TIPAJournal_Volume9_Issue1_2021

TIPA JournalThai Industrial
Pharmacist
Association
วารสารเภสชั กรอุตสาหการ

ISSN 2773-9198 (online) Volume 9
Issue 1

March 2021

www.tipa.or.th



Cannabis Testing Standard
beyond the leaf
Millex® filters
Cannabinoid Analysis of Hemp: Milli-Q®
Developing an Efficient HPLC EQ 7000
Method Workflow

Cannabis quality testing is mandated in many
jurisdictions. We offer the most comprehensive selection
of analytical tools to promote safety and efficacy of cannabis
products. From analytical sample prep, to high purity
solvents, columns and certified reference materials, we offer
solutions for your end-to-end cannabis testing workflow
including analysis of terpenes, cannabinoids, pesticides,
mycotoxins and heavy metals, along with cannabis potency
testing

• High Throughput Analysis of Cannabinoids in Cannabis
Products
• Workflows and Procedures for Cannabis Testing and
Analysis

More

Information

Merck Ltd. Thailand

19th Floor, Emporium Tower,
622 Sukhumvit Road, Klongton,
Klongtoey, Bangkok 10110
Tel. : +66 (0) 2667 8000
Fax : +66 (0) 2667 8338
Customer Care Center : +66 (0) 2667 8333
www.merckmillipore.com
Facebook : Merck Thailand : Life Science
Line Official : Merck Thailand

Professional Cleanroom Equipment & Furniture Micron Clean Ltd. are manufacturer in thailand with

more than 10 years of expertise that produce modern
cleanroom equipment based on engineering design,
FDA Thailand,ISPE,GMP standard, and customize for
any area and function.

Biological Safety Cabinet Class II Passbox with Laminar Cart In With Laminar Laminar Air Flow Booth

Automated Dispensing System Water Smoke Generator Furniture Furniture

Tel (+66) 2908-8200

Fax (+66) 2908-8211
[email protected]
1246 M.13 Phaholyothin Rd., Khlong nueng
Khlongluang Pathumthani 12120

www.m-cleans.com

ABOUT THE AUTO-INFO Founded in 1997, The Auto-Info Co., Ltd.

Is engineering and trading company offering Complete Automation Solutions.
“Auto-Info” is dedicated to provide total integrated automation solutions in
the area of Industrial Automation (IA), Building Automation (BA), Terminal
Automation (TA), SCADA, and IT Network Solutions, etc. Our offers include
system design, project management, project implementation, training program,
services & maintenance contract, and product supplier

It is Auto-Info’s commitment to customer satisfaction that makes us to be one of
the market leaders toprovide Complete Automation Solutions to the industries.

Life Science Expertise

Pharmaceutical Industry Higher education laboratories Research facilities Good Distribution Practice
[GDP]
OSD, OLD, OCL Liquid Bio Safety Lab Industrial Lab
Tablet, Injection & Surgery Room Temperature Mapping

Industrial Expertise

High-tech manufacturing Petro-Chem The optical industry Oil & Gas

Electronic/Clean Room Redundant System Lens Tank Farm

CONTACT US: [email protected] www.auto-info.co.th LINE ID : @autoinfo

0-2934-5410-6



บทบรรณาธกิ าร

ในปี พ.ศ. 2564 สมาคมเภสัชกรอุตสาหการ กองบรรณาธิการนำเสนอบทสัมภาษณ์ ภก.
(ประเทศไทย) ไดป้ รับเปลยี่ นรปู แบบของวารสารจาก ธนาธร อุ่นปิโยดม กรรมการผู้จัดการ บริษัท แอโร
แบบพิมพ์เป็นเล่มเป็นรูปแบบออนไลน์ โดยสามารถ แคร์ จำกัด และ บริษัท อินแพคฟาร์มา จำกัด บท
เข้าถึงได้โดยไม่ได้จำกัดเฉพาะสมาชิกของสมาคมฯ ปกิณกะหลากหลายเรื่อง แถมท้ายด้วยภาพกิจกรรม
เท่านั้น เภสัชกรทุกท่าน รวมทั้งผู้สนใจสามารถอ่าน และขา่ วประชาสัมพนั ธ์ของสมาคมฯ
วารสารนี้ได้ผ่านเว็บไซต์ของสมาคม นอกจากนั้น
สมาคมฯ โดยปรับชอื่ วารสารใหมใ่ หส้ อดคล้องกับช่ือ คณะผู้จัดทำหวังเป็นอย่างยิ่งว่าท่านสมาชิกจะ
ของสมาคมฯ ซ่งึ ไดม้ กี ารเปล่ยี นช่อื ไปกอ่ นหนา้ น้ี ได้รับประโยชน์จากวารสารนี้ตามสมควร ทั้งนี้กอง
บรรณาธิการมีความมุ่งมั่นตั้งใจที่จะพัฒนาคุณภาพ
วารสารเภสัชกรอุตสาหการ ปีที่ 9 ฉบับที่ 1 และเนื้อหาให้ดียิ่ง ๆ ขึ้น ทั้งเชิงวิชาการและวิชาชีพ
เดือนมีนาคม พ.ศ. 2564 ประกอบด้วยบทความ และขอน้อมรับข้อเสนอแนะจากท่านผู้อ่าน เพ่ือ
หลากหลาย ทั้งจากท่านผู้ทรงคุณวุฒิ นักวิจัย และ นำมาปรับปรุงคุณภาพของวารสารให้ดียิ่งขึ้นใน
เภสัชกรผู้ปฏิบัติงานวิชาชีพ ในแวดวงเภสัช โอกาสต่อไปเพื่อเป็นประโยชน์สูงสุดแก่มวลสมาชิก
อุตสาหกรรมเช่นเดิม บทความวิชาการสำหรับ และวชิ าชีพเภสัชกรรม 
การศึกษาตอ่ เน่ือง ทางด้านเภสัชกรรมอุตสาหการ 2
เรื่อง หลักการทั่วไปการพัฒนาสูตรตำรับและ ศ.ดร.ภก.พรศกั ดิ์ ศรีอมรศักด์ิ
กระบวนการผลิต และ การปรับกระบวนการทำแห้ง บรรณาธิการ
เยือกแข็งที่เหมาะสม บทความวิชาการ 1 เรื่อง คือ
แผ่นตารางทำการของเอ็กเซลสำหรับการทดสอบ [email protected]
ความสม่ำเสมอของปริมาณยา ตอนที่ 3: การ
ตรวจสอบความถูกต้องของเทมเพลทของแผ่นตาราง
ทำการของเอ็กเซล และบทความเกี่ยวข้องกับ
ประสบการณว์ ชิ าชีพ ได้แก่ ทำไมประเทศไทยจงึ ไมม่ ี
ยาใหม่ ประสบการณ์จากโรงงาน และ Pre-use
post sterilisation integrity testing (PUPSIT) –
Dilemma

วารสารเภสชั กรอุตสาหการ ปที ่ี 9 ฉบบั ท่ี 1 (2564) i

วารสารเภสชั กรอตุ สาหการ

Thai Industrial Pharmacist Association (TIPA) Journal

ISSN 2286-8968

วัตถุประสงค์ บรรณาธกิ าร
วารสารเภสัชกรอุตสาหการ (TIPA Journal) เป็น ศ.ดร. ภก.พรศกั ดิ์ ศรีอมรศกั ดิ์

วารสารทางวิชาการของสมาคมเภสัชกรการ ผู้ช่วยบรรณาธิการ
อุตสาหกรรม (ประเทศไทย) จัดทำขึ้นเพื่อพิมพ์เผยแพร่ ภก.อนวัช มติ รประทาน
ต้นฉบับและบทความที่เกี่ยวข้องกับองค์ความรู้ทางเภสัช ภก.ชัยสัณฑ์ ศรวี ิชชพุ งษ์
อุตสาหกรรม ( industrial pharmacy; manufacturing
pharmacy) เทคโนโลยีเภสัชกรรม (pharmaceutical กองบรรณาธกิ าร
technology) เภสัชการ (pharmaceutics) รวมทั้งเนื้อหา ภญ.โศรดา หวงั เมธีกลุ
และศาสตร์ที่เกี่ยวข้อง เช่น เภสัชตำรับ (pharmacopeia) ผศ.ดร.ภก.สถาพร น่ิมกลุ รัตน์
วิธีปฏิบัติที่ดีทางการผลิต (Good Manufacturing Practice; ผศ.ดร.ภญ.สนุ ทรา เอกอนันตก์ ลุ
GMP) ชีวสมมูล (bioequivalence) การประกนั คณุ ภาพ/การ รศ.ดร.ภก.ศรสี กุล สังข์ทองจนี
ค ว บ ค ุ ม ค ุ ณ ภ า พ ( quality assurance/ quality ภญ.พัฒนา มงั จักร
control) เภสัชภัณฑก์ ัมมันตรังสี (radiopharmaceuticals) ภญ.ปทมุ พร ชนวัฒนะกุล
เภสัชกรรมเช ิงฟิสิกส์ (physical pharmacy) เครื่อง ภก.วทิ ยา นาคาชน
สำอาง (cosmetics) เทคโนโลยีชีวภาพ (biotechnology) ภก.ศรตุ พงึ่ พระ
การเผยแพร่วารสารนี้ทำทั้งในลักษณะรูปเล่ม และในรูป
วารสารอิเล็กทรอนิกส์ (e-journal) ผ่านเว็บไซต์ของสมาคม เจ้าของ
เภสชั กรการอุตสาหกรรม (ประเทศไทย) สมาคมเภสชั กรอตุ สาหการ (ประเทศไทย)
เลขท่ี 40 สุขมุ วทิ 38 (ซอยสนั ตสิ ุข) เขตคลองเตย
วารสารเภสัชกรอุตสาหการ มีวัตถุประสงค์เพื่อเพิ่มพนู กรุงเทพมหานคร 10110
ความรู้ ส่งเสริมวิทยาการและความ ก้าวหน้าทางเภสชั กรรม โทรศัพท์: 0-27135592 โทรสาร: 0-27135593
ที่เกี่ยวข้อง ให้แก่สมาชิกสมาคมเภสัชกรอุตสาหการ อีเมล: [email protected]
(ประเทศไทย) โรงงานยา แหล่งฝึกปฏิบัติงานวิชาชีพ เว็บไซต์: www.tipa.or.th
คณาจารย์ นิสิต/นกั ศกึ ษาเภสัชศาสตร์ นักวิจัย บคุ ลากรทาง
การแพทยแ์ ละสาธารณสุข และผู้สนใจทว่ั ไป

กำหนดการออกวารสาร
วารสารน้ีเปน็ วารสารราย 6 เดอื น มีกำหนดออกปลี ะ 2 คร้ัง
คอื เดอื นมีนาคม และเดอื นกนั ยายน

viiii TIPA Journal Vol. 9 No. 1 (2021)

คำแนะนำสำหรบั ผนู้ พิ นธ์

วารสารยินดีพิจารณาตีพิมพ์ต้นฉบับประเภท นิพนธ์เป็นหมู่คณะ ให้ระบุชื่อ corresponding
ต่างๆ ได้แก่ บทความวิจัย/นิพนธ์ต้นฉบับ (research author ซง่ึ บรรณาธิการสามารถติดต่อได้โดยสะดวก
article/original article) บทความปริทัศน์ (review
article) ป ก ิ ณ ก ะ ( miscellany) จ ด ห ม า ย ถึ ง กองบรรณาธิการขอสงวนสิทธิ์ในการพิจารณา
บรรณาธิการ (Letter to editor) ทกุ บทความจะไดร้ บั และตีพิมพ์ต้นฉบับ/บทความทุกเรื่อง ต้นฉบับที่ส่งมา
การพิจารณาจากกองบรรณาธิการ โดยผู้นิพนธ์ส่ง เพื่อการพิจารณาต้องไม่ใช่ต้นฉบับที่กำลังได้รับการ
ต้นฉบับที่พิมพ์ตามข้อกำหนดของรูปแบบวารสาร พิจารณาอยู่โดยวารสารอื่น เนื้อหาในต้นฉบับควรเกดิ
จำนวน 1 ชดุ พรอ้ มแผน่ ดสิ เก็ตต์หรือซดี ี มายงั จากการสังเคราะห์ความคิดขึ้นโดยผู้นิพนธ์เอง ไม่ได้
ลอกเลียนหรือตัดทอนมาจากบทความอื่นโดยไม่ได้รับ
บรรณาธิการวารสารเภสชั กรอตุ สาหการ อนุญาตหรอื ปราศจากการอา้ งอิงที่เหมาะสม
สมาคมเภสัชกรการอตุ สาหกรรม (ประเทศไทย)
40 สขุ ุมวิท 38 (ซอยสันติสุข) เขตคลองเตย การอา้ งองิ
กรุงเทพมหานคร 10110 การอ้างอิงเอกสารให้ใช้ระบบตัวเลขยก

ทั้งนี้ ต้นฉบับบทความอาจส่งทางไปรษณีย์ (superscript) ระบุที่ท้ายเนื้อหาที่นำมาอ้างอิง เรียง
อิเล็กทรอนิกส์ (e-mail) มายังบรรณาธิการที่ ตามลำดับการอ้างอิงที่ปรากฏในบทความ และนำมา
[email protected] ไฟล์ตน้ ฉบับควรสร้างด้วย รวบรวมไว้ในรายการเอกสารอา้ งอิงที่อยูท่ ้ายเรอื่ ง โดย
โปรแกรม Microsoft Word โดยยึดหลักตอ่ ไปน้ี ใชร้ ปู แบบการอ้างอิงดังตัวอยา่ งตอ่ ไปน้ี
1. Research articles
1. ละเว้นการจัดรูปแบบเอกสารอัตโนมัติ Sriamornsak P, Burapapadh K. Dissolution
(autoformat) เช่น heading และรายการย่อย enhancement of itraconazole by evaporative
อัตโนมัติต่างๆ และไม่ต้องจัดรูปแบบให้เหมือน recrystallization. Chem Eng Res Design 2015;
บทความทเ่ี สร็จสมบรู ณพ์ ร้อมตีพมิ พ์แต่อย่างใด 100(1): 444-451.
2. Book chapters & Books
2. ในการพิมพ์ หากจะเว้นวรรคระหว่างคำหรือ Sriamornsak P, Thongborisute J, Takeuchi H.
ประโยคตอ้ งทำโดยการเคาะ space bar หนง่ึ คร้ัง Liposome-based mucoadhesive formulations
for oral delivery of macromolecules. In:
3. ใช้ตวั อกั ษร TH SarabunPSK ขนาด 14 pt Bernkop-Schnürch A (ed). Oral delivery of
4. ในการสร้างตาราง ต้องสร้างโดยใช้คำสั่งหรือ macromolecular drugs. 2009; New York,
เครื่องมือสร้างตารางของโปรแกรม MS Word ไม่ใช่ Springer, pp. 169-193.
การใช้เครื่องมือในการวาดเส้นหรือวาดรูป เพื่อวาด Patton TC. Paint flow and pigment dispersion:
เสน้ ต่างๆ ประกอบกนั เปน็ ตาราง a rheological approach in coating and ink
ในการสง่ บทความ ผ้นู พิ นธค์ วรแจ้งนามจรงิ และท่ี technology. 1979; New York, Wiley, pp. 126-204.
อยู่ พร้อมสังกัดของผู้นิพนธ์อย่างชัดเจน ในกรณีท่ีมีผู้

วารสารเภสัชกรอุตสาหการ ปีท่ี 9 ฉบับที่ 1 (2564) iii

วรี ะชัย ณ นคร. สวนพฤกษศาสตรส์ มเดจ็ พระนาง เจา้ United States Pharmacopeia 33rd Ed.
สริ กิ ติ ิ์ เลม่ 2. 2539; กรุงเทพมหานคร, โอ เอส พริน้ Philadelphia, National Publishing, 2009.
ต้ิงเฮ้าส์, น. 60,80,103. U.S. Food and Drug Administration. Guide
วงศ์สถิตย์ ฉั่วกลุ , พร้อมจิต ศรลัมพ์, วิชิต เปานิล, รุง่ to inspections of high purity water systems,
ระวี เตม็ ศริ ิฤกษก์ ลุ (บรรณาธกิ าร). สมุนไพรพื้นบ้าน 1993.
ลา้ นนา. 2539; กรงุ เทพมหานคร, อมั รินทร์พริน้ ตง้ิ Pratt TA, Kuckelman JF. The learned
แอนดพ์ บั บลชิ ชิง (มหาชน), น. 55. intermediary doctrine and direct-to-consumer
3. Thesis & Dissertation advertising of prescription drugs. (Accessed on
พนู ศริ ิ อรณุ เนตร. ผลการสอนโดยใช้กระบวนการกลมุ่ 27 June 2003, at http://www.thefederation.
ต่อความร้เู รอื่ งโรคเบาหวาน พฤตกิ รรมการดูแลตนเอง org/documents/pratt.htm)
และการควบคุมโรคของผู้ป่วยเบาหวานชนดิ ไม่พงึ่ ธีรพจน์ ฟกั น้อย. พชื สมุนไพร. (สบื ค้นขอ้ มลู วันที่ 7
อินซลู นิ . วิทยานิพนธ์ พยาบาลศาสตรมหาบณั ฑิต. ธนั วาคม 2548, ที่ http://www.med.tu.ac.th/
กรุงเทพฯ. บัณฑติ วิทยาลยั มหาวทิ ยาลยั มหิดล, Department/Herbs/main.html)
2541. หมายเหตุ: หากมีช่ือผนู้ พิ นธม์ ากกวา่ 6 ทา่ น ให้ระบุ 5
4. Abstracts & Proceedings ช่อื แรก แล้วตามด้วย “และคณะ” หรือ “et al.”
Paeratakul O, Bodmeier R. Microporous
coatings prepared from aqueous latexes. 4 th กติ ตกิ รรมประกาศ
National Meeting of the American Association กติ ตกิ รรมประกาศ (acknowledgements) เพ่ือกล่าว
of Pharmaceutical Scientists, Atlanta. Pharm ขอบคุณบุคคล หน่วยงาน สถาบัน ท่สี นบั สนุนการวิจยั
Res 1989;6(9):S102. ควรอยใู่ นหนา้ สดุ ท้ายของเน้ือความ ควรระบุแหล่งทุน
Bodmeier R, Paeratakul O. Process and ที่สนับสนนุ งานวิจยั
formulation variables affecting the drug
release from beads coated with aqueous ลขิ สทิ ธิ์
ethyl cellulose latexes. Proceedings of the ต้นฉบับที่ได้รับการตีพมิ พใ์ นวารสารนีถ้ ือเป็นสิทธ์ิของ
10th International Pharmaceutical Technology วารสารเภสัชกรอุตสาหการ (ประเทศไทย) การนำ
Conference, Bologna, Italy. Apr. 1991. ข้อความใดๆ ซึ่งเป็นส่วนหนึง่ หรือทั้งหมดของต้นฉบับ
5. Patents ไปตีพิมพ์ใหม่จะต้องได้รับอนญุ าตจากเจ้าของต้นฉบบั
Higuchi T, US Patent 4,439,196 (1984). และวารสารก่อน
6. Others
The United States Pharmacopeial ความรับผิดชอบ
Convention. General information chapter ผลงานและความคดิ เห็นทป่ี รากฏในบทความเปน็ ความ
<1231> water for pharmaceutical purposes. รับผิดชอบของผู้นิพนธ์ ทั้งนี้ไม่รวมความผิดพลาดอัน
เกดิ จากเทคนิคการพิมพ์

viviii TIPA Journal Vol. 9 No. 1 (2021)

บอกกล่าวจากนายกฯ

สวสั ดคี ่ะท่านสมาชกิ และท่านผอู้ ่าน วารสารฉบับนี้ปรับชื่อวารสารเภสัชกรการอุตสาหกรรม
วารสารฉบับนี้เป็นฉบับแรกของปี 2564 ซึ่ง เป็นวารสารเภสัชกรอุตสาหการ ตามชื่อสมาคม และ
จัดทำเป็นวารสารแบบอิเล็กทรอนิกส์ เพื่อให้สมาชิก
สถานการณ์ทั่วโลกยังคงอยู่ในช่วงการระบาดของไวรัส สามารถเข้าถึงข้อมูล และจัดเก็บได้ง่ายขึ้น แต่อย่างไรก็
COVID-19 และในประเทศไทยเองก็พบกับสถานการณ์ ตามในปัจจุบันนี้สมาชิกสามารถดาวน์โหลดวารสารฉบับ
การระบาดของไวรัส COVID-19 ระลอกที่ 2 ซึ่งทำให้ ตีพิมพ์ที่ผ่านมาซ่ึงวางอยู่บนเว็บไซต์ของสมาคมได้ค่ะ
ประชาชนคนไทยยังคงใช้ชีวิตในวิถี New Normal กัน www.tipa.or.th
ต่อไป ในขณะท่ีการพัฒนาวัคซีนของหลายๆบริษัทเพ่ือใช้
ปอ้ งกันการติดเชอ้ื ของไวรัส COVID-19 ไดด้ ำเนินไปและ ในนามสมาคมฯ ขอขอบคุณกองบรรณาธิการ
กำลังอยู่ในระหว่างการขึ้นทะเบียนในประเทศไทย ซ่ึง ผู้เขียนบทความ คณะทำงาน และผู้สนับสนุนในการ
ดิฉันหวังว่าประเทศไทยเราจะมีวัคซีนที่ใช้ในการป้องกัน จัดทำวารสารนท้ี กุ ท่านคะ่
การตดิ เชอ้ื ของไวรสั COVID-19 ในไมช่ ้าน้ี
ภญ.รุ่งนภา อัมรินทรน์ ุเคราะห์
ในปีที่ผ่านมาสมาคมเภสัชกรอุตสาหการ นายกสมาคมเภสชั กรอตุ สาหการ (ประเทศไทย)
(ประเทศไทย) ไดจ้ ดั กิจกรรมสมั มนาออนไลน์เพือ่ ส่งเสริม
เผยแผ่ความรู้ด้านต่างๆ จำนวน 14 ครั้งซึ่งสมาชิกได้ให้
ความสนใจและเข้าร่วมรับฟังเป็นจำนวนมาก และในปี
2564 นี้ สมาคมฯ ยังคงจัดกิจกรรมสัมมนาออนไลน์
ต่อเนือ่ ง เพ่ือสง่ เสรมิ เพิ่มพูนความรู้ทีป่ รับเปลี่ยนไปตาม
สถานการณข์ องโลกในปัจจบุ นั ให้กบั สมาชิกไดร้ บั ทราบ

