Apuntes de Nefrología Crítica

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Figura 14: esquema que representa nuevamente la Ley de conservación de las masas, la carga filtrada debe ser igual a la carga excretada.
Donde:
PCr: concentración plasmática de creatinina UCr: concentración urinaria de creatinina
V : flujo urinario
. Cantidad Filtrada .PCrx GFR
= Cantidad Excretada = UCr x V
Una aproximación a la clinica.......la creatinina es usada para estimar la GFR en la práctica clínica. Es sintetizada a una tasa relativamente constante y la cantidad producida es proporcional a la masa muscular. Sin embargo, la creatinina no es sustancia perfecta para


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medir la GFR debido a que es secretada en pequeña proporción por el sistema secretor de cationes orgánicos en el túbulo proximal.
El error introducido por el componente secretorio es aproximadamente del 10%. Por lo tanto, la cantidad de creatinina excretada en la orina excede la cantidad esperada por la filtración solamente. Sin embargo, el método usado para medir la creatinina en plasma (PCr) sobrestima el valor verdadero en un 10%. Por lo tanto, los dos errores se contraponen y en la mayoría de las situaciones clínicas el clearence de creatinina estima de manera razonable el GFR.
La creatinina no es la única sustancia que puede ser usada para medir la GFR. Cualquier sustancia que cumpla los siguientes criterios puede ser usada para medir la GFR:
. Debe ser libremente filtrada a través del glomérulo hacia el espacio de Bowman. . No debe ser reabsorbida ni excretada por la nefrona
. No debe ser metabolizado o producido por los riñones
. No alterar la GFR
Aunque casi todo el plasma que ingresa a los riñones a través de las arterias renales pasa a través de los glomérulos, no todo es filtrado. La porción del plasma filtrado es denominado la Fracción de Filtración y es determinada como:
. Fracción de Filtración (FF) = GFR / RPF
Donde GFR: tasa de filtrado glomerular y RPF: flujo plasmático renal


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Figura 15: Relación entre la tasa de filtrado glomerular (GFR) y la creatinina plasmática (PCr). Ya sabemos que la cantidad de Cr filtrada es equivalente a la Cr excretada, por lo tanto, GFR x PCr = UCr x V. Debido a que la producción de creatinina se mantiene constante, la excreción debe ser constante para mantener el balance de creatinina. Por lo tanto, si la GFR cae de 120 a 60 ml/min, la PCr debe incrementarse desde un valor de 1 mg% a 2 mg% para mantener la filtración de Cr y su excreción equivalente a la tasa de producción.
Bajo condiciones normales el promedio de la Fracción de Filtración es del 15% al 20% del plasma que ingresa a los glomérulos es filtrado. El remanente, 80 al 85% continua a


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través de los capilares glomerulares, arteriola eferente y capilares peritubulares. Retornando a la circulación sistémica a través de la vena renal.
Una aproximación a la clínica.....una caída en la tasa de filtrado glomerular (GFR) puede ser el primero y único signo de enfermedad renal. Por lo tanto, la medición del GFR es importante cuando sospechamos enfermedad renal. Un 50% de pérdida de las nefronas funcionantes reduce la GFR solamente en aproximadamente un 25%. La declinación del GFR en un 25% es debido a que las nefornas remanentes compensan dicha situación. Debido a que la medición del GFR es engorrosa por decirlo de alguna manera, la función renal usualmente es valorada en la clínica a través de la medición de la PCr, la cual tiene una relación inversa como podemos observar en la figura de arriba (Figura 15). Sin embargo, como muestra la Figura 15 la GFR debe declinar sustancialmente antes de observar un incremento sustancial en la PCr. Por ejemplo, una caída en la GFR de 120 a 100 ml/min es acompañado por un incremento en la PCr desde 1 mg% a 1,2 mg%. Pareciera que no es un cambio significativo en la PCr, sin embargo la GFR calló en un 20%..
Figura 16: Podemos observar la influencia del tamaño y carga eléctrica del Dextran sobre la capacidad de ser filtrado por el riñón. Un valor de 1 nos indica que es filtrado libremente,


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mientras que un valor de cero nos indica que su filtración es nula.
Los dextranos entre 20 y 42 A de tamaño dependen de su carga eléctrica para ser filtrados. Los dextranos mayores de 42 A no son filtrados independientemente de su carga y los dextranos policationicos y neutros más pequeños de 20A son filtrados libremente. Las proteínas más importantes en plasma son la albúmina y las inmunoglobulinas. El radio molecular efectivo de la IgG (53A) y de la IgM (>100A) al ser mayores de 42A, NO son filtradas. Aunque el radio efectivo de la albúmina es de 35A, al ser una proteína polianiónica, NO atraviesa la barrera de filtración.
El primer paso en la formación de la orina es la ultrafiltración del plasma por parte de los glomérulos. En los adultos normales la GFR se encuentra entre 90 y 140 ml/min (sexo masculino) y de 80 a 125 ml/m (sexo femenino). Por lo tanto, tanto como 180 litros de plasma es filtrado por los glomérulos en 24 hs El plasma ultrafiltrado carece de elementos celulares (glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas) y esencialmente carece de proteínas. La concentración de sales y moléculas orgánicas, como la glucosa y aminoácidos es similar en el plasma y en el ultrafiltrado.
Las fuerzas de Starling manejan la ultrafiltración a través de los capilares glomerulares y cambios en estas fuerzas alteran la GFR.
La GFR y RPF normalmente son mantenidos dentro de un estrecho rango a través de un fenómeno llamado autorregulación.
. Determinantes de la Composición del Ultrafiltrado
La barrera de la filtración glomerular determina la composición del ultrafiltrado del plasma, esta restringe la filtración de moléculas sobre la base del tamaño y carga de las mismas. En general, las moléculas neutrales con un radio menor de 20 A son filtradas libremente, moléculas mayores de 42 A no son filtradas y las moléculas entre 20 y 42 A son filtradas en distintos grados. Por ejemplo, la albumina sérica, una proteína aniónica tiene un radio molecular efectivo de 35.5 A y se filtra pobremente. Debido a que la albumina que pudo filtrarse normalmente es reabsorbida ávidamente por el túbulo contorneado proximal, prácticamente no aparece albúmina en la orina.


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Figura 17: Este esquema pretende enfatizar la importancia de las cargas negativas sobre la restricción de las moléculas a ser filtradas. La remoción de las cargas negativas de la barrera de filtración provoca que la filtración dependa solamente del radio efectico molecular. En algunas enfermedades glomerulares las cargas negativas de la barrera de filtración son removidas debido al daño inmunológico e inflamación. Como resultado, se incrementa la filtración de proteínas, apareciendo proteínas en la orina (proteinuria).
Los dextranos son una familia de polisacáridos exógenos pudiendo ser neutros eléctricamente o tener cargas negativas (polianiónicos) o cargas positivas (policatiónicos). Si el radio efectivo del dextrano se incrementa su filtración disminuye. Independientemente del tamaño molecular, las moléculas catiónicas son más fácilmente filtradas que las moléculas aniónicas. La filtración reducida de las moléculas aniónicas es explicada por la presencia de glicoproteínas cargadas negativamente sobre la superficie de toda la barrera de filtración glomerular. Estas glicoproteínas rechaza moléculas cargadas de manera similar. Debido que la mayoría de las proteínas plasmáticas son cargadas negativamente, la carga negativa sobre la barrera de filtración restringe la filtración de proteínas que tengan un tamaño


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molecular entre 20 y 42 A o mayor. En la figura 16 se muestra como las cargas eléctricas afectan la filtración de macromoléculas (Ejemplo: dextranos) por el glomérulo.
Dinámica de la Ultrafiltración:
Las fuerzas responsables de la filtración glomerular del plasma son las mismas que están presentes en los lechos capilares. La ultrafiltración se produce debido a que las fuerzas de Starling (presión hidrostática y presión oncótica) manejan el fluido desde la luz de los capilares glomerulares a través de la barrera de filtración hacia el espacio de Bowman.
Figura 18: La presión hidrostática en el capilar glomerular (Pgc) promueve el movimiento de fluido desde el capilar glomerular hacia el espacio de Bowman. Debido al coeficiente de


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reflexión de las proteínas es igual a 1, el ultrafiltrado glomerular está libre de proteínas y la presión oncótica en el espacio de Bowman es casi cero. Por lo tanto, la Pgc es la única fuerza que favorece la filtración. La presión hidrostática en el espacio de Bowman (Pbs) y la presión oncótica en el capilar glomerular se oponen a dicha filtración. Pigc: presión oncótica en el capilar glomerular; Pieb: presión oncótica en el espacio de Bowman. Los signos negativos de la Pigc y Pieb significan que se oponen a la filtración.
En la Figura 18, la presión neta de ultrafiltración (Puf) es de 17 mmHg en la terminal aferente del glomperulo, mientras que en la terminal eferente es de 8 mmHg.
. Puf = Pgc-Pbs-Pigc
Debemos tener en cuenta que la Pgc va disminuyendo lentamente a lo largo del capilar glomerular debido a la resistencia al flujo a lo largo del capilar glomerular. Además, la presión oncótica del capilar glomerular (Pigc) se va incrementando a lo largo del capilar glomerular al ir aumentando la concentración proteica en los capilares, y por lo tanto aumenta la Pigc.
La GFR es proporcional a la suma de las fuerzas de Starling que existen a través de los capilares [(Pgc-Pbs) - Pi (Pigc - Pibs)] multiplicado por el coeficiente de ultrafiltración (Kf). El Kf representa el producto de la permeabilidad intrínseca del capilar glomerular y el área de la superficie glomerular disponible para la filtración. La tasa de filtración glomerular es considerablemente mayor en los capilares glomerulares que en los capilares sistémicos, debido principalmente a que el Kf es aproximadamente 100 veces mayor en los capilares glomerulares en condiciones normales.
Una aproximación a la clínica......una reducción en la GFR en estados de enfermedad es más a menudo correspondiente a una reducción en el área de la superficie de filtración. La GFR también cambia en condiciones fisiopatológicas debido a cambios en la Pgc, Pigc y Pbs
1. Cambios en el Kf: incrementos en el Kf aumenta la GFR, mientras que la reducción en el Kf debido a la pérdida de área de superficie de filtración, la reduce. Algunas enfermedades renales reducen el Kf por disminución en el número de los glomérulos. Algunas drogas y hormonas que dilatan las arteriolas glomerulares también incrementan el Kf. Similarmente, algunas drogas y hormonas provocan constricción de las arteriolas glomerulares, reduciendo así el Kf. Clave!!!
2. Cambios en el Pgc: con reducción de la perfusión renal, la GFR declina debido a una caída en la Pgc. La reducción de la Pgc es causada por una reducción en la presión de la arteria renal, un incremento en la resistencia de la arteriola aferente o una reducción en la arteriola eferente.
3. Cambios en el Pigc: existe una relación inversa entre el Pigc y la GFR. Alteraciones en el Pigc puede ser debido a cambios en la síntesis proteica fuera de los riñones. Además, la pérdida de proteínas por orina causada por diferentes enfermedades renales puede conducir a una reducción en la concentración plasmática de proteínas y por lo tanto del Pigc.
4. Cambios en la Pbs: incrementos en la Pbs reduce la GFR mientras que su reducción incrementa la GFR. La obstrucción aguda del uréter por un lito, provoca un


