Apuntes de Nefrología Crítica

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Apuntes de Nefrología Crítica
Profesor Titular
José Luis Do Pico Necochea. Argentina
Profesores Colaboradores
José Antonio Carmona Suazo. México Tito Resendez. México
Olynka Vega Vega. México
Orlando Claure. Bolivia
Patrick Honore. Bélgica
Agamenón Quintero. Colombia
Hospital Juárez de México, Av. Instituto Politécnico Nacional Unidad de Cuidados Intensivos No. 5160 Col Magdalena de las Salinas, Ciudad de México. Tel. 0052 5557477560 ext 7456. Fundación : Por la Vida Educación e Investigación [email protected]


15 de Enero
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Punto de partida
Capítulo 1: Transporte de Agua y Solutos en el organismo
La estructura de la membrana plasmática, con su "core" hidrofóbico es una barrera efectiva al movimiento de cualquier molécula biológica importante fuera y dentro de la célula plasmática. Sin embargo, el transporte de proteínas permite que el transporte de moléculas pueda producirse. Sin embargo, es necesario de la presencia de fuerzas que impulsen para que ese transporte se produzca.
1. Difusión
Es el proceso por el cual las moléculas se mueven espontáneamente desde un área de alta concentración a otra de menor concentración. Por lo tanto, donde quiera que exista un gradiente de concentración, la difusión de moléculas desde una región de alta concentración a una de baja concentración disipará el gradiente existente. Debemos enfatizar que para mantener un gradiente de concentración de moléculas a ambos lados de la membrana celular requiere un gasto energético.
La difusión es un proceso aleatorio manejado por el movimiento térmico de las moléculas. La tasa por la cual las moléculas difunden de un punto A a un punto B es cuantificada por la Ley de Fick o Ley de Difusión.
El coeficiente de difusión tiene en cuenta la energía térmica de la molécula, su tamaño y la viscosidad del medio a través del cual la difusión tiene lugar.
La tasa de difusión es más rápida para moléculas pequeñas en relación a moléculas de mayor tamaño. Además, la difusión es mayor a temperaturas más elevadas, en la presencia de importantes gradientes y cuando ocurre en medios de baja viscosidad. Manteniendo constante estas variables, la tasa de difusión es lineal con el gradiente de concentración. La Ley de Fick puede ser aplicada a la difusión de moléculas a través de las membranas plasmáticas. En estos casos, las propiedades de la membrana y especialmente la habilidad de la molécula para difundir a través de la membrana son la clave para la difusión.
En general cuanto más soluble en lípidos sea la molécula mayor será la difusión.
Una ecuación muy útil para cuantificar la difusión de las moléculas a través de la membrana es:
J = Tasa o flujo de difusión a través de la membrana P = Coeficiente de permeabilidad
Ci = Concentración de la molécula dentro de la célula Co = concentración de la molécula fuera de la célula


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La unidad de difusión es mol/cm2/segundo.
Como ya expresamos, la membrana plasmática es una efectiva barrera para muchas moléculas biológicas importantes. La difusión a través de la fase lipídica de la membrana plasmática no es un proceso eficiente para el movimiento de estas moléculas a través de la membrana.
Es evidente que la mayoría de las moléculas biológicamente importantes atraviesan la membrana a través de transportadores específicos y no por simple difusión. Concepto Clave!
El gradiente electroquímico también llamado diferencia de potencial electromecánico es usado para cuantificar las fuerzas que causan el movimiento de moléculas a través de la membrana.
Debido a que la glucosa no tiene carga eléctrica, el gradiente electroquímico esta determinado solamente por el gradiente de concentración de glucosa a través de la membrana celular. Debido a que el potasio (K+) está cargado eléctricamente, el gradiente electroquímico está determinado por el gradiente de concentración y el voltaje de la membrana. El gradiente de concentración empuja el K+ fuera de la célula mientras que el gradiente eléctrico empuja al K+ dentro de la misma. El gradiente electroquímico o la fuerza neta que maneja al K+ empujara al K+ fuera de la célula.
El gradiente electroquímico es una medición de la energía libre disponible para transportar la molécula fuera de la célula. Como hemos visto, existen dos componentes. Uno de ellos representa la energía en el gradiente de concentración (diferencia de potencial químico) y el segundo componente (diferencia de potencial eléctrico) representa la energía asociada a moléculas cargadas eléctricamente (denominadas iones) a través de la membrana cuando existe un potencial de membrana, es decir un gradiente eléctrico entre ambos sectores separados por la membrana celular (espacio intracelular y extracelular). Concepto Clave!
Por lo tanto, el movimiento de glucosa a través de la membrana, dependerá de las concentraciones de glucosa fuera y dentro de la célula. Sin embargo, el movimiento de K+ a través de la membrana, debe ser determinado por la concentración de K+ fuera y dentro de la célula y el voltaje de la membrana. Concepto Clave!
2. Transporte Pasivo y Activo
Cuando el neto movimiento de una molécula a través de la membrana ocurre en la dirección esperada por el gradiente electroquímico, el movimiento es denominado, transporte pasivo o a favor de un gradiente electroquímico. En contraste, si el movimiento neto de una molécula a través de la membrana es opuesto al esperado por el gradiente electroquímico, el movimiento es denominado transporte activo o en contra de un gradiente electroquímico.


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Figura 1: Podemos observar distintos transporte de moléculas, cargadas eléctricamente (Na+; K+; Ca++) o no (Glucosa). Transporte pasivo, activo primario y activo secundario (transportadores de solutos que transportan dos o más moléculas contra el gradiente electroquímico).
Cuando consideramos las distintas clases de transporte de proteínas a través de la membrana plasmática, el movimiento del agua a través de los "canales de agua" es un proceso pasivo, como es el movimiento de iones a través de los canales de iones y el transporte de moléculas a


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través de transportadores (Ejemplo: transporte de glucosa vía GLUT1). Los transportadores dependientes de la ATPasa pueden usar la energía proveniente del ATP para el transporte activo de moléculas (Na+ K+ -ATPasa). Debido a que el transporte está directamente acoplado a la hidrolisis del ATP, es referido como transporte primario activo. Concepto Clave!!
Los transportadores de solutos que acoplan el movimiento de dos o más moléculas a menudo transportan una o más moléculas contra su propio gradiente electroquímico, usando la energía en el gradiente electroquímico de la otra molécula o moléculas para manejar su transporte. Cuando esto ocurre, la molécula o moléculas transportadas contra su gradiente electroquímico se denomina transporte secundario activo.
3. Osmosis y Presión Osmótica
El movimiento de agua a través de las membranas celulares ocurre por el proceso de osmosis. El movimiento de agua es pasivo cuando las fuerzas que promueven este movimiento derivan de la diferencia de presión osmótica a través de la membrana celular. Concepto Clave!!
La presión osmótica está determinada solamente por el número de partículas en la solución. Concepto Clave!!
No es dependiente de otros factores como el tamaño de las moléculas, su masa o naturaleza química (Ejemplo: valencia). La presión osmótica (pi) es medida en atmosferas y es calculada de acuerdo a la Ley de Vant Hoff
Figura 2: Representación esquemática del movimiento de agua por osmosis y la generación de presión osmótica. El compartimento A y el compartimento B están separados por una membrana semipermeable (Ejemplo: permeable al agua e impermeable a los solutos). El compartimento A contiene un soluto, mientras que el compartimento B contienen solo agua destilada. Debido a la presencia partículas de solutos en el compartimento A el agua se mueve a través de la membrana semipermeable desde el compartimento B al compartimento A debido a ese gradiente. Esto provoca una elevación del nivel de fluido en el compartimento A reduciéndose el nivel en el compartimento B. Al alcanzarse el equilibrio, la presión


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hidrostática ejercida por la columna de agua (h) detendrá el movimiento de agua desde el compartimento B al compartimento A. Esta presión que se opone equivale a la presión osmótica debido a la presencia de partículas de solutos en el compartimento A.
.LeydeVanHoff = Pi = nCRT
n = número de partículas disociadas por molécula C = concentración total de solutos
R = constante de gas
T = temperatura en grados Kelvin
Las células epiteliales del tracto gastrointestinal (intestino delgado) tienen la naturaleza de las células tubulares proximales del riñón para el transporte de glucosa. En el tracto gastrointestinal, la glucosa es absorbida desde los alimentos ingeridos. En los riñones, el túbulo proximal reabsorbe la glucosa que fue filtrada en los glomérulos y por lo tanto previene que aparezca en orina. La toma o incorporación de glucosa en las células epiteliales desde la luz del intestino delgado y desde la luz del túbulo proximal es un proceso activo secundario involucrando a los "symporters" Na-glucosa SGLT1 y SGLT2. Los transportadores SGLT2 transportan una molécula de glucosa con un ion de Na+ y la energía en el gradiente electroquímico para el Na+ (dentro de la célula) es usada para manejar la incorporación activa secundaria de glucosa.
La presión osmótica puede ser expresada en términos de osmolaridad. Por lo tanto, independientemente del tipo molecular, una solución que contiene a 1 mmol/L de solutos ejerce una presión osmótica de 1 mOsm/L.
Una solución de 150 mmol/L de ClNa tiene una osmolaridad aproximadamente de 300 mOsm/L debido cada molécula de ClNa se disocia en Na+ (n=1) y Cl- ( n = 2)..
La osmolaridad de cualquier solución puede ser calculada como:
. Osmolaridad y Osmolalidad


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La osmolaridad y osmolalidad son frecuentemente confundidos e incorrectamente intercambiados. La osmolaridad se refiere a la presión osmótica generada por el número de moléculas de soluto disueltas en 1 L de solvente, mientras que la osmolalidad es el número de moleculas disueltas en 1 Kg de solvente.
Para soluciones diluidas, la diferencia entre osmolaridad y osmolalidad es insignificante. La medición de la osmolaridad depende de la temperatura debido a que el volumen del solvente varia con la temperatura (si el volumen es mayor a mayor temperatura). En contraste, la osmolalidad, la cual está basada sobre la masa del solvente, es independiente de la temperatura. Por esta razón, se prefiere el uso de osmolalidad para los sistemas biológicos. La osmolalidad se expresa en Osm/Kg/H2O
. Tonicidad
La tonicidad de una solución está relacionada al efecto de la solución sobre el volumen celular. Las soluciones que no cambian el volumen de las células se llaman isotónicas. Una solución hipotónica causa edema celular, mientras que una solución hipertónica causa reducción del tamaño celular. Concepto Clave!!
A pesar que la tonicidad está relacionada a la osmolalidad, la tonicidad también tiene en cuenta la habilidad de las moléculas en solución de atravesar las membranas celulares. Por ejemplo, si consideramos dos soluciones, una de ellas 300 mmol/l de sucrosa y la otra de 300 mmol/l de urea, ambas soluciones tienen una osmolalidad de 300 mOsm/Kg H2O, por lo tanto se llaman isotónicas (es decir, tienen la misma osmolalidad). Cuando los glóbulos rojos, los cuales también tienen una osmolalidad del fluido intracelular de 300 mOsm/Kg/H2O y son colocados en dos soluciones, aquellos en la solución de sucrosa mantienen su volumen normal, mientras que los glóbulos rojos colocados en la urea se edematizan y eventualmente explotan y rompen. Por lo tanto, la solución de sucrosa es isotónica y la de urea es hipotónica. La diferencia en los efectos de estas soluciones sobre el volumen de los glóbulos rojos está relacionado a la permeabilidad de la membrana celular a la sucrosa y a la urea. Las membranas celulares de los glóbulos rojos contienen transportadores para la urea. Por lo tanto, la urea atraviesa fácilmente la membrana celular (la urea es permeable) provocando un gradiente de concentración (La [urea] extracelular es mayor a la [urea] intracelular). En contraste, las membranas celulares de los glóbulos rojos no contienen transportadores para la sucrosa, y por lo tanto, la sucrosa no puede ingresar a la célula (la sucrosa es impermeable).
Para ejercer una presión osmótica a través de la membrana, una molécula no puede atravesar la membrana. Debido a que la membrana celular es impermeable a la sucrosa, esta ejerce una presión osmótica opuesta y equivalente a la presión osmótica generada por el contenido de los glóbulos rojos (en este caso 300 mOsm/Kg/H2O). En contraste, la urea es rápidamente capaz de atravesar la membrana celular de los glóbulos rojos y no puede ejercer una presión osmótica para balancear la generada por los solutos intracelulares de los glóbulos rojos. Consecuentemente, la sucrosa es denominada un osmol efectivo, mientras que la urea es un osmol inefectivo.


