Buku Saku Membangun Ekosistem Pengembangan Obat di Indonesia

2 dari 79

3 dari 79

i dari xii KATA PENGANTAR Puji syukur kami panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Kuasa atas berkat dan karunia-Nya, penyusunan Buku Saku “Membangun Ekosistem Pengembangan Obat di Indonesia” dapat diselesaikan. Ide penyusunan buku saku ini berawal dari semangat untuk mendorong terbentuknya suatu ekosistem pengembangan obat di Indonesia yang kondusif dalam rangka meningkatkan iklim penelitian dan pengembangan obat dan vaksin di dalam negeri. Mengingat Indonesia adalah negara yang sangat kaya akan sumber daya alam dan merupakan salah satu negara dengan jumlah penduduk dan perekonomian terbesar di dunia, pembentukan ekosistem pengembangan obat berpotensi membawa dampak besar untuk Indonesia dalam kemandirian dan daya saing bangsa di bidang obat dan biofarmasi. Selain itu, banyak potensi riset di lembaga penelitian dan perguruan tinggi yang dapat dikawal dan dihilirisasi untuk mencukupi kebutuhan ketersediaan obat dan vaksin baik dalam negeri maupun luar negeri. Pandemi COVID-19 juga telah mendorong banyaknya inisiatif penelitian dan pengembangan baik obat maupun vaksin COVID-19 di Indonesia. Badan POM telah mengawal dan memfasilitasi penelitian dan pengembangan vaksin COVID-19 dalam negeri yang dikembangkan oleh peneliti baik di lembaga riset, universitas, dan badan usaha milik negara. Hal ini juga sebagai salah satu upaya menuju kedaulatan kesehatan terutama kemandirian produksi vaksin dalam negeri agar tidak tergantung dari produk vaksin dari luar negeri. Upaya ini sesuai dengan

ii dari xii amanah dari Instruksi Presiden Nomor 6 Tahun 2016 tentang Percepatan Pengembangan Industri Farmasi dan Alat Kesehatan. Lebih lanjut, pandemi COVID-19 menjadi momentum yang baik untuk mendorong pengembangan obat dan vaksin beyond COVID19. Di dalam buku saku ini, kami memaparkan kondisi pengembangan obat di Indonesia dan identifikasi infrastruktur ekosistem yang perlu dibangun serta identifikasi gap yang perlu diupayakan oleh semua key players, sebagai upaya bersama, dengan mengoptimalkan sinergi triple helix oleh academia, business dan government (ABG). Di samping itu, terdapat beberapa contoh bagaimana ekosistem di negara lain dibangun, sebagai perbandingan dan pembelajaran. Buku saku ini merupakan edisi pertama sebagai bentuk starting point dari Badan POM untuk memaparkan kondisi pengembangan obat di Indonesia secara umum. Buku saku ini masih jauh dari sempurna dan akan terus diperbaharui dengan informasi yang lebih lengkap pada edisi-edisi berikutnya. Semoga penyusunan buku saku ini dapat mendorong untuk terbentuknya ekosistem pengembangan obat, demi kemajuan penelitian dan pengembangan obat dan vaksin dalam negeri, sehingga cita-cita dan harapan untuk kemandirian dan ketahanan di bidang farmasi di Indonesia dapat dicapai. Jakarta, 28 Desember 2022 Kepala Badan POM Dr. Penny K. Lukito, M.C.P

iii dari xii UCAPAN TERIMA KASIH Kami ucapkan terima kasih kepada pihak-pihak yang telah memberikan kontribusi dalam penyusunan Buku Saku: Membangun Ekosistem Pengembangan Obat di Indonesia ini. Kepada Badan Riset dan Inovasi Nasional (BRIN), khususnya kepada Kepala Organisasi Riset Kesehatan (Prof. Dr. drh. NLP Indi Dharmayanti, M.Si) beserta tim, Kepala Pusat Riset Vaksin dan Obat (Dr. Masteria Yunovilsa Putra) beserta tim, Koordinator Penelitian Vaksin (Sabar Pambudi, S.Si., Ph.D) beserta tim yang telah terlibat dalam rapat penyusunan serta memberikan wawasan dan masukan yang memperkaya khasanah dalam isi Buku Saku ini. Kepada Tim Ahli Dra. Lucky S.Slamet, MSc. dan Dra. Retno Tyas Utami, M.Epid. yang selalu mendampingi, memberikan arahan dan masukan dalam penyempurnaan isi Buku Saku ini. Terima kasih juga kami ucapkan kepada tim dari Direktorat di Kedeputian Bidang Pengawasan Obat, Narkotika, Psikotropika, Prekursor, dan Zat Adiktif yang telah memberikan masukan dan kontribusi dalam penyusunan Buku Saku ini. Semoga kontribusi ini akan menjadi awal start up yang akan membangkitkan semangat dan langkah besar dalam pembentukan Ekosistem Pengembangan Obat di Indonesia.

iv dari xii TIM PENYUSUN PENGARAH Dr. Penny Kusumastuti Lukito, M.C.P PENANGGUNG JAWAB Dra. Elin Herlina, Apt., MP KETUA Siti Asfijah Abdoellah, S.Si., Apt., M.Med.Sc. WAKIL KETUA Dra. Togi J. Hutadjulu, Apt., MHA. Dra. Tri Asti Isnariani, Apt., M.Pharm. Mimin Jiwo Winanti, S.Si., Apt. ANGGOTA Nova Emelda, S.Si., MS, Apt. Dio Ramondrana, S.Si., M.Sc. Atti Ratnawiati, S.Si., Apt., M.Epid. Rachmad Anres Dongoran, S.Farm., Apt., Ph.D. Lindayana, S.Si., Apt., M.Biomed. Yunita Ermawati, S.Farm., Apt. Asti Rahmawati, S.Farm., Apt. apt. Pradita Rizki Iriani, S.Farm. Hariadi Soleh, S.Farm., Apt., M.Sc Anisa Suci Aprila, S.Farm, Apt apt. Muhammad Wildan Shalli Rangkuti, S.Farm. Ratna Widyayanti, S.Farm., Apt.

v dari xii RINGKASAN EKSEKUTIF Sesuai dengan Rencana Induk Pembangunan Industri Nasional (RIPIN) 2015-2035, yang ditetapkan dalam Peraturan Pemerintah No. 14 tahun 2015, bahwa Industri Farmasi, Kosmetik, dan Alat Kesehatan merupakan satu dari sepuluh Industri Prioritas dan dikelompokkan dalam Industri Andalan yaitu sebagai penggerak utama (prime mover) di masa yang akan datang. Lebih lanjut, Presiden Republik Indonesia, melalui Instruksi Nomor 6 tahun 2016 mengamanatkan kepada pihakpihak yang berwenang antara lain Menteri Koordinator Bidang Perekonomian, Menteri Koordinator Bidang Pembangunan Manusia dan Kebudayaan, Menteri Kesehatan, Menteri Keuangan, Menteri Riset Teknologi dan Pendidikan Tinggi, Menteri Perindustrian, Menteri Perdagangan, Menteri Pertanian, Menteri BUMN, Kepala Badan Koordinasi dan Penanaman Modal, Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan, dan Lembaga Kebijakan Pengadaan Barang/Jasa Pemerintah untuk mengambil langkahlangkah sesuai dengan tugas dan fungsinya dalam mendukung percepatan pengembangan industri farmasi. Badan Pengawas Obat dan Makanan (BPOM) diamanatkan untuk mengambil langkah-langkah sesuai tugas, fungsi, dan kewenangan yakni 1) Mendukung percepatan pengembangan industri farmasi serta memfasilitasi pengembangan obat dalam rangka mendukung akses dan ketersediaan obat untuk masyarakat sebagai upaya peningkatan pelayanan kesehatan dalam rangka Jaminan Kesehatan Nasiona (JKN)l; 2) Mendukung investasi pada sektor industri farmasi dan alat kesehatan melalui fasilitasi dalam proses sertifikasi proses produksi dan penilaian atau evaluasi obat; dan 3) Mendorong pelaku usaha untuk meningkatkan kepatuhan terhadap regulasi dan standar dalam rangka