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incremento agudo de la Pbs con reducción de la GFR en el riñón comprometido. El aumento de la presión intra abdominal (PIA) luego de una resucitación con fluidos debido a un cuadro de shock (La PIA puede producirse por uno o varios de estos factores en conjunto) edema intersticial del meso intestinal, presencia de líquido intraabdominal, edema de tejidos blandos en la pared abdominal, ileo intestinal) provoca un aumento en la Pbs, con reducción en la GFR. Otra posibilidad que muchas veces es olvidada el aumento de la presión intrarrenal (dentro de la cápsula de Gerota que engloba al riñon y al tejido adiposo que lo rodea). Nuestro primer gesto frente a la oliguria es pensar "que al paciente le falta líquido".....damos más fluidos endovenosos, mayor PIA, mayor Pbs produciéndose una caída mayor en la GFR. Concepto Muy Clave!!!!!!!
. Flujo Sanguíneo Renal
El flujo sanguíneo renal (FSR) cumple con varias funciones:
1. Determina indirectamente la GFR
2. Modifica la tasa de reabsorción de agua y solutos por el túbulo proximal
3. Participa en la concentración y dilución de orina
4. Entrega de O2, nutrientes y hormonas a las células de la nefrona vehículo para el
retorno de CO2, fluido reabsorbido y solutos a la circulación general.
El FSR puede representarse a través de la fórmula: Q = Delta P / Resistencia
Donde:
. Q = Flujo sanguíneo
. Delta Presión = Presión arterial media - Presión venosa para cada órgano . R = Resistencia al flujo a través del órgano
El FSR es equivalente a la diferencia de presión entre la arteria renal y la vena renal dividida por la resistencia vascular renal.
La arteriola aferente, arteriola eferente y la arteriola interlobular son los principales vasos de resistencia en el riñón y por lo tanto determinan la resistencia vascular renal. Como la mayoría de otros órganos, los riñones regulan el FSR ajustando la resistencia vascular renal en respuesta a los cambios en la presión arterial. A través de la ultrasonografía hecha por nosotros los intensivistas podemos valorar el Indice de Resistencia Renal por Doppler de una arteria intrarrenal: Velocidad Pico Sistólica-Velocidad Pico Diastólica/ Velocidad Pico Sistólica. Su valor normal es hasta 0.70.


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Figura 19: Relación entre la presión arterial y el flujo sanguíneo renal y entre la presión arterial y la GFR. La autorrgulación mantiene la GFR y FSR relativamente constante a pesar de los cambios en la presión arterial entre 90 y 180 mmHg.
Como se muestra en la Figura 19, estos ajustes en la resistencia vascular renal son precisos para mantener el FSR constante a pesar de cambios en la presión arterial, entre 90 y 180 mmHg. Este fenómeno donde el FSR y la GFR se mantienen relativamente constantes, llamado autorregulación, es logrado por cambios en la resistencia vascular renal, principalmente por las arteriolas aferentes de los riñones. Debido a que el FSR y la GFR son regulados sobre el mismo rango de presiones y debido a que el FSR es un importante determinante de la GFR, no es sorprendente que el mismo mecanismo regula ambos flujos.


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Figura 20. Retroalimentación Túbuloglomerular. Un incremento en la GFR incrementa la concentración de ClNa ([ClNa]) en el fluido tubular en el asa de Henle. El incremento en la [ClNa] es sensado por la mácula densa convertido en una señal que incrementa la resistencia en la arteriola aferente (AA) lo cual reduce la GFR.
Cuando la GFR se reduce, la [ClNa] en el fluido tubular decae, lo cual es sensado nuevamente por la mácula densa. Se reduce la liberación de ATP y adenosina lo cual reduce el calcio intracelular incrementando por lo tanto la GFR y estimulando la liberación de renina por las células granulosas. Además la reducción en la entrada de ClNa en la MD aumenta la producción de PGE2 lo cual estimula la secreción de renina por las células granulosas.
Tres puntos de la autorregulación que deben ser destacados:
1. La autorregulación está ausente cuando la presión arterial es menor de 90 mmHg


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2. La autorregulación no es perfecta, el FSR y la GFR cambian levemente cuando la presión arterial varía.
3. A pesar de la autorregulación, el FSR y la GFR pueden ser cambiados por ciertas hormonas y por cambios en la actividad simpática.
4. En el paciente crítico múltiples variables afectan la autorregulación del FSR, más allá de la enfermedad crítica del paciente, como nuestras acciones terapéuticas, ventilación mecánica, drogas vasoactivas, inotrópicos.
. Pricipales hormonas que influyen sobre la Tasa de Filtrado Glomerular (GFR) y Flujo Sanguíneo Renal (FSR)
Estímulo Efecto sobre FSR V asoconstrictores
SN Simpático ↓
Angiotensin II ↓
Efecto sobre GFR
↓ ECFV
↓ ECFV
↑ Stretch, A-II, bradykinin, epinephrine; ↓ ECFV
↓ ↓
Endothelin
V asodilatadores
Prostaglandins (PGE1, PGE2, PGI2) ↓ ECFV; ↑ shear stress, A-II
↑
Nitric oxide (NO)↑ Acetylcholine, histamine, bradykinin, ATP↑ ↑ Bradykinin ↑ Prostaglandins, ↑ ↑
Natriuretic peptides (ANP, BNP) ↑ ECFV ↑ Sin cambio
A-II, angiotensina II; ECFV, volumen de fluido extracelular.
Varios factores y hormonas afectan la GFR y el FSR. El mecanismo miogénico y la retroalimentación tubuloglomerular juegan roles claves en mantener el FSR y la GFR constante.
Las arteriolas aferentes aferentes y eferentes están inervadas por neuronas del sistema nervioso sistémico, sin embargo, el tono simpático es mínimo cuando el volumen del fluido extracelular es normal. Los nervios simpáticos liberan norepinefrina y dopamina; la epinefrina circulante (catecolamina como la norepinefrina y dopamina) es secretada por la medula adrenal.
La renalasa es una hormona que metaboiliza catecolaminas producida por los riñones, facilitando la degradación de las catecolaminas.
↓
↓
Sin cambio/↑


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Una aproximación a la clínica......pacientes con estenosis de la arteria renal (estrechamiento de la luz arterial) causada por aterosclerosis por ejemplo, pueden tener elevada la presión arterial sistémica a través de la mediación del sistema renina angiotensina. La presión en la arteria renal proximal a la estenosis esta incrementada, pero la presión distal a la estenosis esta normal o reducida. La autorregulación es importante para mantener el FSR, GFR y Pgc en presencia de estenosis. La administración de drogas que reducen la presión arterial sistémica pueden también bajar la presión distalmente a la estenosis, cayendo simultáneamente el FSR, Pgc y GFR.


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Figura 21: relación entre cambios selectivos en la resistencia de la arteriola aferente o eferente sobre el FSR o GFR. La constricción de la arteriola aferente o arteriola eferente incrementa la resistencia y de acuerdo a la fórmula: Q = Delta P / R un incremento en la resistencia (R) reduce el flujo (Q). La dilatación tanto de la arteriola aferente o eferente incrementa el FSR.
La constricción de la arteriola aferente (AA) (A) reduce la Pgc debido a que menor presión arterial es transmitida a los glomérulos, por lo tanto, reduciendo el GFR. En contraste, la constricción de la arteriola eferente (AE) (B) eleva la Pgc y por lo tanto incrementa la GFR. La dilatación de la AE (C) reduce el Pgc y por lo tanto reduce la GFR. La dilatación de la AA (D) incrementa la Pgc debido a que la presión arterial sistémica se transmita más a los glomérulos, incrementando por lo tanto al GFR.
La angiotensina II (AII) es producida en forma sistémica y localmente dentro de los riñones. La AII provoca constricción en las arteriolas aferentes y eferentes, reduciendo el FSR y la GFR.


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Figura 22: La norepinefrina, epinefrina y AII actúan en conjunto reduciendo el FSR y la GFR incrementando por lo tanto la presión arterial por vasoconstricción. La respuesta normal del riñón frente a un cuadro hemorrágico por lo tanto es aumentar la reabsorción de agua y sal, por lo tanto, es lógico que el paciente presente oliguria, como respuesta adaptativa a la presencia de shock. Concepto Clave!!!!!
Una aproximación a la clínica.......la hemorragia reduce la presión arterial y por lo tanto activa el sistema renina angiotensina aldosterona a través de la estimulación del sistema nervioso simpático vía refleja por los baroreceptores. La norepinefrina causa vasoconstricción intensa de las AA y AE y por lo tanto reduciendo la GFR y el FSR. La elevación de la


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actividad simpática también incrementa la liberación de epinefrina y AII, lo cual causa mayor vasoconstricción y una caída en el FSR. La elevación en la resistencia vascular de los riñones y otros lechos vasculares incrementa la resistencia vascular sistémica. Por lo tanto, el sistema o la naturaleza funciona tratando de preservar la presión arterial (Delta Presión) elemento indispensable para propulsar el flujo a expensas de mantener un FSR y GFR normales.
Las prostaglandinas (PGs) juegan un rol fundamental en regular el FSR en condiciones normales y en relación a la edad del individuo. Es de allí que los antiinflamatorios no esteroides pueden reducir significativamente el FSR y la GFR. En situaciones como hemorragia, las prostaglandinas como PGI2; PGE1 y PGE2 son producidas localmente dentro de los riñones y por lo tanto incrementan el FSR sin cambios en la GFR. Las PGs incrementan el FSR contrarrestando el efecto vasoconstrictor de la estimulación simpática y AII. Este efecto es importante ya que previene una severa y potencial peligrosa vasoconstricción e isquemia renal.
La síntesis de PGs es estimulada por la deshidratación y stress (cirugía, anestesia), AII y sistema simpático. Las drogas anti inflamatorios no esteroides (AINEs) como la aspirina e ibuprofeno, inhiben la síntesis de PGs. Por lo tanto la administración de estas drogas (TAN HABITUAL EN LAS UNIDADES DE CUIDADOS CRITICOS) en situaciones de isquemia renal y shock hemorrágico están CONTRAINDICADO debido a que el bloqueo de la producción de PGs reduciría el FSR e incrementando la isquemia renal. Concepto Muy Clave!!!!
El óxido nítrico (ON) es un factor "relajante" derivado del endotelio, un importante vasodilatador en condiciones normales oponiéndose a la vasoconstricción producida por la AII y catecolaminas. Incremento en la producción de ON causa dilatación de la arteriola aferente y eferente del riñón. Niveles incrementados de ON reducen la resistencia total periférica, la inhibición de ON incrementa a la misma.
Una aproximación a la clínica.......una producción anormal de ON es observada en la diabetes miellitus e hipertensión arterial. Un exceso en la producción renal de ON en la diabetes puede ser responsable de la hiperfiltración glomerular (incremento en el filtrado glomerular) y daño glomerular, características propias de la enfermedad. Niveles incrementados de ON elevan presión capilar glomerular debido a una caída en la resistencia de la arteriola aferente. La respuesta normal a un incremento en la ingesta de sal incluye la estimulación renal en la producción ON, previniendo un incremento en la presión arterial. En algunos individuos sin embargo, la producción de ON puede no incrementarse apropiadamente frente a una elevación en la ingesta de sal, elevándose por lo tanto la presión arterial.
Endotelina


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Es un potente vasoconstrictor secretado a través de las células endoteliales de los vasos renales, células mesangiales y células tubulares distales en respuesta a la AII, bradiquinina, epinefrina y stress endotelial. El endotelio causa profunda vasoconstricción de las arteriolas aferentes y eferentes y reducción de la GFR y FSR. FSR.
Adenosina
Es producida por los riñones y causa vasoconstricción de la arteriola aferente, reduciendo por lo tanto la GFR y el FSR. La adenosina puede jugar un rol en el feedback o retroalimentación tubuloglomerular.
Péptidos Natriuréticos
La secreción de péptidos natriuréticos auriculares (PNA) secretados por las aurículas cardíacas y el péptido natriurético cerebral (PNC) por los ventrículos se incrementa cuando el volumen extracelular está expandido. Ambos, el PNA y PNC dilatan a la arteriola aferente y contraen a la arteriola eferente produciendo un modesto incremento en la GFR con pocos cambios en el FSR.
Figura 23: Ejemplos de interacción de las células endoteliales con el músculo liso y células mesangiales. ACE: enzima convertidora de la angiotensina; AI: angiotensina I; AII: angiotensina II.


