C2W Juni 2018

Bruker‘s LUMOS is a fully automated FT-IR microscope with an integrated FT-IR spectrometer. LUMOS is designed to combine highest quality in visible inspection and highest performance in infrared spectral analysis. With motorization and networking of all moveable components, the LUMOS provides an ease of use never before seen in FT-IR microscopy. Bruker‘s HYPERION is the high end R&D microscope for very demanding applications. Next to transmission, refl ection and ATR it also provides a dedicated GIR objective for the analysis of very thin layers at grazing angle. The HYPERION is available with modern focal plane array (FPA) detector technology to study even very complex samples at highest lateral resolution by FT-IR imaging. Contact us for more details: www.bruker.com/optics To have a deep insight FT-IR Innovation with Integrity Bruker Nederland B.V. Elisabethhof 15 2353 EW Leiderdorp Tel: +31 88 1122-770 Fax: +31 88 1122-779 Email: [email protected] Voor leden van de KNCV, KVCV, NBV en NVBMB Zoete verwarring C2W 6 | Vakblad voor chemie en life sciences | juni 2018 #6 Jaargang 114 juni 2018 Biogewasbescherming De vraag naar biologische gewasbeschermingsmiddelen groeit. Drie Vlaamse bedrijven lichten toe hoe zij hierop inspelen. ‘Het mag geen gevolgen hebben voor de manier waarop de boer landbouw bedrijft.’ X Pagina 20 Hubertus Irth Deze Leidse hoogleraar biomoleculaire analyse noemt zichzelf een echte generalist. ‘Wetenschappelijk onderzoek is tegenwoordig niet meer lineair. Je moet verbindingen zoeken.’ X Pagina 14 In dit nummer Lensvrije microscopie breekt door. Er is een probe ontwikkeld voor FM- en EMmicroscopie. En met cryo-EM kun je nu in de cel kijken. Met nanotechnologie gebruik je een virus als medicijndoosje. X Pagina 26 tot en met 31

Anders dan bij de huidig bekende monitoringsystemen, die zijn ontwikkeld onder de noemer ‘Industrie 4.0’, ligt de prioriteit van de iMeasure Technology bij het creëren van een hoger veiligheidsniveau in een risicovolle omgeving of specifiek geconditioneerde ruimtes. Bij het ‘DENIOS Connect’ principe wordt de connectie gelegd met het bedrijfsmiddel om de functionaliteit van de specifieke aspecten, die uw veiligheid als ook de veiligheid van de directe omgeving waarborgen, continue te inventariseren. Door gegevens binnen organisaties uniform inzichtelijk te maken en de toegankelijkheid individueel te bepalen op basis van verantwoordelijkheden, is er sprake van een real time risico-inventarisatie-systeem met diverse meetcriteria. Waarborg voor het veilig werken met gevaarlijke stoffen door de functionaliteit van bedrijfsmiddelen continu te inventariseren. PRODUCTIELOCATIE 1 INKOMENDE GOEDERENOPSLAG LABORATORIUM CHEMISCH AFVAL PRODUCTIELOCATIE 2 UITGAANDE GOEDEREN Tip! Bezoek het seminar MONITORING & VEILIGHEID 19 juni 2018 | Utrecht Profiteer van een aantrekkelijke korting en kijk op www.denios.nl 20180518-DENIOS-connect-labtechnology-210x297.indd 1 22-5-2018 09:32:34

Redactioneel juni 2018 | 3 ‘Afstelling van genen verschilt tussen hoger- en lageropgeleide Nederlanders’ kopte een persbericht van de Vrije Universiteit Amsterdam (VU) op 27 maart. De media pikten het nauwelijks op, terwijl zoiets toch alles in zich heeft voor een fijne discussie of controverse. Bij 58 van de 400.000 onderzochte gebieden op het DNA van 4.000 Nederlanders vonden de VU-onderzoekers een significant verschil in methyleringspatroon tussen mensen van verschillende opleidingsniveaus. Methylering van DNA is een zogenoemde epigenetische verandering: het DNA zelf verandert niet, maar een regelniveau erboven wel. In dit geval gaat het om een methylgroep die speciale enzymen aan DNA koppelen, wat ervoor zorgt dat een gen slechter afleesbaar is. Bij lageropgeleiden staan dus andere genen aan of uit dan bij hogeropgeleiden. Zonder context is dit een opzienbarend gegeven, maar mét context eerder een open deur, want de 58 gevonden genen bleken namelijk onder meer betrokken bij het immuunsysteem en blootstelling aan sigarettenrook en fijnstof. De weinig verrassende interpretatie van de data: lageropgeleiden hebben een ongezonder voedingspatroon, roken vaker en meer, wonen vaker dicht bij hoge concentraties fijnstof, en zijn om onder meer die redenen vaker ziek. Dat wisten we al, en nu zien we het ook in ons DNA terug. Nu de correlatie is vastgesteld, rijst de veel interessantere vraag of dit andere methyleringspatroon nu een gevólg is van de andere levensstijl van lageropgeleiden, of dat het een óórzaak is van bijvoorbeeld een lager IQ of minder doorzettingsvermogen en daardoor lagere opleiding. Deze vraag stellen de onderzoekers aan het eind van het persbericht: ‘De volgende uitdaging is om een onderscheid te maken tussen genen waarvan het DNA-methyleringspatroon een oorzaak is voor opleidingsniveau en roken en genen waarvan het DNA-methyleringspatroon slechts een gevolg daarvan is.’ Daarmee schiet de discussie direct in een veel controversiëlere hoek. Wat als de VUonderzoekers ontdekken dat methylering van specifieke genen leidt tot een lager opleidingsniveau? ‘Opleidingsniveau’ is trouwens een geweldig vage term: het IQ speelt natuurlijk een rol, maar ook stimulering door de naaste omgeving, intrinsiek doorzettingsvermogen en sociale klasse zijn van belang. En opleidingsniveau zegt lang niet alles over maatschappelijk succes. Nu screenen we bij de geboorte op ziektes; wat als we straks gaan screenen op ‘kans in de samenleving’? Het is een zorgelijke ontwikkeling die echter moeilijk te stoppen valt. De screeningsdrang van jonge ouders is groot: bijna iedereen wil een mooi, intelligent, sociaal vaardig en gezond kind met volop kansen in de samenleving. Beelden van een dystopische samenleving als in Brave New World drongen zich aan me op. Ouders van kinderen met Down krijgen nu soms al het schandelijke impliciete verwijt dat ze dit ‘hadden kunnen voorkomen’. Alsof kinderen die niet perfect zijn – volgens arbitraire maatstaven – niet waardevol zouden kunnen zijn. Analyse Verwarring over zoetstoffen en suiker 4 Nieuws 6 Opinie De blik naar buiten 9 Primeurs 10 Interview Hubertus Irth: ‘Focussen op meer dan onze m2’ 14 Medicijnen Chemotherapie van de toekomst 18 Milieu De toekomst van biologische gewasbescherming 20 Katalyse Synthetische katalyse natuurlijk 23 Start-up BioscienZ spaart koe en kip 24 Microscopie Algoritme vervangt lens 26 3-in-1-probe toont elk eiwit 29 In de cel kijken 30 Nanotechnologie Een virus als medicijndoosje 33 Carrière 60 Media 63 Mensen 65 In Beeld 66 Verenigingen 49 Labtechnology 34 Partner content 39 Erwin Boutsma hoofdredacteur [email protected] Lama’s temmen meeldauw 20 Screeningsdrang

Analyse 4 | juni 2018 Studies naar de effecten van zoetstoffen op lichaamsgewicht geven regelmatig tegenstrijdige resultaten. In april haalde de studie van Brian Hoffmann en collega’s van het Medical College of Wisconsin het nieuws. Dit onderzoek suggereert dat zowel suikers als intensieve zoetstoffen (zie kader) het vetmetabolisme aantasten en daardoor mogelijk bijdragen aan de ontwikkeling van obesitas en diabetes. Een aantal jaar geleden vonden onderzoekers van de Vrije Universiteit Amsterdam juist dat frisdrank met intensieve zoetstoffen in plaats van suiker bij kinderen voor minder gewichtstoename zorgde over een periode van achttien maanden. Weer een andere studie vond zowel in muizen als in mensen een verband tussen het gebruik van kunstmatige zoetstoffen en het microbioom. Die laatste studie suggereert dat zoetstoffen via het microbioom kunnen bijdragen aan overgewicht. Ongelijkwaardige studies Voor een consument is het moeilijk om te weten wat hij moet geloven. De media dragen volgens de experts bij aan de verwarring over hoe gezond suikers en zoetstoffen zijn. ‘Die bespreken vooral de sensationele resultaten’, zegt Kees de Graaf, hoogleraar humane voeding aan Wageningen University & Research (WUR). ‘De discussie over suiker en zoetstoffen is erg vervuild. Het is een emotionele discussie, waarin iedereen zijn eigen deskundige is.’ De Graaf schreef in 2016 mee aan een review over deze thematiek in het International Journal of Obesity. De review bespreekt korte en lange studies, met zowel mensen als dieren, naar het effect van suikers en zoetstoffen op lichaamsgewicht. Een klein deel van de besproken dierenstudies toonde een verband tussen zoetstofconSuikers veroorzaken overgewicht en zoetstoffen niet. Of toch wel? Kortgeleden trok een studie de gezondheidsvoordelen van intensieve zoetstoffen in twijfel. Wat moet je als consument eigenlijk geloven? Verwarring over zoetstoffen en suiker sumptie en gewichtstoename. Maar de studies met mensen vonden geen effect of zelfs een gewichtsafname na zoetstofconsumptie in plaats van suikerconsumptie. De Graaf vindt dat niet alle studies in de voedingsleer gelijkwaardig zijn. ‘Studies met mensen imiteren het normale gebruik van zo’n zoetstof beter dan studies met dieren. In dierstudies krijgen de dieren vaak een dosis die het veelvoudige is van de normale menselijke consumptie.’ Daarnaast is het belangrijk om de studieduur in de gaten te houden, aldus De Graaf. ‘Langetermijnstudies zijn voor mij doorslaggevender dan korte studies. Vooral de grote langdurige randomised controlled trials, ofwel RCTs, geven een goed beeld van het effect van suiker en zoetstoffen op lichaamsgewicht.’ Hij geeft toe dat het bij die langdurige studies onmogelijk is om voor alle deelnemers bij te houden wat ze nog meer eten en drinken. ‘Maar deze grote RCTs zijn gebaseerd op kortere studies waarin dat wel mogelijk is.’ Bij de studie van Hoffmann en collega’s blijkt het te gaan om een korte rattenstudie. De onderzoekers presenteerden hun, nog niet gepubliceerde, resultaten in april op een bijeenkomst van de American Physiological Society. Verdere details zijn nog niet bekend en daardoor is het lastig in te schatten wat die studie toevoegt aan de lopende discussie. Overheidsbeleid Van de wisselende studieresultaten over suiker en zoetstoffen is niets terug te vinden in het Nederlandse overheidsbeleid, dat zich volledig richt op een vermindering van de suikerconsumptie en de zoetstoffen verder niet noemt. Het Nederlandse Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) heeft berekend dat de gemiddelde Nederlander elke dag zo’n 114 g suiker binnenkrijgt. Dit is ruim boven het door het Nederlandse Voedingscentrum aanbevolen maximum van 90 g suiker per dag. Het Vlaams Instituut voor Gezond Leven geeft geen absolute cijfers voor suiker, maar adviseert om suikerrijke producten zo min mogelijk te eten. Overheden kijken ook naar voedselfabrikanten in hun strijd tegen overmatige inname van suiker. In Nederland ondertekenden in 2014 toenmalig minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport Edith Schippers, de Federatie Nederlandse Levensmiddelen Industrie en Koninklijke Horeca Nederland het Akkoord Verbetering Productsamenstelling voor een gezonder productaanbod. Dit akkoord beschrijft onder meer een vermindering van de hoeveelheid suiker in producten. Suikertaks Met de huidige afspraken daalt de dagelijkse Nederlandse suikerconsumptie naar verwachting met 2 g tot 112 g per dag – in de periode 2007-2010 stond volgens een nationale voedselmonitoring de teller nog op 122 g. Het RIVM schat dat de aanscherping van de huidige afspraken leidt tot een verdere afname van suikerconsumptie. Als het suikergehalte in frisdranken met een extra 10 % daalt, scheelt dat 2 g suiker per persoon per dag. De suikertaks op frisdranken die het Verenigd Koninkrijk in april van dit jaar invoerde, leidde al snel tot een afname in de hoeveelheid suiker in frisdrank. De belasting, die afhangt van de hoeveelheid suiker in de frisdrank, spoorde frisdrankfabrikanten aan om de hoeveelheid suiker in hun frisdranken te verminderen. Toch zijn die dranken even zoet gebleven. Fabrikanten vervingen suiker door zoetstoffen. Tiny van Boekel, hoogleraar levensmiddeLaura Siepman

juni 2018 | 5 lentechnologie aan de WUR, en De Graaf zijn beiden voor vermindering van de suikerconsumptie. Van Boekel: ‘De Britse suikertaks is een negatieve, financiële prikkel voor mensen om betere keuzes te maken over frisdrank. Als je toch frisdrank wilt drinken, kies dan voor een soort met minder suiker. Toch denk ik dat op de lange termijn bewustwording van de gezondheidseffecten van te veel suiker een betere oplossing is.’ Dat de suikertaks zorgde voor een afname van de hoeveelheid suiker in frisdrank vindt Van Boekel een mooie bijkomstigheid. Zoetstoffen Het gevolg van aangescherpte regelgeving is dat voedingsproducenten suiker steeds vaker vervangen door zoetstoffen. Voor alle voedseladditieven geldt in Europa een maximale acceptabele dagelijkse inname (ADI), die de European Food Safety Authority (EFSA) vaststelt. Het Voedingscentrum verwijst op zijn beurt naar de EFSA voor de veiligheidsrapporten en rept niet over een dagelijks maximum. Het Vlaams Instituut voor Gezond Leven noemt de ADI’s wel expliciet op zijn website. Beide organisaties beschrijven dat het gebruik van zoetstoffen in plaats van suiker kan helpen minder calorieën te consumeren, maar vermelden ook dat zoetstoffen vooral voorkomen in producten die niet in de Nederlandse Schijf van Vijf en de Belgische Voedseldriehoek staan, en waarvan wordt aangeraden er zo min mogelijk van te eten. Verder benadrukt de Vlaamse website dat er nog geen eenduidige wetenschappelijke bewijzen zijn voor mogelijke fysiologische effecten van zoetstoffen. Voorlopig zal de discussie over de gezondheidseffecten van zoetstoffen dus nog wel voortduren. Over het effect van suiker zijn de experts het wel eens. Van Boekel: ‘Suiker op zichzelf is niet slecht, maar we krijgen er te veel van binnen.’ ‘Het is een emotionele discussie’ XSoorten zoetstoffen Zoetstoffen, afgezien van suikers in onze voeding, kun je onderbrengen in twee categorieën: polyolen en intensieve zoetstoffen. Polyolen zijn ongeveer net zo zoet als suiker en dragen bij aan de energie-inhoud van voedsel. Intensieve zoetstoffen zijn bij veel lagere concentraties net zo zoet als suiker door hun interactie met de zoetreceptoren in smaakpapillen. Hierdoor voegen ze praktisch geen energie toe aan voedsel. Het nadeel is dat sommige intensieve zoetstoffen een bittere bijsmaak hebben, doordat ze ook binden aan bitterreceptoren.

Nieuws 6 | juni 2018 Met motoreiwitten, kwantumdots en een lichtmicroscoop kun je 5 nm resolutie halen. In een levende cel bewegen die motoreiwitten (hier kinesine-1) over eiwitvezels, zogeheten microtubuli. In Nature Nanotechnology keren Bert Hecht en Stefan Diez het om: ze hechten kinesines op een 25 nm dikke goudfilm en laten De gaten mogen niet te groot zijn. microtubuli eroverheen schuiven. Zelf vergelijken ze het met stagediven. Op de vezels zitten QD655-kwantumdots, die fluoresceren onder een 488 nm-laser. Daarmee breng je gaten in de goudfilm in beeld. De laser zit eronder en de kwantumdots lichten op als ze er een passeren. Film dit onder de microscoop, leg de beelden over elkaar en je ziet de gaten als een lichtend patroon. Omdat kinesines er een constant tempo op nahouden, kun je bovendien voorspellen hoe ver een kwantumdot verschuift tussen twee opnames in. Neem dit mee in je locatiebepaling en de resolutie wordt nog een ordegrootte beter dan wanneer je enkel afgaat op de lichtvlekjes. Het voordeel is dat je zo veel grotere oppervlakken kunt scannen dan met een tastnaald. (AD) Stagediving voor biomoleculen Reach is rond Op 31 mei verstreek de laatste deadline van de Reach-stoffenwetgeving. Voortaan start de registratieplicht bij de productie, of import van buiten de EU, van meer dan 1 ton van een chemische substantie per jaar. Dat was honderd ton. Alles bij elkaar heeft de invoering van Reach tien jaar geduurd. Reach gaat nano In Reach lijken nanomaterialen eindelijk een eigen plaatsje te krijgen. Bij het Europese Parlement liggen amendementen die onderzoek voorschrijven naar karakteristieken, gebruik en veiligheidsaspecten van stoffen die zo fijn zijn verdeeld dat het toxicologisch verschil gaat maken. Op zijn vroegst worden de nieuwe regels deze zomer van kracht. Oliesjeik wordt chemiesjeik Het staatsoliebedrijf van Abu Dhabi, ADNOC, wil $ 45 miljard investeren in de petrochemie. De capaciteit van de raffinaderij in Ruwais stijgt met 65 % tot 1,5 miljoen vaten per dag, een nieuwe kraker verdrievoudigt de etheenproductie tot 14,4 miljoen ton per jaar, en er komen twee industrieparken voor de productie van respectievelijk chemicaliën en eindproducten. Eerder kondigde Saudi Aramco ook al aan $ 60 miljard te steken in petrochemie, die op termijn hogere winstmarges belooft dan aardolieverkoop. Farma herontdekt Holland Het Amerikaanse farmaconcern Gilead wil in Hoofddorp een fabriek bouwen voor gentherapieën uit de pijplijn van het in 2017 overgenomen Kite Pharma. Het Europese geneesmiddelenagentschap EMA geeft de eerste variant, tegen lymfoom, mogelijk nog dit jaar vrij en die moet dan snel in productie. Het levert minstens driehonderd banen op. Karig R&D-budget Tot 2022 blijft de Nederlandse Rijksoverheid jaarlijks € 6,5 miljard uitgeven aan wetenschap en innovatie, waarvan € 1,2 miljard via belastingvoordelen. De directe R&D-uitgaven dalen hierdoor van 0,70 % van het bruto binnenlands product in 2017 naar 0,67 % in 2020, heeft het Rathenau Instituut becijferd. Om de in Europees verband afgesproken 2,5% te halen, is € 5,8 miljard extra nodig. Dat zou van het bedrijfsleven moeten komen. I-motief blijkt regelmechanisme Het laatste nieuws vind je wekelijks op de website De i staat voor intercalated. De i-motiefstructuur van DNA, met vier parallelle strengen die door cytosines bij elkaar worden gehouden, is wel degelijk een natuurverschijnsel. Met selectief bindende antilichamen betrapte de Australiër Daniel Christ haar in menselijke celkernen, meldt Nature Chemistry. Het motief doet denken aan de bekende G4-structuur, waarin vier guanines ringvormige G-quadruplexen vormen. Het verschil is dat cytosines twee aan twee worden gekoppeld door waterstofbruggen die elkaar kruisen. Per binding is één extra proton nodig; in een reageerbuisje lukt dat alleen in een licht zuur milieu en zoeken naar natuurlijke i-motieven leek tamelijk kansloos. Totdat bleek dat ze ook bij een neutrale pH ontstaan, mits de DNA-strengen dicht genoeg op elkaar zitten. In de celkern lijkt het vooral te gebeuren tijdens de late G1- fase van de celcyclus, wanneer eiwitten worden aangemaakt voor de volgende celdeling. Dat voedt de hypothese dat ze de DNA-expressie bevorderen, in tegenstelling tot G4-motieven die later ontstaan en haar juist afremmen. (AD) Elektrisch kraken Om etheen te maken van ethaan kun je beter elektrochemie gebruiken dan een stoomkraker, denkt Ting He van Idaho National Laboratory. In Green Chemistry beschrijft hij een cel met een nikkelanode, die ethaan bij 400 °C ontdoet van twee protonen. Als kathode dient een perovskietachtig materiaal dat de vorming van H2 uit protonen katalyseert. Als elektrolyt dient een 10 µm dik, protonendoorlatend bariumzirkonaatceraatmembraan. De proefopstelling zet 4 g per dag om, maar He denkt die op te schalen tot een etheenfabriek die 65 % minder energie verbruikt dan een fullsize stoomkraker die bij 850 °C werkt. Als je groene stroom gebruikt, daalt de CO2-uitstoot zelfs met 98 %. Het lijkt een uitkomst voor de groeiende ethaanbel die een bijproduct is van de schaliegaswinning. Dat dat schaliegas deels wordt gewonnen om stoomkrakers mee te stoken, is nog wel een puntje. (AD)