vi dari xii menjamin keamanan, mutu, dan khasiat, serta peningkatan daya saing industri farmasi. Percepatan pengembangan industri farmasi dan pengembangan obat dapat terwujud dengan terbentuknya ekosistem pengembangan obat (drug development ecosystem) yang hingga saat ini belum ada di Indonesia. Mengingat Indonesia adalah negara yang sangat kaya akan sumber daya alam dengan biodiversitas beragam dan merupakan salah satu negara dengan perekonomian terbesar di dunia, pembentukan ekosistem pengembangan obat berpotensi membawa dampak besar untuk Indonesia dalam kemandirian dan daya saing bangsa di bidang obat dan biopharmaceuticals. Selain itu, banyak potensi riset di lembaga penelitian dan perguruan tinggi yang dapat dikawal dan di-hilirisasi untuk mencukupi kebutuhan ketersediaan obat. Pandemi COVID-19 juga membawa dampak besar dalam peningkatan riset dan pengembangan obat dalam dua tahun terakhir di Indonesia. Indikator suatu negara dalam kemajuan pengembangan obat dapat dilihat dari berbagai aspek antara lain jumlah dan kapasitas peneliti, jumlah paten produk farmasi, persentase GDP yang diberikan untuk penelitian dan pengembangan obat, serta jumlah dari produk yang diteliti bisa di-hilirisasi atau hasil penelitian tersebut bisa diaplikasikan oleh pengguna atau industri. Pada tahun 2020, jumlah peneliti Indonesia adalah 396 peneliti dalam 1 juta penduduk. Berbeda sangat jauh dengan jumlah peneliti per 1 juta penduduk pada negara-negara lain yang sudah berhasil dalam membentuk ekosistem pengembangan obat seperti Amerika Serikat (4822), Jerman (5394), Jepang (5455), Korea Selatan (8714), dan Cina (9927). Oleh karena itu, diperlukan upaya percepatan peningkatan jumlah dan kapasitas peneliti di Indonesia. Jumlah publikasi riset Indonesia telah meningkat dalam beberapa tahun terakhir tetapi tidak ada kemajuan dalam penemuan paten produk. Indonesia memiliki 2

vii dari xii (dua) paten produk farmasi sampai tahun 2020, jumlah tersebut masih sangat jauh dibandingkan dengan negara yang telah membangun ekosistem pengembangan obat seperti China dengan jumlah paten produk farmasi 28.100, Cuba (4052), Jerman (4858), Jepang (5505), Korea (84) dan Amerika (32.993). Pendanaan merupakan salah satu aspek terpenting dalam pengembangan obat. Sesuai dengan data Expenditure of RnD (% of GDP) dari World Bank UNESCO Institute for Statistics, pada tahun 2020, Indonesia hanya mengalokasikan 0,28 % of GDP dalam research and development. Jumlah ini sangat kecil jika dibandingkan dengan negara-negara lain yang sudah berhasil dalam membentuk ekosistem pengembangan obat, contohnya Kuba (0,55%), Cina (2,4%), Jerman (3,17%), Jepang (3,26) dan Amerika (3,45%). Seluruh penelitian dan pengembangan tersebut perlu didukung melalui koordinasi dan sinergi seluruh elemen terkait agar produk hasil riset dapat dikomersialisasi. Tahapan dalam pengembangan obat dimulai dari fase drug discovery di laboratorium baik melalui isolasi, sintesis, ataupun teknik advanced lainnya untuk mendapatkan kandidat obat yang telah diprediksi struktur-aktivitasnya (in silico) dan dilanjutkan dengan pengujian secara in-vitro menggunakan sel, bakteri, virus atau teknik yang sesuai. Pada fase pre-clinical atau nonclinical study, dilakukan pengujian pada hewan uji (in vivo) untuk menentukan keamanan (safety), toksisitas (toxicity), dan dosis. Fase berikutnya adalah clinical study untuk memastikan keamanan dan efikasi kandidat obat pada subjek manusia yang dilakukan sesuai dengan kaidah uji klinik dengan populasi dan design study tertentu. Pembangunan infrastruktur pengembangan obat berupa laboratorium-laboratorium dan pengadaan instrumen-instrumen dengan teknologi terkini merupakan bagian penting dalam mendukung semua tahapan pengembangan obat dan terbentuknya ekosistem pengembangan obat. Laboratorium-

viii dari xii laboratorium yang dimaksud termasuk laboratorium in silico, laboratorium in vitro lengkap dengan biosafety level yang diperlukan, laboratorium in vivo berupa animal center, dan pusat-pusat laboratorium terpadu. Tersedianya infrastruktur ini dan kemudahan akses untuk para peneliti dalam menggunakannya akan sangat mendukung percepatan pengembangan obat di Indonesia. Badan Riset dan Inovasi Nasional (BRIN) telah memiliki infrastruktur yang sangat baik dalam pengembangan obat dan terus berkomitmen dalam membangun dan meningkatkan kapasitas laboratorium dan fasilitas-fasilitas yang dimiliki. Beberapa pusat-pusat penelitian obat di universitas-universitas di Indonesia juga telah memiliki infrastruktur yang memadai dan perlu ditingkatkan. Badan POM sebagai Lembaga Pemerintah NonKementerian (LPNK) yang menyelenggarakan pemerintahan di bidang pengawasan obat dan makanan bertanggung jawab meregulasi dan memfasilitasi pengembangan obat di Indonesia secara ketat dan berbasis ilmiah (science-based) mengacu pada beberapa peraturan dan pedoman-pedoman (guidelines) yang terbaru, baik pedoman dari Indonesia maupun pedoman internasional. Badan POM bersama Tim Ahli melakukan evaluasi dan kajian Pre-Market secara ilmiah terhadap kandidat-kandidat obat berdasarkan data uji non klinik dan uji klinik yang telah dilakukan di Indonesia dan di negara lainnya sehingga aspek keamanan (safety), efikasi (efficacy), dan mutu (quality). Sebagai tambahan, selama pandemi COVID-19, Badan POM telah menerbitkan Emergency Use Authorization (EUA) atau Izin Penggunaan Darurat untuk beberapa jenis obat dan vaksin COVID-19 yang memenuhi persyaratan sesuai dengan standar internasional dan juga telah menyetujui vaksin dosis lanjutan (booster), Badan POM bersikap tegas untuk tidak meloloskan kandidat yang tidak memiliki bukti ilmiah yang cukup. Badan POM juga mengawal dan memfasilitasi penelitian dan

ix dari xii pengembangan vaksin produk dalam negeri. Tidak sampai di situ, Badan POM selalu memastikan persyaratan mutu vaksin yang beredar (Post-Market) dan memastikan stabilitas vaksin pada proses distribusi. Dalam pengembangan obat, WHO Target Product Profiles (TPPs) dan Product Profile Characteristics (PPCs) dapat dijadikan sebagai panduan dalam pengembangan obat. TPPs dan PPCs merupakan uraian profil atau karakteristik dari produk target obat untuk penyakit tertentu termasuk tujuan penggunaan, target populasi, keamanan, efikasi dan karakteristik lainnya. Sebagai tambahan, dalam hal pengembangan obat baru, selain memprioritaskan pada program kesehatan masyarakat yang ditetapkan WHO, para peneliti dapat memprioritaskan pengembangan obat dan vaksin baru sesuai dengan pemetaan kebutuhan pengembangan untuk penanganan penyakit di Indonesia, terutama penyakit tropis, tetapi tidak terbatas kepada penyakit-penyakit lainnya yang menjadi prioritas nasional, seperti obat dan vaksin untuk tuberkulosis dan obat resisten tuberkulosis, malaria, HIV dan penyakit seksual menular, demam berdarah dengue, rabies, hepatitis B dan C, diare, dan neglected tropical diseases (filariasis, cacingan, kusta, dan frambusia), dan obat untuk penyakit tidak menular. Beberapa negara di dunia telah berhasil dan sedang membentuk ekosistem pengembangan obat dan membawa dampak positif untuk kemandirian dan kemakmuran negaranegara tersebut. Beragam strategi dan kebijakan diterapkan guna mencapai terbentuknya ekosistem pengembangan obat yang baik. Belajar dari kondisi pengembangan obat di Indonesia saat ini dan benchmarking dari beberapa negara termasuk Amerika Serikat, Cina, Jerman, Jepang, Korea Selatan, dan Kuba yang menjadi leader di bidang obat (pharmaceutical) dan berhasil membentuk ekosistem pengembangan obat, ada beberapa poin penting yang harus dilakukan pemerintah

x dari xii Indonesia dalam percepatan pembentukan ekosistem pengembangan obat di Indonesia yaitu, 1) Membangun tata kelola riset yang baik (koordinasi antar K/L terkait), 2) Mempercepat perkembangan jumlah dan kualitas peneliti di bidang obat dan kesehatan, 3) Pendanaan penelitian untuk infrastruktur, dalam hal ini termasuk laboratorium dasar (in vitro dan in vivo), animal center dan laboratorium pusat-pusat penelitian, 4) Pendanaan yang kompetitif untuk efisiensi dan keunggulan serta memprofesionalkan pengelolaan dana penelitian, 5) Menarik kontribusi non-Pemerintah dan pihak swasta, dan 6) Mengembangkan jaringan penelitian.

