42 เภสัชภัณฑ์ 4 บันทึกการผลิต ชื่อผลิตภัณฑ์ : Oily Phenol Injection 5% ปริมาณการผลิต : เลขที่ผลิต : วันผลิต : ลำดับ ชื่อส่วนประกอบ บริษัท เลขที่ จำนวนที่ต้องการ การชั่ง, ตวง ที่ ผู้ผลิต ผลิต มล. ก. มก. ผู้ชั่ง, ตวง ผู้เช็ค 1. 2. Phenol Peanut oil เครื่องมือที่ใช้ในการผลิต และควบคุมคุณภาพ หมายเลขประจำเครื่อง 1. เครื่องกรอง 2. เครื่องบรรจุน้ำยาแบบกึ่งอัตโนมัติ 3. เครื่องปิดผนึกหลอดบรรจุยาฉีด 4. เครื่องล้างหลอดบรรจุยาฉีด 5. ตู้อบลมร้อน
43 วิธีการผลิต (Flow Chart)
44 บันทึกข้อมูลการควบคุมคุณภาพ ชื่อผลิตภัณฑ์ : Oily Phenol Injection 5% เลขที่ผลิต : วันผลิต : วันควบคุมคุณภาพ : อันดับ ที่ การทดสอบ ค่ามาตรฐาน จำนวนที่ ทดสอบ ผลการ ทดสอบ หมายเหตุ 1. 2. ความใส การรั่ว
45 วิจารณ์ผลการทดลอง สรุปผลการทดลอง เอกสารอ้างอิง
46 ปฏิบัติการที่ 5 การเตรียมยาฉีดในรูปแบบสารแขวนตะกอน (การผลิต Sterile Bismuth Subsalicylate Suspension 10%) บทสรุปภาพรวมปฏิบัติการ วัตถุประสงค์ 1. เพื่อศึกษาการเตรียมตำรับยาฉีดที่อยู่ในรูปแบบของยาแขวนตะกอน 2. เพื่อฝึกทักษะในการเตรียมยาไร้เชื้อโดยใช้เทคนิคปลอดเชื้อในห้องปลอดเชื้อ 3. เพื่อฝึกทักษะในการบรรจุ และปิดผนึกขวดบรรจุยาฉีด (Vials) 4. เพื่อฝึกทักษะในการใช้เครื่องมือในการผลิตและควบคุมคุณภาพของยาไร้เชื้อ บทนำ ยาฉีดแขวนตะกอนเป็นยาฉีดที่มีการกระจายตัวของตัวยาที่ไม่เป็นเนื้อเดียวกัน เนื่องจากตัวยาไม่ สามารถละลายได้ในน้ำกระสายยา การเตรียมยาไร้เชื้อในรูปแบบยาแขวนตะกอนมีวัตถุประสงค์เพื่อให้ตัวยา ออกฤทธิ์ได้นาน หรือเพื่อเพิ่มความคงตัวทางเคมีและกายภาพของตัวยาจากการถูกออกซิไดซ์เมื่อเทียบกับการ เตรียมในรูปแบบสารละลาย ตัวอย่างยาที่เตรียมในรูปแบบยาฉีดแขวนตะกอน เช่น Ampicillin for injectable suspension (USP 39), Cortisone acetate injectable suspension (USP 39), Dexamethasone acetate injectable (USP 39) และ Insulin zinc suspension (USP 39) เป็นต้น ลักษณะของยาฉีดแขวนตะกอนที่ดีควรเป็นยาที่สามารถบรรจุลงภาชนะได้ง่ายและสามารถฉีดผ่านเข็มเบอร์ 18-21 ได้ตลอดอายุของยานั้น ไม่เกิดการตกตะกอนหรือจับตัวเป็นก้อนแข็งขณะทำการขนส่งหรือเก็บไว้เป็น เวลานาน ๆ โดยในการผลิตยาฉีดแขวนตะกอนจำเป็นต้องมีการควบคุมการกระจายตัวของอนุภาคการไหล แรงตึงผิวของตัวกลางหรือตัวทำละลายที่ใช้และการเปียกของผงยา ยาฉีดแขวนตะตอนใช้ฉีดเข้าร่างกายโดย การฉีดเข้ากล้ามเนื้อหรือฉีดเข้าใต้ผิวหนังเท่านั้น แต่หากเป็นยาฉีดแขวนตะกอนแบบ Micro-or nanoparticulate forms ที่มีขนาดอนุภาคเล็กมากอาจฉีดเข้าหลอดเลือดได้ วิธีการเตรียมยาฉีดแขวนตะกอน แบ่งออกเป็น 2 วิธี ได้แก่ การนำน้ำกระสายยาและตัวยาที่ไร้เชื้อมาผสมกันโดยใช้เทคนิคปลอดเชื้อ และการ นำสารละลายที่ไร้เชื้อสองชนิดมาผสมกันแล้วทำให้เกิดผลึกของตัวยาขึ้น ข้อควรระวังในการเตรียมยาฉีดในรูปแขวนตะกอน ได้แก่ ผงยาต้องปราศจากการปนเปื้อนเชื้อจุลินทรีย์ หรือสปอร์ หรือการปนเปื้อนของเศษเหล็กหรือเศษหินจากกระบวนการลดขนาดอนุภาคโดยการบด ขนาด อนุภาคที่แขวนลอยอยู่ต้องเป็น Fine powder (ขนาดประมาณ 10-30 ไมโครเมตร) ต้องคำนึงถึงความสามารถ ของตำรับในการถูกดูดจากขวดบรรจุยาฉีดเข้าสู่ Syringe (Syringeability) และความสามารถของตำรับในการ ผ่านเข็มฉีดยาเข้าสู่ร่างกายตามช่องทางการให้ยา (Injectability) การเกิดลักษณะรูปทรงทางกายภาพหลาย รูปผลึก (Polymorphism) มีผลต่อการละลายและการออกฤทธิ์ของตัวยา ในระหว่างการบรรจุยาฉีดแขวน ตะกอนลงขวดบรรจุ ต้องมีการคนในภาชนะตลอดเวลาเพื่อให้ตัวยากระจายตัวอย่างสม่ำเสมอ
47 ตำรับ Bismuth subsalicylate, fine powder 100 g. Camphor 10 g. Phenol 10 g. Peanut oil, to make 1,000 ml. ภาชนะบรรจุ ขวดบรรจุยาฉีดสีอำพัน ขนาด 10 มิลลิลิตร ทำด้วยแก้ว Type I เครื่องมือที่ใช้ในการผลิต 1. Laminar air flow 2. Sterile mortar and pestle 3. Hot air oven 4. Dispenser pipette 5. Ferm press การจัดเตรียมบรรจุภัณฑ์ การล้างขวดบรรจุยาฉีด (Vials) 1. นำขวดมาล้างด้วยน้ำประปาให้ทั่ว 2. นำขวดที่ล้างแล้วมาต้มในสารละลายของสารซักฟอกที่เหมาะสม เช่น Sodium lauryl sulfate โดย ให้ขวดจุ่มอยู่ใต้ระดับน้ำนาน 2 ชั่วโมง 3. เทสารละลายของสารซักฟอกออกไป แล้วล้างด้วยน้ำประปา หรือน้ำขจัดไอออนแล้ว (Deionized water) หลาย ๆ ครั้ง 4. ล้างครั้งสุดท้ายด้วยน้ำกลั่น หรือ WFI 5. นำขวดที่ล้างแล้วไปอบในตู้อบโดยคว่ำขวดลง ที่อุณหภูมิ 250 องศาเซลเซียส นาน 45 นาที เพื่อทำ ไร้เชื้อ และทำลายสารก่อไข้ การล้างฝาจุกยาง 1. นำจุกยางมาต้มใน Mild alkali anionic detergent เช่น Sodium lauryl sulfate 2. ล้างสารซักฟอกออกด้วยน้ำประปาหรือน้ำกลั่น โดยการทำให้น้ำล้นออกมา (Overflow) 3. ต้มจุกยางอีกครั้งใน WFI 4. ล้างโดยการทำให้น้ำล้นออกมาด้วย Water for Injection 5. ถ้ามีการใช้สารกันบูดและ/หรือสารต่อต้านออกซิเดชันในตำรับ จะต้องนำจุกยางมาแช่ในสารดังกล่าว โดยมีความเข้มข้นไม่น้อยกว่า 2 เท่าของที่ใช้ในตำรับ
48 6. นำจุกยางที่ล้างแล้วใส่ในภาชนะบรรจุที่เหมาะสมแล้วไปทำไร้เชื้อในตู้นึ่งอัดไอ ที่อุณหภูมิ 121 องศาเซลเซียส นาน 20 นาที (ถ้าต้องแช่ในสารกันบูดและ/หรือสารต่อต้านออกซิเดชัน ก็นำไปใส่ใน ตู้นึ่งทั้งที่แช่นั้นเลย) 7. นำจุกยางที่ไร้เชื้อแล้วไปเก็บในตู้ปลอดเชื้อ (Laminar air flow hood) จนกว่าจะใช้ การเตรียมฝาอะลูมิเนียม 1. นำฝาอะลูมิเนียมมาเป่าด้วยลมเพื่อไล่ฝุ่นออกไป 2. เก็บในภาชนะบรรจุที่เหมาะสมจนกว่าจะนำไปใช้ วิธีเตรียมตำรับ 1. ล้างภาชนะและเครื่องมือที่ใช้ในการเตรียมให้สะอาด แล้วทำไร้เชื้อโดยใช้วิธีที่เหมาะสมของเครื่องมือ แต่ละชนิด 2. ชั่ง Bismuth subsalicylate (Fine powder) และ Camphor จากนั้นนำมาทำไร้เชื้อโดยการอบ ด้วยก๊าซ Ethylene oxide หรือโดยการใช้รังสี 3. ชั่ง Peanut oil และ Phenol จากนั้นนำ Peanut oil มาทำไร้เชื้อโดยอบในตู้อบที่อุณหภูมิ 180 องศาเซลเซียส นาน 2 ชั่วโมง 4. เตรียมห้องปลอดเชื้อ 5. ละลาย Camphor และ Phenol ใน Peanut oil ที่ผ่านการทำไร้เชื้อแล้ว 500 มิลลิลิตร 6. บด Bismuth subsalicylate ใน Sterile mortar โดย Sterile pestle ด้วยสารละลายในข้อ 5 7. เติม Peanut oil ที่เหลือจนครบปริมาตร 8. บดให้ผงยาและน้ำมันเข้ากันให้ดี 9. บรรจุน้ำยาลง Vial ขนาด 10 มิลลิลิตร โดยที่ขณะบรรจุน้ำยาลงขวดบรรจุยาฉีด จะต้องมีการคน น้ำยาในภาชนะตลอดเวลา เพื่อให้มีการกระจายตัวของตัวยาอย่างสม่ำเสมอ 10. ปิดผนึก Vial โดยใช้จุกยางและ Aluminium cap ด้วย Firm press 11. ปิดฉลากผลิตภัณฑ์แล้วบรรจุลงกล่อง 12. เขียนรายงาน และวิจารณ์ผลการทดลอง 13. ส่งรายงานพร้อมผลิตภัณฑ์ก่อนเข้าปฏิบัติการครั้งต่อไป รายละเอียดการปฏิบัติงานและเทคนิคต่าง ๆ การเตรียมตัวเข้าปฏิบัติงานในห้องปลอดเชื้อ 1. ผู้ปฏิบัติงานเปลี่ยนชุดเป็นชุดสะอาด 2. ล้างมือให้สะอาด 7 ขั้นตอน 3. ใส่หน้ากากและหมวกคุมผม