Nieuws juni 2018 | 7 Het Cas3-knipeiwit verplaatst zich niet langs DNA, maar haalt het binnen als een hengelaar. Met Förster resonance energy transfer (FRET) wisten de Delftse onderzoekers Luuk Loeff, Stan Brouns en Chirlmin Joo dat zichtbaar te maken, schrijven ze in Molecular Cell. Bij E. coli maakt Cas3 deel uit van een afweersysteem met dezelfde functie als het bekendere CRISPR-Cas9. Het is helicase en nuclease tegelijk: het ontvlecht dubbelstrengs DNA en verknipt daarna een van beide strengen. Voor de selectie van dat DNA zorgt het Cascade-eiwitcomplex, ooit door Brouns ontdekt toen hij nog promovendus was, dat het vergelijkt met een bacteriële CRISPRbibliotheek met ongewenste sequenties. Over het knipproces waren twee theorieën: het translocation model, waarbij Cas3 zichzelf weer loskoppelt van Cascade en knipMet calciumionen als hoekpunten kun je metal-organic frameworks (MOFs) bouwen die efficiënt koolstofdioxide en stikstof van elkaar scheiden. Ze zijn tevens goed bestand tegen vocht en zijn dus in principe bruikbaar voor rookgasreiniging bij energiecentrales, suggereren Stefania Grecea en collega’s van de Universiteit van Amsterdam in Inorganic Chemistry Frontiers. Net als de amines, die je nu nog gebruikt om CO2 via chemisorptie uit rookgassen te halen, moet je het gas er na afloop weer uit verwijderen voor opslag of hergebruik. Maar Grecea stelt dat dit regeneratieproces bij een MOF veel minder energie kost. Dat ze het met calcium, magnesium en strontium probeerde, is op zich al bijzonder. Tot voor kort werden die aardalkalimetalen, uit de tweede kolom van het periodiek systeem, algemeen beschouwd als ongeschikt voor een MOF. Overgangsmetalen of zeldzame aarden zijn duurder, maar het gedrag is beter voorspelbaar. Aardalkalimetalen combineren met tetrakis[4-(carboxyfenyl) oxamethyl]methaanzuur (H4L) als organische linker was, voor zover Gracea weet, al helemaal niet eerder uitgeprobeerd. Het werkt echter wel, al levert elk aardalkalimeMOF zuivert rookgassen Waterbestendig materiaal absorbeert selectief koolstofdioxide. DNA aan het lijntje Experiment maakt einde aan controverse rond Cas3-knipeiwit. Bacteriofagen-DNA op heterdaad betrapt; let op de lus. CO2 past er precies in. pend langs de streng gaat, en het reeling model, waarbij het gekoppeld blijft en het DNA al knippend binnenhaalt. De eerste hypothese had de meeste aanhangers, maar Loeff en collega’s verwijzen haar nu naar de prullenmand. Cas3 haalt het dubbelstrengs DNA, dat het Cascade-complex aanbiedt, langzaam binnen. Daarbij voert het één streng door zijn nucleasedomein; de andere blijft heel en vormt een groeiende lus. Het doet vermoeden dat Cas3 zonder direct contact met Cascade niet eens kán knippen. Mogelijk voorkomt dit ongelukjes met het eigen DNA van de bacterie. De FRET-experimenten geven tevens een idee van de manier waarop Cas3 werkt. Het helicase ontvlecht het DNA basenpaar voor basenpaar, maar het lijkt met sprongetjes van drie paren te werken. De onderzoekers vermoeden een soort veermechanisme: de lus drukt tegen het helicase en na drie ontvlochten basenparen wordt de kracht zo groot dat Cas3 drie posities verderop wordt gedrukt. Opvallend daarbij is dat het helicase ook blijkt te kunnen slippen, om het relatief inefficiënte nucleasedomein de achterstand te laten inlopen. (AD) maar kennelijk vervormt door de activatie de L4-- linker een beetje. Bij blootstelling aan vochtige lucht vallen het strontium- en magnesium-MOF uit elkaar. De twee calcium-MOFs kunnen er echter tegen. Dat zou moeten liggen aan de stand die L4- aanneemt in die kristallen: de hydrofobe benzeenringen zitten naar buiten gedraaid, zodat ze water uit de buurt van Ca2+ kunnen houden. (AD) taal een andere kristalstructuur op en calcium zelfs twee verschillende, afhankelijk van de bereidingstemperatuur. Alle vier zijn ze stabiel tot 400 °C, wat betekent dat je ze kunt activeren door de oplosmiddelmoleculen uit de poriën te stoken. Daarna adsorberen ze CO2 wel en het iets grotere N2 niet, wat doet vermoeden dat de poriediameters daar precies tussenin liggen. Berekeningen suggereren daarvoor iets hogere waardes,

Nieuws 8 | juni 2018 In Nature Communications presenteren Ronghu Wu en collega’s van Georgia Tech een ‘chemische octopus’ die vrijwel alle glycoproteïnes uit een sample vist, inclusief de zeldzame exemplaren die onzichtbare beginstadia van kanker kunnen verraden. Als zuignappen gebruiken ze boronzuren, organische derivaten van boorzuur die covalent binden aan suikerketens (glycanen). In het lab gebruik je boronzuren wel om glycoproteïnes te concentreren, maar de binding is vrij zwak en voor kwalitatieve analyse is de rol van het toeval te groot. Het gemiddelde glycoproteïne bezit echter meerdere glycanen en Wu redeneerde dat je de binding kunt versterken door ze met één molecuul allemaal tegelijk beet te pakken. Dat molecuul is een dendrimeer, een sterk vertakt polymeer met een boomvormige structuur Als boronzuur dient hier benzoboroxol. De roostertjes zorgen voor een relatief groot oppervlak. waaraan je zo veel mogelijk boronzuren bevestigt. Het is enigszins flexibel, zodat het zichzelf rond een glycoproteïne kan vouwen, en als kluit hangt er een magnetische parel aan die verwijdering uit het sample vergemakkelijkt. Proeven met lysaat van menselijke cellen bewijzen dat je inderdaad veel meer verschillende glycoproteïnen vindt. (AD) Moleculaire octopus Fujifilm loopt blauwtje Materialen-, medicijnen- en opticaproducent Fujifilm gaat toch niet samen met kopieergigant Xerox. Na een maandenlang gevecht staken activistische Xerox-aandeelhouders onder leiding van Carl Icahn er een stokje voor en dwongen ceo Jeff Jacobson, die de transactie van $ 6,1 miljard had geregeld, tot aftreden. Icahn is niet per se tegen verkoop, maar wil veel meer geld zien. Indiase wet voor stamcellen India werkt aan een wettelijk kader voor stamcellen. Door die officieel de status van geneesmiddel te geven, hoopt de overheid een stokje te steken voor de wildgroei van kwakzalverspraktijken. Alleen voor ‘minimaal gemanipuleerde autologe stamcellen’ gaat de wet niet gelden; denk daarbij aan reparatie van iemands ruggenmerg met zijn eigen beenmergcellen. Bienvenue aux lamas De overname van Ablynx door Sanofi gaat door. De Fransen hebben ruim 95 % van de Ablynx-aandelen verworven, voldoende voor een squeeze out die de resterende aandeelhouders voor het blok zet. Op 12 juni vervalt de beursnotering. Nature niet naar beurs De in april aangekondigde beursgang van SpringerNature is op het allerlaatste moment voor onbepaalde tijd uitgesteld. De aandelen dreigden te weinig op te brengen. De uitgever spreekt van ‘marktomstandigheden’, al was met de rest van de aandelenmarkt op dat moment niets mis. Zonnebrand bedreigt koraal De staat Hawaï wil zonnebrandcrèmes met oxybenzon en octinoxaat verbieden. Beide uv-absorbeerders zouden bijdragen aan verbleking van koraal door verlies van symbiotische algen, terwijl oxybenzon ook toxisch lijkt voor de koraallarven zelf. Eerder kregen zwemmers en surfers al het verzoek vrijwillig af te zien van oxybenzonhoudende producten. De producenten houden vol dat wetenschappelijk bewijs ontbreekt. Shell uit teerzand Shell verkoopt voor $ 3,3 miljard zijn belang in Canadian Natural Resources. Dat bedrijf wint zware olie uit teerzand, een energie-intensief proces dat wel winstgevend is, maar veel slechte publiciteit oplevert. Geprinte gistcellen Met een 3D-printer kun je een gistcellenhoudende kolompakking voor bioreactoren maken. Dat is veel handiger dan cellen die los door je fermentor zweven, stellen Alshakim Nelson en collega’s van de University of Washington in ACS Applied Materials & Interfaces. Uit dimethacrylaat en de oppervlakte-actieve stof poloxamer 407 maken ze een synthetische hydrogel die geleert boven de 23 °C, maar soepel genoeg blijft om door de spuitkop van een printer te persen. De gist meng je er vooraf doorheen bij een lagere temperatuur. Na het printen laat je de hydrogel uitharden met uv-licht; de ingebedde cellen kunnen dan niet meer groeien, maar blijven nog minKlikchemie tegen kanker stens twee weken glucose in ethanol omzetten. Het grote voordeel is dat je die kunt aftappen zonder dat de gistcellen meekomen. Of het niet te zeer ten koste gaat van de efficiëntie, zoekt Nelson nog uit. (AD) In Nijmegen is een antibody-drug conjugate (ADC) ontwikkeld dat je chemisch kunt splitsen terwijl het nog aan de buitenkant van een tumorcel hangt. Zo hoef je het relatief grote antilichaam niet meer door het celmembraan heen te wringen, melden Raffaella Rossin en Marc Robillard in Nature Communications. Binnen hun bedrijf Tagworks Pharmaceuticals werken ze al langer aan deze truc, die werkt met klikchemie tussen trans-cycloocteen en tetrazines. Het cycloocteen monteer je in de link tussen de chemo, hier monomethylauristatine E (MMAE), en een antilichaam dat het tumorspecifieke glycoproteine TAG72 bindt. Het tetrazine stuur je er later achteraan, waarna een aangepaste Diels-Alder-klikreactie met cycloocteen het MMAE losgooit. Op eigen kracht komt dat gemakkelijk de tumorcel in. Met de publicatie wordt het eerste succes bij muizen gevierd. De techniek lijkt vooral interessant voor vaste tumoren waarmee traditionele ADCs, die pas binnen in de cel worden ontkoppeld, grote moeite hebben. (LS/AD)

Nieuws juni 2018 | 9 Column Sinds de instelling van de KNCV Golden Master Award in 2009 heb ik de eer om onderdeel uit te maken van de jury. In al die jaren heb ik zo heel wat talenten en uitmuntend onderzoek voorbij zien komen. Die kwaliteit zet zich door op PhD-niveau. Tijdens het laatste door de KNCV Sectie Organische Chemie georganiseerde Symposium on Organic Chemistry waren de internationale sprekers, onder wie Nobelprijswinnaar Sir Fraser Stoddart, zeer onder de indruk van het niveau van de presentaties van de PhD studenten. Die kwaliteit is naar mijn mening het gevolg van de wijze waarop wij in Nederland opleiden. We leren studenten niet alleen essentiële kennis en vaardigheden, maar betrekken ze ook al in een zeer vroeg stadium bij relevante onderzoeksprojecten. In die projecten participeren ze vanuit gelijkwaardigheid in de rol van beginnend professional. Aan de hand van een meer ervaren onderzoeker streven ze samen een gezamenlijk doel na. Niet de ontwikkeling van de student staat centraal, maar de onderzoeksvraag. Juist daarom gaat de persoonlijke ontwikkeling op een natuurlijke wijze. Geïnspireerd door De blik naar buiten die manier van opleiden zien we dat op diverse hbo’s variaties zijn ontwikkeld voor het doen van toegepast onderzoek, bijvoorbeeld voor het MKB. Hoewel dit onderzoek nog relatief jong is en de gevestigde orde dit nieuwe fenomeen niet altijd begrijpt, zien we ook hier de kwaliteit sterk toenemen. Het mooie is dat er een grote complementariteit bestaat met de academie. De ontwikkeling van student, docent en technologie gaan hand in hand. Valt er dan helemaal niets meer te verbeteren? Natuurlijk wel! Het enorme talent van studenten en onderzoek zie je niet altijd terug in de masterverslagen. Meestal plaatsen studenten het onderzoek nog wel in een context, maar dat is vaak erg generiek en aan het eind van de verslagen mist de reflectie. Samenvattingen zijn aankondigend in plaats van inhoudelijk. De verslagen lijken vooral geschreven te zijn voor een kleine groep van superspecialisten. Terwijl juist in zo’n masterverslag de blik naar buiten zeer belangrijk is. Met een toegankelijke, inhoudelijke samenvatting en een reflectie op de context kun je veel meer mensen bereiken, zowel binnen de chemie als daarbuiten. En dat is niet alleen van nut omdat chemie in de media en maatschappelijke discussies de plaats geeft die ze verdient, maar vooral omdat dit essentieel is voor academische vorming. Wij ervaren wetenschappers moeten jonge studenten stimuleren om het beste uit zichzelf te halen, ook uit hun verslag. Dus ik zou zeggen: hoogleraren van Nederland, neem je verantwoordelijkheid! Gino van Struijdonck, lector material scienes Zuyd Hogeschool Een bestaande kuur tegen lymfeklierkanker lijkt ook effectief tegen resistente melanomen. En dat hoeft weinig te kosten, betogen René Bernards, Jan Schellens en collega’s van het Antoni van Leeuwenhoek-ziekenhuis (AVL) in Cell. Het gaat om vorinostat, een medicijn waarvoor Merck/MSD € 100.000 per patiënt per jaar vraagt. Maar die farmaceut bezit alleen de exclusieve rechten op de indicatie lymfeklierkanker, terwijl het octrooi op de molecuulstructuur al drie jaar is verlopen. Dus kon Qameleon Therapeutics, een spin-off van het Nederlands Kanker Instituut (NKI), bij de Amerikaanse FDA de status van weesgeneesmiddel claimen voor vorinostat als Weidegang voor vergeten melkkoe Amsterdamse onderzoekers geven Big Pharma het nakijken. melijk door de productie te verhinderen van het natuurlijke antioxidant glutathion. Hoe goed het werkt, is afwachten. Bij de eerste zes patiënten leek het aan te slaan. 15 anderen zijn nog in behandeling, maar voor FDA- of EMA-goedkeuring zijn er minstens 150 extra nodig. Voor zo’n klinische test worden nu ‘ethisch bewogen investeerders’ gezocht. (AD) Vorinostat is niet zo heel moeilijk te synthetiseren. melanoombestrijder. En kon de AVLapotheek ongestraft een proefvoorraadje bestellen bij het Groningse contractlab Syncom, om er zelf capsules mee te vullen. € 1.500 per patiënt per jaar blijkt een realistische kostprijs. Uiteindelijk wil Qameleon de productie uitbesteden aan een professionele maker van patentloze medicijnen, maar de verkoop in eigen hand houden. Het plan is gebaseerd op een door Bernards ontdekt bijverschijnsel van resistentie tegen de gebruikelijke behandeling met BRAF-remmers: de melanoomcellen gaan meer reactieve zuurstof aanmaken dan goed voor ze is. Vorinostat jaagt ze definitief over de rand, voorna-

Nieuws 10 | juni 2018 Column Met fundamenteel wetenschappelijk onderzoek de pagina’s een, twee en drie van een sensatiekrant vullen? Het kán. De Maastrichtse hoogleraar Clemens van Blitterswijk slaagde erin door de Telegraaf de exclusieve wereldprimeur te beloven van zijn jongste Nature-publicatie, die laat zien hoe twee types stamcellen de eerste ontwikkelingsstadia van een muizenembryo in vitro kunnen nabootsen. ‘Baby zonder bevruchting’, stond er ietwat voorbarig boven. Het bleek vooral een poging van Van Blitterswijk om een discussie te starten over de vraag ‘of we dat wel willen’. Verstandig idee, als je ziet hoe de samenleving zich door CRISPR-Cas heeft laten overvallen. Zijn overigens uitstekende discussiestuk stelde de gemiddelde Telegraaf-lezer intellectueel nogal op de proef. Maar bij een serieuzer medium hadden ze misschien wél geweten dat een ‘Nature-wereldprimeur’ onzin is. Wat toptijdschriften de komende week gaan publiceren, geven ze niet alleen door aan de betrokken auteurs, Primeurs maar ook aan al hun perscontacten. Voor iedereen geldt hetzelfde embargo. Primeurs scoren doe je alleen als niemand anders het oppikt. De kans daarop is intussen wel groot. Zeker binnen het Nederlandse taalgebied zijn wetenschapsredacties schaars en ontberen ze de menskracht om al die aankondigingen te lezen. En bij universiteiten werken weliswaar heel veel voorlichters, maar slechts een paar van hen zijn wetenschappelijk-inhoudelijk bezig, en die kunnen óók niet bijhouden wat al hun proffen doen. Zo wordt het puur toeval als je onderzoek wél wordt opgepikt. Om in de krant te komen, kun je er beter zelf naar toe stappen, het belang van je onderzoek stevig aandikken en er wat kreten aan hangen die de onderbuik raken. Van Blitterswijk heeft dat kennelijk uitstekend begrepen. Net als René Bernards (zie pagina 9), die de Volkskrant haalde door de trefwoorden ‘kanker’ en ‘absurde medicijnprijzen’ aan elkaar te breien tot iets waar de redactie een ‘spannend jongensboek’ in meende te herkennen. Het argument dat het ook in Cell stond, had hij zo niet eens meer nodig. Er zijn trouwens steeds meer hoogleraren die het niet eens proberen bij de krant en gewoon óns de primeur gunnen. Ze zijn van harte welkom. Hoeft ondergetekende zich ook niet schuldig meer te voelen dat hij Nature niet uitspelt. Arjen Dijkgraaf, vakredacteur C2W, [email protected] Palladium-nanodeeltjes katalyseren de elektrochemische reductie van stikstof tot ammoniak ongekend efficiënt. In Nature Communications presenteert Xiaofeng Feng van de University of Central Florida het als opmaat naar elektrificatie van de kunstmestindustrie. Het is niet het eerste elektrochemische alternatief voor het aloude, energievretende Haber-Boschproces. Van verschillende metalen is bekend dat ze stikstofbinding wel katalyseren, maar niet goed genoeg. Het grootste probleem is dat de benodigde protonen moeten komen uit het water waarmee je de elektrochemische cel vult. Die protonen kunnen ook reageren tot gasvormige waterstof, H2 dus. En die concurrerende reactie verloopt over het algemeen veel gemakkelijker. Dat het met palladium op een koolstofNanopalladium maakt ammoniak Eindelijk een bruikbaar elektrochemisch alternatief voor Haber-Bosch? rooster en zo een stabiel hydride vormt. Vervolgens draagt het de protonen via een Grotthuss-achtig mechanisme, ook bekend als proton jumping, over aan N2. Bij andere metalen, zoals goud of platina, blijven de protonen min of meer los op het oppervlak liggen. Om er zo N2 mee te hydrogeneren, moet er veel meer energie bij. Feng zegt een Coulombische efficiëntie van 8,2 % te kunnen halen bij een lage overpotentiaal, terwijl je bij elektrochemische ammoniakproductie al blij bent als je boven de 1 % komt. En dat bij 1 bar en kamertemperatuur, terwijl je voor HaberBosch minstens 150 bar en 350 °C nodig hebt. De productie van 4,5 µg NH3 per mg Pd en per uur valt nog wat tegen, maar het begin is er. (AD) Ammoniak. drager bovengemiddeld goed lukt, schrijft Feng toe aan een afwijkend reactiemechanisme. Dichtheidsfunctionaaltheoretische berekeningen suggereren dat palladium losse H’s absorbeert in het eigen metaal-