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Dopamina:
El túbulo proximal produce una sustancia vasodilatadora llamada dopamina. La dopamina tiene varias acciones dentro del riñón como incremento del FSR e inhibición de la secreción de renina.
Finalmente, las células endoteliales juegan un rol importante en regular la resistencia de la arteriola aferente y eferente renales produciendo una serie de hormonas paracrinas, incluyendo ON, prostaciclinas (PGI2), endotelina y AII. Estas hormonas regulan la constricción o relajación de las células del músculo liso en las arteriolas aferente y eferente y celulas mesangiales. La enzima convertidora de la Angiotensina (ACE) localizada en la superficie de las células endoteliales en contacto con la arteriola aferente y capilares glomerulares, convierte la AI en AII, lo cual, reduce la GFR y FSR. La AII es también producida localmente por las células granulares de las arteriolas aferentes y células tubulares proximales.
La secreción de PGI2 y PGE2 por las células endoteliales, estimulada por la actividad simpática y AII, incrementa la GFR y FSR. La liberación de endotelina desde las células endoteliales reduce la GFR y FSR.
Una aproximación a la clínica.......la ACE degrada y por lo tanto inactiva la bradiquinina, la cual convierte a la AI, una hormona inactiva, a la AII, una hormona activa. Por lo tanto, la ACE incrementa los niveles de AII y reduce los niveles de bradiquinina. Las drogas llamadas, inhibidores de la AII (Enalapril, Captropil) reducen la presión arterial en pacientes con hipertensión arterial, reduciendo los niveles de AII y elevando los niveles de bradiquinina. Ambos efectos reducen la resistencia vascular renal, disminuyendo la presión arterial y la resistencia vascular renal, incrementando por lo tanto la GFR y FSR.
Los antagonistas a los receptores de la AII (Ej: Losartan) también son usados para tratar la hipertensión arterial. Ellos bloquean la unión de la AII a su receptor inhibiendo el efecto vasoconstrictor de la AII sobre la arteriola aferente, por lo tanto reduciendo la GFR y el FSR. En contraste a los ACE, los inhibidores de la unión de la AII a sus receptores, no inhiben el metabolismo de las kininas (bradiquininas).
. Conceptos Claves
1. El primer paso en la formación en la orina es el movimiento pasivo del ultrafiltrado del plasma desde los capilares glomerulares hacia el espacio de Bowman. El termino ultrafiltración se refiere al movimiento pasivo de un fluido libre de proteínas hacia el espacio de Bowman. Las células endoteliales de los capilares glomerulares son cubiertos por una membrana basal, la cual está rodeada de los podocitos. El endotelio capilar, la membrana basal y los pies de los podocitos forman la llamada "barrera de ultrafiltración" .
2. El aparato yuxtaglomerular es un componente de un importante mecanismo de retroalimentación (Feedback Tubuloglomerular) que regula la GFR y el FSR. Las estructuras que conforman el aparato yuxtaglomerular comprende a la mácula densa, células mesangiales extraglomerulares y células granulares productoras de renina y AII.


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3. Clínicamente evaluamos a la GFR a través de la medición de la creatinina plasmática
4. La autorregulación permite que la GFR y el FSR se mantengan constantes a pesar de cambios en la presión arterial entre 90 y 180 mmHG. La inervación simpática, catecolaminas, AII, prostaglandinas, ON, endotelina, péptidos natriuréticos, bradiquinina ejercen un sustancial control sobre la GFR y FSR.
Capítulo 4. Transporte de agua y sodio a lo largo de la Nefrona.
La formación de orina involucra tres procedimientos básicos: 1) Ultrafiltración del plasma por el glomérulo 2) Reabsorción de agua y solutos del ultrafiltrado y 3) Secreción de solutos seleccionados en el fluido tubular.
Aunque en promedio 115 a 180 litros por día en la mujer y 130 a 200 litros por día en el hombre de un fluido esencialmente libre de proteínas es filtrado por el glomérulo por día, menos del 1% del agua filtrada y ClNa filtrado y variables cantidades de otros solutos son excretados por orina.
Por el proceso de reabsorción y secreción los túbulos renales se modula el volumen y la composición de la orina, permitiendo a su vez y en el momento adecuado a los túbulos controlar de manera precisa el volumen, osmolalidad, composición y pH del fluido extracelular e intracelular. El transporte de proteínas en las membranas celulares de la nefrona median la reabsorción y secreción de solutos y agua en los riñones. Aproximadamente entre el 5 al 10% de todos los genes humanos codifican el transporte de proteínas y los defectos adquiridos y genéticos en el transporte de proteínas son la causa de muchas enfermedades renales. Además, numerosas proteínas de transporte son importantes objetivos de diferentes drogas. Trataremos de comprender como se lleva a cabo la reabsorción de agua y ClNa, el transporte de aniones y cationes orgánicos, transporte de proteínas involucradas en el transporte de agua y solutos y algunos de los factores y hormonas que regulan el transporte de ClNa.
. Reabsorción de agua y solutos a lo largo de la nefrona
Ya nos referimos a los principios del transporte de solutos y agua a través de las células epiteliales. Cuantitativamente, la reabsorción de ClNa y agua representa la función más importante de las nefronas. Aproximadamente 25.000 mEq/día de Na+ y 179 L/día de agua son reabsorbidos por los túbulos renales. Además, el transporte renal de muchos otros importantes solutos están ligados directa o indirectamente a la reabsorción de Na+.
En el túbulo proximal se reabsorbe aproximadamente el 67% del agua filtrada, Na+, Cl-, K+ y otros solutos. Además, el túbulo proximal reabsorbe virtualmente toda la glucosa y aminoácidos filtrados por los glomérulos. El elemento clave en la reabsorción tubular proximal es la bomba Na+, K+ - ATPasa localizada en la membrana basolateral. La


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reabsorción de cada sustancia, incluyendo el agua está ligada de alguna manera al funcionamiento de la bomba Na+,K+ -ATPasa.
En la primera mitad del túbulo contorneado proximal (TCP) el Na+ es reabsorbido primariamente con el CO3H- y otros solutos (glucosa, aminoácidos, fósforo inorgánico y lactato). En la segunda mitad del TCP el Na+ es reabsorbido fundamentalmente con el Cl-. Esta disparidad es mediada por diferencias en los sistemas de transporte de Na+ en la primera y segunda mitad del TCP y por las diferencias en la composición de los fluidos tubulares en ambo sitios.
Tabla 1: Filtración, Excreción y Reabsorción de agua, electrolitos y solutos por los riñones. .
Tabla 2: Composición de la orina y concentración de las sustancias
La composición y volumen urinario puede variar ampliamente en los estados de salud. Estos valores representan solo un promedio.


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Figura 1: Transporte de Na+ en la primera mitad del TCP. Estos mecanismos de transporte están presentes en todas las células en la primera mitad del TCP. Panel A: observamos la relación entre Na+ - H+(intercambio) en la membrana apical y la Na+, K,- ATPasa y los transportadores de CO3H- , incluyendo Cl-/CO3H-. Se muestra un solo transportador del CO3H- (Bicarbonato) para simplificar. El CO2 (dióxido de carbono) se combinan con el agua dentro de la célula formando CO3H2 (ácido carbónico) que se disocia en H+ y CO3H- , reacción facilitada por la anhidrasa carbónica (CA). En el Panel B, observamos la reabsorción de Na+-Glucosa en la membrana apical y en la membrana basal junto a la bomba Na+, K+ - ATPasa el transportador de glucosa median la reabsorción de Na+ y glucosa. La reabsorción también esta acoplada a otros solutos (no se muestran en el


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esquema), incluyendo aminoácidos, fósforo inorgánico y lactato. La reabsorción de estos solutos es mediada por transportadores: Na+-aminoácidos; Na+-lactato; Na+-Pi localizados en la membrana apical y la bomba Na+. K - ATPasa, aminoácidos, fósforo inorgánico (Pi) y lactato localizados en la membrana basolateral.
En la primera mitad del TCP la incorporación de Na+ desde la luz tubular hacia dentro de las células esta acoplada tanto al H+ como a solutos orgánicos. Transportadores proteicos específicos median el ingreso de Na+ dentro de la cálula a través de la membrana apical, por ejemplo el transportador que intercambia Na+ por -H+. (Figura 1). El resultado de la expulsión de H+ desde el interior de la célula provoca la reabsorción de bicarbonato de sodio (CO3HNa). El Na+ también ingresa a la célula por otros mecanismos, incluyendo Na+- Glucosa; Na+-aminoácidos; Na+-Pi y Na+-Lactato.
La glucosa y otros solutos orgánicos que ingresan a la célula abandonan la célula a través de la membrana basolateral a través de transportes pasivos.
Cualquier ion de Na+ que ingresa a la célula a través de la membrana apical abandona la célula e ingresa a la circulación sanguínea a través de la bomba Na+, K+ - ATPasa. En resumen, en la primer mitad del TCP la reabsorción de Na+ está acoplada al CO3H- y a un número de moléculas orgánicas.
La reabsorción de CO3HNa y solutos orgánicos-Na+ a través del túbulo proximal establece un gradiente transtubular osmótico (la osmolalidad del fluido intersticial que "baña" la membrana basolateral de las células es más elevada que la osmolalidad del fluido tubular. Este gradiente osmótico transtubular "mueve" el agua a través de la reabsorción pasiva de agua por "osmosis". Debido a que más agua es reabsorbida que Cl- en la primer porción del TCP, la [Cl-] en el fluido tubular se eleva a lo largo del túbulo proximal.
En la segunda mitad del TCP el Na+ es principalmente reabsorbido con Cl- a través de la vía trasnscelular y paracelular.