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Muchas moléculas no son completamente capaces o incapaces de atravesar la membrana celular y ellos generan una presión osmótica que solo es una fracción de la esperada por la concentración de moléculas en la solución.
. Presión oncótica
La presión oncótica es la presión osmótica generada por grandes moléculas (especialmente proteínas) en la solución.
Figura 3: Ilustra la magnitud de la presión osmótica generada por una solución de proteínas que no conforma lo previsto por la Ley de Van´t Hoff.


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La causa de esta anómala relación entre la concentración proteica y la presión osmótica no está totalmente entendida pero pareciera estar relacionada al tamaño y forma de las moléculas proteicas. La ley de Van´t Hoff es más precisa con proteínas globulares pequeñas en relación a moléculas proteicas más grandes.
La presión oncótica ejercida por las proteínas en el plasma humano tiene un valor normal de aproximadamente 26 a 28 mmHg. Aunque esta presión aparece ser pequeña cuando la consideramos en términos de presión osmótica (28 mmHg equivalen aproximadamente a 1.4 mOsm/Kg/H2O), es una importante fuerza involucrada en el movimiento de fluido a través de los capilares.
Una aproximación a la clínica...... la densidad urinaria o gravidez específica de la orina es medida en la clínica y es usada para valorar la habilidad de concentrar la orina por parte de los riñones. La densidad urinaria de la orina varia en proporción a su osmolaridad. Sin embargo, debido a que la densidad urinaria depende del número de moléculas y su peso molecular, la relación entre densidad urinaria y osmolaridad NO siempre es predecible. Por ejemplo, los pacientes que han recibido material yodado de contraste (peso molecular > 500 g/mol) tienen elevados valores de densidad urinaria (1040 a 1050) aun cuando la osmolaridad urinaria es similar a la del plasma (300 mOsm/Kg/H2O).
. Gravidez específica
La concentración total de todas las moleculas en solución pueden ser medidas como gravedad específica. La gravdedad específica es definida como el peso de un volumen de solución dividido por el peso de un volumen equivalente a un l litro de agua destilada. Por lo tanto, la gravidez específica del agua destilada equivale a 1. Debido a que los fluidos biológicos contienen un número de diferentes moléculas, su gravidez específica es mayor a 1. Por ejemplo, en el plasma humano normal la gravidez específica varía entre 1008 y 1010.
. Conceptos Claves:
1. La membrana plasmática está conformada por una bicapa lipidica compuesta por fosfolípido y colesterol en la cual un amplio rango de proteínas están incrustadas. Una clase de estas proteínas, las proteínas transportadoras o transportadores está involucrada en el transporte selectivo y regulado de moléculas fuera y dentro de la células. Estos transportadores incluyen los canales de agua, llamados aquaporinas, canales de iones, transportadores de solutos y transportadores dependientes de ATP.
2. El movimiento de moléculas a través de la membrana plasmática por los canales de iones vía transportadores de solutos es manejado por gradientes de concentración química y diferencias de potencial eléctrico (moléculas cargadas eléctricamente solamente). El gradiente electroquímico es usado para cuantificar esta fuerza de movimiento. Los transportadores dependientes de ATP usan la energía del ATP para transportar moléculas a través de la membrana plasmática y a menudo establecer gradientes químicos y eléctricos que


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manejaran el transporte de otras moléculas a través de canales o por los transportadores de solutos. EL transporte de agua a través de las aquaporinas es manejado por la diferencia de presión osmótica a través de la membrana.
3. El transporte a través de la membrana es clasificado como pasivo o activo. El transporte pasivo describe el movimiento de moléculas esperado por el gradiente electroquímico para dicha molécula. El transporte activo es dividido es transporte activo primario y secundario. El transporte activo primario describe directamente el acople con la hidrolisis del ATP (Ejemplo: trasnportadores dependientes de ATP). El transporte activo secundario ocurre con transportadores de solutos apareados, donde el movimiento pasivo de una o más moléculas provocan el transporte activo de otras moléculas.
Capítulo 2: HOMEOSTASIS DEL MEDIO INTERNO
La función celular normal requiere que la composición intracelular de iones, pequeñas moléculas, agua y pH y multitud de otras sustancias debe mantenerse en un rango muy estrecho. Estos objetivos son alcanzados por el transporte de muchas sustancias y agua fuera y dentro de la célula a través de proteínas transportadoras ubicadas en la membrana celular. Concepto Clave!!
La eliminación diaria de endotoxinas provenientes de la ingesta diaria de alimentos y agua en condiciones normales ocurre sin cambios significativos tanto en el volumen de los fluidos corporales como en su composición. Este estado de equilibrio o balance donde el volumen de los fluidos corporales se mantiene constante a pesar del ingreso y eliminación de agua y solutos del organismo en gran grado reflejando la función de las células epiteliales. Estas células, las cuales constituyen la interface entre el "ambiente interno" del organismo y el "mundo exterior" mantienen el volumen y composición de los fluidos que "bañan a las células", denominado el fluido extrcelular (FEC), constante. Concepto Muy Clave!!
A su turno, el FEC ayuda a mantener constante el ambiente intracelular. La habilidad del organismo para mantener constante el volumen y composición del fluido intracelular ( FIC) y FEC es un proceso complejo que involucra todos los sistemas de nuestro cuerpo. Concepto Clave!!
El transporte por las células epiteliales del tracto gastrointestinal (TGI), riñones y pulmones controlan tanto la incorporación y excreción de numerosas sustancias y agua.
El sistema cardiovascular entrega nutrientes y remueve productos de desecho desde las células y tejidos. Finalmente, el sistema nervioso y endócrino provee la regulación e integración de estas importantes funciones.
Trataremos de entender como el organismo mantiene este balance revisando el volumen y composición de los fluidos corporales y como las células mantienen su composición intracelular y volumen.
Intentaremos entender como las células generan y mantienen el potencial de membrana, el cual es fundamental para entender la función de "células excitables" (Ejemplo: neuronas y células musculares). Finalmente, debido a que las células epiteliales son el centro de la


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regulación del volumen y composición de los fluidos corporales, revisaremos el transporte de agua y solutos por las células epiteliales.
. Concepto de Balance Hidroelectrolítico
El concepto de balance puede ser ilustrado al considerar a un río sobre el cual un embalse es construido para crear un lago artificial. Cada día el agua ingresa al lago desde varios arroyos o riachos que lo alimentan. Además, el agua es agregada a través de la lluvia y nieve. Al mismo tiempo, el agua es perdida a través de las salidas o compuertas del embalse y por el proceso de evaporación. Para que el nivel del lago se mantenga constante (balance hidroelectrolitico) la tasa en la cual el agua es agregada, independientemente del origen, debe ser exactamente enfrentada por la cantidad de agua excretada cualquiera que sea su ruta de excreción. Concepto Clave!!!
Debido a que el agregado de agua y pérdida por evaporación no es fácil de controlar, la única manera de mantener el nivel de agua del lago constante, es regular la cantidad que es permitida a través de las salidas o compuertas del embalse. Para que este sistema trabaje debe determinarse un "set point o nivel o punto limite" que determine cuál es el nivel óptimo de agua que debe haber en el lago. También debe haber alguna forma de medir las deviaciones desde este nivel óptimo, como la medición de la profundidad del lago. Finalmente, debe haber mecanismos o efectores que regulan la cantidad de agua que abandona el lago a través de sus salidas o compuertas del embalse.
Virtualmente, cada sustancia en el organismo debe mantenerse en una concentración que debe ser mantenida dentro de un estrecho margen. Para ello, existe un set point y mecanismo para monitorear las desviaciones del set point y mecanismos efectores para mantener las concentraciones de las diferentes sustancias constantes o en estado de balance equilibrado.
Cada día variados volúmenes de líquido son ingeridos, y el agua es producida a través del metabolismo celular. Además, es importante recalcar que la cantidad de agua incorporada no es constante, aunque puede ser regulada por el mecanismo de la sed. Además, el agua es perdida por la respiración, sudor y heces. La cantidad de agua perdida por estas rutas también varían con el tiempo, dependiendo de la frecuencia respiratoria, actividad física, temperatura ambiente y la presencia o ausencia de diarrea. La única ruta que regula la excreción de agua del organismo es a través de los riñones. Concepto Clave!! El organismo mantiene el balance hídrico asegurando que la cantidad de agua agregada al organismo cada día es exactamente balanceada por la cantidad de agua excretada por el organismo.
El organismo monitorea la cantidad de agua que este contiene a través de cambios en la osmolalidad del FEC. Cuando agregamos un exceso de agua al organismo, la osmolalidad del FEC desciende. A la inversa, cuando el exceso de agua es perdido o excretado fuera del organismo, la osmolalidad del FEC se incrementa.
Las células del hipotálamo del cerebro monitorean cambios en la osmolalidad del FEC (cada individuo tiene genéticamente determinado su set point). Cuando se producen desviaciones del set point, señales neurales y hormonales son activadas (efectores). Por ejemplo, cuando


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la osmolalidad del FEC esta elevada, las señales neurales estimulan otra región del hipotálamo para estimular la sensación de sed. Al mismo tiempo, la hormona antidiurética (HAD) es secretada por la región posterior de la glándula hipófisis actuando sobre los riñones para reducir la excreción de agua. Por lo tanto, la ingesta de agua esta incrementada al mismo tiempo que se reduce su excreción, retornando la osmolalidad del FEC a su punto de equilibrio (set point). Cuando la osmolalidad del FEC está reducida, se inhibe la sed como la secreción de HAD. Como resultado, la ingesta de agua se reduce e incrementándose la excreción de agua por los riñones. Nuevamente, estas acciones retornan la osmolalidad del FEC al punto de equilibrio.
. Definiciones de los Volúmenes de los Compartimentos Corporales
El agua corporal representa aproximadamente el 60% del peso corporal, con variabilidad entre los individuos dependiendo de la cantidad del tejido adiposo. Debido a que el contenido de agua del tejido adiposo es escasa en relación a otros tejidos, cuando el tejido adiposo esta incrementado reduce la fracción de agua corporal en relación al peso corporal.
. Agua Corporal Total = 0.6 x Peso corporal . Fluido Intracelular = 0.4 x Peso corporal
. Fluido Extracelular = 0.2 x Peso corporal
. Fluido Intersticial: 3/4 del FEC . Plasma: 1/4 del FEC


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Figura 1: Distribución del agua corporal total. La misma está distribuida en dos principales compartimentos, los cuales estan divididos por la membrana celular. El fluido intracelular es más grande y contiene aproximadamemnte 2/3 del agua corporal total. El tercio restante esta contenido en el compartimento del fluido extracelular.


