิธีการคุมก าเนิดอื่นร่วมด้วยไปอีกถึง 4 สัปดาห์หลังจากหยุดใช้ยา rifampicin หรือหากมีความ
เภสัชวิทยา_3P4 39
จ าเป็นต้องใช้ยา rifampicin ในระยะยาว (เช่น กรณีการรักษาวัณโรค เป็นต้น) ควรต้องพิจารณา
ใช้รูปแบบอื่นในการคุมก าเนิดแทนการใช้ยาเม็ดคุมก าเนิดชนิดรับประทาน
b) ยาต้านแบคทีเรียที่มีฤทธิ์ท าลายแบคทีเรียซึ่งเป็น normal flora บริเวณล าไส้ ปกติแล้ว normal
flora ท าหน้าที่ในการสลาย conjugated estrogen ที่ขับออกมาทางน้ าดีให้กลายไปเป็น free
estrogen ซึ่งสามารถถูกดูดซึมกลับเข้าสู่ร่างกายอีกครั้งหนึ่ง หรือเรียกว่าการเกิด
enterohepatic recirculation ของฮอร์โมน estrogen ดังนั้นหากใช้ยาต้านแบคทีเรียที่มีฤทธิ์
ท าลาย normal flora บริเวณล าไส้ จะส่งผลยับยั้ง enterohepatic recirculation ของฮอร์โมน
estrogen และท าให้ฤทธิ์ของฮอร์โมนคุมก าเนิดชนิด combined pills ลดลง ยาต้านแบคทีเรียที่
ควรระมัดระวังได้แก่ ยาที่ถูกดูดซึมเข้าสู่ล าไส้ได้น้อย และออกฤทธิ์เป็น broad spectrum
antibacterial agents เช่น ampicillin, tetracycline เป็นต้น ดังนั้นจึงควรใช้วิธีการคุมก าเนิด
อื่นร่วมด้วย เมื่อมีความจ าเป็นต้องได้รับยาต้านแบคทีเรียขณะที่ใช้ฮอร์โมนคุมก าเนิดชนิด
combined pills โดยที่ผู้หญิงแต่ละรายอาจมีความไวต่อการเกิดอันตรกิริยาระหว่างยานี้ที่
แตกต่างกันออกไป แม้ว่ายังไม่มีการศึกษาทางเภสัชจลนศาสตร์ที่แน่ชัดถึงผลกระทบของการ
ใช้ broad spectrum antibacterials ต่อประสิทธิภาพของยาเม็ดคุมก าเนิด แต่เนื่องจากการ
ตั้งครรภ์ไม่พึงประสงค์จะก่อให้เกิดปัญหาในระยะยาวได้ จึงควรแนะน าให้ใช้วิธีการคุมก าเนิดอื่น
ร่วมด้วยเสมอ แม้ว่าจะมีข้อมูลจากบางการศึกษาที่พบว่าการเกิดอันตรกิริยาระหว่าง broad
spectrum antibacterials และ combined pills จะไม่เกิดขึ้นเมื่อใช้ยาต่อเนื่องมากกว่า 2
สัปดาห์ จากการดื้อยาของเชื้อแบคทีเรียในล าไส้ ซึ่งส่งผลให้ enterohepatic recirculation
ของฮอร์โมน estrogen สามารถเกิดได้ตามปกติก็ตาม
c) ยา ritonavir และ ritonavir-boosted protease inhibitors การได้รับ ritonavir มีฤทธิ์ลด
ระดับ area under the plasma concentration-time curve (AUC) ของ EE ได้ถึง 41%
นอกจากนี้ ritonavir-boosted protease inhibitors ก็มีผลลดระดับ AUC ของ EE เช่นเดียวกัน
เหตุผลที่ยากลุ่ม protease inhibitors มีฤทธิ์ลดระดับ EE ยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัดแต่คาดว่าอาจ
เกี่ยวกับการเพิ่มขึ้นของกระบวนการเมแทบอลิซึมผ่านปฏิกิริยา glucuronidation ซึ่งเป็น
alternative pathway ในกระบวนการเมแทบอลิซึมของ EE ดังนั้นจึงไม่ควรใช้ฮอร์โมน