49 4. สวมถุงมือจากนั้นสเปรย์ด้วย 70% เอทานอล 5. เปิดถุงบรรจุชุดทำงานปราศจากเชื้อที่ทำไร้เชื้อแล้ว จากนั้นหยิบชุดออกมาโดยจับเฉพาะด้านในของ ชุด ห้ามจับด้านนอกเพราะถือว่าเป็นบริเวณสะอาดที่ทำปราศจากเชื้อแล้ว 6. จัดบริเวณไหลของชุดปราศเชื้อ จากนั้นม้วนลงมาถึงบริเวณเอวแล้วพับครึ่งดังแสดงขั้นตอนรูปที่ 1 รูปที่1 ขั้นตอนการพับก่อนสวมใส่ชุดปฏิบัติการปลอดเชื้อ ขั้นตอนเรียงจากซ้ายไปขวา 7. สอดนิ้วก้อยเข้าไปที่ชายขากางเกงชุดด้านขวา แล้วพับขึ้นไปด้านบน จากนั้นทำเหมือนกับชายขา กางเกงข้างซ้าย ดังแสดงรูปที่2 รูปที่2 ขั้นตอนการพับขากางเกงของชุดปฏิบัติการปลอดเชื้อ เพื่อป้องกันไม่ให้ขากางเกงสัมผัสกับ พื้นห้อง เรียงลำดับจากซ้ายไปขวา 8. สอดขาขวาเข้าไปพร้อมกับค่อยปล่อยชายขาขวาจากนิ้วก้อยโดยระวังไม่ให้ชายขากางเกงด้านขวา ถูกพื้น ทำแบบเดียวกันเมื่อสอดขาข้างซ้าย ระวังไม่ให้ชุดสัมผัสกับพื้นห้อง รูปที่3 ขั้นตอนการสวมขากางเกงของชุดปฏิบัติการปลอดเชื้อ เรียงลำดับจากซ้ายไปขวา
50 9. ค่อย ๆ คลี่ส่วนบนของชุดที่ม้วนไว้ พร้อมใส่แขนทั้งสองข้าง รูปที่4 ขั้นตอนการสวมแขนเสื้อของชุดปฏิบัติการปลอดเชื้อ เรียงลำดับจากซ้ายไปขวา 10. ทำการผูกบริเวณเอวให้ชุดกระชับเข้าหากัน จากนั้นรูดซิบขึ้นโดยไม่จับด้านนอกของชุด รูปที่5 ขั้นตอนการผูกเชือกรัดเอว และการรูดซิปของชุดปฏิบัติการไร้เชื้อ ขั้นตอนเรียงลำดับจากซ้ายไปขวา 11. ดึงสายกระชับหมวกให้แน่น และมัดให้แน่น จากนั้นพับเข้าไปด้านในและติดกระดุมบริเวณคอ รูปที่6 ขั้นตอนการสวมผ้าปิดจมูกแบบที่เป็นส่วนหนึ่งของชุดปฏิบัติการปลอดเชื้อ ขั้นตอนเรียงลำดับจากซ้ายไปขวา
51 12. สวมรองเท้าทีละข้างโดยการพับส่วนบนแล้วสวมใส่และปิดกระดุม รูปที่7 ขั้นตอนการสวมถุงหุ้มเท้า ขั้นตอนเรียงลำดับจากซ้ายไปขวา 13. ใส่ถุงมือปราศจากเชื้อทับถุงมือที่สวมอยู่อีกชั้นหนึ่ง แล้วสเปรย์ด้วย 70% เอทานอลก่อนเข้าสู่ห้อง ปราศจากเชื้อ รูปที่8 การแต่งกายในห้องปฏิบัติการปลอดเชื้อ 14. วิธีพื้นฐานของเทคนิคปลอดเชื้อ 14.1. ทำงานอย่างต่อเนื่อง และรวดเร็ว 14.2. เคลื่อนไหวให้น้อยที่สุด 14.3. ไม่สัมผัสบริเวณที่เป็นบริเวณวิกฤต 15. การใช้ Air lock window หรือ Pass box การใช้ Pass box ต้องเปิดทีละด้าน ห้ามเปิดทั้งสองด้านพร้อมกันเพื่อป้องการปนเปื้อนของอากาศ จากบริเวณที่สกปรกกว่าไปสู่บริเวณที่สะอาด 16. การเตรียม Sterile Bismuth Subsalicylate Suspension 10% (เตรียมในห้องปลอดเชื้อ โดยใช้เทคนิคปลอดเชื้อทุกขั้นตอน)
52 การจัดส่งอุปกรณ์และสารเคมีเข้าห้องปลอดเชื้อ แต่ละกลุ่มจัดส่งอุปกรณ์ และสารเคมีที่ผ่านการทำไร้เชื้อแล้ว โดยมีการจัดห่อที่มิดชิดป้องกันการ ปนเปื้อนขณะขนส่งได้ เข้าสู่ห้องปลอดเชื้อทาง Pass box ได้แก่ 1. ขวดบรรจุยาฉีด 2. จุกยางและฝาอะลูมิเนียม 3. บีกเกอร์ 500 มิลลิลิตร 2 ใบ 4. แท่งแก้วคน 1 แท่ง 5. โกร่งและลูกโกร่ง 1 ชุด 6. ห่อ bismuth subsalicylate 7. ห่อ camphor 8. ชั่ง phenol 3 กรัม ใส่บีกเกอร์ที่แห้งและสะอาดขนาด 100 มิลลิลิตร
53 ของส่วนรวม ▪ Sterile peanut oil 2 ลิตร ▪ ชุดบรรจุน้ำยา ▪ Firm press การเตรียมยาแขวนตะกอน 1. ละลาย Camphor และ Phenol ใน Peanut oil 150 มิลลิลิตร คนให้เข้ากัน (ขั้นตอนนี้ทำโดยกลุ่ม ที่อยู่ในฝั่งห้องเตรียม) 2. บด Bismuth subsalicylate ใน Sterile mortar ด้วย Sterile pestle 3. ค่อย ๆ เติมสารละลายของ Camphor และ Phenol ลงไปในโกร่งทีละนิดพร้อมกับบดตัวยาให้เนียน โดยไม่จับตัว เป็นก้อน ทำจนหมดสารละลาย รูปที่9 การบดผสม Bismuth subsalicylate ใน Sterile mortar ด้วย Sterile pestle พร้อมกับค่อย ๆ เติมเติมสารละลายของ Camphor และ Phenol ลงไป 4. นำ Peanut oil เล็กน้อย มา Rinse บีกเกอร์ของสารละลาย แล้วเติมลงไปในโกร่งพร้อมกับบด 5. เทยาแขวนตะกอนลงกระบอกตวงขนาด 1,000 มิลลิลิตร ปรับปริมาตรโดย Peanut oil จนครบ 300 มิลลิลิตร คนให้เข้ากัน รูปที่ 10 การเท Bismuth subsalicylate suspension ที่บดผสมใน Sterile mortar แล้ว ลงไปปรับปริมาตรในกระบอกตวงขนาด 1,000 มล.
54 การบรรจุและปิดผนึก 1. ประกอบเครื่องบรรจุน้ำยา โดยใช้ชุดบรรจุน้ำยาที่ทำไร้เชื้อและแห้งแล้วตั้งปริมาตรการบรรจุครั้งละ 10.7 มิลลิลิตร รูปที่ 11 การประกอบ Dispenser ที่ทำไร้เชื้อแล้ว 2. นำ Magnetic stirrer ที่ไร้เชื้อใส่ในบีกเกอร์ที่มียาแขวนตะกอนอยู่ แล้วนำไปวางบนเครื่องกวนปรับ ความเร็วของการกวนให้เหมาะสม รูปที่ 12 Bismuth subsalicylate suspension ที่ทำการบรรจุต้องคนตลอดเวลา เพื่อป้องกันไม่ให้ตกตะกอน 3. ทำการบรรจุตัวยาจากบีกเกอร์ที่มีการคนตลอดเวลา ลงสู่ขวดบรรจุยาฉีดสีชา ขนาด 10 มิลลิลิตรที่ ทำไร้เชื้อแล้ว รูปที่ 13 การบรรจุ Bismuth subsalicylate suspension ลงใน Vial
55 4. ปิดผนึกทันทีโดยใช้จุกยางที่ทำไร้เชื้อแล้วและแห้ง รูปที่ 14 การปิดผนึก Vial ด้วยฝายางซึ่งต้องทำทันทีหลังการบรรจุ 5. ปิดทับด้วยฝาอะลูมิเนียม แล้วหนีบให้แน่นด้วย Firm press รูปที่15 การปิดผนึก vial bismuth subsalicylate suspension 10% ด้วยฝาอลูมิเนียม โดยการใช้firm press
56 การตรวจสอบผลิตภัณฑ์ 1. การรั่ว 2. ความหนืดของสารแขวนตะกอน 3. ความไร้เชื้อ การทำกล่องบรรจุผลิตภัณฑ์และปิดฉลาก ทำกล่องบรรจุกล่องละ 1 ขวด พร้อมปิดฉลากทั้งข้างขวดและข้างกล่อง ให้เหมาะสมสวยงาม สรุปผลการทดลองและถกแถลง อาจารย์ผู้รับผิดชอบจะเป็นผู้สรุปผลการทดลองและถกแถลง กับนักศึกษาในเรื่องต่าง ๆ ดังนี้ 1. การค้นคว้าความรู้เพิ่มเติมเกี่ยวกับ Sterile Bismuth Subsalicylate Suspension 10% เช่น 1.1 ใช้รักษาโรคอะไร 1.2 ให้ยาทางไหน 1.3 ขนาดของการให้ยา 1.4 สารแต่ละตัวในตำรับทำหน้าที่อะไร 1.5 ความคงตัวของตัวยาสำคัญ 1.6 การเก็บรักษาผลิตภัณฑ์ 2. สรุปเทคนิคในการเตรียมยาฉีดแขวนตะกอน 3. ความแตกต่างของการเตรียมผลิตภัณฑ์ Calcium gluconate 10% injection กับ Sterile Bismuth 4. จุดสำคัญที่ต้องระวังและต้องใช้เทคนิคปลอดเชื้อในการทำงาน การประเมินผล 1. นักศึกษาสามารถสรุปวิธีการเตรียมผลิตภัณฑ์ไร้เชื้อแบบ Aseptically prepared ได้ 2. นักศึกษาสามารถอธิบายขั้นตอนและเทคนิคในการเตรียมยาฉีดแขวนตะกอนได้ 3. นักศึกษาสามารถสวมใส่ชุดปฏิบัติงานในห้องปลอดเชื้อได้อย่างถูกต้อง และปฏิบัติงานโดยใช้เทคนิค ปลอดเชื้ออย่างถูกวิธี 4. นักศึกษาสามารถใช้เครื่องมือในการผลิต และควบคุมคุณภาพของยาไร้เชื้อได้อย่างถูกวิธี 5. นักศึกษาสามารถปิดผนึกขวดบรรจุยาฉีดได้อย่างถูกวิธี และตรวจสอบการรั่วได้ 6. นักศึกษาสามารถจัดทำกล่องบรรจุภัณฑ์ได้อย่างเหมาะสม และเขียนฉลากได้ถูกต้อง 7. นักศึกษาสามารถค้นคว้าความรู้เพิ่มเติมเกี่ยวกับ Sterile Bismuth Subsalicylate Suspension 10% ได้