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Esquema 1: Composición iónica de los fluidos extracelular (FEC) e intracelular (FIC)
Ca++ y Pi (H2PO4-/HPO4 -2) están unidos a las proteínas y otras moléculas orgánicas. Además, grandes cantidades de Ca++ pueden ser secuestrados dentro de la célula. Grandes cantidades de Pi (Fósforo inorgánico) están presentes dentro de las células como parte de moléculas orgánicas (Ejemplo: ATP).
El FEC está subdividido a su vez en fluido intersticial y fluido plasmático, separados ambos por la pared capilar. El fluido intersticial rodeando a las células en los diferentes tejidos corporales y representa 3/4 partes del volumen del FEC. El FEC incluye el agua contenida dentro del hueso y tejido conectivo denso, así como el fluido cerebroespinal. El plasma representa el remanente 1/4 del FEC. Bajo algunas condiciones patológicas, el fluido adicional puede acumularse referido habitualmente como "tercer espacio". Las colecciones de fluido en el tercer espacio de fluido son parte del FEC e incluyen por ejemplo, la acumulación de fluido en la cavidad peritoneal (ascitis).
. Composición de los Compartimentos de los Fluidos Corporales
En el esquema 1 podemos observar la composición del FEC y FIC en relación a un importante de iones y moléculas. La composición del FIC esta mantenida por la acción de varias y específicas proteínas transportadoras de la membrana. Las principales proteínas transportadoras son Na+, K+-ATP asa, las cuales convierten la energía en ATP en gradientes eléctricos, los cuales a su vez manejaran el transporte de otros iones y moléculas. La composición del plasma y fluido intersticial (compartimentos del FEC) es similar debido que están separados solamente por el endotelio capilar, una barrera permeable para iones y pequeñas moléculas. La principal diferencia entre el fluido plasmático e intersticial es que el primero contiene significativamente más proteínas. Aunque esta diferencia de concentración de proteínas puede afectar la distribución de cationes y aniones entre estos dos compartimento por el efecto Gibbs-Donnan, este efecto es pequeño y la composición iónica del fluido intersticial y plasmático puede ser idéntica. Debido a su abundancia en el FEC, el Na+ ( y su anión acompañante, primariamente el Cl- y CO3H- o sea, bicarbonato) es el principal determinante de la osmolalidad de este compartimento. Una estimación grosera de la osmolalidad del FEC puede ser obtenida multiplicando por dos la concentración de Na+ plasmático. Por ejemplo, si la [Na+] es de 145 mEq/l su osmolalidad será aproximadamente de 290 mOsm/Kg H2O.
Debido a que el agua está en equilibrio osmótico a través del endotelio capilar y las membranas plasmáticas de las células, la medición de la osmolalidad plasmática también provee información acerca de la osmolalidad del FIC y FEC.
. Intercambio de Fluidos entre el FIC y FEC
El agua se mueve libremente y a menudo rápidamente entre los diferentes compartimentos de los fluidos corporales. Dos fuerzas determinan este movimiento: la presión hidrostática


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proveniente de la contractilidad cardíaca y los efectos de la gravedad sobre la columna sanguínea dentro de los vasos y la presión osmótica ejercida por las proteínas plasmáticas (presión oncótica) son determinantes importantes del movimiento de fluidos a través de la pared capilar.
Por el contraste, debido a que el gradiente de presión hidrostática no está presente a través de la membrana celular, solamente la diferencia de presión osmótica entre el FIC y FEC causa movimiento de fluido fuera y dentro de las células. Las diferencias en la presión osmótica entre el FIC y el FEC son las responsables para el movimiento de fluidos entre estos compartimentos. Debido a que la membrana plasmática celular tiene canales de agua (aquaporinas), la misma fácilmente atraviesa la membrana. Por lo tanto, un cambio en la osmolalidad tanto en el FIC o FEC provoca un rápido movimiento (minutos) de agua entre estos compartimentos. Por lo tanto, excepto por cambios transitorios, los compartimentos de los FIC y FEC están en equilibrio osmótico. En contraste al agua, el movimiento de iones a través de las membranas celulares es más variable entre las células y depende de la presencia de proteínas transportadoras específicas presentes en la membrana.
Una aproximación a la clínica......cuando valoramos la osmolalidad del FEC debemos tener en cuenta a la glucosa y a la urea debido a que son los solutos más abundantes en el FEC:
. Osmolalidad plasmática = 2 x [Na+] + Glucemia mg/% / 18 + Uremia mg% / 5,6
Las concentraciones de glucemia y uremia son expresadas en mg/% (dividiendo por 18 para la glucemia y 5,6 para la uremia) permite la conversión desde las unidades de mg/% a mmol/L y por lo tanto a mOsm/Kg H2O.
La estimación de la osmolalidad plasmática es específicamente útil cuando nos enfrentamos a pacientes que presentan elevados niveles de glucemia secundaria a la diabetes miellitus y en pacientes con insuficiencia renal crónica, donde la urea plasmática esta elevada.
En resumen:
1. Todos los solutos y agua se incorporan o dejan al organismo a través del FEC
2. El FIC y FEC están en equilibrio osmótico. El agua se mueve entre ambos compartimentos solamente cuando existe un gradiente osmótico
3. El equilibrio osmótico entre el FIC y FEC ocurre primariamente por desvíos de agua y no por desvíos de solutos
Una aproximación a la clínica.....los procedimientos neuroquirúrgicos y ataques cerebrales a menudo provocan acumulación de fluido en el intersticio cerebral (edema) e hinchazón de las neuronas (swelling). Debido a que el cerebro está "encerrado" en el cráneo (recipiente inextensible) el edema puede elevar la presión intracraneana y alterando la función neuronal, provocando daño secundario y eventualmente la muerte del paciente. La barrera hematoencefálica la cual separa el fluido cerebroespinal y el fluido intersticial cerebral del


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torrente sanguíneo es permeable al agua pero no para la mayoría de otras sustancias. Como resultado, el exceso de fluido en el tejido cerebral puede ser removido al imponer un gradiente osmótico a través de la barrera hematoencefálica. El manitol puede ser usado para este propósito. El manitol es un almidón (peso molecular de 182 g/mol) que no atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica y las membranas celulares (neuronas, así como otras células en el organismo). Por lo tanto, el manitol es un osmol efectivo, su infusión endovenosa provoca movimiento de fluido desde el tejido cerebral por osmosis.
Algunos ejemplos.......
Agregado de ClNa isotonico al FEC: si infundimos ClNa al 0,9% (osmolalidad aproximada de 290 mOsm/KgH2O) para incrementar el volumen del FEC debemos tener en cuenta que este fluido tiene la misma osmolalidad del FEC y por lo tanto del FIC, no generando su administración ninguna fuerza que provoque el movimiento de fluidos entre estos compartimentos y el volumen del FIC no cambia. Aunque el Na+ atraviesa las membranas celulares está restringido efectivamente dentro del FEC por la proteína transportadora Na+; K+ ATPasa, la cual está presente en las membranas plasmáticas de todas las células. Por lo tanto, no hay un neto movimiento del ClNa infundido dentro de las células.
Agregado de ClNa hipotónico al FEC: la administración de ClNa al 0,45% con una osmolalidad aproximada del 145 mOsm/Kg H2O reduce la osmolalidad de este compartimento (FEC) provocando movimiento de agua hacia el FIC. Después del equilibrio osmótico, la osmolalidad del FIC y FEC son equivalentes pero más bajas que antes de la infusión y el volumen de cada compartimento esta incrementado. El incremento en el volumen del FEC es mayor que el incremento del volumen del FIC.
Agregado de ClNa hipertónico al FEC: los desórdenes de fluidos y electrolitos son habitualmente observados en la práctica clínica, por ejemplo pacientes con diarrea y vómitos. En la mayoría de los casos estos desórdenes son autolimitados y la corrección de estos desórdenes ocurre sin necesidad de intervención. Sin embargo, los desórdenes más severos y prolongados puede requerir terapia de reemplazo con fluidos. El tipo de terapia con fluidos debe responder a las necesidades del paciente en particular. Por ejemplo, si es necesario incrementar el volumen vascular del paciente se aconseja administrar sustancias que no atraviesan fácilmente la pared capilar (coloides naturales, albúmina o artificiales, gelatina). La presión oncótica generada por las moléculas retiene fluido en el compartimento vascular y por lo tanto la expansión de su volumen. Los pacientes cuyos fluidos orgánicos son hipertónicos requieren soluciones hipotónicas (ClNa 0,45%).
Ojo! Cuando administramos Dextrosa en agua al 5% estamos administrando una solución equivalente a infundir agua destilada debido a que la dextrosa es metabolizada en CO2 y agua, de allí que jamás debemos administrar DA5% conjuntamente con glóbulos rojos sedimentados (GRS) ya que el medio hipotónico provocado por el agua destilada


