เคมีอินทรีย์ 2

192 เคมอี ินทรยี ์ 2 (Organic Chemistry II)

นอกจากน้กี ารเตรยี มแอโรแมติกเมทลิ อเี ทอร์ อาจจะใช้ dimethyl sulfate แทน
methyl halide เชน่ การสังเคราะห์ anisole และ 2-methoxynapthalene ดังสมการ

OH OCH3

1. NaOH anisole
2. (CH3O)2SO2
OCH3
OH 1. NaOH
2-naphthol 2. (CH3O)2SO2 2-methoxynapthalene
65-73 %

6.5.3 ปฏิกริ ยิ าการแทนท่ีบนวงแหวนแอโรแมตกิ ด้วยอเิ ล็กโทรไฟล์

(Electrophilic Aromatic Substitution Reactions)

ฟนี อลมหี มู่ไฮดรอกซที ําใหว้ งเบนซีนมคี วามวอ่ งไวต่ออิเล็กโทรไฟล์ และส่งผลให้

อเิ ล็กโทรไฟลเ์ ขา้ แทนที่ไฮโดรเจนบนวงเบนซนี ทีต่ าํ แหน่งออรโ์ ทและพารา ถ้าฟนี อลอยใู่ นรูปของ

ฟนี อกไซด์ไอออน จะยิ่งมคี วามวอ่ งไวสงู มากกวา่ โมเลกลุ ของฟนี อลเอง

OH OH OH
E
+ E+ +

electrophile E

OH +OH + OH + OH
- -

-

คู่อิเล็กตรอนบนออกซิเจนของฟีนอลหรือฟีนอกไซด์ไอออน สามารถเคลื่อนท่ี
(delocaliszation) เข้าไปในวงแหวนเบนซีน เกิดโครงสร้างเรโซแนนซ์ขึ้น และมีความ
เป็นลบที่ตําแหน่งออร์โทและพารา จึงส่งผลให้อิเล็กโทรไฟล์เข้าทําปฏิกิริยาได้ดี
ที่ 2 ตาํ แหนง่ น้ี

6.5.3.1 ปฏิกิรยิ าโบรมเิ นชัน (Bromination) โดยโบรมนี จะเขา้
ปฏิกิริยาการแทนที่บนวงแหวนฟนี อลดว้ ยโบรมีนจะเกิดได้ดมี าก
ทําปฏิกริ ิยาได้ถงึ 3 หมู่ ดงั สมการ

ฟนี อล 193

OH OH
+ 3 Br2
H2O Br Br
OH + 3 HBr
+ 3 Br2
Br
F
100%

OH

2H52oOC Br Br 3 HBr
+

F

Br
2,4,6-tribromo-3-fluorophenol
95%

ถ้าต้องการให้โบรมีนเข้าทาํ ปฏิกริ ิยาเพียง 1 อะตอม จะต้องควบคุมปฏิกิริยาโดยการใช้
อุณหภูมติ ่าํ และมคี าร์บอนไดซัลไฟด์ (carbondisulfide) เปน็ ตวั ทาํ ละลายดังนี้

OH OH

Br52o, CCS2 + HBr

Br

80-84%

6.5.3.2 ปฏิกริ ยิ าไนเตรชัน (Nitration)
ฟนี อลทําปฏิกิริยากับกรดไนตริกเจอื จางทอ่ี ุณหภูมปิ กติ ไดผ้ ลิตภัณฑ์เป็นไนโตรฟีนอล
เกดิ ขนึ้ ซง่ึ ปฏิกริ ิยาดงั กล่าวไม่จาํ เปน็ ต้องใช้รเี อเจนตผ์ สมระหว่างกรดไนตริกและกรดซัลฟุริก ทงั้ นี้
เพราะฟนี อลมคี วามว่องไวต่ออเิ ลก็ โทรไฟล์สูง เชน่ การสังเคราะห์ o-nitrophenol, p-nitro
phenol และ 4-methyl-2-nitrophenol ดังสมการ

OH OH OH
20%25HoCNO3 NO2

30-40% NO2

15 %

194 เคมอี ินทรยี ์ 2 (Organic Chemistry II)

OH aceHtiNc Oac3id OH
CH3 5oC NO2

p-cresol CH3

4-methyl-2-nitrophenol
(73%)

65.3.3 ปฏกิ ิรยิ าซัลโฟเนชนั (Sulfonation)
ฟนี อลทําปฏิกิริยากับกรดซลั ฟรุ ิกเข้มขน้ ไดส้ ารประกอบซัลโฟนกิ ปฏิกิริยาดงั กลา่ วอาจจะ
ควบคุมอุณหภูมิ เพ่ือให้ผลติ ภัณฑเ์ กิดเปน็ ออร์โทหรือพารา ดงั น้ี

OH
25oC SO3H

OH

H2SO4 OH
(conc.)
100oC

SO3H

OH H102S0oOC4 OH
H3C CH3 H3C CH3

2,6-dimethylphenol SO3H

4-hydroxy-3,5-dimethyl
benzensulfonic acid

6.5.3.4 ปฏกิ ริ ิยาไนโตรเซชัน (Nitrosation)
สารกล่มุ ฟนี อลเมื่อทาํ ปฏิกิรยิ ากบั สารละลายโซเดียมไนโตรต์ (NaNO2) ในกรดอนินทรีย์
เช่น HCl จะกลายเป็นสารประกอบไนโตรโซฟนี อล (nitrosophenol compounds)
ปฎิกริ ยิ าทเี่ กิดข้นึ คือ สารละลายโซเดียมไนไตรต์ทําปฏกิ ริยากบั กรด HCl เกิดไนโตร
โซเนยี มไออออนขึน้ (nitrosonium ion, NO+) ซง่ึ เป็นอเิ ลก็ โทรไฟล์อย่างอ่อน เข้าทาํ ปฏิกริ ยิ าทวี่ ง
แหวนเบนซีนของฟนี อล ได้ไนโตรโซฟนี อลเป็นผลิตภัณฑ์ ดังตวั อยา่ งต่อไปนี้

ฟนี อล 195

OH OH OH
HNCalN, 0Oo2C + NO

OH NO o-nitrosophenol
2-naphthol p-nitrosophenol :1

15 N=O
OH
NaNO2
H2SO4, 0oC

1-nitroso-2-naphthol
99 %

6.5.3.5 ปฏิกิรยิ แเอซิลเลชันของ Friedel-Crafts (Friedel-Crafts Acylation)
ปฏกิ ริ ยิ าแอซิลเลชัน เป็นการแทนท่ีไฮโดรเจนบนวงแหวนฟีนอลด้วยหมแู่ อซลิ (acyl

group) มปี ฏกิ ริ ยิ าแขง่ ขนั คือเอสเทอริฟิเคชนั (esterification) ตรงหมู่ OH ดังน้ันจงึ ต้องใช้ตัวเรง่

ปฏิกริ ิยา เช่น อะลมู เิ นียมไตรคลอไรด์ (AlCl3) หรือโบรอนไตรฟลูออไรด์ (BF3) ดงั ตัวอย่างต่อไปนี้

OH OH OH

CH3COOH + COCH3
BF3

9C5%OCH3 (trace)

OH OH OH
CH3COCl + COCH3
AlCl3

7C4%OCH3 16%

ปฏกิ ิริยาแอซลิ เลชันของฟีนอลอาจใช้ acetonitrile (CH3CN) เปน็ รเี อเจนต์ และ zinc
chloride เปน็ ตัวเรง่ ปฏิกิริยา เรยี กปฏิกิริยานีว้ า่ “Houben-Hoesch Synthesis” ซึ่งจะเกดิ ไดด้ ี
กับวงเบนซนี ท่ีมหี มู่ OH มากกว่า 1 หมู่ เทา่ น้นั (di or polyhydric phenols)

196 เคมีอนิ ทรีย์ 2 (Organic Chemistry II)

OH ZnCl2 OH
+ CH3CN -H1C0ol,Ce-t0hoeCr COCH3

HO OH HO OH

2,4-6-trihydroxyacetophenone
74 – 87 %

6.5.3.6 ปฏกิ ริ ยิ าแอลคิลเลชันของ Friedel-Crafts

(Friedel-Crafts Alkylation)

เป็นการแทนที่ไฮโดรเจนของวงแหวนเบนซีนด้วยหมแู่ อลคิล (alkyl group) โดยใช้

แอลกอฮอล์ในกรดอนนิ ทรีย์ หรือแอลคลิ แฮไลดใ์ นอลูมเิ นยี มไตรคลอไรด์เป็นอเิ ลก็ โตรไฟล์ ดัง

ตวั อย่างตอ่ ไปน้ี

OH OH

CH3 (CH3)3COH CH3

6H03oPCO4 C(CH3)3
4-tert-butyl -2-methylphenol

63 %

OH OH
(CH3)2CHBr CH(CH3)2
A15loCCl3-25oC
CH3
CH3

6.5.3.7 ปฏกิ ิรยิ าโคลเบ (Kolbe Reaction)
เปน็ ปฏกิ ริ ยิ าการแทนท่ไี ฮโดรเจนบนวงแหวนของฟนี อลด้วยหมู่คารบ์ อกซี (COOH) โดย
ใชค้ ารบ์ อนไดออกไซดเ์ ป็นอเิ ลก็ โทรไฟล์และทําปฏิกิรยิ าในสารละลายเบสดงั น้ี

OH OH

1. NaOH CO2H
150oC
2. CHO+ 2,
3.

salicylic acid

กลไกการเกิดปฏกิ ิรยิ าคือ ฟีนอลในสารละลายเบสจะถูกเปล่ียนเป็นเกลอื โซเดียมฟีนอก
ไซด์ (sodium phenoxide) จากน้นั ทําปฏิกิรยิ าแทนท่ดี ว้ ย CO2 เปน็ อิเล็กโทรไฟล์ ภายใตอ้ ณุ หภมู ิ

ฟีนอล 197

และความดนั สูงกลายเปน็ เกลือโซเดียมซาลิซเิ ลต ภายหลงั ปฏกิ ิริยาสน้ิ สดุ จะเติมกรดลงไปใน
ปฏกิ ริ ิยาเพื่อปรับใหส้ ารละลายมสี ภาพเปน็ กลาง (neutralization) ทําให้ได้กรดซาลิซิลิกแยก
ออกมาเป็นผลติ ภัณฑ์ ตามสมการตอ่ ไปน้ี