หวังว่าทุกท่านจะยังคงให้ความช่วยเหลือ
สนับสนุนวารสารเภสัชกรการอุตสาหกรรม เป็นวารสาร
ราย 6 เดือน เริ่มตีพิมพ์เป็นครั้งแรกในเดือนมีนาคม
2556 ฉบับนเ้ี ปน็ ฉบบั ยา่ งเข้าสปู่ ที ี่ 9 แลว้

วารสารเภสัชกรอุตสาหการ ปที ี่ 9 ฉบับท่ี 1 (2564) v

สมาคมเภสชั กรอตุ สาหการ (ประเทศไทย)
Thai Industrial Pharmacist Association

ทป่ี รกึ ษาคณะกรรมการบรหิ ารสมาคมเภสชั กรอตุ สาหการ (ประเทศไทย)

1. ศ.ดร. ภญ.กาญจน์พมิ ล ฤทธเิ ดช
2. ภก.เกษม กาญจนวงศ์
3. ศ.(พเิ ศษ) ดร. ภก.จอมจิน จันทรสกุล
4. ดร.ภก.นลิ สุวรรณ ลลี ารัศมี
5. ภก.ปราโมทย์ ชลยุทธ์
6. ภก.ปรญิ ญา เปาทอง
7. ภก.วรี ยทุ ธ จิรรศั ม์ิ
8. ภก.ศุภชยั สายบวั
9. ภญ.โศรดา หวงั เมธีกุล
10. ผศ.ดร. ภก.สถาพร นิ่มกุลรัตน์
11. ศ.เกียรตคิ ณุ ดร. ภก.สมพล ประคองพันธ์
12. ศ.(พเิ ศษ) ดร. ภญ.สุมนา ขมวิลยั
13. ภก.อรรถพล อุดมวณชิ
14. ภญ.อิษฎา ศริ ิมนตรี

คณะกรรมการบรหิ าร สมาคมเภสชั กรอตุ สาหการ (ประเทศไทย) พ.ศ. 2563-2565

1. ภญ.รงุ่ นภา อัมรนิ ทรน์ เุ คราะห์ นายกสมาคมฯ

2. ภญ.กนกวรรณ ประสทิ ธิ์พร อปุ นายก

3. ศ.ดร.ภก.พรศักด์ิ ศรีอมรศักด์ิ อุปนายก

4. ดร.ภญ.สภุ าณี ดวงธรี ปรีชา กรรมการ

5. ภญ.สดุ า ไพศาลชชั วาล กรรมการ

6. ภญ.สุพรรณกิ าร์ จันทรมานิตย์ กรรมการ

7. ภญ.ปทุมพร ชนวัฒนะกลุ กรรมการ

8. ภก.ประเสริฐ เลิศเลอพันธ์ กรรมการและฝา่ ยเทคโนโลยีสารสนเทศ

9. ภญ.วรรณี ผาณิตพงศ์ กรรมการและปฏคิ ม

10. ภญ.พัฒนา มงั จักร กรรมการและเหรญั ญกิ

11. ภก.ทรงเกยี รติ เกยี รตพิ รศิริ กรรมการและประชาสัมพันธ์

12. ภก.อาทิตย์ สอดแสงอรุณงาม กรรมการและนายทะเบียน

13. ภก.กฤตกร ภมู ิวงศพ์ ิทกั ษ์ กรรมการฝา่ ยวชิ าชพี

14. ภญ.พรอ้ มพร จำนงธนาโชติ กรรมการฝา่ ยวชิ าการ

15. ภญ.นพวรรณ อังกรู ศันสนีย กรรมการและเลขาธกิ าร

vviii TIPA Journal Vol. 9 No. 1 (2021)

สารบญั

บทบรรณาธกิ าร...........................................................................................................................................i
ข้อมลู วารสาร กองบรรณาธิการ..................................................................................................................ii
คำแนะนำสำหรับผู้นพิ นธ์...........................................................................................................................iii
บอกกลา่ วจากนายกฯ................................................................................................................................ v
รายนามคณะกรรมการที่ปรึกษา และคณะกรรมการบริหารสมาคมฯ....................................................... vi
สารบญั .....................................................................................................................................................vii

บทความวชิ าการสำหรับการศกึ ษาต่อเนอ่ื ง
หลกั การท่ัวไปของการพัฒนาสูตรตำรบั และกระบวนการผลติ ................................................................... 1

พฤกษ์ อภลิ าศมงคล และ นิติ สนั แสนดี
การปรับกระบวนการทำแห้งแบบเยือกแข็งทเี่ หมาะสม ...........................................................................18

อนวชั มติ รประทาน

บทความวชิ าการ
แผ่นตารางทำการของเอก็ เซลสำหรับการทดสอบความสม่ำเสมอของปรมิ าณยา (Excel Spreadsheets
for Uniformity of Dosage Units Testing) ตอนที่ 3: การตรวจสอบความถกู ตอ้ งของเทมเพลทของ
แผ่นตารางทำการของเอ็กเซล.................................................................................................................. 28

ภูรวิ ฒั น์ ลสี้ วัสดิ์

บทความทวั่ ไป/ประสบการณว์ ชิ าชีพ
Pre-use Post Sterilization Integrity Testing (PUPSIT) – Dilemma .............................................46

Somasundaram G (Som)
ทำไมประเทศไทยจึงไมม่ ียาใหม่...............................................................................................................49

ธนโชติ เรืองสาตรา
ประสบการณจ์ ากโรงงาน.........................................................................................................................54

จอมจิน จันทรสกลุ

วารสารเภสัชกรอุตสาหการ ปีที่ 9 ฉบบั ที่ 1 (2564) vii

ปกณิ กะ
บทสมั ภาษณ์ ภก.ธนากร อนุ่ ปโิ ยดม
กรรมการผูจ้ ดั การ บรษิ ทั แอโรแคร์ จำกดั และ บริษทั อินแพคฟารม์ า จำกดั ........................................66

กองบรรณาธิการ

ประชาสัมพันธ์
ภาพกจิ กรรมของสมาคมฯ ......................................................................................................................71

กองบรรณาธิการ
แสดงความยินดกี บั ภก.ธนากร อุ่นปโิ ยดม...............................................................................................85

กองบรรณาธิการ
แสดงความยนิ ดีกับ ภก.บญุ ฤทธิ์ กิจเจรญิ โรจน์ .......................................................................................86

กองบรรณาธกิ าร
แสดงความยินดกี บั ภก.ลอื ชา วรววิ รรธน์................................................................................................87

กองบรรณาธกิ าร
แสดงความยนิ ดีกับ รศ.ดร.ภก.กัมปนาท หวลบุตรา ................................................................................88

กองบรรณาธิการ
แสดงความยินดีกับ ภญ.พลตรหี ญงิ อิษฎา ศริ มิ นตรี...............................................................................89

กองบรรณาธกิ าร
แก้คำผิด................................................................................................................................................... 90

กองบรรณาธกิ าร

viii TIPA Journal Vol. 9 No. 1 (2021)

บทความวิชาการสำหรับการศึกษาตอ่ เน่ือง

รหัส 2004-1-000-001-04-2564
หน่วยกิตการศึกษาต่อเนอ่ื ง 2.5 หน่วยกิต
วนั ทรี่ ับรองบทความ: 1 เมษายน 2564
วนั ทหี่ มดอาย:ุ 31 มีนาคม 2565

สมาชกิ สมาคมเภสชั กรอุตสาหการ (ประเทศไทย) สามารถเขา้ ทำแบบทดสอบผ่านเวบ็ ไซตข์ องศูนยก์ ารศกึ ษา
ตอ่ เนอ่ื งทางเภสัชศาสตร์ (http://www.ccpe.pharmacycouncil.org/)

เรือ่ ง
หลกั การทัว่ ไปของการพฒั นาสตู รตำรบั และกระบวนการผลิต
ผู้เขยี น
ภก. พฤกษ์ อภิลาศมงคล และ ภก. นติ ิ สนั แสนดี
วัตถุประสงคเ์ ชงิ พฤติกรรม

1. เพื่ออธิบายหลกั การพืน้ ฐานของการพฒั นาสตู รตำรับและกระบวนการผลติ
2. เพ่อื สนบั สนนุ การนำหลกั การและแนวคดิ ตา่ งๆดา้ นสูตรและกระบวนการผลิตไปประยุกต์ใชจ้ ริง
คำสำคญั
ขนาดรุ่นการผลิตยา กระบวนการผลติ ยา การตรวจสอบความถูกต้องของกระบวนการผลิตยา

วารสารเภสัชกรอตุ สาหการ ปที ่ี 9 ฉบบั ท่ี 1 (2564) 1

บทความการศึกษาต่อเน่ือง (CPE)

หลกั การทัว่ ไปของการพัฒนาสูตรตำรบั และกระบวนการผลิต
General principles of formulation and manufacturing process development

ภก. พฤกษ์ อภลิ าศมงคล
องคก์ ารเภสัชกรรม
e-mail: [email protected]

ภก. นติ ิ สนั แสนดี
องค์การเภสชั กรรม
e-mail: [email protected]

บทคัดย่อ
การผลิตยาตั้งแต่ขั้นตอนการวิจัยและพัฒนา จนถึงการผลิตยาเพื่อจำหน่าย ในแต่ละขั้นมีข้อกำหนดและมุมมองที่
แตกต่างกัน โดยในการผลิตยารุ่นทดลอง มีการผลิตยาในปริมาณน้อยเพื่อศึกษาวิจัย (Lab scale) โดยการทดสอบ
ความคงที่ของสูตรตำรับยา และวางแผนควบคุมการผลิตเพื่อให้กระบวนการผลิตสามารถนำไปใช้ได้จริง ส่วนการ
ผลิตยาในปริมาณที่มากขึ้น คือรุ่นการผลิตนำร่อง (Pilot scale) หรือรุ่นการผลิตเพื่อจำหน่าย (Production หรือ
Commercial scale) เป็นการพัฒนากระบวนการผลิตโดยใช้พื้นฐานจากการศึกษาวิจัย แต่อาจมีการปรับเปลี่ยน
อุปกรณ์หรือกระบวนการผลติ ไปจากเดิมเพือ่ ให้สามารถผลิตยาได้ในปริมาณที่มากขึ้น โดยในการผลิตยาแตล่ ะรุ่นที่
กล่าวมานั้น จะสอดคล้องกับการจัดทำรายงานการตรวจสอบความถูกต้องของกระบวนการผลิต ซึ่งเป็นข้อมูลท่ี
ผู้ผลิตยาจะต้องรายงานต่อสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา เพื่อยืนยันว่ากระบวนการผลิตดังกล่าวถูกต้อง
คงที่ สม่ำเสมอ และสามารถนำไปใช้ผลติ ผลิตภัณฑย์ าที่มคี ณุ ภาพได้

2 TIPA Journal Vol.9 No. 1 (2021)

ขนาดรุ่นการผลติ (batch size) 1. รุ่นการผลิตในห้องปฏิบตั ิการ
รุ่นการผลิตในห้องปฏิบัติการ เป็นการผลิตยา
หมายถึง ปริมาณการผลิตของผลิตภัณฑ์ ซึ่งเกิดจาก ตัวอย่างเพื่อการวิจัยและพัฒนาสูตรตำรับยา มี
กระบวนการผลิตที่ทำให้ได้ผลิตภัณฑ์ยาตาม จดุ ประสงคห์ ลกั เพื่อตรวจสอบความเข้ากันได้ของตัว
ข้อกำหนดมาตรฐาน การผลิตยาในปัจจุบันเริ่มต้น ยาสำคัญกับสารเพิ่มปริมาณ (excipients) ในตำรับ
จากรุ่นการผลิตในห้องปฏิบัติการ (lab scale) รุ่น การศึกษาทดลองจากยาตัวอย่างจะทำให้สามารถ
การผลิตต้นแบบ (pilot scale) จนถึงรุ่นการผลิต กำหนดขั้นตอนของการผลิต ลำดับขั้นของการผสม
เพื่อจำหน่าย (commercial scale) ซึ่งทั้งสามรุ่น ตัวยาสำคัญกับสารเพิ่มปริมาณ เครื่องมือที่นำมาใช้
การผลิตที่กล่าวมานัน้ มีความแตกต่างกันในเรือ่ งของ ในแต่ละขัน้ ตอน สิ่งทีต่ อ้ งควบคมุ ในระหวา่ งการผลิต
กระบวนการ ในการเพิ่มปริมาณการผลิตแต่ละคร้ัง จนถึงการตั้งข้อกำหนดของผลิตภัณฑ์ยา (finished
จะส่งผลให้คุณภาพของผลิตภัณฑ์ยาเปลี่ยนแปลงไป product specification) [1-3, 4]

[1-3, 4 ]

2. รนุ่ การผลติ ต้นแบบ ดำเนินการวางแผนในแต่ละขั้นของการเปลี่ยนแปลง
รุ่นการผลิตตน้ แบบ เป็นการผลิตเพื่อยืนยันวา่ ขอ้ มูล ขนาดรุน่ การผลิตอย่างเหมาะสมและเพยี งพอต่อการ
สูตรยา ขั้นตอนการผลิต และการควบคุมปัจจัยต่าง ควบคุมคุณภาพ รวมถึงการตรวจสอบความถูกต้อง
ๆ ในระหว่างการผลิต ที่พัฒนาจากรุ่นการผลิตใน ของกระบวนการผลิต ซึ่งการดำเนินการดังกล่าว
ห้องปฏิบัติการ มีประสิทธิภาพเพียงพอสำหรับการ สามารถแบ่งได้เป็น 3 กระบวนการ ได้แก่ การ
นำไปใชก้ ับรนุ่ การผลติ เพอ่ื จำหนา่ ยได้ [1-3, 4] ออกแบบกระบวนการ (process design) การตรวจ
3. รุ่นการผลิตเพื่อจำหน่าย (production scale รับรองกระบวนการ (process qualification) และ
หรอื commercial scale) การพิสูจน์ยืนยันกระบวนการอย่างต่อเนื่อง
รุ่นการผลิตเพื่อจำหน่าย หมายถึงการผลิตภาย (continued process verification) [1-2, 4]
หลังจากผลิตภัณฑ์ยาได้รับอนุมัติทะเบียนยาแล้ว ปริมาณการผลิตยาในรุ่นการผลิตต้นแบบนั้นอาจ
ผู้ผลติ ต้องทำการผลิตตามข้อมูลสูตรยา สถานที่ผลติ
กระบวนการผลิต เครื่องมือและอุปกรณ์, ตลอดจน ผลิตขึ้นมาเพียงจำนวนหนึง่ แต่ในรุ่นการผลิตยาเพือ่
การควบคุมขั้นตอนสำคัญระหว่างการผลิต ตามที่
ได้รับอนุญาตจากสำนักงานคณะกรรมการอาหาร จำหน่าย รุ่นการผลิตอาจเพิ่มเป็น 10 เท่าหรือ 100
และยา [1-3, 4]
การวางแผนและดำเนินการในแต่ละขั้นตอนของ เท่าจากเดิม ดังนั้นผู้ผลิตอาจจำเป็นต้องปรับเปลี่ยน
การผลิตยา
ในการเปล่ยี นแปลงขนาดรุ่นการผลิตจากรุ่นการผลิต อุปกรณ์หรือขั้นตอนบางอย่างเพื่อให้สามารถผลิตยา
ในห้องปฏิบัติการ เป็นรุ่นการผลิตต้นแบบ จนถึงรุ่น
การผลิตเพื่อจำหน่ายนั้น ผู้ผลิตยาจำเป็นต้อง ได้ตามปริมาณที่ต้องการ ซึ่งการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้

ต้องอาศัยหลักการและเหตุผลรองรับที่เพียงพอ

รวมถึงมกี ารวางแผนและตรวจสอบอยา่ งสม่ำเสมอ [1-

3, 4]

วารสารเภสชั กรอตุ สาหการ ปที ี่ 9 ฉบบั ที่ 1 (2564) 3

1. การออกแบบกระบวนการ • ก า ร พ ั ฒ น า ส ู ต ร ต ำ ร ั บ ( formulation
การออกแบบกระบวนการ มีจดุ ประสงค์เพ่ือทำความ development); การคัดเลอื กสว่ นประกอบในตำรับ
เข้าใจพื้นฐานของผลิตภณั ฑย์ าและกระบวนการผลิต ส่งผลโดยตรงกับความสามารถในการผลิต ในการ
เช่น รูปแบบยา (dosage form) ปัจจัยที่ส่งผล พัฒนาสูตรตำรับควรคำนึงถงึ หนา้ ที่และความเข้ากัน
กระทบต่อคณุ ภาพวตั ถุดิบหรือผลติ ภณั ฑย์ า ขั้นตอน ได้ระหว่างตัวยาสำคัญกับสารเพิ่มปริมาณในตำรับ
การผสมสารเพิ่มปริมาณ เครื่องมือที่ใช้ในการผลิต เพื่อให้ส่วนประกอบแต่ละชนิดสามารถทำหน้าที่ได้
และปัจจัยแวดล้อมของการผลิต เป็นต้น การ อย่างมีประสิทธิภาพ เช่น หากสารเพิ่มปริมาณใน
ออกแบบกระบวนการที่ดีควรคำนึงถึงปัจจัย 2 ตำรบั มีการสลายตวั แลว้ ทำให้การหาปรมิ าณ (assay)
ประการ ได้แก่ ปัจจัยท่ีมีผลกระทบต่อการผลิต และ ของตัวยาสำคัญลดลง ผู้ผลิตควรเลือกสารเพ่ิม
การวางแผนควบคุมปัจจัยที่มีผลต่อการผลิต การ ปริมาณชนิดอื่นที่ทำหน้าที่เดียวกันมาใช้ทดแทน
พิจารณาปัจจัยที่มีผลกระทบต่อการผลิตอย่าง หรือหากไม่สามารถหลีกเลี่ยงได้ ผู้ผลิตควรศึกษา
ครอบคลุมตั้งแต่ในรุ่นการผลิตในห้องปฏิบัติการ เพิ่มเติมถึงปริมาณที่เหมาะสมของสารเพิ่มปริมาณ
จนถึงรุน่ การผลิตเพือ่ จำหนา่ ย จะชว่ ยให้ผูผ้ ลิตทราบ ดังกล่าวที่สามารถใช้ได้โดยไม่กระทบกับข้อกำหนด
ความเหมาะสมของเครือ่ งมือและอุปกรณ์ และปจั จัย ด้านคุณภาพของตัวยาสำคัญหรือความคงสภาพของ
ที่ต้องระมัดระวังในระหว่างการผลิต ซึ่งนำไปสู่การ ผลิตภณั ฑ์ จากน้ันจึงทดลองผลติ ยาในร่นุ การผลิตใน
วางแผนควบคุมปัจจัยทมี่ ีผลต่อการผลิตได้ [1-2, 4] หอ้ งปฏบิ ัติการ โดยอ้างอิงจากกระบวนการผลิตอ่ืนท่ี
1.1 การพิจารณาปัจจัยทม่ี ผี ลกระทบต่อการผลติ คล้ายคลึงกัน เพื่อพิจารณาปัจจัยหรือความเสี่ยงท่ี
• วตั ถดุ บิ ตวั ยาสำคัญ (drug substance); สมบัตขิ อง อาจเกิดในผลิตภัณฑ์นั้นก่อน อย่างไรก็ตาม เมื่อมี
ตัวยาสำคัญที่มีผลกระทบต่อกระบวนการผลิตและ การผลิตในระดับรุ่นการผลิตต้นแบบ หรือรุ่นการ
คุณภาพของผลิตภัณฑ์ยา เช่น การละลาย ขนาด ผลิตเพื่อจำหน่ายแล้ว ผู้ผลิตควรทำการพิจารณา
และรูปร่างของอนุภาค พหุสัณฐาน การไหล ความเสี่ยงน้ันซ้ำอีกคร้ัง [1- 2, 4]
ความสามารถในการตอกเม็ด และความเข้ากนั ได้กบั
สารเพิ่มปริมาณในตำรับ เป็นต้น ปัจจัยต่าง ๆ ที่พบ • ก า ร พ ั ฒ น า ก ร ะ บ ว น ก า ร ( process
ในขั้นตอนนี้จะช่วยกำหนดพารามิเตอร์ในการ development); ในแต่ละขั้นของการผลิต ผู้ผลิต
ควบคุมคุณภาพของวัตถุดิบตัวยาสำคัญ เช่น การ ควรศึกษาผลกระทบที่เกิดจากการเปลี่ยนแปลง
ตรวจสอบขั้นตอนการสังเคราะห์ตัวยาสำคัญ หรือ ขนาดรุ่นการผลิตตง้ั แต่ รนุ่ การผลติ ในหอ้ งปฏิบัตกิ าร
การกำหนดค่าสารเจือปน ( impurities หรือ รุ่นการผลิตต้นแบบ จนถึงรุ่นการผลิตเพื่อจำหน่าย
residual solvents) [1-2, 4] เช่น การเปลี่ยนแปลงเครื่องมือในการผลิตจะต้องมี
การระบเุ หตุผลประกอบไว้อยา่ งเหมาะสม หรอื พารา
4 TIPA Journal Vol.9 No. 1 (2021)