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llevaría el agua dentro de los glóbulos rojos y su estallido posterior (hemolisis). Concepto Clave!!!
En el caso de pacientes cuyos fluidos corporales son hipotónicos necesitan soluciones hipertónicas. Deben recibir ClNa al 3%, 5% y al 7%. Estas soluciones expanden el volumen del FEC reduciendo el volumen del FIC. El agregado de ClNa hipertónico al FEC (ClNa 3%) con una osmolalidad aproximada de 1000 mOsm/Kg incrementa la osmolalidad de este compartimento provocando movimiento de agua fuera de las células. Después del equilibrio osmótico, la osmolalidad del FEC y FIC serán equivalentes pero más elevadas que antes de la infusión. El volumen del FEC se incrementa, mientras que el volumen del FIC está reducido.
. Mantenimiento de la Homeostasis Celular
Para que las células funcionen normalmente requieren que la composición del FIC este estrictamente controlada. Por ejemplo, la actividad de algunas enzimas es dependiente de la concentración de hidrogeniones [H+] o su expresión habitual como el el logarismo negativo de base 10 de la concentración de hidrogeniones, denominado pH. Por lo tanto, el pH intracelular debe ser regulado. La composición iónica intracelular también debe mantenerse en un estrecho margen. Esto es necesario para establecer un potencial de membrana, una propiedad celular especialmente importante para la función normal de células excitables ( neuronas y células musculares) y para la señalización intracelular, como para el Ca++.
Finalmente, el volumen de las células debe ser mantenido debido a que la deshidratación o hinchazón de las células puede conducir al daño celular y muerte.
. Composición Iónica Celular
La composición iónica intracelular de las células varía de tejido a tejido. Por ejemplo, la composición intracelular de las neuronas es diferente al de las células musculares, la cual difiere de la composición de los glóbulos rojos. Sin embargo, hay patrones similares como fueron presentados en el Esquema 1. El FCI está caracterizado por una baja concentración de Na+ y elevada concentración de K+, debido a la bomba de Na+,K+ - ATPasa (trasnportador proteico) el cual transporta tres iones de Na+ fuera de la célula y dos iones de K+ dentro de la célula por cada molécula de ATP hidrolizada. Como ya expresamos, la actividad de Na+,K+ - ATPasa no solo es importante para establecer los gradientes celulares de Na+ y K+ sino también está involucrada en determinar indirectamente los gradientes celulares para muchas otras moléculas e iones. Debido a que los transportadores Na+, K+ - ATPasa transportan tres cationes fuera de la célula intercambiando dos cationes, es un estado electrogenico y por lo tanto contribuye al establecimiento del voltaje de membrana: Voltaje intracelular negativo. Sin embargo, la Na+,K+ - ATPasa contribuye solamente con unos pocos milivoltios al potencial de membrana. Más importante, es la fuga de K+ fuera de la célula a través de canales selectivos, lo cual es el principal


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determinante del voltaje de la membrana. Por lo tanto, la Na+,K+ - ATPasa convierte la energía en un gradiente de iones (Ejemplo: Na+ y K+) y en un gradiente de voltaje (potencial de membrana) como resultado de la fuga de K+ fuera de la célula debido al gradiente de concentración a través de la membrana ([K+] intracelular es mayor a la [K+] extracelular).
Figura 2: Esquema celular mostrando como el gradiente celular y el potencial de membrana (Vm) son establecidos. Las proteínas transportadoras (bombas) Na+,K+ - ATPasa reduce la [Na+] intracelualr e incrementa el K+ intracelular (1). Algunos iones de K+ fugan de la célula a través de canales específicos de K+ (2) generando el Vm (voltaje negativo en el interior de la célula en relación al medio extracelular). La energía en el gradiente electroquímico maneja el transporte de otros iones y moléculas a través de varios carriers o trasnportadores de solutos (3). El Vm maneja el Cl- fuera de la célula a través de canales selectivos (4). Los Co-


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trasnportadores de Ca++, H+ - ATPasa y los 3Na+ - 1Ca+ mantenienen la baja concentración intracelular de Ca++.
Las proteínas transportadoras (bombas) Na+,K+ - ATPasa genera un gradiente iónico y eléctrico para el movimiento de otros iones y moléculas dentro y fuera de la célula.
Un número de trasnportadores de solutos se acoplan al transporte de Na+ para otros iones y moléculas. Los co-trasnsportadores Na+-glucosa y Na+-aminoácidos usan la energía del gradiente electroquímico Na+ con el fin de ingresar Na+ dentro de la célula e incorporar glucosa y aminoacidos dentro de las células en forma secundaria. Similarmente, como el gradiente empuja hacia dentro al Na+ impulsa el H+ fuera de ella, contribuyendo de esta manera al pH intracelular. El Co-trasnportador 3Na+ - 1Ca++ expulsa Ca++ fuera de la célula contribuyendo a mantener una baja concentración intracelular de Ca++. Finalmente, el voltaje de la membraan expulsa el Cl - fuera de la célula a través de canales selectivos de Cl- descendiendo la concentración intracelular por debajo que la concentración en el FEC.
. Potencial de Membrana
Como ya describimos las proteínas transportadoras alojadas en la membrana plasmática llamadas bombas de Na+,K+ - ATPasa y los canales selectivos de K son importantes determinantes del potencial de membrana (Vm) celular.
En todas las células corporales, el potencial de membrana de reposo está orientado con la célula eléctricamente negativa con respecto al FEC. Sin embargo, el Vm puede variar ampliamente. Para entender que determina la magnitud del Vm es importante reconocer que cualquier transportador que transfiere cargas a través de la membrana tiene el potencial de influir sobre el Vm. Dichos transportadores son llamados "electrogénicos". Los principales determinantes del Vm son los canales de iones. Concepto Muy Clave!!!
El tipo, numero y actividad de estos canales está determinado por la magnitud del Vm. A medida que los iones se mueven a través de la membrana por canales generan una corriente. Por convención la corriente generada por el movimiento de cationes dentro de la célula o el movimiento de aniones fuera de la misma es definida como corriente negativa. A la inversa, el movimiento de cationes fuera de la célula o el movimiento de aniones hacia dentro de la célula es definido como una corriente positiva. También por convención, la magnitud del Vm es expresado con respecto al exterior celular. Por lo tanto, una célula con un Vm de -80 mV, el interior de la célula es eléctricamente negativo con respecto al exterior de la célula.
Una aproximación a la clínica.....cambios en la [K+] extracelular pueden tener efectos importantes efectos sobre las células excitables, especialmente en el corazón. Una reducción en la [K+] extracelular (hipokalemia) hiperpolariza el Vm de los miocitos cardiacos haciendo más dificultoso el inicio del potencial de acción debido a la necesidad de una mayor corriente de despolarización para alcanzar el umbral. Si la hipokalemia es severa puede provocar arritmias cardíacas y eventualmente el corazón puede dejar de contraerse (asistolia).


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Un incremento en la [K+] extracelular (hiperkalemia) puede ser equivalentemente deletéreo para la función cardíaca. En presencia de hiperkalemia, el Vm está despolarizado, facilitando la iniciación del potencial de acción. Sin embargo, como la despolarización del Vm progresa, la apertura de los canales de Na+ (inician la despolarización) se inactivan. Cuando esto se produce como la hipokalemia, el corazón puede detenerse.
. Regulación del Volumen celular isotónico
La importancia de Na+.K+ - ATPasa en la regulación isotónica del volumen celular puede ser apreciado por la observación de la hinchazón de los glóbulos rojos cuando son enfriados (reducción de la síntesis de ATP) o cuando la bomba de Na+, K+ - ATPasa es inhibida por los glucósidos cardíacos (ouabaína). La necesidad de gasto energético para mantener el volumen celular en una solución isotónica es el resultado de los efectos producidos por las proteínas intracelulares sobre la distribución de iones a través de la membrana plasmática, llamado efecto Gibbs-Donnan. Concepto Muy Clave!!
El efecto Gibbs-Donnan ocurre cuando una membrana que separa a dos soluciones es permeable a algunas moléculas pero NO a todas las moléculas disueltas en la solución. Este efecto es debido a las pequeñas diferencias en la composición iónica del plasma vs liquido intersticial. En este caso, el endotelio capilar representa la membrana, y las proteínas plasmáticas son las moléculas cuya permeabilidad a través de la membrana capilar está restringida.
En el caso de las células, la membrana, es la membrana plasmática y las moléculas que son impermeables, es decir, no pueden atravesarla son las proteínas inorgánicas y las moléculas orgánicas.


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Figura 3: Este esquema representa el efecto Gibbs-Donnan: en el panel de arriba, las dos soluciones están separadas por una membrana que es permeable al Na+, Cl- y H2O pero NO es permeable a la proteína (P-). La osmolalidad de la solución A es idéntica a la de la solución B. En el panel de abajo, el Cl- difunde desde la solución B a la solución A por un gradiente concentración. Esto causa que la solución A se haga eléctricamente negativa con respecto a la solución B. El voltaje de la membrana por lo tanto maneja la difusión de Na+ desde la solución B a la solución A. La acumulación adicional de Na+ y Cl- en la solución A incrementa su osmolalidad y causa flujo de agua desde B hacia A.


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Como mostramos en la Figura 3, la presencia de moléculas impermeables (Ejemplo: proteínas) en un compartimento provoca en el tiempo acumulación de moléculas permeables/iones permeables en el mismo compartimento. Esto incrementa el número de partículas osmóticamente activas en el compartimento que contiene aniones impermeables, lo cual a su turno incrementa la presión osmótica y el agua ingresa al compartimento.
Dentro de las células, el efecto Gibbs-Donnan puede incrementar el número de partículas osmóticamente activas en las células y provocar hinchazón celular. Sin embargo, la bomba Na+,K+-ATPasa contraresta el efecto Gibbs-Donnan al expulsar activamente tres Na+ fuera de la célula, incorporando dos K+ dentro de la misma. Además, el gradiente de K+ establecido por la bomba Na+,K+-ATPasa permite el desarrollo de un Vm (interior de la célula negativo) lo cual a su vez provoca expulsión de Cl- fuera de la célula.
En resumen, a través de la actividad de la bomba Na+,K+-ATPasa el número de partículas osmóticamente activas a nivel intracelular es reducido a pesar del efecto Gibbs-Donnan manteniéndose el volumen celular en soluciones isotónicas.
. Regulación no isotónica del volumen celular:
La mayoría de las células del organismo están bañadas por el FEC isotónico, cuya composición esta estrictamente regulada. Sin embargo, ciertas regiones del organismo no son isotónicas (Ejemplo: médula renal) y con los desórdenes en el balance del agua, el FEC puede transformarse en hipertónico o hipotónico. Cuando esto ocurre, las células pueden deshidratarse o hincharse. Debido a que la hinchazón o deshidratación celular puede provocar daño e incluso muerte celular, muchas células tienen mecanismos que limitan el grado en el cual el volumen celular cambia. Estos mecanismos son particularmente importantes para las neuronas, donde la hinchazón dentro de un espacio confinado sin posibilidades de extenderse (cráneo) puede provocar severo daño neurológico.
. Una aproximación a la clínica.......el FEC de los pacientes con desórdenes en el balance de agua pueden ser tanto hipotónicos (balance positivo de agua) o hipertónicos (balance negativo de agua). Por ejemplo, en pacientes con inapropiada secreción de la HAD se produce un balance positivo de agua progresivo, las neuronas y células gliales en el cerebro reducen partículas osmóticamente activas intracelulares para minimizar la hinchazón celular. Si el desorden del agua es corregido rápidamente, las partículas osmóticamente activas intra neuronales reducidas dentro de las neuronas y células gliales conducen a una deshidratación y daño neuronal. Al dañarse las células gliales (sintetizan mielina) puede provocar desmielminzación. Esta "respuesta desmielinizante" denominada síndrome osmótico desmielinizante puede afectar cualquier región de la sustancia blanca, pero especialmente regiones del puente o protuberancia. Estos efectos a menudo son irreversibles. Por lo tanto, la corrección de los desórdenes del agua deben corregirse lentamente para evitar las complicaciones neurológicas descriptas. Concepto Muy Clave!!!!