Nieuws juni 2018 | 11 ‘Schilderen is een hobby’, vertelt Stefan Rüdiger. Toen de Utrechtse onderzoeker onlangs de cover haalde van Molecular Cell met radicaal nieuwe inzichten in eiwitchaperonnes, verzorgde hij ook de artistieke invulling ervan. ‘Cell Press biedt alle auteurs de mogelijkheid suggesties in te dienen, en maakt dan een selectie. We hebben de opties besproken en uiteindelijk heb ik gezegd: ik probeer er gewoon een schilderij van te maken.’ Rüdiger schildert al jaren. ‘Je moet in ons vakgebied ook structuren kunnen laten zien, gevoel voor kleuren hebben. Iemand heeft ooit een aantal collega’s gevraagd: als je geen wetenschapper was geworden, wat dan? De meesten gaven creatieve beroepen aan.’ Rem Dit keer weerspiegelt zijn schilderwerk de graphical abstract van de publicatie, met een stopwatch die aangeeft wanneer chaperonnes actief zijn tijdens de eiwitvouwing. Dat blijkt maar heel even te zijn. Want, zo luidt de belangrijkste conclusie, zo’n chaperonne helpt niet actief bij dat proces, maar remt het in de cruciale beginfase juist af. Achteraf is het logisch. De belangrijkste chaperonnes, de heat shock proteins Hsp70 en Hsp90, vind je vrijwel ongewijzigd terug in levensvormen die uiteenlopen van bacteriën tot mensen. Met name Hsp70 is essentieel voor de vouwing van bijna al hun eiwitten. De 3D-structuren daarvan lopen echter ver uiteen en de grote vraag was hoe een generieke chaperonne kan ‘weten’ hoe ze die allemaal correct moet laten vouwen. Tijdens zijn promotieonderzoek, ruim twintig jaar geleden, stelde Rüdiger bovendien vast dat er iets vreemds is met Hsp70. Het bindt aan de meest hydrofobe stukjes van een aminozuurketen. Bij veel eiwitten vormen die stukjes uiteindelijk samen een hydrofobe kern, en daarbij Actieve hulp bij eiwitvouwing lijkt fundamentele misvatting. Rol chaperonnes hertekend zit de chaperonne alleen maar in de weg. ‘Op die manier kún je helemaal geen eiwit laten vouwen’, beseft hij achteraf. Ineens, tijdens het lezen van een boek over de geschiedenis van de moleculaire biologie als voorbereiding van een college, realiseerde hij zich dat dat misschien wel de bedoeling is. Het vermoeden bevestigen kostte drie jaar werk. Promovendus Tania Morán Luengo experimenteerde daartoe met kunstmatig ontvouwen luciferase-eiwitten. Doe je daar een normale dosis chaperonnes bij, dan hervouwen ze zich prima. ‘Maar op de kinetiek van dat proces hebben de chaperonnes geen invloed’, vertelt Rüdiger. ‘Ze verhogen alleen de yield, dus het percentage dat correct wordt gevouwen.’ En voer je de Hsp70-concentraties op, dan slagen steeds minder luciferases daar in. Hsp70 remt dus inderdaad het proces af. Vervolgexperimenten in samenwerking met collega’s uit Heidelberg helderden de rol op van Hsp90. Het neemt de luciferaseketen als het ware over van Hsp70, maar zoekt andere, minder hydrofobe plekken op. Zo kan de hydrofobe kern zich alsnog vormen en kan het vouwproces zichzelf voortzetten. Dit gebeurt al tijdens de eerste seconden van het proces, dat bij luciferase alles bij elkaar een half uur in beslag neemt. Er zijn ook vouwprocessen waarvoor Hsp90 niet essentieel is; daarbij wordt Hsp70 wellicht op een andere, nog onontdekte manier geloosd. Zoekende structuur Zo’n eiwit vouwt zichzelf dus op eigen kracht. ‘Chaperonnes weten niet hoe de structuur moet worden en hoeven dat ook niet te weten’, concludeert Rüdiger. Ze voorkomen slechts dat het helemaal in het begin fout gaat. De structuur is dan nog enigszins zoekende en dankzij de blokkade door Hsp70 kan het proces een paar keer opnieuw te beginnen om de juiste, energetisch optimale startconformatie op te zoeken voordat de hydrofobe kern zich vormt en er geen weg terug meer is. Een fragment van Rüdigers schilderij. Arjen Dijkgraaf Hsp70 remt het proces af

advertentie TalentMatch Tinder voor je carrière. Ga naar Jobnet.nl/TalentMatch en ontdek jouw carrièrematch! Werkgever Werkgever Werkgever Dé plaats in het najaar om studenten, starters en (young) professionals uit heel Nederland te ontmoeten! Deelnemen met uw organisatie? [email protected] 020 - 638 21 46 Onder andere de volgende events vinden plaats tijdens De Nederlandse Carrièredagen: op: De Nederlandse Carrièredagen is een activiteit van onderdeel van de 2017 Utrecht

Nieuws juni 2018 | 13 ‘Ik vind het leuk om een interpretatie van onze onderzoeksresultaten in het Nederlands te zien’, mailt Rein Ulijn. Vandaar dat hij ons attendeerde op zijn jongste publicatie in Nature Chemistry, die toont hoe je moleculaire zelfassemblage kunt sturen met aminozuren. Je kunt haar volgen aan de hand van de elektrische geleiding van de gevormde linten die toe- of afneemt. Na een studie in Wageningen klom Ulijn op tot hoogleraar aan de University of Strathclyde in Schotland. Inmiddels werkt hij aan de City University of New York verder aan wat hij levensechte nanotechnologie noemt. ‘We proberen eigenschappen van biologische materialen in te bouwen in kunstmatige structuren. Uiteindelijk moet dit leiden tot betere integratie van de biologische wereld en synthetische systemen.’ Spijsvertering Als bouwsteen gebruikt Ulijn naftaleendiimide, een organische halfgeleider. Aan één uiteinde bevestigt hij een L-methylester van het aminozuur tyrosine, aan het andere de spiegelbeeldige D-variant. Het eindresultaat kan twee aan twee met de koppen tegen elkaar gaan liggen, gekoppeld door waterstofbruggen. Die koppels stapelen zich dan weer tot een spiraalvormig lint. Vervolgens ga je de methylesters chemisch modificeren. Als katalysator dient α-chymotrypsine, een spijsverteringsenzym. Met -OCH3 kan het twee dingen doen: hydrolyseren tot -OH of transacyleren, waarbij die -OH tevens een peptidebinding vormt met de -NH2 van een toevallig passerend aminozuur of aminozuuramide. Die metaboliet blijft daarna dus aan het tyrosine hangen. Welke reactie de voorkeur heeft, hangt vooral af van dat losse aminozuur. Bij polaire varianten, zoals lysine, asparaginezuur en glutaminezuur, houdt het na de hydrolyse op. Aromatische aminozuren zoals tyrosine en fenylalanine vormen peptidebindingen. Bij aminozuren die er qua polariteit tussenin hangen, zoals serine, kan het allebei. Bovendien reageert Zelfassemblage à la carte α-chymotrypsine veel liever met L- dan met D-tyrosinemethylesters. Eén uiteinde van je bouwstenen wordt binnen een paar uur gemodificeerd, het andere doet er een paar weken over en daarbij blijft het bij hydrolyse. Keuzes Het kan allerlei verschillende spiralen opleveren. Zo kunnen de ongemodificeerde of de gemodificeerde uiteindes van de bouwstenen aan elkaar gaan liggen, waarbij het van hun 3D-vorm afhangt of je een linkse of een rechtse helix krijgt. De afbeelding laat er twee zien. Links zitten de D-uiteindes in het midden en de gehydrolyseerde L-uiteindes aan de buitenkant; de verantwoordelijke serines hangen er nog aan als groene bolletjes, gebonden via waterstofbruggen. Rechts zitten die D-uiteindes aan de buitenkant, terwijl twee lysines (geel) aan de L-uiteindes de koppeling verzorgen. De linkerspiraal vormt zich snel en gaat dan ook geleiden. Maar zodra α-chymotrypsine de D-uiteindes hydrolyseert, valt hij weer uit elkaar. De rechterspiraal vormt zich langzamer, maar blijft ook veel langer bestaan, omdat de toestand van de D-uiteindes voor de structuur niet uitmaakt. ‘Het idee kwam voort uit het versimpelen van een biologisch systeem, zodat het engineerable wordt, maar wel zijn unieke functies behoudt, in dit geval metabolietrespons’, vat Ulijn samen. ‘We hopen dat je hiermee biologie kunt integreren met elektronische signalen.’ Twee mogelijke zelfassemblages. Onderop de structuur van het zwart-grijs-witte deel. Arjen Dijkgraaf Omgeving bepaalt welke structuur je krijgt. Het kan allerlei spiralen opleveren

Interview 14 | juni 2018 De vraag of het interview in het Nederlands, Duits of Engels moet plaatsvinden is snel beantwoord als Hubertus Irth (58), Duitser van geboorte en kersvers hoogleraar biomoleculaire analyse aan de Universiteit Leiden en directeur van het Leiden Academic Centre for Drug Research (LACDR), vlot en foutloos Nederlands blijkt te spreken; slechts aan zijn bescheiden accent is nog te merken dat het niet zijn moedertaal is. De analytisch chemicus woont en werkt inmiddels dan ook al 34 jaar in Nederland. Destijds een bewuste keuze, vertelt hij. ‘In de jaren tachtig was Nederland bij Duitse wetenschappers in trek vanwege het idee dat in Nederland minder hiërarchie was en een lossere, opener wetenschapscultuur. Dat sprak ook mij aan.’ Op de vraag of die verwachting is uitgekomen, toont Irth zich met een glimlach een ware diplomaat: ‘Een aantal van die waarden heb ik hier inderdaad gevonden.’ De carrière van Irth is divers en omvat zowel de academische wereld, de industrie als het onderwijs; in zijn huidige nevenfunctie als directeur van COAST (COmprehensive Analytical Science and Technology) is Irth ook actief om die drie gebieden te verbinden. ‘Een van de positieve gevolgen van wat ouder zijn, is dat je al veel hebt kunnen doen’, zegt hij daarover met enige bescheidenheid. In 2016 verruilde Irth de leerstoel bioanalytische chemie aan de Vrije Universiteit Amsterdam (VU) voor een positie als wetenschappelijk directeur van het multidisciplinaire LACDR. Daarvoor was hij jarenlang betrokken bij het mede door hem opgerichte Screentec (nu Kiadis), dat screeningstechnologieën voor medicijnen ontwikkelde. Hij denkt dat de diversiteit in zijn carrière mede voortkomt uit het feit dat hij ‘een echte generalist’ is, al is dat ook een valkuil. ‘Ik ben breed geïnteresseerd en kies makkelijk een ander pad als het zo loopt. Maar als het te comfortabel wordt, wil ik wat anders gaan doen. Je moet als wetenschapper nieuwsgierig blijven.’ Voorlopig lijkt dat niet aan de orde, want je bent pas net begonnen aan het LACDR. Welke uitdagingen trof je aan? ‘We zitten midden in een transitie naar een modernere organisatie die niet meer op de klassieke wijze is onderverdeeld in onderzoeksgebieden, maar veel meer uitgaat van multidisciplinaire teams. We hebben nu grotere clusters met wetenschappers van heel verschillende origine bij elkaar: farmacologen en analytici werken samen met computational scientists en biochemici. Wetenschappelijk onderzoek is tegenwoordig niet meer lineair, waarbij je steeds aan één segment werkt. Je moet verbindingen zoeken. Onder mijn voorganger Piet Hein van der Graaf is die verandering binnen het LACDR al ingezet, het is nu mijn taak het te implementeren. Het valt natuurlijk niet mee om structuren die dertig jaar oud zijn radicaal om te gooien, maar we zien dat het een positief effect heeft om mensen uit hun comfortzone te trekken.’ Heb je al een voorbeeld van zo’n nieuw multidisciplinair samenwerkingsverband? ‘Kijk bijvoorbeeld naar de rol van ICT in de analytische chemie. Big data analysis en artificial intelligence vormen geweldige kansen, zeker binnen de analytische chemie, waar we heel veel data genereren. Maar die data vertalen naar waarde is de grote uitdaging. We hebben daarom een nauwe relatie opgezet met het LIACS (Leiden Institute of Advanced Computer Science, red.), dat toepassingen zoekt voor hun nieuwe algoritmes en kennis van AI. Met AI kun je data sneller en efficiënter doorzoeken en wetenschappelijke kennis op een andere manier ontsluiten; niet voor niets houden Apple en Google zich tegenwoordig ook bezig met health-onderzoek. Toen ik laatst op het LIACS kwam, hingen er posters met chemische structuren aan de muur. Dat was vroeger ondenkbaar. Wetenschap gaat altijd over grenzen verleggen, maar nu komen de ontwikkelingen uit hoeken waarvandaan je ze niet verwacht. Dat is interessant, maar schept ook verplichtingen. Ik vind het onaanvaardbaar Multidiciplinair denken en investeren in state-of-the-art-onderwijs zijn volgens ‘generalist’ Hubertus Irth de sleutel tot succesvolle wetenschap. ‘Je wilt niet achteraf in de krant lezen wat de nieuwe manier van wetenschap bedrijven is.’ ‘Focussen op meer dan onze m2’ ‘Er zit veel ongeduld in het Nederlandse wetenschapsbeleid’ Erwin Boutsma

juni 2018 | 15 als we spannende ontwikkelingen missen omdat we op onze eigen vierkante meter blijven focussen.’ Wat gaan we hier in de toekomst van zien in de geneeskunde? ‘We waren onlangs op een studiereis naar het R&D-centrum van IBM in Zürich, waar ze werken aan AI-software voor Watson (een supercomputer die in spreektaal gestelde vragen kan beantwoorden op basis van diverse databases, red.). Stel je een gewone burger voor die ’s ochtends wakker wordt met zwetende handen en een bepaalde uitslag, die symptomen vertelt aan Watson, die vervolgens in twintig miljoen gevalideerde wetenschappelijke publicaties zoekt naar niet alleen de meest waarschijnlijke diagnose, maar ook de gewenste behandeling of medicijnen. Die technologie is dichterbij dan we misschien denken, dus moeten we aanhaken. Je wilt niet achteraf in de krant lezen wat de nieuwe manier van wetenschap bedrijven is.’ Wat kan een academisch instituut op het gebied van medicijnontwikkeling toevoegen aan de miljardenonderzoeken van de grote farmaceuten? ‘Ons onderzoek is meer conceptueel en iets minder gericht op productontwikkeling. Wat niet wil zeggen dat we helemaal geen toepassingen willen bedenken, want iemand als Thomas Hankemeier zit met zijn onderzoek heel dicht tegen de kliniek aan. Maar we kijken ook naar andere aspecten van het proces, bijvoorbeeld de behoefte aan hoogwaardige meetmethodes naar biomarkers die voldoende robuust zijn om in de dagelijkse praktijk van een ziekenhuis te kunnen worden gebruikt. En met high content screening ontwikkelen we nieuwe methodes om veel eerder de potentie van een molecuul te kunnen inschatten. Nu blijken veel potentiële geneesmiddelen namelijk pas in een laat stadium ongeschikt; als je ze eerder in het proces kunt uitsluiten, scheelt dat veel ontwikkelkosten.’ Hubertus Irth X 2017-heden hoogleraar biomoleculaire analyse, Universiteit Leiden X 2016-heden directeur LACDR, Leiden X 2010-2013 decaan Faculteit der Wetenschappen, Vrije Universiteit Amsterdam X 1999 hoogleraar bioanalytische chemie, VU Amsterdam X 1997-2005 oprichter/directeur Screentec (later Kiadis) X 1984-1989 promotie analytische chemie, VU Amsterdam ERIC DE VRIES

advertentie www.vosinstrumenten.nl [email protected] +31 (0)418 575 080 Ruim 30 JAAR lab. supplies Genoemde prijzen zijn exclusief btw Prijswijzigingen voorbehouden Prijzen geldig tot en met 30-4-2018 BORO3.3 Bent u ook al overgestapt op de HANDSCHOENEN en het GLASWERK van VOS instrumenten? NITRIL HANDSCHOENEN Latexvrije nitril handschoenen, verpakt per 100 stuks. Leverbaar in 3 verschillende diktes in de maten small, medium, large en extra large. STANDAARD KWALITEIT (3,5g): v.a. € 3,45 TOPKWALITEIT (5g): v.a. 3,95 SUPER KWALITEIT (7g): v.a. 5,25 VOS BORO 3.3 GLASWERK BIJVOORBEELD: Bekerglas 100ml, laag model: € 0,69 Bekerglas 100ml, hoog model: € 0,79 Erlenmeyer 100ml, wijdmond: € 1,15 Erlenmeyer 100ml, nauwmond: € 1,00 Laboratoriumfl es 1.000ml: € 2,99 Reageerbuis AR glas, 150mm: 15,5x0,85mm doos à 648 stuks € 42,05 17,5x0,85mm doos à 512 stuks € 38,34 v.a. 5,25

juni 2018 | 17 ‘Extreme voorbeelden bepalen de discussie over medicijnprijzen’ ERIC DE VRIES Hoe kijk je aan tegen de huidige discussie rond de prijs van geneesmiddelen? ‘Die discussie wordt helaas bepaald door een paar extreme voorbeelden. Voor de bulk van de geneesmiddelen ligt de discussie veel genuanceerder. Medicijnontwikkeling is gemiddeld genomen gewoon heel erg duur. Ik ben er geen voorstander van om een duur geneesmiddel ondanks een patent goedkoop na te maken, zoals het Academisch Medisch Centrum in Amsterdam nu gaat doen. Ik begrijp de emotie, maar het is geen oplossing. Als dit navolging krijgt, kan het netto-effect zijn dat farmaceuten zich helemaal niet meer wagen aan geneesmiddelen voor zeldzame aandoeningen, omdat ze hun investeringen niet terugverdienen. Laat ik het zo stellen, als de betreffende medicijnfabrikant een Nederlands bedrijf was geweest dat duizend arbeidsplaatsen moest schrappen omdat anderen hun dure medicijn goedkoop namaken, zouden we de discussie anders voeren.’ Uit je voormalige rol als decaan bij de VU spreekt een passie voor onderwijs, wat niet voor alle wetenschappers vanzelfsprekend is. ‘Het is mijn overtuiging dat onderwijs niet ondergeschikt zou moeten zijn aan onderzoek. Net als in onderzoek moet je immers ook in onderwijs permanent bezig zijn met innovatie; kennis van nu is over vijf jaar achterhaald. Aan het LACDR hebben we daarom naast de principal investigator de principal educator geïntroduceerd. Mensen die investeren in innovatief onderwijs moeten daar een carrière op kunnen bouwen.’ En voor de studenten? ‘Studenten mogen niet pas ná hun opleiding bij een bedrijf voor het eerst in aanraking komen met een geavanceerd apparaat. Maar dat schept allerlei financiële en logistieke uitdagingen. We hebben dit jaar bijna 250 eerstejaars die allemaal onderwijs met hoogwaardige technologie nodig hebben. Dat red je niet met traditionele practica en faciliteiten. Een oplossing komt uit de farmaceutische industrie. Daar komt het steeds vaker voor dat je niet meer zelf aan de apparatuur zit, maar bijvoorbeeld via een webinterface een wetenschapper in China opdracht geeft met bepaalde samples en specifieke parameters analyses te doen met apparatuur die bij een vestiging elders in de wereld staat. Zo werk je met geavanceerde apparatuur, zonder dat je fysiek contact hebt met het apparaat zelf. Het idee om dat ook voor studenten te implementeren, was echt een eyeopener voor mij. Je moet ook niet de illusie hebben dat je de eerste bent met een uitdaging. Je kunt leren van andere sectoren.’ Je kent de Duitse én Nederlandse visie op wetenschapsbeleid. Waarin verschillen die van elkaar? ‘De wetenschappelijke output wordt in Nederland scherper gemeten. De drang naar valorisatie zit inmiddels zo sterk ingebed in het Nederlandse beleid, dat het soms doorschiet. Geen enkel verzoek tot financiering redt het nog zonder valorisatieparagraaf. Maar niet alle wetenschap is makkelijk in economische waarde uit te drukken, dus dat heeft een verschraling tot gevolg. Er zit veel ongeduld in het Nederlandse beleid. In Duitsland heeft wetenschap van nature meer status en is er meer fascinatie voor de fundamentele kant ervan. En geen enkele Duitse wetenschapper hoeft aan het parlement uit te leggen waarom wetenschappelijk onderzoek cruciaal is voor de economie op de langere termijn. Overigens zijn de voordelen van het Nederlandse beleid ook evident: het wetenschappelijk onderzoek is hier dynamischer en door de hoge druk is de output relatief groot.’ Dus in feite hebben beide landen het elk op hun eigen manier best goed voor elkaar? ‘Ja, dit is eigenlijk klagen op hoog niveau.’