มิเตอร์สำคัญที่ต้องมีการควบคุมในขั้นตอนวิกฤติ ท่มี า: annex C - ASEAN guideline on
(critical steps) ในกระบวนการผลิตอาจตรวจสอบ submission of manufacturing process
พบได้เพียงในรุ่นการผลิตเพื่อจำหน่ายเท่านั้น เป็น validation data for drug registration [1]
ต้น ดังนั้นการตรวจสอบความถูกต้องของ
กระบวนการผลิต จึงเป็นสิ่งสำคัญที่ผู้ผลิตยาจะต้อง จากรูปจะพบว่า ขนาดของแกรนูลและปริมาณของ
ทำก่อนการปล่อยผ่านผลิตภัณฑ์ออกสู่ท้องตลาด สารเพิ่มปริมาณ A ในตำรับ จะทำให้ค่าการละลาย
เพอ่ื ใหม้ น่ั ใจว่ากระบวนการผลิตน้นั สามารถผลติ ยาที่ ของผลิตภัณฑ์เปลี่ยนแปลงไป ซึ่งข้อมูลนี้จะทำให้
มคี ณุ ภาพออกมาได้จรงิ [1-2, 4] ผู้ผลิตสามารถตัดสินใจเลือกขนาดของแกรนูล และ
ปรมิ าณที่เหมาะสมของสารเพ่มิ ปรมิ าณ A ทท่ี ำให้ได้
• พื้นที่การออกแบบ (design space); หมายถึงการ ผลิตภัณฑ์ยาท่ีละลายมากกว่ารอ้ ยละ 80 [1-2, 4]
พิจารณากำหนดปัจจัยต่าง ๆ ที่มีผลในกระบวนการ พนื้ ทก่ี ารออกแบบดังกลา่ วอาจทำในการผลิต รนุ่ การ
ผลิต รูปแบบเครื่องมอื และอุปกรณ์ท่ีใช้ หรือรูปแบบ ผลิตในห้องปฏิบัติการ หรือรุ่นการผลิตต้นแบบก็ได้
ของเครอ่ื งมอื ท่ใี ช้ จนถงึ สตู รคำนวณทไี่ ม่ซบั ซ้อนมาก แต่อย่างไรก็ตาม ควรมีการตรวจสอบในรุ่นการผลิต
นัก เช่น การกำหนดช่วงเวลาในการผสม หรือการ เพื่อจำหน่ายเสมอ และผู้ผลิตควรแน่ใจว่ารายงาน
กำหนดขนาดของเครือ่ งมือที่ใช้ผสม เป็นต้น แต่หาก การตรวจสอบนั้นไม่ขัดกับรายงานการตรวจสอบ
ปัจจัยดังกล่าวมีความซับซ้อน ผู้ผลิตอาจต้องใช้การ ความถกู ตอ้ งของกระบวนการผลิต [1-2, 4]
คำนวณทางสถิติมาประกอบการทดลองก่อนที่จะ 1.2 การวางแผนควบคุมปจั จยั ที่มีผลต่อการผลิต
กำหนดพื้นที่การออกแบบนั้น เช่น การเปรียบเทียบ • เม่อื สูตรตำรับยาและปจั จัยควบคมุ ระหว่างการผลติ
ผลของการทำแกรนูล ที่มีผลกระทบกับค่าการแตก คงที่แล้ว สิ่งที่ต้องพิจารณาเป็นลำดับต่อมาคือการ
ตัวของผลิตภัณฑ์ ปัจจัยที่เกิดในขั้นตอนการทำ กำหนดแผน เพื่อควบคุมให้มีผลกระทบจากปัจจัยท่ี
แกรนูล อาจแสดงในรูปของพารามิเตอร์ต่าง ๆ เช่น กล่าวมาในข้างต้นให้นัอยที่สุด ได้แก่ ส่วนประกอบ
ขนาดของแกรนูล (parameter 1) หรือ ปริมาณของ ในตำรับ อุปกรณ์การผลิต ปัจจัยที่ต้องควบคุมใน
สารเพิ่มปริมาณ A (parameter 2) ดังแสดงในรูป ระหว่างการผลิต บุคลากร และสภาวะแวดล้อม การ
ตอ่ ไปนี้ [1-2, 4] ควบคุมปัจจัยเหล่านี้ให้อยู่ในเกณฑ์มาตรฐานได้จะ
ทำใหส้ ามารถผลติ ยาออกมาได้อย่างมคี ณุ ภาพ [1-2, 4]
พน้ื ที่การออกแบบและการวางแผนเพื่อควบคมุ ปจั จัย
ที่มีผลต่อการผลิต ควรมีการตรวจสอบซ้ำเป็นระยะ
และสามารถเปลี่ยนแปลงหรือปรับปรุงเน้ือหาได้เม่อื
ผผู้ ลติ มีความเขา้ ใจเก่ียวกบั กระบวนการหรอื อปุ กรณ์
ที่ใช้ในการผลิตมากขึ้น ซึ่งการเปลี่ยนแปลงดังกล่าว

วารสารเภสัชกรอตุ สาหการ ปที ่ี 9 ฉบบั ท่ี 1 (2564) 5

สามารถเกิดขึ้นได้ตลอดวงจรชีวิตของผลิตภัณฑ์ยา นำไปสู่การจัดทำแผนแมบ่ ทของการตรวจสอบความ
ถกู ตอ้ ง (validation master plan; VMP) ซึ่งอธิบาย
[1-2, 4] ขั้นตอนการผลิต สภาวะแวดล้อมของการผลิต
แผนการสุ่มตัวอย่าง หัวข้อการทดสอบระหว่าง
2. การตรวจรับรองกระบวนการ ( process กระบวนการ หลกั การและเหตผุ ลประกอบ ซ่งึ ข้อมูล
qualification) เหล่านี้จะช่วยให้ผู้ผลิตเหน็ ภาพรวมและปัจจัยที่ควร
การตรวจรบั รองกระบวนการมีจุดประสงคเ์ พ่อื พสิ จู น์ คำนึงถึงในกระบวนการผลิตได้ชัดเจน การตรวจ
วา่ การการออกแบบกระบวนการนั้นสามารถนำไปใช้ รับรองกระบวนการที่ดีควรใช้สถานที่ สภาวะ
ผลิตยาเพื่อจำหน่ายได้ และสามารถทำซ้ำได้ อุปกรณ์ และบุคลากรเดียวกับในการผลิตเพื่อ
ประกอบด้วย การกำหนดเครื่องมือและอุปกรณ์ที่ใช้ จำหนา่ ย [1-2, 4]
ในกระบวนการผลิต และการตรวจรับรองสมรรถนะ
ข อ ง ก ร ะ บ ว น ก า ร ( process performance เนื้อหาในรายงานการตรวจรับรองสมรรถนะของ
qualification; PPQ) โดยการกำหนดเครื่องมือท่ี กระบวนการผลิตควรเป็นข้อมูลสรุปและวิเคราะห์
เหมาะสมสำหรบั แต่ละกระบวนการการผลิตยา และ จากผลที่ได้จากการออกแบบกระบวนการ รวมถึงส่งิ
ทดลองใช้ให้มั่นใจว่าสามารถใช้งานได้จริง เช่น การ ท่ไี มเ่ ป็นไปตามแผน หรอื สง่ิ ทเี่ กิดขึ้นนอกเหนือจากท่ี
ทดสอบการทำงานของเครื่องมือผสมเมื่อมีปริมาณ คาดการณ์ไว้ ผู้ผลิตควรรายงานแผนการแก้ไขและ
ส่วนผสมเต็มความจุสูงสุดของตัวเครื่อง หรือการ ขอ้ กำหนดเบอ้ื งต้นอย่างครา่ ว ๆ ไว้ด้วย เพ่ือเป็นแนว
ทดสอบให้เครื่องมือหยุดการทำงานชั่วคราวในขณะ ทางการดำเนินการสำหรับการผลิตในครั้งถัดไป [1-2,
ผสม เปน็ ต้น [1-2, 4]
การตรวจรับรองสมรรถนะของกระบวนการจะต้อง 4]
ดำเนินการให้แล้วเสร็จก่อนเริ่มการผลิตยาเพ่ือ
จำหน่าย โดยแต่ละหัวข้อควรมีการศึกษาข้อมูลให้ 3. การพิสูจน์ยืนยันกระบวนการอย่างต่อเนื่อง
เพียงพอสำหรับนำไปใช้ในการผลิต หัวข้อในการ (continued process verification)
ทดสอบสมรรถนะดังกล่าวอาจมีเกณฑ์ทดสอบ หมายถึง การตรวจสอบความถูกต้องของ
เข้มงวดมากกว่าในการผลิตเพื่อจำหน่าย เช่น มีการ กระบวนการผลิตที่เกิดหลังจากมีการตรวจรับรอง
เก็บจำนวนตัวอย่างเพื่อวิเคราะห์มากกว่า มี กระบวนการมาแล้วอย่างน้อยหนึ่งครั้ง เพ่ือ
พารามิเตอร์และหัวข้อทดสอบเข้มงวดกว่า เป็นต้น รับประกันว่าระบบคุณภาพ (quality system) ของ
การกำหนดพารามิเตอร์และเกณฑ์ในการทดสอบ โรงงาน สามารถควบคมุ กระบวนการ เคร่ืองมอื และ
หรอื พจิ ารณาควรมเี หตผุ ลรองรับ โดยเหตผุ ลดงั กลา่ ว สภาวะต่าง ๆ ได้ โดยระบบคุณภาพที่ดีจะช่วยให้
อาจมาจากการการศึกษาวิจัยก็ได้ เช่น การกำหนด ผู้ผลิตสามารถตรวจจับเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์และ
ปริมาณตัวอย่างที่ควรสุม่ ขนาดการผลิตที่เหมาะสม วิธีการดำเนินการเพื่อแก้ปัญหาได้ ข้อมูลที่ได้รบั จาก
สำหรับรุ่นการผลิตต้นแบบ เป็นต้น ข้อมูลเหล่านี้จะ

6 TIPA Journal Vol.9 No. 1 (2021)

การตรวจสอบยืนยันกระบวนการอย่างต่อเนื่องจะ สอดคล้องกับการตรวจสอบความถูกต้องของ
ช่วยให้เห็นแนวโน้มของการผลิต การควบคุมสภาวะ กระบวนการผลิตในรนุ่ การผลิตเพื่อจำหน่าย [1-2, 4-6]
และการใช้เคร่อื งมือต่าง ๆ จนกระทัง่ ได้ผลิตภัณฑ์ยา การตรวจสอบความถูกต้องของกระบวนการผลิต
สำเร็จรูป การสุ่มตัวอย่าง ในการทดสอบความ เพื่อให้มั่นใจว่ากระบวนการผลิตนั้นมีสมรรถนะ
ถูกต้องแบบต่อเนื่องนี้ ยังคงใช้เกณฑ์การทดสอบ เพียงพอ และสามารถรองรับการผลิตได้อย่างคงที่
อย่างเข้มงวดมากกว่าในรุ่นการผลิตเพื่อจำหน่าย โดยทั่วไปแล้ว รายงานการตรวจสอบความถูกต้อง
เช่นเดียวกับการจัดทำข้อมูลการตรวจรับรอง ของกระบวนการผลิตประกอบด้วยแผนการ
กระบวนการ และอาจต้องทำซ้ำจนกว่าพารามิเตอร์ ตรวจสอบความถูกต้อง และผลการดำเนินการผลิต
เหล่านั้นจะคงที่ และสามารถประยุกต์ให้ดำเนินการ ในรุ่นการผลิตเพื่อจำหน่าย จำนวน 3 รุ่นการผลิต
ในการผลิตเพื่อจำหน่ายได้ แต่หลักเกณฑ์หรือ ต่อเนอื่ งกนั [1-2, 4-6]
ขอ้ กำหนดตา่ ง ๆ ควรมกี ารตรวจสอบซ้ำอยู่เปน็ ระยะ
อย่างน้อยปีละหนึ่งครั้ง ขึ้นอยู่กับความเสี่ยงของ การตรวจสอบความถูกต้องของการผลิตใน
อุปกรณ์และกระบวนการ เช่น พารามิเตอร์วิกฤต อุตสาหกรรมยา สามารถแบ่งออกได้เป็น
(critical parameters) อาจมีความถี่ในการทบทวน • การตรวจสอบความถูกต้องก่อนการผลิตเพ่ือ
มากกว่าพารามิเตอร์ทวั่ ไป ซึ่งข้อมลู เหล่าน้ีจะช่วยให้ จําหน่าย (prospective validation) หมายถึงการ
ผู้ผลิตสามารถตัดสินใจเพิ่ม - ลดเกณฑ์ในการ ตรวจสอบความถูกต้องที่ทําก่อนการผลิตเพื่อ
ทดสอบไดใ้ นอนาคต [1-2, 4] จาํ หน่าย
• การตรวจสอบความถูกต้องพร้อมการผลิตเพื่อ
การตรวจสอบความถูกต้องของกระบวนการผลิต จำหน่าย (concurrent process validation) คือ
(process validation) การตรวจสอบความถกู ตอ้ งทใี่ ช้ข้อมูลจากรนุ่ การผลติ
ใน เ อกส าร กา รขึ ้นทะเบ ีย นยาแต่ละตำรับ ทกี่ ำลงั ดำเนนิ การผลติ อยู่ในปจั จุบนั [1-2, 4-7]
ประกอบด้วยข้อมูลการวิจัยและพัฒนาสูตรตำรับยา • การตรวจสอบความถูกต้องแบบย้อนหลัง
รูปแบบยา และคำอธิบายวิธีการผลิตตั้งแต่ในระดับ ( retrospective process validation) ค ื อ ก า ร
รุ่นการผลิตในห้องปฏิบัติการ รุ่นการผลิตต้นแบบ ตรวจสอบความถูกต้องโดยการรวมรวมข้อมลู จำนวน
จนถึงรุ่นการผลิตเพื่อจำหน่าย ซึ่งข้อมูลดังกล่าวจะ 10 - 20 รุ่นการผลิตเพื่อจำหน่ายที่มีในอดีต เพื่อ
ช่วยให้สามารถระบุปัจจัยที่มีผลกระทบต่อความเปน็ ตรวจสอบว่ากระบวนการผลิตและการวิเคราะห์มี
เนื้อเดียวของผลิตภัณฑ์ และความสามารถในการ ความคงท่ี [1-2, 4-7]
ทำซ้ำของกระบวนการผลิต ข้อมูลดังกล่าวจะ

วารสารเภสชั กรอุตสาหการ ปที ่ี 9 ฉบบั ท่ี 1 (2564) 7

1. การตรวจสอบความถูกต้องของกระบวนการ ต่างจากรุน่ การผลิตเดมิ หากการเปล่ยี นแปลงนนั้ เปน็
ผลิตรูปแบบยาของแขง็ (solid dosage form) การเปลี่ยนแปลงเพียงเล็กน้อย เช่น การควบคุม
รูปแบบยาของแขง็ เป็นยากลุ่มที่มีการผลิตมากท่สี ุด ปัจจัยแวดล้อมหรือขั้นตอนมาตรฐานในการ
ในปัจจุบัน ไม่ว่าจะเป็นรูปแบบ ยาเม็ด แคปซูล ผง ป ฏ ิ บ ั ต ิ งา น ( standard operating procedure;
แกรนูล หรอื รปู แบบยาสอด การผลิตยาในกล่มุ นเี้ พื่อ SOP) ของการดูแลเครื่องมือ เป็นต้น อาจไม่มี
จำหน่ายจะต้องมีสูตรตำรับและกระบวนการผลิต ผลกระทบโดยตรงกับผลิตภัณฑ์ยามากนัก แต่หาก
คงที่ ที่ได้รับอนุมัติจากสำนักงานคณะกรรมการ การเปลี่ยนแปลงนั้นมีผลกระทบโด ยตรงกับ
อาหารและยาก่อน จงึ จะเริม่ ผลิตเพือ่ จำหนา่ ยได้ เมอ่ื ผลิตภัณฑ์ เช่น การเปลี่ยนแปลงเวลาผสม เปลี่ยน
มีการเปลี่ยนแปลงใด ๆ ที่กระทบปริมาณสูตรตำรบั อุณภูมิที่ใช้ในการอบแห้ง เปลี่ยนแปลงขั้นตอนการ
หรือกระบวนการการผลิต ผู้ผลิตจึงต้องวางแผนเพ่ือ ฆ่าเชื้อ หรือการเปลี่ยนแปลงเครื่องมือที่ใช้ในการ
ป้องกันไม่ให้การเปลี่ยนแปลงนั้นมีผลกระทบกับ ผลิต เป็นต้น ซึ่งเป็นสาเหตุให้กระบวนการผลิต
คุณภาพของผลติ ภัณฑ์ยา [1, 7-8] เปลี่ยนแปลงไปจากเดิม ผู้ผลิตจะต้องทำการ
การตรวจสอบความถูกต้องของกระบวนการผลิตของ ตรวจสอบความถูกต้องของกระบวนการผลิตซ้ำอีก
กลุ่มรปู แบบยาของแขง็ จะต้องมคี วามเฉพาะเจาะจง ครั้ง (re-validation) และกระบวนการดังกล่าวต้อง
กับสูตรตำรับยาและอุปกรณ์ที่ใช้ในการผลิต รวมถึง ได้รับอนุญาตจากสำนักงานคณะกรรมการอาหาร
หัวข้อการทดสอบ การควบคุมปัจจัยที่มีผลต่อ และยากอ่ นท่ผี ้ผู ลติ จะนำไปใชผ้ ลิตยาเพื่อจำหน่าย [1-
กระบวนการผลิตจะมีความแตกต่างกันตาม
กระบวนการที่ใช้ และรูปแบบของผลิตภัณฑ์ยา การ 2, 8]
จดั ทำขอ้ มูลจึงต้องมีการพจิ ารณาทีละรายการไป [8]
• เครื่องมือหรืออุปกรณ์ที่ใช้ในการผลิต การ
• สูตรตำรับยาและปริมาณต่อรุ่นการผลิต ในการ คัดเลือกเครื่องมือ หรือการจัดประเภทเครื่องมือเพ่อื
ผลิตยารูปแบบยาของแข็ง รายการสูตรยาหรือ ใช้งานในการผลิตแต่ละกระบวนการนั้นขึ้นอยู่กับ
ปริมาณของส่วนประกอบแต่ละชนิดในตำรับจะต้อง ขั้นตอนการผลิต เช่น การผสม การอบแห้ง การทำ
เป็นปริมาณคงที่ รวมถึงการระบุข้อมูลปริมาณสาร แกรนูล การเคลือบ เป็นต้น ดังตัวอย่างแสดงใน
เพิ่มปริมาณที่ใส่เกิน (overages) การเพิ่มปริมาณ ตาราง [1]
ของรุ่นการผลติ จะต้องมีการวางแผนและการจัดการ
ขอ้ มลู ทเี่ พียงพอ เพือ่ แสดงว่ารุ่นการผลิตท่ีเพ่ิมข้ึนมา
นั้นสามารถผลิตยาที่มีคุณภาพ และคงสภาพได้ไม่

8 TIPA Journal Vol.9 No. 1 (2021)

ขน้ั ตอนการผลิต เครอ่ื งมอื / อปุ กรณ์
การผสม diffusion blender (tumble)
การบด convective blender
pneumatic blender
การทำแกรนูล fluid energy mill
impact mill
การอบแห้ง cutting mill
การเคลือบ compression mill
การบรรจุ tumbling mill
dry granulator
wet high-shear granulator
wet low-shear granulator
low-shear tumble granulator
extrusion granulator
rotary granulator
fluid bed granulator
spray dry granulator
direct heating, static solids bed
direct heating, moving solids bed
direct heating, fluidized solids bed (Fluid bed dyer)
direct heating, dilute solids bed, spray dryer
pan coating
gas suspension
vacuum film coating
plate-type

• ขั้นตอนและกระบวนการผลิต การอธิบายข้นั ตอน และข้อกำหนดที่ควรมีการตรวจสอบ ดังตัวอย่าง
การผลิตในรายงานการตรวจสอบความถูกต้องของ แสดงในตาราง [1]
กระบวนการผลิต สามารถใช้แผนภาพ (process
flow diagram) เพ่อื ความเขา้ ใจแกผ่ ู้อ่าน ซ่งึ หวั ขอ้