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Figura 4: Regulación del volumen celular en medios hipotónicos e hipertónicos. En el panel superior, cuando las células son expuestas a un medio hipotónico la hinchazón celular es un potencial peligro. Los mecanismos de defensa celular frente a esta situación es la pérdida de ClK y osmoles orgánicos fuera de la célula. La reducción intracelular de ClK y osmoles orgánicos reduce la presión osmótica intracelular, abandonando el agua el interior de la célula y su volumen retorna a su volumen original. En el panel inferior, cuando las células son expuestas a un medio hipertónico, la deshidratación celular es un potencial peligro. Las células se defienden es intentar incrementar su volumen ingresando osmoles orgánicos a las mismas. La bomba Na+,K+-ATPasa reduce su función, incrementándose el contenido intracelular de ClK. El incremento intracelular de ClK y osmoles orgánicos incrementa la presión osmótica intracelular "arrastrando" agua dentro de la célula, retornando su volumen casi a su volumen original.
En general, cuando las células están expuestas a FEC no isotónico, las respuestas regulatorias son activadas en segundos a minutos para restaurar el volumen celular.


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En el caso de la hinchazón celular se activa una respuesta regulatoria para reducir el volumen celular la cual consiste en transportar partículas osmóticamente activas (osmolitos) fuera de la célula reduciéndose asi la presión oncótica intracelular, restaurando el volumen intracelular casi a la normalidad. Inversamente, con la deshidratación celular, la respuesta regulatoria activada intenta incrementar el volumen intracelular transportando osmolitos dentro de la célula elevando la presión osmótica intracelular restaurando así el volumen celular. Estos osmolitos incluyen iones y moléculas orgánicas como sorbitol y mioinositol, matilaminas y algunos amino ácidos (tuarina, glutamato y beta alanina). Si las células están expuestas a un FEC no isotónico por períodos prolongados, las células alteran los niveles intracelulares de osmolitos orgánicos a través de procesos metabólicos.
La respuesta para incrementar el volumen intracelular provoca una rápida incorporación de ClNa y un número de osmolitos orgánicos. Con la deshidratación celular se activa la bomba de Na+,K+-ATPasa con el objetivo de expulsar Na+ en intercambio con el K+, culminando con incremento en el contenido de ClK intracelular.
La respuesta para reducir el volumen intracelular provoca una pérdida de ClK y osmolitos orgánicos desde la célula. La pérdida de ClK ocurre a través de la activación de un amplio rango de canales selectivos de K+. de Cl- y aniones así como la activación de los Co- trasnportadores Cl- - K+.
. Principios del Transporte Epitelial
Las células epiteliales están ordenadas en capas y son la interfase entre el "mundo exterior" y el ambiente interno (Ejemplo: Fluido Extracelular) del organismo. Dependiendo de su localización, las células epiteliales cumplen varias funciones, como actuar de barrera para los microorganismos (pulmón, tracto gastrointestinal y piel), prevención de la pérdida de agua del cuerpo (piel) y mantener un ambiente interno constante (pulmón, gastrointestinal y riñones). Esta última función resulta de la habilidad de las células epiteliales de transportar de un lado de la célula epitelial al lado opuesto: transporte vectorial.
Estructura Epitelial


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Figura 5; esquema de la célula epitelial. La superficie libre de la capa epitelial es referida como la membrana apical. En contacto con el ambiente externo (Ejemplo: el aire dentro de los alvéolos y grandes vías aéreas del pulmón y el contenido del tracto gastrointestinal) o con el FEC (Ejemplo: filtrado glomerular en las nefronas de los riñones y secreciones en el conducto pancreático o glándulas salivares. El lado opuesto a la membrana apical está representado por la lamina basal.
El lado basal del epitelio reposa sobre la lamina basal, la cual es secretada por las células epiteliales y está en contacto con el tejido conectivo subyacente.
Las células epiteliales están conectadas entre ellas y al tejido conectivo subyacente por un número de uniones especializadas, adherentes, desmosomas y hemidesmosomas aportan una adhesión mecánica uniendo el citoesqueleto de células adyacentes.
Las uniones estrechas y las uniones laxas juegan roles fisiológicos importantes. Las uniones laxas proveen conexiones de baja resistencia entre las células. La unión funcional de las uniones laxas es la conexión. Una conexión está compuesta de seis subunidades membranas proteicas integrales llamadas conexinas. Una conexión en una célula está adyacente a la célula


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contigua a través de un canal. El canal puede estar cerrado y cuando se abre, permite el movimiento de iones y pequeñas moléculas entre las células.
Las uniones estrechas constituyen una vía para el movimiento de moléculas de un lado del epitelio al otro.
Las uniones estrechas también llamadas "zona occludens" están compuestas por un conjunto linear de varias membranas proteicas, incluyendo ocludinas, claudinas y varias inmunoglobulinas.
Las uniones estrechas permiten la selectiva difusión de iones o agua entre las células. La permeabilidad de las uniones estrechas están determinadas al menos en parte, por claudinas específicas expresadas por las células.
La superficie apical de las células epiteliales tienen características especiales. Una de ellas, son las microvellosidades, las cuales son proyección NO móviles de la membrana plasmática apical que sirve para incrementar el área de superficie. Son comúnmente vistas en células que deben transportar grandes cantidades de iones, agua y moléculas (Ejemplo: células epiteliales del intestino delgado y células del túbulo contorneado proximal). El corazón de las microvellosidades está compuesto de filamentos de actina y un número de proteínas accesorias. Las cilias no móviles, también llamadas cilias primarias sirven como mecano receptores y están involucradas en determinar la asimetría derecha-izquierda de los órganos durante el desarrollo embrionario así como el censado de la tasa de flujo en la nefrona. La unión estrecha efectivamente divide la membrana plasmática de las células epiteliales en dos dominios: una superficie apical y una basal. Concepto Muy Clave!!!
Debido a que la unión estrecha esta cerca del polo apical celular, la superficie lateral de la célula se continua con la superficie basal. La membrana baso lateral de muchas células epiteliales que tienen elevadas tasas de transporte esta invaginada. Estas invaginaciones sirven para incrementar el área de superficie de la membrana para "acomodar" a los numerosos transportadores de membrana, como el caso de la bomba Na+,K+-ATPasa.
. Transporte Vectorial
Debido a que la unión estrecha divide a la membrana plasmática en dos dominios: apical y baso lateral, las células epiteliales son capaces de producir un transporte vectorial, mientras los iones o moléculas pueden ser transportados de un lado al otro de la célula epitelial. La acción del transporte vectorial requiere proteínas específicas de transporte en las membranas. Por ejemplo, los canales de Na+ están presente solamente en la membrana apical, mientras que la bomba Na+.K+-ATPasa y los canales de K+ están confinados en la membrana baso lateral. El funcionamiento de la bomba Na+,K - ATPasa y fuga de K+ fuera de la célula a través de la membrana baso lateral provoca un gran gradiente electroquímico para el ingreso de Na+ a través de los canales de Na+ ([Na+] intracelular < [Na+] extracelular) y el Vm está orientado hacia un interior celular negativo. El Na+ es bombeado fuera de la célula por la bomba Na+,K+ - ATPasa y el transporte vectorial desde el lado apical del epitelio hacia el lado baso lateral se produce.


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El transporte del lado apical al lado baso lateral del epitelio es llamado absorción o reabsorción. Por ejemplo, la incorporación de nutrientes desde la luz gastrointestinal es llamado absorción, mientras que el transporte de ClNa y agua desde la luz de las nefronas es llamado Reabsorción.
El transporte desde el lado basolateral del epitelio hacia el lado apical se llama Secreción.
Figura 6: En el panel A observamos un ejemplo células simpétricas como pueden ser los glóbulos rojos los cuales tienen proteínas de transporte en la membrana distribuidas a lo largo de la superficie completa del glóbulo rojo.
En el panel B las células epiteliales existen específicas proteínas de transporte tanto en la membrana apical y baso lateral. El Na+ es transportado desde las superficies apicales a la superfice baso lateral.
Como ya expresamos la bomba Na+,K+-ATPasa y canales selectivos de K+ juegan un rol importante en establecer los gradientes de ion celular para el Na+ y K+ y generando el


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Vm. En todas las células epiteliales, excepto en el plexo coroideo, la bomba Na+.K+- ATPasa esta localizada en la membrana basoblateral de las células.
Numerosos canales selectivos de K+ son hallados en las células epiteliales y pueden ser localizadas en cada dominio de la membrana. Al establecer estos gradientes químicos y eléctricos, el transporte de otros iones y solutos pueden ser manejados (Ejemplo: Co- transportador Na+ - Glucosa; Na+-H+; 1Na+, 1K+, 2Cl- y 1Na+ - CO3H-) .
La dirección del transporte transepitelial (reabsorción y secreción) simplemente depende del dominio de la membrana epitelial en el cual el transporte está localizado. Debido a la dependencia de la bomba Na+, K+, ATPasa, el transporte epitelial requiere un GASTO ENERGETICO. Concepto Muy Clave!!
Otros transportadores dependientes del ATP también están involucrados en el transporte epitelial, incluyendo H+-ATPasa; H+,K+-ATPasa y transportadores como el pGP y MRP2 transporta drogas.
Solutos y agua pueden ser transportados a través del epitelio tanto a través de la membrana baso lateral y apical o moviéndose entre las células a través de las uniones estrechas (trasporte paracelular). El transporte via transcelular es un proceso de dos etapas, transportándose la molécula a través del dominio apical y baso lateral.
La incorporación dentro de la célula o transporte fuera de la misma puede ser un proceso pasivo o activo. Como observamos en la Figura 6 la incorporación de Na+ dentro de la célula a través de la membrana apical a través de un canal selectivo para el Na+ es un mecanismo pasivo, es decir, sin gasto energético debido a un gradiente electromecánico favorable para el Na+. La salida de Na+ a través de la membrana baso lateral es logrado por un transporte activo a través de la bomba Na+, K+ -ATPasa.
La vía para celular es una importante ruta para el transporte trans epitelial de solutos y agua. La permeabilidad en parte es debido a la presencia de claudinas expresadas en las células. Por lo tanto, las uniones estrechas pueden tener baja permeabilidad para los solutos o agua u ambos. Alternativamente, las uniones estrechas pueden tener muy elevada permeabilidad como el caso del túbulo proximal de la nefrona. Si el epitelio debe establecer grandes gradientes transepiteliales para los solutos y/o agua, las uniones estrechas tienen típicamente baja permeabilidad como el conducto colector de la nefrona. Además, las uniones estrechas pueden tener una permeabilidad selectiva para ciertos solutos (Ejemplo: selectiva para cationes vs aniones). Todos los transportes de solutos que ocurren a través de la vía paracelular es pasivo en su naturaleza.
Las dos fuerzas que manejan el transporte transepitelial son la concentración transepitelial para un soluto determinado y si el soluto está cargado, la otra fuerza es el voltaje transepitelial. El voltaje transepitelial puede ser orientado con la superficie apical eléctricamente negativa con respecto a la superficie de la membrana basolateral o puede ser orientada la superficie apical eléctricamente positiva con respecto a la superficie basolateral. La polaridad y magnitud del voltaje transepitelial son determinados por los transportadores de membrana específicos en las membranas apical y basolateral así como, las características de permeabilidad de las uniones estrechas.


