44 คำถามท้ายบท 1. Calamine ประกอบด้วยสารใดบ้าง ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ 2. จงบอกวิธีเตรียม Calcium Hydroxide Topical Solution ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ 3. ท่านมีแนวคิดในการพัฒนาสูตรตำรับ Norfloxacin Oral Suspension ต่อไปหรือไม่ อย่างไร ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ เอกสารอ่านประกอบ 1. บัญชียาหลักแห่งชาติ พ .ศ.2535 คณะกรรมการแห่งชาติด้านยา กระทรวงสาธารณสุข 2. Ansel, H.C., Allen, L.V. and Popovich, N.G. (2005). Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 8th ed, Lippincott William & Wilkins, Philadelphia, pp. 386-403. 3. Lieberman, H. A. , Martin, M.R. and Gilbert, S.B. (1996). Pharmaceutical Dosage Forms: Dispersion systems, Volume 1 & 2, 2nd ed, Revised and Expanded, Marcel Dekker Inc., New York. 4. Martin, A.N. , Swarbrick, J. and Cammarata, A. (1993). Physical Pharmacy, 4 th ed, Lea & Febiger, Philadelphia, pp. 477-486. 5. USP30/NF25. The Official Compendia of Standard, Asian Edition. (2005). United States Pharmacopieal Convention Inc., Toronto, pp. 315. ปรับปรุงและเรียบเรียงโดย รองศาสตราจารย์ ดร.ภญ.สุพร จารุมณี ผู้ช่วยศาสตราจารย์ ดร.ภญ.วรินทร รักษ์ศิริวณิช
บทที่ 6 ระบบ เอช แอล บี กับการเลือกสารทำอิมัลชัน และการประเมินความคงสภาพทางกายภาพของยาน้ำอิมัลชัน (HLB System and Selection of Emulsifiers and Evaluation of Physical Stability of Emulsion) วัตถุประสงค์ เพื่อให้นักศึกษาสามารถ 1. ประยุกต์ระบบ เอช แอล บี ในการเลือกสารทำอิมัลชันได้อย่างถูกต้อง 2. ทดสอบชนิดของยาน้ำอิมัลชันด้วยวิธีต่าง ๆ 3. ประเมินความคงสภาพทางกายภาพของยาน้ำอิมัลชัน 4. อธิบายปัจจัยที่มีผลต่อชนิดและความคงสภาพทางกายภาพของยาน้ำอิมัลชัน บทนำ Hydrophile-Lipophile Balance (HLB) เป็นระบบที่ใช้แบ่งสมบัติของสารลดแรงตึงผิว ตามความสมดุลของการชอบน้ำและน้ำมันของโมเลกุล ถ้าโมเลกุลใดมีส่วนที่ชอบน้ำมันมากกว่าน้ำ จะมีค่า HLB ต่ำ และโมเลกุลใดมีส่วนที่ชอบน้ำมากกว่า จะมีค่า HLB สูง HLB range ประโยชน์ 0-3 สารต้านฟอง (antifoaming agent) 4-6 สารทำอิมัลชันชนิดน้ำในน้ำมัน (w/o emulsifying agent) 7-9 สารช่วยเปียก (wetting agent) 8-18 สารทำอิมัลชันชนิดน้ำมันในน้ำ (o/w emulsifying agent) 13-15 สารชะล้าง (detergent) 10-18 สารช่วยละลาย (solubilizing agent) ค่า HLB ของสารลดแรงตึงผิวที่ใช้เป็นสารทำอิมัลชัน (emulsifying agents หรือ emulsifiers) มี ความสำคัญต่อการที่จะทำให้อิมัลชันมีความคงสภาพ โดยควรเลือกใช้สารทำอิมัลชันที่มีค่า HLB ใกล้เคียงหรือ เท่ากับ HLB ที่ต้องการของวัฏภาคน้ำมัน (required HLB หรือ RHLB) ซึ่งโดยทั่วไปนิยมใช้สารทำอิมัลชันที่มี ค่า HLB ต่างกันมาผสมกันโดยใช้หลักการของเทคนิคอัลลิเกชัน (allegation method) ทั้งนี้ ค่า required
46 HLB ของส่วนที่เป็นน้ำมันในตำรับจะมีค่าเท่าใด ขึ้นอยู่กับชนิดและปริมาณขององค์ประกอบที่เป็นน้ำมันและ สารขี้ผึ้งในตำรับและชนิดของอิมัลชันที่ต้องการเตรียมว่าเป็นชนิด o/w หรือ w/o ปกติค่า required HLB ของน้ำมันที่ใช้บ่อยมักหาได้จากตำรา แต่ในกรณีที่ไม่ทราบก็สามารถหาได้ จากการทดลอง โดยเลือกสารทำอิมัลชันชนิดไม่มีประจุมาคู่หนึ่ง (มักนิยมเริ่มจาก Tween และ Span) มา เตรียมอิมัลชันหลายตำรับ โดยให้มีค่า HLB ต่างกัน จากนั้นประเมินผลจากสมบัติทางกายภาพของอิมัลชันที่ เตรียมขึ้น เช่น การแยกชั้นของอิมัลชัน สี และความหนืด รวมทั้งทดสอบความคงสภาพของอิมัลชันที่เตรียมได้ โดยการตั้งทิ้งไว้แล้วสังเกตการแยกชั้น หรือสามารถใช้วิธีเร่ง เช่น ใช้รอบการทำให้เยือกแข็ง-อุ่นละลาย (freeze-thaw technique) หรือการปั่นเหวี่ยง (centrifugation) การทดสอบชนิดของอิมัลชัน อิมัลชันอย่างง่าย แบ่งได้เป็น 2 ชนิด ได้แก่ อิมัลชันชนิดน้ำมันในน้ำ (o/w emulsion) และอิมัลชัน ชนิดน้ำในน้ำมัน (w/o emulsion) การทดสอบว่าเป็นอิมัลชันชนิดใด สามารถทำได้โดยวิธีต่อไปนี้ 1. Dilution test อาศัยหลักการที่ว่า อิมัลชันสามารถเจือจางเข้ากับของเหลวที่เป็นวัฏภาคภายนอกเท่านั้น เช่น หาก นำอิมัลชันมาเจือจางในน้ำ และพบว่าสามารถผสมเข้ากันได้เป็นเนื้อเดียว แสดงว่าอิมัลชันที่นำมาทดสอบ เป็น อิมัลชันชนิดที่วัฏภาคภายนอกเป็นน้ำ นั่นคือ อิมัลชันชนิดน้ำมันในน้ำ แต่หากไม่สามารถผสมเข้ากันได้เป็นเนื้อ เดียว แสดงว่าอิมัลชันที่นำมาทดสอบ เป็นอิมัลชันชนิดน้ำในน้ำมัน 2. Dye test สีที่ละลายในน้ำ เช่น amaranth solution หรือ methylene blue solution เมื่อหยดลงใน อิมัลชันชนิดน้ำมันในน้ำ จะสามารถละลายได้ หากไม่ละลาย หรือคงลักษณะเป็นเม็ดหยดสี แสดงว่าเป็น อิมัลชันชนิดน้ำในน้ำมัน ในทำนองเดียวกัน สีที่ละลายได้ในน้ำมัน เช่น Sudan III สามารถละลายเข้ากันได้กับ อิมัลชันชนิดน้ำในน้ำมัน 3. Conductivity test อิมัลชันชนิดที่มีน้ำเป็นวัฏภาคภายนอก (อิมัลชันชนิดน้ำมันในน้ำ) จะสามารถนำไฟฟ้าได้ ส่วน อิมัลชันชนิดที่มีน้ำมันเป็นวัฏภาคภายนอก จะไม่สามารถนำไฟฟ้าได้ หรือนำไฟฟ้าได้น้อยมาก การนำไฟฟ้า สามารถวัดได้โดยใช้เครื่องวัดการนำไฟฟ้าหรือใช้เครื่องวัดความต้านทานไฟฟ้าแทนก็ได้ 4. Fluorescence test น้ำมันบางชนิดสามารถเรืองแสงได้ อิมัลชันชนิดน้ำมันในน้ำเมื่อส่องภายใต้ตู้รังสีอัลตราไวโอเล็ต (UV cabinet) จะเห็นการเรืองแสงเป็นจุด ส่วนอิมัลชันชนิดน้ำในน้ำมัน จะเห็นการเรืองแสงกระจายอยู่ทั่วไป
47 ปัจจัยที่มีอิทธิพลต่อชนิดของอิมัลชัน 1. ชนิดของสารทำอิมัลชัน สารทำอิมัลชันที่ละลายได้ดีในน้ำ มีแนวโน้มจะทำให้เกิดอิมัลชันชนิดน้ำมันในน้ำ เช่น natural polysaccharide (เช่น สารจำพวกกัม), monovalent soap รวมทั้งสารลดแรงตึงผิวสังเคราะห์ที่ละลายน้ำได้ ดี เช่น Polysorbate (Tween® ) เป็นต้น สารทำอิมัลชันที่ละลายได้ดีในน้ำมัน มีแนวโน้มจะทำให้เกิดอิมัลชันชนิดน้ำในน้ำมัน เช่น divalent หรือ trivalent soap, sorbitan ester (Span® ) และ lanolin เป็นต้น 2. สัดส่วนโดยปริมาตรของวัฏภาคทั้งสอง (phase volume ratio, ) วัฏภาคที่มีอยู่ในปริมาณมากกว่า มักจะเป็นวัฏภาคภายนอก แต่หาก phase volume ratio มีค่า เท่ากับ 1 หรือใกล้เคียง 1 สามารถเกิดเป็นอิมัลชันได้ทั้งชนิด o/w หรือ w/o ขึ้นกับหลายปัจจัย เช่น ชนิดของ สารทำอิมัลชัน และเทคนิคการเตรียม 3. ลำดับการผสม (order of mixing) การเตรียมอิมัลชัน ในกรณีที่มีวัฏภาคน้ำและน้ำมันในปริมาณใกล้เคียงกัน การเติมวัฏภาคน้ำมันลง ในวัฏภาคน้ำ มีโอกาสทำให้เกิดอิมัลชันชนิด o/w และการเติมวัฏภาคน้ำลงในวัฏภาคน้ำมัน มีโอกาสทำให้เกิด อิมัลชันชนิด w/o หากวัฏภาคทั้งสองมีปริมาณไม่เท่ากัน โดยปกติจะเติมวัฏภาคที่มีปริมาณน้อยลงในวัฏภาคที่ มีปริมาณมาก และวัฏภาคที่มีปริมาณน้อยนั้นมีโอกาสเป็นวัฏภาคภายในสูง อย่างไรก็ตาม หากเติมวัฏภาคที่มี ปริมาณมากลงในวัฏภาคที่มีปริมาณน้อย อาจเกิดการกลับวัฏภาค (phase inversion) ได้ เช่น เมื่อเติมวัฏภาค น้ำมันในปริมาณมากลงในน้ำ อิมัลชันที่เกิดขึ้นตอนแรกจะเป็นชนิด o/w และต่อมาเมื่อมีน้ำในระบบมากขึ้นจะ เกิดการกลับวัฏภาคและเปลี่ยนเป็นชนิด w/o วิธีการนี้นิยมใช้ในการเตรียมอิมัลชันเนื่องจากให้หยดอนุภาค ของวัฏภาคภายในที่มีขนาดเล็กกว่า 4. ความคงสภาพทางกายภาพของอิมัลชัน อิมัลชันที่ดี หยดอนุภาคของวัฏภาคภายในควรมีขนาดเล็กและมีการกระจายตัวอย่างสม่ำเสมอใน วัฏภาคภายนอก อย่างไรก็ตามอิมัลชันจะเสียความคงสภาพได้หลังจากเก็บไว้ การเสียความคงสภาพของ อิมัลชันมีหลายลักษณะ ดังนี้ 4.1 Creaming หมายถึง การเกิดการเคลื่อนที่ของหยดอนุภาคของวัฏภาคภายในขึ้นสู่ผิวของยาน้ำ อิมัลชัน 4.2 Sedimentation หมายถึง การเกิดการเคลื่อนที่ของหยดอนุภาคของวัฏภาคภายในตกลงสู่ ส่วนล่างของยาน้ำอิมัลชัน 4.3 Flocculation หรือ Aggregation หมายถึง การเกิดการเคลื่อนที่ของหยดอนุภาคของวัฏภาค ภายในเข้ามาใกล้ชิดกัน แต่ยังไม่ถึงขั้นรวมตัวเข้าด้วยกัน 4.4 Coalescence หมายถึง การเกิดการรวมตัวของหยดอนุภาคของวัฏภาคภายในเป็นอนุภาคที่มี ขนาดใหญ่ขึ้น 4.5 Phase separation หรือ Breaking หมายถึงอิมัลชันเกิดการแยกชั้นเป็นวัฏภาคน้ำและน้ำมัน อย่างสมบูรณ์
48 ปัจจัยที่มีผลต่อความคงสภาพทางกายภาพของยาน้ำอิมัลชันมีหลายปัจจัย ได้แก่ ชนิด และปริมาณสาร ทำอิมัลชัน ชนิดและปริมาณของสารเติมแต่งทางยาอื่น ๆ ที่มีอยู่ในตำรับ สมบัติของสารทำอิมัลชัน ค่าความ เป็นกรด-เบสของตำรับ ความหนืด และความหนาแน่นของวัฏภาคทั้งสอง อุณหภูมิที่ใช้ ตลอดจนเทคนิค ใน การเตรียม สารเคมีและอุปกรณ์ สารเคมี - น้ำมันมะกอก (olive oil) - น้ำมันแร่ (mineral oil) - กรดโอเลอิก - สารละลายกรดเกลือ ความเข้มข้น 1 นอร์มอล - สารละลายโปแตสเซียมไฮดรอกไซด์ ความเข้มข้น 10% - สารละลายแคลเซียมคลอไรด์ ความเข้มข้น 10% - ทวีน 60 (Tween 60) - ทวีน 80 (Tween 80) - สแปน 80 (Span 80) - เมิร์จ 52 (MyrjTM 52) - กลีเซอริลโมโนสเตียเรท (glyceryl monostearate) - สารละลายอัมมารานธ์ (amaranth solution) - สารละลายเมธิลีนบลู (methylene blue solution) - สารละลายซูดานทรี (sudan III solution) อุปกรณ์ - เครื่องวัดกระแสไฟฟ้า - เครื่องแฮนด์โฮโมจิไนเซอร์ (hand homogenizer) - เครื่องปั่นเหวี่ยง (centrifuge machine) - กล้องจุลทรรศน์ - แผ่นสไลด์ - บีกเกอร์ ขนาด 50, 100 และ 250 มิลลิลิตร - หลอดทดลอง ขนาด 10 และ 25 มิลลิลิตร - ขวดยาน้ำ ขนาด 100 มิลลิลิตร
