Anemia and Erythropoietin treatment in CKD
OUTLINE Management of anemia in CKD Epoetin alfa: Lyophilized powder Intravenous iron
Prevalence of anemia by stage of CKD 8.4 12.2 17.4 50.3 53.4 0 10 20 30 40 50 60 1 2 3 4 5 Patients with Anemia(%) CKD Stage Plos One 2014;9:e8493 NHANSES 2007-2008 and 2009-2010
• Relative erythropoietin deficiency • Iron deficiency • Blood loss • Reduced erythrocyte survival duration • Inflammation • Infection • Underlying hematologic disease • Hyperparathyroidism (dialysis patients) • Hemolysis • Nutritional deficits Common Causes of Anemia in CKD Am J Kidney Dis. 71(3):423-435
Stages of erythroid differentiation and kidney EPO regulation Journal of the Formosan Medical Association (2018) 117, 955-963
Erythropoietin Trends Cell Biol. 2005;15(3):146-155. Size: 30kDa Formation site: Renal fibroblasts, hepatocytes, neuronal cells Target cell: BFU-E, CFU-E
กลไกการออกฤทธิ์ของ EPO
EPO กลไกการออกฤทธิ์ของ EPO
Anemia of CKD Anemia normochromic normocytic Starts when the GFR < 30-60 (G3-4)
Adverse Consequences of anemia Left ventricular hypertrophy Fatigue, dizziness, shortness of breath Poor quality of life Increase hospitalization Increased CV morbidity and mortality Nephrology 2009;14:240-6
แนวทางการรักษาภาวะโลหิตจางในผู้ป่ วยโรคไตเรื้อรัง พ.ศ.2564 การวน ิิ จฉ ั ยและการประเมน ิ ภาวะโลหต ิ จางในผ ู ้ป่ วยโรคไตเร ื อ ้ ร ั ง 1.1 ความถใี่นการวน ิิ จฉ ั ยและการประเม ิ นภาวะโลหต ิ จาง (IIb, C) 1.1.1 ในผู้ป่ วยโรคไตเรื้อรังทียังไม่มีภาวะโลหิตจาง แนะน าให้ตรวจ Hb เมื่อมีข้อบ่งชี้ทางคลินิค และ/หรือ • CKD G3 → check every year (at least) • CKD G4-5 → check every 6month (at least) • CKD G5D → check every 3 month (at least) 1.1.2 ในผู้ป่ วยโรคไตเรื้อรังทม ี่ภาวะโลหิตจางและยังไม่ได้ ี ESA แนะน าให้ตรวจ Hb เมื่อมีข้อบ่งชี้ทาง คลินิค และ/หรือ • CKD G3-5 → check every 3 month (at least) • CKD G5 PD → check every 3 month (at least) • CKD G5HD → check every 1 month (at least) + mid-week pre-HD
แนวทางการรักษาภาวะโลหิตจางในผู้ป่ วยโรคไตเรื้อรัง พ.ศ.2564 การวน ิิ จฉ ั ยและการประเมน ิ ภาวะโลหต ิ จางในผ ู ้ป่ วยโรคไตเร ื อ ้ ร ั ง 1.2 การวินิจฉัยภาวะโลหิตจาง (IIb, C) • WHO classification: Male = Hb < 13g/dl Female < 12g/dl 1.3 การตรวจวินิจฉัยภาวะโลหิตจาง (IIb, C) CBC with PBS -Microcytic: Stool occult blood, Serum iron, TIBC, Ferritin -Normocytic: Stool occult blood, Absolute reticulocyte count -Macrocytic: Serum vitamin B12, Serum folate Not recommend to check erythropoietin blood level due to not associated with erythropoietic activity in CKD pt.