วารสารเภสชั กรอตุ สาหการ ปีที่ 9 ฉบบั ท่ี 1 (2564) 9

ขัน้ ตอนการผลติ ยาเม็ด แคปซลู ผง / แกรนลู พารามิเตอร์
การแรง่ วตั ถดุ ิบ • ขนาดของ mesh / sieve
การลดขนาดแบบแห้ง ✓ ✓ ✓ • ความเรว็ ของเครอ่ื งมือ
การผสม ✓ ✓ ✓ • อตั ราเรว็ ของการเตมิ
DB DB DB • เวลาและความเรว็ ในการผสม
การทำแกรนูล ✓ ✓ ✓ • ปรมิ าณของวตั ถุดิบ
• ขนาดของ sieve
การแร่งเปยี ก ✓ ✓ ✓ • ปรมิ าณของวตั ถุดบิ
WG WG WG • เวลาและความเรว็ ในการผสม
การอบแหง้ • อณุ หภูมิ
การตอกเม็ด ✓ ✓ ✓ • อตั ราเรว็ ของการเตมิ วตั ถดุ ิบ
การเคลือบ WG WG WG • รอบของการหมนุ ของเครอื่ งมือตอ่ นาที
• ความดนั
✓ ✓ ✓ • อุณหภมู ิ
WG WG WG • เวลาท่ใี ช้
✓ • การกระจายตวั ของอุณหภูมิ
- - • การตัง้ คา่ อุปกรณต์ อกเมด็
✓ - • ความเร็วของการตอกเมด็
✓ • ปรมิ าณของวตั ถดุ บิ
การบรรจุลงแคปซลู - - • การตัง้ คา่ อุปกรณเ์ คลอื บ
✓ • อุณหภมู ิ
การบรรจแุ ผง ✓ ✓ • อัตราเรว็ ของการพ่นสี
✓ • รอบของการหมนุ ของเครอื่ งมอื ตอ่ นาที
สภาวะแวดลอ้ มของกระบวนการผลิต ✓ ✓ • อตั ราเรว็ ของการพน่ ลม
✓ • การตั้งค่าอุปกรณบ์ รรจุ
• ความเร็วของการบรรจุ
• ระบบการเตมิ วัตถดุ บิ (bulk)
• การตง้ั ค่าอปุ กรณบ์ รรจุ
• ความเรว็ ของการบรรจุ
• ระบบการเตมิ วัตถดุ บิ
• อณุ หภมู ิ
• ความชนื้

หมายเหตุ
DB: ใชก้ ับกระบวนการผลิตแบบ dry blending
WG: ใช้กบั กระบวนการผลติ แบบ wet grannulation

10 TIPA Journal Vol.9 No. 1 (2021)

• แผนการสุม่ ตัวอยา่ ง ในแตล่ ะขั้นตอนระหว่างการ ขอ้ มลู การส่มุ ตวั อยา่ งและการทดสอบระหว่าง

ผลิตตอ้ งกำหนดแผนการเกบ็ ตัวอยา่ งทเี่ หมาะสมและ กระบวนการควรมกี ารกำหนดข้อมลู ตา่ งๆดังตวั อยา่ ง

เกณฑก์ ารตรวจสอบเพ่อื ให้แน่ใจวา่ พารามเิ ตอร์ แสดงในตาราง [1]

ระหว่างกระบวนการผลิตยังสามารถควบคมุ ได้ดี

ข้นั ตอนการผลติ แผนการสุ่ม พารามิเตอร์ของผลติ ภณั ฑ์ ขอ้ กำหนด

การอบแห้ง อยา่ งนอ้ ย 3 ตวั อยา่ ง นำ้ หนักทลี่ ดลงระหว่างการ กำหนดเปน็ ตัวเลข หรือเปน็ เปอร์เซ็นต์

จากสามจุดท่ีแตกตา่ งกนั อบแหง้
ในเครอื่ งอบแหง้

การบดหรือการ อย่างน้อย 3 ตัวอย่าง • ความเปน็ เน้ือเดียวกนั • กำหนดเปน็ ตวั เลข หรือเปอรเ์ ซ็นต์ เชน่ ให้มี
ผสม จากยส่ี บิ จุดทแ่ี ตกตา่ งกนั • ลกั ษณะภายนอก ความเปน็ เนือ้ เดยี วกนั อยู่ระหว่าง ±10%
ใน convective
blender • กำหนดลักษณะที่เห็นได้ด้วยตาเปล่า เช่น ผงสี
ขาว แกรนูลสเี หลือง

การตอกเม็ด หรือ สมุ่ เก็บตัวอย่างเปน็ ระยะ • ความแข็ง • กำหนดเป็นตัวเลขโดยมเี กณฑ์ขั้น สูงสดุ - ตำ่ สดุ
การบรรจุลง จากเครือ่ งตอกเมด็ หรอื • การแตกตวั พร้อมกับระบุคา่ เฉลีย่
แคปซูล เครอื่ งบรรจแุ คปซลู • การละลาย
การเคลือบ สมุ่ 1 ตัวอยา่ งจากสบิ จดุ • ลกั ษณะภายนอก • กำหนดลกั ษณะทเ่ี ห็นไดด้ ้วยตาเปลา่
ในอปุ กรณเ์ คลือบยาเปน็
ระยะ เช่น ทุก 30 นาที • การหาปริมาณตวั ยาสำคัญ • กำหนดเปน็ ตวั เลข หรอื เปอรเ์ ซ็นต์ เช่น 95.0 -
105.0% ของที่กำหนดในฉลาก
• การปนเปอ้ื นของ • กำหนดชื่อของเชอื้ แบบเฉพาะเจาะจง เช่น
เชื้อจุลินทรีย์ E.Coli P.Aeruginosa พรอ้ มระบเุ กณฑก์ ารตรวจ
พบ
การพมิ พ์ ส่มุ 1 ตัวอย่างจาก • ลกั ษณะภายนอก • กำหนดจำนวนเชือ้ แบบไม่เจาะจง เช่น total
เครอ่ื งพมิ พแ์ คปซูล เปน็ • ลักษณะภายนอก yeasts / molds count พร้อมระบุเกณฑก์ าร
การบรรจเุ มด็ ยา ระยะ เช่น ทกุ 10 นาที ตรวจพบ
ลงในภาชนะบรรจุ สมุ่ 1 ภาชนะบรรจุเป็น • กำหนดลักษณะที่เห็นได้ดว้ ยตาเปล่า เช่น สี
ระยะ เชน่ ทุก 15 นาที ตวั อักษรท่ีปรากฎบนเม็ดยาหรอื แคปซลู

• กำหนดลักษณะทีเ่ หน็ ได้ดว้ ยตาเปล่า เช่น สี
ลกั ษณะของภาชนะ ขอ้ ความบนฉลาก การรว่ั ซึม

วารสารเภสชั กรอุตสาหการ ปีท่ี 9 ฉบบั ที่ 1 (2564) 11

• การกำหนดหน่วงระยะเวลา (holding time) ที่มีคุณภาพ การควบคุมให้กระบวนการปราศจาก
ส่วนประกอบของยาที่ผ่านกระบวนการผสมต่าง ๆ เชื้อสามารถทำได้หลายรูปแบบ เช่น การใช้ความ
จนกระทง่ั เปน็ ผลติ ภัณฑก์ ึ่งสำเร็จรูป จะต้องถูกกักไว้ ร้อน การใช้รังสีไอออไนซ์ การใช้ก๊าซเอธิลนี ออกไซด์
ในภาชนะท่ีใช้ในระหวา่ งการผลติ เป็นระยะเวลาหนึ่ง หรือใชเ้ ทคนิคการกรอง เปน็ ตน้ [1, 9]
เพื่อรอการตรวจสอบมาตรฐาน ดังนั้นการศึกษา จากแนวคิดด้านสูตรตำรับยาและการตรวจสอบ
หน่วงระยะเวลาดังกล่าวจะช่วยให้ผู้ผลิตทราบได้ว่า ความถูกต้องของกระบวนการผลิตรูปแบบยา
ผลิตภัณฑ์กงึ่ สำเรจ็ รูป น้ันสามารถคงตวั อยู่ในสภาวะ ของแข็งที่กล่าวไว้ในข้างต้น หลักเกณฑ์พารามิเตอร์
ระหว่างการผลิตได้นานเท่าใด จากนั้นผู้ผลิตจะ บางหัวข้อทดสอบสามารถนำมาประยุกต์ใช้กับการ
สามารถวางแผนการนำผลิตภัณฑ์นั้นไปวิเคราะห์ ผลิตยาปราศจากเชื้อได้ โดยการผลิตยาปราศจาก
ก่อนที่จะปล่อยผ่านเข้าสู่กระบวนการบรรจุยาลงใน เชื้อจะมหี ลักเกณฑแ์ ละข้อกำหนดที่เข้มงวดมากกวา่
ภาชนะบรรจุของผลิตภัณฑ์ต่อไป [1]
[8 - 9]

2. การตรวจสอบความถูกต้องของกระบวนการ • สถานที่และพื้นที่สำหรับการผลิต ยาปราศจาก

ผลิตรูปแบบยาปราศจากเชื้อ (sterile dosage เชื้อจะต้องมีการกำหนดพื้นที่อย่างชัดเจนสำหรับแต่

form) ละขั้นตอนการผลิตเช่น การกักวัตถุดิบ การกรอง

รูปแบบยาปราศจากเชื้อสามารถอยู่ในรูปแบบ การบรรจุเป็นต้น โดยมีระบบป้องกันอย่างเหมาะสม

ของเหลว ผง หรือรูปแบบกึ่งแข็งก็ได้ การควบคุม ในแต่ละพื้นที่ รวมถึงการแยกพื้นที่สำหรับบุคคลผู้มี

ปัจจัยระหว่างกระบวนการผลิตจัดเป็นข้อกำหนด หน้าที่ปฏิบัติการและเครื่องมืออุปกรณ์ที่ใช้ใน

สำคัญท่ีจะช่วยใหไ้ ดผ้ ลติ ภณั ฑ์ปราศจากเช้ือ เพื่อฉีด ระหว่างการผลิตออกจากกันตามหลักปฏิบัติของ

เขา้ เส้นเลอื ด กล้ามเนอื้ หรือผลติ ภณั ฑ์สำหรบั ดวงตา องค์การอนามยั โลก ดังตัวอยา่ งแสดงในตาราง[1, 10]

สถานท่แี ละพืน้ ที่สำหรับการผลติ

เกรด ข้นั ตอนการผลติ

A การผสมสว่ นประกอบในตำรับเขา้ ด้วยกัน หรือการบรรจุผลิตภณั ฑ์ยาลงในภาชนะบรรจุ

C การบรรจุผลิตภณั ฑย์ า หรอื การผสมท่ีเกดิ กอ่ นการกรอง

D การวางอปุ กรณ์ทจ่ี ะใช้ในลำดับถัดไป หรือจดั เก็บอุปกรณ์หลังจากทำความสะอาดแลว้

12 TIPA Journal Vol.9 No. 1 (2021)

โดยขอ้ กำหนดการปนเปือ้ นของเชอื้ จุลินทรีย์ มรี ายละเอียดดังนี้ [10]

Grade Air sample Settle plates Contact plates Glove print
(CFU/m3) (diameter 90 (diameter 55 mm) (5 fingers)
(CFU/glove)
mm) (CFU/plate)
(CFU/4 hours)

A <1 <1 <1 <1

B 10 5 5 5

C 100 50 25 -

D 200 100 50 -

หมายเหตุ

CFU: colony forming units

คา่ ที่แสดงในตารางเป็นค่าเฉลีย่ และระยะเวลาในการวางถาดใน Settle plates ไมเ่ กนิ ถาดละ 4 ช่ัวโมง

• ขั้นตอนการทำให้ปราศจากเชื้อ อุปกรณ์และ 2. การทำให้ปราศจากเชื้อโดยการใช้รังสี

เครื่องมอื ทีใ่ ชใ้ นการผลติ ภาชนะบรรจุ และส่วนผสม (irradiation) ใช้เมื่อวัตถุดิบไม่สามารถทนต่อความ

ต่าง ๆ ทใี่ ชใ้ นตำรับยาจะตอ้ งทำให้ปราศจากเช้ือด้วย รอ้ นได้ โดยรังสที ี่มักจะใชใ้ นอตุ สาหกรรมการผลิตยา

วธิ ีการตา่ ง ๆ เชน่ ปราศจากเช้ือ เชน่ รังสีแกมมา รังสเี อก็ ซ์ หรอื การยิง

1. การทำให้ปราศจากเชื้อโดยใช้ความร้อน (heat อิเลก็ ตรอน เปน็ ต้น ผูผ้ ลิตจะตอ้ งศกึ ษาปริมาณรงั สที ่ี

sterilization) หรือการใช้ความร้อนแบบแห้ง เพียงพอตอ่ การทำให้ปราศจากเชือ้ แหล่งกำเนิดรังสี

(depyrogenation) ผู้ผลิตต้องศึกษารายละเอียด และกลไกของการทำให้ปราศจากเช้อื [1]

การแพร่ผ่านของความร้อนเข้าไปในอุปกรณ์และ 3. การกรอง (filtration) เป็นวิธีที่สามารถทำให้
วัตถุดิบ รวมถึงการกระจายของความร้อนในบริเวณ ปราศจากเชื้อได้โดยไม่ใช้ความร้อน โดยการกรอง
ตา่ ง ๆ ของแตล่ ะข้ันตอนการผลติ โดยอาจแสดงเป็น ผ่านเยื่อกรองที่มีขนาด 0.2 µm หรือเลก็ กวา่ วัสดทุ ี่
แผนภาพจุดความร้อน สำหรับการใช้ความร้อนแบบ ใช้ในการทำเยื่อกรอง เช่น ไนลอน โพลิคาร์บอเนต
แห้ง ปริมาณของเชื้อ (endotoxin titer) จะต้อง เซลลโู ลสอะซเิ ตด เปน็ ตน้ [1]ข้นั ตอนระหว่างการผลติ
ลดลงไมน่ ้อยกวา่ 103 ของปริมาณเชื้อเร่ิมต้น จึงจะ และพารามิเตอร์ต่าง ๆ ในการผลิตยากลุ่มของเหลว
ถ ื อ ว ่ า ข ั ้ น ต อ น ก า ร ท ำ ใ ห ้ ป ร า ศ จ า ก เ ช ื ้ อ น ั ้ น มี ปราศจากเช้ือ ดงั ตวั อยา่ งในตาราง [9]
ประสิทธิภาพเพียงพอสำหรับการผลิตยาปราศจาก

เช้ือ [1]

วารสารเภสชั กรอุตสาหการ ปีที่ 9 ฉบบั ที่ 1 (2564) 13

ขัน้ ตอนการผลติ อปุ กรณแ์ ละเคร่อื งมือ พารามเิ ตอร์
การผสม • homogenizer • ลกั ษณะทัว่ ไป (appearance)
• ถังผสม • อณุ หภมู ิ
• pH
การกรองแบบปราศจากเชอ้ื • เคร่อื งมือกรอง • ความถว่ งจำเพาะ
• ปริมาณเชื้อจลุ นิ ทรีย์
การบรรจแุ ละปิดผนึก • laminar air flow • ความหนดื
• อุปกรณป์ ดิ ผนกึ • ค่าความตา่ งของความดนั (P)
• อตั ราเร็วของการกรอง
การอบฆ่าเชอื้ • autoclave • ความจุของกระดาษกรอง
• ขนาดของอนุภาค
• sterility test
• endotoxin limit
• อณุ หภมู ิ
• pH
• ความถว่ งจำเพาะ
• ปรมิ าณเช้อื จุลนิ ทรีย์
• ปริมาณเอ็นโดทอ็ กซนิ
• ปรมิ าณและความสมำ่ เสมอของตัวยาสำคญั
• การรั่วซมึ จากภาชนะบรรจุ
• ปริมาณของเหลวในภาชนะบรรจุ
• ความดันอากาศภายใน
• ระยะเวลาในการอบ
• ปรมิ าณและตำแหนง่ ที่วางผลติ ภณั ฑ์

14 TIPA Journal Vol.9 No. 1 (2021)

3. การตรวจสอบความถกู ตอ้ งของกระบวนการ • ข้ันตอนและกระบวนการผลิต ผผู้ ลิตยารูปแบบก่ึง
ผลิตรูปแบบยากง่ึ แข็ง (semisolid dosage แข็งจะต้องมีความเข้าใจในคุณสมบัติทางกายภาพ
form) และเคมีของสารแต่ละชนิดที่ใช้ในตำรับเป็นอย่างดี
ผลติ ภัณฑ์รปู แบบยากึง่ แขง็ ส่วนใหญ่เป็นผลิตภัณฑ์ที่ เพื่อให้สามารถควบคุมพารามิเตอร์ต่าง ๆ ระหว่าง
ใช้ภายนอก (topical) เช่น ผิวหนัง โพรงจมูก หู กระบวนการผลิตได้ ดงั นี้ [11]
ชั้นนอก ดวงตา หรือทวารหนัก เป็นต้น รูปแบบ
ผลิตภณั ฑย์ าในกลุม่ นป้ี ระกอบด้วย ครีม เจล ข้ีผึ้ง [8] 1. การควบคุมอุณหภูมิระหว่างการผลิต ถือเป็น
สูตรตำรับรูปแบบยากึ่งแข็งจะประกอบด้วยวัฏภาค ปัจจยั ทสี่ ำคญั ท่ีสดุ ของกลุ่มตำรับน้ี การใช้ความร้อน
สองส่วน คือ วัฏภาคน้ำมันและวัฏภาคน้ำ โดย มากเกินไปจะทำให้เกิดการเสื่อมสลายของสารเพิ่ม
วัตถุดิบตวั ยาสำคัญจะละลายอยู่ในวัฏภาคใดวัฏภาค ปริมาณแต่ละชนิด แต่หากใช้ความร้อนน้อยเกินไป
หนึ่ง ลักษณะทางกายภาพของผลิตภัณฑ์รูปแบบกึ่ง จะทำให้ส่วนผสมของตำรับไม่เข้ากัน สำหรับการ
แข็งจะขึ้นอยู่กับขนาดอนุภาค แรงตึงผิว และ ผลิตยารปู แบบข้ีผงึ้ ทีเ่ ป็น oil-in-water หากอุณหภมู ิ
พลศาสตร์การไหลของผลติ ภัณฑ์ ขั้นตอนการผลติ ยา ของวัฏภาคน้ำมันและน้ำมีความแตกต่างกันมาก
รูปแบบกึ่งแข็งที่ใช้ภายนอกจะมีความเข้มงวดน้อย เกินไป จะทำให้ส่วนผสมทั้งสองวัฏภาคไม่เข้ากัน
กว่าผลิตภัณฑ์ยาสำหรับฉีด หรือผลิตภัณฑ์ยาแบบ และไม่สามารถกอ่ ตวั เป็นขผ้ี ้งึ ได้ [11]
รับประทาน [8, 11] นอกจากน้ี อัตราเร็วของการเปล่ียนแปลงอุณหภมู กิ ม็ ี
• สูตรตำรับยาและปริมาณต่อรุ่นการผลิต ความสำคัญเช่นเดียวกัน การเพิ่มความร้อนที่ช้า
ส่วนประกอบในตำรับยาสำหรับใช้ภายนอก เกินไปจะทำให้มีการระเหยของสารต่าง ๆ ที่ใช้ใน
ประกอบด้วยวัฏภาคน้ำ (aqueous phase) และวฏั ตำรับมากขึ้น ส่งผลให้ปริมาณของผลผลิต (yield) มี
ภาคน้ำมัน (oleaginous phase) รวมกับสารเพิ่ม ค่าน้อยตามไปดว้ ย หรือหากเพม่ิ ความร้อนเรว็ เกินไป
ปริมาณที่ทำให้ผลิตภัณฑ์มีความคงสภาพ เช่น จะทำให้ผิวของเนื้อครีมที่สัมผัสกับอุปกรณ์เกิดการ
microcrystalline cellulose ห ร ื อ sodium ไหม้ได้ ส่วนการลดอุณภูมิที่เร็วเกินไปจะทำให้เกิด
carboxymethylcellulose เป็นต้น โดยสารเพิ่ม การตกตะกอน การตกผลึก หรือทำใหค้ วามหนืดของ
ปริมาณในตำรับแต่ละชนิดมีขั้นตอนการเติมที่ เนอ้ื ผลติ ภัณฑ์สูงขึน้ [11]
คอ่ นขา้ งเฉพาะเจาะจง และเป็นไปตามคุณสมบตั ทิ าง 2. การผสม ลำดับของการผสมสารเพมิ่ ปรมิ าณแตล่ ะ
เคมีของสารเพิ่มปริมาณแตล่ ะชนิด [11] ชนิดขึ้นกับคุณสมบัติทางกายภาพและเคมี กล่าวคอื
การเติมสารเพิ่มปริมาณเข้าในวัฏภาคที่ถูกต้องจะ
ส่งผลดีต่อความคงสภาพของผลติ ภัณฑ์ เชน่ การเติม
พอลิเมอร์จำพวก xanthan gum หรือ carbomers

วารสารเภสัชกรอุตสาหการ ปที ี่ 9 ฉบบั ที่ 1 (2564) 15

จะต้องค่อย ๆ เติมอย่างช้า ๆ เพื่อป้องกันการจับตวั ข้ันตอนและพารามเิ ตอร์ตา่ ง ๆ ในการผลิตยารปู แบบ

เป็นก้อน หรือการเติม parabens ก่อนการทำ กงึ่ แข็ง ดงั ตัวอยา่ งแสดงในตาราง[11]

emulsification เพื่อลดระยะเวลาการเกาะกับสาร

ลดแรงตึงผวิ เมื่ออุณหภูมิสูงขนึ้ เป็นต้น [11]