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Figura 7: Perfil eléctrico a través de la célula epitelial. La magnitud de los voltajes de membrana y el voltaje transepitelial son determinados por varias proteínas transportadoras de membrana en la membrana apical y basolateral.
Es importante reconocer que los procesos de transporte transcelular crean los gradientes de concentración y eléctricos los cuales a su vez pueden manejar el transporte paracelular. Concepto Muy Clave!!!
. Movimiento de agua transepitelial
El movimiento de agua a través del epitelio es pasivo y se produce por los gradientes de presión osmótica transepiteliales. El movimiento de agua puede ocurrir por una ruta transcelular involucrando las aquaporinas tanto en la membrana basolateral como apical. Además, el agua puede también moverse a través de la vía paracelular. Como


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observamos en la Figura 8 la reabsorción de ClNa desde el compartimento apical reduce la presión osmótica en ese compartimento mientras la incorporación de ClNa al compartimento basolateral eleva la presión osmótica en dicho compartimento. Como resultado, un gradiente de presión osmótica transepitelial desde el compartimento apical hacia el basolateral (Ejemplo: reabsorción). Lo opuesto ocurre cuando el epitelio secreta ClNa donde la secreción transepitelial de ClNa establece un gradiente de presión osmótica transepitelial el cual provoca la secreción de agua. En algunos epitelios (Ejemplo: túbulo proximal de la nefrona) el movimiento de agua a través del epitelio a través de la vía paracelular puede provocar el movimiento adicional de algunos solutos. Este proceso es denominado "proceso de arrastre" y refleja el hecho que los solutos disueltos en agua puede atravesar las uniones estrechas con el agua. Como en el caso del establecimiento de una concentración transepitelial y gradientes de voltaje, los gradientes de presión osmótica transepiteliales requieren transporte transcelular de solutos por las células epiteliales.


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Figura 8: En el esquema podemos observar el rol del transporte epitelial paracelular. En A (arriba) el transporte de Na+ a través de la célula genera un voltaje transepitelial que provocara el movimiento pasivo de Cl- a través de la unión estrecha. En el esquema de abajo el transporte de Cl- a través de la célula genera un voltaje transepitelial que provocara el transporte pasivo de Na+ a través de las uniones estrechas.
. Regulación del Transporte Epitelial
El transporte epitelial debe ser regulado para alcanzar las necesidades homeostáticas del individuo. Dependiendo el epitelio, esta regulación involucra mecanismos neurales u hormonales o ambos. Por ejemplo, el sistema nervioso entérico del tracto gastrointestinal regula el transporte de solutos y agua por las células epiteliales alineadas en el intestino delgado y grueso. Similarmente, el sistema nervioso simpático regula el transporte por las células epiteliales de la nefrona. La aldosterona es una hormona esteroide producida en la corteza adrenal y es un ejemplo de la regulación hormonal sobre el transporte de ClNa por parte de las células epiteliales del colon, nefroma y conductos sudoríparos. El transporte celular epitelial puede también ser regulado por sustancias producidas localmente actuando en dicha zona, proceso llamado paracrino (Células cercanas a las células epiteliales del estómago liberan histamina, la cual a su vez estimula la secreción de ClH por parte de las células parietales del estómago).
Cuando actúan por señales regulatorias, las células epiteliales pueden responder de diferentes modos, incluyendo:
1. Recuperación de transportadores desde la membrana por endocitosis o inserción de transportadores en la membrana por vesículas intracelulares.
2. Cambios en la actividad de los transportadores de membrana
3. Síntesis de específicos transportadores
Los dos primeros mecanismos pueden ocurrir bastante rápido (segundos a minutos) mientras que la síntesis de transportadores puede llevar minutos a días.
. Conceptos Claves:
. El organismo mantiene un balance equilibrado de agua y un número importante de solutos. Para cada soluto y agua existe un punto seteado. Desviaciones de este punto seteado son monitoreados (Ejemplo: cuando el ingreso no es igual al egreso) y mecanismos efectores son actibados para restaurar el balance. Este balance es alcanzado ajustando tanto el ingreso o excreción de agua y solutos haciendo equivalente el ingreso y el egreso.
. La bomba Na+, K+ - ATPasa y canales selectivos de K+ son críticamente importantes en establecer y mantener la composición intracelular, el potencial de membrana (Vm) y el volumen celular. La bomba Na+, K+ - ATPasa toma energía del ATP y la convierte en energía potencial de gradientes de iones y potencial de membrana. El gradiente eléctrico y químico o iónico asi creado maneja el transporte de otros iones y otras moléculas, especialmente los transportadores de solutos.


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. Las células epiteliales constituyen la interfase entre el mundo exterior y el ambiente interno del organismo. El transporte vectorial de solutos y agua a través del epitelio ayuda a mantener el estado de equilibrio de agua y un número impotante de solutos. El transporte epitelial es regulado para alcanzar las necesidades homeostáticas.
Capítulo 3: Anatomía y Fisiología Renal
Introducción:
Los riñones representan el grado más alto del fenómeno de sensibilidad, el poder de reaccionar a una variedad de estímulos de manera apropiada para la sobrevida del organismo. Los riñones cumplen funciones como órganos reguladores más que excretores!
La función de excreción de los riñones es central para regular la composición y volumen de los fluidos corporales.
Los riñones regulan la osmolalidad y volumen de los fluidos corporales, el balance electrolítico y estado ácido-base.
Además, excretan los productos metabólicos y sustancias exógenas así como la producción de hormonas.
El control de la osmolalidad corporal es importante para mantener el volumen celular normal en todos los fluidos corporales. El control del volumen de los fluidos corporales es necesario para la función normal del sistema cardiovascular. Los riñones también son esenciales en regular la cantidad de varios iones inorgánicos corporales como el Na+, K+, Cl- ,CO3H-, H+, Ca++ y Pi (fósforo inorgánico).
La excreción de estos electrolíticos (solutos cargados eléctricamente) debe ser equivalente a la incorporación diaria de los mismos. Para muchos electrolíticos los riñones son la única ruta de excreción corporal para ellos mismos.
Muchas funciones corporales son muy sensibles a la concentración de hidrogeniones en sangre, expresada por el pH de la inversa de la concentración de los mismos. El pH debe mantenerse dentro de límites muy estrechos. El pH es controlado por acciones en conjunto por parte de los pulmones, hígado y riñones.
Los riñones excretan un número importante de productos finales del metabolismo. Estos productos de desecho incluyen a la urea (proveniente de aminoácidos), ácido úrico (proveniente de ácidos nucleicos), creatinina (proveniente de la creatina muscular), productos del metabolismo de la hemoglobina y metabolitos de las hormonas. Los riñones eliminan dichas sustancias del organismo a una tasa equivalente a su producción. Por lo tanto, los riñones regulan la concentración hormonal dentro de los fluidos corporales.
Los riñones son importantes como órganos endócrinos produciendo y secretando renina, calcitriol y eritropoyetina. La renina activa el sistema renina-angioternsina-aldosterona colaborando con la regulación de la presión arterial y balance del Na+ y K+. El calcitriol, metabolito de la vitamina D3 es necesario para la absorción del calcio por el tracto gastrointestinal y su depósito en el hueso. En pacientes con enfermedad renal, la capacidad renal de producir calcitriol está alterada y los niveles de esta hormona están reducidos,


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reduciéndose así la absorción de calcio por parte del intestino. Otra consecuencia de mal funcionamiento de los riñones es la producción y secreción de eritropoyetina. La eritropoyetina estimula la formación de los glóbulos rojos por parte de la medula ósea.
. Anatomía y Función de los riñones:
La estructura y función están estrechamente ligadas en los riñones. Es clave comprender la anatomía e histología renal como pre requisito para entender sus funciones.
Los riñones son órganos pares en contacto con la pared posterior del abdomen detrás del peritoneo (son órganos retroperitoneales) a ambos lados de la columna vertebral. Aproximadamente cada riñón mide 11 cm de largo, 6 cm de ancho y 3 cm de espesor. En la porción medial de cada riñón se identifica el hileo renal por donde ingresa la arteria renal y egresan la vena renal y uréter. Si el riñón es seccionado por la mitas claramente identificamos una región externa llamada corteza y una región interna denominada médula. La corteza y la médula están compuestas por los nefronas (unidades funcionales de los riñones), vasos sanguíneos, linfáticos y nervios. La médula está dividida en masas cónicas, llamadas pirámides renales. La base de cada pirámide representa el límite entre la corteza y la médula renal y el vértice finaliza en la papila, la cual está en contacto con los cálices menores. Los cálices menores coleccionan orina de cada papila y a su vez estos numerosos cálices menores se expanden en dos o tres cálices "recipientes", los cálices mayores. A su vez, los cálices mayores constituyen la pelvis renal, la cual representa la región superior y expandida del uréter, el cual conduce la orina desde la pelvis a la vejiga urinaria.
La fascia renal o fascia de Gerota es una capa de tejido conjuntivo que encapsula los riñones y las glándulas suprarrenales. Las capas más profundas por debajo de la fascia renal son, en orden, la cápsula adiposa del riñón (o "grasa perirrenal"), la cápsula renal y finalmente el parénquima de la corteza renal. Los espacios sobre el riñón se dividen típicamente en tres compartimentos: el espacio perirrenal y de los espacios anterior y posterior pararrenal. Concepto Muy Clave!!!
Los cálices, pelvis y uréteres contienen músculo liso que al contraerse propulsa la orina hacia la vejiga.