• Rule out other causes of anemia – bleeding, nutritional deficiencies • Evaluate for iron deficiency – check TSAT and ferritin • Supplement iron as indicated • TSAT ≤20% and ferritin ≤500 ng/mL, administer iron before an ESA • If anemia persists → ESA initiation • Providing TSAT >20% , ferritin >200 ng/mL • Ensure BP is controlled and no active CHF • Exception if active or recent malignancy or CVA Management of Anemia of CKD
• Human EPO produced in cell culture using recombinant DNA technology • Acts on the EPO receptor to stimulate erythropoiesis • Initial EPO dose is approximately 50-100 units/kg/week, divided doses 2-3 times a week • Subcutaneous dose of epoetin required to achieve a target Hgb is about 30% less than that required with IV route Recombinant Human EPO (rHu-EPO)
Study Normal Hct Study CREATE CHOIR TREAT Journal Besarab NEJM 1998;339:584-590 Tilman NEJM2006;355:2071–2084 Singh NEJM2006;355:2085–2098 Pfeffer NEJM 2009;361(21):2019 Center/country Multicenter/US Multicenter/Europe Multicenter/US and Asia Multicenter/Europe Design RCT 14 months RCT 48 months RCT 16 months RCT 30 months Population/setting ESRD on HD with CHF or CAD N=1233 CKD 3-4 (GFR 15-35) with anemia (Hb11-12.5) N=476 CKD 3-4 (GFR 15-50) with anemia (Hb<11) N=1432 T2DM with CKD 3-4 (GFR 20-60) with anemia (Hb<11) N=4038 Intervention Normal hct group = 42% (Hb 13-15 g/dl) (n =618) Normal Hb range (13-15) High Hb = 13.5 (12.6) (n=715) Darbepoietin alpha Hb target 13 (Hct 31.4%) (n=2012) Comparison Low hct group = 30% (Hb9-11 g/dl) (n=615) Subnormal Hb range (10.5-11.5) Low Hb = 11.3 (11.3) (n=717) Placebo (EPO tx if Hb 9) (Hct 29.7%) (n=2026)) Outcome length of time to death or first nonfatal MI: NS 1-year and 2-year mortality rates were 7 % higher in the normal Hct group than in the low Hct group Thrombosis of vascular access 39% in intervention vs 29% in control (p=0.01) -Stop early (safety concerned) 8 Composite endpoints of CV event: NS -QoL of normal Hb 13-15 gr is better -HT and headache of normal Hb is higher 4 Composite events from MI, stroke, CHF: high Hct (RR1.34) Stop early (safety concerned) Composite endpoints of dead or CV event or ESRD: NS -Increase risk of stroke (HR 1.92) in Darbepoietin alpha gr. -Fatique score: better in Tx group
ESA Labelling and Hb target changes USRDS 2018; KDOQI 2006; US FDA Safety 2017
Meta-analyses showed no reduction of incidence of AKI, no significant delay in progression of CKD Elliott et al. BMC Nephrology (2017) 18:14
CKD-ND (non-dialysis) • Hb ≥10: Suggest that ESA not be initiated (2D) • Hb <10: Decision to initiate ESA therapy be individualized based on the rate of fall of Hb, risk of needing a transfusion, risks related to ESA therapy, and presence of symptoms attributable to anemia (2C) CKD-5D • ESA therapy be used to avoid having Hb <9.0 by starting ESA when Hb 9.0–10 (2B) • ESAs not to be used to maintain Hb >11.5 in CKD (2C) • Individualization of therapy • Some patients may have improvements in quality of life at higher Hgb: ESA may be started at Hb >10 (not graded) Summary KDIGO Guideline for ESA
แนวทางการรักษาภาวะโลหิตจางในผู้ป่ วยโรคไตเรื้อรัง พ.ศ.2564 การใช้ยากระตุ้นเม็ดเลือด ESA ในผ ู ้ป่ วยโรคไตเร ื อ ้ ร ั ง 3.1 การเร ิ่มใช ้ ยา ESA 3.1.1 Initiate ESA, without other causes 3.1.2 Initiate ESA, when Hb < 10g/dl 3.1.3 Initial ESA dose consider: Hb, symptom, S/E, type of ESA 3.1.4 Correction ESA phase = ↑Hb 1-2 g/dl in 1 st month 3.1.5 Awareness in Old CVA, cancer
แนวทางการรักษาภาวะโลหิตจางในผู้ป่ วยโรคไตเรื้อรัง พ.ศ.2564 การใช้ยากระตุ้นเม็ดเลือด ESA ในผ ู ้ป่ วยโรคไตเร ื อ ้ ร ั ง 3.2 Target of Hb in maintenance ESA phase 3.2.1 Target Hb =10-11.5g/dl 3.2.2 Avoid ESA for Hb > 13g/dl
Starting/Target levels for ESA usage Guidelines Hb (g/dl) to start ESA Hb(g/dl) target KDIGO <10 Do not treat at ≥ 11.5 ERBP <10 10-12 KDOQI -- Reduce/stop at ≥ 11.0 JSDT <11 11-13 NICE <11 10-12 Class prescribing information for ESA (US) • No overt starting or target Hb level; Don’t start above 10g/dl • Use the lowest possible dose of ESA to prevent blood transfusions • Reduce or interrupt ESA dosing if Hb > 10(ND) 11(D) All guidelines • Individualize both starting and target Hb (Consider rate of Hb decline, symptoms, transfusion avoidance, CV risk) • Manage iron deficiency before starting ESA KDIGO 2012; ERBP 2013; KDOQI 2013; JSDT2017; NICE report 2021
Erythropoietin Structure Recombinant human EPO (epoetin alfa), expressed in Chinese hamster ovary cells, has a 165 amino acid sequence identical to that of human urinary EPO; the 2 are indistinguishable on the basis of functional assays. The apparent molecular weight of erythropoietin is 32,000 to 40,000 daltons.