คุมก าเนิดชนิด combined pills เป็นทางเลือกแรกในการคุมก าเนิดในผู้ป่วยที่ได้รับยา ritonavir
อาการแสดงส าคัญที่พบได้เมื่อมีระดับฮอร์โมนจากยาเม็ดคุมก าเนิดที่ลดลงคือ การเกิดเลือดออก
กะปริดกะปรอย (breakthrough bleeding หรือ spotting) ซึ่งระดับฮอร์โมนที่ลดลงนี้จะส่งผลให้ประสิทธิภาพใน
การคุมก าเนิดลดลงตามไปด้วย
2) ยาบางชนิดอาจมีระดับยาที่เพิ่มขึ้นเมื่อได้รับร่วมกับฮอร์โมนคุมก าเนิดชนิด combined pills เช่น ยากลุ่ม
corticosteroids, ยากลุ่ม benzodiazepines, ยากลุ่ม -adrenoceptor blockers, ยา กลุ่ม tricyclic
antidepressants, cyclosporine, atorvastatin, theophylline, aminophylline, caffeine เป็นต้น
3) ยาบางชนิดอาจมีระดับยาที่ลดลงเมื่อได้รับร่วมกับฮอร์โมนคุมก าเนิดชนิด combined pills เช่น aspirin,
paracetamol, morphine เป็นต้น
เภสัชวิทยา_3P4 40
4) ฮอร์โมนคุมก าเนิดชนิด combined pills ที่มีองค์ประกอบของ drospirenone ซึ่งเป็น progestin ที่มี
ฤทธิ์ anti-aldosterone อาจเกิดอันตรกิริยาระหว่างยากับยาที่มีฤทธิ์ขัดขวางการท างานของระบบ
renin-angiotensin-aldosterone (RAA system) เช่น angiotensin converting enzyme inhibitors
(ACEIs), angiotensin II receptor blockers (ARBs), potassium-sparing diuretics รวมทั้งยา กลุ่ม
NSAIDs และอาจส่งผลให้เกิดภาวะ hyperkalemia ได้
การเลือกใช้ยาเม็ดคุมก าเนิดชนิด combined pills
1) ผู้ที่สุขภาพดีทั่วไป
การเริ่มใช้ยาคุมก าเนิด combined pills ในหญิงสุขภาพดีทั่วไปควรเริ่มด้วยการให้ combined pills ที่มี
องค์ประกอบของ EE 30 หรือ 35 ไมโครกรัม และ progestin ที่ใช้อาจเป็น progestin ที่มี androgenic effect
ปานกลางหรือต่ า หากผู้ป่วยเกิดอาการไม่พึงประสงค์จากการใช้ยาอันเกิดเนื่องจากการได้รับ estrogen หรือ
progestin มากหรือน้อยเกินไป (ตารางที่ 6) ให้ปรับเปลี่ยนการใช้ยาตามความเหมาะสม ตัวอย่างเชน หากเริ่มต้น
่
ด้วย EE 30 ไมโครกรัม + levonorgestrel 150 ไมโครกรัม แล้วผู้ใช้มีอาการปวดศีรษะไมเกรน และเป็นฝ้า อาจ
เปลี่ยนมาใช้สูตรที่มี EE เพียง 20 ไมโครกรัม แทน หรือ หากผู้ใช้มีสิวขึ้น หน้ามัน อาจเปลี่ยนมาใช้สูตรที่มี third
้
generation progestin (เช่น gestodene, desogestrel เป็นตน) ซึ่งมี androgenic effect ลดลงหรือเลือกใช้
progestin ที่มี anti-androgenic effect เช่น cyproterone acetate, drospirenone, chlormadinone
acetate เป็นต้น
2) หลังการแท้งบุตร
การใช้ยาคุมก าเนิดหลังจากแท้งบุตรในช่วงไตรมาสที่ 1 และไตรมาสที่ 2 สามารถให้ได้ในทันที และหากไม่ได้
ให้ยาภายใน 5 วันหลังจากแท้งบุตรต้องรอให้ประจ าเดือนมาจึงเริ่มรับประทานยา และระหว่างนี้ควรใช้วิธีการอื่นใน