57 คำถามท้ายบท 1. วัตถุประสงค์ของการตั้งตำรับโดยใช้น้ำมันเป็นน้ำกระสายในยาฉีด มีอะไรบ้าง คำตอบ 2. ในตำรับนี้สารตัวไหนที่ทำหน้าที่เป็น suspending agent คำตอบ 3. ตำรับนี้สามารถนำไปทำไร้เชื้อโดยวิธีใดได้อีกบ้าง คำตอบ 4. ตัวยาที่เป็นผงเราจะทำไร้เชื้อได้โดยวิธีใดบ้าง คำตอบ 5. ในการเขียนฉลากตำรับยาฉีดที่มีน้ำมันเป็นน้ำกระสาย ควรมีข้อคำเตือนอย่างไรบ้าง คำตอบ 6. ลักษณะที่ดีของยาฉีดแขวนตะกอนมีอะไรบ้าง คำตอบ 7. ข้อควรระวังในการเตรียมยาฉีดแขวนตะกอนโดยใช้เทคนิคปลอดเชื้อมีอะไรบ้าง คำตอบ
58 รายงานปฏิบัติการเภสัชภัณฑ์ 4 เรื่อง การผลิต Sterile Bismuth Subsalicylate Suspension 10% โดย กลุ่มที่ ตอนที่ รายชื่อผู้ร่วมงาน ตำแหน่ง 1 2 3 4 5 6 GM PM CM W W W
59 เทคโนโลยีเภสัชกรรม 4 บันทึกการผลิต ชื่อผลิตภัณฑ์: Sterile Bismuth Subsalicylate Suspension 10% ปริมาณการผลิต: เลขที่ผลิต: วันผลิต: ลำดับ ชื่อส่วนประกอบ บริษัท เลขที่ จำนวนที่ต้องการ การชั่ง, ตวง ที่ ผู้ผลิต ผลิต มล. ก. มก. ผู้ชั่ง, ตวง ผู้เช็ค 1. 2. 3. 4. Bismuth subsalicylate Camphor Phenol Peanut oil เครื่องมือที่ใช้ในการผลิตและควบคุมคุณภาพ หมายเลขประจำเครื่อง 1. ตู้ปลอดเชื้อ 2. ตู้อบฆ่าเชื้อ 3. ตู้นึ่งฆ่าเชื้อ 4. เครื่องบรรจุน้ำยาแบบกึ่งอัตโนมัติ
60 วิธีการผลิต (Flow Chart)
61 สรุปสิ่งที่ได้เรียนรู้จากปฏิบัติการ และความสำคัญของวิชาชีพเภสัชกรรม ในงานด้านการผลิตยาปราศจากเชื้อ เอกสารอ้างอิง ตัวอย่างผลิตภัณฑ์ รูปที่16 รูปตัวอย่างผลิต Sterile Bismuth Subsalicylate Suspension 10% และบรรจุภัณฑ์ทุติยภูมิ
62 คะแนนรูบิคสำหรับให้คะแนนรายงาน เรื่อง การผลิต Sterile Bismuth Subsalicylate Suspension 10% กลุ่ม............ตอนที่................ ระดับคะแนน 3 2 1 0 แผนผังการทำงาน (Flow chart) มีแผนผังการทำงานที่ ชัดเจนและแม่นยํา และทําให้การทดลอง เข้าใจได้ง่ายขึ้น แผนภาพมี รายละเอียดกํากับ อย่างเรียบร้อยและ ถูกต้อง มีแผนผังการทำงาน และรายละเอียดกำกับ เรียบร้อยและถูกต้อง อาจมีข้อผิดพลาด เล็กน้อย มีแผนผังการทำงานที่ มีลําดับงานและมี รายละเอียด แต่มี ข้อผิดพลาดบ้าง ไม่มีแผนผังการทำงาน บันทึกการผลิต (Batch record) บันทึกข้อมูลการผลิต ทั้งหมดที่ใช้ใน ปฏิบัติการอย่าง ชัดเจนและถูกต้อง ไม่ มีข้อผิดพลาดการ บันทึกข้อมูล บันทึกข้อมูลการผลิต เกือบทั้งหมดใน ปฏิบัติการอย่าง ชัดเจนและถูกต้อง อาจมีข้อผิดพลาด เล็กน้อย บันทึกข้อมูลการผลิต เพียงบางส่วนใน ปฏิบัติการอย่าง ถูกต้อง พบ ข้อผิดพลาดในการ บันทึกข้อมูล ไม่มีการบันทึกข้อมูล การผลิต ระดับคะแนน 4 3-2 1 0 สรุปสิ่งที่เรียนรู้ สรุปอธิบายทักษะที่ได้ เรียนรู้จากปฏิบัติการ ได้อย่างครบถ้วน และ อธิบายความสำคัญ ของวิชาชีพเภสัชกรรม ต่อการผลิตยา ปราศจากเชื้อโดยเห็น ภาพอย่างชัดเจน สรุปอธิบายทักษะที่ได้ เรียนรู้จากปฏิบัติการ ได้อย่างครบถ้วน รวมถึงอธิบาย ความสำคัญของ วิชาชีพเภสัชกรรมต่อ การผลิตยาปราศจาก เชื้อได้พอใช้ สรุปอธิบายทักษะที่ได้ เรียนรู้จากปฏิบัติการ ได้เพียงบางส่วน อธิบายความสำคัญ ของวิชาชีพเภสัชกรรม ต่อการผลิตยา ปราศจากเชื้อไม่ ครบถ้วน ไม่ได้เขียนสรุปอธิบาย ทักษะที่ได้เรียนรู้ คะแนนรวม (10) /10
63 คะแนนรูบิคสำหรับให้คะแนนผลิตภัณฑ์ เรื่อง การผลิต Sterile Bismuth Subsalicylate Suspension 10% กลุ่ม............ตอนที่................ ระดับคะแนน 7 6-4 3-1 0 ความถูกต้องของ ฉลาก และเอกสาร กำกับยาผลิตภัณฑ์ ฉลาก และเอกสาร กำกับยาถูกต้อง ครบถ้วน ขาดองค์ประกอบ ของฉลากและ เอกสารกำกับยา บางส่วน ขาดองค์ประกอบ ฉลากขาดหรือ เอกสารกำกับยาใน ส่วนที่สำคัญไปอย่าง มาก ไม่มีฉลาก ระดับคะแนน 3 2 1 0 ความคิดสร้างสรรค์ ในการออกแบบ ฉลาก มีความคิดสร้างสรรค์ ในการออกแบบ ฉลากดีเลิศ มีความ น่าสนใน มีความคิดสร้างสรรค์ ในการออกแบบ ฉลากเทียบเคียงกับ ผลิตภัณฑ์ที่มี จำหน่ายได้จริง มีความคิดสร้างสรรค์ เล็กน้อยในการ ออกแบบฉลาก ฉลากมีเพียง ตัวหนังสือและพื้น หลัง งานออกแบบไม่ ปรานีต
64 ปฏิบัติการที่ 6 ทักษะในการเตรียมยาปราศจากเชื้อ รองศาสตราจารย์ ดร.ภญ.รัตติรส คนการณ์ วัตถุประสงค์ 1. เพื่อฝึกเทคนิคการเตรียมยาฉีดโดยเทคนิคปลอดเชื้อ 2. เพื่อให้รู้จักและคุ้นเคยกับอุปกรณ์และเครื่องมือที่ใช้ในการเตรียมยาฉีดโดยเทคนิคปลอดเชื้อ บทนำ โดยทั่วไปยาฉีดจะถูกนำมาใช้เมื่อต้องการให้ยาออกฤทธิ์เร่งด่วน สำหรับผู้ป่วยหมดสติ ไม่ให้ความ ร่วมมือ หรือไม่สามารถรับประทานยาทางปากได้ หรือการให้ยาทางอื่นแล้วยังไม่มีประสิทธิภาพเพียงพอ ซึ่งยา ฉีดมักต้องให้ยาโดยแพทย์ พยาบาล หรือผู้เชี่ยวชาญ ดังนั้นยาฉีดมักจะใช้เฉพาะที่โรงพยาบาลหรือคลินิก โดย เภสัชกรมีหน้าที่เตรียมยาฉีด การเตรียมยาฉีดต้องเตรียมผลิตภัณฑ์ยาฉีดให้ปราศจากเชื้อจุลินทรีย์ อนุภาค และมีไพโรเจน (pyrogen) ในปริมาณที่ไม่เกินกำหนด เนื่องจากยาฉีดใช้ฉีดเข้าร่างกายไปสัมผัสกับของเหลว หรือเนื้อเยื่อในร่างกายโดยตรง การเตรียมยาฉีดจึงต้องใช้เทคนิคปลอดเชื้อ (aseptic technique) บุคคลากรมี ความสำคัญอย่างมากต่อการเตรียมยาฉีด บุคคลากรต้องมีความชำนาญ และต้องผ่านการฝึกเทคนิคการเตรียม ยาฉีดโดยเทคนิคปลอดเชื้อ สารเคมี 1. Sterile water (ampoule ขนาด 5 ml) 2. Drug powder (vial ขนาด 10 ml) เครื่องมือและอุปกรณ์ที่ใช้ในการฝึกเทคนิคการเตรียมยาฉีดโดยเทคนิคปลอดเชื้อ 1. Laminar air flow hood 2. แผ่นรองกันเปื้อน 3. ถุงมือปราศจากเชื้อ 4. กระบอกฉีดยา (syringe) ขนาด 10 ml 5. เข็มฉีดยา (needle) ขนาด 18 6. คีม (forcep) 7. ก๊อซ (gauze) 8. แอลกอฮอล์ 70%
65 เครื่องมือที่ใช้ในการควบคุมคุณภาพ Black and white cup board ขั้นเตรียมการ 1. เตรียมตู้ปลอดเชื้อ 2. ผู้ปฏิบัติงานต้องสวมชุดปฏิบัติงานที่เหมาะสม รวมทั้งสวมหมวกคลุมผม หน้ากาก (mask) และ ถุงมือ 3. นำผลิตภัณฑ์ยา และอุปกรณ์สำหรับการเตรียมยาที่เช็ดฆ่าเชื้อด้วยแอลกอฮอล์ 70% เข้าตู้ปลอดเชื้อ 4. จัดวางตำแหน่งผลิตภัณฑ์ยา และอุปกรณ์ดังกล่าวในตู้ปลอดเชื้อให้เหมาะสม 5. การเตรียมและผสมตัวยาอื่นกับการให้ยาทางหลอดเลือด (ทุกขั้นตอนทำในตู้ปลอดเชื้อ) การฝึกเทคนิคการเตรียมยาฉีดโดยเทคนิคปลอดเชื้อ ขั้นตอนการเตรียมอุปกรณ์ พ่นและเช็ดอุปกรณ์ทุกชิ้นด้วยแอลกอฮอล์ก่อนเข้าตู้ปลอดเชื้อ ขั้นตอนการใส่ถุงมือปราศจากเชื้อ 1. วางซองถุงมือบริเวณที่แห้ง สะอาดและอยู่สูงระดับเอว 2. เปิดซองใส่ถุงมือ 3. คลี่ซองถุงมือออกอย่างระมัดระวัง และวางอย่างถูกต้อง ซ้าย-ขวา 4. ใส่ถุงมือข้างที่ 1 (ข้างไหนก่อนก็ได้) โดยใช้มืออีกข้างช่วย จับเฉพาะส่วนที่สกปรกตรงรอยพับด้านใน ของถุงมือ 5. ยกมือและถุงมือออกจากซอง ไม่สัมผัสส่วนสกปรก 6. ใส่ถุงมือข้างที่ 2 ในลักษณะหงายฝ่ามือ โดยใช้ 4 นิ้วของข้างที่ใส่ถุงมือแล้วสอดเข้าไปตรงร่องพับ ด้านในของถุงมือที่วางอยู่ 7. ยกหัวแม่มือให้อยู่ด้านหน้าของฝ่ามือ เพื่อป้องกันการปนเปื้อนจากนิ้วหัวแม่มือสัมผัสส่วนสกปรก ของถุงมือ 8. จัดนิ้วให้อยู่ในถุงมืออย่างถูกต้องทั้งสองข้าง หรือประสานมือเพื่อให้ถุงมือกระชับ 9. ตลบขอบถุงมือให้คลุมข้อมือโดยระมัดระวังไม่ให้ถุงมือส่วนสะอาดสัมผัสกับผิวหนัง 10. เก็บซองถุงมือไปทิ้งอย่างถูกต้อง