Intravenous Half-life (hr.) Subcutaneous Half-life (hr.) Start dose HD Start dose PD Epetin-alfa 6.8 19.4 50-100 U/Kg (2-3times/week) 50-100 U/Kg q 1-2 week Darbepoetinalfa 25.3 48.8 0.45 mcg.kg q 1 week 0.45 mcg/kg q 2-4 week Methoxy polyethylene glycol-epoetin beta 130 133 0.6 mcg/kg q 2week 0.6 mcg/kg q 2-4week Erythropoieitn type
Type of ESA Usage in Thailand TRT 2016-2019
Epoetin alfa : Dosage Form Solution in prefilled syringe Solution in vial Lyophilized powder in vial 1 2 3
OUTLINE Management of anemia in CKD Epoetin alfa: Lyophilized powder Intravenous iron
HYPERCRIT
Epoetin alfa : Dosage Form Solution in prefilled syringe Solution in vial Lyophilized powder in vial 1 2 3 Hypercrit
General Information 1. ชื่อการค้า (Trade name) : Hypercrit® 2. ชื่อสามัญ (Generic name) : Recombinant Human Erythropoietin Alfa 3. บร ิ ษท ั ผ ้ ู ผลต ิ (Manufacturer) : Bio SidusS.A. (Argentina) 4. ผ ้ ู แทนจา หน ่ ายในประเทศไทย: บริษัท คอสม่า เทรดดิ้ง จ ากัด 5. ร ู ปแบบยา : Lyophilizedpowder (ผงยา)
Hypercrit4000 IU + Sterile water 5 vials/blister 5 blisters/box Hypercrit
Indications • Anemia caused by chronic renal failure (CRF)* • Chemotherapy induced anemia in cancer patients • Anemia from Zidovudine (AZT) treatment in HIV patients • Anemia in premature infants REMARK : * Approved indication in NLED
กล ่ ุ มยาตามบ ั ญช ี ยาหลก ั แห ่ งชาต ิ : 9.1.2 Drugs used in hypoplastic, hemolytic and renal anemias ประกาศคณะกรรมการพัฒนาระบบยาแห่งชาติเรื่อง บัญชียาหลักแห่งชาติพ.ศ. ๒๕๖๕
การเบิกจ่ายยา EPO ในสิทธิ์การรักษาต่างๆ • ข้าราชการและครอบครัว
การเบิกจ่ายยา EPO ในสิทธิ์การรักษาต่างๆ • หลก ัประกน ั ส ุ ขภาพแห ่ งชาต ิ(สปสช.)
ข ้ อดข ี องยาร ู ปแบบ Lyophilized powder Lyophilized powder / Freeze dried powder High stability Wide storage temperature : 2-20 c Shelf-life : 3 years Immediately dissolve : ~30 seconds
How Important of Formulation? Structure modifications may lead to : - Reduction in receptor binding affinity (efficacy) - Loss of activity (efficacy) - Increased in immunogenic potential! (safety) • Formulation is designed to protect a protein from production or storage induced stress that may change protein structure
Epoetin alfa : Dosage Form Solution in prefilled syringe Solution in vial Lyophilized powder in vial 1 2 3 Hypercrit (Higher stability from freeze-dried process)
Hypercrit storage condition Hypercrit 2-8 c 2-20 c 25 +2 c 30-35 c # Lyophilized powder 36 months 36 months 36 months 7 days Reconstituted form 7 days * - - - (*) with sterile technique and protect from light
Patient flow ช่องทางการรับยา EPO Take home Self-control temperature Dialysis patients (PD,HD) Pre-Dialysis patients
วิธีการผสมยา EPO ในร ู ปแบบผงยา
วิธีการผสมยา EPO ในร ู ปแบบผงยา https://youtu.be/mevL5pXwaoU
J Med Assoc Thai 2014; 97 (9): 899-906
Clinical study
Clinical study
บทน า •สาเหต ุ ของภาวะโลห ิ ตจางในผป ู ้่ วยโรคไตวายเร ้ ื อร ั งม ี หลายสาเหต ุ แต ่ ส ่ วนใหญ ่ เก ิ ดจากการขาด ฮอร์โมนerythropoietin โดยเฉพาะผู้ป่ วยที่ท าการฟอกไต •การร ั กษาในอด ี ตน ้ น ั จะบรรเทาอาการซ ี ดดว ้ ยการใหเ ้ ล ื อด •ต ้ ง ั แต ่ประมาณปี 2523ได้มีการน า alpha recombinant human erythropoietin (rHuEPO) มาใช้ ในการร ั กษาภาวะโลห ิ ตจางในผป ู ้่ วยโรคไตวายเร ้ ื อร ั งท ี่ไดร ้ั บการร ั กษาดว ้ ยการฟอกไต •ยา Hypercrit เป็ นยา alpha recombinant human erythropoietin (rHuEPO) ท ี่อยใ ู ่ นส ิ ทธ ิ หลก ัประกน ั ส ุ ขภาพถว ้ นหนา ้ (สปสช.) สา หร ั บผป ู ้่ วยโรคไตวายเร ้ ื อร ั งท ี่ไดร ้ับการรักษาด้วยการ ฟอกไต
วต ั ถ ุ ประสงค ์ •เพื่อตรวจสอบถึงประสิทธิภาพและผลข้างเคียงในการใช้ยา Hypercrit ในผู้ป่ วยไตวาย เร ้ ื อร ั งท ี่ไดร ้ั บการ ฟอกเลือดในโรงพยาบาลชัยนาท