O-Na+ O H O OH O
O C ONa
ONa
+C sodium salicylate
O
H+
OH

CO2H

salicylic acid

ตวั อย่างเชน่ การสงั เคราะห์ 2-hydroxy-5-methylbenzoic acid และ 2,4-dihydroxy

benzoic acid ดังสมการ

OH OH

1. NaOH CO2H

2. HCO+ 2, 128oC, 100 atm
3.
CH3 CH3
2-hydroxy-5-methylbenzoic acid (78 %)

OH OH
OH
1. K2CO3
2. HCO+ 2
3. OH

CO2H

2,4-dihydroxybenzoic acid (57-60 %)

6.6 สารประกอบฟนี อลในธรรมชาติ

สารประกอบฟนี อลเปน็ สารที่พบในธรรมชาติ มสี มบตั เิ ปน็ สารตา้ นอนุมูลอสิ ระท่ีดี

แตกตา่ งกนั ตวั อย่างเชน่ OH

MeO

HO CH2CH=CH2 HOOC OH
OH

Eugenol Gallic acid

198 เคมีอินทรีย์ 2 (Organic Chemistry II)

น้าํ มันหอมระเหยสกดั จากกานพลู พบในเน้ือไมท้ วั่ ไป เป็นสารทมี่ คี วามว่องไวสงู
CHO OMe

OMe MeO O
OH HO OH

Vanillic acid O
พบในพืชท่ัวไปโดยเฉพาะในพวก Pinoresinol

Angiosperms เป็นสารไดเมอร์ พบในเนื้อไม้ท่วั ไป

6.7 ควโิ นน (Quinones)

ควโิ นน คอื สารอินทรยี ์ท่ีเป็นวงและมีหมู่คารบ์ อนลิ 2 หมู่คอนจเู กตกับพันธะคู่ 2 พนั ธะ
ดังรปู นอกจากน้ยี ังพบวงควิโนนคอนจเู กตอยู่กบั วงแอโรแมติก เปน็ จํานวนมาก

OO

O

O o-benzoquinone
(1, 2-benzoquinone)
p-benzoquinone
(1, 4-benzoquinone)

ตวั อย่างของสารประกอบควิโนนบางชนิดคอื

O O O
CH3 H3C OH

O O OCH3 O
2-methyl-1,4-benzoquinone 3-hydroxy-2-methyoxy- 1,4-napthoquinone
5-methyl-1,4-benzoquinone
O O
O O

O O
1,2-napthoquinone 2,6-napthoquinone 9,10-anthraquinone

ฟีนอล 199

การสงั เคราะห์ควิโนน
ควโิ นนเตรียมได้จากปฏิกริ ยิ าออกซิเดชนั -รีดักชันของสารประกอบ benzenediol ด้วย

ซิลเวอร์ออกไซด์ (AgO) หรอื กรดโครมิก (chromic acid) ดังสมการต่อไปนี้

OH O

Na2Cr2O7
H2SO4, H2O
OH O

OH Ag2O O
OH ether O

สารประกอบควิโนนเปCน็ Hส3ารท่ีพบในธรรมชาติมากเช่นกนั CH3สว่ นใหญม่ ีสี และบางชนดิ ใช้
เป็นยาปฏิชวี นะ ดังตัวอย่างต่อไปนี้

O O OH O
H3C CH3 CH3 HO CH2CH3
HO OH
HO O CH2OH OH
O OH O
shanorellin
สีเหลอื งอมส้ม phthiocol echinochrome
ยาปฏชิ วี นะ สีแดง

OH O O O OH
COOH OH

O OH O OH O

juglone rhein alizarin
พบในเปลือกของ walnut พบใน rhubarb พบในรากของ madder plant (สแี ดง)

___________________________________________

200 เคมอี นิ ทรีย์ 2 (Organic Chemistry II)

แบบฝกึ หดั บทท่ี 6

1. จงเรียกช่อื สารประกอบอนิ ทรียต์ ่อไปน้ี

OH ข. Br Br
OH
ก. NO2

CH3 Br
CH3
OH
ค.
ง. H3C CH3
OH
CH(CH3)2

OH NHCOCH3
Cl
ฉ.
จ.
OH
Cl OH
Cl
ซ. CH2CH=CH2
ช. SO3H OH
CH2CH=CH2
OH OH

ญ. H3C OH OH
CH3
CH2 CH3 ฌ.

C(CH3)3

2. จงเขียนสตู รโครงสร้างของสารประกอบต่อไปน้ี
ก. 3,4,5-Trihydroxybenzoic acid
ข. 5-Isopropyl-2-methylphenol
ค. 3-Ethyl-4nitrophenol
ง. 4-Benzyl-2-chlorophenol
จ. 2-Chloro-1,4-benzenediol

ฟนี อล 201

ฉ. 2-Hydroxy-3-phenylbenzoic acid
ช. 2-Ethoxy-4-nitrophenol
ซ. 4-Aminophenol
ฌ. 4-Hydroxyacetanilide
ญ. 2,4-Hydroxybenzenesulfonic acid

3. จงทาํ นายผลิตภณั ฑ์ที่คาดวา่ จะเกดิ ข้ึนจากปฏกิ ิริยาการเตรียมอเี ธอรแ์ ละเอสเทอร์
จากสารประกอบฟีนอลดังต่อไปนี้

ก. OH + C7H15COCl ∆

ข. OH + C6H5COCl NaOH

ค. OH + CH2=CHCH2Br K2CO3
acetone

ง. F OCH3 (CH3CO)2O
H2SO4
OH

จ. OH 1.NaOH

OH 2. CH2Cl

ฉ. acetic anhydride (excess)

OH NaOH, H2O

ช. ONa

ซ. + ClCH2CHCH2OH
OH
HO
OH

COCH3 + (CH3O)2SO2 NaOH
(excess) H2O

202 เคมอี นิ ทรีย์ 2 (Organic Chemistry II)

4. จงเปรยี บความแรงของกรดของสารประกอบ ในแตล่ ะกลมุ่ ตอ่ ไปนี้
ก. Phenol, 3-Acetylphenol, 4-Acetylphenol
ข. m-Cyanophenol กับ p-Cyanophenol
ค. o-Fluorophenol กบั p-Fluorophenol

5. 2,4-Dichlorophenoxyacetic acid ใชเ้ ป็นยากําจัดวชั พชื มีชือ่ เรยี กสามัญว่า 2,4-D จงแสดง
วธิ ีการสงั เคราะห์สารนีจ้ าก phenol และ chloroacetic acid

6. จงเขียนผลติ ภณั ฑห์ ลกั ท่ีควรจะเกิดขึ้นจากปฏิกริ ยิ าการแทนท่บี นวงแหวนเบนซนี ดว้ ย
อเิ ล็กโทรไฟล์ดงั ตอ่ ไปนี้

ก. H3C OH CH3CH2COCl
ข. Br AlCl3
OH + (CH3)2C=CH2 H2SO4

H3C CH3

ค. OH NaNO2
dil HCl

CH(CH3)2
H3C OH
CH3 Br2
ง. C6H5H2C C0HoCCl3

O

จ. CH aceHtiNcOac3id
∆
HO

OCH3

7. จงเตมิ สารรเี อเจนต์ที่เหมาะสมเพ่ือทาํ ใหป้ ฏิกรยิ าต่อไปน้ี เกิดข้นึ อย่างมปี ระสทิ ธิภาพ (ปฏกิ ิรยิ า

ส่วนใหญ่ต้องอาศยั สารรเี อเจนตม์ ากกว่า 1 สาร)

ก. H3C OH H3C OMe
ข. H3C OH H3C
O
OCPh

ฟีนอล 203

ค. OH (H3C)3C OH

CH3 OCH3 CH3
OH OCH3

ง. CH3 C(CH3)3CH3
CH3

O2N OCH3 NO2

OH OH OH C(CH3)3CH3

จ OH
CH2C5H11
OH OH
COC5H11 F
NO2
OH OSO2PhNO2
ฉ. NO2

NO2 NO2 NO2
Cl
ช. Cl OH
NO2 NO2

OH NO2 OH NO2
ซ. HOOC

NO2 NO2

204 เคมีอินทรยี ์ 2 (Organic Chemistry II)

8. จงเตมิ สูตรโครงสรา้ งของสาร A จนถึงสาร I

OH A (CH3O)2SO2 B
ก. CH3I

+ NaOH CO

ข. H3C OH + O D

ค. H3C OH + O2N NO2O
Cl NaOH (aq) E

ง. OH BrCH2CH2Br F alc. KOH G

Cl

จ. NO2 1. NaOH H HNO3 I
2. H2O H2SO4

O2N
9. จงสงั เคราะหส์ ารผลิตภณั ฑ์จากสารตงั้ ตน้ ท่ีกาํ หนดให้ต่อไปนี้

OH OCH3

ก.

OCHH2CH2CH3

ข. O2N NO2

CH3 NCOH23

ค. Cl
OH

ฟีนอล 205

OH O2N OH CCHHC3 H2CH3
NO2
ง. CH3 OH

CH3
จ.

CH(CH3)2 CH(CH3)2

10. จงใช้วิธีทดสอบทางเคมีเพ่ือบอกความแตกตา่ งระหว่างสารประกอบต่อไปน้ี

ก. (CH3)3CCH2OH กับ H3C OH

ข. 4-Ethylphenol กับ Ethyl phenyl ether
ค. 4-Methylbenzoic acid กับ 4-Methylphenol

206 เคมอี นิ ทรยี ์ 2 (Organic Chemistry II)

บทท่ี 7
แอโรแมติกเฮเทอโรไซคลกิ
(Aromatic Heterocyclics)

สารประกอบเฮเทอไรไซคลกิ เปน็ สารประกอบท่ีเป็นวงและมีธาตุอ่นื นอกเหนือจาก
คารบ์ อนท่ีเรียกว่าอะตอมววิ ิธพันธ์ุหรอื เฮเทอโรอะตอม (heteroatom) เปน็ องค์ประกอบอย่างน้อย
1 อะตอม มี 2 ประเภทหลกั คือ สารประกอบนอนแอโรแมตกิ เฮเทอโรไซคลิก (nonaromatic
heterocyclic compounds) และสารประกอบแอโรแมตกิ เฮเทอโรไซคลกิ (aromatic
heterocyclic compounds)

สารประกอบนอนแอโรแมติกเฮเทอโรไซคลิก คือสารอินทรีย์ทเ่ี ป็นวงและมเี ฮเทอโรอะตอม
แตไ่ ม่มสี มบตั ิของแอโรแมติก สารในกล่มุ น้จี ะมีสมบัตโิ ดยทว่ั ไปเหมือนกับสารอินทรยี ์ประเภทแอลิ
ไซคลิกทม่ี ีเฮเทอโรอะตอมนนั้ เป็นองค์ประกอบ ซึง่ มตี ้ังแตว่ ง 3 เหลย่ี มจนถึง 6 เหลีย่ มดังตวั อยา่ ง
ตอ่ ไปน้ี