xi dari xii DAFTAR ISI KATA PENGANTAR…………………………………………………………… i UCAPAN TERIMA KASIH……………………………………………………. iii TIM PENYUSUN………………………………………………………………… iv RINGKASAN EKSEKUTIF…………………………………………………… v DAFTAR ISI ……………………………………………………………………… xi BAB I PENDAHULUAN………………………………………………………. 1 BAB II PENGEMBANGAN OBAT DI INDONESIA……………….…. 5 2.1. Tahapan Pengembangan Obat…………………………….… 5 2.2. Sumber Daya Manusia Pengembangan Obat di Indonesia…………………………………………………………………. 7 2.3 Indikator Pengembangan Obat..……………………………… 9 2.4. Pendanaan Pengembangan Obat……………………………. 11 BAB III INFRASTRUKTUR DAN LABORATORIUM PENGEMBANGAN OBAT DI INDONESIA……………………. 14 3.1. Rumpun Keilmuan …………………………………………………. 14 3.2. Advanced Instruments …………………………………………… 15 3.3. In Silico Laboratory (Bioinformatic Lab)………………… 15 3.4. In Vitro Laboratory ………………………………………………… 16 3.5. In Vivo Laboratory (Comprehensive Animal Center) 17

xii dari xii 3.6. Pusat Laboratorium-Laboratorium Terpadu…………… 18 BAB IV PENGAWALAN PENGEMBANGAN OBAT BPOM ……… 20 4.1. Gambaran Umum…………………………………………………… 20 4.2. Penilaian atau Evaluasi Obat…………………………………. 22 4.3. Pengawalan khusus obat dan vaksin COVID-19……… 26 4.4. Tools Penilaian Penilaian Mandiri Pengembangan Vaksin di Lembaga Riset………………………………………. 29 4.5. World Health Organization (WHO) Target Product Profiles (TPPs) dan Product Profile Characteristics (PPCs) sebagai Planning Tool Pengembangan Obat…………………………………………………………………….. 32 BAB V BENCHMARKING — PEMBELAJARAN DARI NEGARANEGARA LAIN…………………………………………. 42 5.1. AMERIKA SERIKAT…………………………………………………… 42 5.2. CINA……………………………………………………………………… 48 5.3. JEPANG…………………………………………………………………… 53 5.4. JERMAN…………………………………………………………………… 58 5.5. KOREA SELATAN……………………………………………………… 62 5.6. KUBA……………………………………………………………………… 68 BAB VI KESIMPULAN………………………………………………………. 75 DAFTAR PUSTAKA………………………………………………………….. 78

1 dari 82 BAB I PENDAHULUAN Sesuai dengan Rencana Induk Pembangunan Industri Nasional (RIPIN) 2015-2035 yang ditetapkan pada Peraturan Pemerintah No. 14 tahun 2015, industri farmasi, kosmetik, dan alat kesehatan merupakan satu dari sepuluh Industri Prioritas dan dikelompokkan dalam Industri Andalan yaitu sebagai penggerak utama (prime mover) di masa yang akan datang [1]. Lebih lanjut, Presiden melalui Instruksi Presiden Republik Indonesia Nomor 6 tahun 2016 mengamanahkan kepada pihak-pihak yang berwenang termasuk Badan Pengawas Obat dan Makanan (Badan POM) untuk mengambil langkah-langkah sesuai tugas, fungsi, dan kewenangan masing-masing untuk mendukung percepatan pengembangan industri farmasi [2]. Badan POM diinstruksikan untuk memfasilitasi pengembangan obat dalam rangka mendukung akses dan ketersediaan obat untuk masyarakat sebagai upaya peningkatan pelayanan kesehatan dalam rangka Jaminan Kesehatan Nasional; mendukung investasi pada sektor industri farmasi dan alat kesehatan melalui fasilitasi dalam proses sertifikasi proses produksi dan penilaian atau evaluasi obat; dan mendorong pelaku usaha untuk meningkatkan kepatuhan terhadap regulasi dan standar dalam rangka menjamin keamanan, mutu, dan khasiat, serta peningkatan daya saing industri farmasi. Percepatan pengembangan industri farmasi dan pengembangan obat dapat terwujud dengan terbentuknya ekosistem pengembangan obat (drug development ecosystem) yang hingga saat ini belum ada di Indonesia. Mengingat Indonesia adalah negara yang sangat kaya akan sumber daya alam dan merupakan salah satu negara dengan perekonomian terbesar di dunia, pembentukan ekosistem pengembangan obat berpotensi membawa dampak besar untuk Indonesia dalam kemandirian dan daya saing bangsa di bidang obat

2 dari 82 dan biopharmaceuticals, kekuatan regional dan dalam urusan global. Hal ini juga sesuai dengan Visi Presiden dan Wakil Presiden Republik Indonesia yaitu “Terwujudnya Indonesia Maju yang Berdaulat, Mandiri, dan Berkepribadian Berdasarkan Gotong Royong”. Selain itu, banyak potensi riset di lembaga penelitian dan perguruan tinggi yang dapat diarahkan untuk dapat memenuhi kemandirian pengembangan obat di Indonesia untuk mencukupi kebutuhan ketersediaan obat. Potensi di bidang riset dan teknologi memerlukan dukungan pemerintah agar memberikan suasana kondusif dalam pengembangan obat dalam negeri. Seluruh penelitian dan pengembangan tersebut perlu didukung agar produk hasil riset dapat dikomersialisasi. Hal tersebut merupakan upaya menjawab kebutuhan dan tantangan akses obat dan vaksin beyond COVID-19. Pemenuhan standar dan persyaratan yang harus dipenuhi dalam penelitian dan pengembangan obat meliputi Good Laboratory Practices (GLP), Good Manufacturing Practices (GMP), Good Clinical Practices (GCP) dan Good Submission Practices (GSubP). Oleh karena itu, pemahaman terkait standar dan persyaratan tersebut harus dapat dipahami dengan baik oleh peneliti dan mitra industri farmasi. Selain itu, untuk mencapai hal tersebut perlu didukung dengan kapasitas sarana dan prasarana yang memadai. Pada akhir tahun 2021, Badan POM melalui Kedeputian Bidang Pengawasan Obat, Narkotik, Psikotropika, Prekursor, dan Zat Adiktif telah melaksanakan Focus Group Discussion (FGD) Kemandirian Bahan Baku Obat, Obat, dan Produk Biologi yang mengusung tema “Sinergi Membangun Ekosistem Pengembangan Produk Inovasi yang Bermutu dan Berdaya Saing”, dan melibatkan Kementerian Koordinator Bidang Pembangunan Manusia dan Kebudayaan Republik Indonesia, Kementerian Koordinator Bidang Perekonomian, Kementerian Koordinator Bidang Maritim dan Investasi, Kementerian Kesehatan, Kementerian Keuangan, Badan Koordinasi Penanaman Modal, Badan Riset dan Inovasi Nasional (BRIN), Kementerian

3 dari 82 Perencanaan dan Pembangunan Nasional/ Badan Pembangunan Nasional, Badan Pengkajian dan Penerapan Teknologi, Kementerian Perindustrian, Kementerian Badan Usaha Milik Negara, Industri Obat dan Bahan Baku Obat, Asosiasi Gabungan Perusahaan Farmasi Indonesia (GPFI), International Pharmaceutical Manufacturer Group (IPMG)), dan Akademisi. Menanggulangi Pandemi COVID-19, Organisasi Kesehatan Dunia (World Health Organization, WHO) bersama pemerintah-pemerintah dunia, lembaga-lembaga non-pemerintah (Non-Governmental Organization, NGO), dan industri farmasi telah memprioritaskan pada pengembangan vaksin dan penemuan obat COVID-19. Badan POM sebagai Lembaga Pemerintah Non-Kementerian (LPNK) yang menyelenggarakan pemerintahan di bidang pengawasan obat dan makanan bertanggung jawab meregulasi dan memfasilitasi pengembangan vaksin dan agen terapeutik COVID-19 di Indonesia secara ketat dan berbasis ilmiah (science-based). Badan POM bersama Tim Ahli melakukan evaluasi dan kajian Pre-Market secara ilmiah terhadap kandidat-kandidat vaksin berdasarkan data uji non klinik dan uji klinik yang telah dilakukan di Indonesia dan di negara lainnya sehingga aspek keamanan (safety), efikasi (efficacy), dan imunogenisitas (immunogenicity) dapat ditetapkan. Badan POM telah menerbitkan Emergency Use Authorization (EUA) atau Izin Penggunaan Darurat untuk beberapa jenis obat dan vaksin COVID-19 yang memenuhi persyaratan sesuai dengan standar internasional dan juga telah menyetujui vaksin dosis lanjutan (booster), Badan POM bersikap tegas untuk tidak meloloskan kandidat yang tidak memiliki bukti ilmiah yang cukup. Badan POM juga mengawal dan memfasilitasi penelitian dan pengembangan vaksin produk dalam negeri. Tidak sampai di situ, Badan POM selalu memastikan persyaratan mutu vaksin yang beredar (Post-Market) dan memastikan stabilitas vaksin pada proses distribusi. Menindaklanjuti hasil dan rekomendasi dari FGD 2021 dan dampak besar pandemi COVID-19 dalam peningkatan riset dan

4 dari 82 pengembangan obat, vaksin, dan biopharmaceuticals lainnya dalam dua tahun terakhir, Badan POM kembali melaksanakan FGD tahun 2022 dengan mengusung tema Lokakarya: Pemanfaatan Teknologi Pengembangan Obat dan Vaksin COVID-19 untuk Mendukung Pembangunan Ekosistem Kemandirian Obat dan Vaksin dalam Negeri sebagai bentuk dukungan dalam pembentukan ekosistem pengembangan Obat dan percepatan pengembangan industri farmasi. Selain itu, buku “Membangun Ekosistem Pengembangan Obat di Indonesia” telah selesai disusun dan berisi gambaran umum pengembangan obat di Indonesia saat ini dan dikaji dari berbagai sisi termasuk sumber daya yang dimiliki, tahapan pengembangan obat, regulatory dari Badan POM, dan beberapa contoh negara yang telah berhasil dalam mewujudkan ekosistem pengembangan obat untuk mencapai kondisi ideal ekosistem pengembangan obat di Indonesia.