49 วิธีทดลอง 1. การหาค่า required HLB ของน้ำมันแร่ Rx Mineral oil 25.0 mL Emulsifiers 2.0 g Purified water 25.0 mL การทดลองนี้ให้เตรียมยาน้ำอิมัลชันตามสูตรข้างต้น จำนวน 3 ตำรับ โดยใช้ทวีน 80 (ค่าเอช แอล บี เท่ากับ 15.0) ร่วมกับสแปน 80 (ค่า เอช แอล บี เท่ากับ 4.3) เป็นสารทำอิมัลชัน กำหนดให้ค่า เอช แอล บี รวมของตำรับมีค่าเท่ากับ 8, 10 และ 12 ตามลำดับ วิธีเตรียมยาน้ำอิมัลชันทั้ง 3 ตำรับ ทำโดยวิธีบีกเกอร์ มีขั้นตอนดังนี้ 1.1 คำนวณปริมาณทวีน 80 และ สแปน 80 ที่ต้องใช้ในตำรับ จะได้ค่าดังต่อไปนี้ เอช แอล บี รวมของตำรับ ปริมาณทวีน 80 (กรัม) ปริมาณสแปน 80 (กรัม) 8 10 12 1.2 ชั่งทวีน 80 ในบีกเกอร์ขนาด 100 มิลลิลิตร และตวงน้ำ 25 มิลลิลิตรใส่ลงไปในบีกเกอร์ คนให้ ละลาย 1.3 ชั่งสแปน 80 ใส่ในบีกเกอร์ขนาด 100 มิลลิลิตร และตวงน้ำมันแร่ 25 มิลลิลิตรลงไปในบีกเกอร์ คนให้ละลาย บีกเกอร์และกระบอกตวงที่ใช้ต้องแห้งและสะอาด 1.4 นำบีกเกอร์ที่บรรจุน้ำและทวีน 80 (วัฏภาคน้ำ) ไปทำให้ร้อนที่อุณหภูมิ 72-75oซ บนหม้ออังไอ น้ำ 1.5 นำบีกเกอร์ที่บรรจุน้ำมันแร่และสแปน 80 (วัฏภาคน้ำมัน) ไปทำให้ร้อนที่อุณหภูมิ 70oซ บน หม้ออังไอน้ำ 1.6 เทสารละลายข้อ 1.4 ลงสู่สารละลายข้อ 1.5 อย่างต่อเนื่อง พร้อมทั้งคนตลอดเวลา จนกระทั่ง หมดปริมาตรของวัฏภาคน้ำ และคนต่อ ณ อุณหภูมิ 70oซ (ควรถอดปลั๊กเตาไฟฟ้าออก เพื่อไม่ให้อุณหภูมิสูง เกินไป) อีกประมาณ 3 นาที หลังจากนั้นจึงยกลงจากแหล่งความร้อน แต่ยังคนอย่างต่อเนื่องจนกระทั่ง อุณหภูมิลดลงใกล้เคียงกับอุณหภูมิห้อง 1.7 ถ่ายเทยาน้ำอิมัลชันจำนวน 25.0 มิลลิลิตรลงสู่กระบอกตวงขนาด 25.0 มิลลิลิตร ตั้งทิ้งไว้ที่ อุณหภูมิห้องเป็นเวลา 1 ชั่วโมง และนำส่วนที่เหลือไปปั่นเหวี่ยงด้วยเครื่องปั่นเหวี่ยง ณ อัตราความเร็วรอบ 3000 รอบต่อนาที เป็นเวลา 5 นาที
50 1.8 บันทึกผลของยาน้ำอิมัลชันทั้งที่ตั้งทิ้งไว้ ณ อุณหภูมิห้องและหลังจากการปั่นเหวี่ยง เลือกค่า Required HLB ที่เหมาะสมของน้ำมันแร่โดยพิจารณาจาก ………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….. ………………………………………………………………………………………………................................................................... 2. การคัดเลือกชนิดของสารทำอิมัลชันที่เหมาะสมที่สุด เตรียมอิมัลชันโดยใช้สารทำอิมัลชันดังที่แสดงในตารางข้างล่างโดยวิธีบีกเกอร์ ให้คำนวณส่วนผสม ของคู่สารทำอิมัลชันเพื่อให้ได้หาค่า เอช แอล บีรวมของตำรับที่เลือกตามข้อ 1 และคงปริมาณรวมของสารทำ อิมัลชันทั้งหมดเท่าเดิม คู่ที่ ส่วนประกอบของสารทำอิมัลชัน (ค่า เอช แอล บี) และปริมาณที่ใช้ 1 ทวีน 60 (14.9)……………กรัม และกลีเซอริลโมโนสเตียเรท (3.8) ……………กรัม 2 เมิร์จ 52 (16.9) ……………กรัม และสแปน 80 (4.3) ……………กรัม 3 ทวีน 20 (16.7) ……………กรัม และสแปน 80 (4.3) ……………กรัม หลังจากการเตรียมยาน้ำอิมัลชันทั้ง 3 ตำรับแล้ว ให้สังเกต และบันทึกผลเช่นเดียวกับข้อ 1 และ ให้เปรียบเทียบยาน้ำอิมัลชันเหล่านี้ กับยาน้ำอิมัลชันตำรับดีที่สุดจากข้อ 1 ด้วย 3. การศึกษาปัจจัยที่มีผลต่อชนิดของยาน้ำอิมัลชัน 3.1 ชนิดของสารทำอิมัลชันและการโฮโมจีไนเซชัน Rx Mineral oil 50.0 mL Emulsifier 7.0 g Purified water 50.0 mL ตำรับที่ 1 เมื่อใช้ทวีน 80 เป็นสารทำอิมัลชัน (เฉพาะนักศึกษากลุ่มเลขคู่) 1. ผสมทวีน 80 กับน้ำในบีกเกอร์จนเป็นเนื้อเดียวกัน (หากทวีน 80 ข้นหนืดมาก อาจใช้การ อุ่นในหม้ออังไอน้ำช่วย) แล้วถ่ายเทลงสู่ขวดยาน้ำที่มีความจุอย่างน้อย 2 เท่าของปริมาตรที่ต้องการเตรียม 2. เติมน้ำมันแร่ลงสู่ส่วนผสมของข้อ 1 ปิดฝาขวดให้สนิท และเขย่าขวดอย่างแรง เป็นเวลา 5-10 นาที
51 3. นำยาน้ำอิมัลชันที่เตรียมได้ มาทำการทดลองต่อไป ดังนี้ 3.1 ทดสอบชนิดของยาน้ำอิมัลชันอย่างน้อย 2 วิธี จากวิธีต่อไปนี้ 3.1.1 วิธีเจือจาง ทำโดยหยดยาน้ำอิมัลชันจำนวน 2-3 หยด ลงในน้ำปริมาตร 5-10 มิลลิลิตร ที่บรรจุในบีกเกอร์ขนาด 50 มิลลิลิตร คนให้เข้ากัน สังเกต และบันทึกผล 3.1.2 วิธีย้อมสี ทำโดยแบ่งยาน้ำอิมัลชันมาจำนวนเล็กน้อย วางบนกระจกนาฬิกา แล้วหยดสารละลายของสีลงไป 1-2 หยด (ให้ทดสอบกับสีที่ละลายน้ำและสีที่ละลายน้ำมัน) คนให้เข้ากัน สังเกต และบันทึกผล 3.1.3 วิธีนำไฟฟ้า ทำโดยจุ่มขั้วบวก และขั้วลบของเครื่องวัดกระแสไฟฟ้า ลงในยาน้ำ อิมัลชัน สังเกตดูว่าไฟฟ้าครบวงจรหรือไม่ จากการเคลื่อนที่ของเข็มชี้บนหน้าปัทม์เครื่องวัดกระแสไฟฟ้า หรือ ค่าตัวเลขที่แสดงบนหน้าปัด (สามารถใช้วิธีการวัดความต้านทานไฟฟ้าแทนได้) 3.2 ตรวจสอบการกระจายตัว และขนาดของอนุภาคของวัฏภาคภายใน ภายใต้กล้อง จุลทรรศน์ชนิดธรรมดา พร้อมทั้งถ่ายภาพและบันทึกกำลังขยายที่ใช้ไว้ด้วย 3.3 สังเกตลักษณะภายนอกของยาน้ำอิมัลชัน เช่น สี ความหนืด และความเนียน เป็นต้น พร้อมทั้งบันทึกผล 4. นำยาน้ำอิมัลชันที่เตรียมได้ไปผ่านเครื่องแฮนด์โฮโมจิไนเซอร์ 2 ครั้ง และทำการทดลอง ต่อไปเช่นเดียวกับข้อ 3.1-3.3 เพื่อเปรียบเทียบผลที่ได้ก่อนและหลังจากผ่านเครื่องแฮนด์โฮโมจิไนเซอร์ ตำรับที่ 2 เมื่อใช้สแปน 80 เป็นสารทำอิมัลชัน (เฉพาะนักศึกษากลุ่มเลขคี่) 1. ผสมสแปน 80 กับน้ำมันแร่ในบีกเกอร์ จนเป็นเนื้อเดียวกัน แล้วถ่ายลงสู่ขวดยาน้ำที่มีความ จุอย่างน้อย 2 เท่าของปริมาตรที่ต้องการเตรียม 2. เติมน้ำลงสู่ส่วนผสมของข้อ 1 ปิดฝาขวดให้สนิท และเขย่าขวดอย่างแรงเป็นเวลา 5-10 นาที หลังจากนั้นนำยาน้ำอิมัลชันที่เตรียมได้ทำการทดลองเช่นเดียวกับข้อ 3 และข้อ 4 ของตำรับที่ 1
52 3.2 อิทธิพลของอัตราส่วนโดยปริมาตรของวัฏภาคทั้งสอง (phase volume ratio, ) เตรียมยาน้ำอิมัลชันตามตำรับ ต่อไปนี้ องค์ประกอบ ตำรับที่ 1 2 3 4 5 6 Mineral oil (mL) Purified water (mL) Tween 80 (g) Span 80 (g) 10 40 3.5 - ใช้ ตำรับ จากข้อ 3.1 40 10 3.5 - 10 40 - 3.5 ใช้ ตำรับ จากข้อ 3.1 40 10 - 3.5 (Vo : Vw) 1:4 1:1 4:1 1:4 1:1 4:1 3.2.1 กรณีใช้ ทวีน 80 เป็นตัวทำอิมัลชัน (เฉพาะนักศึกษากลุ่มเลขคู่) ให้ผสมทวีน 80 กับน้ำ ในบีกเกอร์จนละลายหมด แล้วเติมน้ำมันแร่ ผสมให้เข้ากันในบีก เกอร์ ก่อนนำยาน้ำอิมัลชันที่ได้ผ่านเครื่องแฮนด์โฮโมจิไนเซอร์ 2 ครั้ง (ใช้บีกเกอร์ที่แห้ง และสะอาดรับยาน้ำ อิมัลชันจากเครื่อง) 3.2.2 กรณีที่ใช้ สแปน 80 เป็นตัวทำอิมัลชัน (เฉพาะนักศึกษากลุ่มเลขคี่) ให้ผสมสแปน 80 กับน้ำมันแร่ในบีกเกอร์จนละลายหมด แล้วเติมน้ำลงไป ผสมให้เข้ากัน ในบีกเกอร์ และนำยาน้ำอิมัลชันที่ได้ผ่านเครื่องแฮนด์โฮโมจิไนเซอร์ 2 ครั้ง (ใช้บีกเกอร์ที่แห้ง และสะอาดรับ ยาน้ำอิมัลชันจากเครื่อง) 3.2.3 ตรวจสอบชนิดของยาน้ำอิมัลชันทุกตำรับ ด้วยวิธีการในข้อ 3.1 อย่างน้อย 2 วิธี เพื่อ ยืนยันผล 4. การศึกษาปัจจัยที่มีผลต่อความคงสภาพทางกายภาพของยาน้ำอิมัลชัน (นักศึกษากลุ่มเลขคู่และ เลขคี่ที่อยู่ติดกันทำร่วมกัน 1 ชุด) Rx Olive oil 25.0 mL Potassium hydroxide solution (10%) 5.0 mL Purified water 20.0 mL
53 จากสูตรข้างต้น นำมาเตรียมยาน้ำอิมัลชัน ดังนี้ 4.1 ผสมน้ำมันมะกอก และสารละลายโปตัสเซียมไฮดรอกไซด์ ความเข้มข้น 10% โดยใช้ขวดยาน้ำ ที่มีความจุอย่างน้อย 100 มิลลิลิตร เขย่าให้เข้ากัน 4.2 เติมน้ำกลั่นลงสู่สารผสมข้อ 4.1 และเขย่าอย่างแรง จนเกิดเป็นยาน้ำอิมัลชัน หลังจากนั้นแบ่ง ยาน้ำดังกล่าวประมาณ 10 มิลลิลิตร เพื่อใช้ในการเปรียบเทียบ กับการทดลองข้ออื่น ๆ ต่อไป 4.3 นำยาน้ำอิมัลชันทั้งหมดที่เหลือจากข้อ 4.2 มาเติมกรดโอเลอิกลงไป 2 มิลลิลิตร เขย่าให้เข้ากัน สังเกตลักษณะที่ได้เปรียบเทียบกับข้อ 4.2 หลังจากนั้นแบ่งยาน้ำอิมัลชันเป็น 3 ส่วน (ให้ใช้ส่วนที่เป็นยาน้ำ อิมัลชัน ไม่ใช่ส่วนที่เป็นฟอง) ส่วนละประมาณ 10 มิลลิลิตร แล้วนำแต่ละส่วนทำการทดลอง ดังนี้ ส่วนที่ 1 นำไปทำให้ร้อนบนหม้ออังไอน้ำจนถึงอุณหภูมิประมาณ 70oซ สังเกต และบันทึก ผลที่ได้ ส่วนที่ 2 เติมกรดเกลือ ความเข้มข้น 1 นอร์มอล จำนวน 1 มิลลิลิตร คนให้เข้ากัน สังเกต และบันทึกผลที่ได้ ส่วนที่ 3 เติมสารละลายแคลเซียมคลอไรด์ ความเข้มข้น 10 % จำนวน 2 มิลลิลิตร คนให้ เข้ากัน สังเกต และบันทึกผลที่ได้ ผลการทดลอง และสรุป 1. เขียนตารางบันทึกผลการทดลอง 2. สรุปผลการทดลอง พร้อมอธิบายผลการทดลองด้วย 3. วิจารณ์อื่น ๆ ที่ได้จากการทดลอง (ถ้ามี)
54 คำถามท้ายบท 1. จงคำนวณค่า required HLB ของวัฏภาคน้ำมัน สำหรับยาน้ำอิมัลชันที่มีสูตรตำรับ ดังนี้ % w/w HLB Mineral oil, light 15.0 12 Lanolin 4.0 10 Stearic acid 2.0 15 Isopropyl myristate 2.0 10 Emulsifier 10.0 Purified water q.s. ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ 2. จงยกตัวอย่างสารทำอิมัลชันที่ละลายได้ดีในน้ำ และสารทำอิมัลชันที่ละลายได้ดีในน้ำมัน อย่างละ 3 ชนิด พร้อมทั้งระบุค่า เอช แอล บี และชื่อทางเคมีของสารเหล่านั้นด้วย ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ 3. สารทำอิมัลชันผสมที่มีค่า เอช แอล บี เท่ากัน แต่มีชนิดของสารทำอิมัลชันต่างกัน จะให้ยาน้ำอิมัลชันที่มี ลักษณะทางกายภาพเหมือนกันหรือไม่ เพราะเหตุใด ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ 4. ปัจจัยที่มีผลต่อชนิดของยาน้ำอิมัลชัน ซึ่งได้มาจากการทดลองครั้งนี้ได้แก่อะไรบ้าง จงอธิบาย ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________