66 ขั้นตอนการถอดถุงมือ 1. ใช้นิ้วหัวแม่มือและนิ้วชี้ จับถุงมือด้านนอกบริเวณข้อมือ 2. ตลบให้ถุงมือด้านในออกมาด้านนอก และค่อย ๆ ดึงถุงมือไปทางนิ้วอย่างระมัดระวัง 3. กำถุงมือที่ถอดแล้วให้เป็นก้อน ด้วยมือข้างที่ยังใส่ถุงมืออยู่ 4. ใช้นิ้วชี้ข้างที่ถอดถุงมือแล้ว สอดเข้าไปด้านในถุงมือ 5. กลับถุงมือด้านในออกด้านนอก และดึงด้วยความระมัดระวัง 6. ทิ้งถุงมือในภาชนะรองรับอย่างเหมาะสม ขั้นตอนการดูดสารจาก ampoule (การดูด sterile water 5 ml ด้วย syringe ขนาด 10 ml) 1. ตรวจสอบว่าไม่มีของเหลวอยู่ที่คอ ampoule หากมีให้คว่ำ ampoule ลงพร้อมเขย่าเบา ๆ แล้วทำ J-shape 2. เช็ด ampoule ด้วยวิธี firm stroke คือ การใช้ gauze ชุบแอลกอฮอล์พันที่คอ ampoule และเช็ด วนเพียง 1 รอบ 3. ใช้ gauze รองคอ ampoule ก่อนหัก และจับ ampoule ให้ถูกต้อง 4. หัน ampoule ออกจากตัว และ HEPA filter ขณะหัก 5. ทิ้งเศษแก้วในภาชนะรองรับที่เหมาะสม 6. ตั้ง ampoule ให้เศษแก้วตกตะกอน ก่อนดูดสารละลาย 7. เปิดซองกระบอกฉีดยาและเข็มด้วยการ peel-open แล้วประกอบเข็มกับกระบอกฉีดยา โดยหัน bevel ให้ถูกต้อง 8. ตรวจสอบกระบอกฉีดยา 9. ดูดสารละลายที่คอ ampoule โดยคว่ำ bevel ลง 10. ใช้ open window technique คือห้ามเอามือบังลมสะอาด และไม่สัมผัสส่วน critical points 11. สวมปลอกเข็มให้เรียบร้อย 12. ดัน plunger ลง 13. ไล่ฟองอากาศ โดยรวมอากาศ และเคาะไล่อากาศ 14. ปรับปริมาตร 15. กรณีดูดสารละลายเกินปริมาตร ให้ปล่อยสารละลายส่วนเกินลงใน ampoule การเติมสารละลายลงใน vial (เติมสารละลาย 5 ml ลงใน vial ขนาด 10 ml) 1 เปิด aluminum foil โดยใช้ forceps 2 เช็ด septum ด้วยวิธี firm stroke 3 แทงเข็มเฉียง 45 องศาก่อนตั้งตรง โดยหงาย bevel ขึ้นเพื่อป้องกัน coring 4 เติมสารละลายพร้อมแลกอากาศ (milking technique) 5 ผสมสารให้เข้ากัน
67 การดูดสารจาก vial (ดูดสารละลาย 4 ml ด้วย syringe ขนาด 10 ml) 1. ดูดอากาศเข้ากระบอกฉีดยาในปริมาตร 70-80 % ของปริมาตรที่ต้องการ (ประมาณ 3 ml) 2. แทงเข็มเฉียง 45 องศาก่อนตั้งตรง โดยหงาย bevel ขึ้นเพื่อป้องกัน coring 3. ดูดสารละลายพร้อมแลกอากาศ (milking technique) 4. ใช้ open window technique และ ไม่สัมผัสส่วน critical points 5. ไล่ฟองอากาศ 6. ก่อนถอดเข็ม ดูดอากาศออกในปริมาตรมากกว่าที่เติมลงไป เพื่อให้ vial เป็น negative pressure 7. สวมปลอกเข็มให้เรียบร้อย 8. ปรับปริมาตร สรุปผลการทดลองและถกแถลง อาจารย์ผู้รับผิดชอบจะเป็นผู้สรุปผลการทดลองและถกแถลงกับนักศึกษาในเรื่องต่าง ๆ ดังนี้ 1. การค้นคว้าความรู้เพิ่มเติมเกี่ยวกับเทคนิคการเตรียมยาฉีดโดยเทคนิคปลอดเชื้อ 1.1 ความหมายเทคนิคปลอดเชื้อ 1.2 การล้างมือที่ถูกต้อง 1.3 การใช้ Laminar air flow hood 1.4 จุดห้ามสัมผัสป้องกันการปนเปื้อน 1.5 การดูดยาจากขวดป้องกัน coring 2. สรุปขั้นตอนและเทคนิคการเตรียมยาฉีดโดยเทคนิคปลอดเชื้อ การประเมินผล 1. นักศึกษาสามารถสรุปเทคนิคการเตรียมยาฉีดโดยเทคนิคปลอดเชื้อได้ 2. นักศึกษาสามารถอธิบายขั้นตอนและเทคนิคการเตรียมยาฉีดจากขวดยาและหลอดยาโดยเทคนิค ปลอดเชื้อได้ 3. นักศึกษาสามารถใช้อุปกรณ์และเครื่องมือการเตรียมยาฉีดโดยเทคนิคปลอดเชื้อได้ 4. นักศึกษาสามารถตรวจสอบการควบคุมคุณภาพด้านความใสของผลิตภัณฑ์ยาฉีดได้ 5. นักศึกษาสามารถค้นคว้าความรู้เพิ่มเติมเกี่ยวกับเทคนิคการเตรียมยาฉีดโดยเทคนิคปลอดเชื้อได้
68 คำถามท้ายบท 1. จงอธิบายความหมายของสัญลักษณ์ของสารดังต่อไปนี้ D-5-W 10% Dextrose 0.9% NSS 20% Dextrose LRS 3% NaCl Acetate ringer solution 5% NaCl 0.45% NSS 1/4 NSS 1/3 NSS 1/5 NSS 2. การจัดท่าทางการดูดสารจากหลอดยา (ampule) มีลักษณะพิเศษอย่างไร 3. ถ้ามียาค้างอยู่เหนือคอหลอดยา (ampule) ต้องการไล่ยาลงไปอยู่ส่วนใต้คอหลอดยา ควรดำเนินการเช่นไร 4. จงบอกตำแหน่งของกระบอกฉีดยาและเข็มฉีดยาที่ห้ามสัมผัสระว่างการเตรียมและผสมตัวยาอื่นกับการให้ ยาทางหลอดเลือด 5. ควรดำเนินการเช่นไรเพื่อป้องกันการเปิดของ septum ของขวดยา (vial) ที่มากเกินไปในระหว่างการดูด สารออกจากขวดยา ทำให้เกิดการรั่วในเวลาต่อมาได้ การเขียนรายงาน 1. ให้นักศึกษาเขียนรายงานแสดงขั้นตอนและเทคนิคการเตรียมยาฉีดจากขวดยาและหลอดยาโดยเทคนิค ปลอดเชื้อ โดยให้ไปค้นคว้าหารายละเอียดเพิ่มเติมพร้อมกับระบุเอกสารอ้างอิงที่ใช้ ซึ่งมีหัวข้อดังต่อไปนี้ - ความหมายเทคนิคปลอดเชื้อ - การล้างมือที่ถูกต้อง - การใช้ Laminar air flow hood - จุดห้ามสัมผัสป้องกันการปนเปื้อน - การดูดยาจากขวดป้องกัน coring 2. ให้นักศึกษาตอบคำถามท้ายบทท้ายบทลงในรายงาน
69 ปฏิบัติการที่ 7 การเตรียมยาฉีดในรูปแบบผงแห้งใช้เตรียมยาฉีด Lyophilized ascorbic acid (powder for injection) อาจารย์ ดร.ภญ.กานต์กมล ไตรโสภณ วัตถุประสงค์ 1. เพื่อศึกษาและฝึกทักษะการเตรียมตำรับยาฉีดในรูปแบบผงแห้งใช้เตรียมยาฉีด 2. เพื่อฝึกทักษะในการเตรียมยาไร้เชื้อโดยใช้เทคนิคปลอดเชื้อ 3. เพื่อศึกษาหลักการและการทำงานของเครื่องทำแห้งแบบแช่เยือกแข็ง (freeze dryer) ซึ่งใช้ในการ ผลิตยาฉีดในรูปแบบผงแห้ง 4. เพื่อศึกษาและฝึกทักษะการใช้เครื่องมือสำหรับในการผลิตและการควบคุมคุณภาพยาฉีดในรูปแบบ ผงแห้ง บทนำ ยาเตรียมในรูปแบบผงแห้งใช้เตรียมยาฉีดเป็นยาในรูปแบบที่เตรียมโดยผ่านกระบวนการทำแห้งด้วย เทคนิค lyophilization หรือ freeze drying โดยเป็นกระบวนการที่กำจัดโมเลกุลของน้ำซึ่งอาจส่งผลต่อความ คงตัวของตำรับออกจากผลิตภัณฑ์ ผ่านการแช่เยือกแข็งทำให้น้ำซึ่งเป็นองค์ประกอบของตำรับถูกเปลี่ยนให้อยู่ ในรูปผลึกน้ำแข็งและกลายสถานะเป็นของแข็ง ในสภาวะดังกล่าวน้ำจะถูกกำจัดออกจากตำรับผ่านการระเหิด (sublimation) ที่อุณหภูมิและความดันต่ำกว่าจุดร่วมสาม (triple point) ของน้ำ (0.01°C, 0.006 atm) ซึ่ง เป็นจุดที่น้ำในสถานะของแข็ง ของเหลวและแก๊สอยู่ในสภาวะสมดุล (รูปที่ 1) ดังนั้นในสภาวะที่อุณหภูมิและ ความดันต่ำกว่าจุดร่วมสาม น้ำจะกลายสถานะจากของแข็งกลายเป็นแก๊สโดยไม่ผ่านสถานะของเหลว การเตรียมยาในรูปแบบผงแห้งด้วยเทคนิค lyophilization เป็นเทคนิคที่นิยมใช้ในการเพิ่มความคงตัว ของตัวยาสำคัญซึ่งไม่คงตัวในรูปแบบสารละลาย โดยเตรียมให้อยู่ในรูปแบบยาผงแห้งสำหรับใช้เตรียมยาฉีด เนื่องจากเป็นเทคนิคที่กำจัดน้ำออกจากตำรับโดยไม่มีการใช้ความร้อนเข้ามาเกี่ยวข้อง จึงได้ตำรับในรูปผงแห้ง ซึ่งมีความชื้นต่ำ (น้อยกว่า 1%) และมีความคงตัวสูง นอกจากนี้เทคนิค lyophilization ยังเป็นกระบวนการที่ ทำต่อเนื่องได้ง่ายสำหรับการทำแห้งของยาเตรียมในรูปแบบสารละลาย รวมถึงตำรับผงแห้งที่ได้สามารถ ละลายกลับ (reconstitution) ได้อย่างรวดเร็วและให้สารละลายยาฉีดที่มีลักษณะที่เหมาะสม อย่างไรก็ตาม เทคนิคดังกล่าวมีข้อเสียบางประการเนื่องจากเป็นกระบวนการที่มีค่าใช้จ่ายสูง ใช้ระยะเวลานานและมีความ ซับซ้อนในการผลิตมากกว่าเมื่อเทียบกับการเตรียมยาฉีดในรูปแบบอื่น นอกจากนี้การละลายยากลับจากผง แห้งเป็นสารละลายยาฉีดต้องใช้สารเจือจางซึ่งปราศจากเชื้อในการเตรียมยา จึงอาจมีความยุ่งยากในการใช้ มากกว่ายาฉีดในรูปแบบอื่น