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Figura 2: Proceso del trasnporte de Na+ en la segunda porción del TCP. El Na+ y Cl- ingresan a la célula a través de la membrana apical por medio de los transportadores Na+-H+ y Cl-. Los iones secretados de H+ y aniones combinados en el fluido tubular forman complejos anion-H+ pudiendo reciclarse a través de la membrana plasmática. La acumulación de complejos aniones-H+ en el fluido tubular establece un gradiente de concentración que favorece el reciclado de anion-H+ a través de la membrana plasmática apical. En el interior de la célula, los H+ y los aniones disociados reciclan hacia atrás, hacia la membrana apical. El resultado neto es la incorporación de ClNa a través de la membrana apical. El voltaje transepitelial positivo en la luz indicado por el signo + rodeado por un círculo en la luz tubular es generado por la difusión de Cl- (desde la luz hacia la sangre) a través de la unión estrecha. La elevada concentración de Cl- en el fluido tubular ejerce la fuerza suficiente para la difusión de Cl-. Algo de glucosa también es reabsorbida en la segunda mitad del TCP por un mecanismo similar al descripto en la primera porción.
En la segunda mitad del TCP el Na+ es principalmente reabsorbido con Cl- a través de las vías transcelular y paracelular. El Na+ es principalmente reabsorbido con Cl- más que con solutos orgánicos o CO3H- como anión acompañante. Además, el fluido tubular que ingresa a la segunda porción del TCP contiene muy poca cantidad de glucosa y aminoácidos pero si


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elevadas concentraciones de Cl- . La elevada concentración de Cl- es debido a la reabsorción preferencial de Na+ con CO3H- y solutos orgánicos en la primera mitad del TCP.CO3H-, aminoácidos, glucosa, Pi y proteínas de bajo peso molecular.
Una aproximación a la clínica....en el síndrome de Fanconi, una enfermedad renal, hereditaria o adquirida se produce por una alteración en la habilidad del TCP en reabsorber CO3H- , Pi, aminoácidos, glucosa y proteínas de bajo peso molecular. Debido a que otros segmentos de la nefrona son incapaces de reabsorber estos solutos y aminoácidos, el síndrome de Fanconi se caracteriza por incremento en la excreción urinaria de CO3H-, Pi, aminoácidos y proteínas de bajo peso molecular.
En la segunda mitad del TCP, el Na+ y Cl- también son reabsorbidos a través de las uniones estrechas por difusión pasiva. La reabsorción de ClNa establece un gradiente osmótico transtubular que provoca la reabsorción pasiva de agua por osmosis. Aproximadamente el 67% del ClNa filtrado cada día es reabsorbido en el túbulo proximal (vía transcelular y paracelular). De esto, dos tercios se mueven a través de la vía transcelular, mientras que el remanente se mueve a través de las vía paracelular.
Figura 3: Movimiento de agua en el Túbulo Contorneado proximal


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El TCP reabsorbe el 67% del agua filtrada. La reabsorción de agua es lograda por el gradiente omótico transtubular establecido por la reabsorción de solutos (Ejemplo: ClNa; Na+-Glucosa). La reabsorción de Na+ junto a otros solutos, CO3H- y Cl- desde el fluido tubular vía espacio lateral intercelular incrementa la osmolaridad de dicho espacio. (Figura 3). Debido a que el túbulo proximal es altamente permeable al agua, esta es reabsorbida por osmosis. Debido a que las membranas apical y basolateral expresan aquaporinas (canales de agua) el agua primariamente es reabsorbida a través de las células del túbulo proximal. Un porcentaje de agua también es reabsorbida a través de las uniones estrechas. La acumulación de fluidos y solutos dentro del espacio intercelular lateral incrementa la presión hidrostática en este compartimento. Este incremento de la presión hidrostática "empuja" al fluido y solutos dentro de los capilares. Por lo tanto, la reabsorción de agua sigue a la reabsorción de solutos en el túbulo proximal. Concepto Clave!!!
El fluido reabsorbido es levemente hiperosmótico en relación al plasma. Sin embargo, la diferencia en la osmolalidad es demasiado pequeña y por lo tanto hablamos de que la reabsorción es isoosmótica (Ejemplo: 67% de la carga filtrada de solutos y agua es filtrada).
. Transporte de Agua a lo largo de la Nefrona
* Péptidos natriuréticos auriculares y cerebrales inhiben la permeabilidad al agua inducida por la Hormona Antidiurética (HAD)
. Reabsorción de Proteínas
Las proteínas filtradas por los glomérulos son reabsorbidas en los túbulos proximales. Como ya fue mencionado, hormonas peptídicas, pequeñas proteínas y pequeñas cantidades de grandes proteínas como albúmina son filtradas por los glomérulos. Solamente una pequeña porción de grandes proteínas como la albúmina atraviesan el glomérulo e ingresan al espacio de Bowman (la concentración de proteínas en el ultrafiltrado glomerular es de 40 mg/l). Sin embargo, la cantidad de proteínas filtrada por día es significativa debido a que la tasa de filtrado glomerular es elevada:
. Proteína Filtrada = GFR x [Proteína] en el ultrafiltrado . Proteína Filtrada = 180 L/día x 40 mg/L


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= 7200 mg/día o 7,2 g/día
Las proteínas bajo endocitosis, intactas o luego de ser parcialmente degradadas por enzimas sobre la superficie de las células tubulares proximales ingresan a la célula. Una vez dentro de las células son digeridas por enzimas en aminoácidos, los cuales abandonan la célula a través de la membrana basolateral por proteínas transportadoras retornando a la circulación sanguínea. Normalmente, estos mecanismos reabsorben virtualmente todas las proteínas filtradas y por lo tanto, la orina es esencialmente libre de proteínas. Sin embargo, este mecanismo es fácilmente saturado, si se incrementa la filtración de proteínas se produce proteinuria (proteínas en la orina). La disrrupción de las barreras de la filtración glomerular incrementa la filtración de proteínas provocando proteinuria, la cual es frecuentemente vista en la enfermedad renal.
. Aniones orgánicos secretados por el túbulo proximal
A nivel celular....
Los canales del agua llamados Aquaporinas (AQPs) median el transporte transcelular de agua a través de muchos segmentos de la nefrona. En el 2003, el Dr Peter Agre recibió el premio Nobel en Química por el descubrimiento de las AQPs regulan y facilitan el transporte de agua a través de las membranas celulares, proceso esencial para la vida. A la fecha son 11 las AQPs descubiertas y están agrupadas en dos grupos de acuerdo a su permeabilidad. Un grupo son permeables al agua y el otro, son permeables al agua y a pequeños solutos.
En el riñón, la AQP1 esta expresada en las membranas apicales y basolaterales del túbulo proximal y asa descendente de Henle. A nivel experimental, cuando estas AQP1 son bloqueadas, el animal de experimentación presenta poliuria y reducción en la capacidad de


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concentrar la orina. Además, la tasa de reabsorción de agua por el TCP fue de un 50% menos en relación al animal normal.
La AQP2 es expresada en la membrana apical de las células principales en el túbulo colector y su expresión en la membrana es regulada por la hormona antidiurética (HAD).
Las AQP3 y AQP4 son expresadas en la membrana basolateral de las células principales en el túbulo colector.
Las AQP son expresadas también en el pulmón, piel, cerebro, donde juegan roles fisiológicos. Las AQP4 son expresadas en células que conforman la barrera hemato encefálica. El bloqueo experimental de la AQP4 afecta la permeabilidad al agua de la barrera hemato encefálica reduciéndose el edema cerebral en el ratón con bloqueo de las AQP4 después de una sobrecarga aguda de volumen e hiponatremia.
Una aproximación a la clínica.....analizar la orina es una herramienta de diagnóstico de gran valor que en general los profesionales que atendemos pacientes críticos NO valoramos lo suficiente. Siempre debe valorarse la orina desde un punto de vista macroscópico y microscópico.
El uso de tiras reactivas nos provee una información rápida (menos de 5´) y relativamente barata. Las tiras reactivas "reaccionan" en presencia de muchas sustancias incluyendo bilirrubina, sangre, glucosa, cetonas, proteínas y pH. Es normal hallar "trazas" de proteínas, lo cual puede tener dos orígenes: a) filtración y reabsorción incompleta en el tíubulo proximal y b) síntesis por el asa ascendente gruesa de Henle. Concepto Clave!!!! Las células en el asa ascendente de Henle producen la glycoproteína de Tamm-Horsfall y son secretadas en la luz tubular. Debido a que los mecanismos de reabsorción de proteínas es más proximal (túbulo proximal) la glycoproteína secretada de Tamm-Horsfall aparece en orina.
Otra aproximación a la clínica.....debido a que los aniones orgánicos compiten por las mismas vías secretorias, niveles elevados en plasma de uno de los aniones a menudo inhiben la secreción de los otros (Ver Tabla).
Algunos Cationes secretados por el Túbulo Proximal.
Los cationes orgánicos son transportados a través del túbulo proximal. Introducidos a través de la membrana basolateral dentro de las células del túbulo proximal por varios transportadores con diferentes especificidades por sustratos y por transportadores proteicos.


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. Asa de Henle
Reabsorbe aproximadamente el 25% del ClNa filtrado y el 15% del agua filtrada. La reabsorción de ClNa en el asa de Henle ocurre tanto en el asa ascendente delgada y ascendente gruesa de Henle. El asa descendente de Henle no reasorbe ClNa. La reabsorción de agua ocurre exclusivamente en el asa descendente vía AQP1 (canales de agua). El asa ascendente de Henle es impermeable al agua. Además, el Ca++ y CO3H- también son reabsorbidos en el asa de Henle.
El asa ascendente delgada de Henle reabsorbe ClNa por un mecanismo pasivo. La reabsorción de agua pero no la de ClNa en el asa descendente delgada de Henle incrementa la concentración de ClNa en el fluido tubular que ingresa al asa ascendente de Henle. El fluido"rico" en ClNa se mueve hacia la corteza. El ClNa difunde fuera de los túbulos a través del asa ascendente delgada de Henle hacia el fluido intersticial medular por un gradiente de concentración.
La clave en la reabsorción de solutos por el asa gruesa ascendente de Henle es la bomba de Na+, K+ - ATPasa en la membrana basolateral. Como sucede en el túbulo proximal, la reabsorción de cada soluto por el asa ascendente gruesa de Henle esta unida a la bomba de Na+-K+-ATPasa. Esta bomba mantiene una baja concentración intracelular de Na+ lo cual favorece un gradiente químico para el movimiento de Na+ desde el fluido tubular hacia el interior de la célula.


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Figura 4: Mecanismos de transporte para la reabsorción de ClNa en el Asa gruesa ascendente de Henle. Las cargas positivas en la luz tubular juegan un rol importante para reabsorción pasiva de cationes paracelular. En la membrana apical se observa la bomba que absorbe 2Cl-, 1Na+ y 1K+
El movimiento de Na+ a través de la membrana apical hacia el interior de la célula (Figura 4) es mediado por una bomba 2Cl; 1Na+; 1K+ la cual acopla el movimiento de estos iones hacia dentro de la célula. El canal de K+ en la membrana apical juega un rol importante en la reabsorción de ClNa en el asa gruesa ascendente de Henle. Este canal de K+ permite que el


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K+ ingresado a la célula vía la bomba 2Cl;1NA+;1K+ sea reciclado nuevamente hacia el fluido tubular. Debido a que la [K+] en el fluido tubular es baja, este K+ es requerido para una operación continua de la bomba citada. Una bomba en la membrana apical intercambia H+ (hacia el fluido tubular) y Na+ hacia el interior de la célula y reabsorción de CO3H-. El Na+ abandona la célula a través de la membrana basolateral vía Na+; K+-ATPasa mientras que el K+; Cl- y CO3H- abandonan el interior celular a través de la membrana basolateral por vías separadas.
El voltaje a través del asa gruesa ascendente de Henle es importante para la reabsorción de varios cationes. El fluido tubular está cargado positivamente en relación a la sangre.
Dos puntos son importantes:
. El incremento en el transporte de ClNa por el asa gruesa ascendente de Henle incrementa la magnitud del voltaje positivo en la luz tubular.
. Este voltaje positivo en la luz tubular es importante para la reabsorción de varios cationes, incluyendo Na+; K+; Mg++ y Ca++ a través de la vía paracelular.
El 50% de la reabsorción del ClNa es transcelular y 50% es paracelular. Debido a que el asa gruesa ascendente de Henle es impermeable al agua, la reabsorción de ClNa y otros solutos reduce la osmolalidad del fluido tubular a menos de 150 mOsm/Kg H2O. Por lo tanto, el asa gruesa ascendente de Henle produce un fluido que esta diluido con respecto al plasma, por lo que el asa gruesa ascendente de Henle es llamada el "segmento diluyente".
. Túbulo Distal y Túbulo colector
Las características de permeabilidad de las uniones estrechas en cada segmento de la nefrona están determinadas por específicas claudinas (proteínas) expresadas en cada segmento.
Una aproximación a la clínica.....El síndrome de Bartter es una enfermedad genética autosómica recesiva caracterizada por hipokalemia, alcalosis metabólica e hiperaldosteronismo. Al inactivar mutaciones genéticas está reducida la reabsorción de ClNa y de K+ por el asa gruesa ascendente de Henle, lo cual a su vez causa hipokalemia y reducción del volumen del fluido extracelualr (FEC). La caída del volumen del FEC estimula la secreción de aldosterona la cual a su vez estimula la reabsorción de ClNa e H+ en el túbulo distal y túbulo colector.
El túbulo distal y el túbulo colector reabsorben aproximadamente el 8% del ClNa filtrado, secretan variables cantidades de H+ y K+ y reabsorben una variable cantidad de agua, aproximadamente entre el 8 y el !7% del agua filtrada.
El segmento inicial del túbulo distal reabsorbe Na+ ; Cl- y Ca++ y es impermeable al agua (Figura 5). El ingreso de ClNa dentro de la célula a través de la membrana apical es mediado por un transportador de Na+ y Cl- (Figura 5). El Na+ abandona la célula por acción de la bomba Na+; K+ - ATPasa y el Cl- lo hace a través de la difusión por las canales de Cl-.
Por lo tanto, la dilución que comenzó en el asa gruesa ascendente de Henle continua en el segmento inicial del túbulo distal