การคุมก าเนิด โดยทั่วไปแล้วการตกไข่ตามปกติอาจกลับมาได้ภายใน 10 วันหลังแท้งบุตร ดังนั้นหากไม่ใช้ยาเม็ด
คุมก าเนิดก็ควรต้องใช้วิธีการคุมก าเนิดอื่น ๆ ทดแทน แต่หากแท้งบุตรในไตรมาสที่ 3 ไม่ควรใช้ยาก่อน 4 สัปดาห์
หลังจากแท้งบุตร และควรใช้วิธีการอื่นคุมก าเนิด เนื่องจากในภาวะหลังจากแท้งบุตร (postabortion) หรือหลัง
คลอด (postpartum) จะเป็นภาวะที่มีการเพิ่มความเสี่ยงของการเกิดลิ่มเลือดอุดตันได้มาก
3) ผู้ที่สูบบุหรี่
โดยหลักการแล้วผู้หญิงที่จะใช้ combined pills ทุกคนควรต้องเลิกสูบบุหรี่เพื่อลดความเสี่ยงตอการเกิด
่
อาการไม่พึงประสงค์ที่ร้ายแรง แต่หากเป็นผู้สูบบุหรี่ที่มีอายุต่ ากว่า 35 ปี และมีความต้องการใช้ combined pills
ควรต้องเลือกใช้ combined pills ที่มี EE ในขนาดต่ าเพื่อลดโอกาสการเกิด thromboembolism แต่อาจส่งผลให้
เกิดเลือดออกกะปริดกะปรอย และประสิทธิภาพในการคุมก าเนิดอาจลดลงด้วย
4) ผู้ที่ต้องการรักษาสิว ซึ่งเกิดจากการมีระดับฮอร์โมน androgen ภายในร่างกายสูงเกินไป
ยาเม็ดคุมก าเนิดที่มีประสิทธิภาพในการรักษาสิว ได้แก่
a) ยาเม็ดคุมก าเนิด combined pills ที่มีส่วนประกอบของ progestin ชนิดที่มีฤทธิ์ต้านฮอร์โมนเพศชาย
(anti-androgen effect)
ได้แก่
เภสัชวิทยา_3P4 41
- Cyproterone acetate (Diane-35 , Sucee , Preme ) ตัวยา cyproterone acetate เป็น
®
®
®
progestin ที่มีฤทธิ์ anti-androgen โดยออกฤทธิ์เป็น androgen receptor antagonist นอกจาก
ใช้เป็นองค์ประกอบของยาเม็ดคุมก าเนิดชนิด combined pills แล้ว ยังมีการใช้ cyproterone
acetate ในการรักษาความผิดปกติที่เกิดจากการมีฮอร์โมนเพศชายสูงเกินไปในผู้ชายอีกด้วย เช่น
ภาวะที่มีความต้องการทางเพศสูงผิดปกติ เป็นต้น
- Drospirenone (Yasmin , Yaz ) ตัวยา drospirenone เป็นอนุพันธ์ของ spironolactone ที่มีฤทธิ์
®
®
ทั้ง anti-androgen และ anti-aldosterone effects โดยออกฤทธิ์เป็น antagonist ของ androgen
receptor และ aldosterone receptor ยาเม็ดคุมก าเนิดที่มีส่วนประกอบของ drospirenone มีข้อ
ควรระวังในการใช้ที่ต่างไปจาก combined pills ทั่วไปคือไม่ควรใช้ยาในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงต่อการ
เกิดภาวะ hyperkalemia อยู่แล้ว ตัวอย่างเช่น ผู้ป่วยที่มีการท างานของตับหรือไตบกพร่อง และ
ผู้ป่วยภาวะ adrenal insufficiency ซึ่งมีความบกพร่องในการสร้าง aldosterone นอกจากนี้ต้อง
ระมัดระวังการใช้ยาร่วมกับยาอื่นที่มีฤทธิ์เพิ่มระดับโปแทสเซียมในกระแสเลือด (เช่น ยากลุ่ม ACEIs,
ARBs, potassium-sparing diuretics เป็นต้น) และควรต้องมีการติดตามระดับโปแทสเซียมใน
กระแสเลือดในช่วงรอบเดือนแรกของการใช้ยา จากการที่ drospirenone มีฤทธิ์ anti-aldosterone