ขน้ั ตอนการ อุปกรณ์และ พารามิเตอร์ของอปุ กรณ์ ขอ้ กำหนดของผลิตภัณฑ์

ผลิต เครอ่ื งมอื

การผสม • blade mixer • ความเร็วของการผสม • ความเป็นเนือ้ เดียวกัน

• kinder • ปริมาณของ bulk ที่เติมลงใน • ความหนืด

เคร่อื งผสม • ความหนาแน่น

• ลำดบั ข้ันของการผสม

การ • homogenizer • ความดัน • ความหนืด

แพรก่ ระจาย • colloid mill • ความเร็วของการหมนุ • ขนาดและการกระจายของ

• อณุ หภูมิ อนภุ าค

• เวลา • ความถ่วงจำเพาะ

• ลำดบั ขั้นของการผสม

การลดขนาด • hammer mill • อัตราเร็วของ mill • ขนาดอนภุ าค

• colloid mill • ปริมาณของ bulk ที่เติมลงใน • ความหนาแนน่

• ball mill เครือ่ งผสม • ความแรงของผลิตภณั ฑ์

• อตั ราเร็วของการเตมิ • ขนาดและการกระจายตวั ของ

• ความดนั อากาศ อนภุ าค

16 TIPA Journal Vol.9 No. 1 (2021)

เอกสารอา้ งอิง pharmaceutical products development. In:
1. ASEAN Guideline on submission of Tekade RK ( ed,) . Dosage form design
manufacturing process validation data for considerations (Vol. 1). London. Academic
drug registration. Version 3. 0: Version Press, 2018: pp.669-700.
adopted in 19th ACCSQ- PPWG meeting, Jul 9. Mesut B, Özsoy Y, Aksu B. The place of
2012. drug product critical quality parameters in
2. European Medicines Agency. ICH guideline quality by design. Turk J Pharm Sci
Q8 ( R2) on pharmaceutical development, 2015;12(1):75-92.
June 2017.
3. Center for Drug Evaluation and Research 10. World Health Organization. WHO good
( CDER) . Guidance for industry: immediate manufacturing practices for sterile
release solid oral dosage forms, scale up and pharmaceutical products. WHO Technical
approval changes ( SUPAC- IR) , November Report Series No. 961, 2011: 261-284.
1995.
4. European Medicines Agency. Guideline on 11. Valentine. E PN. Semi solid dosage forms
process validation for finished products - manufacturing: Tools, critical process
Information and data to be provided in parameters, strategies, optimization and
regulatory submissions, November 2016. validation. Sch Acad J Pharm 2014;3(2):153-
5. ASEAN. ASEAN common technical dossier, 161.
December 2016.
6. ASEAN. AEAN variation guideline for
pharmaceutical products. Final adopted
document, July 2012.
7. Anju G, Pandey P. Process validation of
pharmaceutical dosages form: A review.
Biomed J Sci & Tech Res 2017;1(5):1467-1475.
8. Raval N, Tambe V, Maheshwari R, Deb PK,
Tekade RK. Scale- up studies in

วารสารเภสัชกรอุตสาหการ ปีท่ี 9 ฉบบั ท่ี 1 (2564) 17

บทความวิชาการสาหรบั การศึกษาตอ่ เนือ่ ง

รหสั 2004-1-000-002-04-2564
หนว่ ยกติ การศึกษาต่อเน่ือง 2.5 หนว่ ยกติ
วนั ทร่ี บั รองบทความ: 1 เมษายน 2564
วันท่หี มดอายุ: 31 มีนาคม 2565

สมาชกิ สมาคมเภสชั กรอตุ สาหการ (ประเทศไทย) สามารถเข้าทาแบบทดสอบผ่านเวบ็ ไซตข์ องศูนย์การศกึ ษา
ต่อเนอื่ งทางเภสชั ศาสตร์ (http://www.ccpe.pharmacycouncil.org/)

เร่อื ง
การปรบั กระบวนการทาแห้งแบบเยอื กแข็งทเ่ี หมาะสม

ผู้เขยี น
ภก. อนวัช มติ รประทาน

วตั ถปุ ระสงค์เชงิ พฤติกรรม
1. เพือ่ ใหท้ ราบถึงปจั จยั ต่าง ๆ และแนวทางในการปรับกระบวนการทาแหง้ ในแตล่ ะขน้ั ตอน
2. เพ่อื ให้ทราบถึงวิธีการหาค่าปัจจยั ท่สี าคญั ทใี่ ช้ในการปรับกระบวนการทาแหง้

คาสาคญั
freeze-drying process optimization, freezing, primary drying, secondary drying,
annealing, collapse temperature, safety margin temperature, primary drying end
point

18 TIPA Journal Vol. 9 No. 1 (2021)

บทความการศกึ ษาต่อเน่อื ง (CPE)

การปรบั กระบวนการทาแหง้ แบบเยือกแข็งทเี่ หมาะสม
(Freeze-Drying Process Optimization)

ภก. อนวชั มติ รประทาน

สถานเสาวภา สภากาชาดไทย

E-mail: [email protected]

บทคดั ยอ่
การทาแหง้ แบบเยอื กแข็ง (freeze drying) มกี ารใช้ในอตุ สาหกรรมยาอย่างกว้างขวางเพื่อทาใหย้ ามคี วาม
คงสภาพอยู่ได้นาน โดยเฉพาะอย่างย่ิงยาที่มีราคาแพง ยาที่มีความคงสภาพต่า เช่น โปรตีนต่าง ๆ แต่อย่างไรก็ดี
การทาแห้งแบบเยือกแข็งเป็นกระบวนการท่ีมีค่าใช้จ่ายสูง โดยเฉพาะอย่างยิ่งค่าพลังงานที่ใช้ ดังน้ัน การปรับ
กระบวนการทาแห้งจงึ มีความสาคัญอยา่ งยิง่ เพื่อทาใหก้ ระบวนการทาแห้งมรี ะยะเวลาสัน้ ทีส่ ดุ ซึ่งจะทาใหล้ ดการใช้
พลังงานที่ไม่จาเป็น และลดค่าใช้จ่ายได้มากข้ึน นอกจากนี้ยังทาให้ได้ผลิตภัณฑ์แห้งที่สวยงาม มีคุณลักษณะทาง
คุณภาพที่สาคัญท่ีน่าพอใจอีกด้วย ในการปรับกระบวนการทาแห้งแบบเยือกแข็ง ปัจจัยหลักท่ีต้องคานึงถึง คือ
อุณหภูมิและความดัน โดยเฉพาะอุณหภูมิที่มีการเปลี่ยนสถานะของผลิตภัณฑ์ ทั้งค่า eutectic temperature
(Teu) และ glass transition temperature (Tg’) รวมทั้ง collapse temperature (Tc) นอกจากน้ีในแต่ละ
ขน้ั ตอนของการทาแห้งแบบเยือกแข็งมีปจั จัยท่ตี ้องคานึงถึงที่แตกตา่ งกนั เช่น อุณหภูมผิ ลิตภณั ฑ์ อัตราการลดหรือ
เพ่ิมอุณหภูมิ การทา annealing ความดันห้องทาแห้ง ระยะเวลาท่ีใช้ในการทาแห้งปฐมภูมิ ฯลฯ ซ่ึงจะต้องมีการ
ปรับให้เหมาะสมในแตล่ ะขั้น อีกทั้งการปรับปัจจัยในข้ันตอนหนึ่งก็จะมีผลต่อการทาแหง้ ในขั้นตอ่ ๆ ไปด้วย ดังน้นั
ต้องมีการพิจารณาปรับค่าต่าง ๆ อย่างเหมาะสมและอาจจะต้องคานึงถึงส่วนประกอบของสูตรตารับประกอบไป
ดว้ ย

วารสารเภสัชกรอตุ สาหการ ปีที่ 9 ฉบับที่ 1 (2564) 19

บทนา ข้ันตอนมีปัจจัยท่ีมีผลต่อกระบวนการทาแห้งท่ี
การทาแห้งแบบเยือกแข็ง (freeze drying) มี แตกต่างกัน ดงั นน้ั การปรับกระบวนการทาแหง้ จึงจะ
ควรพิจารณาการปรับปัจจัยต่าง ๆ ในแต่ละขั้นให้มี
การใช้อย่างกว้างขวางในอุตสาหกรรมยาเพ่ือทีจ่ ะทา ความเหมาะสม
ให้ยามีความคงสภาพอยู่ได้นาน โดยเฉพาะอย่างยิ่ง
ในยาท่ีมีราคาแพง ยาท่ีมีความคงสภาพต่า ยาท่ีเสีย เครอ่ื งมือในการวิเคราะห์ทางความร้อนทจ่ี าเป็นใน
สภาพได้ง่ายท่ีอุณหภูมิสูง หรือผลิตภัณฑ์ชีววัตถุ การทาแหง้ แบบเยอื กแข็ง
เ นื่ อ ง จ า ก ก า ร ท า แ ห้ ง แ บ บ เ ยื อ ก แ ข็ ง จ ะ ท า ใ ห้
ผลิตภัณฑ์แห้งโดยไม่ทาให้ยาหรือผลิตภัณฑ์เสีย การทาแห้งแบบเยือกแข็งมปี ัจจยั ควบคมุ ที่สาคัญ
สภาพจากความร้อนและมีความช้ืนในผลิตภัณฑ์ต่า ทม่ี ีผลตอ่ กระบวนการทาแห้ง คือ อณุ หภูมิและความ
ส่งผลให้การสลายตัวของผลติ ภัณฑ์จากปฏิกรยิ าทาง ดัน โดยเฉพาะอย่างย่ิงอุณหภูมิท่ีมีการเปล่ียนแปลง
เคมีหรือกายภาพเกิดได้น้อยมาก การทาแห้งแบบ สถานะของผลิตภัณฑ์ทั้ง eutectic temperature
เยือกแข็ง ของเหลวหรือตัวทาละลายจะถูกกาจัด (Teu) ของสารผสมยูเทคติก และ glass transition
ออกจากผลิตภัณฑ์ที่เป็นน้าแข็งโดยวิธีการระเหิด temperature (Tg’) ของผลติ ภณั ฑ์ท่ีอยู่ในรูปอสัณฐาน
(sublimation) เพ่อื ให้ได้ผลติ ภณั ฑแ์ หง้ และสามารถ รวมท้ัง collapse temperature (Tc) ซ่ึงเป็นอุณหภูมิ
ละลายกลับให้อยู่ในรูปแบบของเหลวตามสูตรตารับ สูงสุดที่ผลิตภัณฑ์จะสามารถทนได้ในช่วงการทาแห้ง
เช่นเดิมโดยใช้ตัวทาละลาย (solvent) เมื่อต้องการ ปฐมภูมิโดยไม่ทาให้โครงสร้างยุบตัว ค่าเหล่าน้ี
ใช้ สามารถหาได้จากการใช้เครื่องมือในการวิเคราะห์
ทางความร้อน โดยวิเคราะห์การเปล่ียนแปลงทาง
อย่างไรก็ดี กระบวนการทาแห้งแบบเยือกแข็ง กายภาพหรือเคมี รวมท้ังการดูดหรือคายพลังงาน
นับว่าเป็นกระบวนการในการผลิตที่ค่อนข้างมีราคา เมื่อมีการเปล่ยี นแปลงอุณหภมู ิ เช่น
สูง ทั้งการลงทุนซ้ือเคร่ืองจักรและระบบรองรับ 1. Differential Scanning Calorimetry (DSC)
รวมท้ังค่าใช้จ่ายที่เกิดขึ้นในการทางาน โดยเฉพาะ
อย่างยิ่งพลังงานท่ีใช้ในกระบวนการทาแห้ง ดังน้ัน DSC (รูปท่ี 1) เป็นเครื่องมือท่ีใช้ในการวิเคราะห์
การปรับกระบวนการทาแห้งท่ีเหมาะสม (freeze- ทางความร้อน โดยวัดความแตกต่างระหว่างการ
drying process optimization) จึงมีความสาคัญ ถ่ายเทความร้อน (heat flow) ไปยังตัวอย่างหรือ
ซึ่งจะช่วยให้กระบวนการทาแห้งมีการควบคุมให้อยู่ ออกจากตัวอย่างเทียบกับจานมาตรฐาน สามารถใช้
ในสภาวะที่เหมาะสมและมีระยะเวลาท่ีเพียงพอ ไม่ ในการหาค่า Teu และ Tg’ ได้โดยการทาให้
ยาวจนเกินไป เพื่อลดการใช้พลังงานที่ไม่จาเป็นซ่ึง ผลิตภัณฑ์เป็นน้าแข็งอย่างสมบูรณ์แล้วค่อย ๆ เพิ่ม
เป็นค่าใช้จ่ายท่ีสูง โดยเฉพาะอย่างย่ิงในการผลิตที่มี อุณหภูมิขึ้น เมื่อผลิตภัณฑ์มีการเปล่ียนสถานะจาก
รุ่นการผลิตขนาดใหญ่ ซ่ึงค่าใช้จ่ายจะสูงขึ้นอย่าง glassy stage เป็น rubbery stage โมเลกุลก็จะมี
มากเนอื่ งจากตอ้ งใช้เวลาในการทาแห้งยาวนาน การ การเคลื่อนไหวมากข้ึน DSC ก็จะตรวจพบการ
ทาแห้งแบบเยือกแข็งมี 3 ขั้นตอน คือ การแช่แข็ง เปล่ียนแปลงของค่า heat flow ทาให้สามารถหาคา่
(freezing) การทาแห้งปฐมภูมิ (primary drying) อณุ หภมู ทิ เ่ี กดิ การเปลย่ี นแปลงสถานะดงั กลา่ วได้ ดัง
และการทาแหง้ ทุตยิ ภมู ิ (secondary drying) แตล่ ะ แสดงตัวอย่างกราฟทไ่ี ดจ้ ากเครอ่ื ง DSC ในรปู ท่ี 2

20 TIPA Journal Vol. 9 No. 1 (2021)

ปรับเปลี่ยนค่าปัจจัยควบคุมต่าง ๆ โดยเฉพาะ
อุณหภูมิ ทาให้สามารถหาค่า Tc ได้อย่างถูกต้อง ชัด
แจน ผ่านทางกล้องจุลทรรศ์ ดังตัวอย่างภาพจาก
FDM ในการทดสอบหาค่า Tc ในรูปท่ี 4

รปู ที่ 1 เคร่อื ง Differential Scanning Calorimetry รปู ที่ 3 เครือ่ ง Freeze-dry Microscopy
(DSC)
ทีม่ า : https://www.epmmagazine.com/news/best-
ท่ีมา : https://www.labcompare.com/473-Photocalori served-cold/
meter-Photo-Differential-Scanning-Calorimeter-Photo
-DSC/866-Photo-DSC-204-F1-Phoenix-Differential-Scan
ning-Calorimeter/

รปู ท่ี 2 ตัวอยา่ ง DSC heating profile ของการแช่แข็ง รปู ที่ 4 ตวั อยา่ งภาพจาก FDM ในการทดสอบหา Tc
สารละลาย mannitol (10% w/w) ซงึ่ แสดงคา่ Tg’
ที่มา : Herrera M, Tattitini Jr V, Pitombo RNM, Gutierrez
ทมี่ า : Pyne A, Surana R, Suryanarayanan R. Crystalli JM, Borgognoni C, et al. Freeze-dried snake antivenoms
-zation of Mannitol below Tg′ during Freeze-Drying formulated with sorbitol, sucrose or mannitol:
in Binary and Ternary Aqueous Systems. Pharm Comparison of their stability in an accelerated test.
Res. 2004;19:901-908. Toxicon. 2014;90:56-63.

2. Freeze-dry Microscopy (FDM) การทาแห้งแบบเยือกแขง็ ประกอบดว้ ย 3 ขนั้ ตอน คือ
FDM (รูปที่ 3) เป็นเคร่ืองมือที่รวมเอาเทคนิค 1. การแช่แข็ง (freezing) เป็นการทาให้ผลิตภัณฑ์

ของกล้องจุลทรรศน์แบบใช้แสง รวมกับชุดทาแห้ง อยู่ในสถานะของแข็งโดยการลดอุณหภมู ิ
แบบเยือกแข็งท่ีสามารถควบคุมและตรวจสอบ 2. การทาแห้งปฐมภมู ิ (primary drying) เป็นกาจดั
อุณหภูมิและความดันได้อย่างถูกต้อง ทาให้สามารถ
สังเกตการเปลี่ยนแปลงของตัวอย่างเม่ือมีการ น้าจากของแข็งให้กลายเป็นไอ (การระเหิด) โดย
การลดความดนั ให้อยู่ในสภาวะสญู ญากาศ
3. การทาแห้งทุติยภูมิ (secondary drying) เป็น
การกาจัดนา้ ที่จับอยู่กับโมเลกุลของผลิตภัณฑ์

วารสารเภสชั กรอตุ สาหการ ปที ่ี 9 ฉบับที่ 1 (2564) 21

(bound water) ของน้าแข็งมาก ซึ่งจะส่งผลให้เวลาในการทาให้
แต่ละขั้นตอนก็มีปัจจัยท่ีมีผลต่อกระบวนการทา ผลิตภัณฑ์แห้งยาว เนื่องจากการไหลของไอน้ามีแรง
ต้านทานสูงเพราะโครงสร้างของผลึกน้าแข็งมีขนาด
แห้งท่ีแตกต่างกัน ดังนั้นการปรับกระบวนการทา เล็ก ดังน้ันอัตราการแช่แข็งปานกลาง (1°C /นาที)
แห้งจึงจะต้องพิจารณาการปรับปัจจัยต่าง ๆ ในแต่ น่าจะมีความเหมาะสม ซึ่งลดการเกิดการแยกเฟส
ละข้ันตอน ดงั ต่อไปนี้ และทาให้โครงสร้างผลึกน้าแข็งไม่เล็กจนเกินไป
นอกจากนี้ ยังทาให้โครงสร้างน้าแข็งในแต่ละขวดมี
การแช่แขง็ (freezing) ความใกล้เคียงกนั ด้วย (5)
การแช่แข็ง เป็นข้ันตอนแรกของการทาแหง้ แบบ
หลงั จากขั้นตอนการแช่แขง็ แล้วผลติ ภณั ฑจ์ ะต้อง
เยือกแข็ง ซึ่งข้ันตอนน้ีน้าส่วนใหญ่จะแยกออกจาก อยใู่ นสถานะทีเ่ ป็นของแข็งอย่างสมบูรณ์ ซึ่งอณุ หภูมิ
ตัวยา และกลายเป็นน้าแข็ง การแช่แข็งมักจะทาให้ ของผลิตภัณฑ์จะต้องต่ากว่า glass transition
ผลิตภัณฑ์เกิดสภาวะที่อาจเกิดความไม่คงสภาพ temperature (Tg’) หรือ eutectic temperature
โดยเฉพาะอย่างย่ิงยาประเภทโปรตีน เช่น การเกิด (Teu) โดยท่ัวไปแล้วอาจตั้งอุณภูมิสุดท้ายท่ี -40°C
สภาวะ pH สูงขึ้นจากเกลือบัฟเฟอร์กลายเป็นผลึก หากค่า Tg’ หรือ Teu สูงกว่า -38°C ซ่ึงหลังจากแช่
หรือผลของการเกิดน้าแข็งทาใหน้ ้าของตัวยาถูกแยก แข็งจนถึงอุณหภูมิสุดท้ายแล้วจะต้องแช่แข็งต่ออีก
ออกมาจากเฟสโปรตีน ทาให้เกิด ice-aqueous ระยะเวลาหน่ึงใหม้ นั่ ใจว่าผลิตภณั ฑ์เป็นน้าแขง็ อย่าง
interface และทาใหค้ วามแรงของไอออนสงู ข้ึนอย่าง สมบูรณ์ หากผลิตภัณฑ์มีปริมาตรบรรจุมากก็จะใช้
มาก ส่งผลให้โปรตีนเสียสภาพ ซึ่งปัญหาการเกิด เวลานาน โดยท่ัวไปแล้วจะบรรจุผลิตภัณฑ์สูงไม่เกิน
สภาวะ pH สูงข้ึนสามารถลดได้โดยการเลือกเกลือ 2 เซนติเมตร เพ่ือป้องกันการเกิดแรงต้านทานการ
บัฟเฟอร์ที่เหมาะสม เล่ียงการใช้เกลือฟอสเฟต ซักซิ ไหลของไอน้า ซ่ึงจะช่วยลดระยะเวลาในการทาแห้ง
เนต และทาร์เทรต หรอื ลดความเข้มข้นของบฟั เฟอร์ ปฐมภมู ิและทตุ ิยภมู ิ (5)
(1-2) ส่วนการเกิดโปรตีนเสียสภาพที่ ice-aqueous
interface สามารถลดได้โดยการเพิ่มความเข้มข้น Annealing เป็นกระบวนการปรับโครงสร้างของ
ของโปรตีน หรือการใช้สารลดแรงตงึ ผิว (3) ผลึกน้าแข็งให้มีขนาดใหญ่ข้ึนและมีความสม่าเสมอ
โดยการแช่เยือกแข็งจนผลิตภัณฑ์มีอุณหภูมิถึงค่า
อตั ราการแชแ่ ข็งก็มผี ลตอ่ การทาแห้งแบบเยอื กแข็ง ที่ต้ังไว้ แล้วเพ่ิมอุณหภูมิให้สูงว่า Tg’ ประมาณ 10-
ในขั้นตอนต่อไป อัตราการแช่แข็งท่ีช้า (0.5°C/นาท)ี 20°C เป็นระยะเวลาหนึ่งแล้วจึงลดอุณหภูมิถึงค่า
จะทาให้ขนาดของผลึกน้าแข็งมีขนาดใหญ่ และมี ท่ตี ง้ั ไวอ้ กี ครัง้ ซง่ึ การทา annealing จะชว่ ยลดความ
พนื้ ที่ผิวของน้าแข็งน้อย ซง่ึ จะทาให้ใชร้ ะยะเวลาการ ต้านทานการไหลของไอน้าและส่งผลให้เวลาในการ
ทาใหแ้ ห้งส้ันกว่า เนื่องจากโครงสรา้ งของผลึกนา้ แข็ง ทาแห้งปฐมภูมสิ ั้นลง (6,7)
ใหญก่ วา่ แรงตา้ นทางการไหลของไอน้าน้อย แตก่ ็จะ
ทาให้ใช้เวลาในการแช่แข็งยาวนาน และส่งผลให้ การทาแหง้ ปฐมภมู ิ (primary drying)
โปรตีนเสียภาพได้มากเน่ืองจากเกิดการแยกเฟส (4) โดยท่ัวไปแล้วการทาแห้งปฐมภูมิจะเป็นช่วงท่ีใช้
ในขณะอัตราการแช่แข็งที่เร็ว (2.0°C /นาที) จะทา
ให้ขนาดของผลึกน้าแข็งมีขนาดเล็กและมีพ้ืนท่ีผิว เวลานานที่สุด ดังน้ันการปรับกระบวนการทาแห้ง