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Figura 5.: Mecanismos de transporte para la reabsorción de Na+ y Cl- en el segmento inicial del túbulo distal. Este segmento es impermeable al agua
El último segmento del túbulo distal y el túbulo colector están compuestos por dos tipos de células: principales e intercaladas (Figura 5). Como observamos en la Figura 5 las células principales reabsorben ClNa y secretan K. Las células intercaladas a su vez secretan tanto H+ como CO3H- y por lo tanto son muy importantes en la regulación del estado ácido base. Las células intercaladas también reabsorben K+. La reabsorción de Na+ como la secreción de K+ por parte de las células principales dependen de la actividad de la bomba Na+; K+ -ATPasa localizada en la membrana basolateral (Figura 5). Para mantener una baja concentración de Na+ esta bomba provoca un gradiente químico favorable para el movimiento de Na+ desde el fluido tubular hacia el interior de la célula.
Debido a que el Na+ ingresa a la célula a través de la membrana apical por difusión a través de canales selectivos de Na+ ubicados en la membrana apical la carga negativa intracelular facilita el ingreso de Na+. Este catión abandona la célula a través de la membrana basolateral (Figura 6) e ingresa a la sangre por acción de la bomba Na+; K+ - ATPasa.


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La reabsorción de Na+ genera un voltaje luminal negativo a través del segmento final del túbulo distal y colector, lo cual favorece la reabsorción de Cl- a través de la vía apracelular. Una variable cantidad de agua es reabsorbida a través de las células principales en el segmento final del túbulo distal y colector.
Figura 6: Vías de transporte en las células principales y secreción de H+ por parte de las células intercaladas del túbulo distal y túbulo colector. CA: anhidrasa carbónica
La reabsorción de agua es mediada a través de las AQP2 (canales de agua) localizados en la membrana apical y por las AQP4 y AQP5 localizadas en la membrana basolateral de las células principales. En presencia de Hormona Antidiurética (HAD) el agua es reabsorbida. En ausencia de la misma, el túbulo distal y colector reabsorben poca agua.
El K+ es secretado desde la sangre hacia el fluido tubular por las células principales en dos etapas:
1. Incorporación de K+ a través de la membrana basolateral mediada por la acción de la bomba Na+; K+ - ATPasa


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2. El K+ abandona la célula por difusión pasiva debido a que la [K+] dentro de la célula es aproximadamente de 150 mEq/L y la {K+] en el fluido tubular es de aproximadamente 10 mEq/L. Por lo tanto, el K+ difunde en forma pasiva por un gradiente de concentración a través de canales de K+ en la membrana celular hacia el fluido tubular.
. Regulacion de la reabsorción de agua y cloruro de sodio
Cuantitativamente la angiotensina II, aldosterona, catecolaminas, péptidos natriuréticos y uroguanilina son las hormonas más importantes que regulan la reabsorción de ClNa y por lo tanto su excreción urinaria. Sin embargo, otras hormonas (incluyendo dopamina y adrenomodulina), fuerzas de Starling y el fenómeno del balance glomérulo tubular influyen sobre la reabsorción de ClNa.
Hormonas que regulan la reabsorción de ClNa y H2O
Todas estas hormonas actúan en minutos, excepto la aldosterona, la cual ejerce una reabsorción de ClNa con un retraso de una hora. El efecto máximo de la aldosterona es alcanzado después de pocos días. Los efectos sobre la reabsorción de agua no incluyen el asa gruesa ascendente de Henle.
ANP: péptido natriurético auricular; BNP: péptido natriurético cerebral; BP: presión arterial; CD: tubulo colector; DT: túbulo distal; ECFV: volumen de fluido extracelular; [K+]p: concentración plasmática de K+; Posm: osmolalidad plasmáica; PT: túbulo proximal; TAL: asa gruesa ascendente de Henle
La HAD es una única hormona que regula directamente la cantidad de agua excretada por los riñones. La Angiotensina II (AII) tiene un potente efecto estimulador sobre la reabsorción de ClNa y agua en el túbulo proximal. También se ha visto que estimula la reabsorción de ClNa en el asa gruesa ascendente de Henle, así como en el túbulo distal y


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colector. Una reducción del volumen del FEC activa el sistema renina anigiotensina aldosterona incrementando la concentración plasmática de AII.
La aldosterona es sintetizada por las células glomerulares de la corteza adrenal y estimula la reabsorción de ClNa. Actúa además, sobre el asa ascendente gruesa de Henle, túbulo distal y túbulo colector. La mayoría de los efectos de la aldosterona sobre la reabsorción de ClNa refleja su acción sobre el túbulo distal y colector.
La aldosterona también estimula la secreción de K+ por el túbulo distal y colector. Además, la aldosterona incrementa el número de co- transportadores de Na+ - Cl- en el segmento inicial del túbulo distal. Aumenta la reabsorción de ClNa a través de las células principales en el túbulo distal y colector por cuatro mecanismos:
1. Incremento de las bombas Na+; K+ - ATPasa en la membrana basolateral
2. Incremento de la expresión de los canales de Na+ en las membranas apicales
3. Elevación a nivel molecular la expresión de canales de Na+ en la membrana celular
apical
4. Activación de la prostatina, una serina proteasa que directamente activa los canales de
Na+ por proteolisis.
Todos estos mecanismos en conjunto incrementan la incorporación de Na+ a través de la membrana celular apical facilitando la salida de Na+ desde el interior de la célula hacia la sangre.
El incremento en la reabsorción de Na+ genera un voltaje luminal transepitelial negativo a través del túbulo distal y colector. Este voltaje negativo es la luz provoca un gradiente electroquímico para la reabsorción de Cl- a través de las uniones estrechas en el túbulo distal y colector.
La secreción de aldosterona esta incrementada por la hiperkalemia y AII y se reduce por presencia de hipokalemia y péptidos natriuréticos.
El péptido natriurético auricular (ANP) y péptido natriurético cerebral (BNP) inhiben la reabsorción de ClNa y de agua. La secreción de ANP por la auricula cardíaca y el BNP por el ventrículo cardíaco es estimulado por una elebación en la presión arterial e incremento en el volumen de FEC. El ANP y BNP reducen la presión arterial por reducción de la resistencia periférica total y aumentando la excreción urinaria de ClNa y agua. Estas hormonas también inhiben la reabsorción de ClNa por la porción medular del túbulo colector e inhiben la reabsorción de agua estimulada por la HAD a través del túbulo colector. Más aún, el ANP y el BNP también reduce la secreción de ADH por la hipófisis posterior. El ANP induce una más profunda natriuresis y diuresis que el BNP.
Una aproximación a la clínica.......algunos pacientes con expansión de FEC y elevada presión arterial son tratados con drogas que inhiben la enzima convertidora de angiotensina (ECA) (Enalapril) y por lo tanto descienden el volumen de fluido y la presión arterial. Estos agentes bloquean la degradación de AI a AII y por lo tanto descienden los niveles plasmáticos de AII, esta declinación tiene tres efectos:


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1. Cae la reabsorción de ClNa y agua por la nefrona, especialmente en el túbulo proximal.
2. La secreción de aldosterona se reduce, por la tanto disminuye la reabsorción de ClNa en el asa ascendente gruesa de Henle, túbulo distal y colector.
3. Debido a que la AII es un potente vasoconstrictor, la reducción en sus concentraciones permite la dilatación de las arteriolas sistémicas y por lo tanto el descenso de la presión arterial.
Además, la ECA también degrada a la hormona vasodilatadora, bradiquinina. Los inhibidores de la ECA por lo tanto incrementan la concentración de bradiquininas.
Por lo tanto, los inhibidores de la ECA reducen el volumen del FEC y la presión arterial promoviendo la excreción renal de ClNa y agua reduciendo la resistencia vascular sistémica. Concepto Clave!!
La Urodilatina y el ANP están codificados por el mismo gen y tiene una similar secuencia de aminoácidos. Se difieren porque la urodilatina es secretada por el túbulo distal y colector y NO está presente en la circulación sistémica, por lo tanto, la urodilatina influye solo sobre la función de los riñones. Su secreción es estimulada al elevarse la presión arterial e incremento en el volumen del FEC. Inhibe la reabsorción de agua y ClNa a través de la porción medular del túbulo colector.
Uroguanylina y Guanylina son producidas por células neuroendócrinas en el intestino en respuesta a la ingestión oral de ClNa. Estas hormonas ingresan a la circulación e inhiben la reabsorción de ClNa y agua por parte de los riñones.
Las catecolaminas estimulan la reabsorción de ClNa. Las catecolaminas liberadas por los nervios simpáticosd (norepinefrina) y la médula adrenal (epinefrina) estimulan la reabsorción de ClNa y agua por el túbulo proximal, asa delgada ascendente de Henle, túbulo distal y colector. Los nervios simpáticos son estimulados en casos de reducción del volumen del FEC.
Dopamina, es una catecolamina liberada por los nervios dopaminérgicos en los riñones y también es sintetizada por las células del túbulo proximal. La acción de la dopamina es opuesta a la noradrenalina y adrenalina. La secreción de dopamina es estimulada por un incremento en el volumen del FEC y su secreción inhibe directamente la reabsorción de ClNa y agua en el túbulo proximal.
La adrenomodulina es una hormona compuesta por 52 aminoácidos producida por varios órganos, incluyendo los riñones. Induce una marcada diuresis y natriuresis y su secreción es estimulada por la falla cardíaca congestiva e hipertensión arterial. El efecto principal de la adrenomodulina sobre los riñones es incrementar la TFG y el flujo sanguíneo renal e indirectamente estimula la excreción de agua y ClNa.
La HAD regula la reabsorción de agua. Es la hormona más importante que regula la reabsorción de agua en los riñones. Es secretada por la glándula hipófisis posterior en respuesta a un incremento en la osmolalidad de 1% o más o una reducción del volumen del FEC (5%-10%). Es decir, su secreción es estimulada por un estímulo osmótico y/o de


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volumen. en situaciones de shock, el organismo responde a un solo estímulo, el de volumen ya que se trata de vida o muerte, independientemente del valor de la osmolaridad plasmática. La HAD incrementa la permeabilidad de los túbulos colectores al agua aumentando así, su reabsorción . Tiene escaso efecto sobre la excreción urinaria de ClNa.
Figura 7: Rutas de transporte de solutos y agua a través del túbulo proximal y las fuerzas de Starling que modifican la reabsorción. (1) Reabsorción de agua y solutos a través de la membrana apical. Algunos solutos y agua reingresan al fluido tubular (3) y el resto ingresa al espacio intersticial y al flujo sanguíneo capilar (2). La anchura de las flechas es directamente proporcional a la cantidad de solutos y agua movilizándose por las vías correspondientes 1 a 3. Las fuerzas de Starling a través de la pared capilar determinan la cantidad de fluido por la vía 2 vs la vía 3. Los mecanismos de transporte en la membrana celular apical determinan la cantidad de solutos y agua ingresando a la célula (Vía 1).