O S HN

oxirane thiirane aziridine

O S NH

oxetane thietane azetidine

O S HN

tetrahydrofuran tetrahydrothiophene pyrrolidine
HN
S O

tetrahydropyran tetrahydrothiopyran piperidine

ตวั อย่างสารประกอบนอนแอโรแมตกิ เฮเทอโรไซคลิกทีม่ ีเฮเทอโรอะตอมมากกว่า 1
อะตอมคือ

แอโรแมตกิ เฮเทอโรไซคลกิ 207

O OO SS
O
O 1,3-dithiane
1,3,5-trioxane
1,4-dioxane

สารประกอบแอโรแมติกเฮเทอโรไซคลิกเป็นสารประกอบแอโรแมติกประเภทหนง่ึ ภายใน
วงแหวนมอี ะตอมวิวิธพนั ธเ์ุ ป็นองค์ประกอบ เช่น ไนโตรเจน (N) ซัลเฟอร์ (S) และออกซิเจน (O)
อยา่ งน้อย 1 อะตอม โดยอาจจะเป็นวงแหวน 5 เหลีย่ ม หรอื 6 เหล่ียม มหี ลายประเภทดงั ต่อไปน้ี

NH O S

pyrrole furan thiophene

NH O S

indole benzofuran benzothiophene

N O+ OO

pyridine pyrillium cation 2-pyrone

N N

quinoline isoquinoline

สารประกอบแอโรแมตกิ เฮเทอโรไซคลิก ทีม่ ีอะตอมววิ ธิ พนั ธมุ์ ากกว่า 1 อะตอมเชน่

NN N

HN O S

Imidazole oxazole thiazole

208 เคมีอินทรีย์ 2 (Organic Chemistry II)

NN N N

pyridazine N N

pyrimidine pyrazine

ในบทน้จี ะกลา่ วถึงสารประกอบแอโรแมติกเฮเทอโรไซคลิก 5 กลุ่มคือ
กลุ่ม 1 พริ โ์ รล ฟวิ แรนและไทโอฟีน
กลุ่ม 2 อินโดล
กล่มุ 3 พริ ิดนี
กลุ่ม 4 ควิโนลนี และไอโซควโิ นลนี
กลุ่ม 5 เกลือพิรลิ เลยี ม และไพโรน

7.1 พิร์โรล ฟิวแรนและไทโอฟีน (Pyrroles Furans and Thiophenes)

สารประกอบพริ โ์ รล ฟิวแรนและไทโอฟนี เป็นแอโรแมติกเฮเทอโรไซคลกิ 5 เหล่ียม ทั้ง 3
ประเภทนมี้ ีสมบตั ิท่คี ล้ายคลงึ กันในด้านความเป็นแอโรแมติกและการทําปฏิกริ ิยา

สารประกอบพิร์โรล ฟวิ แรน และไทโอฟนี ทีม่ ขี นาดเล็กและโครงสรา้ งไม่ยุ่งยากมากนัก มี
สถานะเป็นของเหลวท่ีอุณหภูมิปกติ โมเลกลุ ของสารท้งั 3 ประเภทมีอเิ ล็กตรอนคโู่ ดดเดี่ยวบน O, N
และ S ซ่ึงไม่หยุดนง่ิ แต่จะเคล่อื นที่ (ดีโลแคลไลเซชนั ) เข้าไปในวงแหวน ทาํ ใหม้ ีจํานวนไพ-

อเิ ล็กตรอน (π-electron) เท่ากบั 6 เป็นไปตามกฎของฮุคเกล (Hückel) จงึ มคี วามเป็น
แอโรแมติก ดังน้ี

- X+ -
X X+

X = NH, O or S

-
X+ - X+

สภาพความเปน็ แอโรแมติกของสารท้ัง 3 ประเภทจัดลําดบั ไดด้ ังน้ี
ไทโอฟนี > พริ โ์ รล > ฟวิ แรน

ท้ังน้ีเน่ืองจากอะตอมออกซิเจนของฟิวแรนมีสภาพไฟฟ้าลบหรือค่าอิเล็กโทรเนกาติวิต้ี
(electronegativity) สูงสุด มีสมบัติในการดึงอิเล็กตรอนที่ดี (ไม่ชอบให้คู่อิเล็กตรอน) ดังนั้นคู่
อิเล็กตรอนจึงเคล่ือนทเี่ ข้าไปในวงแหวนได้ยากกว่ากรณีของพิร์โรลและไทโอฟนี

แอโรแมติกเฮเทอโรไซคลกิ 209

พิร์โรลมีอะตอมไนโตรเจน แต่ไม่มีสมบัติเป็นเบส ซึ่งแตกต่างจากแอมีน เนื่องจาก
อิเลก็ ตรอนคู่โดดเดยี่ วไมส่ ามารถทําหน้าท่ีรับโปรตอนได้ เพราะเคลื่อนท่ีเข้าไปในวงเบนซีนตามที่ได้
กลา่ วข้างต้น ในทางตรงกนั ขา้ มพิร์โรลมีสมบัติเป็นกรดอ่อน สามารถแตกตัวให้โปรตอนได้มีค่า pKa
เทา่ กบั 17.5

7.1.1 การเรยี กช่อื (Nomenclature)
ใหร้ ะบตุ ําแหนง่ และชอ่ื ของหมแู่ ทนท่ีบนวงแหวน ตามด้วยคําว่า pyrrole thiophene
หรอื furan ตามแตช่ นิดของสารประกอบดงั นี้
กรณี pyrrole เปน็ “……….pyrrole”
กรณี thiophene เป็น “……….thiophene”
กรณี furan เปน็ “……….furan”
การระบตุ ําแหน่ง โดยท่ัวไปแอโรแมติกเฮเทอโรไซคลกิ จะเร่ิมนบั จากอะตอมวิวิธพันธ์ุ เป็น
ตาํ แหน่งที่ 1 และวนไปในทศิ ทางท่ีทําให้หมแู่ ทนทเ่ี ป็นตําแหนง่ ที่มีตวั เลขท่นี อ้ ยท่สี ุด ดังตัวอยา่ ง
ต่อไปน้ี

X1
X = NH, O, S

H3CO2C

NH C6H5 N NH COCH3 HN
CH3
2-phenylpyrrole 2-acetylpyrrole 3-carbomethoxypyrrole
1-methylpyrrole

CO2Et

O CH3 O O NO2

2-methylfuran 3-carboethoxyfuran 2-nitrofuran

NO2

SI S COCH3 S

2-iodothiophene 2-acetylthiophene 3-nitrothiophene

210 เคมีอินทรยี ์ 2 (Organic Chemistry II)

สารประกอบท้งั 3 ประเภท บางชนิดมีชื่อเรยี กแบบสามญั ซึ่งเปน็ ทีร่ ้จู กั กันทวั่ ไป เชน่

O CHO O CO2H

furfural 2-furoic acid

7.1.2 การสังเคราะห์
7.1.2.1 การสงั เคราะห์ของPaal-knorr (Paal-knorr Synthesis)

สารประกอบพิรโ์ รล ฟิวแรน และไทโอฟนี สงั เคราะหไ์ ด้จากปฏกิ ริ ยิ าการปิดวงของ
สารประกอบ 1,4-ไดคารบ์ อนลิ (1,4-dicarbonyl compounds) ด้วยรีเอเจนต์ที่แตกต่างกนั ดงั
สมการต่อไปน้ี

R2 R3
NH3

R1 HN R4

R2 R3 orHP22SS5 R2 R3
R1 O R4 R1 S R4

HP32POO54 R2 R3
R1 O R4

ตวั อยา่ งการสังเคราะห์พริ โ์ รล ฟิวแรน และไทโอฟนี บางชนดิ เช่น

NH3

H3C O CH3 H3C HN CH3

Ph O Ph H2S Ph S Ph
HCl

H3C P2S5 H3C CH3
H3C O CH3 H3C S

แอโรแมตกิ เฮเทอโรไซคลิก 211

Ph O CO2Me H2S S CO2Me
HCl Ph

H3PO4

Ph O Ph Ph O Ph

P2O5

H3C O CH3 H3C O CH3

7.1.2.2 การสังเคราะหส์ ารประกอบพริ ์โรล

พริ ์โรล์ยงั มวี ธิ ีการสงั เคราะห์อ่ืนนอกเหนือจากทก่ี ล่าวขา้ งต้น ดังน้ี

การสังเคราะหข์ อง Knorr (Knorr Pyrrole Synthesis)

สารประกอบคีโทน กบั α-aminoketones จะเกิดปฏิกริ ิยารวมตวั กนั ไดส้ ารประกอบ

พริ ์โรลเป็นผลิตภัณฑ์ดังสมการ

R2 O R3 R2 R3

R1 O + R1 HN R4
H2N R4
ketone pyrrole
α-aminoketone

ตวั อยา่ งเชน่ O CH3 EtO2C CH3
EtO2C + CO2Et H3C HN CO2Et
Ph
H3C O H2N Ph Ph Ph

Ph O H3C HN Ph

+
H3C O H2N

212 เคมอี นิ ทรีย์ 2 (Organic Chemistry II)

การสงั เคราะหผ์ ่านฟิวแรน
ในทางการคา้ พริ ์โรลจะเตรยี มจากปฏิกริ ยิ าการเผาไหม้ของฟวิ แรน ในแอมโมเนยี และน้ํา
ทอี่ ุณหภูมิสงู ประมาณ 400oC บนผวิ หนา้ ของอะลมู นิ าที่ใชเ้ ป็นตัวเรง่ ปฏิกริ ยิ าดงั สมการ

O + NH3 H2O HN
A4l020Oo3C

7.1.2.3 การสงั เคราะหฟ์ ิวแรน
ในทางอุตสาหกรรมจะใช้ furfural เป็นวัตถุดิบเผารวมกับ CaCO3 ท่อี ุณหภูมสิ งู เพื่อให้
เกิดปฏกิ ิริยาการดงึ หมแู่ อลดีไฮดอ์ อก (decorbonylation) กลายเปน็ ฟวิ แรนตามสมการ