18 | juni 2018 Schieten met hagel. Dat is de reputatie die chemotherapie nog altijd heeft als het gaat om de behandeling van kanker. Chemotherapie – ofwel cytostatica – doodt weliswaar kankercellen, maar treft doorgaans ook gezonde cellen. En dat resulteert in allerlei nare bijwerkingen. Roderick Beijersbergen, groepsleider van de afdeling Moleculaire Carcinogenese van het Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis (AVL) in Amsterdam, beaamt dat je chemotherapieën niet echt doelgericht kunt noemen. ‘Maar de nieuwe generatie medicijnen is wel pathway targeted, gericht op specifieke moleculaire targets die bij kanker een grote rol spelen.’ Als voorbeeld noemt hij kinaseremmers: onderzoekers weten vrij precies waar ze aangrijpen, maar ze werken door het hele lichaam. ‘Het grote voordeel van die gerichte medicijnen is dat we patiënten tegenwoordig op basis van een moleculaire typering van de tumor een medicijn kunnen geven – of een combinatie – die het beste past bij hun specifieke kanker’, vervolgt Beijersbergen. Standaardbehandeling Hoge verwachtingen zijn er intussen al een aantal jaren van écht doelgerichte therapieën: medicijnen die alleen aangrijpen op tumorcellen. ‘Er zijn allerlei veelbelovende voorbeelden van’, vertelt de Vlaamse onderzoeker Jan Theys van Maastro Lab, een onderdeel van Maastricht University, ‘zoals imatinib om bepaalde vormen van leukemie te behandelen. Maar de vertaling van preklinisch werk naar de kliniek blijft erg lastig. Dat is een financiële kwestie, en daarnaast zijn de regels voor klinische proeven heel streng. Een nieuwe therapie moet zich altijd bewijzen tegen de standard of care.’ En dat is juist bij tumoren heel lastig, zo benadrukt Theys. ‘Tumoren vormen een zeer complex weefsel waarin niet slechts een of twee dingen foutgaan, maar meerdere. De nieuwe doelgerichte moleculen stoppen vaak één reactie of signaalroute in de tumorcel, maar dan vindt een tumorcel wel weer een omweg. Of de receptor muteert, of verder op in de signaalroute ontwikkelt de tumor een alternatieve route. Een bombardement van ‘klassieke’ chemotherapie kan in zulke gevallen wél effectief zijn.’ Theys en zijn collega’s kiezen een andere benadering. Zij ontwikkelen een bijzondere methode om een medicijn alleen af te leveren in een tumor, en nergens anders. ‘Een tumor kenmerkt zich door de aanwezigheid van dood weefsel’, vertelt Theys. ‘Die zogeheten necrose ontstaat doordat een tumor zó snel groeit, dat de vorming van bloedvaten voor transport van voedings- en afvalstoffen achterblijft en de cellen uiteindelijk doodgaan. Als vehikel om een medicijn af te leveren, gebruiken wij een bacterie die alleen kan overleven en groeien in die necrotische omgeving.’ Die bacterie is een niet-pathogene, anaerobe Clostridium. Elders in het lichaam blijft die inactief als spore; alleen in de necrotische delen van de tumor wordt zij ‘wakker’. De bacterie is zodanig genetisch gemodificeerd dat zij dan een enzym – een nitroreductase – gaat produceren dat ter plaatse een inactieve prodrug (voorlopermedicijn) omzet in een actief kankermedicijn. Over maximaal vier jaar hoopt Theys die aanpak bij patiënten te gaan testen. ‘Maar dat is een uitdaging’, zegt hij. ‘Er bestaat niet veel precedent.’ Gen-editing ‘Dat is toekomstmuziek waar je u tegen zegt’, reageert Beijersbergen op de Clostridium-aanpak. Hij vertelt desgevraagd over een andere, al oudere strategie, waarmee het AVL veel werkt: het gebruik van small interfering RNA (siRNA). Dat zijn kleine stukjes RNA die de omzetting van DNA naar specifieke eiwitten blokkeren. Dat doen ze door zich te hechten aan bepaalde stukjes boodschapper-RNA (mRNA), die daardoor niet meer als mal kunnen De meeste vormen van chemotherapie bij kanker zijn nog weinig specifiek. Er bestaan al nieuwe, gerichtere opties. Waarom dringen die maar langzaam door in de kliniek? ‘Het is toekomstmuziek waar je u tegen zegt.’ Chemotherapie van de toekomst ‘Een nieuwe therapie moet zich altijd bewij­ zen tegen de standard of care’ ISTOCK/DANIEL M Medicijnen Nienke Beintema

juni 2018 | 19 fungeren om het betreffende eiwit te maken. Maar, zo wil Beijerbergen graag benadrukken, siRNA is nooit gezien als serieuze kandidaat om kanker mee te behandelen. Terwijl veel kankermedicijnen bestaan uit kleine moleculen die passief de cel ingaan, is siRNA zo groot dat het een hulpmiddel nodig heeft om de cel in te komen. Bijvoorbeeld een speciaal ontworpen virus, maar de resultaten daarmee zijn tot nu toe teleurstellend. ‘Als mogelijke behandeling is siRNA eigenlijk al ingehaald door CRISPR-Cas9’, zegt Beijersbergen. Het voordeel van die nieuwe gen-editing-techniek is dat je het foute gen kunt herstellen, en niet slechts stillegt, zoals bij siRNA. ‘Maar ook hier is de uitdaging: hoe doe je dat specifiek en in elke tumorcel? Daarvoor moeten we iets verzinnen. Voor directe targeting van tumorcellen gaat dit heel ingewikkeld worden.’ Wat dat betreft ziet Beijersbergen meer in het gebruik van CRISPR-Cas9 om het immuunsysteem op te peppen, zodat het tumorcellen beter herkent en kan opruimen. ‘Tumoren sturen signalen uit om immuuncellen zoals T-cellen te inactiveren. Met gen-editing kun je dat signaal weer uitzetten’, legt Beijersbergen uit. ‘En je kunt T-cellen maken die tumorcellen herkennen aan een specifieke receptor, en die het signaal dat ze vervolgens doorgeven naar de binnenkant van hun eigen cel, enorm versterken. Bij het AVL zijn we daarmee bezig. Dat is echt de voorhoede van nieuwe kankertherapieën.’ Testen in beginstadium Beijersbergen ziet vooral toekomst in CRISPR-Cas9 en andere vormen van immuuntherapie, maar er zijn meer veelbelovende moleculaire strategieën. Bijvoorbeeld DNA-nanorobots: stukjes DNA die zijn opgerold rond een medicijn, en die zich alleen ontvouwen en hun inhoud vrijgeven bij aanraking van een specifieke tumorreceptor. En oncolytische virussen, die kankercellen aanzetten tot celdood en tegelijkertijd het immuunsysteem activeren. ‘Maar als je nu aan een arts vraagt: zet jij je geld liever in op dit soort targeted therapieën of op chemo, dan zal iedere arts zeggen: ik kan echt nog niet zonder chemo. Want die nieuwe strategieën zijn nog zó in ontwikkeling.’ Klinische studies gebeuren nu voornamelijk bij patiënten bij wie de standaardbehandelingen niet meer effectief zijn, zo merkt Beijersbergen op. Hun tumoren zijn al heel heterogeen geworden, met diverse mutaties die verschillend op medicijnen reageren. Beijersbergen: ‘Je zou een nieuwe aanpak het liefst testen bij patiënten in het beginstadium van kanker. Maar dat is een grote uitdaging. Gelukkig zit daar wel beweging in. We starten steeds meer klinische trials met patiënten in vroegere kankerstadia.’ Ook Theys van Maastro Lab is gematigd optimistisch. ‘Het momentum voor nieuwe behandelingen zoals gentherapie en immuuntherapie is nu veel beter dan tien jaar geleden.’ En zelfs op het gebied van chemotherapie is al veel vooruitgang geboekt, vindt hij. ‘We weten nu veel beter waardoor tumoren ontstaan, welke genen daarbij een rol spelen en welke combinatie van medicijnen iemand moet krijgen.’ X Kanker is een van de meest complexe en diverse ziektes die we kennen. In een serie artikelen belichten we dit jaar de laatste moleculaire inzichten over ontstaan, diagnostiek en behandeling. Alle delen verschijnen op onze website in een dossier. ‘Iedere arts zal zeggen: ik kan echt nog niet zonder chemo’

20 | juni 2018 Chemische bestrijdingsmiddelen staan in een kwaad daglicht. Dat blijkt uit de recente discussies rondom neonicotinoïden, bijensterfte (zie kader) en onkruidverdelger glyfosaat. Tot nu toe werd de biologische bestrijding nog niet massaal omarmd, maar dat tij lijkt te keren. ‘Wereldwijd vindt bij publieke onderzoeksinstellingen, zoals universiteiten, vrijwel uitsluitend nog onderzoek plaats naar biologische gewasbestrijding plaats en nauwelijks meer naar chemische bestrijdingsmiddelen’, zegt Johan De Saegher, ceo van Bi-PA in het Vlaamse Londerzeel. Bi-PA zoekt bij universiteiten en kennisinstellingen naar de resultaten van fundamenteel onderzoek naar biologische gewasbescherming met een marktpotentieel. De Saegher: ‘Als we een economische succeskans zien, kunnen we een ontdekking doorontwikkelen tot een product voor de landbouwer.’ Bloemen en kaas Een van de twee producten waaraan Bi-PA werkt, is een insecticide uit de vlindererwt (Clitoria ternatea). ‘Het viel Australische onderzoekers op dat plaaginsecten op katoenplanten de vlindererwt op een naburig veld met rust lieten. Een cyclisch eiwit uit de vlindererwt bleek hiervoor verantwoordelijk. Dit eiwit blijkt in de praktijk veel specifieker insecten te doden dan menig chemisch bestrijdingsmiddel. Bijen zijn er ongevoelig voor, omdat ze als bestuiver van de bloemen van de vlindererwt van nature aan dit eiwit gewend zijn geraakt.’ Het tweede product van Bi-PA betreft een fungicide. De Saegher beschrijft de werking als de camembert-strategie: ‘Leg een stuk Goudse kaas en een stuk camembert in de koelkast en in enkele dagen zal alleen de Goudse kaas beschimmelen. Op camembert groeien al witte schimmels die elke kolonisatie met andere schimmels voorkomen.’ Het bedrijf gebruikt de in Italië ontdekte schimmel Trichoderma atroviride om pas gesnoeide druiven- of tomatenplanten te beschermen. ‘We besproeien de planten met sporen van die schimmel, waarna Trichoderma de snoeiwonden koloniseert. Daardoor hebben ziekmakende schimmels geen kans meer. Trichodermaschimmels komen wereldwijd zeer algemeen voor in de bodem en op hout. Ze zijn ongevaarlijk voor de mens.’ Lama’s Een heel unieke aanpak hanteert het bedrijf AgroSavfe in Gent. Het gebruikt antilichamen van de lama als bestrijdingsmiddel tegen schimmelziektes. Dit blijkt te werken, zelfs in afwezigheid van de rest van het immuunsysteem en de ideale fysiologische omstandigheden in het lichaam van de lama. ‘Dat dit gewaagde idee werkt, verraste ons ook’, zegt Marnix Peferoen, cto van AgroSavfe. ‘Ons lama-antilichaam is gericht tegen het vetzuur glucosylceramide, dat in het celmembraan van bijna alle schimmels voorkomt. De binding van het antilichaam aan glucosylceramide verstoort de celmembraanintegriteit van de schimmels, waardoor die minder snel groeien en zelfs doodgaan.’ AgroSavfe kiest voor antilichamen uit de lama, omdat het antigeenbindende deel van het antilichaam door slechts één gen wordt gecodeerd. Peferoen: ‘We immuniseren lama’s met glucosylceramide waarna we wat bloed bij de dieren afnemen. Uit de witte bloedcellen isoleren en selecteren we de genen voor de antilichamen die werken tegen schimmels. Daarna brengen we de genen over in gistcellen die de antilichamen op grote schaal produceren. De lama leeft ondertussen rustig verder op de boerderij.’ Tijdens de eerste veldproeven toonde AgroSavfe aan dat het lama-antilichaam even effectief is tegen grauwe schimmel en meeldauw als chemische bestrijdingsmiddelen. Dit is zeldzaam in de biologische gewasbescherming. ‘Doorgaans halen biologische beschermingsmiddelen een werkingsgraad van 70 %’, zegt De Saegher. ‘Landbouwers zijn werkingsgraden van 90 % gewend. Voordat ze overstappen op biologische middelen moet de werkingsgraad dus omhoog.’ De camembert-strategie van Bi-PA haalt overigens 80 %. Coating Een werkingsgraad tussen 70 en 90 % kan wel acceptabel zijn voor producten die reLandbouwers wachten vol ongeduld op biologische gewasbeschermingsmiddelen die even effectief zijn als hun chemische verwanten om te kunnen voldoen aan de groeiende vraag naar biologisch geteelde gewassen. Drie innovatieve Vlaamse bedrijven geven een kijkje in de toekomst van de biologische gewasbescherming. Hoe lama’s meeldauw temmen ‘De schimmel koloniseert de snoeiwonden’ Milieu Patrick Marx

juni 2018 | 21 latief meer geld opbrengen, zoals groenten en fruit. Dit is dan ook het marktsegment waarop de meeste biologische gewasbeschermingsmiddelen zich richten. Om de wereld echt onafhankelijk te maken van chemische bestrijdingsmiddelen moeten tevens de producenten van de goedkope bulkproducten zoals granen overschakelen. Isabel Vercauteren, ceo van Aphea.Bio, eveneens in Gent, richt haar pijlen op de biologische bescherming van mais en tarwe. Het bedrijf, dat in 2017 is opgericht, werkt met micro-organismes die in de wortels van die graangewassen groeien. ‘We nemen grondsamples in heel Europa en kweken daar graan en mais op’, vervolgt Vercauteren. ‘Endofyten, gunstige bacteriën of schimmels die in de plant groeien, uit die grond zullen de wortels koloniseren. We isoleren vervolgens die endofyten en zoeken naar de gemeenschappelijke noemer die in heel Europa de wortels bevolkt. Die micro-organismes brengen we in een coating aan rond het zaad van de plant. Bij het ontkiemen zijn de meest gunstige micro-organismes meteen voorhanden. Dit komt de groei van de planten ten goede en beschermt ze tegen ziektes. In een tweede strategie willen we microorganismes selecteren met een werking als biopesticide. Hiermee besproeien we de graangewassen om infecties te voorkomen en te genezen.’ Formule De grote uitdaging bij het gebruik van eiwitten en levende micro-organismes is de formulering van het uiteindelijke product. De producten moeten transport, opslag en verwerking overleven, mogen niet afbreken onder invloed van temperatuur en uv-licht of wegspoelen door regen. De drie bedrijven werken aan het oplossen van die uitdaging, waarbij de uiteindelijke gebruiker niet veel extra moeite moet doen of kosten moet maken om de middelen te kunnen toepassen. Vercauteren: ‘Het gebruik van de biologische gewasbescherming mag geen gevolgen hebben voor de manier waarop de boer landbouw bedrijft.’ Peferoen beaamt dit: ‘Hij mag niet merken dat hij een eiwit spuit in plaats van een chemisch middel.’ De wereldmarkt voor chemische bestrijdingsmiddelen bedraagt ongeveer $ 40 miljard, die voor de biologische evenknie $ 3 miljard. Uiteindelijk moet de biologische markt een heel grote hap uit de chemische markt gaan nemen. Volgens Peferoen gaat dat gebeuren: ‘De markt voor biologische middelen groeit jaarlijks met dubbele cijfers, terwijl de markt voor chemische middelen stabiel blijft en zelfs een beetje krimpt.’ XBijen en neonicotinoïden Nicotinesulfaat, geëxtraheerd uit tabaksbladeren, was aan het einde van de 17de eeuw al in gebruik als (biologisch) bestrijdingsmiddel. In de vorige eeuw maakten chemische familieleden van nicotine, de neonicotinoïden, hun opwachting in de landbouw. In 1978 ontdekten onderzoekers van Shell de werking van een neonicotinoïd als insecticide. Inmiddels zijn er meerdere leden van deze familie op de markt. Hun werking berust op verstoring van de prikkelgeleiding tussen de zenuwen in de hersenen van insecten. Neonicotinoïden verspreiden zich door heel de plant en komen zo ook in het stuifmeel en de nectar terecht, waar bijen ze oppikken. Minder dan 100 ng is genoeg om een insect te doden. Niet voor niets zijn neonictinoïden dus een van de hoofdverdachten voor de wereldwijde bijensterfte.

MOLECULEN MENSEN MATERIALEN MILIEU Chemische Feitelijkheden is een naslagwerk over chemie en life sciences. Iedere editie behandelt de nieuwste inzichten over een actueel thema rond moleculen, mensen, materialen en milieu. Zo kom je te weten hoe iets ontstaat, wordt gemaakt of gewonnen, welk effect of nut het heeft, wat we ermee doen en waarom. Aangevuld met verhelderen de foto’s, tabellen en schema’s. Chemische Feitelijkheden is ideaal voor gebruik op scholen (bovenbouw havo/vwo) en leerzaam voor iedereen met een interesse in chemie en life sciences. Het abonnement op Chemische Feitelijkheden geeft via de website toegang tot 10 nieuwe edities per jaar en het totale online archief. Daarnaast ontvangt u als abonnee de losbladige edities en een verzamelmap. Kijk voor meer informatie op www.chemischefeitelijkheden.nl 573_CF_Stopper 190x259.indd 1 25-01-17 16:12

juni 2018 | 23 ‘Het ideaalbeeld van een chemische reactie is: één oplosmiddel, één substraat, één katalysator en één product’, vertelt Joost Reek, hoogleraar homogene en supramoleculaire katalyse van de Universiteit van Amsterdam. ‘Maar een levende cel doet complexe reacties in aanwezigheid van veel verschillende eiwitten en substraten en weet tóch selectief diverse producten te maken. De natuur gebruikt daarvoor enzymen, verfijnde nanokooien met het actieve centrum op de juiste plaats. Wij hopen die principes na te bootsen.’ Kooi om katalysator Volgens Reek kun je op de natuur gebaseerde nanokooien op diverse manieren bouwen. ‘Je kunt ze maken van organische bouwstenen of door metaalcomplexen en organische fragmenten te assembleren. Vervolgens stop je daar achtereenvolgens de katalysator en het substraat in. Dat is best lastig, omdat het substraat de katalystor eruit kan duwen.’ Reek en collega’s ontwikkelden al in 2001 een andere strategie. ‘Je bouwt de kooi om je katalysator heen, en zet hem vast met zwakke interacties. Zo hoef je alleen nog maar het substraat er op het juiste moment bij te voegen.’ Sinds die eerste publicatie verkenden Reek en zijn team allerlei varianten op die methode. Zijn meest recente én meest veelzijdige manier verscheen twee jaar geleden in Nature Chemistry, aldus de chemicus. ‘We gebruiken gebogen bispyridine-achtige fragmenten die in aanwezigheid van palladium of platina vanzelf een bolvormige structuur vormen’, legt Reek uit. ‘Aan de binnenkant binden we vervolgens een aantal katalysatormoleculen. Dit blijkt een positief effect te hebben op de efficiëntie van diverse reacties, zoals goud gekatalyseerde cyclisatiereacties en wateroxidatiekatalyse.’ Daarnaast kun je ook het substraat niet-covalent binden in de nanokooi. Reek: ‘Net zoals in een enzym oriënteer je het substraat op deze wijze ten opzichte van de katalysator en dat kan een hogere activiteit en selectiviteit geven.’ Verder onderzoekt de Amsterdamse hoogleraar met zijn groep momenteel zogenoemde hybride systemen. ‘Daarbij decoreren we de binnenkant van de kooi met peptidefragmenten, zodat je een eiwitachtige omgeving krijgt. Met dit soort kruisingen tussen biologische en synthetische systemen willen we nog beter begrijpen hoe eiwitkooien in de natuur werken, en hopelijk biedt dat nieuwe mogelijkheden om uitdagingen in katalyse op te lossen.’ Fouten herstellen Het idee van katalyse in nanokooien geïnspireerd door de natuur is nu alleen nog fundamenteel, maar de toepassingen zingen volgens Reek al rond in de katalysewereld. ‘Zelf kijken we nu met industriële partners hoe we de nanosferen kunnen inzetten in de farmaceutische en fijnchemiesector. Denk daarbij bijvoorbeeld aan geur- en smaakstoffen produceren.’ Nog mooier is de nanokooien uiteindelijk te kunnen inbrengen in het menselijk lichaam. Reek: ‘In het geval van stofwisselingsziektes kun je dan met behulp van katalysatoren fouten herstellen. Een tekort aan bepaalde metabolen kun je bijvoorbeeld aanvullen en een overvloed van een product kun je omzetten naar iets onschadelijks. En dan is de cirkel rond; een op de natuur gebaseerd concept om een biologisch probleem op te lossen!’ X Van 8 tot 13 juli vind in Amsterdam het ISHC XXI plaats, een congres rondom homogene katalyse. Kijk voor meer informatie op www.ishc21.amsterdam. Levende cellen voeren de ingewikkeldste reacties uit. Dat inspireert katalyseonderzoekers om een nieuw soort nanokooien te ontwerpen. Synthetische katalyse natuurlijk ‘We willen nanosferen inzetten in de farma en fijnchemie’ JOOST REEK/UVA Marysa van den Berg Katalyse