55 เอกสารอ่านประกอบ 1. วัชรี เนติสิงหะ (2535). ยาน้ำกระจายตัว, พิมพ์ครั้งที่สอง,คณะเภสัชศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่ หน้า 173-268. 2. Allen, L.V., Popovich, N.G. and Ansel, H.C. (2005). Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 8thed, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, pp. 404-415. 3. Troy, D.B. (2006). Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed, Lippincott Williams & Wilkins, Maryland, pp. 325-337. 4. Sinko, P.J. (2006). Martin’s Physical Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 5 th ed, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, pp. 509-530. 5. Lachman, L., Lieberman, H.A. and Kanig, J.L. (1986). The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd ed, Lea & Febiger, Philadelphia, pp. 502-533. 6. Swarbrick, J. and Boylan, J.C. (2002). Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nded, Volume 2, Marcel Dekker Inc., New York, pp. 1066-1085. ปรับปรุงและเรียบเรียงโดย รองศาสตราจารย์ ดร.ภก.ทรงวุฒิ ยศวิมลวัฒน์
บทที่ 7 การเตรียมอิมัลชัน (Preparation of Emulsions) วัตถุประสงค์ เพื่อให้นักศึกษาสามารถเตรียมยาน้ำอิมัลชันปริมาณน้อยด้วยวิธีการที่เหมาะสม บทนำ อิมัลชัน เป็นระบบยาน้ำกระจายตัว ประกอบด้วยของเหลวสองชนิดที่ไม่สามารถผสมกันเป็นเนื้อเดียว ได้ ซึ่งของเหลวทั้งสองชนิดมักจะหมายถึงน้ำและน้ำมัน โดยของเหลวชนิดหนึ่งจะกระจายตัวเป็นหยดเล็ก ๆ ขนาด 0.5 ถึง 100 ไมครอน อยู่ในของเหลวอีกชนิดหนึ่งซึ่งเป็นวัฏภาคภายนอก ของเหลวทั้ง 2 ชนิดจะ สามารถผสมเป็นเนื้อเดียวกัน และคงสภาพอยู่ได้โดยอาศัยสารที่เรียกว่า “สารทำอิมัลชัน (emulsifying agent หรือ emulsifier)” การเตรียมอิมัลชันปริมาณน้อย (small scale processing) มี 4 วิธี 1. Dry gum method or continental method 2. Wet gum or English method 3. Bottle method 4. Beaker method วิธีเตรียมแบบกัมแห้ง (dry gum method) วิธีนี้เตรียมแบบกัมแห้งและวิธีเตรียมแบบกัมเปียกใช้กับสารทำอิมัลชันจำพวกกัม เช่น อะเคเชีย และ ทากาแคนธ์ เป็นวิธีที่เหมาะสำหรับใช้กับน้ำมันเท่านั้น ไม่สามารถใช้กับสารขี้ผึ้ง (waxy substance) ได้ อิมัลชันที่เกิดขึ้นจะเป็นชนิดน้ำมันในน้ำ ทั้งสองวิธีต้องเตรียมอิมัลชันปฐมภูมิ (primary emulsion) ขึ้นมา ก่อน โดยมีลำดับการผสมที่แตกต่างกัน สำหรับวิธีเตรียมแบบกัมแห้ง มีขั้นตอนดังนี้ 1. ผสมกัมที่แห้งลงในน้ำมันตามสัดส่วนที่กำหนด ในโกร่งที่แห้งสนิท 2. บดผสมเบาๆ เพื่อให้กัมกระจายตัว ไม่เป็นก้อน 3. เติมน้ำปริมาณเท่ากับที่คำนวณไว้ ลงไปทั้งหมดทันที 4. ปั่นอย่างเร็วด้วยลูกโกร่ง โดยปั่นไปในทิศทางเดียวกันตลอด จนได้ primary emulsion ที่มีสีขาวข้น ร่วมกับการเกิด cracking sound 5. ปั่นต่อไป จนได้อิมัลชันที่คงตัวสีขาวข้น แล้วจึงเติมส่วนประกอบอื่นและน้ำที่เหลือลงไปทีละน้อย โดยต้องบดผสมให้เข้ากันทุกครั้ง 6. เติมน้ำที่เหลือเพื่อปรับปริมาตร ข้อควรระวัง การเตรียมอิมัลชันโดยวิธีนี้ ภาชนะที่ใช้ตวงน้ำมัน โกร่ง และลูกโกร่ง จะต้องแห้งสนิท
57 วิธีเตรียมแบบกัมเปียก (wet gum method) วิธีนี้ต้องเตรียมอิมัลชันปฐมภูมิ (primary emulsion) ขึ้นมาก่อน เช่นเดียวกับ dry gum method แต่ ต่างกันที่ลำดับขั้นของการผสม (order of mixing) โดยมีขั้นตอนการเตรียมดังนี้ 1. ผสมกัม กับน้ำตามสัดส่วนที่กำหนดในโกร่ง ให้เป็นเมือก (mucilage) ก่อน 2. ค่อย ๆ เติมน้ำมันลงไปทีละน้อย และบดผสมให้เข้ากันทุกครั้งหลังการเติม จะเกิดอิมัลชันปฐมภูมิ (primary emulsion) ขึ้น 3. เมื่อเติมน้ำมันหมดแล้ว ให้ปั่นต่อไปอีก 2-3 นาที 4. เติมส่วนประกอบอื่น ๆ ลงไป บดผสมให้เข้ากัน 5. ปรับปริมาตรให้ครบ ด้วยน้ำที่เหลือ หมายเหตุ วิธีนี้จะเตรียมได้ช้ากว่า dry gum method แต่เตรียมได้ง่ายกว่า วิธีเตรียมแบบขวด (Bottle method) วิธีนี้เป็นการเตรียมอิมัลชันปฐมภูมิ (primary emulsion) ขึ้นมาก่อน เช่นเดียวกับ dry และ wet gum method แต่จะใช้ขวดแทนโกร่ง โดยจะใช้กับน้ำมันระเหยง่าย (volatile oils) หรือน้ำมันที่ไม่หนืด และใช้การ เขย่าแทนการปั่นในโกร่ง สำหรับขวดที่ใช้ ควรมีความจุเป็น 2 เท่าของปริมาตรที่ต้องการเตรียม เพื่อให้มีพื้นที่ ว่างเพียงพอสำหรับการเขย่าผสมให้เข้ากัน อัตราส่วนของน้ำมัน : น้ำ : กัม (oi l: water : gum) ในการเตรียมเป็น primary emulsion เป็นดังนี้ ชนิดของน้ำมัน Acacia Tragacanth อัตราส่วนของน้ำมัน:น้ำ:กัม อัตราส่วนของน้ำมัน:น้ำ:กัม น้ำมันระเหยยาก (fixed oil) 4:2:1 40:20:1 น้ำมันแร่ (mineral oil) 3:2:1 หรือ 4:2:1 30:20:1 หรือ 40:20:1 น้ำมันระเหยง่าย (volatile oils) 2:2:1 20:20:1 ตัวอย่างของน้ำมันระเหยยาก (fixed oils) ได้แก่ almond oil, arachis oil, castor oil, cod liver oil ตัวอย่างของน้ำมันระเหยง่าย (volatile oils) ได้แก่ turpentine oil, peppermint oil วิธีเตรียมแบบบีกเกอร์ (Beaker method) วิธีนี้ใช้เมื่อสารทำอิมัลชันเป็นสารลดแรงตึงผิวชนิดสังเคราะห์หรือสบู่ และสามารถใช้ได้กับตำรับที่มีสาร ขี้ผึ้งเป็นส่วนประกอบ เตรียมโดยแยกละลายสารเป็น 2 ส่วน คือ ส่วนที่ละลายได้ในน้ำ และส่วนที่ละลายได้ใน น้ำมัน จากนั้นนำแต่ละส่วนไปทำให้ร้อนที่ 70-75ºซ แล้วผสมทั้ง 2 ส่วนเข้าด้วยกัน คนจนกระทั่งอุณหภูมิ ลดลงถึงอุณหภูมิห้อง ตำรับที่กำหนดให้เตรียม 1. Mineral Oil Emulsion USP จำนวน 50 มิลลิลิตร (dry gum method) 2. Mineral Oil Emulsion USP จำนวน 50 มิลลิลิตร (wet gum method) 3. Topical Emulsion จำนวน 50 มิลลิลิตร
58 ตำรับที่ 1 Mineral Oil Emulsion USP (dry gum method) 1. Rx Mineral oil, heavy 500 mL _____________ Acacia, in very fine powder 125 g _____________ Syrup 100 mL _____________ Vanillin 40 mg _____________ Alcohol 60 mL _____________ Purified water q.s. ad 1,000 mL 50.0 mL 2. วิธีเตรียม (ให้นักศึกษาเขียนเอง) ________________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________
59 ตำรับที่ 2 Mineral Oil Emulsion USP (wet gum method) 1. Rx Mineral oil, heavy 500 mL _____________ Acacia, in very fine powder 125 g _____________ Syrup 100 mL _____________ Vanillin 40 mg _____________ Alcohol 60 mL _____________ Purified water q.s. ad 1,000 mL 50.0 mL 2. วิธีเตรียม (ให้นักศึกษาเขียนเอง) ________________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________
60 3. หน้าที่ขององค์ประกอบในตำรับ องค์ประกอบ หน้าที่ Mineral oil ______________________________________ Acacia ______________________________________ Syrup ______________________________________ Vanillin ______________________________________ Alcohol ______________________________________ Purified water ______________________________________ 4. สรรพคุณของตำรับ ________________________________________________________________________________ 5. ขนาด และวิธีใช้ของตำรับ ________________________________________________________________________________ 6. ภาชนะบรรจุ และการเก็บรักษา ________________________________________________________________________________ 7. ฉลากช่วย และข้อแนะนำในการใช้ยา ________________________________________________________________________________
61 ตำรับที่ 3 Topical Emulsion 1. Rx Mineral oil, light 10.0 g _____________ Cetyl alcohol 1.0 g _____________ Glyceryl monostearate 0.2 g _____________ Sodium lauryl sulfate 0.5 g _____________ Concentrated paraben 1.0 g _____________ Purified water, q.s. 100.0 g 50.0 g 2. วิธีเตรียม เตรียมด้วยวิธีใช้บีกเกอร์ (beaker method) โดยมีขั้นตอนดังนี้ 2.1 เตรียมวัฏภาคน้ำมัน หลอม glyceryl monostearate, cetyl alcohol และ mineral oil ในบีกเกอร์บนหม้อ อังไอน้ำ และทำให้ร้อนถึงอุณหภูมิ 70oซ โดยใช้เทอร์โมมิเตอร์วัดอุณหภูมิ 2.2 เตรียมวัฏภาคน้ำ ละลาย sodium lauryl sulfate และ concentrated paraben ในน้ำกลั่นที่บรรจุใน บีกเกอร์ และทำให้ร้อนถึงอุณหภูมิ 72-75oซ โดยใช้เทอร์โมมิเตอร์วัดอุณหภูมิ 2.3 ค่อยๆ เติมวัฏภาคน้ำมัน (ข้อ 2.1) ลงสู่วัฏภาคน้ำ (ข้อ 2.2) โดยใช้แท่งแก้วคนตลอดเวลา และรักษาอุณหภูมิให้คงที่ประมาณ 70oซ (ควรถอดปลั๊กไฟของเตาไฟฟ้าออก เพื่อไม่ให้ อุณหภูมิสูงเกินไป) และคนต่อเบาๆ อีกประมาณ 2-3 นาที หลังจากนั้น จึงยกลงจากหม้อ อังไอน้ำ และคนต่ออีกจนกระทั่งอุณหภูมิลดลงถึงอุณหภูมิห้อง (หากอิมัลชันเริ่มคลาย ความร้อนลงแล้ว สามารถแช่ในน้ำที่อุณหภูมิห้องได้ แต่ควรคนตลอดเวลา) 2.4 บรรจุใส่ขวด ปิดฉลากทันทีที่เตรียมเสร็จ 3. หน้าที่ขององค์ประกอบในตำรับ องค์ประกอบ หน้าที่ Mineral oil, light ______________________________________ Cetyl alcohol ______________________________________ Glyceryl monostearate ______________________________________ Sodium lauryl sulfate ______________________________________ Concentrated paraben ______________________________________ Purified water ______________________________________