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P1: presión hidrostática intersticial; Ppc: presión hidrostática capilar peritubular; Pi: presión oncótica del fluido intersticial; Pipc: presión oncótica capilar peritubular. Las flechas delgadas o finas en negro a través de la pared capilar indican la dirección del movimiento del agua en respuesta a cada fuerza.
Las fuerzas de Starling regulan la reabsorción de ClNa y agua a través del túbulo proximal. Las fuerzas de Starling a través de las paredes de los capilares peritubulares ejercen presión hidrostática en el capilar peritubular (Ppc) y en el espacio lateral intercelular (Pi) y presión oncótica en el capilar peritubular (Pipc) y en el espacio lateral intercelular (Pii). Por lo tanto, la reabsorción de agua como resultado del transporte de Na+ desde el fluido tubular hacia el espacio intercelular lateral es modificado por las fuerzas de Starling.
Normalmente la suma de las fuerzas de Starling favorecen el movimiento de solutos y agua desde el espacio intersticial hacia la luz capilar. Las fuerzas de Starling no afectan el transporte en el asa de Henle, túbulo distal y colector debido a que estos segmentos son menos permeables al agua que el túbulo proximal.
Un número de factores pueden alterar las fuerzas de Starling a través de los capilares peritubulares alrededor del túbulo proximal. Por ejemplo, la dilatación de la arteriola eferente incrementa la Ppc, mientras que la constricción de la arteriola eferente la reduce. Un aumento de la Ppc inhibe la reabsorción de agua y ClNa por incrementar la "fuga hacia atrás" de ClNa y agua a través de las uniones estrechas, mientras que una disminución estimula la reabsorción por una reducción de la fuga hacia atrás a través de las uniones estrechas.
La presión oncótica capilar peritubular (Pipc) está parcialmente determinada por la tasa de formación del ultrafiltrado glomerular. Por ejemplo, si uno asume la existencia de un flujo de plasma constante en la arteriola aferente, las proteínas plasmáticas se van concentrando menos en el plasma que ingresa a la arteriola eferente y en el capilar peritubular ya que se ha formado una menor cantidad de ultrafiltrado (Reducción de la TFG). Por lo tanto, la Pipc se reduce. Por lo tanto, la Pipc está directamente relacionada a la Fracción de Filtración (FF) :
. FF = TFG / Flujo Plasmático Renal (FPR)
Una caída en la FF se produce por una caída en la TFG, a un constante FPR se reduce la Pipc. Esto a su turno incrementa el flujo hacia atrás de ClNa y agua desde el espacio intercelular lateral hacia el fluido tubular, reduciéndose la reabsorción neta de solutos y agua a través del túbulo proximal. A su turno, un incremento en la FF tiene un efecto opuesto.
La importancia de las fuerzas de Starling en regular la reabsorción de agua y ClNa en el túbulo proximal es reforzada por el fenómeno del balance glomerulotubular (BGT). Cambios espontáneos en la TFG marcadamente alteran la carga filtrada de Na+ (Carga Filtrada = TFG x [Na+] en el fluido filtrado.
Sin embargo, cambios espontáneos en la TFG no alteran la excreción de Na+ en orina debido al BGT. Cuando el balance de Na+ es normal (Volumen del FEC es normal), el BGT se


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refiere al hecho que la reabsorción de agua y Na+ se incrementa en proporción al incremento de la TFG y carga filtrada de Na+.
El objetivo del BGT es reducir el impacto de los cambios en la TFG sobre la cantidad de Na+ y agua excretada en orina. Dos mecanismos son responsables para el BGT.
1. Relacionado a la presión hidrostática y presión oncótica (diferencias entre las fuerzas de Starling en el capilar peritubular y espacio lateral intercelular. Por ejemplo, un incremento en la TFG a un FPR constante eleva la concentración de proteínas en el plasma capilar glomerular por encima de los normal. Este plasma rico en proteínas que abandona los capilares glomerulares fluye a través de las arteriolas eferentes e ingresa a los capilares peritubulares. El incremento en la presión oncotica de los capialres (Pipc) aumenta el movimiento de los solutos y fluido desde el espacio intercelular lateral hacia los capilares peritubulares. Esta acción incrementa la reabsorción neta de solutos y agua por el túbulo proximal.
2. El segundo mecanismo para el BGT es iniciado por un incremento en la carga filtrada de glucosa y aminoácidos. Como ya mencionamos, la reabsorción de Na+ en la primea mitad del túbulo proximal esta acoplada a la de glucosa y aminoácidos. La tasa de ,reabsorción de Na+ por lo tanto parcialmente depende de la carga filtrada de glucosa y aminoácidos. Si la carga filtrada de glucosa y aminoácidos se incrementa, la reabsorción de agua y Na+ también se eleva.
Otro mecanismo minimiza los cambios en la carga filtrada de Na+. Un incremento en la TFG y por lo tanto, de la carga filtrada de Na+ por el glomérulo, activa el sistema de retroalimentación tubuloglomerular. Esta acción retoma a la TFG y filtración de Na+ a valores normales.
. Conceptos Claves
1. Los cuatro principales segmentos de la nefrona (túbulo proximal, asa de Henle, túbulo distal y túbulo colector) determinan la composición y volumen de orina debido a la presencia de procesos selectivos de reabsorción de solutos y agua y secreción de solutos.
2. La reabsorción tubular permite al riñón retener sustancias que son esenciales y regula sus niveles en plasma modificando el grado por el cual, ellos son reabsorbidos. La reabsorción de Na+; Cl- ; otros aniones y aniones orgánicos y cationes juntos con el agua constituyen la principal función de la nefrona. Aproximadamente 25.000 mEq de Na+ y 179 litros de agua son reabsorbidos cada día. Las células del túbulo proximal reabsorben el 67% del ClNa del ultrafiltrado glomerular y las células del asa de Henle reabsorbe aproximadamente un 25% del ClNa que fue filtrado y aproximadamente un 15% del agua que fue filtrada. Los segmentos distales de la nefrona (túbulo distal y colector) tienen una capacidad de reabsorción más limitada.
Sin embargo, ajustes finales en la composición y volumen de orina regulados por hormonas y otros factores ocurre en los segmentos distales.


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3. La secreción de sustancias hacia y dentro del fluido tubular sirve para eliminar bioproductos del metabolismo y también sirve para eliminar aniones orgánicos exógenos y cationes (drogas) . Muchos aniones y cationes están unidos a proteínas en el plasma y por lo tanto no están disponibles para la ultrafiltración.
4. Varias hormonas, incluyendo AII, aldosterona, HAD, péptidos natriuréticos, urodilatina y guanilina, sistema nervioso simpático, dopamina, fuerzas de Starling regulan la reabsorción de ClNa por los riñones. La HAD es la principal hormona que regula la reabsorción de agua.
Capitulo 5. Control de la Osmolalidad de los Fluidos Corporales y Volumen
Los riñones mantienen la osmolalidad y volumen de los fluidos corporales dentro de un rango estrecho regulando la excreción de agua y ClNa respectivamente.
. Concentración y dilución de la orina
El agua corporal (60% del peso corporal) está dividida en dos compartimentos (FIC y FEC), los cuales están en equilibrio osmótico. Concepto Fundamental.
Los riñones son la principal ruta para la excreción de agua, otras rutas son la evaporación desde las células de la piel y vías respiratorias. Habitualmente estas rutas de excreción de agua (piel y pulmón) son denominadas "pérdidas insensibles de agua" ya que "no somos conscientes de su ocurrencia". La pérdida de agua a través de piel y pulmón puede incrementarse drásticamente en presencia de fiebre, taquipnea. Además, las pérdidas de agua por esas rutas no pueden ser reguladas.
En contraste, la excreción de agua por los riñones es estrechamente regulada para mantener el balance de agua corporal: equilibrio entre los ingresos y egresos de agua.
Cuando la incorporación de agua es baja o la pérdida de agua se incrementa, los riñones conservan agua produciendo un menor volumen urinario que es hiperosmótico con respecto al plasma.
Cuando la incorporación de agua es elevada, un gran volumen de orina hipoosmótica es producida. En un individuo normal, la osmolalidad urinaria (Uosm) puede variar desde 50 a 1200 mOsm/Kg H2O y el correspondiente volumen urinario puede variar desde 18 a 0,5 l/día.
Es CLAVE reconocer que los desórdenes en el balance de agua se manifiestan por alteraciones en la osmolalidad de los fluidos corporales, los cuales usualmente son medidos por cambios en la osmolalidad plasmática (Posm). Debido a que el principal determinante de la osmolalidad plasmática es el Na+ (con sus aniones Cl- y CO3H-), estos desórdenes pueden provocar alteraciones en la [Na+] plasmática.
Si estamos frente a una [Na+] anormal debemos sospechar en problemas con el balance de sodio. Sin embargo, el problema a menudo se relaciona con el balance del agua y NO al balance del Na+. Concepto Clave!


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Más adelante describiremos que los cambios en el balance del Na+ se producen por alteraciones en el volumen del FEC y no en su osmolalidad.
Bajo condiciones de equilibrio, los riñones controlan la excreción de agua independientemente de su habilidad para controlar la excreción de otras sustancias importantes como el Na+, K+ y urea.
Los riñones pueden excretar tanto una orina hipotónica (diluida) o hipertónica (concentrada). La secreción de vasopresina u hormona antidiurética es clave en regular la excreción de agua por parte de los riñones.
. Hormona Antidiurética
La hormona andiurética (HAD) o vasopresina actúa sobre los riñones para regular el volumen y osmolaridad de la orina. Cuando los niveles de HAD en plasma son bajos, un gran volumen de orina es excretada y la orina es diluida. Cuando los niveles son elevados, se excreta un pequeño volumen de orina (antidiuresis) y la orina es concentrada.
. Una aproximacion a la clínica......la hipoosmolalidad (reducción de la osmolalidad plasmática) (Posm) provoca ganancia de agua por parte de las células. Los síntomas asociados con hiposmolalidad están relacionados con el edema de las células cerebrales. Pueden producirse nauseas, vómitos, cefalea, confusión, letargo, convulsiones y coma. A la inversa, la hiperosmolalidad (incremento de la osmolalidad plasmática) (Posm) se produce fuga del agua de las células. Los síntomas relacionados al incremento de la Posm son también fundamentalmente neurológicos, similares a los producidos por la hipoosmolalidad. Concepto Clave!!!!
Los síntomas asociados con cambios en la osmolalidad de los fluidos corporales varían dependiendo de la rapidez con que cambia la osmolalidad. Cambios rápidos en la osmolalidad (minutos a horas) son menos tolerados que los cambios producidos gradualmente. Incluso, cuando los cambios fueron producidos lentamente, el paciente puede presentarse asintomático. Esto refleja la habilidad de las células a través del tiempo tanto de eliminar osmoles intracelulares, como ocurre durante la hipoosmolalidad o generar nuevos osmoles intracelulares en respuesta a la hiperosmolalidad. El objetivo es minimizar los cambios en el volumen celular de las neuronas. Concepto Muy Clave!!!! Estas reflexiones debemos tenerlas en cuenta a la hora de tratar a un paciente con anormalidades en la osmolalidad plasmática. Por ejemplo, una rápida corrección de la osmolalidad en un paciente con cuadro prolongado de hippoosmolalidad puede conducir a un cuadro de desmielinización, especialmente pontina (protuberancia), irreversible.
La HAD es un pequeño péptido que tiene nueve aminoácidos. Sintetizada en las células neuroendócrinas localizadas dentro de los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotalamo. La hormona es sintetizada y almacenada en gránulos que son transportados por los axones de la célula y almacenada en los nervios terminales localizados en la neurohipófisis (Hipofisis posterior) Figura 1.