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Figura 1: Esquema anatómico del riñón donde pueden observase las distintas estructuras
El flujo sanguíneo renal (FSR) representa el 25% del gasto cardíaco (GC), 1,25 L/min en individuos en reposo, sin embargo, los riñones solo representan menos del 0,5% del peso corporal total.
La arteria renal se divide progresivamente en arterias interlobares, arterias arcuatas, interlobular y arteriolas aferentes, las cuales nos conducen al ovillo glomerular o glomérulo. Los capilares glomerulares en conjunto conforman la arteriola eferente, la cual conduce a una segunda red capilar, los capilares peritubulares, los cuales irrigan sangre a la nefrona. Los vasos del sistema venoso corren en paralelo a los vasos arteriales conformando progresivamente las venas interlobulares, arcuatas, interlobares y vena renal, la cual corre paralela al ureter.
. Ultraestructura de la Nefrona


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La unidad funcional del riñón es la nefrona, cada riñón contiene aproximadamente 1,2 millones de nefronas, las cuales son tubos huecos compuestos por una única capa celular. La nefrona está constituida por el corpúsculo renal, túbulo proximal, asa de Henle, túbulo distal y sistema colector.
El corpúsculo renal está compuesto por los capilares glomerulares y la cápsula de Bowman. El túbulo proximal inicialmente da varias curvas (sección contorneada del túbulo) y luego en forma recta descienda hacia la médula renal. La porción recta del túbulo proximal se continua con el asa delgada descendente de Henle, la cual a su vez, gira en forma de U ascendiendo y conformando el asa ascendente gruesa de Henle. Cercano al final del asa gruesa ascendente de Henle, la nefrona pasa entre las arteriolas aferentes y eferentes de la misma nefrona. Este corto segmento del asa gruesa ascendente de Henle es llamado macula densa. El túbulo contorneado distal comienza a una corta distancia más allá de la macula densa, extendiéndose a un punto en la corteza donde dos o más nefronas se juntan para formar un túbulo colector cortical. Los túbulos colectores corticales ingresan a la medula, llamándose inicialmente túbulos colectores de la medula interna y luego, túbulos colectores de la médula externa.
Cada segmento de la nefrona está conformado por células que son apropiadas para cumplir transporte específico de sustancias.
Las células tubulares proximales tienen una membrana apical muy extensa (lado urinario de la célula) llamada en "ribete en cepillo", presente solamente en los túbulos proximales. La membrana baso lateral (lado sanguíneo de la célula) está muy invaginada. Estas invaginaciones contienen muchas mitocondrias. En contraste, el asa descendente y ascendente de Henle tienen muy poco desarrollado las superficies apicales y baso laterales y contienen muy pocas mitocondrias.
Las células de la asa gruesa ascendente de Henle y el túbulo distal tienen abundantes mitocondrias e invaginaciones en la membrana bas olateral celular.
Los túbulos colectores están compuestos por dos tipos de células, las células principales y las células intercaladas. Las células principales tienen moderadas invaginaciones en la membrana baso lateral y contienen pocas mitocondrias. Las células principales juegan un rol importante en la reabsorción de ClNa y en la secreción de K+. Las células intercaladas, juegan a su vez un rol fundamental en la regulación del estado ácido base, teniendo una elevada densidad de mitocondrias. Una población de células intercaladas secretan H+ (reabsorbiendo CO3H-) y otra población secreta CO3H-.
El segmento final de la nefrona, el túbulo colector de la medula interna, está compuesto por células con pobre desarrollo de las superficies apicales y baso laterales y pocas mitocondrias. Todas las células en la nefrona, excepto las células intercaladas tienen en su membrana apical una cilia primaria no móvil que protruye dentro del fluido tubular. Estas cilias primarias funcionan como sensores mecánicos, es decir, sensan cambios en la tasa de flujo del fluido tubular y además, son sensores químicos, sensando o respondiendo a compuestos del fluido tubular circundante. Además, inician señales dependientes del Ca++, incluyendo aquellas para el control de las funciones del riñón, proliferación, diferenciación y apoptosis (muerte celular programada).


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Figura 2: A la izquierda observamos el sistema vascular renal: 1: arterias interlobares; 1a: vena interlobar; 2: arteria arcuata; 2a: vena arcuata; 3: arteria interlobular; 3a: venas interlobulares; 4: vena stellata; 5: arteriola aferente; 6: arteriola eferente; 7a, 7b red capilar glomerular; 8 vasos rectos descendentes y 9: vasos rectos ascendentes.
A la derecha: Organización de la nefrona. Una nefrona superficial está ilustrado a la izquierda y una nefrona yuxtamedular sobre la derecha. El asa de Henle incluye la porción recta del túbulo proximal(PT); asa descendente de Henal (DTL); asa ascendente de Henle (ATL); asa ascendente gruesa de Henle (TAL). B: espacio o cápsula de Boeman; túbulo colector cortical (CCD); túbulo distal (DT); túbulo colector medular en la médula interna (IMCD); mácula densa (MD); túbulo colector medular el la médula externa (OMCD); pelvis renal (P).


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Figura 3: Imágenes de los distintos tipos de células que conforman la nefrona.
Una aproximación a la clínica....la poliquistosis renal (PKD) es una enfermedad genética que ocurre en uno cada 800 individuos. Aproximadamente 4 a 6 millones de personas la padecen en el mundo producida por mutaciones en PKD1 (85-90% de los casos) y PKD2 (10-15%).. El fenotipo más importante de la PKD es el aumento de tamaño de los riñones debido a la presencia de cientos de miles de quistes renales que pueden ser tan grandes como de 2 cm de diámetro. Los quistes son también vistos en el hígado y otros órganos. La PKD puede causar insuficiencia renal crónica, usualmente en la quinta década de la vida. Aunque no está claro las causas de como la mutación en PKD1 y PKD2 forma los quistes renales pudiera producirse por defectos en la incorporación de calcio iónico provocando alteraciones en vías metabólicas dependientes del calcio, incluyendo la proliferación celular renal, diferenciación celular y apoptosis.
Microfotografía electrónica mostrando la cilia primaria (C) en la membrana apical de las células principales en el túbulo colector proximal cortical. Las células intercaladas (IC1 e IC2) carecen de dicha cilia. Las células principales del túbulo colector (CD) tienen microvellosidades cortas. Las flechas abiertas representan los bordes entre las células principales.


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Figura 4: microscopia electrónica que muestra la cilia primaria (C) en la membrana apical de las células principales en el túbulo colector cortical. Las células intercaladas no tienen cilias. Las células principales del túbulo colector (CD) presentan cortas microvellosidades (cabeza de flecha); las flechas abiertas representan los bordes celulares entre las células principales: IC1 y IC2 son las células intercaladas con numerosas y largas microvellosidades en la membrana apical.
Las nefronas pueden subdividirse en superficiales y yuxtamedulares. El corpúsculo renal de cada nefrona superficial está localizado en la región externa de la corteza. Su asa de Henle es corta y sus ramas arteriolas eferentes que se continúan con los capilares peritubulares rodean los segmentos de la nefrona. Esta red capilar conduce el O2 e importantes nutrientes a los segmentos corticales de la nefrona. Además, a través de ella se movilizan sustancias para ser secretadas por los túbulos (Una sustancia transportada desde la sangre al fluido tubular) y al mismo tiempo es una vía de retorno del agua reabsorbida y solutos al sistema circulatorio.
Los corpúsculos renales de cada nefrona yuxtamedular están localizados en la región de la corteza adyacente a la medula. Comparada con las nefronas superficiales, las nefronas yuxtamedulares difieren anatómicamente en dos ítems principales: el asa de Henle es más larga y se extiende profundamente en la médula y la arteriola eferente no solo forma una red de capilares peritubulares sino también una red de asas vasculares llamadas los vasos rectos.


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Los vasos rectos avanzan a la profundidad de la médula renal formando redes capilares alrededor de los túbulos colectores y asas ascendentes del asa de Henle.
Aunque menos del 7% del flujo sanguíneo renal (FSR) ingresa a los vasos rectos, estas estructuras vasculares cumplen con importantes funciones en la médula renal: 1) conducen el O2 y nutrientes a segmentos de la nefrona; 2) entregan sustancias desde la nefrona para su secreción; 3) actúan como vías de retorno del agua y solutos reabsorbidos del sistema circulatorio y 4) concentran o diluyen la orina.
Ultraestructura del corpúsculo renal:
El primer paso a la formación de la orina comienza con el movimiento pasivo del ultrafiltrado del plasma desde los capilares glomerulares (glomérulo) dentro del espacio de Bowman. El término ultrafiltración se refiere al movimiento pasivo de fluido libre de proteínas desde el capilar glomerular al espacio de Bowman. El glomérulo consiste en un ovillo o red de capilares originada a partir de la arteriola aferente, drenando luego a través de la arteriola eferente. El ovillo capilar glomerular esta en estrecho contacto con la porción terminal cerrada del túbulo contorneado proximal (TCP) formando la cápsula de Bowman del corpúsculo renal.


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Figura 5: anatomía del corpúsculo renal y aparato yuxtaglomerular. El aparato yuxtaglomerular está compuesto por la macula densa (MD) del asa ascendente de Henle, células mesangiales extraglomerulares (EGM) y células granulosas (G) productoras de renina y angiotensina II de las arteriolas aferentes (AA). BM: membrana basal; BS, espacio o cápsula de Bowman; E: arteriola eferente: EN: células endoteliales; FP: los pies de los podocitos; M: células mesangiales entre los capilares; P: cuerpo del podocito (capa de células viscerales); PE: epitelio parietal; PT: célula tubular proximal


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Figura 6: Microscopía electrónica de la arteria interlobular, arteriola aferente (AA) y arteriola eferente (AE), ovillo glomerular.
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Figura 7: Microscopía electrónica de los podocitos alrededor de un capilar glomerular. Los procesos celulares de los podocitos forman los pies de los mismos (FP). La flecha en el citoplasma del podocito indica un aparato de Golgi bien desarrollado y el asterisco indica el espacio de Bowman. Luz capilar: C; membrana basal glomerular (GBM)
Figura 8: Microscopía electrónica de las barreras a la filtración de un capilar glomerular. Esta compuesta por tres capas, el endotelio, la membrana basal y los pies de los podocitos. C, luz capilar; GBM, membrana basal glomerular. La barrera de filtración está compuesta por tres capas, el endotelio, la membrana basal glomerular y los pies de los podocitos. Obsérvese los delgados diafragmas actuando como puentes en el piso de la filtración (flechas).


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Figura 9: Microscopía electrónica mostrando la superficie externa de los capilares glomerulares. Es la vista que pudiéramos observar desde el espacio de Bowman. Los procesos o pies de los podocitos corren desde el cuerpo celular hacia los capilares. Las interdigitación de estos pies crean los bordes de filtración.


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Figura 10: Microscopia electrónica de la superficie interna (lado sanguíneo) del capilar glomerular, vista de la luz capilar. Las fenestraciones de las células endoteliales tienen un tamaño de 700 A.
Figura 11: Microscopía electrónica del mesangio, correspondiente al área o espacio existente entre los capilares. Capilar glomerular (cGBM); membrana basal capilar glomerular rodeada de los pies de los podocitos (PO), células endoteliales; células mesangiales (M); membrana


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basal glomerular rodeada de los pies de los podocitos y células mesangiales. Espacio Urinario: US.
Las células endoteliales de los capilares glomerulares están cubiertas por una membrana basal, la cual está rodeada por los podocitos. El endotelio capilar, la membrana basal y los pies de los podocitos forman la denominada barrera de filtración. El endotelio es fenestrado y libremente filtra el agua, pequeños solutos como urea, Na+ y glucosa. Además, es permeable a la mayoría de las proteínas pero NO es permeable a los glóbilos rojos glóbulos blancos o plaquetas. Debido a que las células endoteliales expresan las cargas negativas de las glicoproteínas sobre su superficie, pueden retardar la filtración de grandes proteíanas aniónicas al espacio urinario de Bowman. Además de su rol de barrera a la filtración, las células endoteliales sintetizan un número de sustancias vasoactivas, como el óxido nítrico (vasodilatador), endotelina (ET-1), un vasoconstrictor que regulan y controlan el flujo plasmático renal (FPR).
Figura 12: anatomía de los pies de los podocitos. La figura ilustra las proteínas que forman los diafragmas entre dos pies de los podocitos adyacentes.
La membrana basal, la cual es una matriz porosa de proteínas cargadas negativamente, incluye a diferentes proteínas, constituyendo una importante barrera a la filtración de las proteínas plasmáticas.
Se piensa que la membrana basal actúa como un filtro selectivo de "cargas" para lo cual la habilidad de las proteínas para cruzar el filtro depende de su carga.