62 4. สรรพคุณของตำรับ ________________________________________________________________________________ 5. ขนาด และวิธีใช้ของตำรับ ________________________________________________________________________________ 6. ภาชนะบรรจุ และการเก็บรักษา ________________________________________________________________________________ 7. ฉลากช่วย และข้อแนะนำในการใช้ยา ________________________________________________________________________________
63 คำถามท้ายบท 1. ตำรับ Mineral Oil Emulsion ที่เตรียมโดยวิธี Wet gum และ Dry gum มีลักษณะที่ได้แตกต่างหรือไม่ ให้อธิบายถึงสาเหตุหากมีความแตกต่างกัน ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ 2 การใช้สารจำพวกกัมเป็นตัวทำอิมัลชันในตำรับ Mineral Oil Emulsion USP มีความเหมาะสมหรือไม่ อย่างไร เมื่อเปรียบเทียบกับการใช้สารทำอิมัลชันสังเคราะห์ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ 3 ถ้าท่านต้องการปรับปรุงสูตรตำรับ Topical emulsion ให้มีความหนืดเพิ่มขึ้น จะทำอย่างไรได้บ้าง ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ เอกสารอ่านประกอบ 1. USP 32-NF 27. The Official Compendia of Standards. (2009). United States Pharmacopieal Convention Inc., Rockville, pp. 2984. 2. British Pharmacopoeia 2010, Volume II, (2010). Her Majesty’s Stationery Office, London, pp. 2984. 3. Troy, D.B. (2006). Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed, Lippincott Williams & Wilkins, Maryland, pp. 325 – 337. 4. Allen, L.V., Popovich, N.G. and Ansel, H.C. (2005). Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 8th ed, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, pp. 404 – 415. ปรับปรุงและเรียบเรียงโดย รองศาสตราจารย์ ดร.ภก.ทรงวุฒิ ยศวิมลวัฒน์
บทที่8 การเตรียมยาขี้ผึ้งและยาครีม (Preparation of ointments and creams) วัตถุประสงค์ เพื่อให้นักศึกษาสามารถ 1. อธิบายลักษณะ และสมบัติทางกายภาพของตำรับยาขี้ผึ้ง และตำรับยาครีมได้ 2. บอกความแตกต่างของตำรับยาขี้ผึ้ง และตำรับยาครีมในแง่ของสูตรตำรับ ลักษณะภายนอก และ สมบัติทางกายภาพได้ 3. บอกสูตรตำรับพื้นฐานและระบุหน้าที่ขององค์ประกอบในสูตรตำรับได้ 4. เตรียมตำรับยาขี้ผึ้ง และตำรับยาครีมด้วยวิธีต่าง ๆ โดยใช้เทคนิคที่ถูกต้องได้ บทนำ ยาขี้ผึ้ง (Ointments) หมายถึง ยาเตรียมในรูปแบบกึ่งแข็ง มีลักษณะข้นเหนียว ใช้ภายนอกร่างกายบริเวณผิวหนัง หรือเยื่อบุ (mucous membrane) เมื่อออกแรงถูยาขี้ผึ้งจะอ่อนตัวลง และแผ่กระจายบนผิวหนัง โดยไม่จำเป็นต้องเกิด การหลอม ณ อุณหภูมิร่างกาย โดยทั่วไปตำรับยาขี้ผึ้งมักมีสารจำพวก hydrocarbons, waxes หรือ polyols อยู่มากกว่าร้อยละ 50 และมีน้ำหรือสารที่ระเหยได้ (volatiles) ปริมาณเล็กน้อย (ไม่เกินร้อยละ 20) หรือไม่มี อยู่ในตำรับเลย โดยยาขี้ผึ้งสามารถแบ่งตามการมีตัวยาสำคัญในตำรับได้เป็น 2 ชนิด ได้แก่ 1. ยาพื้นขี้ผึ้ง (Non-medicated ointment หรือ Ointment base) จุดมุ่งหมายของการใช้ยาพื้นขี้ผึ้งมีหลายประการ ได้แก่ ใช้ทาเพื่อปกป้องผิวหนัง ให้ความชุ่มชื้นแก่ ผิวหนัง หรือใช้เป็นยาพื้นสำหรับนำส่งตัวยา เพื่อบรรเทาอาการ และ/หรือ รักษาโรค โดยตัวยานั้นอาจออก ฤทธิ์เฉพาะที่ หรือถูกดูดซึมสู่กระแสโลหิต หลังจากผ่านผิวหนังชั้นต่าง ๆ 2. ยาขี้ผึ้งที่มีตัวยาสำคัญ (Medicated ointment) ใช้สำหรับบรรเทาอาการ และ/หรือ รักษาโรค โดยอาจออกฤทธิ์เฉพาะที่ หรือนำส่งตัวยาสำคัญผ่าน ผิวหนังชั้นต่าง ๆ และถูกดูดซึมสู่กระแสโลหิตต่อไป ยาพื้นขี้ผึ้ง สามารถแบ่งตามองค์ประกอบ และคุณลักษณะของตำรับ ได้เป็น 4 ประเภท ได้แก่ 1. ยาพื้นประเภทเป็นมัน (Oleaginous bases) 2. ยาพื้นประเภทดูดน้ำ (Absorption bases) ซึ่งสามารถแบ่งออกได้เป็น a. ยาพื้นประเภทเป็นมันที่มีองค์ประกอบของสารในกลุ่ม w/o emulsifier b. ยาพื้นชนิดน้ำในน้ำมัน (Water in oil emulsion bases)
65 3. ยาพื้นประเภทขจัดออกได้ด้วยน้ำ (Water-removable base) หรือ ยาพื้นชนิดน้ำมันในน้ำ (Oil in water emulsion bases) 4. ยาพื้นประเภทละลายน้ำ (Water-soluble bases) ตารางที่ 1 ตารางแสดงชนิด และคุณลักษณะของยาพื้นขี้ผึ้ง Ointment base type Characteristics Properties Examples 1. Oleaginous bases Insoluble in water Not water-washable Anhydrous Will not absorb water Emollient Greasy Occlusion White petrolatum White ointment 2. Absorption bases 2.1 Oleaginous bases + w/o emulsifier Insoluble in water Not water-washable Anhydrous Can absorb water Emollient Greasy Occlusion Hydrophilic petrolatum Lanolin 2.2 Water in oil emulsion bases Insoluble in water Not water-washable Contain water Can absorb water Emollient Greasy Occlusion Hydrous lanolin Cold cream Rose water ointment 3. Water-removable bases or Oil in water mulsion bases Insoluble in water Water-washable Contain water Can absorb water Non-greasy Non-occlusion Hydrophilic ointment Vanishing cream 4. Water-soluble bases Water-soluble Water-washable May contain water Can absorb water Lipid-free Non-greasy Non-occlusion Polyethylene glycol ointment การเตรียมยาขี้ผึ้ง การเตรียมยาขี้ผึ้งสามารถทำได้2 วิธี ได้แก่ 1. วิธีหลอม (Fusion method) 2. วิธีบดผสม (Incorporation method)
66 วิธีหลอม (Fusion method) วิธีการนี้ใช้กับตัวยาที่สามารถทนต่อความร้อนได้ดี และ/ หรือการเตรียมตำรับยาขี้ผึ้งที่มีองค์ประกอบ ของไขมันแข็งหรือไขมันกึ่งแข็ง เช่น Hard paraffin, Beeswax, Cetyl alcohol, Stearyl alcohol, White soft paraffin ฯลฯ เนื่องจากสารดังกล่าวข้างต้น ต้องอาศัยความร้อนในการหลอมเหลว เพื่อให้สามารถผสม เข้ากับองค์ประกอบอื่น ๆ ในตำรับได้ โดยในการหลอมสารต่าง ๆ เข้าด้วยกัน ควรจะเริ่มหลอมสารที่มีจุด หลอมเหลวสูงสุดก่อน จากนั้นค่อยหลอมสารอื่น ๆ ที่มีจุดหลอมเหลวรองลงมาตามลำดับ เพื่อให้สารที่มีจุด หลอมเหลวต่ำกว่าสัมผัสกับความร้อนในระยะเวลาที่สั้นที่สุด ทั้งยังป้องกันไม่ให้สารที่จุดหลอมเหลวต่ำสัมผัส กับความร้อนที่สูงเกินความจำเป็น โดยอุปกรณ์ที่ใช้ในการเตรียมยาขี้ผึ้งด้วยวิธีการหลอมในห้องปฏิบัติการ ได้แก่ ชามกระเบื้อง (Porcelain dish) ชามกระเบื้องที่มีด้ามจับ (Porcelain casserole) และบีกเกอร์ที่เป็น แก้ว (Glass beaker) วิธีบดผสม (Incorporation method) วิธีการนี้อาจเรียกว่า Spatulation หรือ Levigation เป็นวิธีการที่ใช้สำหรับการผสมตัวยาสำคัญ ซึ่งอาจ เป็นของแข็งหรือของเหลวเข้ากับยาพื้นขี้ผึ้งที่เตรียมไว้ล่วงหน้าแล้ว หรือเมื่อต้องการเติมตัวยาสำคัญเข้ากับ ผลิตภัณฑ์ยาพื้นขี้ผึ้งสำเร็จรูปตามใบสั่งยาของแพทย์ ในการเตรียมปริมาณน้อยในห้องปฏิบัติการจะใช้อุปกรณ์ ที่เรียกว่า Slab และ Spatula ในกรณีที่ยาเป็นของเหลวสามารถผสมเข้ากับยาพื้นขี้ผึ้งได้เลย โดยต้องเลือก ชนิดของยาพื้นขี้ผึ้งที่เหมาะสม ส่วนในกรณีที่ยาเป็นของแข็ง จำเป็นต้องผสมยานั้นกับของเหลวปริมาณ เล็กน้อย ซึ่งเรียกว่า Levigating agent ก่อน เพื่อให้ตัวยาสามารถเข้าเป็นเนื้อเดียวกันกับยาพื้นขี้ผึ้งได้ หลังจากนั้นจึงผสมเข้ากับยาพื้นขี้ผึ้งส่วนที่เหลือ โดยใช้เทคนิค Geometric dilution ยาครีม (Creams) ตำรับยาครีมเป็นยาเตรียมอิมัลชันชนิดกึ่งแข็งใช้สำหรับทาภายนอก โดยใช้ทาบริเวณผิวหนัง หรือเยื่อบุ (mucous membrane) เพื่อให้เกิดผลเฉพาะที่ หรือเพื่อให้ตัวยาถูกดูดซึมเข้าสู่กระแสโลหิต ตำรับยาครีมมี ลักษณะอ่อนนุ่ม แผ่กระจายได้ดีบนผิวหนัง ในสูตรตำรับมักประกอบด้วยสารประกอบไฮโดรคาร์บอนหรือ แว็กซ์ (มากกว่าร้อยละ 50) และน้ำ (มากกว่าร้อยละ 20) นอกจากนี้ยังอาจใช้สารพอลิออล (Polyols) เป็น กระสายของตัวยาสำคัญ ตำรับยาครีมแบ่งออกเป็น 2 ชนิด ได้แก่ 1. อิมัลชันชนิดน้ำในน้ำมัน ไม่สามารถล้างออกได้ด้วยน้ำ (water-nonwashable) เนื่องจากมี วัฏภาคภายนอกเป็นน้ำมัน 2. อิมัลชันชนิดน้ำมันในน้ำ สามารถล้างออกได้ด้วยน้ำ (water-washable) เนื่องจากมีวัฏภาค ภายนอกเป็นน้ำ ในกรณีที่ไม่ได้ระบุว่าเป็นอิมัลชันชนิดใด ตำรับยาครีมจะหมายถึง ชนิดน้ำมันในน้ำ การเตรียมตำรับยาครีม ทำเช่นเดียวกับการเตรียมยาอิมัลชัน ซึ่งทำโดยวิธีบีกเกอร์ (Beaker method) ซึ่งเป็นการแยกหลอมวัฏภาคน้ำและวัฏภาคน้ำมัน แล้วทำให้วัฏภาคทั้งสองมีอุณหภูมิประมาณ 70-75 องศา เซลเซียส หลังจากนั้นจึงทำการเติมวัฏภาคหนึ่งลงสู่อีกวัฏภาคหนึ่ง ปกติจะเติมวัฏภาคที่เป็นน้ำลงในวัฏภาคที่
67 เป็นน้ำมัน แต่ในบางตำรับอาจเติมกลับกันได้ ในการเตรียมตำรับให้มีคุณภาพและมีลักษณะเป็นเนื้อเดียวกัน ผู้ เตรียมจะต้องคนสารผสมอย่างต่อเนื่อง จนกระทั่งอุณหภูมิลดลงจนถึงอุณหภูมิห้อง การเติมตัวยาสำคัญในตำรับยาครีม สามารถทำได้ 2 วิธี โดยพิจารณาจากความคงตัวของตัวยาเมื่อเจอ ความร้อน และความสามารถในการละลายของตัวยาในวัฏภาคน้ำหรือน้ำมัน 1. ตัวยาสำคัญทนต่อความร้อนได้ดี และสามารถละลายได้ในวัฏภาคน้ำหรือน้ำมัน ก็สามารถเติมตัวยา สำคัญลงสู่วัฏภาคน้ำ หรือน้ำมันได้โดยตรง 2. ตัวยาสำคัญไม่สามารถทนต่อความร้อนได้ และ/หรือไม่ละลายในวัฏภาคน้ำหรือน้ำมัน จะต้องทำ การผสมตัวยาดังกล่าวโดยใช้วิธีบดผสม (Incorporation method) เช่นเดียวกับการเตรียมยาขี้ผึ้ง การกำหนด Beyond-use date ในการกำหนด Beyond-use date ของตำรับยาเตรียมกึ่งแข็งที่เตรียมขึ้น ควรพิจารณาจากการมีน้ำ เป็นองค์ประกอบในตำรับ โดยแบ่งเป็นตำรับยาเตรียมกึ่งแข็งที่มีน้ำเป็นองค์ประกอบ และไม่มีน้ำเป็น องค์ประกอบ ดังต่อไปนี้ 1. ตำรับยาเตรียมกึ่งแข็งที่มีน้ำเป็นองค์ประกอบ USP กำหนดให้ระบุ Beyond-use date ไม่เกิน 30 วัน หลังจากที่ทำการเตรียมตำรับ 2. ตำรับยาเตรียมกึ่งแข็งที่ไม่มีน้ำเป็นองค์ประกอบ USP กำหนดให้ระบุ Beyond-use date โดย เลือกระยะเวลาที่สั้นที่สุดจากระยะเวลาต่อไปนี้ - ไม่เกิน 6 เดือนหลังจากวันที่เตรียมตำรับ - ไม่เกินกว่าระยะเวลาที่เหลือก่อนถึงวันหมดอายุ (Expiration date) ขององค์ประกอบในตำรับ ตัวที่มีวันหมดอายุใกล้ที่สุด