จึงคาดว่ายาน่าจะช่วยลดอาการบวมน้ าได้ด้วย นอกเหนือจากมีผลลดการเกิดสิว
®
- Chlormadinone acetate (Belara ) ตัวยา chlormadinone acetate เป็นอนุพันธุ์ของ natural
progesterone ที่มีฤทธิ์ anti-androgen โดย chlormadinone acetate ออกฤทธิ์เป็น androgen
receptor antagonist และยังมีฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์ 5-reductase type 1 ที่บริเวณผิวหนัง ซึ่ง
เอนไซม์นี้ท าหน้าที่ในการเปลี่ยน testosterone ไปเป็น 5-dihydrotestosterone ซึ่งเป็น
androgen หลักที่มีฤทธิ์ท าให้เกิดการสร้างไขมันจากต่อมไขมัน และเกี่ยวข้องกับการเกิดสิว
นอกจากนี้ chlormadinone ยังมีฤทธิ์ลดปริมาณของ androgen receptor ได้อีกด้วย จาก
การศึกษาพบว่าเมื่อใช้ยาเป็นเวลา 12 เดือน ยาสามารถช่วยลดอาการผิวหน้ามัน รักษาสิวและ
บรรเทาอาการปวดท้องประจ าเดือน (dysmenorrhea) ลงได้ 70%, 90% และ 79% ตามล าดับ ยา
ไม่มีผลเพิ่มน้ าหนักตัวของผู้ใช้ และช่วยท าให้สภาพเส้นผมของผู้ใช้ดีขึ้น ลดอาการผมมันได้อีกด้วย
b) ยาเม็ดคุมก าเนิด combined pills ที่สามารถลดระดับ free androgen ในกระแสเลือดจากการ
®
เหนี่ยวน าให้เกิดการเพิ่มระดับของ SHBG ได้แก่ ยาเม็ดคุมก าเนิดยี่ห้อ Oilezz ซึ่งเป็นฮอร์โมนคุมก าเนิด
ชนิด biphasic combined pills ในแผงจะมีเม็ดยาฮอร์โมนที่มีระดับฮอร์โมนแตกต่างกัน 2 ระดับ
®
(ตารางที่ 3) Oilezz มีผลดีในการลด androgenic effect และสามารถใช้ในการรักษาสิวระดับเล็กน้อย
ถึงปานกลาง จากการที่ยามีฤทธิ์เพิ่มระดับ SHBG (~250%) ซึ่งส่งผลท าให้ระดับ free testosterone
ลดลง (~55%) โดยที่ยามีประสิทธิภาพในการรักษาสิวที่เทียบเท่ากับการใช้ฮอร์โมนคุมก าเนิดที่มี
องค์ประกอบของ cyproterone acetate ซึ่งเป็น anti-androgen agent
เภสัชวิทยา_3P4 42
2.1.2 Progestin only pills (Minipills)
Progestin only pills เป็นยาเม็ดคุมก าเนิดที่ประกอบด้วยฮอร์โมน progestin เท่านั้น ยาเม็ดคุมก าเนิด
ชนิด progestin only pills ที่มีจ าหน่ายในประเทศไทยได้แก่
®
1) Lynestrenol ขนาด 500 ไมโครกรัม ต่อเม็ด (Exluton )
2) Desogestrel ขนาด 75 ไมโครกรัม ต่อเม็ด (Cerazette )
®
กลไกการออกฤทธิ์
Progestin only pills มีกลไกการออกฤทธิ์หลักคือท าให้เมือกปากมดลูกข้นเหนียวไม่เหมาะแก่การผ่าน
ของสเปิร์ม และท าให้เยื่อบุมดลูกไม่เหมาะสมแก่การฝังตัวของตัวอ่อน นอกจากนี้ยังมีผลรบกวนการท างานของท่อ
น าไข่ด้วย ส าหรับยา Cerazette มีรายงานว่าสามารถยับยั้งการตกไข่ได้อีกด้วย
®
การใช้ประโยชน์ทางคลินิก
ยากลุ่มนี้มีประสิทธิภาพการคุมก าเนิดที่ไม่แน่นอน เนื่องจากประกอบด้วยฮอร์โมน progestin เพียงอย่าง