5 dari 82 BAB II PENGEMBANGAN OBAT DI INDONESIA Pengembangan obat merupakan suatu proses yang panjang dan kompleks. Ada banyak aspek penting yang diperlukan dalam mendukung terbentuknya ekosistem pengembangan obat termasuk misi dan tata kelola pemerintahan di bidang riset dan pengembangan obat, sumber daya manusia peneliti, pemenuhan infrastruktur laboratorium dan instrumen, skema pendanaan, dan proses pengawasan dari regulatori. Diperlukan penetapan misi riset dan tata kelola yang baik dalam pengambilan kebijakan (government) di bidang pengembangan obat dan juga koordinasi yang baik dengan peneliti/akademisi, dan pelaku usaha (business) dalam kerangka triple helix. Ketersedian jumlah peneliti dan peningkatan kapasitas sumber daya manusia peneliti memainkan peran yang sangat penting dalam menghasilkan inovasi pengembangan obat. Pengembangan obat juga memerlukan biaya yang sangat besar, maka dari itu diperlukan skema pendanaan yang cukup dan memadai. Dari sisi regulatory, Badan POM mengawal dan mengawasi terkait pemenuhan standar dan persyaratan yang harus dipenuhi dalam penelitian dan pengembangan obat, meliputi Good Laboratory Practices (GLP), Good Manufacturing Practices (GMP), Good Clinical Practices (GCP), dan Good Submission Practices (GSubP) untuk dapat dipastikan aspek keamanan, mutu, dan efikasi obat yang dikembangkan. 2.1. Tahapan Pengembangan Obat Tahapan dalam pengembangan obat (Gambar 1) dimulai dari fase drug discovery di laboratorium dengan menerapkan prinsip GLP. Peneliti mendesain obat baru berdasarkan informasi yang diperoleh terkait dengan penyakit baik melalui isolasi, sintesis, ataupun teknik advanced lainnya untuk mendapatkan kandidat obat yang telah

6 dari 82 diprediksi struktur aktivitasnya (in silico) dan dilanjutkan dengan pengujian secara in vitro menggunakan sel, bakteri, virus atau teknik yang sesuai untuk menghentikan atau menyembuhkan penyakit. Setelah peneliti merancang obat yang menjanjikan untuk pengembangan, mereka melakukan studi kelayakan (feasibility study) dengan mengumpulkan informasi tentang farmakokinetik, potensi manfaat dan mekanisme aksi, dosis, rute pemberian, toksisitas, interaksi dengan obat dan perawatan lain serta efektivitas terhadap obat yang serupa. Pada fase non klinik, dilakukan pengujian pada hewan uji (in vivo) untuk menentukan keamanan (safety), toksisitas (toxicity), dan dosis. Fase berikutnya adalah clinical study untuk memastikan keamanan dan efikasi kandidat obat pada subjek manusia yang dilakukan sesuai dengan kaidah uji klinik dengan populasi dan design study tertentu. Pada fase Food and Drug Authority (FDA) review, evaluator akan menilai semua dokumen yang diperlukan untuk dapat diambil kesimpulan dalam memberikan persetujuan. Pada fase uji klinik, produk yang digunakan harus diproduksi pada fasilitas produksi obat yang memenuhi ketentuan Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB). Post-marketing surveillance adalah fase terakhir dalam memantau keamanan dan efek samping obat setelah obat diproduksi secara komersial di fasilitas produksi yang tersertifikasi CPOB dan beredar di pasaran.

7 dari 82 Gambar 1. Tahapan Pengembangan Obat 2.2. Sumber Daya Manusia Pengembangan Obat di Indonesia Peneliti (researcher) adalah bagian yang tidak terpisahkan dari sumber daya manusia dalam pengembangan obat. Jumlah peneliti berbanding lurus dengan kemajuan pengembangan obat di suatu negara. Sesuai dengan data dari UNESCO Institute for Statistics (Gambar 2), jumlah peneliti di Indonesia sangat sedikit dalam 5 tahun terakhir. Pada tahun 2020, hanya ada 396 peneliti dalam 1 juta penduduk di Indonesia. Berbeda jauh dengan jumlah peneliti pada

8 dari 82 negara-negara lain yang sudah berhasil dalam membentuk ekosistem pengembangan obat seperti Amerika Serikat (4822), Jerman (5394), Jepang (5455), Korea Selatan (8714), dan Cina (9927). Oleh karena itu, diperlukan upaya percepatan peningkatan jumlah peneliti di Indonesia dan peningkatan kapasitas peneliti yang sudah ada. Gambar 2. Jumlah peneliti di Indonesia dan beberapa negara 2016- 2020 [3] Lebih lanjut, sebaran peneliti Indonesia yang berpotensi besar dalam penelitian kesehatan dan pembentukan ekosistem pengembangan obat tersebar pada Organisasi Riset Kesehatan (ORK) Badan Riset dan Inovasi Nasional (BRIN, Gambar 3), Universitas, perusahaan farmasi swasta, perusahaan farmasi Badan Usaha Milik Negara (BUMN), dan lain-lain termasuk peneliti pada Kementerian/Lembaga lainnya dan juga Non Governmental Organization (NGO).

9 dari 82 Gambar 3. Sebaran dan jumlah peneliti peneliti di BRIN 2.3. Indikator Pengembangan Obat Indikator suatu negara dalam kemajuan pengembangan obat dapat dilihat dari berbagai aspek termasuk jumlah publikasi yang dihasilkan (Gambar 4) sebagai bukti dari studi atau riset yang telah dilakukan, dan secara khusus di bidang obat berupa jumlah publikasi paten pada biotechnology dan pharmaceuticals (Gambar 5-6). Jumlah publikasi riset Indonesia telah meningkat dalam beberapa tahun terakhir tetapi tidak ada kemajuan dalam penemuan (inventory atau novelty) dan patent. Selain itu, indikator penting dalam pengembangan obat adalah jumlah dari produk yang diteliti bisa di-hilirisasi menjadi produk yang dapat dikomersialisasi atau hasil penelitian tersebut bisa diaplikasikan oleh pengguna atau industri.

10 dari 82 Gambar 4. Jumlah publikasi Indonesia dan beberapa negara tahun 2021 [4] Gambar 5. Jumlah Patent Publications di bidang Biotechnology [5]

11 dari 82 Gambar 6. Jumlah Patent Publications di bidang Pharmaceuticals [5] 2.4. Pendanaan Pengembangan Obat Pendanaan merupakan salah satu aspek terpenting dalam pengembangan obat. Sesuai dengan data Expenditure of RnD (% of GDP) dari World Bank UNESCO Institute for Statistics, pada tahun 2020, Indonesia hanya mengalokasikan 0,28 % dari Gross Domestic Product (GDP) dalam research and development (Gambar 7) [6]. Jumlah ini sangat sedikit jika dibandingkan dengan negara-negara lain yang sudah berhasil dalam membentuk ekosistem pengembangan obat.