70 รูปที่ 1 Water phase diagram การทำแห้งด้วยเทคนิค lyophilization ประกอบด้วย 3 ขั้นตอน ได้แก่ การแช่เยือกแข็ง (freezing) การทำแห้งขั้นปฐมภูมิ (primary drying) และการทำแห้งขั้นทุติยภูมิ (secondary drying) ดังแสดงในรูปที่ 2 1. การแช่เยือกแข็ง (freezing) เป็นกระบวนการลดอุณหภูมิของตัวอย่างซึ่งอยู่ในรูปสารละลายให้ต่ำกว่าจุดเยือกแข็งของสารละลาย (eutectic point) โดยอุณหภูมิจะถูกลดลงอยู่ที่ประมาณ -30 ถึง -50 °C สำหรับสารละลายและคงอุณหภูมิไว้ จนกระทั่งเกิดการเยือกแข็งอย่างสมบูรณ์ ในขั้นตอนนี้น้ำจะแยกตัวออกจากองค์ประกอบอื่นในตำรับและเกิด เป็นผลึกน้ำแข็ง สารละลายที่เหลืออยู่จึงมีความเข้มข้นเพิ่มมากขึ้น (freeze concentrate) เมื่อถึงอุณหภูมิที่ ต่ำกว่าจุด eutectic ของสารผสม สารละลายจะกลายสถานะเป็นของแข็งและแทรกตัวอยู่ระหว่างผลึกน้ำแข็ง เกิดเป็นโครงสร้างตาข่ายขึ้น (lattice) ขั้นตอนดังกล่าวมีความสำคัญต่อลักษณะของผงแห้งที่จะได้หลัง กระบวนการทำแห้งโดยขึ้นกับปัจจัยต่าง ๆ เช่น อุณหภูมิที่ใช้ในการแช่เยือกแข็ง อัตราเร็วในการแช่เยือกแข็ง และระยะเวลาที่คงอุณหภูมิจนกระทั่งเกิดการเยือกแข็งอย่างสมบูรณ์ ปัจจัยเหล่านี้ส่งผลต่อลักษณะของผลึก น้ำแข็ง กล่าวคือผลึกน้ำแข็งขนาดใหญ่เมื่อเกิดการระเหิดในขั้นตอนการทำแห้งจะทำให้เกิดช่องว่างขนาดใหญ่ ภายในโครงสร้างซึ่งช่วยให้การระเหิดเกิดได้ดียิ่งขึ้น จึงช่วยลดระยะเวลาในการทำแห้งในขั้นตอนการทำแห้งขั้น ปฐมภูมิลงได้
71 รูปที่ 2 ขั้นตอนการทำแห้งแบบแช่เยือกแข็ง 2. การทำแห้งขั้นปฐมภูมิ (primary Drying) เป็นกระบวนการทำแห้งหลักโดยน้ำถูกกำจัดออกจากตำรับผ่านการระเหิด น้ำซึ่งอยู่ในรูปผลึกน้ำแข็งจะ เปลี่ยนสถานะกลายเป็นไอน้ำโดยไม่ผ่านสถานะของเหลว ไอน้ำจะเริ่มระเหิดจากบริเวณผิวหน้าของผลิตภัณฑ์ และกลั่นตัวเป็นหยดน้ำอีกครั้งที่บริเวณ condenser และถูกกำจัดออก ขั้นตอนนี้เป็นขั้นตอนที่ใช้พลังงานและ เวลามากที่สุดในกระบวนการ lyophilization ปัจจัยสำคัญในขั้นตอนการทำแห้งขั้นปฐมภูมิ ได้แก่ อุณหภูมิ และความดันที่ใช้ในการทำแห้ง สำหรับอุณหภูมิที่ใช้ในการระเหิดควรต่ำกว่า collapse temperature (Tc) ซึ่งเป็นจุดที่สารมีลักษณะอ่อนตัวลงจนไม่สามารถคงโครงสร้างเดิมไว้ได้เพื่อป้องกันไม่ให้เกิดการหลอมของ ผลิตภัณฑ์ดังแสดงในรูปที่ 3 ความดันที่ใช้ควรต่ำกว่าค่าความดันไอของน้ำแข็ง ณ อุณหภูมิที่กำหนด นอกจากนี้ระยะเวลาที่ใช้ในการทำแห้งยังส่งผลต่อลักษณะผลิตภัณฑ์ที่ได้ ระยะเวลาที่ไม่เหมาะสมอาจทำให้ เกิดการหลอมของผงแห้งที่ได้หรืออาจทำให้ผลิตภัณฑ์ที่ได้มีความชื้นมากเกินกว่าที่กำหนด เมื่อสิ้นสุด กระบวนการทำแห้งขั้นปฐมภูมิผลิตภัณฑ์ที่ได้ควรมีค่าความชื้นอยู่ที่ประมาณ 5-10% เนื่องจากโมเลกุลน้ำ บางส่วนถูกดูดซับโดยตัวผลิตภัณฑ์ รูปที่ 3 ลักษณะผลิตภัณฑ์ที่เหมาะสม (A) และผลิตภัณฑ์ที่เกิดการหลอม (B) A B
72 3. การทำแห้งขั้นทุติยภูมิ (secondary drying) หลังการทำแห้งขั้นปฐมภูมิน้ำบางส่วนยังคงค้างอยู่ในผลิตภัณฑ์ ทำให้ผลิตภัณฑ์มีค่าความชื้นอยู่ที่ ประมาณ 5-10% ดังกล่าวข้างต้น เนื่องจากน้ำในผลิตภัณฑ์บางส่วนไม่ถูกเปลี่ยนเป็นผลึกน้ำแข็งทั้งหมดใน ขั้นตอนการแช่เยือกแข็ง แต่ถูกดูดซับไว้ในส่วนสารละลายแทน การทำแห้งขั้นทุติยภูมิมีวัตถุประสงค์หลักเพื่อ กำจัดความชื้นซึ่งยังคงค้างอยู่ในตำรับหลังขั้นตอนการทำแห้งขั้นปฐมภูมิ โดยความชื้นของผลิตภัณฑ์หลัง ขั้นตอนการทำแห้งขั้นทุติยภูมิควรต่ำกว่า 1% ซึ่งเป็นระดับที่ช่วยรักษาความคงตัวของผลิตภัณฑ์ในขั้นตอนนี้ อุณหภูมิจะถูกเพิ่มสูงขึ้นที่ประมาณ 15 ถึง 45 °C ขึ้นกับความคงตัวของตัวยาสำคัญในผลิตภัณฑ์ จากนั้นคง อุณหภูมิไว้จนกระทั่งความชื้นของผลิตภัณฑ์ต่ำกว่า 1% ผลิตภัณฑ์ที่ได้หลังจากกระบวนการทำแห้งด้วยเทคนิคการทำแห้งแบบพ่นฝอย ควรมีลักษณะดังนี้ 1. ลักษณะปรากฏ (cake appearance) ผลิตภัณฑ์ที่ได้ควรมีลักษณะเป็นผงแห้งที่มีความสม่ำเสมอ ไม่มีลักษณะอันไม่พึ่งประสงค์ เช่น เกิดการ จับตัวเป็นก้อนหรือเกิดการหลอมของของผลิตภัณฑ์เมื่อสังเกตด้วยตาเปล่า ซึ่งอาจเกิดขึ้นได้ในกรณีที่อุณหภูมิ ในการทำแห้งไม่เหมาะสมหรือความชื้นในผลิตภัณฑ์สูงกว่าที่กำหนด นอกจากนี้ลักษณะปรากฏของผลิตภัณฑ์ อาจขึ้นกับปัจจัยอื่น ๆ เช่น องค์ประกอบของตำรับ ความเข้มข้นของตำรับและปริมาณของตำรับซึ่งบรรจุใน ภาชนะบรรจุ ปัจจัยจากภาชนะบรรจุและพารามิเตอร์ในระหว่างกระบวนการทำแห้ง เป็นต้น 2. ความชื้นของผลิตภัณฑ์ (moisture content) ความชื้นของผลิตภัณฑ์เป็นปัจจัยที่ส่งผลโดยตรงต่อความคงตัวของผลิตภัณฑ์ ปริมาณความชื้นที่มาก เกินไปอาจส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงสมบัติทางเคมีกายภาพของผลิตภัณฑ์ได้ ดังนั้นจึงควรควบคุมปริมาณ ความชื้นในผลิตภัณฑ์ให้ต่ำกว่า 1% สำหรับยาโมเลกุลเล็กเพื่อป้องกันการเสื่อมสลายของผลิตภัณฑ์ นอกจากนี้ ควรพิจารณาคุณสมบัติของ stopper ที่ใช้ เช่น การซึมผ่านของน้ำผ่าน stopper รวมถึงปริมาณความชื้นที่คง ค้างอยู่ใน stopper ซึ่งอาจซึมผ่านเข้าสู่ผลิตภัณฑ์และส่งผลต่อความคงตัวของผลิตภัณฑ์ได้ 3. ระยะเวลาที่ใช้ในการละลายยากลับ (reconstitution time) ระยะเวลาที่ใช้ในการละลายยากลับหมายถึง ระยะเวลาที่ใช้ในการละลายผงยาในน้ำกระสายยาให้กลับ เป็นสารละลายที่มีลักษณะเป็นเนื้อเดียวกัน ไม่มีอนุภาคของแข็งปรากฏเมื่อสังเกตด้วยตาเปล่า ซึ่งยาฉีดใน รูปแบบผงแห้งจำเป็นต้องละลายยากลับในน้ำกระสายยาก่อนการบริหารยา ปัจจัยที่ส่งผลต่อระยะเวลาที่ใช้ใน การละลายยากลับ เช่น ความพรุนของผงแห้ง ขนาดพื้นที่ของอนุภาคผงแห้ง ความสามารถของอนุภาคของผง แห้งในการดูดซับน้ำบนพื้นผิวของอนุภาค การกลายเป็นเจลเมื่อละลายยากลับ สภาวะการเก็บรักษา รวมถึง ชนิดของน้ำกระสายยาที่ใช้ในการละลายยา เป็นต้น