22 TIPA Journal Vol. 9 No. 1 (2021)

ในช่วงนี้จึงส่งผลต่อต้นทุนการผลิตอย่างชัดเจน (8) การระเหิดก็ยิ่งสูง แต่อย่างไรก็ดี ความดันห้องทา
หลกั ทใี่ ชใ้ นการปรับในช่วงการทาแหง้ ปฐมภูมิจะเป็น แห้งท่ีต่าเกินไปก็ทาให้เกิดปัญหา เช่น ผลิตภัณฑ์มี
การเลือกอุณหภูมิผลิตภัณฑ์ (product temperature, การถ่ายเทความร้อนท่ีมีความแตกต่างกันมาก ทาให้
Tp) ท่ีเหมาะสม ทาให้ผลติ ภัณฑม์ ีอุณหภมู ิถึงอณุ หภูมิ อุณหภูมิผลิตภัณฑ์มีความแตกต่างกันมากในแต่ละ
ท่ตี อ้ งการอย่างรวดเร็ว และคงอุณหภูมิของผลติ ภัณฑ์ ขวด (10) โดยทว่ั ไปแลว้ จะต้งั คา่ ความดนั หอ้ งทาแหง้
คงท่ที ีอ่ ุณหภูมทิ ตี่ อ้ งการตลอดช่วงการทาแหง้ ปฐมภูมิ ท่ี 50-200 mTorr มีรายงานว่าความดันห้องทาแห้ง
(5) อุณหภูมิผลิตภัณฑ์ควรจะมีค่าต่ากว่า collapse ปานกลาง (100-150 mTorr) จะช่วยให้การถ่ายเท
temperature, Tc เพื่อให้ผลิตภัณฑ์มีคุณลักษณะ ความร้อนมคี วามสมา่ เสมอ (10)
ภายนอกท่ีสวยงาม โดยช่วงอุณหภูมิที่ต่ากว่าน้ี
เรียกว่า temperature safety margin เป็นที่ทราบ จุดยุติของการทาแห้งปฐมภูมิ (primary drying
กันอยู่แล้วว่าอุณหภูมิผลิตภัณฑ์สูงจะทาให้กระบวน end point)
การทาแห้งเร็วขึ้น การเพ่ิมขึ้น 1°C จะช่วยลดเวลา
การทาแห้งปฐมภูมิประมาณ 13% (9) ดังนั้นกระ จุดยุติของการทาแห้งปฐมภูมิ เป็นจุดที่น้าแข็ง
บวนการทาแห้งจะปรบั เคร่อื งที่อณุ หภมู ผิ ลิตภณั ฑ์สูง ระเหิดไปหมดแล้ว ไม่จาเป็นต้องยืดระยะเวลาการ
ที่สุดเท่าที่จะเป็นไปได้ (8) หรือตั้งค่าอุณหภูมิ ทาแห้งปฐมภูมิต่อไปให้เป็นการสิ้นเปลืองทั้งเวลา
ผลิตภัณฑ์ที่ต้องการใกล้กับ Tc ที่สุดเท่าที่จะทาได้ และพลังงานโดยไม่จาเปน็ จดุ ยตุ ิของการทาแห้งปฐม
แต่ย่ิงใกล้ก็จะยิ่งเสี่ยงกับการท่ีผลิตภัณฑ์จะยุบตัว ภมู สิ ามารถตรวจวัดไดจ้ ากหลาย ๆ วิธี ดังน้ี
(collapse) ดังน้ันจะต้องมี temperature safety 1. การสังเกตุดูผิวหน้าการระเหิด (sublimation
margin ประมาณ 5°C แตห่ ากระยะเวลาการทาแห้ง
แบบเยือกแข็งยาวนาน อาจปรับลงเหลือ 2°C โดย front)
ทั่วไปแล้วอุณหภูมิผลิตภัณฑ์ไม่ควรสูงกว่า -15°C เมื่อผลิตภัณฑ์ที่เป็นน้าแข็งเข้าสู่ช่วงการทาแห้ง
เพราะอาจทาให้การถ่ายเทความร้อนหรือมวลสาร ปฐมภูมิ ความดันห้องทาแห้งลดต่ากว่าความดันไอ
เกดิ ข้นึ เกินกวา่ ทีค่ วามสามารถของเคร่อื งจะรบั ได้ ซ่ึง ของน้าแข็ง ไอน้าจะระเหดิ ไปเรือ่ ย ๆ จนผวิ หนา้ ของ
จะส่งผลให้การควบคุมความดันและอุณหภูมิของ ผลิตภัณฑ์แห้ง รอยต่อระหว่างผลิตภัณฑ์แห้งและ
ผลติ ภณั ฑเ์ สยี ไป (5) ผลิตภัณฑท์ ี่เป็นน้าแข็ง เรียกว่า sublimation front
หรือผิวหน้าการระเหดิ (รูปที่ 5) ซ่ึงรอยต่อนี้จะคอ่ ย ๆ
การทาแห้งปฐมภูมิ จะทาท่ีความดันต่าเพ่ือช่วย เคล่ือนลงมาเรื่อย ๆ จนถึงก้นขวดจนไม่เห็นน้าแข็ง
เพิ่มอัตราการระเหิดของนา้ แขง็ ความดนั หอ้ งทาแห้ง ซ่ึงอาจแปลได้ว่าน้าแข็งระเหิดไปหมดแล้ว ซ่ึงวิธีน้ี
(chamber pressure, Pc) มีผลต่อท้ังการถ่ายเท เป็นวิธีที่ง่าย ไม่ต้องใช้อุปกรณ์เพ่ิมเติม แต่ก็เป็นการ
ความร้อนและมวลสาร และเป็นปัจจัยสาคัญสาหรับ บอกได้คร่าว ๆ เท่านั้น แต่ก็มีสิ่งที่ตอ้ งระวัง คือ เมื่อ
การออกแบบกระบวนการทาแห้งแบบเยือกแข็ง ผิวหน้าการระเหิดถึงก้นขวดแล้ว อาจยังมีน้าแข็งอยู่
ความดันห้องทาแห้งควรมีค่าต่ากว่าความดันไอของ ภายในผลิตภัณฑ์เพราะผลิตภัณฑ์ด้านนอกจะได้รับ
น้าแข็งที่อุณหภูมิผลิตภัณฑ์เป้าหมาย เพ่ือให้อัตรา พลังงานมากกวา่ ทาให้ไอน้าระเหดิ ออกไปได้เรว็ กวา่
การระเหิดสูง ย่ิงความดันห้องทาแห้งมีค่าต่าอัตรา นอกจากน้ี ตาแหน่งขวดยาท่ีสามารถสังเกตผิวหน้า
การระเหิดมักจะอยู่แถวหน้าด้านประตูหรือด้านข้าง

วารสารเภสชั กรอตุ สาหการ ปที ่ี 9 ฉบับท่ี 1 (2564) 23

ของเคร่ือง ซ่ึงจะได้รับการถ่ายเทพลังงานมากกว่า ด้านในเพราะขวดในแถวด้านหน้าได้รับการถ่ายเท
ขวดที่อยู่ถัดเข้าไปข้างใน ดังนั้น หากเห็นว่าผิวหน้า ความร้อนจากการแผ่รังสดี ้วย (10)
การระเหิดของขวดแถวหน้าหมดไปแล้ว อาจจะต้อง
ยืดระยะเวลาออกไปช่วงหน่ึงให้มั่นใจว่าน้าแข็งในยา
ทุกขวดได้ระเหิดไปหมดแล้ว อย่างไรก็ดี แม้วิธีการน้ี
ทาไดง้ า่ ยแต่กไ็ มส่ ามารถใชเ้ ปน็ ตัวแทนของทง้ั รุ่นการ
ผลิตได้

รูปท่ี 5 ผวิ หน้าการระเหิด (sublimation front) รูปท่ี 6 จุดที่อุณหภูมิผลิตภัณฑ์เท่ากับอุณหภูมิของ
ชัน้ ทาแห้ง
ท่มี า : อนวัช มติ รประทาน, 2564.
ที่มา : Baishya H, Hui LS, Ping XX, Zibin Z. Lyophilization
2. การดคู า่ อณุ หภูมผิ ลติ ภณั ฑ์ cycle comparison and scale-up of esomeprazole
การหาจุดยตุ ขิ องการทาแห้งปฐมภูมิสามารถดไู ด้ sodium for injection between lab scale and scale-up
batches vs FDM study. Int J Pharm Sci Res. 2016; 7(11)
จากอุณหภมู ผิ ลิตภณั ฑเ์ พ่ิมขนึ้ จนเทา่ กับอณุ หภมู ขิ อง :4407-13..
ชั้นทาแห้ง (shelf temperature) เนื่องจากเมื่อ
สิ้นสุดการทาแห้งปฐมภูมิน้าแข็งในขวดจะระเหิดไป 3. การเปรยี บเทียบความดนั ทไ่ี ดจ้ าก capacitance
หมดแล้ว (10) (รูปท่ี 6) อุณหภูมิผลิตภัณฑ์จะสงู ขน้ึ manometer และเกจวดั ความดันสญู ญากาศ Pirani
อย่างรวดเรว็ แล้วคงที่ แตอ่ ยา่ งไรก็ดอี ณุ หภูมทิ ไ่ี ดจ้ าก ระหว่างการทาแห้งความดันห้องทาแห้งจะถูก
ขวดท่ีติดเซ็นเซอร์วัดอุณหภูมิไม่สามารถใช้เป็น
ตัวแทนของขวดอ่ืน ๆ ทั้งรุ่นการผลิตได้ เนื่องจาก ควบคุมโดย capacitance manometer ซึ่งวัดค่า
ขวดที่ติดสายเซ็นเซอร์จะมีลักษณะการเป็นน้าแข็งท่ี ความดันสมั บูรณ์ภายในห้องทาแหง้ ในขณะท่ีเกจวัด
แตกต่างไป ผลึกน้าแข็งใหญ่กว่า ทาให้มีการระเหิด ความดันสูญญากาศ Pirani ทางานโดยหลักการของ
ได้เร็วกว่า ส่งผลให้ระยะเวลาในการทาแห้งปฐมภูมิ การวัดการนาความร้อนของก๊าซภายในห้องทาแห้ง
สั้นกว่า (11) นอกจากน้ีปกติแล้วขวดที่ติดสาย (12) เกจ Pirani จะอ่านค่าได้สูงกว่า capacitance
เซ็นเซอร์มักจะวางอยู่ในแถวด้านหน้า ซ่ึงจะทาให้ manometer ประมาณ 60% ในชว่ งการทาแหง้ ปฐม
ขวดนั้นเสร็จส้ินการทาแห้งปฐมภูมิเร็วกว่าขวดที่อยู่ ภูมิ เม่ือก๊าซท้ังหมดในห้องทาแห้งคือไอน้า ทั้งน้ี
เพราะการนาความร้อนของไอน้ามีค่าประมาณ 1.6
เท่าของการนาความร้อนของไนโตรเจน (13) ด้วย
คุณสมบัติน้ีจึงสามารถใช้เกจวัดสูญญากาศ Pirani
ในการหาจุดยุติของการทาแห้งปฐมภูมิได้ ซ่ึงท่ีจุดน้ี
จะเห็นว่าความดันที่วัดได้จาก Pirani จะตกลงอย่าง
รวดเร็ว ซึ่งแสดงว่าไอน้าในห้องทาแห้งหมดไปแล้ว
(รูปที่ 7)

24 TIPA Journal Vol. 9 No. 1 (2021)

ระยะเวลาสั้น ๆ เช่น 30 วินาที แล้ววิเคราะห์ค่า
ความดนั ท่สี ูงข้นึ หากมีความดันสงู ขึ้นน้อยมากหรือมี
ค่าต่ากว่าเกณฑ์การยอมรบั ถือวา่ การระเหดิ เสรจ็ สิน้
แล้ว ซ่ึงวิธีการน้ีมีข้อดีคือทาได้ง่าย ไม่ทาให้
ผลิตภัณฑ์เสียหาย ไม่ต้องติดต้ังอุปกรณ์เพิ่ม และ
สามารถทดสอบไดท้ ง้ั รุ่นการผลิต

รูปที่ 7 ค่าความดันที่วัดได้จากเกจวัดสูญญากาศ การทาแหง้ ทตุ ิยภมู ิ (secondary drying)
Pirani หรือค่าจุดน้าค้างท่ีตกลงอย่างรวดเร็วเม่ือไอ โดยท่ัวไปแล้วหลังจากจบการทาแห้งปฐมภูมิ
น้าหมดไป
ผลิตภัณฑ์จะยังมีน้าหลงเหลืออยู่ประมาณ 5-20%
ทมี่ า : Patel SM, Doen T, Pikal, MJ. Determination of end ขึ้นอยู่กับสูตรตารับ (5) เมื่อเข้าสู่การทาแห้งทตุ ิยภูมิ
point of primary drying in freeze-drying process control. ซง่ึ เปน็ ชว่ งสุดทา้ ยของการทาแห้งแบบเยือกเข็ง นา้ ท่ี
AAPS PharmSciTech. 2010;11(1):73–84. ยังเหลืออยู่ในผลิตภณั ฑซ์ ึ่งอยู่ในรูปของเหลวและจับ
แน่นอยู่กับผลิตภัณฑ์จะถูกกาจัดออกด้วยวิธีคาย
4. การวัดค่าจุดนา้ คา้ ง (dew point) ความชื้น (desorption) เพ่ือจะทาให้ความชื้น
จุดน้าค้างเป็นคุณสมบัติทางกายภาพ (physical หลงเหลอื อยูใ่ นผลิตภัณฑ์น้อยที่สุด โดยทั่วไปแลว้ จะ
ไม่เกิน 1% ซ่ึงในช่วงน้ีจะต้องเพ่ิมอุณหภูมิสูงกว่า
parameter) ท่ีแสดงอุณหภมู ิทน่ี ้าที่อยู่ในรปู กา๊ ซเกดิ ก า ร ท า แ ห้ ง ป ฐ ม ภู มิ เ พื่ อ ใ ห้ น้ า ที่ ค้ า ง อ ยู่ ถู ก ก า จั ด
การควบแน่นเป็นของเหลวบนพื้นผิวท่ีมีเย็นกว่า ซ่ึง ออกไปได้
ในการทาแห้งแบบเยือกแข็ง ค่าจุดน้าค้างจะแสดง
ความเข้มข้นของน้าท่ีอยู่ในสถานะก๊าซ การวัดใช้ อัตราการเพิ่มอุณหภูมิในการทาแห้งทุติยภมู ิควร
หลักการเปลี่ยนแปลงความจุไฟฟ้าของแผ่นฟิล์ม จะมีการเพิ่มขึ้นช้า ๆ เพราะหากอุณหภูมิเพ่ิมขึ้น
อลูมิเนียมออกไซด์ซ่ึงจะสูงข้ึนจากการดูดซับน้าที่ค่า อย่างรวดเร็ว อาจส่งผลให้ผลิตภัณฑท์ ี่มโี ครงสร้างแบบ
ความดันย่อย (partial pressure) ที่ให้ จากน้ัน อสัณฐานยุบตัวได้ โดยเฉพาะในช่วงแรกของการทา
เซ็นเซอร์จะแปลงความจุไฟฟ้าส่งออกมาเป็นค่า แห้งทุติยภูมิซึ่งยังมีปริมาณความช้ืนหลงเหลืออยู่
ความต่างศักย์ และเทียบเพื่ออ่านเป็นค่าจุดน้าแข็ง/ ค่อนข้างสูงและค่า Tg’ ค่อนข้างต่า (5) ดังนั้นอัตรา
จุดน้าค้าง หรือความดันย่อยของน้า (14) เช่นเดียว การเพิ่มอุณหภูมิที่ 0.1-0.15 °C/นาที ในผลิตภัณฑ์
กับเกจวัดสูญญากาศ Pirani เม่ือค่าจุดค้างเริ่มตกลง แบบอสัณฐานน่าจะมีความเหมาะสมและปลอดภัย
แสดงว่าการระเหดิ เสรจ็ สนิ้ (รูปที่ 7) ส่วนผลิตภัณฑ์ท่ีมีโครงสร้างแบบผลึกปกติแล้วไม่
5. การทดสอบวัดค่าความดันสูงข้ึน (pressure rise คอ่ ยยุบตัวในช่วงการทาแห้งทุตยิ ภูมสิ ามารถใช้อัตรา
การเพิ่มอุณหภูมิท่ีสูงกว่าได้ เช่น 0.3-0.4 °C/นาที
test) (5) อัตราการกาจัดน้าในช่วงนี้ขึ้นอยู่กับการเปลี่ยน
การทดสอบวัดคา่ ความดันสูงขึ้นเปน็ การวดั หาจุด แปลงอณุ หภมู ิผลิตภณั ฑ์ ไม่ไดข้ ้ึนอยกู่ ับความดันของ
ยุติการทาแห้งปฐมภูมิ โดยการปิดวาล์วระหว่างห้อง ห้องทาแห้ง ดงั น้นั ความดนั ห้องทาแหง้ สามารถใชเ้ ทา่
ทาแห้งและคอนเดนเซอร์ให้แยกจากกั นเป็น
วารสารเภสัชกรอตุ สาหการ ปีที่ 9 ฉบับที่ 1 (2564) 25

กับการทาแห้งปฐมภมู ไิ ด้ (15) ทุติยภูมิ โดยการเก็บตัวอย่างออกมาโดยไม่รบกวน
เมื่อเพ่ิมอุณหภูมิจนถึงอุณหภูมิสุดท้ายในการทา กระบวนการทาแหง้ เช่น การใช้ sample thief และ
นามาตรวจหาปรมิ าณความชื้นท่ีหลงเหลืออยู่ดว้ ยวธิ ี
แห้งทุติยภูมิแล้ว ผลิตภัณฑ์ควรจะคงอยู่ที่อุณหภูมิ Karl Fischer titration, thermal gravimetric analysis
น้ันในระยะเวลาที่เพียงพอที่จะกาจัดน้าได้อย่างท่ี (TGA) หรือ IR spectroscopy (16) แลว้ นามาวิเคราะห์
ต้องการ โดยทว่ั ไปแลว้ การใช้อุณหภมู สิ งู และเวลาสน้ั หาจุดท่ีค่าความช้ืนที่หลงเหลือต่ากว่าเกณฑ์ท่ีตั้งไว้
จะให้ผลดีกว่าการใช้อุณหภูมิต่าแต่ระยะเวลายาว เพอื่ ใชเ้ ปน็ จุดยุติการทาแหง้ ทุติยภูมิ
(15) เช่น ใช้ระยะเวลาในการทาแห้ง 3-6 ชั่วโมง ที่
อุณหภูมิสุดท้ายอยู่ในช่วง 40-50 °C โดยปรับตาม จากข้อมูลในการปรับกระบวนการทาแห้งแบบ
สูตรตารับ ระยะเวลาในการทาแห้งทตุ ิยภูมทิ เี่ หมาะสม เยือกแข็งในแต่ละขัน้ ตอนทไ่ี ด้กลา่ วมาแลว้ ข้างตน้ ซ่ึง
สามารถหาได้จากการตรวจวัดความช้ืนที่เหลืออยใู่ น มีปัจจัยที่ต้องคานึงถึงที่แตกต่างกัน สามารถสรุปได้
ผลิตภัณฑ์ในระยะเวลาต่าง ๆ ระหว่างการทาแห้ง ดังแสดงในตารางท่ี 1 ดังนี้

ตารางที่ 1 ปัจจยั ท่ตี ้องคานึงถงึ ในการปรบั กระบวนการทาแหง้ แบบเยือกแข็งในแต่ละข้ันตอน

ข้ันตอนการทาแห้ง การแช่แขง็ การทาแหง้ ปฐมภมู ิ การทาแหง้ ทุติยภมู ิ
อุณหภมู ิแชแ่ ช็ง อุณหภมู ิผลติ ภณั ฑ์ อณุ หภมู ผิ ลิตภัณฑ์
ปจั จัยทต่ี อ้ ง อตั ราการแช่แข็ง อัตราการเพ่มิ อณุ หภูมิ อัตราการเพ่มิ อุณหภมู ิ
คานึงถงึ ทา annealing หรอื ไม่ ค่า Tc จดุ ยตุ ิของการทาแห้งทตุ ิยภมู ิ
อณุ หภูมิการ annealing temperature safety margin
ค่า Tg’ หรอื Teu ความดนั ห้องทาแห้ง
จดุ ยุติของการทาแหง้ ปฐมภูมิ

สรุป แข็งก็มีปัจจัยที่ต้องคานึงถึงท่ีแตกต่างกัน เช่น
การปรับกระบวนการทาแห้งมีวัตถุประสงค์ อุณหภูมิผลิตภัณฑ์ อัตราการลดหรือเพิ่มอุณหภูมิ
การทา annealing ความดันห้องทาแห้ง ระยะเวลา
เพ่ือให้ได้ผลิตภัณฑ์แห้งท่ีสวยงาม มีคุณลักษณะทาง ท่ีใช้ในการทาแห้งปฐมภูมิ ฯลฯ ซ่ึงจะต้องมีการปรบั
คุณภาพที่สาคัญที่นา่ พอใจ และใช้เวลาในการทาแห้ง ให้เหมาะสมในแต่ละขั้น ซง่ึ การปรับปจั จัยในข้ันตอน
ส้ันท่ีสุดเพ่ือลดการใช้พลังงาน และลดค่าใช้จ่ายใน หน่ึงก็จะมีผลต่อการทาแห้งในข้ันตอนต่อ ๆ ไปด้วย
การทาแห้ง ปัจจัยหลักท่ีต้องคานึงถึง คือ อุณหภูมิ นอกจากน้ี อาจจะต้องคานงึ ถงึ ส่วนประกอบของสูตร
และความดัน โดยเฉพาะอุณหภูมิท่ีมีการเปลี่ยน ตารับประกอบด้วย
สถานะของผลิตภัณฑ์ ทั้งค่า Teu, Tg’ และ Tc
นอกจากนี้ในแต่ละข้นั ตอนของการทาแห้งแบบเยือก