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Figura 1: Anatomía del hipotalamo e hipófisis. También observamos las vías involucradas en la secreción de HAD. Las fibras aferentes desde los baroreceptores son a través de los nervios vago y glosofaríngeo. Las imágenes dentro del cuadro representan el hipotálamo y glándula hipofisaria.
La secreción de HAD por la hipófisis puede ser influenciada por varios factores. Los dos primeros reguladores de la secreción de HAD son: las osmolalidad de los fluidos corporales (estímulo osmótico) y el volumen y presión del sistema cardiovascular (estímulo hemodinámico). Otros factores que pueden alterar la secreción de HAD incluye las náuseas (estímulo), péptido natriurético auricular (inhibición) y AII (estímulo). Un número de drogas, su prescripción y no prescripción también afecta la secreción de HAD. Por ejemplo, la nicotina estimula la secreción, mientras que el etanol inhibe su secreción.
. Control osmótico de la secreción de HAD
Cambios en la osmolalidad de los fluidos corporales juegan el rol más importante en la regulación de la secreción de HAD; cambios tan leves como menores del 1% son suficientes para alterar su secreción significativamente. Concepto Clave!!


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Aunque las neuronas en los núcleos supraóptico y paraventricular responden a cambios en la osmolalidad de los fluidos corporales alterando la secreción de HAD, es claro que existen células aisladas en el hipotálamo anterior que son exquisitamente sensibles a los cambios en la osmolalidad de los fluidos corporales y por lo tanto juegan un rol importante en la regulación de la secreción de HAD. Estas células, llamadas osmoreceptores se comportan como osmómetros sensando cambios en la osmolalidad de los fluidos corporales tanto por reducción o hinchazón celular.
Los osmoreceptores responden solo a los solutos en el plasma que son osmoles efectivos. Concepto Muy Clave!!!
Por ejemplo, la urea es un osmol inefectivo cuando la función de los osmoreceptores es considerada. Por lo tanto, la elevación de la urea plasmática aisladamente tiene escaso efecto sobre la secreción de HAD.
Cuando la osmolalidad efectiva del plasma incrementa, los osmoreceptores envian señales a las células que sintetizan y secretan HAD localizadas en los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo, estimulando la secreción de la HAD.
A la inversa, cuando la osmolalidad efectiva del plasma está reducida, la secreción se inhibe. Debido a que la HAD es rápidamente degradada en el plasma, los niveles circulantes pueden ser reducidos a cero en minutos después que la secreción es inhibida. Como resultante, el sistema HAD puede responder rápidamente a las fluctuaciones de la osmolalidad de los fluidos corporales.
Existe un punto en la osmolalidad plasmática en el cual la secreción de la HAD comienza a incrementarse. Por debajo de ese punto, virtualmente la HAD no es liberada. Este punto crítico varía entre los individuos y está genéticamemnte determinado. En los individuos sanos, éste varía entre 275 y 290 mOsm/Kg H2O (promedio entre 280 a 285 mOsm/KgH2O.
. Control Hemodinámico de la secreción de la HAD
Una reducción en el volumen sanguíneo o presión también estimula la secreción de HAD. Los receptores responsables de esta respuesta están localizados en ambos lados del sistema circulatorio: baja presión: aurícula izquierda y grandes vasos pulmonares y alta presión (arco aórtico y seno carotídeo). Debido a que los receptores de baja presión están localizados en las áreas de alta compliance del sistema circulatorio (Sistema Venoso) y debido a que la mayoría de la sangre esta en el sistema venoso, estos receptores de baja presión pueden ser considerados como sensores globales del volumen vascular.
Los receptores de alta presión responden a la presión arterial. Ambos grupos de receptores son sensibles al estiramiento de la pared de la estructura en la cual están localizados (pared de la aurícula cardíaca; pared del arco aórtico) y son llamados baroreceptores. Las señales de estos receptores "viajan" por las fibras del vago y glosofaríngeo al tronco cerebral (núcleo del tracto solitario del la médula oblongata) la cual es parte del centro que regula la frecuencia cardíaca y presión arterial.


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Las señales son ´liberadas desde el tronco cerebral a las células secretoras de HAD de los núcleos supraópticos y paraventriculares del hipotalamo.
La sensibilidad de los baroreceptores es menor que la de los osmoreceptores, entre un 5% a un 10% de reducción en el volumen sanguíneo o presión es requerido antes que la secreción de HAD es estimulada.
Un numero de sustancias han demostrado alterar la secreción de HAD a través de sus efectos sobre la presión arterial, incluyendo bradiquinina e histamina, las cuales al descender la presión arterial estimulan la secreción de HAD y la norepinefrina la cual incrementa la presión arterial e inhibe la secreción de HAD.
Las alteraciones en el volumen sanguíneo y presión arterial también afectan las respuestas a los cambios en la osmolalidad de los fluidos corporales. Al descender el volumen sanguíneo o presión arterial, el umbral de secreción de HAD es desviado a valores más bajos de osmolalidad. Concepto Muy Clave!!! En la práctica clínica significa que cuando nos enfrentamos a un paciente con colapso circulatorio los riñones continuaran conservando agua aun cuando esto pueda reducir la osmolalidad de los fluidos corporales. Muy Clave!!!!
Con incrementos en el volumen sanguíneo o presión arterial, ocurre lo opuesto. El umbral es desviado a valores más altos para la secreción de HAD.
. Acción de la HAD sobre los riñones
La acción primaria de la HAD sobre los riñones es incrementar la permeabilidad del túbulo colector al agua. Además, la HAD incrementa la permeabilidad de la porción medular del túbulo colector a la urea. Finalmente, la HAD estimula la reabsorción de ClNa por el asa gruesa ascendente de Henle, túbulo distal y colector. La HAD se une a su receptor sobre la membrana basolateral de la célula. El receptor es llamado V2 (Vasopresina 2). Se activan canales de agua (AQP-2) en la membrana apical celular. Una vez removida la HAD, las AQP son reinternalizados dentro de la célula y nuevamente la membrana apical se hace impermeable al agua. Debido a que la membrana basolateral es permeable libremente al agua como resultado de la presencia de AQP3 y AQP4, el agua ingresada a la célula a través de las AQP de la membrana apical cruza a través de la célula escapando a través de la membrana basolateral por la reabsorción neta de agua desde la luz tubular.
. Una aproximación a la clínica.....inadecuada liberación de la HAD desde la hipófisis posterior provoca una excreción de grandes volúmenes de orina diluida (poliuira). Para compensar esta pérdida de agua el paciente ingiere grandes cantidades de agua (polidipsia) para intentar mantener constante la osmolalidad de los fluidos corporales. Si el paciente NO ingiere agua los fluidos corporales se van haciendo hiperosmolares. Esta situación es llamada Diabetes Insípida central. Ocurre habitualmente pos trauma encefálico, tumores cerebrales o infecciones. Los pacientes con diabetes insípida tienen una incapacidad para concentrar la orina, lo cual puede ser corregido con la administración de HAD exógena.


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El síndrome de secreción inadecuada de HAD (SIHAD) es un problema clínico caracterizado por niveles elevados de HAD en plasma por encima de lo esperado en relación a la osmolalidad de los fluidos corporales y volumen sanguíneo y presión arterial, de ahí el término de INADECUADA. Los pacientes con SIHAD retienen agua, y la presión osmótica de los fluidos corporales progresivamente se va reduciendo aumentando la concentración urinaria progresivamente más allá de la esperada por la osmolaridad plasmática. Concepto Muy Clave!!!
En otras palabras, uno esperaría encontrar una menor osmolalidad urinaria teniendo en cuenta la baja osmolalidad plasmática. Todo esto resulta a la incapacidad del riñón de eliminar agua libre de solutos a través de la orina.
El SIHAD puede ser causado por infecciones y tumores cerebrales, drogas (Ej: antineoplásicos), enfermedades pulmonares y carcinoma de pulmón. Estas condiciones estimulan la secreción de HAD, sin embargo, el carcinoma a células pequeñas de pulmón producen y secretan un número de péptidos, incluyendo la HAD.
Además, la HAD regula la expresión de AQP2 y AQP3. Cuando se ingieren grandes volúmenes de agua por un largo período (Ej: polidipsia psicógena) se reduce la expresión de AQP-2 y AQP-3 en el túbulo colector. Como consecuencia de ello, cuando se restringe la ingesta de H2O los pacientes no pueden concentrar al máximo su orina.
Normalmente cuando se restringe la ingesta de agua, la expresión de AQP-2 y AQP-3 en el túbulo colector se incrementa facilitando la excreción de una orina con su máxima concentración.
Recientemente se han hallado a individuos con mutaciones activas en el gen del receptor de V2. Por lo tanto, el receptor está activado aun en ausencia de HAD. Estos pacientes tienen hallazgos similares a la SIHAD, incluyendo reducción de la osmolalidad plasmática, hiponatremia y una orina más concentrada de lo esperado por la hipoosmolalidad plasmática. A la inversa del SIHAD, estos pacientes tienen niveles no detectables de HAD. Esta entidad es llamada Sindrome de Inapropiada Antidiuresis Nefrogénica.
Recordemos, la expresión de AQP-2 está reducida en un número de condiciones asociadas con alteraciones en la habilidad de concentrar la orina. Por el contrario, en condiciones asociadas con retención de agua, como la falla cardíaca congestiva, cirrosis hepática y embarazo, la expresión de AQP-2 está incrementada.
Como ya mencionamos, la HAD incrementa la permeabilidad a la urea en la porción terminal del túbulo colector en la médula interna. Esto provoca un incremento en la reabsorción de urea y un incremento en la reabsorción de urea e incremento en la osmolalidad del fluido en la medula interna.
La HAD también estimula la reabsorción de ClNa en el asa ascendente gruesa de Henle y túbulo distal y segmento cortical del túbulo colector. Este incremento en la reabsorción de Na+ está asociado con el incremento de transportadores de Na+ : 1Na+ - 1K+ - 2Cl en el asa ascendente gruesa de Henle; transportador Na+ - Cl- en el túbulo distal y canales de Na+ en el túbulo distal y túbulo colector.