73 4. สิ่งปนเปื้อน (impurity) สิ่งปนเปื้อนอาจมีที่มาจากตัวยาสำคัญ สารช่วยทางเภสัชกรรม ภาชนะบรรจุหรือผลิตภัณฑ์ที่เกิดขึ้นจาก การสลายตัวของผลิตภัณฑ์ในระหว่างกระบวนการทำแห้งซึ่งอาจส่งผลต่อความคงตัวของผลิตภัณฑ์และความ ปลอดภัยในการใช้ยา วิธีการหนึ่งที่ช่วยลดการสลายตัวของตัวยาสำคัญภายหลังกระบวนการทำแห้ง ได้แก่ การ ปรับอุณหภูมิในการทำแห้งขั้นทุติยภูมิให้อยู่ที่อุณหภูมิที่ใช้ในการเก็บรักษาซึ่งโดยส่วนมากคืออุณหภูมิห้อง ใน กรณีที่สิ่งปนเปื้อนมีปริมาณสูงเกินค่าที่กำหนดควรมีการระบุชนิดของสารปนเปื้อนนั้น ๆ 5. ปริมาณตัวยาสำคัญ (potency) โดยส่วนใหญ่แล้วการทำแห้งด้วยเทคนิค lyophilization เป็นเทคนิคที่เลือกใช้กับตัวยาสำคัญที่มีความ คงตัวต่ำในรูปแบบสารละลาย ดังนั้น การเตรียมยาให้อยู่ในรูปผงแห้งช่วยรักษาความคงตัวของยา โดย ผลิตภัณฑ์ที่ได้ควรมีปริมาณตัวยาสำคัญอยู่ในช่วงที่กำหนดตามเภสัชตำรับตลอดอายุการเก็บรักษา ปัจจัยที่ อาจส่งผลต่อปริมาณตัวยาสำคัญ ได้แก่ องค์ประกอบในตำรับ การสลายตัวของตัวยาสำคัญ การฟุ้งของผงยา ระหว่างกระบวนการทำแห้งอันเนื่องมากจากปริมาณสารละลายที่บรรจุในภาชนะบรรจุน้อยเกินไป เป็นต้น การวิเคราะห์หาปริมาณตัวยาสำคัญในผลิตภัณฑ์ควรทำการวิเคราะห์โดยละลายยากลับในน้ำกระสายยา จากนั้นวิเคราะห์หาปริมาณตัวยาสำคัญซึ่งจะให้ข้อมูลปริมาณตัวยาสำคัญในตำรับ (label amount, %) โดย ข้อมูลดังกล่าวสะท้อนถึงความสม่ำเสมอในการผลิตในล็อตเดียวกันและระหว่างต่างล็อตการผลิต ในทางเภสัชกรรม ascorbic acid หรือวิตามินซีใช้ในการรักษาภาวะขาดวิตามินซี หรือใช้ในการทำให้ ปัสสาวะเป็นกรด (urinary acidification) โดยปกติวิตามินคงตัวในรูปแบบของแข็ง แต่สลายตัวอย่างรวดเร็ว เมื่อละลายในน้ำ ปัจจัยที่ส่งผลต่อการสลายตัวของวิตามินซีในน้ำ ได้แก่ แสง สภาวะด่างของสารละลาย ความ ร้อน ออกซิเจนและตัวเร่งปฏิกิริยา เช่น iron หรือ copper เป็นต้น ด้วยเหตุผลดังกล่าวการเตรียมยาให้อยู่ใน รูปผงแห้งสำหรับเตรียมยาฉีดจึงช่วยเพิ่มความคงตัวของวิตามินซีและช่วยยืดอายุอายุการเก็บรักษาให้นานขึ้น ตำรับ Ascorbic acid 25 g Mannitol 10 g Sodium metabisulfite 0.2 g EDTA 0.1 g Anhydrous sodium carbonate 7.5 g Water for injection, q.s. 200 ml ภาชนะบรรจุ ขวดบรรจุยาฉีด ขนาด 10 มิลลิลิตร สีอำพัน ทำด้วยแก้ว Type I และ stopper
74 เครื่องมือที่ใช้ในการผลิต 1. Hot air oven 2. Autoclave 3. Aseptic room 4. Nitrogen gas supply 5. Beaker 6. Cylinder 7. Dispenser pipette 8. Stirring rod 9. Membrane filter pore size 0.2 µm 10. Membrane filtration set 11. Freeze drying machine เครื่องมือที่ใช้ในการควบคุมคุณภาพ 1. pH meter 2. Moisture analyzer 3. Black and White cup board การจัดเตรียมบรรจุภัณฑ์ ล้างและอบขวดบรรจุยาฉีด โดยมีขั้นตอนตามที่ได้กล่าวไว้ในบทที่แล้ว การเตรียมตำรับ (เตรียมโดยใช้ aseptic technique) 1. ทำความสะอาดเครื่องมือและอุปกรณ์ที่ใช้ในการเตรียมยาให้สะอาด จากนั้นนำไปทำไร้เชื้อโดยใช้วิธี ที่เหมาะสมของเครื่องมือแต่ละชนิด 2. เตรียม water for injection (WFI) ที่อิ่มตัวด้วยก๊าซไนโตรเจนปริมาตร 200 ml 3. ตวง WFI ปริมาตร 60% ของปริมาตรตำรับที่ต้องการจะเตรียม 4. เติม sodium metabisulfite และ EDTA ลงใน WFI จากนั้นคนผสมจนกระทั่งสารละลายเป็นเนื้อ เดียวกัน 5. เติม ascorbic acid ลงในสารผสม จากนั้นคนผสมจนกระทั่งสารละลายเป็นเนื้อเดียวกัน 6. ค่อยๆเติม sodium carbonate ลงในสารผสม จากนั้นคนผสมจนกระทั่งสารละลายเป็นเนื้อ เดียวกัน 7. เติม mannitol ลงในสารผสม จากนั้นคนผสมจนกระทั่งสารละลายเป็นเนื้อเดียวกัน 8. ปรับ pH ของตำรับให้อยู่ในช่วง 3 - 4.5 โดยใช้สารละลาย 5% ของ HCl หรือ NaOH 9. ปรับปริมาตรของตำรับให้ครบ 200 ml ด้วย WFI
75 10. นำตำรับที่เตรียมได้ทำไร้เชื้อโดยกรองผ่าน membrane filter pore size 0.2 um 11. นำตำรับที่ผ่านการทำไร้เชื้อแล้ว บรรจุลงในภาชนะบรรจุซึ่งเป็นขวดบรรจุยาฉีดสีอำพัน ขนาด 10 ml โดยเทตำรับลงไปให้มีความสูงจากก้นขวดประมาณ 1 cm 12. แทนที่อากาศในขวดบรรจุยาฉีดด้วยก๊าซไนโตรเจนและปิดด้วย stopper การทำแห้งด้วยเทคนิค Lyophilization หรือ freeze drying 1. การแช่เยือกแข็ง (freezing) นำตำรับที่เตรียมขึ้นทำการแช่เยือกแข็ง โดยแช่ในตู้แช่แข็งที่อุณหภูมิ -40°C เป็นเวลา 12 ชั่วโมงหรือ จนกระทั้งของเหลวเปลี่ยนสถานะเป็นของแข็งทั้งหมด 2. การทำแห้งขั้นปฐมภูมิ (Primary Drying) หลังจากตำรับกลายสถานะเป็นของแข็งทั้งหมดแล้ว นำตำรับเข้าเครื่อง freeze drying โดยให้คลาย stopper เพื่อให้มีทางผ่านของอากาศก่อนนำตำรับเข้าเครื่อง จากนั้นทำแห้งที่อุณหภูมิ -30°C และความดัน 0.12 mbar เป็นเวลา 24 ชั่วโมง จากนั้นปรับอุณหภูมิเพิ่มเป็น 0°C และความดัน 0.12 mbar เป็นเวลา 24 ชั่วโมง 3. การทำแห้งขั้นทุติยภูมิ (Secondary Drying) ความชื้นที่ยังคงเหลือในตำรับจะถูกกำจัดออกในขั้นตอนการทำแห้งขั้นทุติยภูมิ โดยทำแห้งที่อุณหภูมิ 15°C และความดัน 0.12 mbar เป็นเวลา 24 ชั่วโมง จากนั้นนำตัวอย่างออกเครื่องทำแห้งแบบแช่เยือกแข็ง และทดสอบคุณสมบัติของผลิตภัณฑ์ที่ได้ การตรวจสอบ การตรวจสอบก่อนการละลายยากลับ 1. ลักษณะปรากฏของผงแห้ง 2. ความชื้น (loss on drying, %) 3. ระยะเวลาที่ใช้ในการละลายยากลับ (reconstitution time, sec) 4. อนุภาคปนเปื้อน (foreign matter) การตรวจสอบหลังการละลายยากลับ 1. ลักษณะปรากฏของสารละลาย 2. การพิสูจน์เอกลักษณ์ 3. ปริมาณตัวยาสำคัญ (assay, %) 4. ความสม่ำเสมอของตัวยาสำคัญ (content uniformity) 5. อนุภาคปนเปื้อน (foreign matter) 6. สารเจือปน (impurity) 7. ความปราศจากเชื้อและสารก่อไข้
76 สรุปผลการทดลองและถกแถลง อาจารย์ผู้รับผิดชอบจะเป็นผู้สรุปผลการทดลองและถกแถลงกับนักศึกษาในเรื่องต่างๆ ดังนี้ 1. การค้นคว้าความรู้เพิ่มเติมเกี่ยวกับ ascorbic acid injection เช่น 1.1 การใช้ประโยชน์ 1.2 ขนาดการใช้ 1.3 ทางของการบริหารยา 1.4 ความคงตัวของ ascorbic acid 1.5 หน้าที่ของสารแต่ละตัวในตำรับ 1.6 สภาวะการเก็บรักษาที่เหมาะสม 2. กระบวนการที่ใช้ในการเตรียมยาในรูปแบบผงแห้งใช้เตรียมยาฉีดด้วยเทคนิค lyophilization 3. ปัจจัยสำคัญที่ส่งผลต่อการเตรียมยาในรูปแบบผงแห้งใช้เตรียมยาฉีดด้วยเทคนิค lyophilization 4. ข้อดีและข้อเสียของการเตรียมยาฉีดในรูปผงแห้งใช้เตรียมยาฉีดโดยใช้เทคนิค lyophilization 5. การควบคุมคุณภาพของยาผงแห้งใช้เตรียมยาฉีด การประเมินผล 1. นักศึกษาสามารถอธิบายหลักการทำแห้งด้วยเทคนิค lyophilization ได้ 2. นักศึกษาสามารถอธิบายขั้นการทำแห้งด้วยเทคนิค lyophilization ได้ รวมถึงสามารถอธิบาย วัตถุประสงค์ของแต่ละขั้นตอนได้ 3. นักศึกษาสามารถอธิบายการควบคุมคุณภาพของยาเตรียมผงแห้งสำหรับเตรียมยาฉีดได้ 4. นักศึกษาสามารถปฏิบัติงานโดยใช้เทคนิคปลอดเชื้ออย่างถูกวิธี 5. นักศึกษาสามารถใช้เครื่องมือในการผลิตและควบคุมคุณภาพของยาเตรียมในรูปแบบผงแห้งสำหรับ เตรียมยาฉีดได้ 6. นักศึกษาสามารถจัดทำกล่องบรรจุภัณฑ์ได้อย่างเหมาะสม และเขียนฉลากได้ถูกต้อง 7. นักศึกษาสามารถค้นคว้าความรู้เพิ่มเติมเกี่ยวกับ ascorbic acid injection ได้