68 ตำรับที่1 Compound methyl salicylate ointment สูตรตำรับ หน้าที่ของสาร Methyl salicylate 27.2 mL _______________ ________________ Menthol 33.0 g _______________ ________________ Eucalyptus oil 12.1 mL _______________ ________________ Cassia oil 7.2 mL _______________ ________________ Hard paraffin 31.9 g _______________ ________________ Wool fat 18.0 g _______________ ________________ White soft paraffin 170.6 g _______________ ________________ To make 300.0 g 60.0 g วิธีการเตรียม 1. เติม Menthol ลงในสารผสมของ Methyl salicylate, Eucalyptus oil และ Cassia oil ใน บีกเกอร์ และคนจน Menthol ละลายหมด หลังจากนั้นปิดบีกเกอร์ด้วยกระจกนาฬิกา 2. หลอม Hard paraffin, White soft paraffin และ Wool fat โดยเริ่มจากสารที่มีจุดหลอมเหลว สูงสุดก่อน ใน Casserole โดยใช้ความร้อนจากหม้ออังไอน้ำ 3. ยก Casserole ลงจากหม้ออังไอน้ำ วางบนแผ่นกระเบื้อง จากนั้นเติมส่วนผสมข้อ 1 ลงในส่วนผสม ข้อ 2 อย่างช้า ๆ พร้อมทั้งคนตลอดเวลา 4. คนตำรับอย่างต่อเนื่องตลอดเวลา จนกระทั่งอุณหภูมิลดลงถึง 50-55 องศาเซลเซียส 5. เทส่วนผสมทั้งหมดอย่างละครึ่งลงในภาชนะ (ขวดแก้ว) ที่อุ่นไว้ล่วงหน้าแล้ว และภาชนะที่อุณหภูมิ ปกติ 6. รอจนอุณหภูมิของตำรับยาขี้ผึ้งลดลงถึงอุณหภูมิห้อง แล้วจึงปิดฝาให้สนิท **ข้อควรระวัง** - อุปกรณ์และภาชนะทุกอย่างที่ใช้ในการเตรียมตำรับยาขี้ผึ้งต้องแห้งสนิท - ก่อนล้าง Casserole ให้ใช้กระดาษชำระเช็ดทำความสะอาด เพื่อกำจัดยาขี้ผึ้งออกให้หมดเสียก่อน
69 ลักษณะของตำรับ ________________________________________________________________________________ สรรพคุณของตำรับ ________________________________________________________________________________ ขนาด และวิธีใช้ของตำรับ ________________________________________________________________________________ ภาชนะบรรจุ และการเก็บรักษา ________________________________________________________________________________ ฉลากช่วย และข้อแนะนำในการใช้ยา ________________________________________________________________________________ Beyond-used date ________________________________________________________________________________
70 ตำรับที่2 Compound benzoic acid ointment BP (Whitfield’s ointment) สูตรตำรับ หน้าที่ของสาร Benzoic acid, in fine powder 60 g _______________ ________________ Salicylic acid, in fine powder 30 g _______________ ________________ Emulsifying ointment, BP 910 g _______________ ________________ To make 1,000 g 30 g วิธีการเตรียม 1. แยกบด Salicylic acid และ Benzoic acid ให้เป็นผงละเอียดโดยใช้โกร่ง และนำผงยาแต่ละชนิด ไปผ่านแร่งเบอร์ 60 (ขั้นตอนนี้นักศึกษาไม่ต้องทำเอง) 2. ชั่งผงยาแต่ละตัว แล้วนำไปผสมบริเวณตรงกลาง Slab จนเข้ากันโดยใช้เทคนิค Geometric dilution 3. ชั่ง Emulsifying ointment ตามปริมาณที่ต้องการ แล้วนำมาวางมุมบนของ Slab (หากถนัดจับ Spatula ด้วยมือขวา ให้วาง Emulsifying ointment ไว้มุมซ้ายบน) 4. หยด Minerol oil ทีละหยดลงบนผงยา และผสมโดยใช้ Spatula ที่ทำด้วยพลาสติก จนมีลักษณะ เป็นเพสต์ หรือแป้งเปียกที่มีเนื้อเนียนเข้ากัน 5. ใช้ Spatula แบ่ง Emulsifying ointment ปริมาณเท่ากับผงยา มาผสมกับผงยาตรงกลาง Slab 6. ทำการบดผสม Emulsifying ointment กับผงยาให้เข้ากันโดยใช้เทคนิค Geometric dilution จน Emulsifying ointment หมด 7. ถ่ายตำรับยาขี้ผึ้งที่เตรียมเสร็จแล้วลงในภาชนะบรรจุ โดยระวังไม่ให้มีฟองอากาศ ตกแต่งผิวหน้า ของยาขี้ผึ้งให้เรียบ แล้วจึงปิดฝาให้สนิท
71 ลักษณะของตำรับ ________________________________________________________________________________ สรรพคุณของตำรับ ________________________________________________________________________________ ขนาด และวิธีใช้ของตำรับ ________________________________________________________________________________ ภาชนะบรรจุ และการเก็บรักษา ________________________________________________________________________________ ฉลากช่วย และข้อแนะนำในการใช้ยา ________________________________________________________________________________ Beyond-used date ________________________________________________________________________________
72 ตำรับที่ 3 Modified rose water ointment สูตรตำรับ หน้าที่ของสาร Cetyl esters wax 125 g _______________ ________________ White wax 120 g _______________ ________________ Almond oil 560 g _______________ ________________ Sodium borate 10 g _______________ ________________ Rose oil 0.2 mL _______________ ________________ Purified water 185 g _______________ ________________ To make about 1,000 g 30 g1 วิธีการเตรียม 1. หลอม Cetyl esters wax และ White wax เข้าด้วยกันใน Casserole บนหม้ออังไอน้ำ 2. เติม Almond oil ลงไป และให้ความร้อนต่อจนได้อุณหภูมิ 70 องศาเซลเซียส 3. ละลาย Sodium borate ใน Purified water ในบีกเกอร์และนำไปวางบนหม้ออังไอน้ำ จนได้ อุณหภูมิ 73-75 องศาเซลเซียส 4. ค่อยๆเติมสารละลายข้อ 3 ลงในข้อ 2 พร้อมทั้งคนอย่างรวดเร็วและต่อเนื่อง 5. ยก Casserole ลงจากหม้ออังไอน้ำ คนจนกระทั่งส่วนผสมเย็นลงปริมาณ 40 องศาเซลเซียส จึงเติม Rose oil คนผสมให้เข้ากัน จากนั้นบรรจุลงในภาชนะที่เหมาะสม
73 ลักษณะของตำรับ ________________________________________________________________________________ สรรพคุณของตำรับ ________________________________________________________________________________ ขนาด และวิธีใช้ของตำรับ ________________________________________________________________________________ ภาชนะบรรจุ และการเก็บรักษา ________________________________________________________________________________ ฉลากช่วย และข้อแนะนำในการใช้ยา ________________________________________________________________________________ Beyond-used date ________________________________________________________________________________
74 ตำรับที่ 4 Nonionic cream base สูตรตำรับ หน้าที่ของสาร Mineral oil 20.0 g _______________ Cetyl alcohol 4.0 g _______________ Stearyl alcohol 5.0 g _______________ White soft paraffin 6.0 g _______________ Emulsifiers 5.0 g _______________ Methyl paraben 0.1 g _______________ Propyl paraben 0.02 g _______________ Purified water, to make 100.0 g _______________ กำหนดให้ใช้ Tween 80 (Required HLB 15.0) และ Span 80 (Required HLB 4.3) เป็น emulsifier ให้คำนวณปริมาณ Tween 80 และ Span 80 ที่ต้องใช้ในตำรับ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ ปริมาณของ Tween 80 เท่ากับ _____________________ ปริมาณของ Span 80 เท่ากับ ______________________ คำนวณปริมาณ Con. Paraben ที่จะต้องใช้ในตำรับ เท่ากับ ___________________มิลลิลิตร วิธีเตรียม 1. หลอมวัฏภาคน้ำมันและ Span 80 ในบีกเกอร์บนหม้ออังไอน้ำ และทำให้ร้อนถึงอุณหภูมิ 70 องศา เซลเซียส 2. ผสมวัฏภาคน้ำและ Tween 80 ในบีกเกอร์บนหม้ออังไอน้ำ และทำให้ร้อนถึงอุณหภูมิ 73-75 องศา เซลเซียส 3. ค่อยๆเทวัฏภาคน้ำลงในวัฏภาคน้ำมันอย่างต่อเนื่องบนหม้ออังไอน้ำ พร้อมทั้งคนตลอดเวลา 4. ให้ความร้อนต่อบนหม้ออังไอน้ำ ประมาณ 1-2 นาที คนตลอดเวลา 5. ยกบีกเกอร์ลงจากหม้ออังไอน้ำ คนต่อไปจนกระทั่งอุณหภูมิของครีมลดลงถึงอุณหภูมิห้อง
75 ลักษณะของตำรับ ________________________________________________________________________________ สรรพคุณของตำรับ ________________________________________________________________________________ ขนาด และวิธีใช้ของตำรับ ________________________________________________________________________________ ภาชนะบรรจุ และการเก็บรักษา ________________________________________________________________________________ ฉลากช่วย และข้อแนะนำในการใช้ยา ________________________________________________________________________________ Beyond-used date ________________________________________________________________________________