12 dari 82 Gambar 7. Research and Development Expenditure (% of GDP) [6] Diperlukan peningkatan anggaran yang signifikan untuk riset kesehatan dan pengembangan obat di Indonesia. Lebih penting lagi, diperlukan pengaturan khusus pendanaan riset dalam pengembangan obat baik untuk peningkatan pemberian hibah (grant) maupun skema pemberian insentif kepada peneliti dan industri farmasi. Salah satu insentif yang diberikan oleh pemerintah Indonesia kepada industri yang terlibat dalam inovasi melalui research and development berupa super deductible tax. Sebagai tambahan, Non-Governmental Organization (NGO) atau Non-Profit Organization dan Private Sector telah berperan besar dalam pengembangan obat di negara-negara lain. Diperlukan langkah-langkah untuk menarik perhatian dan meningkatkan partisipasi dari pihak NGO atau Private Sector di Indonesia baik sebagai lembaga pelaksana riset, hub, maupun sebagai donatur pendanaan dalam pengembangan obat. Meskipun baru berusia muda, Badan Riset dan Inovasi Nasional telah memberikan pendanaan sebagai bentuk dukungan dalam mempercepat pembentukan ekosistem riset termasuk pengembangan obat di Indonesia yang dapat diakses di laman

13 dari 82 https://pendanaan-risnov.brin.go.id/. Saat ini, ada tujuh skema yang diberikan oleh BRIN yaitu Prioritas Riset Nasional, Riset dan Inovasi Penanganan COVID-19, Pendanaan Ekspedisi dan Eksplorasi, Pusat Kolaborasi Riset, Hari Layar, Perusahaan Pemula Berbasis Riset (start-up), dan Pengujian Produk Inovasi Kesehatan. Pendanaan ini bersifat kompetitif, bukan afirmasi dan dapat terbuka untuk seluruh peneliti di Indonesia dan peneliti luar negeri yang bekerjasama dengan Indonesia. Di samping itu, peneliti-peneliti di BRIN juga mendapatkan bantuan hibah dari organisasi atau lembaga internasional seperti World Health Organization (WHO), Global Fund, Japan International Cooperation Agency (JICA), Korea Institute of Science and Technology (KIST), RIKEN, dan lembaga penyedia hibah lainnya.

14 dari 82 BAB III INFRASTRUKTUR DAN LABORATORIUM PENGEMBANGAN OBAT DI INDONESIA Pembangunan infrastruktur pengembangan obat berupa laboratorium-laboratorium dan pengadaan instrumen-instrumen dengan teknologi terkini merupakan bagian penting dalam pembentukan ekosistem pengembangan obat. Laboratoriumlaboratorium yang dimaksud termasuk laboratorium in silico, laboratorium in vitro lengkap dengan biosafety level yang diperlukan, laboratorium in vivo berupa animal center, dan pusatpusat laboratorium terpadu. Tersediannya infrastruktur ini dan kemudahan akses untuk para peneliti dalam menggunakannya akan sangat mendukung percepatan pengembangan obat di Indonesia. 3.1. Rumpun Keilmuan Keahlian dari berbagai rumpun keilmuan (multidisciplinary) diperlukan dalam pengembangan obat. Tidak terbatas pada rumpun keilmuan dalam obat pengembangan baru berbasis obat kimia (small molecule) seperti farmasi dan kimia tetapi juga diperlukan rumpun keilmuan yang beragam dalam hal obat pengembangan baru berbasis biopharmaceuticals termasuk dan tidak terbatas pada 1) Immunology (host defense, immuno-glycobiology, immunopathology, immune regulation, cell signaling, mucosal immunology, dll), 2) Imaging (immunochemistry), 3) Bioinformatics, 4) Rekayasa genetika, 5) In-vitro (cell culture, organoid, stem cell, dll), 6) In-vivo (specific pathogen free, animal immunocompromised and immunocompetent model), 7) Bioprocess (upstream and downstream), dan rumpun keilmuan lainnya.

15 dari 82 3.2. Advanced instruments Advanced instruments sangat diperlukan dalam pengembangan obat, termasuk dan tidak terbatas pada instrumen kimia, mikrobiologi, molekuler, mikroskopi, formulasi, dan instrumen penunjang lainnya. Saat ini BRIN telah memiliki instrumen yang cukup canggih dalam pengembangan obat termasuk instrumen isolasi, instrumen karakterisasi (HPLC, LC-MS-MS, NMR, FTIR, AAS, QToF, IRMS, dan PSA), instrumen standarisasi mutu ekstrak (densitometer), dan instrumen formulasi (spray drier, freeze drier, alat pengisi kapsul, dan alat pengisi sachet). Dalam pengembangan produk biologi juga telah tersedia instrumen-instrumen canggih seperti instrumen 1)genomic (PCR, qPCR, NGS, dll), 2)transcriptomic (microarray, RNA sequencer, dll), 3)proteomic (1D-2D gel, liquid chromatography, LCMS-MS, FT-IR, Western blotting imager, dll), 4)metabolomic (NMR, AAS, QTof, IRMS, dll), 5)upstream instrument (deep freezer, bioreactor 1-50L, dll), 6)downstream instrument (liquid chromatography, formulation, dll), 7) liquid handling), 8)instrumen mikroskopi, dan instrumen pendukung lainnya. Saat ini BRIN juga sedang mengembangkan CryoEM laboratory dan cGMP. Sebagai tambahan, Instrumen-instrumen canggih seperti ini juga sudah dapat ditemukan di beberapa universitas yang memiliki laboratorium penelitian dan pusat-pusat riset unggulan. 3.3. In Silico Laboratory (Bioinformatic Laboratory) Eksperimen in silico molecular docking dalam drug discovery and development dilakukan di laboratorium dengan menggunakan bantuan komputer (computational biology) sebagai alat pendekatan utama structure-based untuk memprediksi orientasi dan afinitas ikatan sebuah molekul dengan target. Lebih lanjut, laboratorium informatika diperlukan untuk mengembangkan metode dan alat

16 dari 82 (softwares) untuk mengolah dan menginterpretasikan data yang lebih besar dan kompleks. BRIN telah memiliki fasilitas untuk melakukan penelitian in silico. Penelitian yang dilakukan umumnya untuk molecular docking dan memodifikasi struktur dari senyawa yang sudah diketahui aktivitasnya dengan tujuan agar memperoleh aktivitas yang lebih baik dibandingkan senyawa aslinya. BRIN juga memiliki sarana berupa High Performance Computing (HPC) yang dapat diakses oleh peneliti secara umum melalui e-layanan SAINS milik BRIN yang dapat diakses di laman https://elsa.brin.go.id. 3.4. In Vitro Laboratory Studi non klinik dilakukan sebagai langkah awal dalam penemuan dan pengembangan obat. Uji in vitro merupakan uji yang dilakukan pada studi non klinik tanpa melibatkan hewan hidup. Dalam tahap penelitian in vitro, tak jarang melibatkan mikroorganisme yang berisiko bagi peneliti maupun lingkungan. WHO telah menetapkan standar keamanan laboratorium berdasarkan tingkat resiko mikroorganisme yaitu laboratorium Biosafety Level (BSL) 1, 2, 3 dan 4. Laboratorium BSL-2 adalah laboratorium dengan standar keamanan dasar dan digunakan untuk pengujian yang melibatkan mikroorganisme beresiko sedang terhadap peneliti maupun lingkungan (misalnya: S. aureus). Laboratorium BSL-3 adalah laboratorium dengan standar keamanan terkendali untuk pengujian yang melibatkan mikroorganisme dengan standard resiko 3 (patogen penyebab penyakit serius pada manusia tetapi tidak menular) atau mikroorganisme dengan resiko 2 dalam jumlah yang banyak atau kadar yang tinggi atau mikroorganisme yang resikonya meningkat saat penyebaran melalui aerosol. Sebagai tambahan, saat ini BRIN juga telah memiliki beberapa bakteri dan cell lines yang bisa digunakan untuk penelitian in-vitro.

17 dari 82 Data terpusat terkait jumlah atau sebaran laboratorium dengan standar BSL-2 atau BSL-3 di Indonesia baik di BRIN, universitas, dan industri belum tersedia. Dilansir dari publikasi Humas LIPI, LIPI (yang saat ini sudah terintegrasi ke dalam BRIN) memiliki fasilitas Biosafety Level-3 yaitu BSL-3 Lab, Animal BSL-3 lab dan dua buah clean room yaitu Health Biotechnology Lab dan Food Biotechnology Lab. Indonesia juga telah memiliki mobile laboratory BSL-2, hasil inovasi dari BPPT dan TFRIC-19 dalam penanganan pandemi COVID-19 [7]. 3.5. In Vivo Laboratory (Comprehensive Animal Center) Uji in vivo merupakan uji yang dilakukan pada studi non klinik dengan melibatkan hewan hidup. Hewan yang digunakan baik rodent dan non-rodent adalah hewan yang diketahui genetiknya atau dikenal dengan galur tertentu dari mencit, tikus, kelinci, marmut, babi, anjing, atau primata. Melalui pengujian ini dapat diprediksi efek penggunaan obat pada manusia terutama terkait efek toksik yang dihasilkan. BRIN juga memiliki laboratorium hewan di beberapa pusat riset yang dimiliki. Pusat penelitian bahan baku obat dan obat tradisional telah lama menggunakan laboratorium hewan yang dimiliki. Laboratorium hewan juga tersedia di Pusat Teknologi Farmasi Medika (PTFM) yang digunakan untuk melakukan pengujian toksisitas non klinik dan pembuatan hewan model [8]. Lebih pentingnya lagi, BRIN sedang membangun animal center yang komprehensif di Kawasan Sains dan Teknologi (KST) Soekarno. Animal center ini nantinya juga akan melakukan kegiatan breeding untuk ketersediaan hewan uji rodent dan non-rodent. Di samping itu, beberapa universitas di bawah Kementerian Pendidikan, Kebudayaan, Riset, dan Teknologi (Kemendikbud-Ristek) juga memiliki laboratorium hewan seperti Institut Pertanian Bogor (IPB) dan Universitas Airlangga.