24 | juni 2018 Wim de Laat (56) weet het nog goed: in 2015 stond in de krant dat Nederland enorme hoeveelheden soja als eiwitbron importeerde om koeien en varkens mee te voeren. ‘Die krant heeft heel lang op mijn tafel gelegen. Het is toch te zot voor woorden dat er oerwouden moeten worden gekapt om soja te verbouwen, zodat wij lekker kunnen barbecueën. We moeten ons eigen eiwit voor veevoer kunnen maken uit industriële agroreststromen’, vertelt de eigenaar en oprichter van BioscienZ. ‘Als je aardappelresten of stoomschillen met schimmels fermenteert en zo koolhydraten omzet in eiwitten, krijg je bovendien duurzamer en beter veevoer.’ Een nieuw project was geboren. Eigen lab Het idee om met micro-organismes eiwit te maken, single cell protein, dateert al van voor de oliecrisis in de jaren zeventig van de vorige eeuw. ‘Het grote verschil is dat ik geen gisten of bacteriën gebruik, maar schimmels die een heel palet aan enzymen maken die plantaardige grondstoffen afbreken. Enzymen die je niet hoeft te kopen voor je proces’, zegt De Laat. De beslissing om voor zichzelf te beginnen nam de voormalige principal scientist van DSM acht jaar geleden. De Laat: ‘Ik ben echt een hands-on-onderzoeker, ik hou van onderzoek doen in het lab en fabrieken ontwerpen en bouwen.’ Hij begon eerst als consultant en werkte parttime in het lab bij Soiltech, een bedrijf voor duurzame tuinbouw in Tilburg. ‘Dat lab mocht ik ook voor mijn eigen bedrijf gebruiken.’ Omdat hij steeds meer verzoeken kreeg voor contractonderzoek met genetisch gemodificeerde organismes en plantpathogenen kreeg, besloot hij in 2014 zijn eigen laboratorium neer te zetten op een bedrijventerrein in Breda en richtte BioscienZ op. ‘Het was midden in de bankencrisis, nergens kon ik geld lenen, behalve bij vrienden.’ Dit betekende een eigen schimmelcollectie aanleggen en eigen technologie ontwikkelen voor genexpressie om eiwitten en andere metabolieten te produceren. Gezien zijn lange staat van dienst bij zowel DSM/ Gist-brocades als Nedalco was dat een haalbare kaart. Daar werkte hij onder meer aan de ontwikkeling en opschaling van vele schimmelprocessen voor voeding (arachidonzuur), veevoer (fytase), medicijnen (7- ADCA) en brandstoffen (bio-ethanolfabriek voor Nedalco en POET-DSM). Vleesvervangers Inmiddels staan er zes mensen op de loonlijst en werkt De Laat met stagiaires van de Technische Universiteit Delft en Avans Hogeschool aan nieuwe projecten. BioscienZ ontwikkelt nu ook eigen producten. ‘Ons eerste product is een probioticum voor tomatenplanten tegen de verwelkingsziekte. Dat testen we nu in het veld samen Start-up BioscienZ gaat met schimmels vleesvervangers maken uit aardappelresten in plaats van soja. De subsidie voor een proeffabriek is binnen. ‘Zolang je maar koolhydraten hebt.’ BioscienZ spaart koe en kip ‘Je krijgt duur- zamer en beter veevoer’ Start-up Astrid van de Graaf advertentie Uw partner voor Laboratoriumbenodigdheden, Life Science en Chemicaliën. www.carlroth.nl Huidvriendelijke nitrilhandschoenen Het beste voor uw handen: • Extra zacht met hoogste draagcomfort • Bijzonder goed tastgevoel • Vrij van latex typerende allergieën Onze trend-tip voor het lab! Te gevoelig, om ze uit te trekken nitrilhandschoenen van Carl Roth Nu online bestellen en aan het gewinspel deelnemen onder www.rothnitril.de Bezoek ons! Hal 4.1/ F13 C2W_MeMo_NL_BE_NL_Nitrilhandschuhe_56x259.indd 3 09.05.2018 11:14:55

juni 2018 | 25 overheidsopdracht om te laten zien dat een innovatie werkt’, zegt De Laat enthousiast over de regeling. ‘Hierdoor krijgt mijn bedrijf plots een andere wending, en gaan we eigen producten ontwikkelen. Het is een unieke kans voor een kleine mkb’er.’ Groeien Het bedrijf maakt zich nu op voor eiwitproductie voor vleesvervangers. ‘In Nederland is heel veel aardappelafval voorradig, snijafval van frieten en te kleine en te grote aardappelen. Als je uitrekent hoeveel vleesvervangers je daarvan kunt maken, hoeven we nooit meer primaire grondstoffen te gebruiken. De eerste tien jaar zeker niet, en als er te weinig is, kun je altijd nog direct aardappels gebruiken’, zegt de onstuitbare De Laat. ‘Deze vleesvervanger is zo interessant omdat het schaalbaar en wereldwijd toepasbaar is. Het trucje kan met cassave in Afrika, rietsuiker in Brazilië, als je maar koolhydraten hebt. Agroafval zit vol koolhydraten.’ Het geeft wel extra druk. ‘Ik moet nu gaan groeien. Over een paar jaar zijn we misschien al met vijftien of twintig man. En voor fase 3, marktrijp maken, heb ik straks investeerders nodig.’ Maar eerst de proeffabriek. Hier wil BioscienZ de opschaalbaarheid van zijn nieuwe proces demonsteren en aantonen dat het voldoet aan alle eisen voor voedselveiligheid en duurzaamheid. Bovendien kunnen potentiële klanten en partners testen of het eiwit geschikt is voor hun toepassing. Voor de locatie heeft De Laat zijn oog laten vallen op diverse plekken in Breda en Nieuw Prinsenland in Dinteloord, direct gelegen naast de grootste suikerbietenverwerkingsfabriek van Europa, de Suikerunie. ‘Dit is een groot agro-industrieel complex, ideaal om hiernaartoe te gaan om vleesvervangers te maken’, vertelt De Laat. ‘Als we het goed doen, is dit meteen de eerste fabriek. Dan kunnen we doorbouwen en gelijk vanuit hier de eerste duizend tonnen product gaan maken. Dit is wel een jongensboek voor mij. Het ging al goed, maar nu…’ Tot grote vreugde van De Laat is namelijk ook zijn subsidieaanvraag voor zijn spinoutbedrijfje FunGeneX, een samenwerking met moleculair bioloog Nigel Dunn Coleman, goedgekeurd. Het gaat om de productie van het kippenei-eiwit ovalbumine met genetisch gemodificeerde schimmels uit suikers, het plak- en bindmiddel van de voedingsindustrie. ‘Straks hebben we dit eiwit ook zonder kippenei.’ BioscienZ spaart koe en kip met de Wageningen University & Research en het Instituut voor Landbouw- en Visserijonderzoek in Gent. Hier zijn we het verst mee, en toen kwam eiwitproductie voor vleesvervangers in beeld.’ Zijn vrouw gaf de voorzet: ‘Waarom stuur je niet een mailtje naar de Vegetarische Slager, die heeft op soja gebaseerde vleesvervangers.’ Dat bleek een gouden greep. Een bezoekje van Jaap Korteweg en Niko Koffeman, de twee oprichters van de Vegetarische Slager, volgde. ‘Zij waren heel enthousiast en vroegen waarom maak je het eiwit niet direct voor vleesvervangers? Dan sla je de koe, het varken en de kip ook over.’ Voor dat idee diende De Laat in 2017 bij het ministerie van Economische Zaken een voorstel in voor een eerste fase small business innovation research (SBIR)-subsidie in het kader van innovatieve plantaardige voedselproducten. Dat werd gehonoreerd met een bedrag van € 24.000 om een haalbaarheidsstudie uit te voeren. In april kreeg hij te horen dat zijn pitch voor de tweede fase SBIR-subsidie ook gehonoreerd is. ‘Bij de tweede fase voor toegepast onderzoek en ontwikkeling gaat om circa € 200.000; dan kun je echt door. Dit is 100 % financiering. Eigenlijk is dit een

26 | juni 2018 I mec, het Leuvense onderzoekscentrum voor nano-elektronica en digitale technologie, experimenteert al jaren met lensvrije microscopen aangestuurd met laserlicht. ‘Momenteel beleeft deze beeldvormingstechniek een flinke doorbraak’, vertelt Richard Stahl, onderzoeker bij de divisie geïntegreerde beeldvorming. ‘Dat komt vooral doordat we nu beschikken over goedkope laserbronnen en beeldsensoren met veel en erg kleine pixels. Tien jaar geleden hadden we die nog niet. In ieder geval niet voor een betaalbare prijs. Je kunt gerust stellen dat de huidige doorbraak er nooit was gekomen zonder de continue vraag vanuit de game-industrie naar betere en goedkopere beeldtechnologie.’ Focussen Er zijn diverse verschillen met conventionele microscopen (zie kader Lensvrije microscoop). Stahl benoemt het belangrijkste verschil: ‘Onze microscopen missen de optische component, alsook het fysieke mechanisme om te focusseren. Die functies zitten bij onze lensvrije microscopen verwerkt in de software. We minimaliseren dus de hardware en gebruiken een computer, eventueel zelfs van op afstand, om het beeld samen te stellen.’ Het voordeel van een lensvrije microscoop? Hij is goedkoper, want er zijn geen lenzen en andere kostbare optische componenten nodig. Bovendien is de beeldresolutie – bij de prototypes van imec schommelt ze rond de micrometer – losgekoppeld van het blikveld. Dat is bij een conventionele lichtmicroscoop niet zo, wat een fijne kalibrering vereist tussen blikveld en resolutie. Een ander voordeel van de lensvrije microscoop is dat je er samples haast automatisch mee kunt bestuderen. Stahl: ‘Het focusseren gebeurt automatisch door het algoritme. Ook de beeldverwerking nadien gebeurt trouwens helemaal digitaal en volautomatisch. Dat is bijvoorbeeld heel handig als je cel- of weefselculturen bestudeert in een incubator. Daarbij wil je je samples zo weinig mogelijk manipuleren, zodat de verstoringen minimaal blijven.’ De afwezigheid van de optica en de focusmechaniek laat ook toe dat een lensvrije microscoop heel compact is. Zo is hij geschikt voor zogenoemde point-of-care-toestellen, zeg maar draagbare minilabs, om bijvoorbeeld snel op de rode of de witte bloedcellen in een bloedstaal te kunnen inzoomen. Maar de lensvrije microscopen van imec zijn ook geschikt voor materiaalonderzoek, of om heel vlug luchtdeeltjes te analyseren. ‘Voor het Europese ruimtevaartagentschap ESA hebben we al materialen geanalyseerd op minuscule imperfecties’, vervolgt Stahl. ‘Evengoed kunnen we in een atmosferisch sample hypersnel pollen en andere allergenen identificeren. Lensvrije microscopen zijn dus toepasbaar in een zeer breed spectrum.’ Er zijn al enkele bedrijven die een lensvrije microscoop van imec gebruiken, al betekent dat nog niet dat het ‘systeem’ ook al commercieel verkrijgbaar is. ‘Zo zien wij het in ieder geval niet’, stelt de imec-onderzoeker. ‘Wij noemen het dan ook een evaluatiesysteem. Klanten met wie we een Lensvrije microscopen zijn niet alleen goedkoper, maar ook gemakkelijker in te passen in automatische processen. ‘We vullen een lacune waar de huidige lenstechnologie het laat afweten.’ Algoritme vervangt lens De huidige doorbraak is te danken aan de game-industrie IMEC Microscopie Senne Starckx XLINX-project Eind 2017 sleepte de groep van Paul Urbach van de TU Delft een forse NWO-subsidie binnen. Het doel van het LINX-project (lensless imaging of 3D nanostructures with soft x-rays) is om nanostructuren zichtbaar te maken met röntgenstralen met een golflengte tussen 10 en 30 nm. In het consortium zitten ook diverse andere Nederlandse universiteiten, TNO en bedrijven zoals de Eindhovense chipfabrikant ASML.

juni 2018 | 27 goede band hebben, kunnen zo’n systeem kopen. In ruil ontvangen wij dan graag hun feedback. Imec heeft immers niet de ambitie om een producent van microscopen te worden. De algoritmen en de belichtingstechnologie hebben we natuurlijk wel gepatenteerd, dus hoogstens komt er ooit een spin-off.’ Nanoscoop Ook aan de Technische Universiteit Delft werken onderzoekers al enkele jaren naarstig aan lensvrije microscopen, al kun je hier wellicht beter spreken van ‘nanoscopen’. Ze draaien namelijk op hoogenergetische röntgenstralen die details zichtbaar maken van enkele nanometers groot. In Delft liggen er geen levende organismes (of delen ervan) onder de beeldsensor, maar dode materie, bijvoorbeeld siliciumwafers om minuscule fouten tijdens de fabricage van micro- of nanochips op te sporen. ‘In dit gebied van enkele tientallen nanometers zijn er geen hoogkwalitatieve lenzen beschikbaar’, zegt hoogleraar optica Paul Urbach. ‘En dus zoeken we naar alternatieven zonder afbeeldingslenzen.’ Net als bij de lensvrije lichtmicroscopen van imec, werken Urbach en zijn collega’s met laserbundels, weliswaar samengesteld uit röntgenstralen. Een voorwaarde voor een goede werking van de microscoop is dat de karakteristieken van de laserbundels heel precies bekend zijn. Door die informatie te combineren met de eigenschappen van de weerkaatste of verstrooide röntgenstralen – die heel nauwkeurig en veelvuldig moeten worden gemeten en vastgelegd – en ze vervolgens met software te verwerken, ontstaat een uitermate scherp beeld. Overigens heeft de lens in Delft niet helemaal afgedaan. Urbach: ‘We gebruiken nog lenzen om zo veel mogelijk verstrooide straling naar de beeldsensors te sturen. Die hoeven echter geen hoge afbeeldingskwaliteit te hebben, omdat ze geen beeld op een detector moeten projecteren.’ Opmerkelijk aan de Delftse lensvrije microscopen is dat ze zelfs details van de grootteorde van de golflengte van de röntgenstralen in beeld kunnen brengen. ‘Hiervoor moeten we de interactie van het sample met het invallende licht wel nauwkeuriger beschrijven dan bij objecten die groter zijn’, zegt Urbach. ‘We willen een driedimensionaal beeld construeren, waarbij we de verstrooiing van het licht berekenen door de Maxwellvergelijkingen op te lossen (de wetten die bepalen hoe elektromagnetische golven zoals röntgenstralen zich gedragen, en die toelaten de bron van de verstrooiing te reconstrueren, red.). Het is nog altijd hetzelfde principe, alleen een stuk ingewikkelder.’ Microchips De Delftenaar denkt dat zijn techniek vooral interessant is om hyperfijne en driedimensionale beelden te maken van microchips. ‘Door de steeds verdergaande miniaturisering in de chipindustrie zullen we transistors en chips straks met röntgenstralen kunnen etsen op siliciumwafers. Nu kunnen we die extreem kleine structuren nog niet goed in beeld brengen, omdat van de huidige technieken of de resolutie te laag is of het penetrerende vermogen te wensen overlaat.’ Zoals Stahl het formuleert: ‘We willen de conventionele microscopen niet wegconcurreren, we vullen een lacune in waar de lenstechnologie het laat afweten.’ XLensvrije microscoop Holografische beeldvorming en holografische microscopie vormen de basis onder de lensvrije microscopie. Beide technieken gaan terug tot de jaren vijftig van de vorige eeuw. Bij deze technieken wordt er geen sterk vergroot beeld op een detector geprojecteerd dat de verdeling van de lichtintensiteit toont, zoals bij een conventionele microscoop het geval is. In de plaats daarvan schijnt een min of meer coherente lichtbundel, bijvoorbeeld afkomstig van een laser, op het sample. Daarna meet een beeldsensor (meestal een CMOSchip) de eigenschappen van het verstrooide en weerkaatste licht. De resultaten van die metingen gaan samen met de karakteristieken van de gebruikte lichtbundel naar een computer. Een slim algoritme reconstrueert én vergroot tegelijkertijd het beeld van het sample; een hologram in feite. Microscopie

advertentie IUPAC will celebrate its Centenary holding its General Assembly and World Congress in Paris, France, along with dedicated sessions and events. www.iupac2019.org PARIS, FRANCE 70 95 15 0 - - - 70 95 15 30 10 30 100 0 0 100 100 0 55 15 100 0 70 95 15 50 10 30 100 30 0 100 100 30 55 15 100 30 Dégradé Dégradé Dégradé Dégradé Dégradé 80 40 10 30 80 40 10 0 - - - - - #713683 - - - #562464 #E3B228 #EC2B27 #7FAC44 #44164F #A6851E #AF1F1B #5D8232 #2A6189 #377FB4 - - LOGOTYPE IUPAC Paris 2019 Version couleur Taille minimum 60 mm Taille minimum 60 mm Taille minimum 60 mm Version 1 couleur Version niveau de gris JULY 5-12 2019 50th General Assembly 47th IUPAC World Chemistry Congress IUPAC PARIS 2019 IUPAC CENTENARY CELEBRATION Frontiers in Chemistry: Let’s create our Future! 100 years with IUPAC « « C2W_IUPAC_stopperA4.indd 1 29-01-18 11:08

juni 2018 | 29 Bij correlated light microscopy and electron microscopy (CLEM) combineer je fluorescentiemicroscopie (FM) met elektronenmicroscopie (EM). Maar het ontbrak CLEM aan goede probes. Ben Giepmans, hoofd van het Universitair Medisch Centrum Groningen microscopy & imaging center, en zijn team ontwikkelde er een samen met de Universiteit Utrecht. Pluspunten FM en EM hebben allebei hun pluspunten. Een lichtmicroscoop is goed in staat de dynamiek van fluorescent gelabelde moleculen in levende cellen en weefsels in kaart te brengen. Dat kan een elektronenmicroscoop niet, omdat samples altijd in vacuüm moeten worden gefixeerd. Wel kun je met EM in tegenstelling tot FM tot op het molecuul zelf kijken en bovendien de structuur van het omliggende weefsel ‘zien’. Dat FM en EM op verschillende manier ‘kijken’ naar een sample maakt ook meteen duidelijk waarom het zo lastig is om geschikte probes te ontwikkelen voor CLEM. Zo’n probe moet volgens Giepmans namelijk zowel zichtbaar zijn voor licht- als voor elektronenmicroscopie. ‘Er zijn nog niet zoveel mensen bezig geweest om dit soort combinatieprobes te maken. Je hebt bijvoorbeeld wel kwantumdots, nanodeeltjes die zowel fluorescent als elektronenrijk zijn, maar die moet je extern toedienen. Dat werkt minder goed in dynamische systemen.’ De nieuwe probe van Giepmans is handiger, omdat hij puur genetisch is gecodeerd. Giepmans: ‘Je kunt hem eventueel in de targetcellen zelf tot expressie laten brengen.’ Dat is mogelijk doordat de probe bestaat uit drie aan elkaar gekoppelde eiwitten. Ten eerste is een fluorescent eiwit gefuseerd aan peroxidase. De combinatie heet fluorescent indicator and peroxidase for precipitation and EM-resolution (FLIPPER). ‘Hierbij is het fluorescente eiwit een mFruit, een fluorescent label zichtbaar voor de optische microscoop. Peroxidase is op zijn beurt het enzym dat voor een elektronrijke donkere neerslag zorgt die een elektronenmicroscoop oppikt’, legt Giepmans uit. FLIPPER is weer verbonden met een nanobody, een klein antilichaam dat in staat is heel specifiek te binden aan het molecuul van interesse. Het geheel is een 3-in-1-probe, die goed kan ‘targetten’ en voor zowel een optisch als een elektrisch signaal zorgt. De probe is universeel bruikbaar, behalve voor CLEM ook voor lichtmicroscopie en elektronenmicroscopie afzonderlijk. Iedereen die beschikt over de genetische code kan hem maken. Bovendien is hij volgens Giepmans veel beter in labelen dan de huidige (niet-biologische) probes. ‘Verder kun je elk onderdeel van de probe naar gelang je onderzoek verwisselen. Zo kun je voor de mFruit uit alle kleuren van de regenboog kiezen, voor het peroxidase heb je de keuze uit verschillende types en nanobodies maak je op basis van je eiwit van interesse.’ Meer nanobodies Giepmans en collega’s toonden in hun publicatie in Histochemistry and Cell Biology in januari aan dat FLIPPER gekoppeld aan een nanobody goed in staat is twee types EGF-receptoren en het fluorescente eiwit GFP zichtbaar te maken met CLEM. ‘De probe zoals hij nu is, hoeft eigenlijk niet te worden verbeterd’, vervolgt Giepmans. ‘Het is nu vooral zaak meer nanobodies te gaan maken om daarmee meer targets te kunnen bestuderen in biomedisch onderzoek. Wij gaan nu kijken naar eiwitten betrokken bij DNA-schade in kanker en naar moleculen in de eilandjes van Langerhans in de alvleesklier, in het kader van type 1 diabetes-studies.’ Een probe die biologische moleculen ‘target’ en toont onder zowel de licht- als de elektronenmicroscoop is lastig te maken, maar het lukte Ben Giepmans in Groningen. Elk eiwit zichtbaar De probe is puur genetisch gecodeerd M.A. DE BEER/UMC GRONINGEN Marysa van den Berg Microscopie Microscopie