เดียวและมีความแรงต่ ากว่ายาเม็ดคุมก าเนิดชนิด combined pills ดังนั้นจึงมีประสิทธิภาพการคุมก าเนิดที่ต่ ากว่า
combined pills และอาจพบมีเลือดออกกะปริดกะปรอยได้บ่อย จึงควรเลือกใช้ในกรณีที่มีข้อห้ามใช้ estrogen
หรือในหญิงให้นมบุตรเพราะยาเม็ดคุมก าเนิดชนิดนี้ไม่มีผลกดการหลั่งน้ านม
วิธีการรับประทานยาเม็ดคุมก าเนิดชนิด progestin only pills
ยาเม็ดคุมก าเนิดชนิด progestin only pills ทั้งสองชนิดในหนึ่งแผงมีจ านวน 28 เม็ดและทุกเม็ดเป็นเม็ด
ฮอร์โมนทั้งหมด วิธีการใช้คือรับประทานทุกวัน วันละ 1 เม็ดโดยไม่มีการหยุดรับประทานยา โดยให้เริ่มรับประทาน
ในวันแรกของการมีประจ าเดือน หรือในวันที่ 21-28 หลังคลอดบุตร และในเดือนแรกของการเริ่มใช้ progestin
only pills ควรต้องใช้วิธีคุมก าเนิดรูปแบบอื่นร่วมด้วยก่อนเป็นเวลา 7 วัน
เนื่องจากยามีประสิทธิภาพต่ าจึงจ าเป็นต้องรับประทานยาให้ตรงต่อเวลาเสมอ หากลืมรับประทานยาไป
®
นานเกินกว่า 3 ชั่วโมงส าหรับยา Exluton หรือนานเกินกว่า 12 ชั่วโมงส าหรับยา Cerazette ต้องแก้ไขโดย
®
รับประทานยาทันทีที่นึกได้และรับประทานยาเม็ดถัดไปตามปกติ อีกทั้งต้องใช้วิธีคุมก าเนิดแบบอื่นร่วมด้วยเป็น
เวลา 7 วัน
อาการไม่พึงประสงค์
จากการที่ minipills มี progestin ในความแรงที่ต่ าจึงน่าจะท าให้เกิดอาการไม่พึงประสงค์ที่เกิดจาก
ฮอร์โมน progestin ที่ต่ ากว่า combined pills แต่ข้อเสียที่ส าคัญของ minipills คือการท าให้เกิดเลือดออก
กะปริดกะปรอย (breakthrough bleeding) ได้มากโดยเฉพาะเมื่อลืมรับประทานยา
อาการไม่พึงประสงค์ที่พบได้บ่อยจากการใช้ minipills ได้แก่ เลือดออกกะปริดกะปรอย อารมณ์
แปรปรวน ความต้องการทางเพศลดลง ปวดศีรษะ คลื่นไส้ เป็นสิว เจ็บคัดเต้านม ประจ าเดือนมาไม่สม่ าเสมอ
หรือไม่มีเลือดประจ าเดือน น้ าหนักตัวเพิ่มขึ้น
อาการไม่พึงประสงค์ที่ร้ายแรงได้แก่
เภสัชวิทยา_3P4 43
1) ยาอาจส่งผลให้มวลกระดูกลดลง โดยในระหว่างการใช้ยาอาจมีผลท าให้ระดับของฮอร์โมน estrogen
ในช่วง luteal phase ต่ ากว่าปกติ ซึ่งส่งผลเสียต่อมวลกระดูกได ้
2) เกิดลิ่มเลือดอุดตัน (thrombosis) อย่างไรก็ตามความเสี่ยงของการเกิดลิ่มเลือดอุดตันจากการใช้
minipills ยังคงต่ ากว่าการใช้ combined pills
3) มีเลือดออกจากช่องคลอด (vaginal bleeding)
4) เกิดถุงน้ าในรังไข่ (ovarian cyst) ซึ่งอาจหายไปได้เอง แต่บางครั้งอาจท าให้ผู้ป่วยมีอาการปวดท้องได้
หากมีอาการรุนแรงควรต้องพบแพทย์เพื่อวินิจฉัยให้ละเอียด
ผลการศึกษาถึงข้อดีและข้อเสียของการใช้ minipills ยังสรุปไม่ได้แน่ชัดเนื่องจากประชากรในกลุ่มที่ใช้ยา
นี้อย่างต่อเนื่องมีจ านวนน้อย
ข้อห้ามใช้ของยาเม็ดคุมก าเนิดชนิด progestin only pills และ progestin only contraceptives ชนิดอื่น ๆ