O CHO 3C5a0CoOC3 O

furfural furan

Furfural เป็นวัตถดุ บิ ท่ีได้จากการเผา pentose ดังน้ี

CHO HO OH O CHO
CHOH HCl ∆
CHOH ∆ O CHO furfural
CHOH

CH2OH

pentose

7.1.2.4 การสงั เคราะห์ไทโอฟีน
ในทางอตุ สาหกรรม ใช้ก๊าซ butane, butene หรือ butadiene เผากบั กาํ มะถนั
ท่ีอุณหภูมสิ ูงประมาณ 600oC ได้ไทโอฟนี อย่างรวดเร็วดงั สมการ

n C4H10 + S 600oC S + H2S

7.1.3 ปฏกิ ริ ิยาของพริ ์โรล ฟิวแรนและไทโอฟนี
7.1.3.1 ปฏกิ ิริยาการแทนท่ีบนแอโรแมติกดว้ ยอเิ ล็กโทรไฟล์
(Eletrophilic Aromatic Substitution)

ปฏิกิริยาการแทนทดี่ ว้ ยอเิ ล็กโทรไฟล์เป็นปฏิกริ ยิ าท่ีสําคัญของสารประกอบทั้ง3 ประเภท
และตาํ แหน่งที่อิเล็กโทรไฟลเ์ ข้าทาํ ปฏกิ ิริยาคอื C-2 ตามกลไกการเกิดปฏิกริ ิยาดังน้ี

แอโรแมติกเฮเทอโรไซคลิก 213

3 E+ E +X E +
X1 2 X+ H H E
X = NH, O, S
XH

-H+

XE

C-2 Electrophilic Substitution

การแทนท่ีของอิเล็กโทรไฟลอ์ าจจะเกดิ ท่ีตําแหนง่ C-3 ได้เชน่ กนั แต่โอกาสจะเกิดน้อย
กวา่ C-2 มาก เนื่องจากผลของเรโซแนนซ์ เม่ือเกิดการแทนท่ีตําแหน่ง C-2 จะไดส้ ารมธั ยนั ตร์
(intermediates) ทม่ี โี ครงสรา้ งเรโซแนนซถ์ งึ 3 ไอโซเมอร์ ซ่ึงมจี าํ นวนมากกว่ากรณีแทนทตี่ ําแหน่ง
C-3 ซงึ่ มีโครงสร้างเรโซแนนซ์เพียง 2 ไอโซเมอรเ์ ทา่ นนั้ ดังกลไกต่อไปน้ี

E+ HE E X
X+ H -H+
3 +X
X
X1 2

X = NH, O, S

C-3 Electrophilic Substitution

ความว่องไวในการเกิดปฏิกิรยิ าดังกลา่ ว พบว่าพริ โ์ รลมคี วามว่องไวสงู มากกว่าทกุ
ประเภท สามารถจดั ลําดับความว่องไวได้ดังนี้

พริ ์โรล > ฟิวแรน > ไทโอฟีน > เบนซนี
ปฏิกิริยาการแทนท่ดี ้วยอเิ ล็กโทรไฟล์มีหลายประเภทข้ึนกับขนิดของอเิ ลก็ โทรไฟล์ เช่น
แอซลิ เลชัน แอลคิลเลชนั ไนเตรชัน ซลั โฟเนชนั และปฏิกิริยาแมนนชิ

ปฏกิ ิรยิ าแอซลิ เลชันและแอลคลิ เลชันของ Fridel- Crafts
(Fridel-Crafts Acylation and Alkylation)
หมแู่ อซลิ และหมู่แอลคิลเปน็ อิเลก็ โทรไฟล์ สามารถเข้าแทนที่ไฮโดรเจนบนวงแหวนแอโร
แมตกิ ของสารประกอบเฮเทอโรไซคลิกท้งั 3 ประเภทได้ ซ่ึงเป็นปฏิกิรยิ าที่รจู้ ักกนั ดใี นชือ่ ของ
Friedel-Crafts Acylation และ Friedel-Crafts Alkylation ดังน้ี

RCOCl X COR
X (RAClCOl3)2O
X = NH, O, S

214 เคมีอินทรยี ์ 2 (Organic Chemistry II)

ในกรณขี องพริ ์โรลและฟวิ แรน ต้องเลือกกรดลิวอสิ (Lewis acid) ท่ใี ช้เป็นตัวเรง่
ปฏกิ ิริยาให้เหมาะสม และควบคมุ อุณหภมู ิของปฎกิ ิริยา เน่ืองจากสารประกอบท้ัง 2 ประเภทนี้เม่ือ
อยู่ในสภาวะของกรดลิวอสิ บางชนดิ ทําให้มีเสถียรภาพตํา่ ตัวอยา่ งปฏิกิริยาคือ

PhCOCl S COPh
S AlCl3 C2H5

H3C S CH3 C2H5Br H3C S CH3
AlCl3
O COCH3
O (CHZ03noCCCOl2)2O
HN COCH3
(CH3CO)2O H3COC
HN ZnCl2
HN NO2
NH NO2 (CH3CO)2O
BF3.OEt2

ท่ี C-2 มหี มู่ –NO2 (หม่ดู งึ อิเล็กตรอน) เกาะอยู่
จงึ สง่ ผลของเรโซแนนซ์ ทาํ ให้ E+ เขา้ ที่ตาํ แหนง่
NH NO2 เมตากับไนโตร ในที่น้ีคอื C-4

Vilsmeier Reaction เปน็ ปฏกิ ริ ิยาการแทนทบ่ี นวงแหวนแอโรแมติกดว้ ยหมู่ฟอร์มิล
(formyl group) โดยใช้ N,N-dimethylformamide (DMF) และฟอสฟอรสั ออกซคี ลอไรด์
(phosphorous oxychloride, POCl3) เปน็ รีเอเจนต์ โดยไม่จาํ เป็นต้องใช้กรดลวิ อสิ เป็นตวั เร่ง
ปฏกิ ิรยิ า ดงั นี้

+ O 1. POCl3 X CHO
X H C N(CH3)2 2. Na2CO3. H2O

X = NH, O, S

แอโรแมติกเฮเทอโรไซคลกิ 215

ปฎกิ ริ ิยาซลั โฟเนชัน (Sulfonation)
เปน็ ปฏิกิรยิ าการแทนทบี่ นวงแหวนแอโรแมติกเฮเทอโรไซคลกิ ทง้ั 3 ประเภท ด้วยหมู่
ซลั โฟนิก (sulfonic group) โดยทําปฏิกริ ยิ ากบั สารประกอบเชงิ ซ้อนของ pyridine-sulfurtrioxide
ซง่ึ เป็นรเี อเจนต์ที่อ่อน ทาํ ในสภาวะทเี่ ปน็ กลาง ได้สารประกอบซลั โฟนกิ เกดิ ข้นึ ดังสมการ

+ O X SO3H
X N+ S O-
X = NH, O, S
O

pyridine-sulfurtrioxide

ปฏกิ ิรยิ าไนเตรชัน (Nitration)
การแทนที่ไฮโดรเจนบนวงแหวนแอโรแมตกิ ดว้ ยหมู่ไนโตร โดยท่ัวไปจะใชก้ รดไนตริกกับ
กรดซลั ฟุริก (HNO3/H2SO4) แต่ในกรณีของฟวิ แรนและพิร์โรล พบวา่ ไม่มีเสถยี รภาพเม่ืออยใู่ น
สภาวะทเ่ี ป็นกรด ดังนั้นจึงมีการใช้รีเอเจนตอ์ ื่นแทน คือ acetyl nitrate (AcONO2)

+ RCOONO2 X NO2
X O NO2
X = NH, O, S

O + CH3COONO2 pyridine

CHO CH3COONO2 pyridine CHO
+ O2N O

O

ปฏกิ ิริยาแมนนิช (Mannich Reaction)
สารประกอบพริ ์โรล ฟวิ แรน และไทโอฟีน รวมตัวกบั ฟอร์แมลดไี ฮด์ และ 2o- แอมีน

โดยเฉพาะ dimethylamine หรอื diethylamine ได้ผลิตภัณฑ์ดงั นี้
NHR2/ CH2O
X AcOH X NR2
X = NH, O, S R = Me, Et

กลไกการเกิดปฏิกิรยิ าคือ 2o-แอมนี จะรวมตัวกับฟอร์มาลดีไฮด์ได้เกลืออิมิเนียม

(iminium salt) ซ่ึงเปน็ อิเลก็ โทรไฟล์ชนิดหนง่ึ เขา้ ทําปฏิกิริยาทวี่ งแหวนแอโรแมตกิ กลายเปน็

ผลิตภัณฑ์ ตามสมการตอ่ ไปนี้

216 เคมอี นิ ทรยี ์ 2 (Organic Chemistry II)

R2NH + CH2O AcOH CH2=NR2 OAc

X + CH2=NR2 X H NR2 -H+ X NR2

ตัวอยา่ งเชน่

NHEt2/ CH2O HN NEt2
HN AcOH S NEt2

NHEt2/ CH2O
S AcOH

H3C O NHEt2/ CH2O H3C O NEt2
AcOH

NHEt2/ CH2O N NEt2
N AcOH Me
Me

7.1.3.2 ปฏิกิรยิ าการแทนทโ่ี ดยพิรโ์ รล ฟิวแรนและไทโอฟีน เปน็ นวิ คลโี อไฟล์
(Nucleophilic Substitution Reaction by Pyrroles Furans
and Thiophenes)

พริ ์โรลมีสมบตั ิเปน็ กรดออ่ น อะตอมไฮโดรเจนของ NH จะถกู ดงึ ออกไดโ้ ดยการใช้เบส
เชน่ NaNH2 หรอื KNO2 กลายเป็นไอออนลบท่มี ีสมบัตเิ ป็นนิวคลีโอไฟล์ สามารถทาํ ปฏิกริ ยิ าแทนที่
หม่แู ฮไลด์ในแอลคลิ แฮไลด์ (alkyl halide) ได้ ซึง่ เปน็ ปฏิกิริยาแอลคลิ เลชนั บนไนโตรเจน (N-
alkylation) ดงั สมการ

NaNH2 MeI

NH N- N
Me
N-methylpyrrole

นอกจากน้ีพริ โ์ รลทีป่ ราศจาก H บนไนโตรเจน หรอื 1-alkylpyrrole รวมทั้งฟวิ แรน และ
ไทโอฟีน มสี มบตั ทิ เ่ี หมือนกนั คือ H บน C-2 จะสญู เสียไดโ้ ดยการเติมรีเอเจนตช์ นดิ โลหอนิ ทรีย์ เชน่

แอโรแมติกเฮเทอโรไซคลิก 217

แอลคิลลเิ ทยี ม (alkyllithium) หรอื กรยิ าดร์ เี อเจนต์ (grignard reagent) กลายเปน็ 2-lithio
pyrrole, 2-lithio furan และ 2-lithio thiophene ตามลาํ ดับ ซ่ึงมีสมบตั เิ ปน็ นวิ คลโี อไฟลท์ ่ีมี
ความวอ่ งไวสงู