18 dari 82 3.6. Pusat Laboratorium-Laboratorium Terpadu Dalam pengembangan obat, diperlukan laboratoriumlaboratorium terpadu yang diperuntukkan untuk kekhususan tahapan pengembangan obat di bidang tertentu. Hal ini juga telah diterapkan oleh negara-negara yang sudah berhasil dalam membangun ekosistem pengembangan obat. Lebih lanjut, pembangunan laboratorium terpadu tersebut dapat dilakukan di daerah di mana industri, start up, dan universitas berlokasi sehingga memudahkan sentralisasi (zonasi) pengembangan obat. Pusat laboratorium yang dimaksud seperti Laboratorium Genetic Engineering dan Bioteknologi, Laboratorium Molekuler Imunologi, Laboratorium Molekuler Mikrobiologi, dan Laboratorium Farmakokinetik dan Farmakodinamik (PK/PD). Di Indonesia sendiri, klaster pusat-pusat laboratorium, industri, dan universitas belum ada terbentuk dalam suatu zonasi. Namun demikian, Organisasi Riset Kesehatan (ORK) yang merupakan salah satu dari dua belas organisasi riset yang berada di dalam BRIN telah memiliki pusat-pusat penelitian khusus seperti Pusat Riset Biomedis, Pusat Riset Kedokteran Preklinik dan Klinik, Pusat Riset Kesehatan Masyarakat dan Gizi, Pusat Riset Bahan Baku Obat dan Obat Tradisional, Pusat Riset Vaksin dan Obat, Pusat Riset Biologi Molekuler Eijkman, dan Pusat Riset Veteriner. Meskipun baru terbentuk, pusat-pusat penelitian ini telah didukung oleh 470 peneliti. Lebih lanjut, saat ini BRIN sedang mengembangkan Kawasan Sains dan Teknologi Soekarno (KST Soekarno) di Cibinong yang berisi beberapa fasilitas laboratorium, diantaranya adalah Laboratorium Genomic (untuk penelitian di bidang genom dan molekuler secara umum), Medical Research Building (difokuskan untuk penelitian dalam penanganan infectious disease), Laboratorium ABSL-2 dan ABSL-3 (sedang dalam tahap akhir pembangunan), cGMP Laboratory

19 dari 82 (untuk pengembangan produk biologi, khususnya vaksin), dan CryoEM Laboratory (sedang dalam tahap pembangunan).

20 dari 82 BAB IV PENGAWALAN PENGEMBANGAN OBAT OLEH BADAN POM Badan Pengawas Obat dan Makanan (Badan POM) adalah Lembaga Pemerintah Non Kementerian (LPNK) yang menyelenggarakan pemerintahan di bidang pengawasan obat dan makanan. Mengusung misi “Obat dan makanan aman, bermutu, dan berdaya saing untuk mewujudkan Indonesia maju yang berdaulat, mandiri, dan berkepribadian berlandaskan gotong royong”, Badan POM bertanggung jawab meregulasi, mengawal, dan memfasilitasi pengembangan obat secara ketat dan berbasis ilmiah. Badan POM bersama tim ahli melakukan evaluasi komprehensif sehingga aspek keamanan, mutu, dan efikasi dari obat terjamin. Evaluasi obat pengembangan baru mengacu ke Peraturan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia Nomor 16 tahun 2015. 4.1. Gambaran Umum Badan POM sebagai regulator di bidang Obat, sesuai dengan tugas dan fungsinya selalu mengawal pengembangan obat dan produk biologi (Gambar 8-9). Dalam hal ini, Badan POM akan terus melakukan pendampingan secara intensif pada setiap tahapan pengembangan dalam rangka pemenuhan standar dan persyaratan keamanan, khasiat, dan mutu. Keberhasilan penelitian dan pengembangan obat dan vaksin baru bukan hanya tugas Badan POM namun juga membutuhkan upaya bersama secara sinergi, koordinatif, dan komunikatif antara pemangku kepentingan terkait yang tergabung dalam sinergi triple helix, yaitu Academia, Business and Government (ABG). Pemenuhan standar dan persyaratan yang harus dipenuhi dalam penelitian dan pengembangan obat meliputi Good Laboratory Practices (GLP), Good Manufacturing Practices (GMP), Good Clinical

21 dari 82 Practices (GCP) dan Good Submission Practices (GSubP). Oleh karena itu, pemahaman terkait standar dan persyaratan tersebut harus dapat dipahami dengan baik oleh peneliti dan mitra industri farmasi. Selain itu, untuk mencapai hal tersebut perlu didukung dengan kapasitas sarana dan prasarana yang memadai. Untuk obat pengembangan baru yaitu obat atau bahan obat berupa molekul baru, produk biologi/bioteknologi yang sedang dikembangkan dan dibuat oleh institusi riset atau industri farmasi di Indonesia dan/atau di luar negeri untuk digunakan dalam tahapan uji non-klinik dan/atau uji klinik di Indonesia dengan tujuan untuk mendapat izin edar di Indonesia, pengajuan penilaian mengacu pada Peraturan Kepala BPOM RI No 16 tahun 2015. Gambar 8. Skema Proses Obat Pengembangan Baru sesuai Perka BPOM No 16 tahun 2015.

22 dari 82 Gambar 9. Kerangka Pengawasan Obat di Indonesia 4.2. Penilaian atau Evaluasi Obat Salah satu pengawasan pre market obat yang dilakukan oleh Badan POM adalah melakukan evaluasi terhadap dokumen registrasi untuk memastikan efikasi, keamanan dan mutu obat sebelum diedarkan. Izin edar akan diterbitkan apabila setelah hasil evaluasi dapat dipastikan dan berdasarkan risk-benefit analysis, manfaat melebihi risiko. Penilaian atau evaluasi dilakukan oleh Badan POM secara konsisten dan reprodusibel, mengacu pada Pedoman Cara Evaluasi Obat yang Baik (CEOB), yang diadopsi dari panduan WHO Technical Report Series No. 992 Annex 9 yang berjudul Good Review Practices: Guidelines For National And Regional Regulatory Authorities. 4.2.1. Pedoman Penilaian Badan POM melakukan penilaian mutu, khasiat, dan keamanan suatu obat dengan mengacu pada beberapa peraturan dan pedoman-

23 dari 82 pedoman (guidelines) yang terbaru, baik pedoman dari Indonesia maupun pedoman internasional. Peraturan dan guideline ini juga dapat digunakan oleh para peneliti dalam mengembangkan suatu obat yang akan didaftarkan di Indonesia. Beberapa peraturan dan guidelines yang menjadi acuan antara lain: a. Perka BPOM No 24 Tahun 2017 tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat b. PerBPOM No 15 Tahun 2019 tentang Perubatan atas Perka BPOM No 24 Tahun 2017 tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat c. PerBPOM No 27 Tahun 2020 tentang Perubahan Kedua atas Perka BPOM No 24 Tahun 2017 tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat d. PerBPOM No 13 Tahun 2021 tentang Perubahan Ketiga atas Perka BPOM No 24 Tahun 2017 tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat e. PerBPOM No 34 Tahun 2018 tentang Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) f. Pedoman WHO terkait penilaian obat g. Pedoman ICH terkait penilaian obat h. Good Laboratory Practice (GLP) atau Cara Berlaboratorium yang Baik i. Good Manufacturing Practice (GMP) atau Cara Pembuatan Obat yang Baik j. Good Clinical Practice (GCP) atau Cara Uji Klinik yang Baik (CUKB) k. Farmakope, baik Farmakope Indonesia maupun Farmakope Luar (Internasional) yang diakui l. Pedoman lain dari negara lain yang memiliki sistem regulatori yang dikenal baik