ตามค าแนะน าขององค์การอนามัยโลก (WHO) (Medical eligibility criteria for contraceptive use 5
th
edition, 2015)
1) ผู้ป่วยที่มีภาวะ acute DVT หรือ PE ทั้งนี้ควรเลือกใช้ห่วงคุมก าเนิดชนิดหุ้มทองแดง (copper
intrauterine device, Cu-IUD) แทนการใช้ยาเม็ดคุมก าเนิดชนิดรับประทานในผู้ป่วยกลุ่มนี้ แต่ในผู้ป่วย
DVT หรือ PE ที่ได้รับยาต้านการแข็งตัวของเลือด หรือผู้ป่วยที่มีประวัติ DVT หรือ PE สามารถใช้
progestin only pills, ยาฉีด depot medroxyprogesterone acetate (DMPA injection), ยา
คุมก าเนิด progestin ชนิดฝังใต้ผิวหนัง (SC progestin implantation) และห่วงคุมก าเนิดชนิดที่มี
ฮอร์โมน levonorgestrel (levonorgestrel IUD) ได้
2) ผู้ป่วยที่ก าลังเป็นมะเร็งเต้านม หรือมีประวัติเป็นมะเร็งเต้านมในอดีต
3) ผู้ป่วยโรคตับแข็งขั้นรุนแรง (severe or decompensated cirrhosis)
4) ผู้ป่วยมะเร็งตบ (malignant liver tumor หรือ hepatoma) หรือผู้ป่วยเนื้องอกที่ตับ (benign liver
ั
tumor) ชนิด hepatocellular adenoma
5) ผู้ป่วยโรค systemic lupus erythematosus (SLE) ที่ตรวจพบ antiphospholipid antibody หรือไม่
ได้รับการรักษาด้วยยากดภูมิคุ้มกันเนื่องจากผู้ป่วยโรค SLE มีความเสี่ยงของการเกิดโรคกล้ามเนื้อหัวใจ
ขาดเลือด โรคหลอดเลือดสมอง และภาวะลิ่มเลือดอุดตันเพิ่มขึ้น
6) ผู้ที่ก าลังได้รับยาบางชนิดไดแก่ 1) ritonavir-boosted protease inhibitors, 2) anticonvulsants บาง
้
ชนิดได้แก่ phenytoin, carbamazepine, barbiturates, primidone, topiramate,
oxcarbamazepine (ส่วนผู้ที่ก าลังได้รับยา lamotrigine สามารถใช้ยา progestin only
contraceptives ได้), 3) rifampicin หรือ rifabutin เนื่องจากยาเหล่านี้อาจส่งผลให้ระดับฮอร์โมน
progestin จากการได้รับ progestin only pills ลดลงได้ อย่างไรก็ตามสามารถใช้ยาเหล่านี้ร่วมกับยา
คุมก าเนิดชนิด DMPA หรือ SC progestin implantation ได้
เภสัชวิทยา_3P4 44
กรณีที่สามารถเริ่มใช้ progestin only pills ได้ แต่ต้องหยุดใช้หากมีอาการของโรคหรือความผิดปกตินั้น ๆ เกิดขึ้น
(contraindication for continuation) ได้แก่
1) ผู้ป่วยที่ก าลังเป็นหรือมีประวัติโรคกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด (ischemic heart disease) และ ผู้ป่วยโรค
หลอดเลือดสมอง (stroke) ทั้งนี้เนื่องจากมีข้อกังวลเกี่ยวกับฤทธิ์ของ progestin ในการลดระดับ HDL-C
2) ผู้ที่อาการปวดศีรษะไมเกรนแบบ with aura ไม่ว่าจะอายุเท่าใด
กรณีที่สามารถใช้ progestin only pills ได้ แต่เป็นข้อห้ามใช้ส าหรับยาคุมก าเนิด progestin only