30 | juni 2018 I n vrijwel elke structuurbiologische publicatie van de laatste paar jaar gebruiken onderzoekers cryo-EM om de structuur van de onderzochte biomoleculen op te helderen. Je zou bijna vergeten dat die vorm van elektronenmicroscopie pas recentelijk doorbrak. Nederland speelde hierin een belangrijke rol. ‘De technologie op het gebied van sensoren, beeldvorming en data-analyse waarmee cryo-EM echt kon doorbreken, is tussen 2003 en 2008 ontwikkeld met Nederlands onderzoeksgeld’, zegt Peter Peters, hoogleraar nanobiologie aan Maastricht University. De technologische voorsprong die dat opleverde, maakt dat tot op heden vrijwel alle cryo-EM-apparaten in de wereld in de regio Eindhoven worden gebouwd. En de beste apparatuur voor samplevoorbereiding in Limburg. Peters: ‘Het is prachtig dat onderzoekers die cryo-EM lang beschouwden als ‘blobologie’ nu toonaangevende publicaties realiseren door hun voor röntgenkristallografie opgezette eiwitbibliotheken door de cryo-EM-wasstraat te halen. Maar we mogen de mensen niet vergeten die met vallen, opstaan en wetenschappelijke tegenwind deze techniek zo toegankelijk hebben gemaakt.’ Capaciteit Om ervoor te zorgen dat Nederland ook bij het gebruik van de hier ontwikkelde toptechniek in de voorhoede kan blijven meelopen, kende de Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (NWO) half april € 17 miljoen steun toe aan NEMI, de Nederlandse Elektronen Microscopie Infrastructuur, de overkoepelende organisatie van Nederlandse EMcentra die de opbouw coördineert van infrastructuur voor cryo-EM. Dat geld is hard nodig, weet Christoph Diebolder, senior scientific operator bij het Nederlands Centrum voor Elektronen Nanoscopie NeCEN in Leiden, waar de meest krachtige cryo-EM apparaten van Nederland staan. Ontwikkelingen op het gebied van de sensitiviteit van detectoren, de mate van automatisering en data processing hebben de technologische doorbraak van de laatste jaren mogelijk gemaakt. ‘Maar de toepassing van cryo-EM blijft een uitermate kostbare zaak’, zegt Diebolder. ‘Experimenten duren lang, met algauw enkele weken beamtime per experiment en daarna weken tot maanden rekentijd om alle data te verwerken. De benodigde apparatuur kost in aanschaf rond de € 6 miljoen en de servicecontracten om de apparaten draaiende te houden zijn ook tonnen per jaar.’ Dat houdt de beschikbaarheid van de techniek beperkt. Diebolder vervolgt: ‘We moeten de binnen Nederland beschikbare capaciteit daarom zo slim mogelijk inzetten en goed kiezen waar we het eerst en het laatst naar gaan kijken. Zeker nu cryoEM andere technieken als NMR en kristallografie gepasseerd is als eerste keus om structuren op te helderen.’ Nederlands cryo-EM-onderzoek moet vooral de goede vragen stellen, meent ook Friedrich Förster, hoogleraar cryo-EM aan de Universiteit Utrecht. En goede samples maken. ‘De vraag naar cryo-EM neemt snel toe. De infrastructuur blijft echter beperkt. Nederland maakt de beste apparatuur, maar de grootste afnemers zitten in het buitenland. Wij moeten ons in Nederland onderscheiden door efficiënt gebruik van de beschikbare middelen.’ Cellen en weefsels Förster ziet kansen in de samplepreparatie om het huidige arsenaal efficiënter te kunnen gaan inzetten . ‘Nu blijkt vaak pas na de data-analyse wat de kwaliteit van het onderzochte sample was. Als we ons in een eerder stadium kunnen vergewissen van de kwaliteit van de samples, kunnen we ervoor zorgen dat elk schot raak Een enkel eiwit in beeld brengen met elektronenmicroscopie was vijf jaar geleden nog een promotiewaardige klus. Nu is het routine. Structuren zichtbaar maken in levende cellen is de nieuwe uitdaging voor cryo-EM. In de cel kijken ‘De toepassing van cryo-EM blijft uitermate kostbaar’ Microscopie Harmen Kamminga

juni 2018 | 31 is. Dat verkort de gemiddelde experimenteertijd sterk.’ Voor routinematig toegepast onderzoek en diagnostiek blijft cryo-EM volgens de experts voorlopig te kostbaar. Maar het blijft niet bij het ophelderen van de structuur van single particles. ‘Met de snelheid waarmee we nu in de wereld cryo-EM-faciliteiten opbouwen, kijkt over vijf jaar niemand daar nog van op’, denkt Peters. ‘In China staan volgend jaar veertig sterke cryo-elektronenmicroscopen. Het genoom van de mens codeert voor rond de twintigduizend eiwitten. Het is een kwestie van tijd tot die allemaal in beeld zijn gebracht.’ Onderzoekers in Nederland kijken daarom alvast verder naar de structuur van biomoleculen in hun natuurlijke omgeving, in cellen en zelfs weefsels. Peters: ‘Ik werk al dertig jaar aan transmembraaneiwitten in witte bloedcellen. Maar ik kan ze pas sinds drie weken ook echt in die cellen zien zitten!’ ‘Eindelijk kunnen we veel van de schematische tekeningen in de studieboeken van de moleculaire biologie gaan vervangen door foto’s’, bevestigt Förster. ‘En in de fysiologische context zien wat er nu eigenlijk gebeurt als we bijvoorbeeld kankercellen proberen te bestrijden met antilichamen.’ Het eindelijk echt kunnen kijken in de cel brengt naast verrassende nieuwe informatie over de biologische structuren ook weer nieuwe technische onderzoeksvragen met zich mee. Peters: ‘We zijn uit de studieboeken gewend aan mooi ingekleurde cartoons, maar met cryo-EM zien we nu nog alles in hetzelfde ‘grijs’. Dat maakt verschillende structuren herkennen en onderscheiden nog een hele puzzel. Dat is op te lossen door de verschillende eiwitten uit te rusten met verschillende fluorescente vlaggetjes. Dat gereedschap is nu volop in ontwikkeling.’ Snelle inzage in 80 terabyte Het blijft een uitdaging om cellen en (kunstmatige) orgaantjes te ‘verglazen’ in plakjes die dun genoeg zijn voor elektronenmicroscopie. Verder spelen nieuwe vraagstukken rond de opslag en uitwisseling van de omvangrijke hoeveelheid data die elk cryo-EM-experiment genereert. Peters: ‘Voor wetenschappers is het van belang dat onze experimenten reproduceerbaar zijn. Maar hoe geef je een onderzoeksgroep in Baltimore even snel inzage in 80 terabyte aan onderzoeksdata uit Maastricht? En dat zijn dan nog maar de data van één experiment. Alleen die data opslaan vormt al een enorme uitdaging.’ Toch lijkt dergelijke belemmeringen wegnemen vooral nog een kwestie van tijd en geld. Diebolder: ‘Het beste voorbeeld van de grensverleggende kracht van cryo-EM is niet één voorbeeld, maar dat er op dit moment wekelijks een brede reeks nieuwe voorbeelden wordt gepubliceerd.’ X Nobelprijs De Nobelprijs voor de Scheikunde ging het afgelopen najaar naar drie wetenschappers die vanaf de jaren zeventig de basis legden voor de ontwikkeling van cryo-EM, een methode die elektronenmicroscopie (EM) geschikt maakte om structuurinformatie van biomoleculen te vergaren. De Brit Richard Henderson pionierde met EM bij het biomolecuul bacteriorhodopsine. De Duits-Amerikaanse Joachim Frank ontwikkelde een computermethode die door schaduwpatronen uit afzonderlijke tweedimensionale opnames te herkennen en combineren een goed 3D-beeld genereert. In de jaren tachtig demonstreerde hij die aanpak met een nieuw model van het ribosoom. De Zwitser Jacques Dubochet tot slot ontwikkelde een methode die het mogelijk maakt een waterig sample zeer snel te koelen tot -190 °C, zodat het aanwezige biologische materiaal in een glazige film gefixeerd raakt in zijn natuurlijke vorm, zonder structuur- en bundelverstorende ijskristallen. Zo leverden de Nobelprijswinnaars ieder afzonderlijk een cruciale bijdrage aan het ontstaan van cryo-EM. JOHAN JARNESTAD/THE ROYAL SWEDISH ACADEMY OF SCIENCES Microscopie

advertentie BETABANEN.NL DE BESTE BANEN VOOR BÈTA’S. BETABANEN.nl is de vacaturesite voor hoogopgeleide technici en andere bèta’s. Op BETABANEN.nl vind je banen in techniek, (bio)chemie en procestechnologie en de maritieme sector. Van researchers tot commercieel medewerkers, van chemici tot bètadocenten, van labmedewerkers tot ingenieurs, en van starter tot leidinggevende functies. Op de grote jobboards raak je vaak de weg kwijt in een oerwoud van aanbod. Bij BETABANEN.nl vind je alleen actuele vacatures die binnen jouw domein vallen, een snel en helder zoek lter en de e-mailservice op maat. Maak voor meer gemak een zoekpro el aan en ontvang wekelijks een vacaturemail met de banen die aan jouw persoonlijke zoekpro el voldoen. Ga naar www.betabanen.nl/accountaanmaken. Betabanen_Stopper_a4_102017.indd 1 07-11-17 09:07

juni 2018 | 33 Shuraila Stoppel Nanotechnologie ‘Het nanomedicine-veld ontwikkelt zich momenteel razendsnel’, zegt Jeroen Cornelissen, hoogleraar biomolecular nanotechnology aan Universiteit Twente. Cornelissen doet sinds 2005 fundamenteel onderzoek aan die medische toepassing van nanotechnologie en vertelt enthousiast: ‘In Nederland waren wij pioniers op dit gebied. Nieuwe kennis verkregen we in het begin vooral door trial-and-error. Nu we de achterliggende chemie steeds beter begrijpen, vindt er ook in andere landen, zoals China, veel onderzoek plaats naar toepassingen voor nanomedicine.’ Nanomedicine krijgt wereldwijd aandacht, omdat je er geneesmiddelen mee in kleine deeltjes kunt verpakken, waardoor het lichaam de medicijnen minder snel opruimt of afbreekt. En bovendien mogelijk efficiënter op de juiste plaats in het lichaam brengt, zoals in een tumor. In het kader van de Nationale Wetenschapsagenda subsidieerde onderzoeksinstelling NWO afgelopen zomer nog het onderzoek naar nanomedicine onder de noemer Startimpuls. Werkpaardvirus Cornelissen gebruikt verschillende virussen voor zijn nanomedicine-onderzoek, zoals plantenvirussen en bacteriofagen, voor zowel fundamenteel wetenschappelijke als therapeutische en diagnostische doeleinden. ‘Die virussen, wij noemen ze werkpaardvirussen, zijn ongevaarlijk voor mensen. We gebruiken ze als medicijndoosje, om medicijnen binnen het lichaam te vervoeren.’ Het antikankermedicijn doxorubicine is een voorbeeld van een medicijn dat je in virusdeeltjes verpakt om efficiënt naar kankercellen te vervoeren. ‘Maar we zetten ze ook in om een vaccinwerking in het lichaam te krijgen.’ Die vaccinwerking kan helpen bij kankerbestrijding. ‘Mijn Twentse collega-onderzoeker Nicole Steinmetz gebruikt een plantvirus, het cowpea mosaic virus, CPMV, om het onderdrukte immuunsysteem in longkanker opnieuw aan te zetten.’ De Twentenaren modificeren die virussen niet. CPMV heeft de vorm van een icosaëder. Ons immuunsysteem ruimt icosaëders van nature aspecifiek op. ‘Bij longkanker helpt dit om het immuunsysteem zo te beïnvloeden dat het de kankercellen ook uit de weg ruimt.’ De meest geavanceerde, op virus gebaseerde, nanomachientjes die momenteel in de praktijk toepassing vinden, zijn chemisch en biologisch onschadelijk gemaakte virussen. Het genetisch aangepaste herpesvirus, genaamd IMLYGIC van farmaceut Amgen, is er zo een. Je injecteert IMLYGIC in tumoren om huidkanker te behandelen. ‘IMLYGIC bevat het gen voor een humaan cytokine en zet het immuunsysteem, dat bij huidkanker ernstig onderdrukt is, weer aan. Je ziet dat de tumoren daadwerkelijk krimpen.’ Cornelissen werkt ook aan diagnostiek waarbij hij contrastmiddelen in hoge concentraties kan inbouwen in virussen. ‘Een biologisch stabiel virusdeeltje kan weliswaar het immuunsysteem beïnvloeden, maar het lichaam ruimt die moleculen niet onmíddellijk op. Wij, synthetisch chemici, kunnen de buitenkant heel gemakkelijk modificeren met herkenningsbakens of antilichamen. De virussen zijn als synthetisch platform breed toepasbaar bij bijvoorbeeld fluorescente beeldvorming of MRI-technieken.’ Multidisciplinair Het werkpaardvirus verdient zijn status doordat de chemie gemakkelijk te beïnvloeden is. Virussen zijn in grote hoeveelheden te kweken of isoleren uit bacteriën of planten. Je kunt ze genetisch modificeren, waardoor je de grootte en vorm kunt aanpassen. ‘We begrijpen die mechanismes steeds beter en kunnen veranderingen daardoor beter sturen. Het ultieme doel is nieuwe functies creëren, en zo’n deeltje zelf achter de tekentafel ontwerpen. We zouden synthetische en biologische bouwstenen kunnen combineren en onze eigen nanomachine ontwerpen. Biotechniek, traditionele chemie, farmaceutische- en medische input komen in dit ontwerp samen en door dit multidisciplinaire karakter is er een grote kans van slagen.’ Universiteit Twente zet virussen in als nanomedische toepassing. Een virus als medicijndoosje ‘Je ziet dat de tumoren daadwerkelijk krimpen’ Nanotechnologie

advertentie Uw partner voor Laboratoriumbenodigdheden, Life Science en Chemicaliën. www.carlroth.nl Huidvriendelijke nitrilhandschoenen Het beste voor uw handen: • Extra zacht met hoogste draagcomfort • Bijzonder goed tastgevoel • Vrij van latex typerende allergieën Onze succes-tip voor het lab! Te goed, om ze uit te trekken nitrilhandschoenen van Carl Roth Nu online bestellen en aan het gewinspel deelnemen onder www.rothnitril.de Bezoek ons! Hal 4.1/ F13 C2W_MeMo_NL_BE_NL_Nitrilhandschuhe_56x259.indd 2 09.05.2018 11:14:37 Sr Petrochemisch Analist Regio Rotterdam HLO analytische chemie Jr R&D Medewerker Regio Roosendaal HLO + formuleren, rheologie, FTIR Senior Chemisch Analist Regio Den Bosch HLO + 3 jaar, natchemie + NIR Analist Quality Control Regio Amsterdam MLO + HPLC, GC, ICP, AAS DSP Shift Coördinator Regio Groningen MLO/HLO met 3+ jaar ervaring Sr Chemisch Analist Regio Utrecht HLO + 5 jaar ervaring en ICP Experts in science staffing Laboratorium, QA, RA, Clinical, Sales LabResource biedt een gespecialiseerde recruitment service in geheel Nederland voor vaste en tijdelijke science- en laboratoriumbanen. Wij zijn op zoek naar startende en ervaren labprofessionals op MLO, HLO en WO niveau. Bekijk al onze vacatures op www.labresource.nl en schrijf je in! Tel: 020-4069750 - E-mail: [email protected] Vaisala breidt geaccrediteerde kalibratie uit met kooldioxide-instrumenten Vaisala, wereldleider in meettechnologie, breidt het serviceaanbod uit met ISO / IEC 17025 geaccrediteerde kooldioxide-kalibraties. Als eerste worden de geaccrediteerde kalibratiediensten aangeboden voor de Vaisala CARBOCAP® Carbon Dioxide GMP250 Serie. Later in 2018 zal de service ook beschikbaar zijn voor de Vaisala GMP220 Serie. De nieuwe geaccrediteerde kalibratieservice beantwoordt met name in de farmaceutische en voedingsmiddelenindustrie aan de kwaliteitseisen van de veiligheids- en productieprocessen. Nauwkeurige kooldioxidemeting helpt bij het handhaven van juiste pH-niveaus in de celcultuur en optimale binnen- of proceslucht. Onjuiste metingen kunnen leiden tot kostbare en onjuiste beslissingen of zelfs levensgevaarlijke situaties in de meest kritische toepassingen. MEER INFORMATIE 0477 855 038 (BELGIË), 06 28422031 (NEDERLAND), WWW.VAISALA.COM

#6 juni 2018 advertentie Veelzijdig single use Single use platform kan nu ook perfusieprocessen uitvoeren. De Sartorius ambr 250ht is een geautomatiseerd parallel bioreactorsysteem geschikt voor high througput tests. Het systeem bestaat uit 12 of 24 sinlge use mini-bioreactoren die nu ook geschikt zijn voor perfusie, naast de al beschikbare fed-batch minireactoren. De nieuwe ambr 250 ht perfusion is ontwikkeld voor het optimaliseren van de productie van therapeutische antilichamen. Het voordeel is volgens Sartorius dat geen investering nodig is in grote roestvrijstalen bioreactoren. Het proces kan in de ambr 250 ontwikkeld worden en later in kleinere single use bioreactoren opgeschaald, waardoor kosten en materiaal worden gespaard. www.sartorius.com Wetenschap in Zeeland Zeeland krijgt in 2020 een ‘Joint Research Center’. Het nieuwe laboratorium voor studenten van het mbo, hbo en wo komt in Middelburg. Het Rijk, de provincie, de gemeente Middelburg en de Vlissingse hogeschool HZ betalen samen de 21 miljoen euro die het lab gaat kosten. Het is de eerste stap op weg naar een Bèta Campus Zeeland, zeggen de initiatiefnemers. hz.nl Kijk, zonder handen! Integra heeft een pipetteerrobot op de markt gebracht. De nieuwe Assist Plus pipetteerrobot neemt de laborant alle routinetaken bij het pipetteren uit handen. Dat spaart tijd, levert minder pipetteer-armen op bij laboranten en is tevens nauwkeuriger en beter reproduceerbaar omdat de robot altijd op exact dezelfde manier pipetteert. De Assist Plus is compatibel met Integra’s Viaflo of Voyager elektronische pipetten en is volledig programmeerbaar. Elscolab is de leverancier in de Benelux. www.integra-biosciences.com “Blockchain in het lab is geen hype” Blockchain heeft misschien geen beste naam met dank aan de bitcoinhype. Maar de technologie die erachter zit kan het lab in de nabije toekomst veel voordelen brengen op het gebied van veilig omgaan met data. De wereld digitaliseert in hoog tempo en de veiligheid en integriteit van data is een steeds vaker terugkerend probleem. Dat is niet alleen van belang voor onze privacy, ook laboratoria hebben hiermee te maken. Denk aan het uitwisselen van medische gegevens van ziekenhuispatiënten. “Je wilt zeker weten dat er niet met je data gerommeld kan worden,” zegt Harry Boer, oprichter van DappDevelopment.com Hij is gespecialiseerd in blockchain en denkt dat die technologie de oplossing is voor het veilig vastleggen van data, ook op het lab. “Informatie zit nu vooral in centrale databases. Die zijn weliswaar beveiligd, maar als iemand kwaad wil kun je altijd inbreken. Een medewerker van het NFI wordt er bijvoorbeeld van verdacht haar eigen bloedmonsters te hebben gemanipuleerd om te verdoezelen dat ze met teveel alcohol achter het stuur zat. Dat kan niet wanneer je data vastlegt met behulp van de blockchaintechnologie. Die is per definitie 100% veilig,” aldus Boer. ONVERANDERBAAR “In een lab heb je veel verschillende partijen,” zegt Peter Boogaard, oprichter van Industrial Lab Automation en ervan overtuigd dat blockchain ook voor het lab gemeengoed zal worden. “Laboranten, leveranciers en externe labs werken samen. Daarnaast zijn er diverse controlepunten bij QA, regulations en customer care. Als iedereen met de blockchain werkt zijn alle data overal hetzelfde. Dat is data-integriteit by design.” Boer ziet alleen maar voordelen voor allerlei soorten laboratoria. “Het veilig uitwisselen van patiëntgegevens ligt voor de hand. Maar denk ook aan sensordata voor bijvoorbeeld fijnstofmetingen of bodemverontreinigingsdata. Daarvan wil je zeker weten dat er niet mee gerommeld wordt achteraf. Bij zaken over patentrecht wil je kunnen bewijzen dat jouw lab de uitvinding al heeft gedaan voordat de concurrent dat deed. Nu kun je data in een labjournaal aanpassen en zal het geen overtuigend bewijs zijn. Met blockchaintechnologie is dat bewijs er wel.”

advertentie SINGLE USE EVENT The Single Use Event When? September 11th 2018 Who? (bio)process technologists, (bio)pharmaceutical scientists, (bio)chemists, life scientists, biotechnologists, researchers and process managers Why? to meet decision makers and in uencers in this market Where? Benelux and Aachen area 300 visitors 25 Table-tops 11 lectures (2 keynotes) Contact Sales - Bas van den Engel [email protected] - +31 (0)6 423 06 937 C2W_ SingleUseEvent_210x297_HR.indd 1 12-01-18 13:29