24 dari 82 4.2.2. Penilaian Dokumen Non-klinik Uji Non-klinik adalah studi biomedik yang tidak dilakukan pada subjek manusia yang meliputi pengujian in vivo dan in vitro, yang dilakukan sebelum uji klinik dan dapat dilanjutkan selama pengembangan klinik (uji toksisitas potensial). Dalam pengembangan obat baru, tinjauan nonklinis harus menyajikan penilaian yang terintegrasi dan kritis dari evaluasi farmakologi, farmakokinetik, dan toksikologi obat. Pedoman penyusunan dokumen non klinik mengacu pada The Asean Common Technical Dossier (ACTD) for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use Part III: Nonclinical Document, dokumen non klinik yang disertakan terdiri atas: a. Overview of the Nonclinical Testing Strategy b. Pharmacology c. Pharmacokinetics d. Toxicology e. Integrated Overview and Conclusions f. List of Literature Citations Adapun data studi non klinik mengikuti Lampiran VIII Peraturan Kepala Badan Pengawas Obat Dan Makanan Republik Indonesia Nomor 24 Tahun 2017 Tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat Dokumen Non klinik. Dokumen non klinik terdiri dari: a. Tinjauan studi non klinik (non clinical overview) b. Ringkasan dan matriks studi non klinik (non clinical written and tabulated summaries). c. Laporan lengkap studi non klinik (non clinical study reports). d. Daftar pustaka 4.2.3. Penilaian Dokumen Klinik Uji klinik merupakan kegiatan penelitian dengan mengikutsertakan subjek manusia disertai adanya intervensi produk

25 dari 82 uji, untuk menemukan atau memastikan efek klinik, farmakologik dan atau farmakodinamik lainnya, dan atau mengidentifikasi setiap reaksi yang tidak diinginkan, dan/atau mempelajari absorbsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi dengan tujuan untuk memastikan keamanan dan/atau efektifitas produk yang diteliti. Uji klinik merupakan salah satu kegiatan yang penting dilakukan untuk menilai dan memastikan profil khasiat/kemanfaatan produk. Pelaksanaan uji klinik yang baik dapat menghasilkan data/bukti klinik yang memenuhi unsur kesahihan dan terpercaya yang diperlukan oleh industri sebagai bukti dukung dalam pengajuan registrasi, Bukti dukung shahih dan terpercaya diperlukan oleh regulator untuk menghindari keputusan registrasi yang bias. Pelaksanaan uji klinik di Indonesia mengacu Pedoman Cara Uji Klinik yang Baik (CUKB) yang mengadopsi dari European Medicines Agency: Guideline for good clinical practice E6 (R2) / ICH E6(R2): Good Clinical Practice: Integrated Addendum to ICH E6(R1). Format dokumen klinik yang diacu oleh BPOM adalah Asean Common Technical Dossier/ICH Common Technical Dossier (ACTD/ICH CTD) yang telah termaktub di dalam Lampiran IX Peraturan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia Nomor 24 Tahun 2017 tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat. Dokumen klinik terdiri dari: a. Tinjauan studi klinik (clinical overview) b. Ringkasan studi klinik (clinical summary) c. Matriks studi klinik (tabular listing of all clinical studies) d. Laporan studi klinik (clinical study reports) e. Daftar pustaka 4.2.4. Penilaian Mutu Mutu obat adalah gambaran karakteristik, proses pembuatan, kadar/potensi, cemaran dan stabilitas suatu obat. Oleh karena itu, mutu obat sangat berhubungan dengan khasiat dan keamanannya.

26 dari 82 Dalam pengembangan baru suatu obat, dokumen mutu perlu disusun baik terkait mutu zat aktif maupun terkait dengan mutu produk. Format dokumen mutu yang diacu oleh BPOM adalah ASEAN Common Technical Dossier/ICH Common Technical Dossier (ACTD/ICH CTD) yang memuat dokumen mutu baik untuk zat aktif maupun produk jadi. Dokumen Mutu Zat Aktif: a. Informasi umum b. Proses produksi dan sumber zat aktif c. Karakterisasi d. Spesifikasi dan metode pengujian zat aktif e. Baku pembanding f. Spesifikasi dan pengujian kemasan g. Stabilitas Dokumen Mutu Produk Jadi: a. Pemerian dan formula b. Pengembangan produk c. Proses pembuatan d. Spesifikasi dan metode pengujian eksipien e. Spesifikasi dan metode pengujian obat f. Baku pembanding g. Spesifikasi dan metode pengujian kemasan h. Stabilitas i. Bukti ekivalensi (jika ada) 4.3. Pengawalan Khusus Obat dan Vaksin COVID-19 Pandemi COVID-19 telah mendorong inisiatif penelitian dan pengembangan baik obat dan vaksin untuk tujuan pengobatan dan pencegahan terhadap penyebaran penyakit COVID-19. Pengembangan vaksin COVID-19 saat ini sedang dilakukan di Indonesia oleh beberapa Lembaga Penelitian di Perguruan Tinggi dan

27 dari 82 Pemerintahan sebagai respon terhadap kebutuhan percepatan penanganan pandemi COVID-19. Badan POM mengawal proses pengembangan vaksin sejak dari skala laboratorium hingga skala komersial. Pendaftar wajib melaporkan semua proses produksi dari penentuan seed, pengembangan formula, uji non klinik pada hewan, uji klinik pada manusia di skala pilot hingga skala komersial dan dikeluarkannya persetujuan izin edar. Sebagaimana direkomendasikan oleh WHO dan dilaksanakan oleh beberapa negara lainnya, Badan POM juga menerbitkan Regulasi Emergency Use Authorization (EUA) yaitu mekanisme persetujuan dalam kondisi emergensi/darurat (Gambar 10-11). Pemberian EUA dilakukan dengan mempertimbangkan kondisi kedaruratan di mana pengembangan kandidat obat/vaksin belum selesai, serta jalur persetujuan normal tidak mungkin diterapkan pada kondisi darurat/emergensi. Namun demikian, mutu, keamanan, dan khasiat obat/vaksin harus terjamin. Obat dengan persetujuan EUA harus memenuhi kriteria sesuai dengan ketentuan yang tercantum pada Peraturan Badan POM Nomor 13 Tahun 2021. Setelah menerbitkan EUA, Badan POM tetap melakukan pengawasan post-market yang bertujuan untuk melindungi masyarakat dari produk yang tidak memenuhi syarat, menjamin konsistensi produk pasca pemasaran, dan mendeteksi dini produk palsu, ilegal/tidak terdaftar. Berikut adalah beberapa obat dan vaksin yang telah mendapatkan EUA ditunjukkan: Gambar 10. Daftar obat yang telah mendapatkan EUA

28 dari 82 Gambar 11. Daftar vaksin yang telah mendapatkan EUA per Desember 2022 Di samping itu, untuk menunjang program Vaksinasi Pemberian Dosis Booster oleh pemerintah, Badan POM juga telah menerbitkan persetujuan untuk dosis booster beberapa vaksin COVID-19, yaitu: 1. Vaksin Pfizer (Comirnaty, Pfizer-Biontech Vaccine) 2. Vaksin AstraZeneca (Vaxzevria, COVID-19 AZ Vaccine, Knocavac) 3. Vaksin Sinovac (CoronaVac, Vaksin COVID-19 Bio Farma) 4. Vaksin Moderna 5. Vaksin Zifivax 6. Vaksin Sinopharm 7. Vaksin AWcorna 8. Vaksin Indovac Vaksin COVID-19 yang telah diberikan untuk anak-anak adalah: 1. Vaksin CoronaVac dan Vaksin COVID-19 Bio Farma, dapat diberikan pada anak mulai usia 6 tahun ke atas.

29 dari 82 2. Vaksin Comirnaty/Pfizer, dapat diberikan pada anak mulai usia 12 tahun ke atas 3. Vaksin Covovax PT. Indofarma, dapat diberikan pada anak mulai usia 12 tahun ke atas Persetujuan EUA ini diberikan oleh Badan POM setelah melalui serangkaian evaluasi keamanan, khasiat, dan mutu obat dan vaksin sesuai kaidah internasional serta melibatkan para ahli dan pakar. 4.4. Tools Penilaian Mandiri Pengembangan Vaksin di Lembaga Riset Badan POM senantiasa berkomitmen untuk memfasilitasi pengembangan dan meningkatkan daya saing industri farmasi sesuai Inpres 6/2016, antara lain dengan melakukan percepatan perizinan mulai dari pengembangan/riset, pendampingan hingga hilirisasi hasil riset (mendapat izin edar) dan digunakan oleh masyarakat. Badan POM sebagai regulator di bidang obat, sesuai dengan tugas dan fungsinya selalu mengawal pengembangan vaksin di Indonesia, termasuk Vaksin Merah Putih (VMP) dengan menjadi bagian dari Konsorsium VMP dari unsur pemerintah. Keberhasilan penelitian dan pengembangan vaksin baru membutuhkan upaya bersama secara sinergi, koordinatif dan komunikatif antara pemangku kepentingan terkait yang tergabung dalam sinergi triple helix, yaitu Academia, Business and Government (ABG). Berkaitan dengan hal tersebut, Badan POM mengidentifikasi bahwa tahapan awal yang penting dalam pengembangan vaksin antara lain adalah proses karakterisasi dan penetapan spesifikasi kandidat seed vaksin yang diproses pada skala Laboratorium Lembaga Penelitian sebelum diserahkan ke Industri Farmasi mitra untuk proses upscaling dan selanjutnya. Proses ini sesuai dengan standard dan ketentuan internasional yang berlaku bahwa harus