76 ตำรับที่ 5 Calamine cream สูตรตำรับ หน้าที่ของสาร Calamine 8.0 g _______________ _______________ Nonionic cream base add to 100.0 g 30 g _______________ วิธีเตรียม 1. ชั่ง Calamine ปริมาณตามสูตรตำรับ นำมาวางตรงกลาง Slab 2. หยด Levigating agent พร้อมทั้งบดผสมให้เข้ากันดี จนได้เพสต์ที่มีเนื้อเนียน 3. นำ Nonionic cream base ทั้งหมดมาวางที่มุมด้านบนของ Slab 4. ใช้ Spatula แบ่งยาพื้นปริมาณเท่ากับผงยา และทำการบดผสมยาพื้นกับผงยาจนเข้ากันดีอย่างถูก เทคนิค เมื่อผงยากระจายตัวสม่ำเสมอดีแล้ว จึงแบ่งยาพื้นที่เหลือบดผสมต่อ โดยใช้เทคนิค Geometric dilution จนหมดยาพื้น 5. ค่อยๆ แบ่งครีมที่เตรียมได้บรรจุขวดแก้วปากกว้าง การบรรจุต้องไม่ให้มีฟองอากาศภายในขวด แล้ว จึงปิดฝาให้สนิท ลักษณะของตำรับ ________________________________________________________________________________ สรรพคุณของตำรับ ________________________________________________________________________________ ขนาด และวิธีใช้ของตำรับ ________________________________________________________________________________ ภาชนะบรรจุ และการเก็บรักษา ________________________________________________________________________________ ฉลากช่วย และข้อแนะนำในการใช้ยา ________________________________________________________________________________ Beyond-used date ________________________________________________________________________________
77 คำถามท้ายบท 1. เหตุใดต้องหลอมสารที่มีจุดหลอมเหลวสูงสุดก่อนในตำรับ Compound methyl salicylate ointment ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ 2. เหตุใดจึงต้องทำภาชนะบรรจุ Compound methyl salicylate ointment ให้อุ่นก่อนทำการบรรจุ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ 3. จงบอกสูตรตำรับของ Emulsifying ointment, BP พร้อมทั้งระบุวิธีการเตรียม ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ 4. เหตุใดจึงต้องใช้ Mineral oil เป็น Levigating agent ในการเตรียมตำรับ Compound benzoic acid ointment BP ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ 5. จงอธิบายความแตกต่างระหว่าง Rose water ointment, BP กับ Modified rose water ointment ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ 6. Cetyl alcohol และ Stearyl alcohol แตกต่างกันอย่างไร ____________________________________________________________________________ 7. ในการเตรียมตำรับ Nonionic cream base ถ้าต้องการให้เนื้อครีมมีความข้นหนืดน้อยลง ควรปรับปรุง สูตรตำรับอย่างไร ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________
78 เอกสารอ้างอิง 1. Allen, L.V. Jr., Popovich, N.G. and Ansel, H.C. (2005). Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery System, 8th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, pp. 276-293. 2. Allen LV. Basics of compounding: Implementing United States Pharmacopeia Chapter <795> pharmaceutical compounding – Nonsterile preparations, Part 1. Int J Pharm Compound. 2011;15(4):328-331. 3. British Pharmacopoeia (2012) Volume III, The Stationery Office, London, pp. 2488-9. 4. Carter S.J. , Cooper and Gunn’s Dispensing for Pharmaceutical Students 12th ed. , Pitman Publishing Ltd. Wellington, 1984; pp. 197-199. 5. Judith E. Thompson. (2009). A Practical Guide to Comtemporary Pharmacy Practice, 3rd ed.,Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, pp. 473-516. 6. Lachman, L., Lieberman, H.A. and Kanig, J.L. (1986). The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd ed., Lea & Febiger, Philadelphia, pp. 534-563. 7. The United States Pharmacopieal Convention, Inc. <1151>. 2011. USP 35/NF30 Vol. 1 Rockville. MD, pp. 774-5. 8. The United States Pharmacopieal Convention, Inc. 2011. USP 35/NF30 Vol. 3 Rockville. MD, pp. 4592. ปรับปรุงและเรียบเรียงโดย รองศาสตราจารย์ ดร.ภญ.สุพร จารุมณี รองศาสตราจารย์ ดร.ภญ.วรรธิดา ชัยญาณะ ผู้ช่วยศาสตราจารย์ ดร.ภญ.กนกวรรณ เกียรติสิน
บทที่ 9 การเตรียมยาเจล และยาเพสต์ (Preparation of gels and pastes) วัตถุประสงค์ เพื่อให้นักศึกษาสามารถ 1. อธิบายลักษณะ และสมบัติทางกายภาพของตำรับยาเจล และตำรับยาเพสต์ได้ 2. บอกความแตกต่างของตำรับยาเจล และตำรับยาเพสต์ ในแง่ของสูตรตำรับ ลักษณะภายนอก และ สมบัติทางกายภาพได้ 3. บอกสูตรตำรับพื้นฐานและระบุหน้าที่ขององค์ประกอบในสูตรตำรับได้ 4. เตรียมตำรับยาเจล และตำรับยาเพสต์ ด้วยเทคนิคที่ถูกต้องได้ บทนำ ยาเจล (Gels) ยาเจล เป็นยาเตรียมรูปแบบกึ่งแข็งสำหรับใช้ทาภายนอก โดยใช้ทาบริเวณผิวหนังหรือเยื่อบุ ประกอบด้วยสารก่อเจล (Gelling agent) กระจายตัวในตัวกลางที่เหมาะสม โดยเจลแบ่งตามชนิดของสารก่อ เจลได้เป็น 2 ระบบ ได้แก่ 1. เจลระบบสองวัฏภาค ประกอบด้วยอนุภาคขนาดเล็กของสารอนินทรีย์กระจายตัวและประสานกัน เป็นร่างแห เช่น Aluminum hydroxide gel 2. เจลระบบวัฏภาคเดียว ประกอบด้วยสารอินทรีย์ที่มีโมเลกุลขนาดใหญ่ กระจายตัวแทรกอยู่ใน ตัวกลางที่เป็นของเหลวชนิดต่าง ๆ ได้แก่ น้ำ แอลกอฮอล์ สารพวกโพลีออล (polyols) โดยไม่แสดงขอบเขต ของวัฏภาคของสารกระจายตัวและของเหลวตัวกลางที่ชัดเจน สารก่อเจลในเจลระบบวัฏภาคเดียว อาจเป็น สารที่มีโมเลกุลใหญ่ที่ได้จากธรรมชาติ สารกึ่งสังเคราะห์ หรือสารสังเคราะห์ สารก่อเจลสามารถแบ่งตามแหล่งที่มาได้ 3 ประเภท ดังแสดงในตารางที่ 1 ตารางที่ 1 แสดงประเภทของสารก่อเจลโดยแบ่งตามแหล่งที่มา แหล่งที่มาของสารก่อเจล ตัวอย่าง สารก่อเจลชนิดธรรมชาติ Ttragacanth, Xanthan gum, Chitosan สารก่อเจลชนิดกึ่งสังเคราะห์ อนุพันธุ์ของเซลลูโลส เช่น Hydroxyethyl cellulose, Hydroxypropylmethyl cellulose สารก่อเจลชนิดสังเคราะห์ Carbomer, Poloxamer
80 การเตรียมยาเจล ขึ้นกับสมบัติทางเคมีกายภาพของสารก่อเจลแต่ละชนิด โดยเฉพาะความสามารถใน การกระจายตัว และการละลายในตัวกลางที่ต้องการ สารก่อเจลบางชนิดกระจายตัวได้ดีในน้ำร้อน แต่ละลาย ได้ดีในน้ำเย็น สารก่อเจลบางชนิดมีความหนืดต่ำที่อุณหภูมิต่ำและสูง หรือบางชนิดจำเป็นต้องตั้งทิ้งไว้เป็นเวลา 24 ชั่วโมง เพื่อให้เกิดการพองตัวเต็มที่ก่อนนำมาผสมกับตัวยาอื่น ดังนั้น จึงต้องทำการศึกษาเบื้องต้นเกี่ยวกับ สมบัติของสารก่อเจลที่จะนำมาใช้ในตำรับ ยาเจลแบบเคี้ยว (Chewable gels) หรือ กัมมี่ (Gummies) จัดเป็นเจลชนิดหนึ่งในการนำส่งตัวยา หรืออาหารเสริมผ่านทางการรับประทาน มีองค์ประกอบเป็น สารก่อเจล (Gelling agents) น้ำตาล (Sugars) น้ำ (Water) สารให้ความหวาน (Sweeteners) และสารแต่ง กลิ่นรส (Flavoring agents) ยาเพสต์ (Pastes) ยาเพสต์ หมายถึง ยาเตรียมรูปแบบกึ่งแข็ง ใช้สำหรับทาผิวหนัง หรือเยื่อบุในช่องปาก มีลักษณะข้น หนืดมาก เนื่องจากมีองค์ประกอบของผงยาหรือของแข็งที่ไม่ละลายในยาพื้นอยู่ในปริมาณสูง (มากกว่าในยา ขี้ผึ้ง) ยาเพสต์จึงมีความข้นเหนียวมากกว่ายาขี้ผึ้ง และไม่แผ่กระจายเมื่อทาบนผิวหนัง ส่งผลให้ยาเพสต์ สามารถทำหน้าที่เคลือบและปกคลุมผิวได้เป็นอย่างดี ยาเพสต์บางชนิดเป็นมันมาก (Fatty pastes) ประกอบด้วยของแข็งที่ชอบน้ำกระจายตัวอยู่ในอยู่ยา พื้นที่เป็นมัน เช่น ตำรับ Compound zinc paste, BP แต่อย่างไรก็ตามยังมีสมบัติในการดูดซับของเหลวได้ ดีกว่ายาขี้ผึ้ง และมีความเป็นมันน้อยกว่ายาขี้ผึ้ง เช่น ตำรับ Zinc ointment, BP หรือ Zinc oxide ointment, USP จึงนำไปใช้กับบาดแผลที่มีสารคัดหลั่ง ทำให้แผลแห้งได้เร็วขึ้น ยาเพสต์ที่ใช้กับเยื่อบุเมือกใน ปาก จะเป็นชนิดที่มีตัวยาสำคัญ เช่น Triamcinolone acetate oral paste หรือ Triamcinolone acetate dental paste การเตรียมเพสต์มีวิธีการทำเช่นเดียวกับการเตรียมยาขี้ผึ้ง โดยทั่วไปจะใช้ยาพื้นเป็น Levigating agent เท่านั้น ยกเว้นในบางกรณีที่จำเป็นต้องใช้ Levigating agent เพื่อให้เนื้อเพสต์มีลักษณะเนียน การกำหนด Beyond-use date ในการกำหนด Beyond-use date ของตำรับยาเตรียมกึ่งแข็งที่เตรียมขึ้น ควรพิจารณาจากการมีน้ำ เป็นองค์ประกอบในตำรับ โดยแบ่งเป็นตำรับยาเตรียมกึ่งแข็งที่มีน้ำเป็นองค์ประกอบ และไม่มีน้ำเป็น องค์ประกอบ ดังต่อไปนี้ 1. ตำรับยาเตรียมกึ่งแข็งที่มีน้ำเป็นองค์ประกอบ USP กำหนดให้ระบุ Beyond-use date ไม่เกิน 30 วัน หลังจากที่ทำการเตรียมตำรับ 2. ตำรับยาเตรียมกึ่งแข็งที่ไม่มีน้ำเป็นองค์ประกอบ USP กำหนดให้ระบุ Beyond-use date โดย เลือกระยะเวลาที่สั้นที่สุดจากระยะเวลาต่อไปนี้ - ไม่เกิน 6 เดือนหลังจากวันที่เตรียมตำรับ - ไม่เกินกว่าระยะเวลาที่เหลือก่อนถึงวันหมดอายุ (Expiration date) ขององค์ประกอบในตำรับ ตัวที่มีวันหมดอายุใกล้ที่สุด