H

2-lithio pyrrole, 2-lithio furan และ 2-lithio thiophene ท้ัง 3 ชนิดเป็นนิวคลีโอไฟล์
สามารถทําปฏกิ ิริยาแทนท่ีแฮโลเจนในแอลคลิ แฮไลด์และแอซลิ แฮไลดไ์ ด้ ซึ่งเป็นปฏกิ ิริยาแอลคิล
เลชัน และแอซิลเลชันบนคาร์บอนตามลําดบั (C-alkylation and C-acylation) ดงั ตวั อย่างตอ่ ไปนี้

BuLi N - Li+ ClCO2Me
Me
N N CO2Me
Me Me

BuLi - Li+ ClPO(OEt)2 S PO(OEt)2
S S

1. BuLi, Et2O

O 2. O
Br

7.2 อนิ โดล (Indoles)

สารประกอบที่มีวงแหวนเบนซนี เช่ือมต่อกบั พิร์โรลจัดเปน็ สารประกอบเบนโซพิร์โรล

(benzopyrrole) หรือทรี่ ู้จักกนั ดีในชื่อ อนิ โดล (Indole) ในทํานองเดยี วกนั เบนโซฟิวแรน

(benzofuran) และเบนโซไทโอฟีน (benzothiophene) กค็ อื กลมุ่ สารท่ีมวี งแหวนเบนซนี เชือ่ มต่อ

กบั ฟิวแรนและไทโอฟีนตามลําดับ ในทน่ี จี้ ะกล่าวถึงเฉพาะอินโดลซึ่งเป็นสารท่ีมีความสําคญั มาก

เท่านัน้

อินโดล เบนโซฟิวราน และเบนโซไทโอเฟน มีโครงสรา้ งและการนบั ตําแหนง่ คาร์บอนดงั นี้

4 3
5 2

6 HN 1 O S
7

benzopyrrole benzofuran benzothiophene

(Indole)

ตัวอยา่ งของอนิ โดลบางชนิดเช่น

218 เคมีอินทรยี ์ 2 (Organic Chemistry II)

I HN Ph H2N
HN
HN 2-phenylindole
5-aminoindole
3-iodoindole

อินโดลมเี สถียรภาพสงู มสี มบัตเิ ปน็ กรดอ่อนเช่นเดยี วกบั พิร์โรล มคี ่า pKa เทา่ กบั 17
อิเล็กตรอนค่โู ดดเดยี่ วบนอะตอมของไนโตรเจนเคลอื่ นทีเ่ ข้าไปในวงแหวน ทาํ ให้จํานวนไพ-

อิเล็กตรอน ของระบบเท่ากบั 10 มคี วามเป็นแอโรแมตกิ ดังสมการ

-

HN NH+

7.2.1 การสงั เคราะห์ อนิ โดล

7.2.1.1 การสังเคราะหข์ อง Fischer (Fischer Indole Synthesis)

เป็นการสงั เคราะห์อินโดลที่ใช้กนั มาก โดยการให้ aryl hydrazine รวมตัวกับ คีโทน

กลายเป็น hydrazone ตามด้วยปฏกิ ิรยิ าการปิดวงภายใตส้ ภาวะท่เี ป็นกรด R''
R'
+ O R'' CH2
NH-NH2 R'-C-CH2-R'' NH-N R' HN

aryl hydrazine hydrazone

ตัวอย่างการสงั เคราะห์สารประกอบอินโดลบางชนิด ดังสมการ

O Ph-NH-N= AcOH Ph
Ph-NH-NH2 + Ph Ph or ZnCl2 HN

Ph-NH-NH2 + AcOH
O
HN
SPh AcOH SPh

Ph-NH-NH2 + O HN CH3

แอโรแมติกเฮเทอโรไซคลิก 219

NMe2

MeO + NMe2 AcOH MeO

NH-NH2 O NH

7.2.1.2 การสงั เคราะหข์ อง Leimgruber ( Leimgruber Synthesis)
เป็นการสังเคราะห์อนิ โดลจากปฏกิ ิรยิ าระหว่าง o-nitrotoluene กบั formyl
pyrrolidine acetal ได้เป็น enamine ตามดว้ ยปฏิกริ ิยาการเติมไฮโดรเจนหรอื ไฮโดรจเี นชนั
(Hydrogenation) กลายเป็นอนิ โดลดงั สมการและตัวอยา่ งตอ่ ไปนี้

CH3 + MeO N
NO2 MeO N enamNiOne2

H

formyalcpeytarrlolidine

H2

HN

ตวั อยา่ งการเตรียมอนิ โดลบางชนิดคือ

Me H2
+
N HN
H2N NO2 CH(OMe)2 H2N NH

MeO Me H2 MeO
+
N
NO2 CH(OMe)2

7.2.2 ปฏกิ ริ ยิ าของอินโดล
7.2.2.1 ปฏิกริ ยิ าการแทนที่บนแอโรแมติกดว้ ยอเิ ล็กโทรไฟล์

อิเล็กโตรไฟล์จะเขา้ ทาํ ปฏกิ ริ ิยากบั อนิ โดลได้ดีในตาํ แหน่ง C-3 ดังนี้

220 เคมอี ินทรีย์ 2 (Organic Chemistry II)

H+

อิเลก็ โทรไฟล์จะไม่เขา้ ทาํ ปฏิกิรยิ าในตาํ แหน่ง C-2 เน่ืองจากเมือ่ อิเล็กโทรไฟล์เขา้ ไปในวง
แหวนแล้วจะเกดิ สารมธั ยันตร์ (intermediate) ที่มีพลังงานสูงและมีเสถยี รภาพตํ่าเพราะมีการ
ทําลายวงแหวนเบนซนี ดงั น้ี

E+ E
NH HN+ H

a hig(hleesnsesrtgayblien)termediate

ตัวอย่างเช่น ปฏกิ ิรยิ า Mannich และ Vilsmeier ของอนิ โดลดังน้ี

NH HNMCe2H,2AOcOH CH2NMe2
NH

CHO

1. HCONMe2 / POCl3 NH
HN 2. H2O

7.2.2.2 ปฏกิ ิริยาการแทนท่โี ดยอนิ โดลเปน็ นวิ คลีโอไฟล์

อนิ โดลเปน็ กรดอยา่ งอ่อน การใช้เบสแก่ประเภท แอลคลิ ลิเทียม (alkyl lithium, RLi)
กรยิ าดร์ ีเอเจนต์ (grignard reagents, RMgX) หรอื โลหะไฮไดรด์ (metal hydrides; NaH, KH)
สามารถดงึ โปรตอน (H+) ออกจากอะตอมไนโตรเจนได้ กลายเปน็ ไอออนลบท่ีมีสมบตั ิเป็นนิวคลโี อ
ไฟล์

การใชโ้ ลหะไฮไดรดเ์ ปน็ เบสทําใหเ้ กดิ อนิ โดลไอออนลบ (indolyl anion) สามารถ
เกดิ ปฏิกริ ิยาแอลคิลเลชันท่ีอะตอมไนโตรเจนได้ (N-alkylation) ในทางตรงกันขา้ มการใช้กริยาดร์ เี อ
เจนตเ์ ป็นเบสจะเกดิ อนิ โดลลิ แมเนเซียมโบรไมด์ (indolyl magnesium bromide) ซ่งึ จะ
เกิดปฏกิ ิรยิ าแอลคลิ เลชันที่คาร์บอนตาํ แหน่ง C-3 ดงั น้ี

แอโรแมตกิ เฮเทอโรไซคลิก 221

3 NaH MeI
N-alkylation
HN1 2 indolyl aniNon- Na+ MN e

EtMgBr

Br HN
N C-alkylation

MgBr

indolyl magnesium bromide

อนุพันธข์ องอินโดลท่ไี ม่มไี ฮโดรเจนเหลอื อยูบ่ นไนโตรเจน จะยงั คงมีความเปน็ กรดที่ C-2
ดงั นน้ั การใชเ้ บสแก่เช่น butyl lithium (BuLi) จะทาํ ใหเ้ กิดไอออนลบข้ึนท่ี C-2 มีสมบตั ิเป็น นวิ คลี
โอไฟล์ ดงั ตัวอย่างต่อไปนี้

H

7.3 พริ ิดีน (Pyridines)

พริ ิดีนเป็นวงแอโรแมตกิ เฮเทอโรไซคลิกหกเหลี่ยม การนบั ตาํ แหน่งให้ N เปน็ ตาํ แหน่งที่
1 เสมอ และนบั ตําแหนง่ ของหม่แู ทนทใ่ี หเ้ ปน็ ตัวเลขนอ้ ยที่สุด

ตัวอย่างของพิรดิ ีนบางชนดิ คือ N
NMe2
1

CO2H

NN N CH=CH2

4-dimethylaminopyridine pyridine-3-carboxylic acid 2-vinylpyridine

SO3H N Cl

N N OMe 2-chloropyridine

pyridine-3-sulphonic acid 2-methoxypyridine

222 เคมอี นิ ทรีย์ 2 (Organic Chemistry II)

พิรดิ ีนเปน็ ของเหลวท่ีอุณหภูมิปกติ มจี ดุ เดือดประมาณ 115oC เป็นสารประกอบที่มีขั้ว
สามารถละลายไดด้ ที ง้ั ในนา้ํ และตวั ทําละลายอนิ ทรีย์

จํานวนไพ-อิเล็กตรอนของพิริดีน = 6 เป็นไปตามกฎของฮุคเกล (Hückel) จงึ มีความเป็น
แอโรแมติก และบนอะตอมของไนโตรเจนมีอิเล็กตรอนคโู่ ดดเดี่ยว 1 คู่ ซงึ่ ไม่ยุ่งเก่ยี วกบั ความเป็นแอ
โรแมตกิ ทาํ ให้มสี มบตั ิเป็นเบส (คอนจเู กตกรดมีค่า pKa ~ 5.2) และเปน็ นิวคลีโอไฟล์ ดังน้ี

N+ H+ R-X N+ X-
N alkylation

HR

Alkylpyridines เปน็ สารในกลุ่มของพิริดีนมีหมู่แอลคลิ อยู่บนวงแหวน มีชื่อเรยี กสามัญ