26 TIPA Journal Vol. 9 No. 1 (2021)

เอกสารอา้ งอิง 9. Pikal MJ. Freeze-drying of proteins. Part I:
process design. BioPharm. 1990;3:18–28.
1. Murase N, Franks F. Salt precipitation during
the freeze concentration of phosphate 10.Pikal MJ, Roy ML, Shah S. Mass and heat
buffer solutions. Biophys Chem. 1989;34: transfer in vial freeze-drying of pharma-
293–300. ceuticals: role of the vial. J Pharm Sci.
1984;73:1224–1237.
2. Shalaev E, Johnson-Elton T, Change L, Pikal
MJ. Thermophysical properties of pharma- 11.Roy ML, Pikal MJ. Process control in freeze
ceutically compatible buffers at sub-zero drying: determination of the end point of
temperatures: implications for freeze drying. sublimation drying by an electronic mois-
Pharm Res. 2002;19:195–211. ture sensor. J Parenter Sci Technol. 1989;
43:60–66.
3. Chang BS, Kendrick BS, Carpenter JF. Surface-
induced denaturation of proteins during 12.Nail SL, Johnson W. Methodology for in-
freezing and its inhibition by surfactants. process determination of residual water in
J Pharm Sci. 1996;85:1325–1330. freeze-dried products. Dev Biol Stand. 1992;
74:137–51.
4. Heller MC, Carpenter JF, Randolph TW.
Protein formulation and lyophilization 13.Patel SM, Doen T, Pikal MJ. Determination
cycle design: prevention of damage due of end point of primary drying in freeze-
to freeze-concentration induced phase drying process control. AAPS PharmSci Tech.
separation. Biotechnol Bioeng. 1 9 9 9 ;6 3 : 2010;11(1),73–84.
166–174.
14.Roy ML, Pikal MJ. Process control in freeze
5. Tang XC, Pikal MJ. Design of Freeze-Drying drying: determination of the end point of
Processes for Pharmaceuticals: Practical sublimation drying by an electronic mois-
Advice. Pharm Res. 2004;21:191–200. ture sensor. J Parenter Sci Technol. 1989;
43(2):60–6.
6. Pikal MJ. Shah S, Senior D, Lang JE. Physical
chemistry of freeze-drying: measurement 15.Pikal MJ, Shah S, Roy ML, Putman R. The
of sublimation rates for frozen aqueous secondary drying stage of freeze drying:
solutions by a microbalance technique. J drying kinetics as a function of temperature
Pharm Sci. 1983;72:635–650. and chamber pressure. Int J Pharm. 1990;
60:203–217.
7. Searles JA, Carpenter JF, Randolph TW.
Annealing to optimize the Primary drying 16.Kamat MS, Lodder RA, DeLuca PP. Near-
rate, reduce freezing-induced drying rate infrared spectroscopic determination of
heterogeneity, and determine T(g)’ in residual moisture in lyophilized sucrose
pharmaceutical lyophilization. J Pharm Sci. through intact glass vials. Pharm Res. 1989;
2001;90: 872–887. 6:961–965.

8. Pikal MJ. Freeze-drying of proteins part II:
formulation selection. BioPharm. 1990;3:26–30.

วารสารเภสชั กรอตุ สาหการ ปีท่ี 9 ฉบับท่ี 1 (2564) 27

บทควำมวิชำกำร

แผน่ ตารางทา่ การของเอก็ เซลสา่ หรบั การทดสอบความสมา่ เสมอของปรมิ าณยา
(Excel Spreadsheets for Uniformity of Dosage Units Testing)

ตอนที 3: การตรวจสอบความถกู ตอ้ งของเทมเพลทของแผ่นตารางทา่ การของเอก็ เซล

ภก.ดร.รศ. ภรู วิ ฒั น์ ลสี้ วสั ดิ์

คณะเภสัชศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชยี งใหม่
E-mail: [email protected]

ภญ.ดร.อ. อรชมุ า นาคสรุ ยิ ะ

คณะเภสัชศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่
E-mail: [email protected]

1. บทนำ activities) ซ่ึงมีความท้าทายในการประยุกต์ใช้
บทความตอนที่ 3 น้ีแสดงถึงแนวทางในการ เพอ่ื ให้สอดคลอ้ งตามขอ้ กาหนดดงั กลา่ ว

ตรวจสอบความถูกต้องของโปรแกรมประยุกต์ เนื่องด้วยความยืดหยุ่นและความสามารถของ
(application) ของผู้ใช้ปลายทาง ( end user) แผ่นตารางทาการ ทาให้ผู้ใช้สามารถสร้างเคร่ืองมือ
คือ แผ่นตารางทาการ (spreadsheet) ของโปรแกรม ต้ังแต่การคานวณอย่างง่ายไปจนถึงการวิเคราะห์ท่ี
เอ็กเซล (Excel) สาหรับการทดสอบความสม่าเสมอ ซับซ้อนของการศึกษาทางคลินิกท่ีสาคัญ ในท่ีนี้จะ
ของปริมาณยา ในสภาวะแวดล้อมตามหลกั ปฏบิ ตั ทิ ดี่ ี เน้นเฉพาะไปท่ีแผ่นตารางทาการ เพราะผู้ใช้
(GxP) โดยเครื่องมือของแผ่นตารางทาการน้ัน คอมพวิ เตอรส์ ่วนบคุ คลมีโอกาส หรือมคี วามสามารถ
สามารถนาไปใช้ได้อย่างกว้างขวาง เช่น เป็น ที่จะสร้างโปรแกรมประยุกต์ของแผ่นตารางทาการ
ฐานข้อมูล เครอ่ื งคดิ เลข ทาเอกสาร รวมทัง้ เป็น เทม เพอ่ื ใช้ในการประมวลข้อมลู เชงิ ควบคุมบังคบั
เพลท (template) เพ่ือทาการวิเคราะห์ข้อมูลทาง
สถติ ิท่ีซบั ซอ้ น เครื่องมอื เหล่านถ้ี กู ใช้สาหรับกิจกรรม ร ะ ดั บ ค ว า ม เ ข้ ม ง ว ด ข อ ง ข้ อ ก า ห น ด ข อ ง ก า ร
ที่ถู ก ค วบ คุ ม บั งคั บ ต า ม GxP ( GxP regulated ตรวจสอบความถูกต้อง และการทวนสอบท่ีถูกใช้กับ
โปรแกรมประยุกต์ของผู้ใช้ปลายทางน้ัน ควรอยู่บน
28 TIPA Journal Vol. 9 No. 1 (2021)

พ้ืนฐานของความเสี่ยง ความซับซ้อน และนวัตกรรม ตารางทาการไม่จาเป็นต้องถูกตรวจสอบสาหรับ
ท่ีนามาประยุกต์ใช้ ซึ่งบทความน้ีให้แนวทางและ ความถูกต้อง แต่ควรแสดงว่าการคานวณเหล่าน้ีถูก
แ ส ด ง วิ ธี ก า ร ต ร ว จ ส อ บ ค ว า ม ถู ก ต้ อ ง เ พื่ อ ช่ ว ย ใ ห้ นามาใช้ได้อย่างถูกต้อง ตัวอย่าง คือ (a+b)*c
ผู้ปฏิบัติงานสามารถเลือกใช้วิธีการตรวจสอบความ แตกต่างอย่างมีนัยสาคัญจาก a+(b*c) และ
ถกู ตอ้ งท่ีเหมาะสม ความคลาดเคล่ือนแบบนี้สามารถเกิดขึ้นได้ง่าย จึง
ต้ อ ง มี ก า ร ก า ร ท ว น ส อ บ ถึ ง ล า ดั บ ขั้ น ต อ น ก า ร
2. ชนิดของโปรแกรมประยุกต์ ประมวลผลซึ่งทาได้โดยการพิมพ์สูตรในเซลล์ หรือ
โปรแกรมประยุกต์ในหัวข้อน้ีจะเน้นไปท่ีแผ่น การทบทวนโดยบคุ คลทสี่ าม

ตารางทาการสาหรับประมวลผลข้อมูลของการ 2.2 แผน่ ตำรำงทำกำรทีถ่ กู เก็บรักษำเปน็ เอกสำร
ควบคมุ บงั คับท่ีพบในสภาวะแวดล้อม GxP ซึ่งเป็นไป (Spreadsheets retained as documents)
ตามหลกั การของGood automated manufacturing
practice (GAMP 5) (1) ในกรณีนี้แผ่นตารางทาการจะถูกใช้เหมือนกับ
เอกสารประมวลคา (word processing document)
2.1 แผ่นตำรำงทำกำรแบบใช้แล้วท้งิ แต่แผน่ ตารางทาการสามารถถูกใชเ้ พื่อทงั้ บนั ทึกและ
(Disposable spreadsheets) จัดการกับข้อมูล GxP และมีความยืดหยุ่นของการ
จดั การมากกว่า เชน่ การจดั ลาดับขอ้ มลู ซึ่งทาให้แผ่น
แผ่นตารางทาการอาจถูกใช้ในวิถที างเดยี วกนั กบั ตารางทาการมีประโยชน์มากในการจัดการเอกสาร
เครื่องคิดเลขมือถือ ตัวอย่างเช่น ผลลัพธ์ (output) เม่อื แผน่ ตารางทาการอยู่ในรปู เอกสารท่เี ปน็ กระดาษ
จากการทดสอบในห้องปฏิบัติการจานวนสิบข้อมูล ก า ร ค า น ว ณ ค ว ร ถู ก ท ว น ส อ บ แ ล ะ ถู ก อ ธิ บ า ย ใ น
ถูกใช้เป็นค่าป้อนเข้า (input) สาหรับการคานวณ เอกสารกระดาษนั้น ซึ่งการคานวณน้ีควรประกอบ
ค่าเฉลี่ยและค่าส่วนเบ่ียงเบนมาตรฐาน ซ่ึงใน ด้วยการพิสูจน์ว่าสูตรได้ถูกใช้อย่างถูกต้องตามที่
สถานการณน์ ีส้ าเนาอเิ ลก็ ทรอนิกส์จะไม่ถูกเก็บรักษา ตง้ั ใจไวห้ รอื ไม่ ตามทอี่ ธบิ ายในหัวขอ้ 2.1
ไวใ้ นระบบคอมพวิ เตอร์
2.3 แผน่ ตำรำงทำกำรเปน็ ฐำนขอ้ มูล
การใช้งานแผ่นตารางทาการในลักษณะน้ีควรถูก (Spreadsheets as databases)
เก็บเปน็ เอกสารในวิถีทางเดยี วกันกับการใช้เคร่ืองคิด
เลขมอื ถือ เชน่ คา่ ป้อนเขา้ และผลลพั ธ์ถูกบันทึกและ แผ่นตารางทาการในอีกรูปแบบหนึ่ง คือ เป็น
ลงนาม โดยผลลัพธท์ ั้งหมดสามารถถกู พมิ พ์ ติดฉลาก ฐานข้อมูลอย่างง่ายเพื่อจัดการและ/หรือเก็บรักษา
และลงนาม และมีการบันทึกท่ีแสดงถึงวิธีการ ข้อมูล GxP ในรูปแบบอิเล็กทรอนิกส์ โดยข้อมูล
คานวณอยา่ งละเอยี ดซงึ่ สามารถทาไดง้ ่ายข้นึ โดยการ มักจะถูกปรับปรุงบ่อยคร้ังซ่ึงจะทาให้ยากต่อการ
พิมพ์สาเนาของแผน่ ตารางทาการที่แสดงสตู รภายใน ควบคุมเนื่องจากแผ่นตารางทาการขาดการควบคุม
เซลล์ โดยเอกสารกระดาษน้ีจะกลายเป็นส่วนหน่ึง แท้จริงท่ีมีอยู่ในโปรแกรมฐานข้อมูลซ่ึงมีความสาคญั
ของบนั ทึก GxP ในการทาให้มั่นใจถึงความสมบูรณ์ของข้อมูล (data
integrity) แผ่นตารางทาการมักจะมีขีดจากัดหรอื ไม่
การคานวณท่ีถูกใช้เพื่อประมวลข้อมูล GxP ควร มีความสามารถในการจากัดการแก้ไขข้อมูลโดยผู้ใช้
ถูกทวนสอบ (verify) ซึ่งหมายความว่า ขั้นตอนวิธี หรือไม่สนับสนุน audit trials ดังน้ันผู้ใช้ควรทราบ
(algorithm) ท่ีอยู่ในฟังก์ชันมาตรฐานของแผ่น
วารสารเภสัชกรอตุ สาหการ ปีที่ 9 ฉบบั ที่ 1 (2564) 29

ถงึ ขอ้ จากดั และจุดอ่อนของแผ่นตารางทาการเมอ่ื ถกู เพราะว่าการที่ผลผลิตต่าก็จะแสดงถึงปัญหาเชิง
ใช้เปน็ ทางเลือกสาหรบั ทาฐานข้อมูล คุณภาพไดเ้ ช่นกัน

2. 4 ก ำ ร ใ ช้ เ ป็ น เ ท ม เ พ ล ท ( Template 4. กำรจดั ประเภทของ GAMP 5
Applications) การกาหนดประเภทของโปรแกรมประยุกต์เป็น

การใช้ท่ัวไปของแผ่นตารางทาการ คือ การ ฟังก์ชันของความซับซ้อนและความใหม่ของแผ่น
ทางานซ้า ๆ แบบอัตโนมัติ โดยใช้เทมเพลท ต า ร า ง ท า ก า ร โ ป ร แ ก ร ม ป ร ะ ยุ ก ต์ เ ช่ น
(template) ซึ่งเทมเพลทมีความหลากหลาย ตั้งแต่ ไมโครซอฟทเ์ อ็กเซล ถูกพิจารณาว่าเป็นประเภทท่ี 1
แบบฟอร์มอย่างง่ายไปจนถึงการประมวลข้อมูลท่ี โปรแกรมประยุกต์ของผูใ้ ชป้ ลายทางอ่ืน ๆ ถกู มองวา่
ซับซ้อน และการวิเคราะหข์ ้อมูลทางสถติ ิหรือการทา เป็นความต่อเน่ืองท่ีทอดข้ามไปยังประเภท 3, 4
เหมอื งขอ้ มูล (data mining) เทมเพลทอาจถูกใช้ใน และ 5 (ดูตารางที่ 1)
การทาตารางและประมวลข้อมูลจากการศึกษาทาง
คลินิก หรือ สาหรับประมวลผลลัพธ์ของการทดสอบ แผ่นตารางทาการท่ีใช้เพียงฟังก์ชันบิวท์อิน
เพ่ือควบคุมคุณภาพ (QC) ก่อนท่ีจะปล่อยผ่านเภสชั (built-in) เพ่ือทาการคานวณแทนที่การใช้เคร่ืองคิด
ภัณฑ์ เลขมือถอื จัดเป็นประเภทท่ี 3 แผ่นตารางทาการที่ใช้
เ พี ย ง เ พื่ อ ส ร้ า ง ต า ร า ง แ ล ะ ไ ม่ มี ก า ร ค า น ว ณ ถู ก
3. วิธีกำรในกำรประเมนิ ควำมเสย่ี ง พิจารณาว่าเป็นเอกสาร (document) จึงจัดอยู่ใน
สาหรบั วตั ถุประสงคใ์ นเชงิ ปฏิบัติ ควรจะมีวธิ กี าร ประเภทที่ 3 ด้วย ตัวอย่างเช่น นักวิเคราะห์ของ
ห้องปฏิบัติการอาจสร้างแผ่นตารางทาการเพื่อทา
เพื่อประเมินถึงศักยภาพของความเส่ียงที่จะมี การคานวณที่เก่ียวข้องกับการสอบสวน "Out of
ผลกระทบต่อความปลอดภัยของผูป้ ่วย คุณภาพของ Specification" เมื่อฟังก์ชันเชิงเลขคณิตของแผ่น
ผลิตภัณฑ์ และความสมบูรณ์ของข้อมูลในกรณีท่ี ตารางทาการถูกใช้จะต้องมีการอธิบายการคานวณ
โปรแกรมประยุกต์เกิดการลม้ เหลว และโปรแกรมนน้ั ให้ครบถ้วนและบันทึกเป็นเอกสารลายลักษณ์อักษร
สามารถถูกจัดการเช่นเดียวกับโปรแกรมประยุกต์ รวมท้ังการทวนสอบว่าสูตรถูกใช้ได้อย่างเหมาะสม
ชนิดอ่ืน ๆ ดังน้ันแผ่นตารางทาการท่ีทาการคานวณ และข้อมูลท่ีกาลังวิเคราะห์เป็นข้อมูลท่ีถูกต้อง การ
เ พ่ื อ ใ ช้ ใ น ก า ร ตั ด สิ น ใ จ ส า ห รั บ ก า ร ป ล่ อ ย ผ่ า น ทวนสอบน้ีสามารถทาเป็นเอกสารโดยมีนักวิเคราะห์
ผ ลิ ต ภั ณ ฑ์ ส า ห รั บ ผู้ บ ริ โ ภ ค ค ว ร มี ผ ล ลั พ ธ์ ใ น ก า ร คนอื่นหรือหัวหน้างานคอยตรวจสอบแผ่นตารางทา
ประเมินความเสี่ยงเหมือนกับผลท่ีเกิดจากการ การและให้การอนุมัติ โดยไม่ต้องมีการทวนสอบ
วิเคราะห์ผิดพลาดจากเครื่องมือในห้องปฏิบัติการ เพิ่มเติมเพราะไม่จาเป็นท่ีจะต้องทดสอบความ
เช่น การปล่อยผ่านผลิตภัณฑ์ที่ปนเป้ือนจะมี ถกู ต้อง (accuracy) ของการคานวณ
ผลกระทบสูงต่อความปลอดภัยของผู้ป่วย ส่วนแผ่น
ตารางทาการที่ใช้คานวณค่าเฉลี่ยของผลผลิตของ เมื่อใช้แผ่นตารางทาการเพื่อทาเป็นเทมเพลท
การผลิตจะให้ผลกระทบตา่ กว่า เนื่องจากข้อมูลนม้ี ุ่ง เทมเพลทนี้จะถูกจัดเป็นประเภท 3 ถึง 5: ซ่ึงขึ้นกับ
ความสนใจไปท่ีกาลังการผลิต ( productivity) ความซับซ้อน, ดูหัวข้อ 2.4 โดยรายละเอียดของเทม
มากกว่า ถึงแม้ว่าจะมีผลกระทบต่อ GxP เหมือนกนั เพลทแต่ละประเภทมดี ังนี้:

30 TIPA Journal Vol. 9 No. 1 (2021)

- เทมเพลทของแผน่ ตารางทาการท่ีมคี วามซับซ้อน ซับซ้อนเหล่านี้ทาให้เทมเพลทกลุ่มน้ีถูกจัดให้อยู่
มากข้ึน โดยมีการใช้ Boolean operations เช่น ในประเภทที่ 4
IF, AND, OR เปน็ ตน้ เทมเพลทประเภทนี้อาจจะ - เทมเพลททใ่ี ช้ custom macros หรือ sophisti-
มี multiple potential logic paths เทมเพลท cated หรอื nested logic หรอื lookup functions
ที่วิเคราะห์ข้อมูลทางสถิติท่ีไม่ได้เป็นส่วนหนึ่ง ถูกจดั ประเภทใหเ้ ปน็ ประเภทที่ 5
ข อ ง basic infrastructure package ค ว า ม

ตำรำงที่ 1. ควำมตอ่ เนือ่ งของประเภทสำหรบั โปรแกรมประยกุ ตข์ องผใู้ ช้ปลำยทำง (End User)

Category 5 Spreadsheets Analysis Tools
Category 4 Custom Macros Custom Macros
Category 3 Sophisticated Lookup Functions
Nested Boolean Functions Complex Analysis based on
Category 1 Networked Spreadsheets Applications Labels
Customized Functions Simple Analysis based on
Simple Boolean Functions Predefined Queries
Complex Template
Statistical Functions Package for Building SW Tool
Range Operations
Cell Relationships
Simple Templates
Arithmetic Operators
Printing Functions
Spreadsheets Office Application

5. กำรควบคุมบนฐำนของควำมเสยี่ ง การควบคุมด้วยพ้ืนฐานของการประเมินความ
(Risk-based controls) เส่ียงเหลา่ นีค้ วรถกู จัดทาขึน้ โดยเน้นท:่ี
- ระดบั ของการทวนสอบ
ความเสี่ยงตาม GxP ควรถูกประเมินตามหัวข้อ - การควบคมุ ความปลอดภยั (ท้งั รหสั โปรแกรม
ดังน้ี:
- ความสมบรู ณ์ของข้อมูลท่เี ก่ียวข้องกบั การควบคมุ ประยกุ ต์และการบันทกึ ทเ่ี กย่ี วขอ้ งกบั GxP ใน
โปรแกรมประยุกตน์ ้นั )
ของแฟม้ ข้อมลู - การควบคุมของการเปล่ยี นแปลง
- ความซบั ซ้อนของโปรแกรมประยกุ ต์ – โปรแกรม - การควบคุมของโครงสร้างพน้ื ฐาน (infrastructure)
ท่ีใช้กับโปรแกรมประยุกตข์ องผู้ใชป้ ลายทาง
ประยุกต์ท่ีซับซ้อนมากข้ึนทาให้มีโอกาสสาหรับ
ความคลาดเคล่ือนมากข้นึ
- ผลกระทบต่อความปลอดภัยของผู้ป่วย คุณภาพ
ของผลติ ภณั ฑ์ หรอื ความสมบูรณ์ของข้อมลู