81 ตำรับที่ 1 Carbomer gel สูตรตำรับ หน้าที่สาร Carbomer 940 1.0 g _______________ _______________ Triethanolamine 1.5 g _______________ _______________ Methyl paraben 0.2 g _______________ _______________ Propyl paraben 0.04 g _______________ _______________ Purified water, to make 100 g 30.0 g _______________ วิธีเตรียม 1. คำนวณหาปริมาณน้ำกลั่นที่ต้องใช้ในตำรับนี้ ______________________ กรัม 2. คำนวณหาปริมาณ Conc. paraben ที่ต้องใช้ในตำรับ _____________________ มิลลิลิตร 3. ละลาย Conc. paraben ในข้อ 2 ในน้ำกลั่นตามข้อ 1 4. เตรียม Carbomer gel ด้วยวิธีที่ต่างกัน ดังนี้ วิธีที่ 1 ค่อยๆ โปรย Carbomer 940 ลงไปในสารละลายข้อ 3 ที่บรรจุในบีกเกอร์ ใช้แท่งแก้วคน เบา ๆ จนกระทั่งได้สารละลายผสมที่มีลักษณะเป็นเนื้อเดียวกันโดยตลอด วิธีที่ 2 ค่อย ๆ โปรย Carbomer 940 ปริมาณเล็กน้อยลงไปในสารละลายข้อ 3 โดยใช้เครื่องปั่น ด้วยแท่งแม่เหล็กในการช่วยคน จนกระทั่งได้สารละลายผสมที่มีลักษณะเป็นเนื้อเดียวกัน โดยตลอด วิธีที่ 3 นำผง Carbomer 940 ใส่ในโกร่ง แล้วจึงนำสารละลายข้อ 3 ใส่ลงในโกร่งจนหมด บดผสม เบา ๆ จนได้สารละลายผสมที่มีลักษณะเป็นเนื้อเดียวกันโดยตลอด 5. ค่อย ๆ เติม Triethanolamine ทีละน้อย พร้อมทั้งใช้แท่งแก้วคนเบา ๆ เพื่อหลีกเลี่ยงการเกิดฟอง 6. บรรจุ Carbomer gel ลงในภาชนะบรรจุที่เตรียมไว้ หมายเหตุ 1. เปรียบเทียบความยาก-ง่ายในการเตรียม และลักษณะของเจลที่เตรียมด้วยวิธีการที่แตกต่างกัน 2. สังเกตลักษณะทางกายภาพต่าง ๆ เช่น ความหนืด ความใส และค่า pH ก่อน และหลังเติม Triethanolamine บันทึกผลที่ได้ในตาราง ตารางที่ 1 แสดงลักษณะทางกายภาพของเจล ก่อนและหลังการเติม triethanolamine ลักษณะทางกายภาพ ก่อนเติม Triethanolamine หลังเติม Triethanolamine ความหนืด ความใส ค่า pH ___________________ ___________________ ___________________ ____________________ ____________________ ____________________
82 ลักษณะของตำรับ ________________________________________________________________________________ สรรพคุณของตำรับ ________________________________________________________________________________ ขนาด และวิธีใช้ของตำรับ ________________________________________________________________________________ ภาชนะบรรจุ และการเก็บรักษา ________________________________________________________________________________ ฉลากช่วย และข้อแนะนำในการใช้ยา ________________________________________________________________________________ Beyond-used date ________________________________________________________________________________
83 ตำรับที่ 2 Hydroxypropyl methylcellulose gel สูตรตำรับ หน้าที่ของสาร Hydroxypropyl methylcellulose 2 g _______________ _______________ Glycerin 3 g _______________ _______________ Methyl paraben 0.2 g _______________ _______________ Propyl paraben 0.04 g _______________ _______________ Purified water, to make 100 g 50.0 g _______________ วิธีเตรียม 1. คำนวณหาปริมาณน้ำกลั่นที่ต้องใช้ในตำรับนี้ ______________________ กรัม 2. คำนวณหาปริมาณ Conc. paraben ที่ต้องใช้ในตำรับ _____________________ มิลลิลิตร 3. ละลาย Conc. paraben ในข้อ 2 ในน้ำกลั่นตามข้อ 1 4. เติม Glycerin ลงในสารละลายในข้อที่ 3 5. โปรย Hydroxypropyl methylcellulose ในน้ำร้อน (ปริมาณน้ำ 1 ใน 3 ส่วนของปริมาณน้ำที่ใช้ ทั้งหมดในตำรับ) อุณหภูมิ 70 องศาเซลเซียส 6. คนจน Hydroxypropyl methylcellulose กระจายตัวดีในน้ำร้อน 7. เติมน้ำเย็น 2 ส่วนที่เหลือลงไป คนจนได้เจลใส 8. บรรจุตำรับในภาชนะบรรจุที่เหมาะสม 9. สังเกตลักษณะทางกายภาพต่าง ๆ เช่น ความหนืด ความใส และค่า pH ลักษณะของตำรับ ________________________________________________________________________________ สรรพคุณของตำรับ ________________________________________________________________________________ ขนาด และวิธีใช้ของตำรับ ________________________________________________________________________________ ภาชนะบรรจุ และการเก็บรักษา ________________________________________________________________________________ ฉลากช่วย และข้อแนะนำในการใช้ยา ________________________________________________________________________________ Beyond-used date ________________________________________________________________________________
84 ตำรับที่ 3 Compound zinc paste BP สูตรตำรับ หน้าที่ของสาร Zinc oxide, finely sifted 25 g _______________ _______________ Starch, finely sifted 25 g _______________ _______________ White soft paraffin 50 g _______________ _______________ To make 100 g 20 g วิธีเตรียม 1. หลอม White soft paraffin ใน Casserole 2. ผสม Zinc oxide และ Starch ที่ผ่านแร่งขนาดละเอียดแล้ว ในโกร่งที่อุ่นจนร้อน (โกร่งอยู่ในตู้อบ ใส่ถุงมือกันความร้อนก่อนไปเอาโกร่ง) 3. นำโกร่งร้อนที่มีตัวยาขึ้นวางบนหม้ออังไอน้ำ 4. ค่อยๆเท White soft paraffin ที่หลอมแล้วลงบนผงยา บดผสมให้เข้ากัน 5. บดผสมจนกระทั่งเพสต์ที่ได้มีการกระจายตัวของตัวยาอย่างสม่ำเสมอและมีเนื้อเนียน 6. บรรจุตำรับขณะร้อน ลงในภาชนะที่เหมาะสม ***หมายเหตุตอนล้าง Casserole ให้ใช้กระดาษชำระเช็ดทำความสะอาด เพื่อกำจัดเพสต์ออกให้หมดเสียก่อน ลักษณะของตำรับ ________________________________________________________________________________ สรรพคุณของตำรับ ________________________________________________________________________________ ขนาด และวิธีใช้ของตำรับ ________________________________________________________________________________ ภาชนะบรรจุ และการเก็บรักษา ________________________________________________________________________________ ฉลากช่วย และข้อแนะนำในการใช้ยา ________________________________________________________________________________ Beyond-used date ________________________________________________________________________________
85 คำถามท้ายบท 1. ในการเตรียมตำรับ Carbomer gel หากพบว่าตำรับมีความหนืดน้อยเกินไป นักศึกษามีแนวทางในการ ปรับสูตรตำรับอย่างไร ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ 2. ในการเตรียมตำรับ Carbomer gel สามารถใช้ด่างตัวใดแทน Triethanolamine ____________________________________________________________________________ 3. เพราะเหตุใดจึงต้องเตรียม Hydroxypropyl methylcellulose ในน้ำร้อนก่อนที่จะนำไปเตรียมต่อในน้ำ เย็น ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ 4. ในกรณีที่ต้องการผสมตัวยาเข้าไปในตำรับยาเจล สามารถทำได้ในขั้นตอนใดบ้าง ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ 5. ในการเตรียมตำรับ Compound zinc paste, BP ถ้าใช้วิธีการ Spatulation มีความเหมาะสมหรือไม่ และ การใช้ Mineral oil เป็น Levigating agent จะเหมาะสมหรือไม่ เพราะเหตุใด ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________
86 เอกสารอ้างอิง 1. Allen, L.V. Jr., Popovich, N.G. and Ansel, H.C. (2005). Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery System, 8th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, pp. 276-293. 2. Allen LV. Basics of compounding: Implementing United States Pharmacopeia Chapter <795> pharmaceutical compounding – Nonsterile preparations, Part 1. Int J Pharm Compound. 2011;15(4):328-331. 3. British Pharmacopoeia 2012, Volume III, The Stationery Office, London, pp. 2532, 2398-2400, 3404. 4. Dittert, L.W. (1974) . Sprowls’ American Pharmacy, 7th ed, J.B. Lippincott Company, Philadelphia, pp. 274-276. 5. Judith E. Thompson. (2009). A Practical Guide to Comtemporary Pharmacy Practice, 3rd ed.,Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, pp. 473-516. 6. Sprowls, J.B. (1970). Prescription Pharmacy, 2nd ed, J.B. Lippincott Company, Philadelphia, pp.256-257. 7. The United States Pharmacopieal Convention, Inc.2011. USP 35/NF30 Vol.3 Rockville. MD, pp. 5074-5. ปรับปรุงและเรียบเรียงโดย รองศาสตราจารย์ ดร.ภญ.ลัดดา วงศ์พายัพกุล รองศาสตราจารย์ ดร.ภญ.สุพร จารุมณี รองศาสตราจารย์ ดร.ภญ.วรรธิดา ชัยญาณะ ผู้ช่วยศาสตราจารย์ ดร.ภญ.กนกวรรณ เกียรติสิน
บทที่ 10 การประเมินตำรับยาทาเฉพาะที่ (Quality tests of topical applied drug products) วัตถุประสงค์ เพื่อให้นักศึกษาสามารถ 1. ประเมินสมบัติคุณภาพของยาทาเฉพาะที่รูปแบบต่าง ๆ ได้ 2. ศึกษาการปลดปล่อยตัวยาภายนอกร่างกาย (in vitro study) จากยาทาเฉพาะที่ ที่มียาพื้นชนิดต่าง ๆ 3. เปรียบเทียบปริมาณ และรูปแบบการปลดปล่อยตัวยาออกจากยาทาเฉพาะที่ ที่มียาพื้นชนิดต่าง ๆ ได้ บทนำ การทดสอบคุณภาพตำรับยาตาม USP ควรเป็นไปตามแนวทางของ ICH Guidelines ซึ่งมีหัวข้อการ ทดสอบ วิธีการ และเกณฑ์การยอมรับ (Lists of tests, procedures and acceptance criteria) ตามที่ กำหนด ตำรับยาทาเฉพาะที่ (Topical applied drug products) หมายถึง ตำรับยารูปแบบต่าง ๆ ทั้งที่เป็นยา เตรียมของเหลวและยาเตรียมรูปแบบกึ่งแข็ง เช่น ยาขี้ผึ้ง ครีม เจล เพสต์ และรวมถึงยาพ่น (sprays, aerosols) และแผ่นแปะ (Transdermal delivery system, TDS หรือ Patch) ซึ่งเมื่อเตรียมเสร็จแล้วต้อง นำไปทดสอบคุณภาพ เพื่อให้มั่นใจได้ว่าตำรับยาเหล่านี้มีคุณภาพ มีประสิทธิผล และมีความปลอดภัยต่อผู้ใช้ การทดสอบคุณภาพตำรับยาทาเฉพาะที่สามารถแบ่งออกได้ ดังต่อไปนี้ 1. การทดสอบทั่วไป (General tests or Universal tests) - ลักษณะทั่วไป (description) - การบ่งชี้ลักษณะ (identification) - การวิเคราะห์ปริมาณ/ความแรง (assay/strength) - การหาปริมาณสารปนเปื้อน (impurities) 2. การทดสอบที่จำเพาะกับตำรับ (Specific tests) - ความสม่ำเสมอของขนาดยา (uniformity of dosage unit) - ปริมาณน้ำ (water content) - ความเป็นกรด-ด่าง (pH) - ความหนืดปรากฏ (apparent viscosity) - การทดสอบหาปริมาณเชื้อจุลชีพ (microbial limit test) - การหาปริมาณสารกันเสีย (antimicrobial preservative content) - การหาปริมาณสารต้านออกซิเดชัน (antioxidant content) - ขนาดอนุภาค (particle size) 3. การทดสอบเฉพาะด้าน (Performance test) - การทดสอบเพื่อประเมินการปลดปล่อยตัวยาจากตำรับยาและ ปัจจัยอื่นที่มีผลต่อการปลดปล่อยตัวยา (release study)