แตกตา่ งกันไป ดังตัวอย่างต่อไปนี้ CH3 CH3

N CH3 N N

α-picoline β-picoline γ-picoline

H3C CH3

H3C N CH3 N CH3 N CH2CH3

2,6-lutidine 2,5-lutidine 2-collidine

7.3.1 การสังเคราะหพ์ ริ ดิ ีน (Synthesis of Pyridines)
7.3.1.1 การสงั เคราะห์พิริดีนของ Hantzsch
(Hantzsch Pyridine Synthesis)

การเตรียมพริ ิดนี โดยทัว่ ไปใช้ปฏิกิริยาของ Hantzsch ซ่งึ เกิดจากการรวมตวั กันของสาร
ต้งั ต้น 3 ชนิดคือ β–ketoester (2 โมล) aldehyde และ ammonia ไดเ้ ป็นสารประกอบ
dihydropyridine ซง่ึ ภายหลังถูกออกซิไดซ์ดว้ ย HNO3 หรือ Ce (IV) ตามดว้ ยกําจัดหมู่ –CO2Et
ออก จะได้ผลติ ภณั ฑด์ ังสมการ

แอโรแมติกเฮเทอโรไซคลกิ 223

R' R' HNO3 R'
EtO2C CO2Et EtO2C CO2Et
EtO2C O H CO2Et
R HN R RNR
R OO R
NH3 dihydropyridine KOH/EtOH ∆
R'

RNR

ตัวอย่างเชน่ ethyl acetoacetate ทําปฏิกริ ิยากับ formaldehyde และแอมโมเนียได้
อนุพนั ธ์ของพิริดนี ดังสมการ

EtO2C H CO2Et EtO2C CO2Et HNO3 EtO2C CO2Et
H3C OH CH3
OO H3C HN CH3 H3C N CH3
NH3

ตัวอย่างสารประกอบ dihydropyridine บางชนิดท่ีเตรยี มโดยวิธนี ค้ี อื

Ph N
EtO2C CO2Et PrO2C CO2Pr

H3C HN CH3 H3C HN CH3

7.3.1.2 จาก 1,5-ไดคโี ทน (From1,5-Diketones)
สารประกอบ1,5-ไดคีโทน (1, 5-diketone) เม่ือทาํ ปฏิกริ ยิ ากบั hydroxylamine
(NH2OH) จะไดส้ ารประกอบ dihydropyridines ซึ่งสูญเสยี นาํ้ อยา่ งต่อเนื่องได้โดยไมต่ อ้ งใชร้ เี อ
เจนต์ กลายเปน็ สารประกอบพริ ดิ นี ดงั นี้

HH

R O O R' NH2OH R N R' R N R'
HCl, EtOH OH

224 เคมีอนิ ทรยี ์ 2 (Organic Chemistry II)

ตวั อย่างเชน่

+ Me2N Ph NH2OH N Ph
OO O O Ph EHtCOlH
94%

7.3.2 ปฏกิ ริ ยิ าของพริ ดิ นี (Reactions of Pyridines)
7.3.2.1 ปฏกิ ิรยิ าการแทนท่ีบนนแอโรแมตกิ ด้วยอิเล็กโทรไฟล์
(Elcetrophilic Aromatic Substitution Reactions)

อิเล็กโทรไฟล์จะเกดิ ปฏิกิรยิ าการแทนที่ไฮโดรเจนบนวงแหวนแอโรแมตกิ ของพิริดีนได้ โดย
จะเข้าที่ตาํ แหนง่ C-3 ได้ดีทีส่ ดุ แต่อย่างไรก็ตามพบว่าปฏกิ ริ ิยาจะเกดิ ผลิตภัณฑ์ได้ไมด่ นี กั ให้
เปอร์เซ็นตข์ องสารผลิตภณั ฑ์ตํา่ ดังตวั อยา่ งต่อไปน้ี

E+ E

NN

HNO3/ H2SO4, 300oC NO2

N Fe (nitration) N

3-n(it2r2o%py)ridine

20% SO3/ H2SO4 SO3H
N 300oC, 24 hr N

pyridine-3-(s2u2l%fo)nic acid

เมอ่ื พิริดีนมหี มู่แอลคิลหรือหม่แู อมิโนอยบู่ นวงแอโรแมติก ปฏกิ ริ ิยาการแทนทด่ี ้วย
อเิ ล็กโทรไฟล์จะเกิดได้ดีขึ้น ดังตวั อย่างต่อไปนี้

H3C 20% SO3/ H2SO4 H3C SO3H
N 300oC, 16 hr N

N NH2 5-methylpyridine-3-sulfonic acid

HOABcr2, 20oC Br
N NH2

(90%)

แอโรแมตกิ เฮเทอโรไซคลิก 225

NHCO2Et HNO3/ H2SO4 NHCO2Et

N 300oC, 15h ethyl N-(2-nitNro-3-pyriNdyOl)c2arbamide

หมู่ –NH2 และ –NHCO2Et เป็นหมใู่ ห้อเิ ลก็ ตรอนที่ดี สง่ ผลของ
เรโซแนนซ์ ทําใหอ้ ิเลก็ โทรไฟลเ์ ข้าท่ตี ําแหนง่ ออร์โทและพารา

นอกจากน้ีการทําปฏิกิริยาออกซิเดชันเพ่ือเปลี่ยนพิริดีนให้เป็นพิริดีนออกไซด์ (Pyridine

N-oxide) จะทําให้มีความว่องไวต่อปฏิกิริยาการแทนท่ีด้วยอิเล็กโทรไฟล์มากข้ึน และเม่ือปฏิกิริยา

สิ้นสดุ ออกซเิ จนจะถูกกําจัดออกได้ไม่ยากนัก ด้วยฟอสฟอรัสไตรคลอไรด์ (PCl3) โดยวิธีการน้ีพบว่า
การแทนที่ดว้ ยอเิ ลก็ โทรไฟล์จะเกดิ ทตี่ าํ แหน่ง C-4 ดังนี้
E E

[O] E+ PCl3
N +N
O- pyridine N-oxide +N N
O-

ตวั อย่างเช่น 1. H2O2/ AcOH NO2
2. PHCNlO3 3/ H2SO4 N
N 3.

7.3.2.2 ปฏกิ ริ ิยาการแทนที่บนแอโรแมติกดว้ ยนิวคลโี อไฟล์
(Nucleophilic Aromatic Substitution Reactions)
การแทนท่ไี ฮโดรเจนบนแอโรแมตกิ

นวิ คลโี อไฟลท์ ี่มสี มบัตเิ ป็นเบสแรง จะเขา้ แทนทไ่ี ฮโดรเจนบนวงแหวนแอโรแมติกของ
พิรดิ ีนได้ดี โดยการแทนทจ่ี ะเกดิ ที่ตาํ แหน่ง C2/C6 และ C-4 ดังน้ี

Nu NNu Nu
N (C-2) N

Nu
N (C-4)

226 เคมีอินทรีย์ 2 (Organic Chemistry II)

ตัวอยา่ งเชน่

1.NaNH2
N 2. H2O
N NH2
2-aminopyridine

การแทนทอี่ ะตอมหรือกลุ่มอะตอมที่เปน็ หมูห่ ลดุ บนแอโรแมตกิ
กรณที ่ีพริ ดิ ีนมีกลุ่มอะตอมพร้อมที่จะหลุดจากวงแหวน (leaving group) เช่นแฮโลเจน
นวิ คลีโอไฟลจ์ ะเข้าแทนที่กลุ่มอะตอมเหล่านน้ั ได้โดยงา่ ย และจะเกิดไดด้ ีมากเม่ืออยทู่ ต่ี ําแหนง่ C-2
และ C-4 ดงั ต่อไปน้ี

N Cl Nu + Cl-
Cl Nu N Nu

N Nu
ตวั อยา่ งการเกิดปฏิกิริยาคือ
+ Cl-
N

NH3 N NH2
N Cl
N OMe
NaOMe SEt

N Cl N
Cl NH-NHN2 O2
N
NaSEt

N
Cl

NO2 NH2-NH2
N

แอโรแมตกิ เฮเทอโรไซคลกิ 227

7.3.2.3 ปฏกิ ริ ยิ าการแทนที่โดยแอลคลิ พิรดิ นี เปน็ นิวคลโี อไฟล์

พริ ดิ ีนที่มีหมู่แอลคิลบนตาํ แหน่งแอลฟา (α-C หรอื C-2) และแกมมา (γ-C หรอื C-4) จะมี
ความเปน็ กรด โดยโปรตอนของหมู่แอลคิลจะสูญเสยี ได้ในสภาวะท่เี ปน็ เบส ดังสมการ

base N CH2- N- CH2
N CH3

CH3 CH2- CH2
base

N N N-

ไอออนลบที่เกดิ ขน้ึ เปน็ นิวคลีโอไฟล์แทนท่ีแฮโลเจนของแอลคิลแฮไลด์ได้ ดงั ตวั อย่าง
ตอ่ ไปนี้

NaNH2 MeI

N N CH2-Na+ N

1. PhLi
2. PhCH2Cl
N N Ph

N 1. NMaeNI H2 N
2.

7.4 ควโิ นลีนและไอโซควิโนลนี (Quinolines and Isoquinolines)

สารประกอบควิโนลีนและไอโซควโิ นลีนเป็นสารประกอบเบนโซพริ ิดีนที่มีวงแหวน เบนซี
นเชือ่ มต่ออยู่กับพิรดิ ีน สารท้ังคู่เป็นไอโซเมอร์ซ่ึงกนั และกัน และมีความเปน็ แอโรแมติก โดยจํานวน
ไพ-อเิ ลก็ ตรอนเท่ากบั 10 และอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวบนไนโตรเจนมไิ ด้เก่ียวขอ้ งกับความเปน็ แอโร
แมติก

ควโิ นลนี และไอโซควโิ นลนี มีสูตรโครงสร้างและการนับตําแหนง่ ดังนี้

228 เคมอี นิ ทรีย์ 2 (Organic Chemistry II)

5 4 5 4
6 3 6 3

7 N1 2 7 N2
8
quinoline 81

isoquinoline

ตวั อย่างควิโนลนี และไอโซควโิ นลีนบางชนิดคือ
H3CO

N N N
OH NO2
CH3
8-quinolinol 6-methoxy-8-nitroquinoline
1-methylisoquinoline

ท้งั ควิโนลนี และไอโซควโิ นลีนเป็นของเหลวทมี่ ีจุดเดือดสงู ประมาณ 238oC และ 243oC
ตามลาํ ดบั มคี วามเป็นเบส โดยคา่ pka (ของคอนจูเกตกรด) เทา่ กบั 4.9 และ 5.1 ตามลาํ ดบั