วารสารเภสัชกรอุตสาหการ ปที ี่ 9 ฉบบั ท่ี 1 (2564) 31

6. ระดบั ของกำรทวนสอบ ความเส่ียงโดยรวมของโปรแกรมประยุกต์สูงขึ้น
ขอบเขตและความเคร่งครัดของการทวนสอบนนั้ ดังนัน้ การตรวจสอบความถกู ต้องและการควบคุมเชิง
ปฏิบตั ิควรเพม่ิ ข้นึ ในสัดส่วนทีส่ อดคลอ้ งกันดว้ ย
จะอยู่บนพ้ืนฐานของความเส่ียง ความซับซ้อน และ
ความใหม่ของโปรแกรมประยุกตน์ ้ัน ผลกระทบ
Impact
โปรแกรมประยุกต์ท่ีมีความเสี่ยงต่าต้องการการ
ทวนสอบท่ีเขม้ งวดน้อย โปรแกรมประยุกตท์ ซี่ ับซ้อน สูง
แ ล ะ มี ค ว า ม เ ส่ี ย ง สู ง ข้ึ น ต้ อ ง ก า ร ก า ร ท ว น ส อ บ ท่ี
เคร่งครัดมากข้ึน ปริมาณของการแยกสาขาทาง กลำง
ตรรกะ (logical branch) หรือการตัดสินเชิงเหตุผล
ในโปรแกรมประยุกต์เป็นตัวบ่งช้ีที่ดีถึงความซับซ้อน ตำ่
เช่น ถ้าหลายฟังก์ชันตรรกะ (IF, AND, OR เป็นต้น) 3 45
หรือ lookup tables ถูกนามาใช้จะทาให้มีความ ควำมซบั ซอ้ น (GAMP Category)
ซับซอ้ นสงู ข้ึน
รูปท่ี 1 วิธีกำรตรวจสอบควำมถูกต้องบนพื้นฐำน
มาโคร (macro) จะเพิ่มความซับซ้อนให้กับ ของผลกระทบและควำมซบั ซ้อน
โปรแกรมประยุกต์เช่นกัน แม้ว่ามาโครถูกสร้างจาก
การกดปุ่มเพียงคร้ังเดียวโดยไม่มีการเขียนรหัส แต่ก็ 8. เทมเพลทของแผ่นตำรำงทำกำรประมวลผล
ยังคงมีภาษาโปรแกรมอยู่เบ้ืองหลัง และถึงแม้ว่า สำหรบั หวั ข้อ Uniformity of Dosage Units ตำม
มาโครท่ีเป็นเพียงลาดับของการกระทาโดยอัตโนมัติ USP
เป็นสิ่งที่น่ากังวลน้อยกว่ามาโครที่มีสาขาของตรรกะ
ซ่ึงกาหนดได้จากการเขียนรหัสด้วยภาษาวิชวลเบสกิ จากการประเมินความเส่ียงและความซับซ้อน
มาโครเหล่าน้ีจะทาให้เกิดความท้าทายในการ พบว่า
ทดสอบถึงการทาหน้าที่ในรูปแบบที่แสดงให้เหน็ เปน็ - ผลลพั ธ์ท่ีไดจ้ ากการประมวลผลหวั ข้อ Uniformity
เอกสาร มาโครท่ีมีสาขาของตรรกะต้องมีการทวน
สอบท่ีเข้มงวดมากข้ึนพร้อมท้ังให้ความสนใจกับทุก of Dosage Units ส่งผลกระทบสงู ต่อผปู้ ่วย
เสน้ ทางของตรรกะทน่ี ามาใช้ - เทมเพลทมีความซับซ้อนปานกลาง – มีการใช้

7. วิธีกำรตรวจสอบควำมถกู ต้องทป่ี รบั ขนำดได้ ฟงั ก์ชันทางสถิติ และเส้นทางเชงิ ตรรกศาสตร์ แต่
(Scalable validation approach) ไม่มีการใช้มาโคร
- เทมเพลทนี้มีความเสยี่ งสงู และความซับซอ้ นปาน
ภ า พ แ ส ด ง ค ว า ม เ ส่ี ย ง จ า ก ส อ ง ปั จ จั ย ข อ ง ผ ล กลางจึงสามารถจัดประเภทตาม GAMP 5 ได้
กระทบต่อผู้ป่วยและความซับซ้อนโดยรวมสามารถ เป็นประเภทที่ 4
สร้างไดโ้ ดยวาดปจั จยั ทั้งสองนี้ลงในกราฟดงั แสดงใน วิธกี ารทแี่ นะนาให้ใชก้ บั เทมเพลทประเภทท่ี 4 คือ
รูปที่ 1 การจัดประเภทของระบบจะเคลื่อนไป - แผนการการตรวจสอบความถูกต้อง User
ทางขวาตามแกน x และ/หรือข้ึนไปตามแกน y เมื่อ Requirements Specification ( URS) FS/ DS

32 TIPA Journal Vol. 9 No. 1 (2021)

traceability และการทวนสอบเชิงเอกสารโดย เทียบผลลัพธ์ท่ีได้จากเทมเพลทกับผลลัพธ์ท่ีได้จาก
บุคคลที่สามว่าการคานวณในเทมเพลทเป็นส่ิงท่ี เคร่ืองคิดเลขหรือซอฟต์แวร์มาตรฐานทางการค้า
ถูกตอ้ ง อกี วธิ ีหนง่ึ ของวธิ กี ารตรวจสอบความถูกต้อง คอื การ
- การควบคุมการเปล่ียนแปลง ควบคุมรุ่นเทม เปรียบเทียบผลลัพธ์ที่ได้จากแผ่นตารางทาการกับ
เพลท และกระบวนการสารองข้อมลู ข้อมลู อา้ งองิ ที่ถกู ตพี ิมพ์
- รักษาความปลอดภัยจากการเปลี่ยนแปลงทไี่ ม่ได้
รบั อนญุ าต พิจารณาถึงการคานวณค่าเฉลี่ย (X̅) ในสมการ
- รักษาความปลอดภัยโดยจากัดการเข้าถึงได้โดย ค า น ว ณ acceptance value (AV) เ มื่ อ AV =
ผใู้ ชท้ ่ไี ดร้ บั อนญุ าตเทา่ นัน้ |M − ̅X| + ks การคานวณในเทมเพลทจะใชฟ้ ังกช์ ัน
= AVERAGE(C3:C12) ได้ผลลัพธ์เทา่ กับ 108.07 (ดงั
9. กำรตรวจสอบควำมถกู ตอ้ งของเทมเพลท แสดงในรูปท่ี 2) ส่วนการทวนสอบโดยใช้เครื่องคิด
9.1 กำรตรวจสอบควำมถูกต้องของกำร เลข (calculator) โดยบวกค่าของข้อมูลทั้ง 10 ค่า
จากเซลล์ c3 ถงึ c12 ได้ผลรวมเทา่ กบั 1080.7 นามา
คำนวณหำค่ำเฉลี่ย (X̅, Xbar) ของเทมเพลทเทียบ หารด้วย 10 ก็จะได้คา่ เฉลี่ยเทา่ กบั 108.07 เม่ือเทยี บ
กบั เครอ่ื งคดิ เลข (กำรคำนวณด้วยมอื ) ผลลัพธก์ ารหาค่าเฉลีย่ ในเอก็ เซลพบว่าเทา่ กับคา่ เฉล่ีย
ทไ่ี ด้จากเคร่อื งคดิ เลขดังแสดงในรูปที่ 2
หนึ่งในวิธีการตรวจสอบความถูกต้อง คือ การ

รปู ที่ 2 ผลลัพธก์ ำรหำคำ่ เฉล่ียในเอก็ เซลและคำ่ เฉลี่ยทไี่ ดจ้ ำกเครอื่ งคดิ เลข

9.2 กำรตรวจสอบควำมถูกต้องของกำร มาตรฐาน (s) ในสมการ AV = |M − X̅| + ks การ
คำนวณค่ำเบี่ยงเบนมำตรฐำน s โดยเทมเพลท คานวณในเทมเพลทจะใช้ฟังก์ชัน = STDEV.S(C3:C12)
เทียบกับกำรใช้ซอฟต์แวร์มำตรฐำนทำงกำรค้ำ ได้ผลลัพธ์เทา่ กบั 4.65 ซึ่งผา่ นการปดั คา่ ให้มที ศนิยม
สองตาแหน่ง (ดังแสดงในรูปท่ี 2) ส่วนการทวนสอบ
พิจารณาถึงการคานวณหาค่าส่วนเบี่ยงเบน

วารสารเภสัชกรอุตสาหการ ปีท่ี 9 ฉบบั ที่ 1 (2564) 33

โดยใช้ซอฟต์แวร์มาตรฐานทางการค้า คือ โปรแกรม ปัดให้มที ศนยิ มสองตาแหนง่ แล้วจะเท่ากับ 4.65 เมอ่ื
SPSS ซึ่งได้คา่ เบี่ยงเบนมาตรฐาน เทา่ กับ 4.647 (ดัง ทาการเปรียบเทียบผลลัพธ์การหาค่าเบ่ียงเบน
แสดงในรูปท่ี 3) แล้วยังได้ทาการทวนสอบซ้าอีกครัง้ มาตรฐานในเอ็กเซลพบว่าเท่ากับค่าส่วนเบี่ยงเบน
โดยใช้โปรแกรม R ซ่ึงได้ค่าเบี่ยงเบนมาตรฐาน มาตรฐานท่ีได้จากโปรแกรม SPSS และ R ดังแสดง
เท่ากับ 4.647 (ดังแสดงในรูปที่ 4) เม่ือนาค่าท่ีได้มา ในรูปท่ี 2 - 4

รูปท่ี 3 ผลกำรคำนวณค่ำเบ่ียงเบนมำตรฐำน (s) โดยใช้โปรแกรม SPSS

รปู ท่ี 4 ผลกำรคำนวณคำ่ เบย่ี งเบนมำตรฐำน (s) โดยใช้โปรแกรม R
34 TIPA Journal Vol. 9 No. 1 (2021)

9.3 กำรคำนวณคำ่ ของ | − ̅ | เป็น FALSE
แนวคิดที่นามาใช้ทาเทมเพลทน้ี คือ การกาหนด วิธเี ขียนสตู ร
ขอบเขตของความซับซ้อนของเทมเพลทให้น้อยที่สุด =IF(logical_test, [value_if_true], [value_if_false])
เท่าท่ีเป็นไปได้ คือ พยายามจะไม่ใช้มาโครซึ่งจะทา =IF(เงอื่ นไขที่เราใส่เขา้ ไปให้ทดสอบ, [ถ้าจรงิ จะทา
ให้เทมเพลทมีความซับซ้อนสูงจนจดั อยใู่ นประเภทที่ อันน้]ี , [ถา้ เท็จจะทาอันน้]ี )
5 ในการทาเทมเพลทน้ีจึงเลือกใช้เพียงฟังก์ชันแบบ
บิวท์อินอย่างง่ายที่มีอยู่แล้วในเอ็กเซลเท่าน้ัน ทาให้ ในการดาเนินการประมวล |M − ̅X| น้ีจะแบ่ง
เทมเพลทนี้จัดอยู่ในประเภทท่ี 4 ตาม GAMP5 เทม การพิจารณาเป็นสองส่วนที่แยกออกจากกันก่อน
แล้วในการประมวลผลขั้นตอนสุดท้ายจึงนาผลลัพธ์
เพลตท่ีเขียนข้ึนมาน้ีจะทาการเทียบค่า X̅ ให้ ท้ังสองส่วนมารวมกัน ส่วนแรกจะพิจารณาในกรณที ่ี
สอดคล้องกับการคานวณในท้ังสามกรณีตามหัวข้อ X̅ < 98.5% ส่วนที่สองจะพิจารณาในกรณีที่ ̅X >
9.3.1 ด้านล่างนี้โดยอัตโนมัติ โดยใช้ฟังก์ชัน IF 101.5% ดงั แสดงในรปู ที่ 5
จานวน 4 ฟังก์ชัน จากน้ันทาการประมวลผลเพื่อหา
คา่ สมั บรู ณ์ แล้วจงึ บนั ทกึ ลงในเซลล์ K20 ต่อไป 9.3.1.1 กรณีท่ี ̅ < 98.5%
ตามเงื่อนไขในหัวข้อ 9.3.1 ให้ M = 98.5%,
9.3.1 กรณที ี่ 1 เม่ือ T  101.5 จะกาหนดค่า M ดังน้ัน |M − X̅| = |98.5 − ̅X| ในการตรวจสอบ
ตามเงื่อนไขตอ่ ไปน้ี (3) ความถูกต้องนี้ จะทาการลองสมมติให้ X̅ เท่ากับ
- ถ้า X̅< 98.5% ให้ M = 98.5%, 97.0, 98.5 และ 108.07
9.3.1.1.1 ̅ เทำ่ กับ 97.0
ดังน้นั |M − X̅| = |98.5 − X̅| เซลล์ฟังก์ชัน IF แรกท่ีใช้ (เซลล์ฟังก์ชันน้ีถูกให้
ชื่อว่า LSL1) คือ IF(Xbar<98.5, Xbar, 0) ในกรณนี ี้
- ถ้า 98.5%  ̅X  101.5% ให้ M = ̅X, ค่าเฉล่ีย (Xbar) เท่ากับ 97.0 การประมวลผลของ
ดังนัน้ |M − ̅X| = 0 ฟังก์ชันจะตรวจสอบพบว่า ค่าเฉลี่ยเท่ากับ 97.0
น้อยกว่า 98.5 เป็นจริง จึงทาตามข้อกาหนดจริงซ่ึง
- ถ้า X̅ > 101.5% ให้ M = 101.5%, ส่งคืนค่าเฉล่ีย 97.0 ลงในเซลล์ LSL1 ค่าในเซลล์
ดังนั้น |M − X̅|= |101.5 − X̅| LSL1 จะถกู สง่ ไปตรวจสอบในเซลล์ฟังก์ชัน IF ที่สอง
ฟงั ก์ชนั ที่นามาใช้คือ simple IF ซึง่ เป็นฟงั ก์ชันท่ี ตอ่ ไป ดงั แสดงในรปู ท่ี 5
เซลล์ฟังก์ชัน IF ท่ีสอง (เซลล์ฟังก์ชันนี้ถูกให้ช่ือ
ถกู ใช้มากที่สุดในเอก็ เซล ฟงั ก์ชนั น้ีมีความซับซ้อนต่า ว่า LSL2) คือ IF(LSL1>0, 98.5-LSL1, 0) ในกรณีน้ี
และสามารถแกะรอยได้ง่าย วากยสัมพันธ์ (syntax) ค่า LSL1 เท่ากับ 97.0 การประมวลผลของฟังก์ชัน
ของฟังก์ชัน IF คือ =IF (condition, trueStatement, จะตรวจสอบพบวา่ LSL1 เท่ากบั 97.0 ซ่งึ มากกว่า 0
falseStatement) ฟังก์ชัน IF จะเช็คสภาวการณ์ เป็นจริง จึงทาตามข้อกาหนดจริงซึ่งนาค่า 98.5 มา
แรกท่ีอย่ใู นวงเลบ็ ถา้ สภาวการณน์ ้ีเปน็ จรงิ ฟงั ก์ชันก็ ลบกับ LSL1 ในที่นี้คือ 98.5-97.0 จึงส่งคืนค่า 1.5
จะส่งคืนข้อกาหนดที่สองในวงเล็บลงในเซลล์ แต่ถ้า ลงในเซลล์ LSL2 ค่าในเซลล์ LSL2 จะถูกใช้ในการ
สภาวการณ์นี้เป็นเท็จ ฟังก์ชันจะส่งคืนข้อกาหนดท่ี ประมวลผลลพั ธ์สุดท้าย |M − X̅| ต่อไป
สามในวงเล็บลงในเซลลฟ์ งั กช์ นั น้นั
วารสารเภสชั กรอุตสาหการ ปีท่ี 9 ฉบับท่ี 1 (2564) 35
IF 1 ตัว สามารถแตกก่ิงก้านสาขาการตัดสินใจ
(Decision Tree) ออกไปได้ 2 กิ่ง คือ ผลลัพธ์จาก
กรณีเง่ือนไขเป็น TRUE และผลลพั ธ์จากกรณเี งอ่ื นไข

9.3.1.1.2 ̅ เท่ำกบั 98.5 และ 108.07 9.3.1.2 กรณที ่ี ̅ > 101.5%
ฟังก์ชัน IF แรกที่ใช้คือ IF(Xbar<98.5, Xbar, 0) ตามเงื่อนไขในหัวข้อ 9.3.1 ให้ M = 101.5%,
ในกรณีท่ีค่าเฉล่ยี (Xbar) เท่ากับ 98.5 หรือ 108.07 ดังนั้น |M − ̅X|= |101.5 − X̅| ในการตรวจสอบ
การประมวลผลของฟังก์ชันจะตรวจสอบพบว่า ความถูกต้องนี้ จะทาการลองสมมติให้ ̅X เท่ากับ
ค่าเฉล่ียทั้งสองมีค่ามากกว่า 98.5 ทาให้ผลการ 97.0, 98.5 และ 108.07
ตรวจสอบเป็นเท็จ จึงส่งคืนค่า 0 ลงในเซลล์ใหช้ อ่ื วา่ 9.3.1.2.1 ̅ เทำ่ กบั 97.0 และ 98.5
LSL1 ค่าในเซลล์ LSL1 จะถูกส่งไปตรวจสอบใน ฟังก์ชัน IF ที่สามที่ใช้ (เซลล์ฟังก์ชันน้ีถูกใหช้ ่ือวา่
ฟังก์ชนั IF ทส่ี องตอ่ ไป USL1) คือ IF(Xbar>101.5, Xbar, 0) ในกรณีที่
ฟังก์ชัน IF ท่ีสองคือ IF(LSL1>0, 98.5-LSL1, 0) ค่าเฉลี่ยเท่ากบั 97.0 และ 98.5 การประมวลผลของ
ในก ร ณี ที่ LSL1= 0 จ า กฟังก์ชั น IF แ ร ก กา ร ฟังก์ชันจะตรวจสอบพบว่า ค่าเฉลี่ยเท่ากับ 97.0
ประมวลผลของฟังก์ชันจะตรวจสอบพบว่า LSL1 มี และ 98.5 มากกวา่ 101.5 เป็นเท็จ จงึ คืนค่า 0 ลงใน
ค่าไม่มากกว่า 0 ทาให้ผลการตรวจสอบเป็นเท็จ เซลล์ USL1 ค่าในเซลล์ USL1 จะส่งไปตรวจสอบใน
ฟังก์ชันจึงคืนค่า 0 ลงในเซลลท์ ่ีใหช้ ่ือว่า LSL2 ค่าใน ฟงั กช์ ัน IF ท่ีสต่ี ่อไป ดังแสดงในรปู ที่ 5
เซลล์ LSL2 จะถูกใช้ในการประมวลผลลัพธ์สุดท้าย ฟังกช์ ัน IF ท่สี ่ี (เซลลฟ์ งั กช์ ันน้ถี ูกใหช้ ือ่ วา่ USL2)
|M − ̅X| ต่อไป คือ IF(USL1>0, USL1-101.5, 0) ในกรณีนี้ท่ีค่า
USL1 เท่ากับ 0 การประมวลผลจะตรวจสอบพบว่า
Xbar USL1 มากกว่า 0 เป็นเท็จ จึงนาส่งค่า 0 ลงในเซลล์
ท่ีให้ช่ือว่า USL2 ค่าในเซลล์ USL2 จะถูกใช้ในการ
IF1, Xbar<98.5 IF3, ประมวลผลลัพธส์ ุดทา้ ย |M − X̅| ตอ่ ไป
Xbar>101.5
9.3.1.2.2 ̅ เทำ่ กบั 108.07
LSL1 USL1 ฟังก์ชัน IF ท่ีสามท่ีใช้คือ IF(Xbar>101.5, Xbar, 0)
ในกรณีนี้ค่าเฉลี่ยเท่ากับ 108.07 การประมวลผล
IF2, LSL1>0 IF4, USL1>0 ของฟังก์ชันจะตรวจสอบพบว่าค่า 108.7 มีค่า
มากกว่า 101.5 เปน็ จริง ผลการตรวจสอบเป็นจรงิ จงึ
LSL2 USL2 คนื ค่า 108.07 ลงในเซลลใ์ หช้ ือ่ วา่ USL1 คา่ ในเซลล์
USL1 จะถกู สง่ ไปตรวจสอบในฟังก์ชนั IF ทีส่ ต่ี อ่ ไป
รูปท่ี 5 กำรเรยี งลำดบั กำรดำเนินกำรของฟังกช์ นั ฟังก์ชัน IF ที่สี่คือ IF(USL1>0, USL1-101.5, 0)
IF จำนวนสฟี่ ังกช์ นั ในกรณีนี้ USL1=108.07 จากฟังก์ชัน IF ท่ีสาม การ
ประมวลผลของฟังก์ชัน IF ท่ีส่ีจะตรวจสอบพบว่า
36 TIPA Journal Vol. 9 No. 1 (2021) USL1 เท่ากับ 108.07 ซ่ึงมากกว่า 0 จริง จึงนาค่า
LSL1 มาลบกับ 101.5 ในท่ีนี้คือ 108.07-101.5 จึง
ส่งคืนค่า 6.57 ลงในเซลล์ที่ให้ช่ือว่า USL2 ค่าใน