LABTECHNOLOGY juni 2018 Colofon Labtechnology Magazine is een uitgave van Bèta Publishers. Labtechnology Magazine verschijnt in C2W/C2W Life Sciences, MeMo (Vlaanderen), Medicines en EVMI. Deze uitgave komt tot stand onder verantwoordelijkheid van Roeland Dobbelaer (uitgever), Bastienne Wentzel (tekst en redactie) en Bas van den Engel (sales). Voor meer informatie kunt u contact opnemen met Bas van den Engel: [email protected] / 0642306937 Persberichten naar Bastienne Wentzel: [email protected] Oplage: 22.500 Nog een voordeel is volgens Boogaard dat auditing ingebouwd zit in het systeem. “Het hele dataspoor is vastgelegd. Auditing gaat automatisch en kost dus veel minder tijd, geld en moeite.” VEILIG UITWISSELEN De bedoeling is volgens Harry Boer dat blockchaintechnologie als extra stukje wordt ingebouwd in bijvoorbeeld LIMS en LES systemen en in de software van het Internet of Things. “De laborant hoeft hier niets van te merken. Wanneer hij bijvoorbeeld een typefout maakt herstelt hij die gewoon met een opmerking erbij. Het gaat erom dat wijzigingen niet stiekem kunnen gebeuren. Het gaat ook om wat de klant wil. Die zal kiezen voor het lab met de veiligste manier om zijn data op te slaan en uit te wisselen.” Boer ontwikkelt met DappDevelopment. com een prototype van deze software. Daarbij krijgt hij vaak de vraag of het gedistribueerd opslaan van data wel veilig is. “Daarom kiezen wij voor een systeem waarbij permissies kunnen worden toegekend, in tegenstelling tot Bitcoin. Een ziekenhuis kan met deze private blockchaintechnologie bijvoorbeeld diverse laboratoria toegang geven en ook instellen of ze enkel data kunnen lezen of ook nieuwe data kunnen toevoegen. Zo weten we zeker dat patiëntendata niet op een pc in het buitenland terechtkomen. Want dat wil je niet, ook al kunnen zij niets met de versleutelde gegevens.” JONGE TECHNOLOGIE Boer weet zeker dat blockchain geen hype is. “Dit gaat gewoon komen. Het zal nog enkele jaren duren, want met name softwarebedrijven moeten het nog inbouwen.” Grote bedrijven zijn enthousiast, de ict-afdeling vaak wat minder, zegt Boer. “Daar speelt een gebrek aan kennis. Zij denken bijvoorbeeld dat het veel energie kost, net als de bitcoin. Maar dat is niet waar.” Boogaard denkt dat het nog drie tot vijf jaar duurt voordat de technologie het lab heeft veroverd. “Dit is een evolutie, net als de elektrische auto. De technologie is er al wel, maar de blockchaintoepassing moet nog in de applicaties ontwikkeld en getest worden.” De technologie is nog wel heel jong, zegt Boer. Dat zorgt voor kinderziektes wat betreft regulering en standaardisering. “Maar dat komt wel,” denkt hij. “Het belangrijkste probleem op dit moment is het gebrek aan kennis bij softwareontwikkelaars.” Boers software moet eind van het jaar klaar zijn om in te bouwen in labautomatiseringssystemen. “Dan is het afwachten of deze bedrijven dit van ons willen implementeren.” En de concentratie lood is 10 ppm De software genereert een unieke sleutel, in dit geval met de populaire SHA256-encryptie. Deze sleutel, de hash, wordt samen met het resultaat en bijvoorbeeld de datum en lokatie, geplaatst op de blockchain. Het resultaat zit nu in tientallen verschillende nodes op de blockchain. Iedereen met permissie kan het resultaat lezen maar data wijzigen kan niet, omdat de transactie-hash dan niet meer klopt. Iets toevoegen aan het resultaat kan wel. Daarmee maak je een tweede blok. Ook die data wordt gehashed. Het eerste blok mét sleutel plus het tweede blok krijgen een eigen, tweede sleutel. Deze hash is het resultaat van de eerste hash plus de gehashte data van het tweede blok (de loodanalyse). Zo zit de eerste beveiliging verweven in de tweede en is de hele keten van blokken (blockchain) beveiligd tegen wijzigingen. De laborant voert resultaten in het LIMS in. Deze data vormen een transactie of ‘blok’. Labdata versleutelen De blockchain is bekend vanwege cryptomunten, maar is slechts een van de vele Distributed Ledger Technologies (DLT). Daarbij gaat het erom dat data niet centraal wordt opgeslagen maar gedistribueerd op een groot aantal computers vaak op verschillende plekken. Deze worden nodes genoemd en zijn meestal de computers van de aangesloten organisaties. Vanaf een node kan data worden toegevoegd aan de ledger (Engels voor grootboek). Dat heet een transactie. Daarvoor wordt gecontroleerd of degene die de data wil toevoegen wel hiertoe bevoegd is. Zo ja, dan worden de data gehashed. Hashing is een one-way encryptie, het onomkeerbaar versleutelen van data tezamen met de hash van een eventuele voorafgaande transactie. Hashing zorgt ervoor dat de data onveranderbaar zijn, een belangrijke eigenschap van de blockchain-technologie. Verander je namelijk de data, dan klopt de hash niet meer met die van de andere transactieblokken. Veranderingen zijn zo altijd te traceren. De concentratie arseen is 100 ppm = 4bad2e4f64d2568fb0c8e81f9 b18699c40d30bb8b2be97- bebbb0317b69641cd5 = 66d76ef6b611932ab1e74b58 86c10945e835e189373765fb 668b765270346c4c “Als iedereen met de blockchain werkt zijn alle data overal hetzelfde. Dat is data-integriteit by design” Labdata versleutelen De blockchain is bekend vanwege cryptomunten, maar is slechts een van de vele Distributed Ledger Technologies (DLT). Daarbij gaat het erom dat data niet centraal worden opgeslagen maar gedistribueerd op een groot aantal computers vaak op verschillende plekken. Deze worden nodes genoemd en zijn meestal de computers van de aangesloten organisaties. Vanaf een node kunnen data worden toegevoegd aan de ledger (Engels voor grootboek). Dat heet een transactie. Daarvoor wordt gecontroleerd of degene die de data wil toevoegen wel hiertoe bevoegd is. Zo ja, dan worden de data gehashed. Hashing is een one-way encryptie, het onomkeerbaar versleutelen van data tezamen met de hash van een eventuele voorafgaande transactie. Hashing zorgt ervoor dat de data onveranderbaar zijn, een belangrijke eigenschap van de blockchain-technologie. Verander je namelijk de data, dan klopt de hash niet meer met die van de andere transactieblokken. Veranderingen zijn zo altijd te traceren. De laborant voert resultaten in het LIMS in. Deze data vormen een transactie of ‘blok’. De software genereert een unieke sleutel, in dit geval met de populaire SHA256-encryptie. Deze sleutel, de hash, wordt samen met het resultaat en bijvoorbeeld de datum en lokatie, geplaatst op de blockchain. Het resultaat zit nu in tientallen verschillende nodes op de blockchain. Iedereen met permissie kan het resultaat lezen maar data wijzigen kan niet, omdat de transactie-hash dan niet meer klopt. Iets toevoegen aan het resultaat kan wel. Daarmee maak je een tweede blok. Ook die data worden gehashed. Het eerste blok mét sleutel plus het tweede blok krijgen een eigen, tweede sleutel. Deze hash is het resultaat van de eerste hash plus de gehashte data van het tweede blok (de loodanalyse). Zo zit de eerste beveiliging verweven in de tweede en is de hele keten van blokken (blockchain) beveiligd tegen wijzigingen.

advertentie De Koninklijke Vlaamse Chemische Vereniging (KVCV) is de beroepsvereniging van alle Vlaamse chemici en biowetenschappers, ongeacht hun diploma. De KVCV wil de brug slaan tussen onderwijs, industrie en maatschappij. Leden ontvangen, als onderdeel van het lidmaatschap, Mens & Molecule, het onafhankelijk vaktijdschrift voor chemisch en biotechnologisch Vlaanderen. Het lidmaatschap biedt tevens andere KVCV-voordelen, zoals aanzienlijke kortingen op lezingen en symposia, korting bij de aankoop van boeken, didactisch materiaal en andere abonnementen (onder andere Chemische Feitelijkheden). Een gewoon lidmaatschap kost € 55* per jaar. Young professionals of studenten betalen respectievelijk € 30,- en € 12,-. Schrijf vandaag nog in via www.kvcv.be/lidmaatschap! * een regulier abonnement op Mens & Molecule, zonder KVCV-lidmaatschap, kost € 60,- KVCV Groenenborgerlaan 171 2020 Antwerpen T. +32 (0)479 60 12 32 E [email protected] www.kvcv.be GEEN NUMMER MISSEN. WORD NU LID VAN DE KVCV ✂ Ik neem volgend lidmaatschap, inclusief abonnement op Mens & Molecule (aankruisen): Standaard lidmaatschap aan € 55,- (€ 45 met eenmalige korting mits domiciliëring) Young professional lidmaatschap aan € 30 (t/m 29 jaar, met kopie identiteitskaart) Studenten lidmaatschap aan € 12,- (met kopie studentenkaart) Lidmaatschap secundaire scholen aan € 165,- Lidmaatschap universiteiten en hogescholen aan € 363,- Betalingsmethode: Stuur mij een formulier voor domiciliëring van het lidgeld Ik stort vandaag het verschuldigde bedrag op rekeningnummer “IBAN: BE04 4310 6848 8131; BIC: KREDBEBB” van KVCV, Groenenborgerlaan 171, 2020 Antwerpen Ik betaal via de contactpersoon aan mijn hogeschool of universiteit Voornaam: Achternaam: m / v Straat: Nr.: Bus: Postcode: Gemeente: Tel/gsm: Geboortedatum: E-mail: Studie: Instelling: Datum: Handtekening: Voor leden van de KVCV #10 Jaargang 13 december 2017 Chemie nieuwe stijl Europees geld Is Europese onderzoeksfi nancier ing een oplossing voor de krappe nationale budgetten in Vlaanderen en Nederland? X Pagina 26 Hans Keuken De oprichter van Process Design Center adviseert de industrie al 30 jaar over hoe zij haar processen kan optima liseren. X Pagina 14 (Bio)procestechnologie In deze editie leest u over innoverende bulkchemie, de pilotplant van Sabic en nieuwe kansen voor gft-afval. X Pagina 18 Memo_Mens & Molecule 10_2 1 23-11-17 14:38 Bon sturen naar KVCV vzw, Groenenborgerlaan 171, 2020 Antwerpen Aanmelden kan ook online via www.kvcv.be/lidmaatschap 601_KVCV_MeMo_Stopper_A5_012018.indd 1 11-01-18 15:35 Commercieel ingesteld en affiniteit met life sciences? Wil jij (bio)farmaceutische bedrijven adviseren over single-use technologie, filtratie, monstername en slangen? Word dan onze nieuwe commerciële collega in de binnendienst. Meer weten? Ga naar www.hitma.nl/vacature Werken of stage lopen in de techniek? Ga naar www.werkenbijhitma.nl

juni 2018 | 39 ‘Als jij zegt dat je dat kunt, mag je hem nu inbouwen.’ Woorden van die strekking sprak Peter van Doesum, directeur van Denios, twee jaar geleden op een beurs tegen Tom Baele, oprichter en directeur van het Vlaamse bedrijf iSense it. Baele had Van Doesum benaderd met zijn iMaxi, een compact monitoringapparaat dat verschillende sensoren combineert en realtime op afstand is uit te lezen. Van Doesum zag een kans voor zijn opslagsystemen voor gevaarlijke stoffen. Differentiëren Direct na het gesprek kwam er op de beursvloer een rol dubbelzijdig tape tevoorschijn en na enige configuratiestappen in de software werkten beide systemen al samen. Van Doesum en Baele kijken er met een glimlach op terug. Van Doesum: ‘Nu bieden we twee versies aan van het monitoringssysteem van iSense it in negen verschillende producten.’ Baele vult aan: ‘Het systeem is bovendien plug-and-play, kan ook achteraf worden ingebouwd en leveren we desgewenst geprevalideerd aan.’ Van Doesum legt uit waar de wens voor een dergelijk systeem vandaan kwam. ‘Eerst leek het ons een goed idee om zo veel mogelijk te meten en te volgen. Maar veel klanten hebben te maken met bedrijfsgeheimen en zitten er helemaal niet op te wachten dat iemand met hun processen meekijkt. Dus staken we het anders in. Niet langer ligt de nadruk op de processen volgen, maar op onze expertise aanbieden op het gebied van veiligheid. Daar komt dan de iMaxi om de hoek kijken.’ ‘Ons systeem is namelijk schaalbaar en zeer goed te differentiëren’, licht Baele toe. ‘We kunnen met onze software precies bepalen wie wat te zien krijgt. Veiligheidsfunctionarissen, de directeur, de leverancier, de verschillende niveaus in een tank, het temperatuurverloop in een opslagkast: iedereen kan iets anders te zien krijgen of op een ander moment worden geïnformeerd. Dat vinden klanten prettig uit oogpunt van bedrijfsgeheim, maar het vergroot ook de veiligheid.’ De als psycholoog geschoolde Baele zegt dat ‘de menselijke hersenen vooral falen in moeilijke situaties’. ‘Als je de human error uit een proces weet te halen of weet te minimaliseren, vergroot je automatisch de veiligheid.’ Geen overbodige informatie In het systeem van iSense it is veel aandacht besteed aan ergonomie: ‘taalneutrale’ visuele presentatie van data, schaalbaarheid, een verregaande automatisering en geen overbodige informatie. Baele: ‘Zaken als rapporten na calamiteiten en kwartaaloverzichten worden automatisch gegenereerd en verzonden naar de juiste personen. Data wordt automatisch gevalideerd en slaan we dan op in de cloud.’ Van Doesum besluit met een inzicht dat hij kreeg tijdens de implementatie van het systeem van Baele. ‘Een klant zit er niet op te wachten dat je hem overvoert met technische mogelijkheden. Je moet focussen op het aanpakken van een enkel probleem en iemand vervolgens overtuigen van de meerwaarde van jouw oplossing.’ X Tom Baele van iSense it licht op 19 juni zijn visie op automatisering van monitoring toe tijdens het Labtechnology Monitoring & Veiligheid Seminar in de Galgenwaard. Meld je nu aan op www.labtechnology-monitoring.com. X Dit artikel is tot stand gekomen in samenwerking met onze partners Denios en iSense it. Het van oorsprong Duitse Denios en het Vlaamse iSense it sloegen de handen ineen voor een bijzondere samenwerking op het gebied van monitoring van gevaarlijke stoffen. Realtime-inzicht én -toezicht ‘Met onze software bepalen we precies wie wat te zien krijgt’ Partner content Labautomatisering

40 | juni 2018 Er is veel aan het veranderen in de industrie. We bevinden ons in de vierde industriële revolutie, ofwel Industrie 4.0. Dat is de trend van toenemende automatisering en digitalisering in industriële fabricage. Het Internet of Things, de cloud, kunstmatige intelligentie en machine learning zijn er belangrijke onderdelen van. Voor bioprocessing en voor het laboratorium gaat het dan om apparatuur, sensoren en reactoren koppelen. De automatisch verzamelde data gebruik je om voorspellingen te doen en om het proces te optimaliseren. ‘Eén manier is een digital twin maken’, zegt Sampath Kandala, director digital product management & partnerships bij GE Healthcare. Daarbij verzamel je continu data, bijvoorbeeld van een bioreactor in bedrijf. Met die data, zoals temperatuur, pH, roersnelheid enzovoort, train je een model met behulp van mechanistische en statistische modellen en machine learning. ‘Die digitale tweeling kan veel beter voorspellen hoe het proces loopt. Je kunt bijvoorbeeld inzicht krijgen in celdichtheid, product-titer of glucose- en lactoseconsumptie. Hiermee kun je afwijkingen in het proces veel eerder detecteren’, legt Kandala uit. Centrale dataverzameling GE Healthcare heeft al een digitale tweeling staan van een single-use-mixer op productieschaal en test een prototypetweeling van een bioreactor. De implementatie zal nog wel even duren, denkt Kandala, vooral vanwege de hoge investeringen. Maar er zijn grote voordelen voor producenten. ‘De verzamelde data kun je gebruiken om geneesmiddelontwikkeling en productieprocessen te versnellen.’ De laatste jaren is vooral veel vooruitgang geboekt op het gebied van systemen koppelen en automatiseren. Voorheen had elk apparaat een eigen besturingsprogramma. De fabrikant schreef het er speciaal voor. Het produceerde zijn eigen rapporten, bijvoorbeeld in Excel of in een eigen formaat. ‘Dat is aan het veranderen’, signaleert Bert Lindemulder, manager bij Infors Benelux. ‘Steeds meer apparaten worden geïntegreerd in het bioproces. Data worden centraal verzameld en de software die alles aanstuurt is steeds vaker webbased. Daardoor wordt het veel makkelijker om samen te werken met grote groepen, ook internationaal.’ Infors ontwikkelde bijvoorbeeld het Eve-softwarepakket, dat niet alleen de eigen bioreactoren kan aansturen, maar ook die van de concurrenten en allerlei soorten schudders, sensoren en analyseapparatuur. Ook Erik Kakes, sales- en marketingdirecteur bij Applikon Biotechnology, ziet de voordelen van een gekoppeld systeem. ‘Tien jaar geleden had ieder apparaat zijn eigen pakket. Het was één ding om een kweek te kunnen maken, maar een laborant was wel meer dan de helft van zijn tijd kwijt om alle data te analyseren. Nu bieden wij via Lucullus PIMS, Process Information Management System, alles in één pakket.’ Het is belangrijk dat dit soort data toegankelijk is met gebruiksvriendelijke software, aldus Jahir Kololli, product manager bij Ook de bioprocesindustrie ontkomt niet aan vergaande digitalisering. Daarbij gaat het niet alleen om het vervangen van de lokale pc door webbased applicaties. Alle onderdelen van het proces worden gekoppeld en geautomatiseerd. Snellere en betere processen tegen lagere kosten zijn het resultaat. De digitale toekomst van bioprocessing ‘Afwijkingen in het proces kun je veel eerder detecteren’ Bioprocestechnologie Partner content

juni 2018 | 41 Hamilton. ‘Klanten vragen niet om de software zelf, die vragen om een oplossing. Ze willen bijvoorbeeld eenvoudig het proces kunnen vastleggen en troubleshooten. Onze ArcAir-software ondersteunt het proces.’ De software stelt de operator beter in staat om naast meetwaarden ook diagnostische gegevens uit te lezen. Daardoor kan hij beter anticiperen op veranderingen en daarmee onnodige downtime voorkomen. Kololli: ‘En met de offline-calibratietool vereenvoudig en verkort je het voorbereiden van een experiment aanzienlijk. De software ziet er hetzelfde uit op een pc, laptop, tablet of mobiel, zodat je er niet steeds opnieuw aan hoeft te wennen. Een experiment opstarten is versimpeld van tien stappen tot slechts vier.’ Snel opschalen ‘Een ander groot voordeel van de geïntegreerde software ligt op het vlak van procesoptimalisatie’, zegt Lindemulder. ‘Gebruikers willen eenvoudig een experiment kunnen ontwerpen en plannen. Ook procesoptimalisatie hoort daarbij.’ De software helpt een serie experimenten te ontwerpen waarbij diverse parameters worden De digitale toekomst van bioprocessing

advertentie The scalable DeltaV™ solution for bioreactors in your lab V-Control The V-Control platform is all you need to control your bioprocess. Manage your data from discovery to production by seamless technology transfer and scalable data transfer. Get in touch to find out how this turn-key automation solution brings you shorter lead times and lower development costs. The V-Control platform is all you need to control your bio process. Manage your data from discovery to production by seamless technology transfer and scalable data transfer. Get in touch to find out how this turn-key automation solution brings you shorter lead times and lower development costs. [email protected] | www.applikon-biotechnology.com APPK_V_Control_ADV_A4_MEI18.indd 1 28-05-18 18:02

juni 2018 | 43 advertentie gevarieerd. De processen worden automatisch geanalyseerd en er rolt een rapport uit met het optimale proces. Die optimalisatie werkt met de nieuwe softwareoplossing, V-Control (ontwikkeld in samenwerking met Emerson op basis van diens DeltaV software), ook tussen het lab en de productieplant, aldus Kakes. ‘Een industrieel softwarepakket is traditioneel veel gecompliceerder en daarmee veel duurder dan voor het lab. De voornaamste reden daarvoor is dat je in productie veel meer veiligheid moet inbouwen. Alle systemen zijn daarom dubbel uitgevoerd en data moet je veilig opslaan.’ Het V-Control pakket van Applikon is qua bedienbaarheid gelijkgemaakt voor lab en productie. Daardoor kun je een proces dat in het lab is ontwikkeld direct opschalen voor productie, zonder verrassingen. Kakes: ‘De recepten zijn hetzelfde. Daardoor kun je heel snel van het lab via pilot plant naar productie. Dat scheelt veel tijd voor onze klanten. Verbeteringen uit het lab kun je ook direct in productie uitproberen, omdat de software dat ondersteunt.’ Doordat de software alle data centraal opslaat en analyseert wordt probleemoplossing ook veel eenvoudiger. Alle gegevens van de processen zitten namelijk in hetzelfde systeem. Als er iets fout gaat in productie, kun je eenvoudig nagaan waar de verschillen zitten met het labexperiment dat wel goed gaat. Deze zogeheten audit trail en traceability zijn dus van groot belang, met name voor biomaterialen die je volgens GMP en FDA moet produceren, zoals geneesmiddelen en vaccins. Lindemulder: ‘Alle veiligheidsmaatregelen zijn in de software gebouwd. Alles wordt gelogd en je kunt bepalen wie welke toegang krijgt.’ ‘Flexibele labs zoals het FlexFactory biomanufacturing-platform van GE Healthcare zijn mogelijk geworden dankzij automatisering in combinatie met single-use-technologie’, zegt Kandala. ‘Gecombineerd met een automatiseringsplatform zijn monitoring en controle van het proces en datamanagement veel eenvoudiger en kunnen we voldoen aan de regels voor audit trails van de FDA.’ ‘Klanten vragen niet om de soft- ware, maar om een oplossing’ XApplikon Biotechnology Applikon Biotechnology ontwikkelt en produceert geavanceerde bioreactorsystemen, van laboratoriumschaal via pilot plants tot productiefaciliteit. Behalve in bioreactoren is Applikon Biotechnology actief in procescontrole, -analyse en -automatisering. Voor zijn klanten levert het bedrijf complete en betrouwbare oplossingen voor de bioprocesindustrie om zo bij te dragen aan een betere kwaliteit van leven. Zo brengt het bedrijf dit jaar V-Control op de markt, de DeltaV-automationoplossing ontworpen voor bioreactoren in het lab. Het hoofdkwartier staat op het Science Park Technopolis in Delft met dochterondernemingen in de VS en het VK en distributeurs in meer dan dertig landen. XInfors Benelux Infors Benelux is onderdeel van Infors-HT, een Zwitserse leverancier van apparatuur voor biotechnologische systemen. Het bedrijf levert, installeert en onderhoudt bioreactoren, incubatieschudders en bioprocess-software voor allerlei bedrijven in de Benelux. Dit doet het voor zowel processen op kleine schaal als voor grote systemen tot 1.000 l. Het specialisme van Infors Benelux is leveren aan R&D-processen.