7.4.1 การสงั เคราะห์ควิโนลนี
7.4.1.1 การสังเคราะห์ของ Skraup (Skraup Synthesis)

เป็นการสังเคราะห์ควโิ นลีนโดยใช้แอนิลนี (aniline) ทาํ ปฏกิ ิริยากลีเซอรอล (glycerol)
ภายใตส้ ภาวะท่เี ปน็ กรดและมี As2O5 หรือสารประกอบไนโตร เปน็ ตวั ออกซิไดซ์ ดงั สมการ

+ HO OH H2PShON4,O∆2 N
NH2 OH

กลไกปฏกิ ริ ิยาทเ่ี กิดข้นึ คือ กลีเซอรอลจะถูกกาํ จัดนาํ้ ออกจากโมเลกลุ กลายเป็น acrolein

จากนัน้ ทําปฏกิ ริ ยิ ากบั aniline ได้เปน็ β-anilinopropionaldehyde ตามดว้ ยปฏิกิริยาการปดิ วง

(cyclization) ได้ dihydroquinoline ซ่ึงภายหลังถูกออกซิไดซจ์ ะเกดิ เปน็ ผลติ ภณั ฑ์ ดังสมการ

ตอ่ ไปน้ี

HO OH - 2 H2O O
OH H

glycerol acrolein

แอโรแมตกิ เฮเทอโรไซคลกิ O 229
H
O H
+H HN NH H
NH2 β-anilinopropionaldehyde
dihydroquinoline

[O]

ตวั อย่างเชน่ OH PhNO2 N
Me OH H2SO4, ∆
quinoline
+ HO
OMe NH2 Me

N
OMe

7.4.1.2 การสงั เคราะหข์ อง Friedländer (Friedländer Synthesis)
การเตรียมควโิ นลนี อีกวิธีหน่ึงคือ การให้ o-aminobenzaldehyde รวมตวั กับ
สารประกอบ คีโทนในสารละลายเบส ซง่ึ เรยี กปฏิกิริยานี้ว่า Friedländer Synthesis ดังน้ี

CHO O base R' (H)
+ R-C-CH2-R' (H) NR

NH2

ตัวอย่างเช่น

CHO O pH12 N CH3
+ CH3CCH3
NaOH 85%
NH2 EtOH
N
CHO +
NH2 O

230 เคมอี นิ ทรีย์ 2 (Organic Chemistry II)

7.4.2 การสังเคราะหไ์ อโซควิโนลีน
ปฏกิ ิรยิ าการสงั เคราะห์ไอโซควโิ นลีนทีร่ ้จู ักกนั ดีคือ Bischler-Napieralski Synthesis
เรมิ่ จากการทําแอซิลเลชัน (acylation) ของสารประกอบ β-arylethylamine ให้เป็นแอไมด์
(amide) ตามดว้ ยการปิดวงกลายเป็น dihydroisoquinoline ซึง่ ภายหลังเกิดปฏิกิริยาการดงึ
ไฮโดรเจนออก (dehydrogenation) กจ็ ะไดผ้ ลิตภัณฑ์สุดท้ายเปน็ ไอโซควิโนลีนดังต่อไปนี้

RCOCl O POCl3 N
NH2 (acylation) NH-C-R (cyclization)

β-arylethylamine R
amide dihydroisoquinoline

(dehydrogenation) Pdo

N

R
isoquinoline

ตัวอย่างเชน่ การเตรียม 1-methylisoquinoline
O

CH2CH2NHCCH3 P2O5 Pd N
205oC N 190oC

CH3 CH3
7.4.3 ปฏิกริ ิยาของควโิ นลีนและไอโซควิโนลีน

(Reactions of quinolines and Isoquinolines)
7.4.3.1 ปฏิกริ ิยาการแทนท่ีบนแอโรแมตกิ ด้วยอเิ ล็กโทรไฟล์

(Electrophilic Aromatic Substitution Reactions)
ทง้ั ควโิ นลีนและไอโซควิโนลีนมคี วามว่องไวต่ออเิ ล็กโทรไฟล์มากกว่าสารประกอบพิริดนี
โดยการแทนทีจ่ ะเกิดขนึ้ ท่ตี ําแหน่ง C-5 และ C-8 ดังน้ี

E

E+

N N EN
E+ E
N
N N E

แอโรแมตกิ เฮเทอโรไซคลกิ 231

ตัวอย่างเช่น HNO3 NO2 +
N H02oSCO4 N
N
HNO3 NO522% NO482%
N H02oSCO4 N+
N
Br90% NO102%

N AHB2gSr22SOO44 +

NN
Br

51% 49%

7.4.3.2 ปฏิกริ ยิ าการแทนที่บนแอโรแมตกิ ด้วยนวิ คลีโอไฟล์
(Nucleophilic Aromatic Substitution Reactions)
การแทนทไ่ี ฮโดรเจนบนแอโรแมตกิ

ท้ังควโิ นลีนและไอโซควิโนลีนทําปฏิกริ ยิ ากับนวิ คลโี อไฟลท์ ี่มสี มบตั ิเป็นเบสแรงได้ดี
เช่นเดียวกบั พิรดิ ีน โดยจะเกิดที่ตําแหนง่ C-2 ของควโิ นลีน และท่ี C-1 ของไอโซควโิ นลีน

Nu N Nu
N
N
Nu Nu
N
N NH2
N 1.2K. NHH2O2/∆

232 เคมีอนิ ทรีย์ 2 (Organic Chemistry II)

N 1.2K. NHH2O2/∆ N

NH2

การแทนทหี่ มู่แฮโลเจนบนแอโรแมติก
กรณที ี่ควิโนลีนและไอโซควโิ นลีนมีหมู่แฮโลเจนอยู่ในตําแหนง่ ออรโ์ ทกบั อะตอม
ไนโตรเจน จะทําใหน้ ิวคลโี อไฟลเ์ ข้าแทนท่ีแฮโลเจนดงั กล่าวได้งา่ ย เชน่

NaOEt N
N OEt

Cl

NaOEt

N Cl N OEt

7.4.3.3 ปฏกิ ริ ิยาการแทนทีโ่ ดยเมทลิ ควิโนลีนและเมทิลไอโซควิโนลนี
เปน็ นิวคลีโอไฟล์

ในทาํ นองเดยี วกบั พิริดนี เบสแกส่ ามารถดึงไฮโดรเจนออกจากหม่แู อลคลิ ที่อยู่บนตําแหน่ง
C-2 และ C-4 ของควิโนลีน และทตี่ าํ แหน่ง C-1 ของไอโซควโิ นลนี ได้ กลายเปน็ คารแ์ บนไอออน
(carbanion) ท่ีมสี มบัตเิ ป็นนิวคลีโอไฟล์ สามารถทาํ ปฏิกิริยาแทนที่แฮโลเจนหรอื หมูห่ ลุดอน่ื ๆได้

base N CH2- N- CH2
N CH3
2-methylquinoline carbanion

ตวั อยา่ งเช่น ปฏิกริ ิยาแอลคลิ เลชนั และแเอซลิ เลชนั ดังสมการตอ่ ไปนี้

1. KNH2 O
N CH3 2.PhCO2Et N Ph

1. KNH2 N CH CH3
N CH2CH3 2.CH3CH2Br CH2CH3

แอโรแมติกเฮเทอโรไซคลิก 233

PhCHO

N ZnCl2/ ∆ N

CH3 Ph

1-methylisoquinoline

7.5 เกลือพิริลเลียมและพโิ รน (Pyrillium salts and Pyrones)

เฮเทอโรไซคลิกแอโรมาติกหกเหล่ียมท่ีมีออกซิเจน 1 อะตอม เป็นองค์ประกอบภายในวง
มีมากมายหลายประเภท โครงสร้างพ้ืนฐานหลักของสารกลุ่มน้ีมี พิริลเลียมแคตไอออน (pyrillium
cation) 2-พโิ รน (2-pyrone) และ 4-พโิ รน (4-pyrone) นอกจากนเ้ี กลือพริ ิลเลยี มและ พิโรน ยัง
มีโครงสร้างท่ีเช่ือมต่อกับเบนซีนได้เช่น เบนโซพิริลเลียมแคตไอออน (benzopyrillium cation)
โควมาริน (coumarin) และโครโมน (chromone) เป็นตน้

O

O+ OO O

pyrillium cation 2-pyrone 4-pyrone
(α-pyrone) (γ-pyrone)

O

O+ O O O

benzopyrillium cation coumarin chromone

7.5.1 การสังเคราะหเ์ กลอื พิริลเลยี ม (Synthesis of Pyrillium salts)
การสงั เคราะห์สารในกลุ่มนี้มีวธิ กี ารแตกต่างกันมากมาย ในทน่ี ี้จะกล่าวถึง 2 วิธที ัว่ ไปดงั นี้

7.5.1.1 จาก 1,5-ไดคโี ทน (From1,5-diketones)
ปฏกิ ิรยิ าการปิดวงของ 1,5-ไดคโี ทน (1,5-diketone) ดว้ ยกรดลวิ อิส เช่น BF3 จะได้
สารประกอบพิแรน (pyran) ตามดว้ ยปฏกิ ิริยาออกซิเดชันจะได้เกลอื พริ ลิ เลียม ดงั สมการ

O

BF3 Ph Ph
R' HClO4
R O O R' R O R COlO4- R'

234 เคมอี ินทรยี ์ 2 (Organic Chemistry II)

ตวั อยา่ งเชน่ O

BF3 Ph Ph Ph CO+lO4- Ph

Ph O O Ph Ph O Ph HClO4

7.5.1.2 จากสารประกอบพิโรน (From Pyrones)

พิโรนเม่ือทําปฏกิ ิรยิ ากับกริยาด์รเี อเจนต์ ตามด้วยปฏิกริ ยิ าการแตกตวั ดว้ ยนาํ้

(hydrolysis) ของสารมธั ยันตรจ์ ะได้เกลอื พริ ิลเลยี ม ดงั ตัวอย่าง

O R
1. RMgX H3C O+ CH3
2. H+

H3C O CH3

pyrone

7.5.2 การสังเคราะห์สารประกอบพิโรน (Synthesis of Pyrones)
แอลฟาพโิ รน (α-Pyrone) เตรียมจากปฏกิ ริ ยิ าระหว่างกรดมาลกิ (malic acid) กับกรด
ซัลฟุรกิ ได้กรดโควมาลิก (coumalic acid) ซงึ่ ภายหลงั ดงึ หมู่คาร์บอกซลิ ิกออกจะไดผ้ ลติ ภัณฑ์