30 dari 82 dilakukan dengan menerapkan prinsip Good Laboratory Practices (GLP). Standard yang akan digunakan dalam pengawalan pengembangan selanjutnya, disesuaikan dengan perkembangan tahapan yang akan dilakukan, yaitu Good Manufacturing Practice (GMP), Good Clinical Practice (GCP), dan Good Submission Practice (GSubP). Pada umumnya kegagalan dalam proses hilirisasi suatu produk vaksin disebabkan karena pelaksanaan penelitian di awal yaitu penelitian in vitro di laboratorium dan in vivo di hewan tidak dilakukan dengan baik sehingga tidak dapat memenuhi standar untuk di scaling up dalam produksi skala pilot dan skala produksi. Seringkali suatu produk yang diajukan untuk mendapatkan Persetujuan Pelaksanaan Uji Klinik (PPUK) ke Badan POM belum sesuai standar sebagai produk yang dapat digunakan sebagai produk untuk uji klinik, sehingga berpotensi menimbulkan kegagalan dan inkonsistensi data uji klinik. Dalam pendampingan pengembangan vaksin, para peneliti perlu memahami standar yang berlaku dalam persyaratan mutu, keamanan dan kemanfaatan vaksin sejak proses penelitian hingga vaksin siap di hilirisasi dan digunakan masyarakat. Untuk menapis risiko yang dapat terjadi, lembaga riset maupun industri yang melaksanakan pengembangan vaksin harus menerapkan prinsip-prinsip: cara bekerja dalam laboratorium yang Baik (GLP); Cara pembuatan obat yang baik (CPOB); cara Uji Klinik yang baik (CUKB). Dalam upaya mengantisipasi kegagalan produk penelitian untuk dapat dihilirisasi maka Badan POM menyusun buku “Tools Penilaian Mandiri Pengembangan Vaksin di Lembaga Riset” yang dapat digunakan sebagai rujukan oleh Lembaga Riset dalam memastikan setiap tahapan proses yang dilakukan memenuhi standard dan persyaratan pada tahap awal pengembangan suatu vaksin, mulai dari Good Laboratory Practices (GLP), dan Good Manufacturing Practice (GMP). Buku tersebut berisi daftar informasi atau checklist yang merupakan bahan awal kawalan bagi lembaga riset agar dapat

31 dari 82 mengetahui hal-hal yang masih menjadi kesenjangan dan perlu dilengkapi atau diperbaiki sebelum melangkah lebih lanjut ke tahap pengujian secara klinis pada manusia. Selanjutnya, daftar informasi atau checklist pada buku tersebut akan menjadi tools atau sarana untuk melakukan pemetaan kesiapan Lembaga Penelitian yang ada di Indonesia dalam menerapkan GLP dan CPOB, dimulai dari sistem manajemen mutu, laboratorium, peralatan, pengembangan produk hingga pembuatan produk skala laboratorium. Sebagai tambahan, dalam hal memastikan kehalalan produk, ada beberapa hal-hal yang harus diperhatikan dalam pengembangan produk yang halal antara lain 1) bahan baku atau reagen yang digunakan (serum, media, enzim, dan lain-lain), 2) sumber (host) sistem expresi (bakteri, ragi, serangga, atau mamalia), dan 3) alur penelitian pengembangan produk (peralatan, fasilitas, dan lainlain). Ketentuan lebih rinci mengacu pada acuan yang dipakai oleh Badan Penyelenggara Jaminan Produk Halal (BPJPH) pada website www.halal.go.id. 4.5. WHO Target Product Profiles (TPPs) dan Product Profile Characteristics (PPCs) sebagai Planning Tool Pengembangan Obat Target Product Profiles (TPPs) dan Product Profile Characteristics (PPCs) merupakan uraian profil atau karakteristik dari produk target obat untuk penyakit tertentu termasuk tujuan penggunaan, target populasi, keamanan, efikasi dan karakteristik lainnya. TPP sangat bermanfaat sebagai panduan dalam pengembangan obat. Bagi industri, TPP dapat digunakan sebagai planning tool untuk memandu pengembangan obat sesuai karakteristik yang diinginkan. Dalam konteks regulasi, TPP juga dapat digunakan sebagai tool pengembangan obat dalam kaitannya dengan penyerahan dan penilaian berkas produk tersebut. Dalam konteks public health TPP dapat dijadikan pedoman dalam menetapkan target RnD untuk funders dan developers. Dengan demikian TPP dapat mempercepat waktu pengembangan dan

32 dari 82 meminimalkan resiko dan kegagalan dalam pengembangan dan pada akhirnya menghasilkan produk yang optimal [9]. Sebagai tambahan, dalam hal pengembangan obat baru, selain memprioritaskan pada program kesehatan masyarakat yang ditetapkan oleh WHO, para peneliti dapat memprioritaskan pengembangan obat dan vaksin baru sesuai dengan pemetaan kebutuhan pengembangan untuk penanganan penyakit di Indonesia, terutama penyakit tropis, tetapi tidak terbatas kepada penyakitpenyakit lainnya yang menjadi prioritas nasional, seperti obat dan vaksin untuk tuberkulosis dan obat resisten tuberkulosis, malaria, HIV dan penyakit seksual menular, demam berdarah dengue, rabies, hepatitis B dan C, diare, dan neglected tropical diseases (filariasis, cacingan, kusta, dan frambusia), dan obat untuk penyakit tidak menular [10]. WHO telah menerbitkan TPP dan PPCs obat dan vaksin untuk beberapa kategori penyakit, antara lain: a. Antimicrobial resistance b. Buruli Ulcer c. COVID-19 d. Enterotoxigenic E. coli e. HIV/AIDS f. Human African trypanosomiasis g. Influenza h. Leishmaniases i. Lymphatic filariasis j. Malaria k. Measles and Rubella l. Medical devices m. MERS infectio n. Mycetoma o. Onchocerciasis p. Respiratory syncytial virus infection q. Scabies

33 dari 82 r. Schistosomiasis s. Sexually transmitted diseases t. Shigella u. Soil transmitted helminthiasis v. Streptococcus infections w. Tuberculosis x. Yaws y. Zika virus disease Adapun contoh TPP untuk Antibacterial Agents untuk uncomplicated enteric fever, dapat dilihat pada Tabel 1: Tabel 1. TPP for therapy of uncomplicated enteric fever Minimal TPP Preferred TPP Indication for use Suspected or confirmed uncomplicated enteric fever. Suspected or confirmed uncomplicated enteric fever (diagnosed by blood culture). Treatment of acute infection, including prevention of carrier state. Target population Adults, children Adults, children Access and affordability See Introduction and paragraph on Access and affordability. See Introduction and paragraph on Access and affordability. In vitro activity In vitro activity against S. Typhi and S. Paratyphi, low crossresistance to known antibiotic classes, In vitro activity against S. Typhi and S. Paratyphi, no cross-resistance to known antibiotic classes, intracellular activity. Low

34 dari 82 Minimal TPP Preferred TPP intracellular activity. Low propensity for mutational resistance development. propensity for mutational resistance development. Clinical efficacy Non-inferior clinical activity in acute enteric fever to current therapies in susceptible strains, low relapse rate (< 5%), clinical activity in infections due to pathogens resistant to current therapies. Non-inferior clinical activity in acute enteric fever to current therapies in susceptible strains, low relapse rate (< 5%), prevent convalescent faecal shedding, clinical activity in infections due to pathogens resistant to current therapies. Formulation/ presentation Tablets/capsules, injectables Tablets/capsules, paediatric suspension with acceptable taste, injectables Dose Regimen 1–3x daily, treatment duration up to 14 days 1–2x daily, treatment duration up to 7 days Route of Administration Oral, or oral + intravenous (iv) Oral, or oral + iv

35 dari 82 Minimal TPP Preferred TPP Product stability and storage Heat stable, 3-year shelf life in hot tropic/ humid climate (simulated with 30°C and 65% relative humidity). Heat stable, 3-year shelf life in hot tropic/ humid climate (simulated with 30°C and 65% relative humidity). Stability of formulated suspension for multiple days without refrigeration. Pharmacokine tics Pharmacokinetic data available to support use in acute infections, intracellular penetration and biliary excretion. Pharmacokinetic data available to support use in acute infections, including children, older patients (> 65 years), patients with some renal or hepatic insufficiency, intracellular penetration and biliary excretion. Drug interactions Comparable to current therapies, no drugdrug interactions (DDIs) with commonly prescribed drugs in the patient population Comparable to current therapies, no DDIs with commonly prescribed drugs in the patient population.