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Los cambios en la osmolalidad plasmática y volumen sanguíneo o presión arterial conduce a incrementos en la sed. La hipertonicidad es el estímulo más potente. Un incremento en la osmolalidad de solo el 2% al 3% produce un fuerte incremento en la sed, mientras que se requiere una reducción del volumen sanguíneo y presión en el rango del 10% al 15% para producir una respuesta similar.
Los centros nerviosos involucrados en regular la ingesta de agua (centro de la sed) están localizados en la misma región del hipotálamo involucrado en regular la secreción de HAD. Sin embargo, se desconoce si las mismas células sirven para ambas funciones.
. Una aproximación a la clínica.....los túbulos colectores de algunos pacientes no responden normalmente a la HAD. No pueden concentrar al máximo su orina y en consecuencia tienen poliuria y polidipsia. Esta entidad es denominada Diabetes Insípida Nefrogénica para distinguirla de la Diabetes Insípida Central. La diabetes insipida nefrogénica puede producirse por diferentes desórdenes sistémicos o más raramente como resultado de desórdenes inherentes.
Muchas de las formas adquiridas de esta entidad son el resultado de una reducción de las AQP-2 en el túbulo colector. Reducción de la expresión de las AQP-2 ha sido documentada en defectos asociados a la concentración urinaria con hipokalemia, ingestión de litio (algún grado de diabetes insípida nefrogénica se desarrolla en el 35% de los pacientes que toman litio por desorden bipolar), obstrucción ureteral e hipercalcemia.
Una aproximación a la clínica......con adecuado acceso al agua, el mecanismo de la sed puede prevenir el desarrollo de hiperosmolalidad. Normalmente, los riñones son capaces de excretar el exceso de agua ya que pueden excretar hasta 18 litros de orina por día. Sin embargo, en algunas circunstancias, el volumen de agua ingerida, excede la capacidad renal de excretar agua, especialmente en periodos cortos. Si esto sucede, los fluidos corporales se van haciendo hipoosmolares. Un ejemplo de cómo la ingesta de agua puede exceder la capacidad de excretar agua por parte de los riñones sucede en las carreras de larga distancia. Un reciente estudio en participantes en la maratón de Boston hallo que la hiponatremia se desarrolló en el 13% de los corredores durante el transcurso de la carrera. Esto refleja la práctica de algunos corredores de ingerir agua u otras líquidos hipotónicos durante la carrera para mantenerse bien hidratados. Además, el agua es producida por el metabolismo del glucógeno y triglicéridos usados como combustible por el músculo. En algunos corredores la hiponatremia fue lo suficientemente severa para producir sintomatología neurológica. Veremos más adelante un caso clínico!!


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La máxima cantidad de agua que pueden excretar los riñones depende de la cantidad de solutos excretados. Por ejemplo, con una máxima dilución urinaria (Uosm = 50 mOsm/Kg) la máxima excreción urinaria posible es de 18 L/día lo cual puede ser alcanzado solo si la tasa de excreción de solutos es de 900 mmol/día. Si la excreción de solutos se reduce (reducción en la ingesta) la máxima cantidad de orina que puede excretarse se reduce. Por ejemplo, si la excreción de solutos es solo de 400 mOsm/día a una osmolalidad urinaria de 50 mOsm/Kg H2O solo podrá excretarse 8 litros de orina en 24 hs.
. Mecanismos de Dilución y Concentración Urinaria
Bajo condiciones normales la excreción de agua es regulada de manera independiente de la excreción de solutos. Para que esto ocurra, los riñones deben ser capaces de excretar orina tanto hipoosmótica como hiperosmótica con respecto a los fluidos corporales. Esta habilidad de excretar orina con variable osmolalidad requiere que los solutos sean separados del agua en algún sitio a lo largo de la nefrona. En el túbulo proximal la reabsorción de solutos es proporcional con la reabsorción de agua. Por lo tanto, los solutos y el agua NO se separan en esta porción de la nefrona. Más aún esta proporcionalidad en la reabsorción de agua y solutos ocurre independientemente si los riñones excretan una orina diluida o concentrada, el túbulo proximal no interviene en producir una orina concentrada o diluida. Por lo tanto, el asa de Henle, en particular el asa gruesa ascendente es el sitio principal donde el agua y los solutos se separan. Concepto Muy Clave!!
Es por ello, para excretar una orina concentrada o diluida requerimos de una función normal del asa de Henle. Para excretar una orina diluida la nefrona debe reabsorber solutos desde el fluido tubular no permitiendo la reabsorción de agua, lo cual ocurre en el asa gruesa ascendente de Henle. En condiciones normales (en ausencia de HAD) el túbulo distal y colector también diluyen el fluido tubular.
La excreción de orina hiperosmótica es más complejo. Este proceso requiere la remoción de agua del fluido tubular sin solutos. Debido a que el movimiento de agua es pasivo y es impulsado por un gradiente osmótico, el riñón requiere debe generar un compartimento hiperosmótico que permita la reabsorción de agua desde el fluido tubular. El compartimento en el riñón que sirve a esta función es el intersticio de la médula renal. El asa de Henle en general, y el asa gruesa en particular es crítica para generar un intersticio medular hiperosmótico. Una vez establecido ese compartimento hiperosmótico, provocará la reabsorción de agua desde el túbulo colector y por lo tanto, concentrando la orina.


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Figura 2: Esquema de los mecanismos renales para diluir la orina
Los riñones excretan una orina diluida siguiendo los correspondientes pasos (Figura 2): 1. El fluido ingresa al asa descendente de Henle desde el túbulo proximal isoosmótico con respecto al plasma.
2. El asa descendente de Henle es altamente permeable al agua y mucho menos a los solutos como el ClNa y urea. (la urea es un osmol inefectivo en muchos tejidos, pero es un osmol efectivo en muchas porciones de la nefrona). A medida que el fluido va descendiendo por el asa delgada de Henle hacia la médula hipertónica el agua es reabsorbida por las AQP-1 como resultado de un gradiente osmótico a través del asa delgada descendente de Henle provocado por la presencia de ClNa y urea a elevadas concentraciones en el intersticio medular. Por este proceso el fluido tubular en la horquilla del asa de Henle tiene una osmolalidad equivalente a la del fluido intersticial circundante. Aunque la osmolalidad sea equivalente, sus composiciones difieren. La concentración de ClNa en el fluido tubular es mayor que la del fluido intersticial medular circundante. Sin embargo, la concentración de urea en el fluido tubular es menor a la del fluido intersticial.
3. El asa gruesa delgada ascendente de Henle es impermeable al agua pero permeable al ClNa. El ClNa es reabsorbido pasivamente debido a que la concentración de ClNa en el fluido tubular es mayor que en el fluido intersticial. El volumen del fluido tubular no varía pero la concentración de ClNa se reduce. Por lo tanto, el fluido que asciende por el asa delgada ascendente de Henle se va haviendo menos concentrado.
4. El asa gruesa ascendente de Henle es impermeable al agua y a la urea. Esta porción reabsorbe activamente ClNa desde el fluido tubular, diluyéndolo. Esta porción de la nefrona es llamada el "segmento diluyende del riñón". El fluido que abandona el asa gruesa


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ascendente de Henle es hipoosmótico con respecto al plasma (aproximadamente 150 mOsm/Kg H2O).
5. El túbulo distal y la porción cortical del túbulo colector reabsorben activamente ClNa y son impermeables a la urea. En ausencia de HAD estos segmentos no son permeables al agua. Bajo dichas circunstancias, la osmolalidad del fluido tubular en estos segmentos se reduce aún más debido a que el ClNa es reducido sin agua. Bajo estas condiciones el fluido tubular que abandona la porción cortical del túbulo colector es hipososmótico con respecto al plasma (aproximadamente 50 a 100 mOsm/Kg H2O).
6. El túbulo colector medular reabsorbe activamente ClNa. Aun en ausencia de HAD, este segmento es levemente permeable al agua y a la urea. Por lo tanto, algo de urea ingresa al túbulo colector proveniente del intersticio medular y un pequeño volumen de agua es reabsorbida.
7. La orina tiene una osmolalidad de aproximadamente 50 mOsm/Kg H2O y contiene baja concentración de ClNa y Urea. El volumen de orina excretado puede llegar hasta 18 L/día o aproximadamente el 10% de la tasa de filtrado glomerular.
Figura 3: Excreción de una orina concentrada (antidiuresis) cuando la osmolalidad plasmática es elevada así como los niveles de HAD
Para excretar una orina concentrada los riñones deben seguir una serie de pasos o etapas. Las etapas del 1 al 4 son las mismas a las ocurridas cuando producimos una orina diluida.
Para comprender como la orina es concentrada es reconocer que aunque la reabsorción de ClNa por el asa ascendente delgada y gruesa de Henle diluye el fluido tubular, el ClNa reabsorbido se acumula en el intersticio medular elevando la osmolalidad de este compartimento.


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La acumulación de ClNa en el intersticio medular es crucial para la producción de una orina hiperosmótica debido que provee la "fuerza osmótica" necesaria para la reabsorción de agua a través del túbulo colector medular. El proceso global por el cual el asa de Henle y en particular el asa gruesa ascendente de Henle genera este gradiente intersticial hiperosmótico se denomina "mecanismo multiplicador de contracorriente"
Figura4: esquema representando el efecto del mecanismo multiplicador de contracorriente
Como ya expresamos, la HAD estimula la reabsorción de ClNa por el asa ascendente gruesa de Henle, de esa manera se mantiene el gradiente osmótico que facilita la reabsorción de agua proveniente del túbulo colector medular, lo cual tiende a disipar dicho gradiente.
5. Debido a la reabsorción de ClNa por el asa ascendente de Henle el fluido que alcanza al túbulo colector es hipoosmótico con respecto al fluido intersticial circundante. En presencia de HAD, la cual incrementa la permeabilidad de la mitad del túbulo distal y el


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túbulo colector al agua, esta difunde fuera de la luz tubular, incrementándose la osmolalidad del fluido tubular. La difusión de agua fuera de la luz del túbulo colector inicia el proceso de concentración urinaria. La máxima osmolalidad que puede alcanzarse en el fluido del túbulo distal y porción cortical del túbulo cortical colector es de aproximadamente 290 mOsm/kgH2O (la misma que en el plasma). Aunque el fluido a este nivel tiene la misma osmolalidad que el fluido que ingresa al asa descendente de Henle, su composición fue alterada sustancialmente. Concepto Clave!!!
La osmolalidad del fluido tubular refleja la presencia de urea (urea filtrada + urea añadida al asa delgada ascendente de Henle) y otros solutos (K+; NH4+ y Creatinina).
6. La osmolalidad del fluido intersticial en la médula se incrementa progresivamente desde la unión de la corteza renal y médula donde es de aproximadamente 300 mOsm/Kg H2O hacia la papila, donde es aproximadamente de 1200 mOsm/Kg H2O. Por lo tanto, existe un gradiente osmótico entre el fluido tubular y el fluido intersticial a lo largo del túbulo colector medular. (Figura 4). En la presencia de HAD, la cual incrementa la permeabilidad del túbulo colector medular al agua, la osmolalidad del fluido tubular se va incrementando a medida que el agua es reabsorbida. Debido a que las porciones del túbulo colector (cortical y medular externa) son impermeables a la urea, esta permanece en el fluido tubular aumentando su concentración. En presencia de HAD, la permeabilidad de la última porción del túbulo colector medular (medular interna) a la urea incrementa. Debido a que la concentración de urea en el fluido tubular va incrementándose por la reabsorción de agua en la corteza y medular externa, su concentración en el fluido tubular es mayor que en el fluido intersticial algo de urea difunde desde la luz tubular hacia el intersticio medular. La máxima osmolalidad que puede alcanzar el fluido tubular es equivalente a la del fluido intersticial circundante. Los principales componentes del fluido tubular dentro de los túbulos colectores medulares son sustancias que no han sido reabsorbidas o fueron secretadas dentro del fluido tubular. De todas ellas, la urea es la más abundante!
7. La orina producida cuando los niveles de HAD están elevados tiene una osmolalidad de 1200 mOsm/KgH2O y contienen elevadas concentraciones de urea y otros solutos no reabsorbidos. Debido a que la urea en el fluido tubular se equilibra con el fluido del intersticio medular, su concentración en orina es similar a la del intersticio. El volumen urinario bajo estas condiciones puede ser tan baja como de 0,5 L/día.
. Transporte y propiedades de permeabilidad de los segmentos de la nefrona involucrados en la concentración y dilución de orina