contraceptives ชนิดฉีดเข้ากล้ามเนื้อ (DMPA) และ/หรือ progestin contraceptives ชนิดฝังใต้ผิวหนัง (SC
progestin implantation)
1) ผู้ที่มีเลือดออกจากช่องคลอดโดยไม่ทราบสาเหตุ ห้ามใช้ยาฉีด DMPA และ progestin contraceptives
ชนิดฝังใต้ผิวหนัง แต่สามารถใช้ progestin-only pills ได้ การได้รับ progestin only contraceptives
อาจท าให้เกิดเลือดออกกะปริดกะปรอยซึ่งอาจส่งผลบดบังอาการของโรคหรือความผิดปกติของผู้ป่วยได้
โดยเฉพาะผลของการใช้ยาฉีด DMPA หรือยาคุมก าเนิดชนิดฝังใต้ผิวหนัง (SC progestin implantation)
จะสามารถคงอยู่ได้เป็นระยะเวลานานถึงแม้จะหยุดใช้ยาแล้วก็ตาม
2) หญิงให้นมบุตรหลังคลอดบุตรมาไม่เกิน 6 สัปดาห์ ห้ามใช้ combined pills และยาฉีด DMPA แต่สามารถ
ใช้ progestin-only pills และ progestin contraceptives ชนิดฝังใต้ผิวหนังได้
ภาวะที่ไม่ได้เป็นข้อห้ามใช้ของ progestin only pills และ progestin only contraceptives ชนิดอื่น ๆ
1) หญิงหลังคลอดบุตรไม่เกิน 3 สัปดาห์ที่ไม่ได้ให้นมบุตร โดยหญิงหลังคลอดบุตรที่ไม่ได้ให้นมบุตร สามารถ
ใช้ยา progestin only contraceptives ได้ทันที ส่วนกรณีหญิงให้นมบุตรหลังคลอดบุตรไม่เกิน 6 สัปดาห์
สามารถใช้ progestin-only pills และ progestin contraceptives ชนิดฝังใต้ผิวหนังได้ แต่ห้ามใช้
combined pills และ progestin only contraceptives ชนิดฉีดเข้ากล้ามเนื้อ (depot
medroxyprogesterone acetate, DMPA)
2) หญิงหลังแท้งบุตรในไตรมาสที่ 1 หรือไตรมาสที่ 2 โดยสามารถให้ progestin only pills ได้ทันทีหลังการ
แท้งบุตร
3) หญิงที่สูบบุหรี่และอายุตั้งแต่ 35 ปีขึ้นไป
2
4) ผู้ที่มีภาวะอ้วน (BMI > 30 kg/m )
5) ผู้ที่มีประวัติ DVT หรือ PE หรือผู้ป่วย DVT หรือ PE ที่ก าลังได้รับยาต้านการแข็งตวของเลือด หรือผู้ที่มี
ั
ประวัติครอบครัวเป็น DVT หรือ PE หรือผู้ที่ได้รับการผ่าตัดใหญ่และไม่ได้เคลื่อนไหวร่างกายเป็นเวลานาน
ั
6) ผู้ป่วยที่มีความผิดปกติทางพนธุกรรมของการแข็งตัวของเลือด (thrombogenic mutations) เช่น factor
V Leiden; prothrombin mutation; protein S, protein C, antithrombin deficiencies เป็นต้น
7) ผู้ป่วยโรคลิ้นหัวใจ (valvular heart disease)
8) ผู้ที่มีอาการปวดศีรษะไมเกรนแบบ without aura ที่อายุตั้งแต่ 35 ปีขึ้นไป
9) ผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูกที่อยู่ระหว่างรอการรักษา ผู้ป่วยมะเร็งเยื่อบุมดลูก และ ผู้ป่วยมะเร็งรังไข่
The words you are searching are inside this book. To get more targeted content, please make full-text search by clicking here.
Discover the best professional documents and content resources in AnyFlip Document Base.
Search