advertentie WE BRING LIFE TO YOUR LABORATORY. Explore & get your free demo at www.infors-ht.com/eve Shakers | Bioreactors | Bioprocess Platform Software www.infors-ht.nl Connect and manage different systems. One single solution to unify all your equipment and data. eve® – the revolutionary bioprocess platform software. © Space Telescope Science Institute

juni 2018 | 45 advertentie Cellen in de gaten houden Ook de cellen in bioreactoren worden steeds beter in de gaten gehouden. Volgde je de voortgang van het proces in een bioreactor tien jaar geleden nog vooral met een pH-meter, een zuurstofsensor en een thermometer, de laatste jaren zijn geavanceerde technieken gemeengoed geworden. Zo zijn bioreactoren voorzien van een HPLC, een IR- of een Raman-detector die inline-chromatogrammen of spectra opneemt. Een microscoop of andere imagingtechniek houdt de vorm van de cellen in de gaten en telt hoeveel er zijn. Zo biedt Ovizio, een spin-offbedrijf van de Vrije Universiteit Brussel, een imagingsysteem om cellen automatisch te tellen en analyseren en de kwaliteit daarvan te controleren. Een biomassasensor meet hoeveel cellen er nog in leven zijn in de reactor. Al die mogelijkheden zorgen voor een veel betere controle over het bioproces. In plaats van dat je het product maakt en pas de kwaliteit controleert als het proces is afgerond, kun je tijdens het proces al zien dat de kwaliteit voldoet aan de normen en je kunt eerder bijsturen als er iets niet klopt. Daarvoor is wel meer nodig dan alleen een pH- of een zuurstofmeting. Direct na het proces is al duidelijk dat het product, zoals een vaccin, aan de kwaliteitsnorm voldoet. Het product kan dus veel eerder op de markt worden gebracht. Dat scheelt kosten, maar voor bioproducten is een snelle time-to-market extra belangrijk. Veel van die producten zoals vaccins zijn maar beperkt houdbaar. Hoe sneller ze op de markt komen, hoe langer er tijd is om ze te verkopen en gebruiken. Ontwikkelingen in sensoren ‘Er valt ook nog veel te ontwikkelen aan de traditionele sensoren’, vertelt Kololli van Hamilton. ‘Onderhoud aan pH-sensoren wordt steeds belangrijker, omdat de kwaliteit en de levensduur sterk zijn verbeterd.’ Veel klanten weten nog niet dat ze in het verlengde daarvan veel geld kunnen besparen, denkt Kololli. ‘pH is pH, denken de meesten. Maar het onderhoud van een pH-sensor is duur. Daarnaast denken veel klanten nog dat ze voor elke sensor een transmitter moeten installeren.’ Een transmitter is de versterker die het analoge signaal vertaalt naar een digitaal signaal dat de software begrijpt. ‘Kalibratie en rapporten genereren kosten veel tijd en daarmee geld’, legt Kololli uit. Daarom ontwikkelde Hamilton de digitale ARCsensor met geïntegreerde transmitter en schreef een brochure om klanten voor te rekenen dat ze bijna de helft kunnen besparen op hun pH-sensor. ‘Het is onze taak om klanten hierover te informeren. Aan de pH-meting zelf valt niet meer zoveel te verbeteren, maar deze kostenbesparing wordt steeds belangrijker.’ Sensoren worden ook steeds meer ontwikkeld speciaal voor single-use. Daarbij is de optische sensor in opkomst. Vooral voor zuurstofmetingen werkt dat goed. De meting is gebaseerd op fluorescentie. De fluorofoor, het deel van de sensor dat de fluorescentie meet, zit aan de binnenkant van de single-usezak en is bestand tegen gammastraling voor sterilisatie. De elektronica wordt aan de buitenkant van de zak aangesloten en hergebruikt. Kololli legt uit: ‘Je ziet dat de optische sensoren de klassieke polarisatiesensoren op dit gebied langzaam aan het verdringen zijn, omdat de meting sneller is en bij lage concentraties zuurstof ook nauwkeuriger dan een klassieke zuurstofsensor.’ Ook Hamilton werkt aan die speciale sensoren. Zo ontwikkelde het bedrijf naast een optische zuurstofsensor ook een single-use-pH-sensor, de OneFerm. Die heeft een single-use-glaselektrode in de reactorzak. De kostbare elektronica zit buiten de zak en wordt steeds opnieuw gebruikt. Microreactoren ‘Met de opkomst van single-use krijgt de ontwikkeling van sensoren een push. Maar die sensoren worden eveneens ontwikkeld voor kleinere reactoren, microreactoren. Dat is ook een trend. Continue processen zijn al kleiner dan batchprocessen. Productieprocessen voor celtherapiëen zijn nog kleiner en er is meer variatie mogelijk’, stelt Kakes van Applikon. Daarnaast is de concentratie van cellen in de reactoren steeds hoger, een zogeheten hoge titer of celdichtheid, zodat bij een batch of proces meer product ontstaat. X Dit artikel is tot stand gekomen in samenwerking met onze commerciële partners Applikon Biotechnology, GE Healthcare Life Sciences, Hamilton Bonaduz AG en Infors Benelux. XHamilton Bonaduz AG Hamilton is een van oorsprong Amerikaans bedrijf met meer dan 1.400 werknemers wereldwijd en een grote R&D- en productielocatie in Bonaduz, Zwitserland. Het bedrijf houdt zich onder meer bezig met robotica, hoogwaardige opslag onder lage temperatuur en analyseapparatuur. Het werkt veel aan manieren om singleuse- en continue analyse mogelijk te maken. Afgelopen jaar bracht Hamilton een nieuwe versie van de ArcAir software uit, een platform voor de besturing en monitoring van de Hamilton Arc-sensoren. XGE Healthcare Life Sciences GE Healthcare Life Sciences heeft een brede expertise op het gebied van onder meer medische beeldvorming, geneesmiddelenontdekking en biofarmaceutische productietechnologieën. Het probeert bedrijven die met cellen werken te helpen om hun productie zo efficiënt mogelijk te maken. Zo is het bedrijf betrokken bij veel projecten rondom vaccins en gentherapie. Ook biedt het met zijn FlexFactory een complete singleuse-fabrieksinstallatie die bedrijven zo kunnen gebruiken. Afgelopen jaar heeft het bedrijf onder meer samen met Fujifilm Diosynth die single-use-bioproductiefaciliteiten ontwikkeld. ‘Je kunt heel snel van lab via pilot plant naar productie’

advertentie gelifesciences.com/aktareadyflux Reduce cross contamination risk, address bioburden challenges, and expedite changeover time with the ÄKTA™ readyflux single-use system. This automated single-use filtration system for pilot- and small-scale manufacturing will ensure consistent process performance in both upstream and downstream workflows. Make your bioprocessing manufacturing more efficient with the compact and versatile ÄKTA readyflux system. Bring confidence to filtration GE, the GE Monogram, and ÄKTA are trademarks of General Electric Company. © 2017 General Electric Company. GE Healthcare Bio-Sciences AB, Björkgatan 30, 751 84 Uppsala, Sweden. 29272682 AA 06/2017 20180528 Belignum Sales Manager Nederland + foto_FC.indd 1 29-05-18 11:54 EXCELLENCE IS: Online Viable Cell Density Monitoring Collect More Actionable Data and Optimize Yield with Real-Time Process Adjustments using Incyte Sensors Attain real-time measurements of viable cell density with clear, up-to-date information. With Incyte, critical events that could have been missed between off-line samples are now immediately recognizable. © 2018 Hamilton Company. All rights reserved. Hamilton Bonaduz AG CH-7402 Bonaduz, Switzerland [email protected] www.hamiltoncompany.com Download our real-life applications eBook to learn more: hamiltoncompany.com/cd Achema 2018 Hall 11.1 Booth F43

advertentie advertentie gelifesciences.com/aktareadyflux Reduce cross contamination risk, address bioburden challenges, and expedite changeover time with the ÄKTA™ readyflux single-use system. This automated single-use filtration system for pilot- and small-scale manufacturing will ensure consistent process performance in both upstream and downstream workflows. Make your bioprocessing manufacturing more efficient with the compact and versatile ÄKTA readyflux system. Bring confidence to filtration GE, the GE Monogram, and ÄKTA are trademarks of General Electric Company. © 2017 General Electric Company. GE Healthcare Bio-Sciences AB, Björkgatan 30, 751 84 Uppsala, Sweden. 29272682 AA 06/2017 20180528 Belignum Sales Manager Nederland + foto_FC.indd 1 29-05-18 11:54 EXCELLENCE IS: Online Viable Cell Density Monitoring Collect More Actionable Data and Optimize Yield with Real-Time Process Adjustments using Incyte Sensors Attain real-time measurements of viable cell density with clear, up-to-date information. With Incyte, critical events that could have been missed between off-line samples are now immediately recognizable. © 2018 Hamilton Company. All rights reserved. Hamilton Bonaduz AG CH-7402 Bonaduz, Switzerland [email protected] www.hamiltoncompany.com Download our real-life applications eBook to learn more: hamiltoncompany.com/cd Achema 2018 Hall 11.1 Booth F43

advertentie ACTA is de grootste opleiding tandheelkunde van Nederland, nummer 4 op de QS ranking onderzoek en streeft een inclusieve en diverse werkomgeving na. Voor de subsecti e Orale Biochemie zoeken we een: Hoogleraar Orale Biochemie (0,8 – 1,0 ft e) Het onderzoek van ACTA is in de laatste jaren meer geconcentreerd geraakt rond twee hoofdprogramma’s ‘Orale infecti es en ontstekingen’ en ‘Orale regenerati eve geneeskunde’. Het onderzoek van de nieuwe hoogleraar zal binnen één van deze programma’s passen. Het wetenschapsgebied van Orale Biochemie behelst in brede zin de bestudering van moleculaire processen die een rol spelen binnen de tandheelkunde. Tot op heden heeft de secti e Orale Biochemie van ACTA het onderzoek naar de rol van speeksel, de mondvloeistof, als speerpunt gekozen. Al het wetenschappelijk personeel is aangesteld bij de afdeling Mondgezondheidswetenschappen. De afdeling is onderverdeeld in 12 secti es, waaronder de secti e ‘Parodontologie en Orale Biochemie’. Parodontologie en Orale Biochemie worden beiden erkend als subsecti es. De hoogleraar Orale Biochemie is tevens hoofd van de subsecti e Orale Biochemie. Profi el De ideale kandidaat: • heeft ruime onderzoekservaring, blijkend uit toonaangevende Nederlandstalige en internati onale publicati es, beurzen en/of andersoorti ge wetenschappelijke erkenningen; • is expert op het gebied van biochemie met kennis van systeembiologie, kennis van bio-informati ca is een pré; • is gepromoveerd en heeft ervaring met het begeleiden van wetenschappelijk onderzoek en het vermogen daarbij sti mulerend op te treden; • beschikt over de vereiste kennis, ervaring, netwerken en doorzetti ngsvermogen om nati onale en internati onale subsidies te verwerven en samenwerkingsverbanden aan te gaan; • heeft affi niteit met het geven en coördineren van onderwijs, het begeleiden van bachelor- en masterstudenten en promovendi; • heeft aantoonbare didacti sche en contactuele kwaliteiten; • heeft affi niteit met managementt aken; • is bereid in overleg met collega’s binnen de secti e wisselende onderwijstaken te verrichten. Inlichti ngen Voor inlichti ngen over deze functi e kunt u contact opnemen met de heer prof. dr. A. Feilzer, decaan van de Faculteit der Tandheelkunde, via [email protected] Aanstelling Aanstelling geschiedt in de functi e van Hoogleraar 2 conform de CAO Nederlandse Universiteiten en vindt plaats in overleg voor een periode van vijf jaar. Sollicitati e U kunt uw sollicitati e inclusief C.V. en een lijst van publicati es, onder vermelding van vacaturenummer 018, vóór 18 juni 2018 sturen naar [email protected] ter att enti e van mevrouw H. Bouzrou, personeelsadviseur. Voor meer informati e kunt u terecht op www.acta.nl ACTA is het samenwerkingsverband van de Faculteit der Tandheelkunde van de Universiteit van Amsterdam en de Vrije Universiteit Amsterdam. ACTA verricht wetenschappelijk onderzoek, geeft onderwijs en verleent pati ëntenzorg op het terrein van de tandheelkunde. Internati onaal gezien is ACTA toonaangevend in onderzoek en onderwijs. Bij ACTA werken circa 500 medewerkers en volgen circa 900 studenten de opleiding Tandheelkunde. Dagelijks levert men aan circa 600 pati ënten tandheelkundige zorg. ACTA_210x297.indd 1 24-05-18 11:51

juni 2018 | 49 tuur en natuur. Mijn mooiste reizen zijn naar Myanmar, Argentinië, Chili en Bolivia geweest. Daarnaast spreekt nouveau cirque mij erg aan. Dat is een combinatie van traditionele circuskunsten en theater, vooral bekend van Cirque du Soleil. Zelf heb ik als sport acrobatiek gedaan en nouveau cirquestraatfestivals georganiseerd.’ Frank Sekeris X In het volgende C2W stellen wij Harry Bitter aan je voor. Heb je interesse om jezelf voor te stellen aan onze lezers? Stuur dan een mail naar Frank Sekeris ([email protected]) onder vermelding van ‘Maak kennis met…’. Wat is de grootste uitdaging voor de chemie in de komende vijf jaar? ‘We kunnen al veel materialen maken met tal van nuttige eigenschappen. Die zijn doorgaans opgebouwd uit vele componenten, die door onderlinge interacties en bewerkingsstappen resulteren in een product met de beoogde structuur en eigenschappen. Die materialen zijn geoptimaliseerd en uitontwikkeld voor een specifiek doeleinde. De grote uitdaging is om bestaande materialen te herontwerpen en om volledige nieuwe materialen met verrassende, nieuwe eigenschappen te ontwerpen. Zo kunnen we op den duur hopelijk met minder energie hetzelfde maken of minder schaarse bouwstenen gebruiken. Kortom, terug naar de tekentafel voor deze grote puzzel!’ Wie bewonder je en waarom? ‘Qua bekende mensen kom ik snel uit bij Marie Curie. Zij werkte al op het grensvlak van chemie en fysica toen dit nog erg ongebruikelijk was. Daarnaast bewonder ik mensen die een passie hebben voor wat ze doen en aanstekelijk zijn in hun enthousiasme. Die stimuleren anderen om hun eigen pad te gaan.’ Wat weten onze lezers niet over jou? ‘Ik reis graag naar verre plekken om indrukken op te doen van een compleet andere culStel jezelf voor... ‘Mijn naam is Ilja Voets. Ik ben geboren in Leiden en tegenwoordig woonachtig in Waalre. Ik haalde mijn master molecular sciences en mijn PhD fysische chemie aan de Wageningen Universiteit, en werkte daarna als postdoc aan de universiteit van Fribourg in Zwitserland. Sinds 2011 leid ik mijn eigen onderzoeksgroep aan de Technische Universiteit Eindhoven, waar ik op 1 februari 2018 benoemd ben als hoogleraar selforganizing soft matter. Wij doen onderzoek aan complexe moleculaire systemen op het grensvlak tussen chemie, biologie en fysica. Op dat raakvlak ligt ook mijn passie.’ Waar werk je (momenteel) aan? ‘Mijn onderzoek richt zich op slimme materialen, veelal geïnspireerd op de natuur. Bijvoorbeeld naar het voorkomen van vriesschade of lichtschakelbare materialen. Ook werken we aan de oprichting van een nieuw nationaal centrum om de vorming, opbouw en functie van materialen op alle relevante lengte- en tijdschalen in kaart te brengen. Daarnaast ben ik betrokken bij ICMS Industrial Challenge: een competitie waarbij teams van jonge onderzoekers innovatieve oplossingen verzinnen voor uitdagingen in de industrie. Wij zijn altijd op zoek naar bedrijven met een uitdaging. Kijk voor meer informatie op http://icmschallenge.nl.’ Maak kennis met… Ilja Voets In deze rubriek stellen wij maandelijks een KNCV-lid voor. KNCV

50 | juni 2018 ‘Gefascineerd door de chemie van het leven’ Met gepaste trots stellen wij de eerste spreker van de Avond van de Chemie 2018 voor: Albert Heck. In 2001 ontving hij de KNCV Gouden Medaille en in 2017 kwam daar de NWOSpinozapremie bovenop. Tussendoor ontving hij tal van andere prijzen voor zijn onderzoek. Albert Heck is hoogleraar scheikunde en farmaceutische wetenschappen aan de Universiteit Utrecht, gespecialiseerd in eiwitten karakteriseren met behulp van massaspectrometrie. Tijdens de Avond van de Chemie op 9 oktober in Diligentia in Den Haag vertelt hij over zijn onderzoek. Sinds 1998 heb je een eigen leerstoel aan de Universiteit Utrecht. Waar richt je onderzoek zich op? ‘Mijn onderzoek heeft twee kanten. Enerzijds ben ik een echte technologienerd die graag nieuwe technologische methodes ontwikkelt, aan de andere kant houd ik mij bezig met de bestudering van het leven door middel van de analyse van biomoleculen. In mijn leerstoel probeer ik dit te combineren door geavanceerde technologieën te ontwikkelen en die toe te passen om antwoorden te vinden op vraons filmpje over proteomics is goed bekeken en zelfs gebruikt door de Washington Post.’ Je bent een van de drie sprekers bij de Avond van de Chemie op 9 oktober. Wat ga je vertellen? ‘Dat houd ik nog voor me, maar ik ga zeker mijn fascinatie voor de moleculaire werking van het leven overbrengen. Als ik mijn plezier in mijn werk kan overbrengen naar een deel van de mensen in de zaal, dan is de avond voor mij geslaagd.’ Waarom mag je de Avond van de Chemie niet missen? ‘Wil je op een luchtige toon tijdens een gezellige avond kennismaken met voorbeelden van de spectaculaire voortgang in de chemie? Wees er dan bij!’ Frank Sekeris X De kaartverkoop is open, kijk voor meer informatie op www.kncv.nl/ avondvandechemie. gen in de biologische en medische wereld.‘ Hoe vergevorderd is onderzoek in dit werkveld? ‘Van sommige zaken weten we op moleculair niveau al heel veel, bijvoorbeeld hoe een spier samentrekt. Andere zaken blijven een groter raadsel, zoals de chemie van het brein en ons geheugen. Nieuwe technieken bieden hierin nieuwe mogelijkheden. Hoe beter je kunt bestuderen hoe iets werkt, hoe meer je erdoor geboeid raakt. Ik ben totaal gefascineerd door de fijnmazige moleculaire werking van het leven.’ Ik zag dat Hecklab filmpjes maakt om de werking van eiwitten aan algemeen publiek uit te leggen. Hoe belangrijk acht jij die rol voor wetenschappers? ‘Ik vind het zeer belangrijk en bovendien leuk om onze fascinatie voor de chemie van het leven uit te dragen. Ik heb begrepen dat dit soort filmpjes daar een goed middel voor zijn. Dat is ook gebleken, want KNCV