ตามสมการ

COOH-CH2CH-COOH H2SO4 HOOC O 650oC OO
OH fuming O

malic acid coumalic acid 2-pyrone (66-70 %)

แกมมาพโิ รน (γ-Pyrone) เตรยี มจากปฏกิ ริ ิยาการปิดวงของไตรคีโทน (triketones) ดงั นี้

OOO O

POCl3
R R' R O R'

ตวั อย่างเชน่ O

OOO POCl3

H3C CH3 H3C O CH3

2,6-dimethyl-1,4-pyrone

แอโรแมติกเฮเทอโรไซคลกิ 235

OO O O OCH3

CH3 + H3CO 1. NaH OO
OCH3 2. H+
H2SO4
O

O

88-98% OCH3

7.5.3 การสังเคราะหโ์ ควมาริน (Synthesis of Coumarins)

โควมารินสงั เคราะห์ไดจ้ าก salicylaldehyde กับ acetic anhydride โดย Perkin

reaction ดังน้ี

CHO NaOAc OO
+ Ac2O ∆

OH

นอกจากน้ียงั อาจจะเตรยี มได้จากสารประกอบ salicylaldehyde กับ diethyl
malonate โดยปฏิกิริยา Knovenagel Condensation ได้เชน่ กนั ดงั ตัวอย่าง

Br CHO CCHH22CCOO22EEtt Br CO2Et
+ base OO
EtOH
OH

7.5.4 การสังเคราะหโ์ ครโมน (Chromones)
สารประกอบโครโมนทส่ี าํ คัญคือฟลาโวน (flavone) ซง่ึ เปน็ โครงสร้างหลักของสาร
ผลิตภัณฑธ์ รรมชาตมิ ากมาย ฟลาโวนสงั เคระหไ์ ด้โดยวิธขี อง Konstanecki-Robinson Synthesis
ซง่ึ เร่ิมต้นด้วย o-hydroxyacetophenone ทําปฏกิ ิริยาแทนที่ไฮโดรเจนของหมู่ OH ดว้ ยเบนโซอิล
คลอไรด์ (benzoyl chloride) เรยี กวา่ ปฏกิ ิริยา O-benzoylation ได้เอสเทอร์ ตามด้วยปฏิกริ ยิ า
การจัดเรียงตัวใหม่ (rearrangement) และปฏิกริ ิยาการกําจัดนาํ้ (dehydration) จะไดผ้ ลิตภัณฑ์
ตามสมการ

236 เคมอี นิ ทรีย์ 2 (Organic Chemistry II)

O + O pyridine O
OH Ph Cl O-benzylation O

o-hydroxyacetophenone benzoyl chloride O Ph

r21e..aAKrrOcaOnHgHement

OO

AcOH OHO Ph
O Ph H2SO4

Flavone

7.5.5 ปฏกิ ิรยิ าของเกลอื พิริลเลยี มและพโิ รน
ปฏกิ ริ ยิ าทีส่ าํ คญั ของสารในกลุ่มนคี้ ือ การเปดิ วงด้วยนวิ คลีโอไฟล์ และในบางคร้งั จะมีการ
ปิดวงอีกอยา่ งต่อเน่ืองกลายเป็นสารประกอบแอโรแมตกิ ที่มอี ะตอมววิ ิธพันธ์ทุ ่แี ตกต่างจากสารตั้ง
ต้น
เกลอื พิริลเลยี มและพิโรนทําปฏิกิรยิ ากบั แอมโมเนยี จะได้พริ ิดีนและพริ โิ ดน (pyridine)
ตามลาํ ดบั ดงั น้ี

NH3 N
+O H2O
NH O
NH3 O
O O H2O
O N

NH3
O H2O

การเกดิ ของพริ ิโดนสามารถแสดงเป็นสมการตามข้ันตอนได้ดงั น้ี

OO O O
NH
ring tautomerization cyclization

O opening HO2HN O HH2N

แอโรแมติกเฮเทอโรไซคลิก 237

ในบางปฏกิ ิริยามีการเปดิ วงด้วยนิวคลีโอไฟล์ แต่สารมธั ยนั ตร์ทเ่ี กิดขึ้นไมส่ ามารถ
เกดิ ปฏกิ ริ ิยาการปิดวงในตอนท้ายได้ เช่น
O
OO

NH3 X

O CH3 OHH2N CH3 HN
CH3

ปฏกิ ิรยิ าของเกลือพริ ลิ เลียม กับฟนี ิลลเิ ทยี ม (phenyl lithium) ไดส้ ารประกอบคโี ตน จดั
ได้วา่ เป็นปฏกิ ิรยิ าการเปิดวงด้วยนวิ คลโี อไฟล์เช่นกนั ดงั สมการ

PhLi O Ph O Ph
+O Ph-

7.6 แอโรแมติกเฮเทอโรไซคลิกในธรรมชาติ

สารประกอบแอโรแมติกเฮเทอโรไซคลิกท้ัง 5 กลุ่ม เป็นองค์ประกอบในสิ่งมีชีวิต
หลากหลายชนิด พบทั้งในพืชและสัตว์ มีฤทธิ์ทางชีวภาพแตกต่างกัน บางชนิดใช้เป็นยารักษาโรค
และบางชนดิ มคี วามเปน็ พษิ สงู

ตัวอย่างของสารประกอบฟิวแรนและไทโอฟนี ในธรรมชาติ เช่น
wyerone พบในพชื ตระกลู ถ่วั (Vicia faba)
carlina oxide เป็นนาํ้ มันทีพ่ บในรากของ Carlina acaulis
limonin มีรสขม พบในเมลด็ ของผลไมต้ ระกูลส้ม (Citrus)
terthiophene พบในดอกไม้ของแอฟริกา ตระกูลเดียวกับดอกดาวเรือง (Tagetes
spp.) และ 2-Phenyl-5-(1-propynyl)thiophene พบในพืชสกุล Coreopsis
grandiflora

CH3CH2CH=CH-C C-CO O CH=CH-CO2H OO O

wyerone OO O
O O
O C C-CH2Ph
carlina oxide limonin

238 เคมีอนิ ทรีย์ 2 (Organic Chemistry II)

SSS Ph S C C-CH3

terthiophene 2-phenyl-5-(1-propynyl)thiophene

แอโรแมติกเฮเทอโรไซคลิกที่มีไนโตรเจนเป็นองค์ประกอบ พบในพืชเป็นแอลคาลอยด์

ประเภทตา่ งๆ (Alkaloids) ตวั อย่างเช่น

Solsosomine B พบในผลเบอร์รี่สด (fresh berries) มีฤทธิ์ต้านเชื้อราและแบคทีเรีย

Stevensine พบในฟองนาํ้ ทะเล มฤี ทธ์ิตา้ นจลุ ชีพ

Nicotine เปน็ สารเสพติดท่ีให้โทษ พบในยาสูบ

Trigonelline พบในเมล็ดลูกซัค (fenugreek) และเมล็ดกาแฟ เชื่อว่าป้องกันฟันผุจาก

แบคทเี รยี

Serotonin พบในพืช ผลไม้ สัตว์มีกระดูกสันหลัง และแมลงบางชนิด รวมท้ังในร่างกาย

มนษุ ย์ เป็นสารสือ่ ประสาททีส่ ําคัญ

Reserpine พบในรากของตน้ ระยอ่ ม ใช้รักษาโรคความดนั โลหิตสงู

Quinine พบในเปลอื กตน้ ซินโคนา (Cinchona) ใชร้ กั ษาโรคมาเลเรีย

Berberine มีสีเหลอื งเข้ม ใช้เปน็ ยาพน้ื บ้านรกั ษาโรคตดิ เชื้อจุลนิ ทรยี บ์ างชนดิ ได้ ปัจจุบัน

ใชใ้ นการรกั ษาโรคหลายชนดิ OH H2N NH
H3C N N N
H
HN Br

Br
NH NH
O
solsosomine B stevensine

CO2- HO NH2 N
N N CH3
CH3 NH
serotonin
nicotine trigonelline

H3CO N H O OCH3
NH H
HO
H3COOC OCH3 OCH3
OCH3
reserpine

แอโรแมตกิ เฮเทอโรไซคลิก 239

MeO OMe OH
N
HO H H N
H3CO O O

N berberine

quinine

พิริลเลียม และพโิ รน เปน็ องคป์ ระกอบของสารผลิตภณั ฑ์ในธรรมชาตเิ ชน่ กัน บางชนดิ มีสี
และบางชนดิ ใชใ้ นทางเภสัชกรรม เช่น cyaniding kaempferol และ khellin เป็นตน้

OH OH
OH
HO O
HO O+
OH
OH OH O
OH
kaempferol
cyanidin (blue flower)
a red pigment

OMe O

OO
OMe

khellin
(abronchial asthma treatment)

240 เคมีอินทรีย์ 2 (Organic Chemistry II)

แบบฝกึ หัดบทท่ี 7

1. จงเรียกช่อื สารประกอบต่อไปนี้

Br

ก.
O NO2
COOH

ข.

N COOH
ค.

Br HN
ง. CH3

N CH3

จ. N
Cl

CH3

ฉ.

Cl O COOH

ช.
H3C N CH3

ซ. N CHO
CH3

แอโรแมติกเฮเทอโรไซคลิก 241

2. จงเขียนสูตรโครงสร้างของสารประกอบตอ่ ไปน้ี
ก. 8-Bromoisoquinoline
ข. 2,5-Dihydrofuran
ค. 5-Nitroquinoline-2-carboxylic acid
ง. 4-Chlorothiophene-2-carboxylic acid
จ. 2-Phenylindole
ฉ. 2-Acetylthiophene
ช. 3-Chloromethylbenzothiophene
ซ. Pyridine-3-sulfonic acid

3. จงทํานายผลิตภัณฑห์ ลกั ท่ีคาดว่าจะเกิดขึ้นจากปฏกิ ริ ิยาต่อไปนี้

ก. HNO3
O2N S CH3 H2SO4
NO2
ข. S Br2
HOAc

CH3

ค. PhCHO
ClN Ac2O/ AcOH

ง. CN S

+N +
O- HN

จ. CHO CH3 ZnCl2
+

N CH3

4. จงใหเ้ หตผุ ลวา่ ทาํ ไม pyrrole alcohol (A) จงึ เกิดปฏิกิรยิ าโพลิเมอร์ไรเซชันได้งา่ ยเมื่ออยู่ใน
สภาวะทเี่ ปน็ กรด พร้อมท้งั เขียนสมการเคมีแสดงการเกดิ ปฏิกิรยิ าโพลเิ มอร์ไรเซชัน

NH OH
(A)