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Los podocitos, los cuales son endocíticos tienen procesos como dedos que rodean la superficie externa de los capilares y están separados por brechas llamadas "hendiduras de filtración" o "filtration slit". Cada hendidura o brecha está cubierta por un fino diafragma que contiene poros de una dimensión entre 40-140 Amstrong. Estos poros o hendiduras cubiertas por finos diafragmas son un filtro efectivo en relación al tamaño molecular, manteniendo las proteínas y macromoléculas.
Una aproximación a la clínica..... el síndrome nefrótico es producido por una variedad de causas y está caracterizado por un incremento en la permeabilidad de los capilares glomerulares a las proteínas y por pérdida de la estructura normal de los podocitos, incluyendo el adelgazamiento de los pies de los podocitos. El aumento de la permeabilidad a las proteínas provoca un incremento en la excreción urinaria de proteínas, denominada proteinuria. Por lo tanto, la aparición de proteinuria indica enfermedad o compromiso renal en el contexto global del paciente. A menudo los pacientes con síndrome nefrotico desarrollan hipoalbuminemia como resultado de la proteinuria. Es común observar edema generalizado en estos pacientes. Mutación de varios genes que codifican las proteínas del diafragma que cubre las hendiduras causarían proteinuria y enfermedad renal.
El síndrome de Alport se caracteriza por hematuria (sangre en la orina) y glomerulonefritis (itis en latin: inflamación, glomerulonefritis, inflamación de los capilares glomerulares). Es causado por un defecto en el colágeno tipo IV, principal componente de la membrana basal glomerular. La misma se va haciendo irregular, engrosándose, fallando como una efectiva barrera de filtración a las células de la sangre (aparición de glóbulos rojos en orina, hematuria) y proteínas (proteinuira).
Otro importante componente del corpúsculo renal es el mesangio, constituido por células mesangiales y la matriz mesangial. Las células mesangiales tienen muchas propiedades inherentes a las células del músculo liso, rodeando a los capilares glomerulares, proveen una estructura de soporte para los capilares glomerulares, secretan la matrix extracelular, exhiben una actividad fagocítica por remoción de macromoléculas del mesangio y secreción de prostaglandinas y citoquinas proinflamatorias. Debido a que producen contracción y son adyacentes a los capilares glomerulares, las células mesangiales pueden influenciar en la GFR (tasa de filtrado glomerular) por regulación del flujo a través de los capilares glomerulares o por alteración del área de la superficie de los capilares. Las células mesangiales localizadas fuera del glomérulo (entre las arteriolas aferentes y eferentes) son llamadas células mesangiales extra glomerulares.
Una aproximación a la clínica.....las células mesangiales están involucradas en el desarrollo de enfermedad glomerular mediada por inmuno complejos. Debido a que la membrana basal glomerular no rodea completamente a todos los capilares glomerulares algunos inmuno complejos pueden ingresar al área del mesangio sin atravesar la membrana basal glomerular. La acumulación de inmuno complejos induce infiltración de células inflamatorias dentro del


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mesangio promoviendo la producción de citoquinas proinflamatorias. La respuesta inflamatoria puede producir cicatrización celular y eventualmente obliteración de los glomérulos.
Ultraestructura del Aparato Yuxtaglomerular
El aparato yuxtagloemerular es uno de los componentes del mecanismo de retroalimentación (feedback) tubulo glomerular. Está conformado por:
. Mácula Densa del asa ascendente de Henle
. Células mesangiales extraglomerulares
. Células granulosas de la arteriola aferente productoras de renina-angiotensina II
Las células de la mácula densa representan una región distintiva morfológicamente del asa ascendente de Henle. Es una región comprendida entre el ángulo formado por la arteriola aferente y eferente de la misma nefrona. Las células de la mácula densa contactan las células mesangiales y células granulosas de las arteriolas aferentes. Estas células granulosas contienen mio filamentos de músculo liso y sobretodo producen, almacenan y liberan renina. La renina está involucrada en la formación de Angiotensina II y finalmente en la secreción de Aldosterona. El aparato yuxtaglomerular es uno de los componentes del feedback túbulo glomerular involucrado en la autorregulación del flujo sanguíneo renal (RBF) y en la tasa de filtrado glomerular (GFR).
Inervación Renal
La inervación renal regula el RBF, GFR y la reabsorción de agua y sal por la nefrona. La inervación consiste en fibras nerviosas simpáticas originadas en el plexo celíaco. No tiene inervación por parte del parasimpático. Las fibras adrenérgicas que inervan al riñón eliminan norepinefrina y dopamina. Las fibras simpáticas están adyacentes a las células del músculo liso de las principales ramas de la arteria renal (interlobar, arcuata e interlobulares) y a las arteriolas aferentes y eferentes. Más aún, las fibras simpáticas inervan las células granulosas productoras de renina. La secreción de renina es estimulada por incremento en la actividad simpática. Además, las fibras simpáticas inervan el túbulo proximal, asa de Henle, túbulo distal y túbulo colector. La activación de la inervación simpática incrementa la reabsorción de Na+ por los segmentos de la nefrona.
. Valoración de la función renal:
La acción coordinada de varios segmentos de la nefrona determinan la cantidad de una sustancia que aparecerá en la orina. Esta acción coordinada está comprendida por tres acciones:
. Filtrado Glomerular
. Reabsorción de la sustancia desde el fluido tubular "hacia atrás" hacia el torrente sanguíneo


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. En algunos casos, la secreción de la sustancia desde la sangre hacia el fluido tubular El primer paso en la formación de la orina por parte de los riñones consiste en la ultrafiltración del plasma a través del glomérulo. El concepto de clearence o aclaramiento (en español), representa la base teórica para valorar el GFR y RBF.
El concepto de clearence renal se base en el principio de Fick (La ley de la conservación de las masas). La arteria renal es el único ingreso (input) de sangre a los riñones, mientras que la vena renal y el uréter constituyen las dos salidas de fluidos renales.
Figura 13: esquema representa la Ley de conservación de las masas, donde lo ingresado debe ser igual a lo egresado.
La siguiente ecuación define el concepto de conservación o balance de masas: ENTRADA = SALIDA


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Arteria Renal = Vena renal + Uréter
Pax xRFPa = Pvx x RPFv+Ux x V Donde:
Pax y Pvx representan la concentración de una sustancia ( x ) en el plasma de la arteria y vena renal respectivamente
RPFa y RPFv representan el flujo plasmático renal, arterial y venoso respectivamente
Ux representa la concentración urinaria de la sustancia x
V: tasa de flujo urinario
Esta relación permite la cuantificación de la cantidad de sustancia ( x ) excretada por orina vs la cantidad de sustancia que retorna a la circulación sistémica a través del flujo venoso renal. Por lo tanto, cualquier sustancia que NO es sintetizada ni metabolizada en el riñón, la cantidad que ingresa equivale a la cantidad que abandona los riñones por la orina mas la cantidad que abandona los riñones por la sangre venosa. El principio del clearence renal enfatiza la función excretora de los riñones: considera solamente la tasa por la cual una sustancia es excretada por orina y no la tasa de retorno a la circulación sistémica por la vena renal.
Por lo tanto, de acuerdo a la ley de ecuación de conservación de las masas, la tasa de excreción urinaria (Ux x V) es proporcional a la concentración plasmática de la sustancia:
. Pxa es proporcional a Ux x V
Para equiparar la tasa de excreción urinaria de una sustancia ( x ) a su concentración plasmática en la arterial renal, es necesario determinar la tasa en la cual es removida desde el plasma por los riñones. La tasa de excreción es el clearence (Cl)
.PxaxCl = UxxV
Para equiparar la tasa de excreción urinaria de una sustancia X a su concentración arterial plasmática renal asumimos que la concentración de ( x ) en el plasma de la arteria renal es idéntica a la concentración de dicha sustancia en el plasma de una vena periférica, quedando la relación entonces:
.Clx = Ux x V/Pax
El clearence comprende las dimensiones de volumen / tiempo, representando un volumen plasmático del cual ha sido removida una sustancia ( x ) y excretada por la orina en la unidad de tiempo. Concepto Clave!!!!
Si esta sustancia esta presente en la orina a una concentración de 100 mg/ml y la tasa de flujo urinario es de 1 ml/ml, la tasa de excreción de dicha sustancia es calculada como:


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. Tasa de excreción = Ux x V = 100 mg/ml x 1ml/min = 100 ml/min
Si la sustancia está presente en el plasma a una concentración de 1 mg/ml, su clearence será de acuerdo a la fórmula:
.Clx = Ux x V /Pax = 100mg/mlx1ml/min/1mg/ml=100ml/min
En otras palabras, 100 ml de plasma fueron completamente clareados totalmente de una sustancia ( x ) por cada minuto.
La definición de clearence como volumen de plasma del cual todas las sustancias han sido removidas y excretadas en la orina por unidad de tiempo en cierta forma es engañoso ya que no es el volumen real de plasma, es un volumen idealizado.
El concepto de clearence es importante debido a que puede ser usado para valorar el GFR y RPF y determinar si una sustancia es reabsorbida o secretada a lo largo de la nefrona.
Manejo renal de la Creatinina
La creatinina es filtrada libremente a través de los glomérulos y como primera aproximación no es reabsrobida, secretada o metabolizada por la nefrona. Sin embargo, no toda la creatinina que arriba al riñon por la arteria renal no es filtrada por el glomérulo (aproximadamente normalmente el 15% al 20% de la creatinina plasmática es filtrada). El porcentaje de creatinina que no es filtrada retorna a la circulación sistémica en la vena renal. Tasa de Filtrado Glomerular (GFR)
La tasa de filtrado glomerular equivale a la suma de todas las nefronas funcionando. Por lo tanto, es un indicador de la función renal. Una caída en el GFR generalmente indica que una enfermedad renal progresa, mientras que su mejoría generalmente sugiere recuperación. Por lo tanto, es esencial conocer la GFR para evaluar la evaluación y severidad de la enfermedad renal. La creatinina es un bio producto del metabolismo de la creatina muscular y puede ser usada para valorar la GFR. La creatinina es filtrada libremente a través de los glomérulos hacia el espacio de Bowman y como primera aproximación como ya hemos mencionado, no es reabsorbida, secretada o metabolizada por las células de la nefrona. Acorde a la cantidad de creatinina excretada en la orina por minuto equivale a la cantidad de creatinina filtrada por los glomérulos en cada minuto.