88 ในการทดลองนี้ นักศึกษาจะได้ทำการทดลองประเมินคุณภาพของยาเตรียมรูปแบบกึ่งแข็งที่ได้เตรียมใน การทดลองก่อนหน้านี้ รวมถึงตำรับที่ใช้ในการทดสอบการปลดปล่อยตัวยาจากยาพื้นชนิดต่าง ๆ ดังนี้ 1. ลักษณะทั่วไป (description) ของยาเตรียมรูปแบบกึ่งแข็ง เช่น กลิ่น สี ความเนียน ความใส ความ เป็นมัน ความยากง่ายในการแผ่กระจายบนผิวหนัง และ pH 2. การทดสอบการปลดปล่อยตัวยาจากตำรับยาที่มียาพื้นชนิดต่าง ๆ การทายารูปแบบกึ่งแข็ง เพื่อให้ตัวยาถูกดูดซึมเข้าสู่ระบบไหลเวียนโลหิต ตัวยาจะต้องถูกปลดปล่อยตัว ยาออกจากยาพื้น และดูดซึมผ่านผิวหนัง (percutaneous absorption) ได้ดี ซึ่งการทดสอบการปลดปล่อยตัว ยาจากยาพื้น และการทดสอบการดูดซึมผ่านผิวหนัง ทำได้ทั้งแบบ in vitro และ in vivo แต่ในปฏิบัติการนี้ เป็นการศึกษาภายนอกร่างกาย หรือ in vitro study โดยอาศัยหลักการของการแทรกผ่าน (partition) และ การแพร่กระจาย (diffusion) ของตัวยา จากยาพื้นเข้าสู่เยื่อบางเซลโลเฟน และจากเยื่อบางเซลโลเฟนเข้าสู่ สารละลายตัวกลาง (dissolution medium) ตามลำดับ หลังจากนั้นจึงทำการเก็บสารละลายตัวอย่าง ณ เวลา ต่าง ๆ นำมาวิเคราะห์ปริมาณตัวยาที่ถูกปลดปล่อยออกมา ซึ่งจากปริมาณการปลดปล่อยตัวยาแบบสะสม ณ เวลาต่าง ๆ เมื่อนำมาพล็อตกราฟ ก็จะสามารถเปรียบเทียบรูปแบบการปลดปล่อยของตัวยาจากยาพื้นชนิด ต่าง ๆ ได้ สารเคมีและอุปกรณ์ที่ใช้ สารเคมี Salicylic acid Glycerin Ferric nitrate Nitric acid อุปกรณ์ Slab and spatula Evaporating dish Stand and clamp Magnetic stirrer with magnetic bar pH meter Universal pH paper Volumetric flask Pipette Ointment jar, capacity 5.0 g Cellophane membrane Glass stirrer Glass plate, 5 cm x 5 cm UV-VIS Spectrophotometer
89 วิธีการทดลอง 1. การประเมินลักษณะทั่วไปของตำรับยา ตำรับยาที่ใช้ทดสอบ ได้แก่ ยาขี้ผึ้ง ครีม เจล และเพสต์ ที่ได้เตรียมในห้องปฏิบัติการก่อนหน้านี้ ได้แก่ − Modified rose water ointment − Nonionic cream base − Carbomer gel − Compound zinc paste − White ointment, USP (เจ้าหน้าที่ห้องปฏิบัติการฯ เตรียมให้) − Polyethylene glycol ointment, USP (เจ้าหน้าที่ห้องปฏิบัติการฯ เตรียมให้) ให้นักศึกษาทำการประเมินด้านต่าง ๆ ดังนี้ 1. กลิ่น สี และความใส 2. ความเนียนเมื่อทาผิว 3. ความเป็นมันเมื่อทาผิว 4. ความยาก-ง่ายในการแผ่กระจายบนผิวหนัง 5. สมบัติการไหล 6. ความเป็นกรดด่าง (pH) การวัดความเป็นกรด-ด่างของตำรับยาเตรียม สามารถทำได้หลายวิธี ดังนี้ 1. วัดด้วย pH meter 1.1 เมื่อใช้ Glass electrode ต้องนำสารตัวอย่างที่มีลักษณะกึ่งแข็งไปทำให้เจือจางด้วยน้ำกลั่น โดยอาจใช้อัตราส่วน 1:1 หรือ 1:10 โดยน้ำหนัก และผสมให้ได้สารผสมเจือจางที่มีลักษณะเป็นเนื้อเดียวกัน ก่อน จึงนำไปวัดค่าความเป็นกรด-ด่าง (ห้ามนำสารตัวอย่างไปวัดด้วย glass electrode โดยตรง เนื่องจาก electrode ชนิดนี้เปราะบาง แตกได้ง่าย) 1.2 เมื่อใช้ Electrode for semisolid dosage form สามารถจุ่ม electrode ดังกล่าวไปลงใน สารตัวอย่างได้โดยตรง 2. วัดด้วย Universal pH paper ทำได้โดยใช้แท่งแก้วแบ่งสารตัวอย่างมาจำนวนเล็กน้อย ป้ายบน กระดาษ pH paper และเทียบสีที่ได้กับตารางสีที่กำหนดให้ เพื่ออ่านค่า pH ได้โดยตรง 2. การศึกษาการปลดปล่อย salicylic acid นอกจากยาพื้นชนิดต่าง ๆ ชนิดของยาพื้นที่นำมาเตรียมเป็นยาเตรียมกึ่งแข็งของ salicylic acid ได้แก่ 1. White ointment, USP 2. Modified rose water ointment 3. Nonionic cream base 4. Polyethylene glycol ointment, USP
90 ขั้นตอนการทดลอง 2.1 การเตรียมยาขี้ผึ้ง หรือครีมของตัวยา Salicylic acid Rx Salicylic acid 5.0 % Ointment base or cream base, qs. 25.0 g เตรียมยาขี้ผึ้งหรือครีมของ Salicylic acid ตามสูตรข้างต้นนี้จำนวน 25.0 กรัม โดยใช้วิธี Levigation ให้เลือกใช้ชนิดและปริมาณของ Levigating agent ที่เหมาะสม ผสมกับ Salicylic acid จนได้ลักษณะเป็น เพสต์ที่มีเนื้อเนียน หลังจากนั้นจึงแบ่งยาพื้นที่เหลือ บดผสมกับเพสต์ของตัวยาโดยใช้เทคนิค Geometric dilution ***ข้อควรระวัง*** - ตัวยาจะต้องกระจายตัวอย่างทั่วถึง และสม่ำเสมอในยาพื้น เพื่อให้ผลการทดลองที่ถูกต้อง และ แม่นยำ - ในการบดผสมให้ใช้ Spatula ที่ทำด้วยพลาสติก ห้ามใช้ชนิดที่ทำด้วยเหล็ก เพราะจะทำปฏิกิริยากับ Salicylic acid ได้ 2.2 การเตรียม diffusion cell Diffusion cell ประกอบด้วย ขวดแก้วปากกว้าง ขนาดบรรจุ 5 กรัม บรรจุยาเตรียมจนเต็ม ปิด ปากขวดด้วยเยื่อบางเซลโลเฟนที่ผ่านการแช่น้ำ จำนวน 1 ชั้น และรัดให้แน่นด้วยยางรัด ***ข้อควรระวัง*** - การบรรจุยาเตรียมลงในขวด ต้องบรรจุให้แน่น ไม่ให้มีฟองอากาศแทรกอยู่ และเมื่อบรรจุเต็มแล้วให้ ปาดผิดหน้าให้เรียบด้วย Spatula และเช็ดรอบปากขวดให้สะอาด - นำเยื่อบางเซลโลเฟนจุ่มน้ำให้เปียกพอชุ่ม (เจ้าหน้าที่ห้องปฏิบัติการเตรียมให้) และใช้กระดาษทิชชู่ 2 แผ่นประกบเพื่อซับน้ำที่เหลือออก ก่อนใช้ปิดปากขวดบรรจุตัวอย่าง ขอให้นักศึกษาใส่ถุงมือยางก่อนไปรับ เยื่อบางเซลโลเฟน - การจับหรือแตะต้องเยื่อบางเซลโลเฟน จะต้องจับที่ขอบรอบนอก อย่าให้เยื่อบางถูกกระทบ กระเทือน หรือมีริ้วรอย โดยเฉพาะบริเวณที่จะปิดลงบนผิวหน้าของยาเตรียม - การปิดเยื่อบางเซลโลเฟนลงบนผิวหน้าของยาเตรียมจะต้องให้เรียบสนิท และสม่ำเสมอ อย่าให้มี รอยย่น หรือมีฟองอากาศระหว่างผิวหน้าของยาเตรียมและเยื่อบางเซลโลเฟน
91 2.3 การปลดปล่อยตัวยาออกจากยาพื้น 2.3.1 ปิเปตสารละลายตัวกลาง คือ สารละลายเฟอร์ริคไนเตรท ความเข้มข้น 1% ในกรดไนตริก 1% ที่เตรียมเสร็จใหม่ๆ จำนวน 10 มิลลิลิตร ใส่ลงในขวดปรับปริมาตรขนาด 200 มิลลิลิตร เติมน้ำกลั่นจน ครบปริมาตร 2.3.2 ปิเปตสารลายในข้อ 2.3.1 จำนวน 100 มิลลิลิตร ใส่ลงใน Evaporating dish นำไปวางบน เครื่องปั่นด้วยแท่งแม่เหล็ก (แท่งแม่เหล็กรับได้ที่เจ้าหน้าที่ห้องปฏิบัติการ) 2.3.3 ยึด Diffusion cell ด้วยที่ยึดติดกับขาตั้ง นำไปจุ่มลงใน Evaporating dish ให้ผิวหน้าของ Diffusion cell อยู่ต่ำกว่าระดับผิวหน้าของสารละลาย ประมาณ 2 มิลลิเมตร ***ข้อควรระวัง*** - อย่าให้ส่วนใดส่วนหนึ่งของผิวหน้า Diffusion cell สัมผัสกับบรรยากาศ - อย่าให้มีฟองอากาศแทรกอยู่ระหว่างผิวหน้า Diffusion cell กับสารละลาย 2.3.4 เมื่อตั้งเครื่องมือเรียบร้อยแล้ว ให้เริ่มจับเวลา เพื่อบันทึกการปลดปล่อย และการ แพร่กระจายของ Salicylic acid ออกจากยาเตรียมสู่สารละลายตัวกลาง โดยจะสังเกตเห็นสีม่วงเกิดขึ้นจาก ปฏิกิริยาของ Salicylic acid กับเฟอร์ริคไนเตรท ปรับ Magnetic stirrer ที่ความเร็วต่ำสุด เพื่อช่วยให้สีที่ เกิดขึ้นกระจายอย่างทั่วถึงตลอดสารละลาย 2.3.5 ปิเปตสารละลายตัวอย่าง จำนวน 5 มิลลิลิตร ที่เวลา 10, 20, 30 และ 60 นาที เติม สารละลายตัวกลางส่วนใหม่ 5 มิลลิลิตร ลงไปทดแทนสารละลายที่นำไปวิเคราะห์ หาปริมาณเฟอร์ริคซาลิไซเลท โดยอ่านค่าการดูดกลืนแสงจากเครื่องสเปคโตรโฟโตมิเตอร์ ที่ความยาวคลื่น 525 นาโนเมตร 2.3.6 คำนวณหาความเข้มข้นของ salicylic acid จากกราฟมาตรฐาน ผลการทดลอง และสรุปผลการทดลอง 1. บันทึกข้อมูลทั้งหมดลงในตาราง 2. พล็อตกราฟระหว่างร้อยละปริมาณสะสมของ Salicylic acid (%) ที่ถูกปลดปล่อยออกจากยาพื้น กับ เวลา (นาที) 3. เปรียบเทียบ สรุป และวิจารณ์ผลการทดลองที่ได้ พร้อมให้เหตุผลประกอบ
92 คำถามท้ายบท 1. ยาเตรียมชนิดใดมีความน่าใช้มากที่สุด จงให้เหตุผลประกอบ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ 2. ชนิดของยาพื้นมีผลต่อการปลดปล่อยตัวยาหรือไม่ จงอธิบาย ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ 3. มีปัจจัยใดอีกบ้างที่มีผลต่อการปลดปล่อยตัวยาจากตำรับยากึ่งแข็งในการทดลองวันนี้ จงอภิปราย ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________
93 เอกสารอ่านประกอบ 1. Barry B.W. Transdermal drug delivery. In: Aulton M.E. (2007). Aulton’s Pharmaceutics The Design and Manufacture of Medicines. Churchill Livingstone Elsevier, pp. 565-579. 2. Guang Wei Lu and Gordon L. Flynn. Cutaneous and Transdermal Delivery Process and Systems of Delivery, In: Alexander T. Florence and Juergen Siepmann (2009). Modern Pharmaceutics Volume 2 Applications and Advances. New York, Informa Healthcare, pp. 43- 99. 3. Troy, D. Z. (2006). Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21sted, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, pp. 871-877. 4. Barry, B.W. (1983) Dermatological Formulations, Marcel Dekker Inc., New York, pp. 330-340. 5. Parrott, E.L. (1970)Pharmaceutical Technology, Burgess Publishing Co., Minnesota, pp. 372- 381. 6. The United States Pharmacopieal Convention, Inc. <1151>. 2011. USP 35/NF30 Vol. 1 Rockville. MD, pp. 765-767. ปรับปรุงและเรียบเรียงโดย รองศาสตราจารย์ ดร.ภญ.ลัดดา วงศ์พายัพกุล รองศาสตราจารย์ ดร.ภญ.สุพร จารุมณี รองศาสตราจารย์ ดร.ภญ.วรรธิดา ชัยญาณะ ผู้ช่วยศาสตราจารย์ ดร.ภญ.กนกวรรณ เกียรติสิน