77 คำถามท้ายบท 1. วัตถุประสงค์ของการเตรียมยาในรูปแบบผงแห้งใช้เตรียมยาฉีด 2. Mannitol ทำหน้าที่อะไรในตำรับ 3. ขั้นตอนการผลิตใดบ้างที่ควรอยู่ภายใต้ clean room grade A 4. ปัจจัยใดบ้างที่ต้องควบคุมในระหว่างกระบวนการทำแห้งด้วยเทคนิค lyophilization 5. อธิบายความแตกต่างระหว่าง eutectic temperature, collapse temperature (Tc) และ glass transition temperature (Tg) 6. Stopper ที่ใช้ในกระบวนการ lyophilization ควรมีลักษณะอย่างไรและแตกต่างจาก stopper ที่ใช้ใน การปิดบรรจุยาฉีดอื่นๆอย่างไร 7. การควบคุมคุณภาพของยาผงแห้งใช้เตรียมยาฉีดเหมือนหรือแตกต่างจากยาฉีดในรูปแบบสารละลาย อย่างไร
78 รายงานปฏิบัติการเภสัชภัณฑ์ เรื่อง การเตรียมยาฉีดในรูปแบบผงแห้งใช้เตรียมยาฉีด โดย กลุ่มที่ ตอนที่ รายชื่อผู้ร่วมงาน ตำแหน่ง 1 2 3 4 5 6 GM PM CM W W W
79 เภสัชภัณฑ์ บันทึกการผลิต ชื่อผลิตภัณฑ์: Ascorbic acid (powder for injection) ปริมาณการผลิต : เลขที่ผลิต : วันผลิต : ลำดับ ชื่อส่วนประกอบ บริษัท เลขที่ จำนวนที่ต้องการ การชั่ง, ตวง ที่ ผู้ผลิต ผลิต มล. ก. มก. ผู้ชั่ง, ตวง ผู้เช็ค 1. 2. 3. 4. 5. Ascorbic acid Mannitol Sodium metabisulfite EDTA Sodium carbonate เครื่องมือที่ใช้ในการผลิต และควบคุมคุณภาพ หมายเลขประจำเครื่อง 1. Hot air oven 2. Autoclave 3. Membrane filtration set 4. Moisture analyzer 5. Freeze drying machine
80 วิธีการผลิต (Flow Chart)
81 บันทึกข้อมูลการควบคุมคุณภาพ ชื่อผลิตภัณฑ์ : เลขที่ผลิต : อันดับ ที่ การทดสอบ ค่ามาตรฐาน ผลการทดสอบ หมายเหตุ 1. 2. 3. 4. 1. 2. 3. 4. 5. 6. การตรวจสอบก่อนการละลายยากลับ ลักษณะปรากฏ ความชื้น (%) ระยะเวลาที่ใช้ในการละลายยากลับ อนุภาคปนเปื้อน การตรวจสอบหลังการละลายยากลับ ลักษณะปรากฏของสารละลาย การพิสูจน์เอกลักษณ์ ปริมาณตัวยาสำคัญ ความสม่ำเสมอของตัวยาสำคัญ อนุภาคปนเปื้อน ความปราศจากเชื้อ วิจารณ์ผลการทดลอง สรุปผลการทดลอง
82 เอกสารอ้างอิง 1. Baheti A, Kumar L, Bansal AK. Excipients used in lyophilization of small molecules. J Excip Food Chem. 2010:1(1):41-54. 2. Butreddy A, Dudhipala N, Janga KY, Gaddam RP. Lyophilization of small-molecule injectables: an industry perspective on formulation development, process optimization, scale-up challenges, and drug product quality attributes. AAPS PharmSciTech, 2020;21(252). 3. Dolińska B, Ostróżka-Cieślik A, Caban A, Rimantas K, a Leszczyńska L, Ryszka F. Influence of trace elements on stabilization of aqueous solutions of ascorbic acid. Biol Trace Elem Res. 2012;150:509-12. 4. Kawasaki H, Shimanouchi T, Kimura Y. Recent development of optimization of lyophilization process. J Chem. 2019: https://doi.org/10.1155/2019/9502856. 5. Laperashvili LV, Nielsen HB, Froggatt CD, Sidharth BG, and Das CR. Multiple point principle and new bound states in the standard model. 2017 6. Sheena U, Parthiban KG, Selvakumar R. Lyophilized injection: a modern approach of injectable dosage form. J Drug Deliv Ther. 2018;8(5):10-18. 7. Tang XC, Pikal MJ. Design of freeze-drying processes for pharmaceuticals: practical advice. Pharm Res. 2004;21(2):191-200. 8. United State Pharmacopeia, USP 2022. Injections and implanted drug products (parenterals)-product quality tests [internet]. United States Pharmacopeia Convention: Rockville, MD; 2022. [cited 2022 Jun 9]. 9. Yin X. Chen K, Cheng H, Chen X, Feng S, Song Y, Liang L. Chemical stability of ascorbic acid integrated into commercial products: a review on bioactivity and delivery technology. Antioxidants. 2022;11(153): https://doi.org/10.3390/antiox11010153
83 ปฏิบัติการที่ 8 การเตรียมสารละลายปราศจากเชื้อปริมาตรมาก (การผลิต Contact Lens Solution (Soaking Solution)) (งานมอบหมาย การผลิต 5% Dextrose in Normal Saline Solution) รองศาสตราจารย์ ดร.ภญ.รัตติรส คนการณ์ วัตถุประสงค์ 1. เพื่อศึกษาการเตรียมน้ำยาแช่เลนส์สัมผัส 2. เพื่อฝึกทักษะในการเตรียมยาไร้เชื้อโดยวิธีการทำไร้เชื้อโดยความร้อนชื้นในขั้นตอนสุดท้าย 3. เพื่อฝึกทักษะในการบรรจุ และปิดผนึกขวดบรรจุน้ำเกลือ 4. เพื่อฝึกทักษะในการใช้เครื่องมือในการผลิตและควบคุมคุณภาพของยาไร้เชื้อ บทนำ ผลิตภัณฑ์สำหรับเลนส์สัมผัส (contact lens products) หมายถึงน้ำยาที่ช่วยในการสวมใส่ ทำความ สะอาด และดูแลรักษาเลนส์สัมผัส ซึ่งส่วนใหญ่ไม่ได้ใช้สัมผัสดวงตาโดยตรงแต่ใช้ทำความสะอาด รักษาสภาพ ไร้เชื้อของเลนส์ขณะเก็บรักษา หรือฆ่าเชื้อโรค เพื่อลดการสะสมของเชื้อจุลินทรีย์ที่ผิวเลนส์ ซึ่งผลิตภัณฑ์แต่ละ ชนิดมีองค์ประกอบและจุดประสงค์ของการใช้ที่แตกต่างกัน ดังนี้ น้ำยาล้างทำความสะอาด (cleaning solution) เป็นน้ำยาที่ใช้กำจัดสิ่งปนเปื้อนที่ผิวเลนส์ ได้แก่ ไขมัน โปรตีน เศษเนื้อเยื่อตา ส่วนประกอบของน้ำยาที่สำคัญ ได้แก่ สารลดแรงตึงผิว ซึ่งต้องเลือกชนิดที่ไม่ตกค้าง และระคายเคืองน้อยที่สุด เช่น ชนิดไม่มีประจุ ชนิดแอมโฟเทอริค ไม่ควรใช้ชนิดประจุลบ นอกจากนี้ยังมีสาร เพิ่มความหนืด สารกันเสีย และสารคีเลท โดยน้ำยาชนิดนี้ไม่จำเป็นต้องเป็น isotonic เนื่องจากน้ำยาไม่ได้ สัมผัสกับตาโดยตรง น้ำยาฆ่าเชื้อ/แช่เลนส์ (disinfection/soaking solution) ใช้ฆ่าเชื้อโรค ลดปริมาณการสะสมของ เชื้อจุลินทรีย์ที่ผิวเลนส์ ช่วยรักษาสภาพไร้เชื้อแก่เลนส์ในขณะเก็บรักษา มักประกอบด้วยสารลดแรงตึงผิวชนิด ไม่มีประจุในการทำความสะอาด สารกันเสียในความเข้มข้นสูงกว่าน้ำยาที่ช่วยให้เลนส์เปียก บางชนิดมีการ ผสม hydrogen peroxide 3% ซึ่งฆ่าเชื้อได้โดยการเกิดปฏิกิริยา oxidation น้ำยาทำให้เลนส์เปียก/หล่อลื่น (wetting, rewetting/lubricant solution) เป็นน้ำยาที่ใส่บนเลนส์ ก่อนสวมใส่ ช่วยทำให้เลนส์เปียกเกิดความสบายตา มองเห็นชัดขึ้น โดยน้ำยาชนิดนี้จะสัมผัสกับตาโดยตรง จึง ต้องคำนึงถึง isotonic pH และความไร้เชื้อเช่นเดียวกับยาหยอดตา ซึ่งมีองค์ประกอบคือ สารช่วยทำให้เปียก สารกันเสียที่มักจะใช้ในความเข้มข้นต่ำกว่ายาหยอดตา สารเพิ่มความหนืด สารปรับ pH buffer และสารปรับ isotonicity น้ำยาอเนกประสงค์ เป็นน้ำยาที่มีองค์ประกอบของน้ำยาทำความสะอาดและแช่เลนส์ในขวดเดียวกัน
84 ขั้นตอนในการเตรียม contact lens solution มีความคล้ายคลึงกับการเตรียมยาฉีดปริมาตรมาก แต่ ต่างกันตรงที่ในการเตรียมตำรับยาฉีดปริมาตรมาก จะเติมสารช่วยต่าง ๆ ให้น้อยที่สุดเท่าที่จะเป็นไปได้ เนื่องจากเป็นตำรับที่จะต้องให้เข้าสู่ร่างกายเป็นปริมาณมาก ส่วนในตำรับ contact lens solution จะ สามารถเติมสารช่วยต่าง ๆ เนื่องจากตำรับนี้ไม่ได้ให้เข้าสู่ร่างกายและเป็นตำรับที่ใช้หลายครั้งจึงต้องมีการเติม preservative ร่วมด้วย เป็นต้น ตำรับ Chlorhexidine gluconate 0.005 g Thimerosal 0.001 g Disodium edetate 0.100 g Palitzsch buffer pH 7.4 q.s. 100.00 ml Palitzsch buffer pH 7.4 isotonic solution Boric acid 1.116 g Sodium borate decahydrate 0.191 g Sodium chloride 0.220 g Water for Injection q.s. 100.00 ml ภาชนะบรรจุ ขวดบรรจุขนาด 500 มิลลิลิตร Type I หรือ II เครื่องมือที่ใช้ในการผลิต 1. Hot air oven 2. Membrane filter pore size 0.45 µm 3. Membrane filtration set 4. Autoclave 5. Cap sealing apparatus เครื่องมือที่ใช้ในการควบคุมคุณภาพ 1. Black and white cup board 2. เครื่องตรวจสอบการรั่วของขวด
85 การจัดเตรียมบรรจุภัณฑ์ การล้างขวดบรรจุน้ำเกลือ (infusion bottle) ขนาด 500 มิลลิลิตร 1. นำขวดมาล้างน้ำประปาให้ทั่ว 2. นำขวดที่ล้างแล้วมาต้มในสารละลายของสารซักฟอกที่เหมาะสม เช่น sodium lauryl sulfate โดย 3. ให้ขวดจุ่มอยู่ใต้ระดับน้ำนาน 2 ชั่วโมง 4. เทสารละลายของสารซักฟอกออกไป แล้วล้างด้วยน้ำประปา หรือนำไปขจัดไอออนหลาย ๆ ครั้ง 5. ล้างครั้งสุดท้ายด้วยน้ำกลั่น หรือ WFI 6. นำขวดที่ล้างแล้วไปอบในตู้โดยคว่ำขวดลงที่อุณหภูมิ 250 องศาเซลเซียส นาน 45 นาที เพื่อทำไร้เชื้อ การล้างฝาจุกยาง (rubber closure) 1. นำจุกยางมาต้มใน mild alkali anionic detergent เช่น sodium lauryl sulfate 2. ล้างสารซักฟอกออกด้วยน้ำประปาหรือน้ำกลั่น โดยการทำให้น้ำล้นออกมา (overflow) 3. ต้มจุกยางอีกครั้งใน Water For Injection 4. ชะล้างด้วยการทำให้น้ำล้นออกมาด้วย Water For Injection 5. นำจุกยางที่ล้างแล้วมาแช่ในสารละลาย Palitzsch buffer pH 7.4 (isotonic solution) ที่มี ส่วนผสมของ chlorhexidine, thimerosal และ disodium edetate ความเข้มข้น 2 เท่าของที่ใช้ในตำรับ โดยแช่ทิ้งไว้ข้ามคืน (24 ชั่วโมง) 6. นำจุกยางที่สะอาดแล้วใส่ในภาชนะบรรจุที่เหมาะสมแล้วไปทำไร้เชื้อโดยการนึ่งที่ 121 องศาเซลเซียส (ความดัน 15 ปอนด์ต่อตารางนิ้ว) นาน 20 นาที 7. นำจุกยางที่ไร้เชื้อแล้วไปเก็บในตู้ปลอดเชื้อ จนกว่าจะใช้ การจัดเตรียมฝาอะลูมิเนียม 1. นำฝาอะลูมิเนียมมาเป่าด้วยลมเพื่อไล่ฝุ่นออกไป 2. เก็บในภาชนะบรรจุที่เหมาะสมจนกว่าจะนำไปใช้ วิธีเตรียม การเตรียม contact lens solution (เตรียมกลุ่มละ 1,000 มิลลิลิตร) 1. การเตรียมน้ำยา 1.1 เตรียม Palitzsch buffer pH 7.4 isotonic solution จำนวน 1,000 มิลลิลิตร ต่อกลุ่ม 1.1.1 ชั่ง boric acid 11.16 กรัม 1.1.2 ชั่ง sodium borate decahydrate 1.91 กรัม 1.1.3 ชั่ง sodium chloride 2.20 กรัม 1.1.4 ละลายตัวยาทั้งหมดใน WFI 800 มิลลิลิตร คนให้ละลายจนหมด
86 1.1.5 ปรับ pH = 7.4 1.1.6 ปรับปริมาตรด้วย WFI จนเป็น 1,000 มิลลิลิตร 1.2 การเตรียม contact lens solution 1.2.1 ชั่ง chlorhexidine gluconate 0.05 กรัม (หรือตวงสารละลาย 5% w/v chlorhexidine gluconate ในน้ำ ปริมาตร 1 มิลลิลิตร) 1.2.2 ชั่ง thimerosal 0.01 กรัม (หรือตวงสารละลาย 1 % w/v thimerosal ในน้ำ ปริมาตร 1 มิลลิลิตร) 1.2.3 ชั่ง disodium edetate 1.0 กรัม 1.2.4 ละลายตัวยาทั้งหมดใน Palitzsch buffer pH 7.4 จำนวน 800 มิลลิลิตร คนให้ละลาย จนหมด 1.2.5 ปรับปริมาตรด้วย buffer ที่เหลือจนเป็น 1,000 มิลลิลิตร 2. การกรองน้ำยาและการบรรจุ 2.1 ติดตั้งชุดกรองแบบเยื่อบางขนาดรู 0.45 µm 2.2 เติมสารละลายในตัวบรรจุ 2.3 อัดก๊าซไนโตรเจนลงถังเพื่อดันน้ำยาผ่านแผ่นกรองแบบเยื่อบางออกมา 2.4 ใช้น้ำยาที่กรองแล้ว rinse ขวดน้ำเกลือให้ทั่ว 2 ครั้ง 2.5 บรรจุน้ำยาลงขวดน้ำเกลือ ปริมาตรบรรจุประมาณ 520 มิลลิลิตร 2.6 ปิดฝาจุกยางทันที 3. บรรจุสารละลายในขวดน้ำเกลือ ขนาด 500 มิลลิลิตร ปิดจุกยาง ฝาอะลูมิเนียมและปิดผนึกด้วย เครื่องปิดจุกขวดน้ำเกลือ 4. การทำไร้เชื้อ นึ่งที่ 115 องศาเซลเซียส (ความดัน 15 ปอนด์ ต่อตารางนิ้ว) เป็นเวลา 30 นาที 5. การตรวจสอบผลิตภัณฑ์ โดยตรวจสอบสี การรั่วและความใส 6. การปิดฉลาก โดยเขียนฉลากให้ถูกต้องแล้วปิดข้างขวดให้เหมาะสม 7. เขียนรายงานและวิจารณ์ผลการทดลอง 8. ส่งผลิตภัณฑ์พร้อมรายงานก่อนเข้าปฏิบัติการครั้งต่อไป
87 สรุปผลการทดลองและถกแถลง อาจารย์ผู้รับผิดชอบจะเป็นผู้สรุปผลการทดลองและถกแถลงกับนักศึกษาในเรื่องต่าง ๆ ดังนี้ 1. การค้นคว้าความรู้เพิ่มเติมเกี่ยวกับ contact lens solution 1.1 การใช้ประโยชน์ 1.2 วิธีการใช้ 1.3 หน้าที่ของสารแต่ละตัวในตำรับ 1.4 ทำไมต้องมีสารกันบูดในตำรับ 2. สรุปขั้นตอนและเทคนิคการเตรียมน้ำยาแช่เลนส์สัมผัส 3. บอกความแตกต่างกับการเตรียมยาฉีดปริมาตรมากในงานมอบหมาย การประเมินผล 1. นักศึกษาสามารถสรุปวิธีการเตรียมยาไร้เชื้อแบบ terminally sterilized ได้ 2. นักศึกษาสามารถอธิบายขั้นตอนและเทคนิคการเตรียมน้ำยาแช่เลนส์สัมผัสได้ 3. นักศึกษาสามารถใช้เครื่องมือการผลิตและควบคุมคุณภาพยาไร้เชื้อได้อย่างถูกวิธี 4. นักศึกษาสามารถปิดผนึกขวดน้ำยาแช่เลนส์สัมผัสได้อย่างถูกวิธี 5. นักศึกษาสามารถตรวจสอบการรั่วและความใสของผลิตภัณฑ์ได้ 6. นักศึกษาสามารถค้นคว้าความรู้เพิ่มเติมเกี่ยวกับ contact lens solution ได้ คำถามท้ายบท 1. ตำรับ contact lens solution นี้มีจุดประสงค์ในการใช้อย่างไร 2. การเตรียม contact lens solution มีเทคนิคแตกต่างจากการเตรียมสารละลายปริมาณมากใช้ฉีดเข้าเส้น เลือดดำ หรือไม่ อย่างไร 3. จำเป็นต้องมีการทดสอบสารก่อไข้ในตำรับ contact lens solution หรือไม่เพราะอะไร 4. เพราะเหตุใดจึงต้องมีการเติมสาร antibacterial agents ในตำรับ contact lens solution 5. จงบอกประเภทต่าง ๆ ของ contact lens solution 6. จงบอกความแตกต่างของ soft และ hard contact lens และสารละลายที่ใช้กับเลนส์ดังกล่าว
88 รายงานปฏิบัติการเภสัชกรรม 4 การเตรียม contact lens solution (soaking solution) โดย กลุ่มที่ ตอนที่ รายชื่อผู้ร่วมงาน ตำแหน่ง 1 2 3 4 5 6 GM PM CM W W W
89 เภสัชกรรม 4 บันทึกการผลิต ชื่อผลิตภัณฑ์: contact lens solution (soaking solution) ปริมาณการผลิต : เลขที่ผลิต : วันผลิต : ลำดับ ชื่อส่วนประกอบ บริษัท เลขที่ จำนวนที่ ต้องการ การชั่ง, ตวง ที่ ผู้ผลิต ผลิต มล. ก. มก. ผู้ชั่ง, ตวง ผู้เช็ค 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Chlorhexidine gluconate Thimerosal Disodium edetate Boric acid Sodium borate decahydrate Sodium chloride Water for Injection เครื่องมือที่ใช้ในการผลิต หมายเลขประจำเครื่อง 1. ตู้อบฆ่าเชื้อ 2. ตู้นึ่งอัดไอ 3. เครื่องกรองแบบเยื่อบาง 4. เครื่องปิดผนึกฝาขวด 5. เครื่องวัดความเป็นกรด-ด่าง
90 วิธีการผลิต (Flow Chart)
91 บันทึกข้อมูลการควบคุมคุณภาพ ชื่อผลิตภัณฑ์: contact lens solution (soaking solution) เลขที่ผลิต : ลำดับที่ การทดสอบ ค่ามาตรฐาน ผลการทดสอบ หมายเหตุ 1. 2. 3. 4. สี ความใส ความเป็นกรด-ด่าง การรั่ว