lvrch-4-2020

От редакции

№ 4 апрель 2020 Дорогие читатели!
Мы живем в динамично меняющемся мире.
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР Порой кажется, что мы — давно уже в буду-
Елена Ольгертовна Гируцкая, [email protected] щем, так сильно шагнули вперед современ-
ные технологии. То, что несколько лет назад
ВЫПУСКАЮЩИЙ РЕДАКТОР и представить было невозможно, сегодня ста-
Марина Чиркова новится привычным и рутинным. Но как бы
ни менялось все вокруг нас, какие бы супер-
НАУЧНЫЙ РЕДАКТОР разработки ни предлагала медицинская наука,
Ирина Ковалева суть профессии врача остается прежней —
быть на переднем крае борьбы с болезнью,
КОРРЕКТОР искать и находить новые методы лечения.
Наталья Данилова И эту истину еще раз подтвердила ситуация
с пандемией COVID-19. Мы восхищаемся
КОМПЬЮТЕРНАЯ ВЕРСТКА И ГРАФИКА мужеством наших коллег и поддерживаем
Светлана Терентьева всех, кто участвует в борьбе с коронавирусом.
В этом номере мы подготовили для вас мате-
Телефон: (495) 725-4780/83, (499) 703-1854 риалы, посвященные аллергическим заболева-
Факс: (495) 725-4783 ниям, осветили некоторые аспекты ревматоло-
E-mail: [email protected] гии и педиатрии. Надеемся, эта информация
http://www.lvrach.ru окажется для вас полезной.
О чем еще вы хотели бы прочесть в журнале,
ПРОИЗВОДСТВЕННЫЙ ОТДЕЛ какие аспекты современной медицины были
Галина Блохина бы вам интересны?
Пишите мне [email protected].
РУКОВОДИТЕЛЬ ПРОЕКТА
Денис Самсонов С уважением,
главный редактор
УЧРЕДИТЕЛЬ И ИЗДАТЕЛЬ Елена Ольгертовна Гируцкая
ООО «Издательство «Открытые Системы»
1
Адрес редакции и издателя:
127254, город Москва,

пр-д Добролюбова, д. 3, строен. 3, комн. 13
Почтовый адрес: Россия, 123056, Москва, а/я 82

© 2020 Издательство «Открытые Системы»
Все права защищены.

Журнал зарегистрирован в Роскомнадзоре 05.06.2015.
Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-62007

Дата выхода в свет — 01.04.2020 г.
Журнал входит в перечень изданий, рекомендованных ВАК
Журнал включен в Научную электронную библиотеку и в Российский
индекс научного цитирования (РИНЦ), имеет импакт-фактор.

Подписные индексы:
Каталог «Подписные издания»,
официальный каталог Почты России — П1642

РЕКЛАМА
Светлана Иванова, тел.: (495) 725-4780/81/82, [email protected]

МАРКЕТИНГ
Юлия Патронова, тел.: (499) 703-18-54

Отпечатано в ООО «МИНИН»
г. Нижний Новгород, ул. Краснозвездная, д. 7А

Журнал выходит 12 раз в год.
Тираж 50 000 экземпляров.

Цена свободная.
Мнение редакции может не совпадать с мнением авторов.

Все исключительные (имущественные) права с момента получения материалов
от авторов принадлежат редакции.

Редакция оставляет за собой право на корректуру, редактуру и сокращение текстов.
Редакция не несет ответственности за содержание рекламных материалов.

Полное или частичное воспроизведение или размножение каким бы то ни было
способом материалов, опубликованных в настоящем издании, допускается только

с письменного разрешения «Издательства «Открытые Системы».
Иллюстрации — Adobe Stock.

ПРЕЗИДЕНТ
Михаил Борисов
ГЕНЕРАЛЬНЫЙ ДИРЕКТОР
Галина Герасина
КОММЕРЧЕСКИЙ ДИРЕКТОР
Татьяна Филина

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru

Содержание

Апрель 2020, № 4

Журнал входит в перечень изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией (ВАК)

Новости Достижения, события, факты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
News
Achievements, developments, facts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
Симпозиум
Symposium Роль пробиотиков в формировании микробиоты
кишечника у детей/ С. Г. Грибакин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
Коллоквиум
Colloquium Role of pribiotics for intestinal microbiota formation
in children/ S. G. Gribakin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
Страничка педиатра
Pediatrician’s page Анафилаксия: основные триггеры, клиника/
И. И. Балаболкин, Д. Ш. Мачарадзе, А. Ю. Конищева . . . . . . . . . . .12
2
Anaphylaxis: the main triggers and clinical picture/
I. I. Balabolkin, D. Sh. Macharadze, A. Yu. Konischeva . . . . . . . . . . . . . .12

Коррекция деформаций позвоночника у детей
и подростков со спинномозговыми грыжами/
И. А. Шавырин, С. В. Колесов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .16

Correction of vertebral deformations in children and adolescents
with spinal hernias/ I. A. Shavyrin, S. V. Kolesov . . . . . . . . . . . . . . . . .16

Современная локальная терапия ревматических
заболеваний/ Л. Н. Денисов, Е. С. Цветкова, Н. А. Шостак,
Е. И. Шмидт . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

Modern local therapy of rheumatic diseases/
L. N. Denisov, E. S. Tsvetkova, A. N. Shostak, E. I. Schmidt . . . . . . . . 22

Смеси-гидролизаты и соевые смеси в диетотерапии
детей с аллергией к белкам коровьего молока:
критерии выбора/ С. Г. Грибакин, А. Г. Тимофеева,
О. А. Боковская . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

Protein hydrolysate and soy-based formula in dietary management
for children allergic to cow’s milk proteins: criteria for choice/
S. G. Gribakin, A. G. Timofeeva, O. A. Bokovskaya . . . . . . . . . . . . . . . 28

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru

Содержание

Актуальная тема Клинико-эпидемиологическая характеристика кори
Topical theme у детей в Астраханской области/ О. Г. Кимирилова,
Г. А. Харченко . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32

Clinical and epidemiological characteristics of measles
in children in the Astrakhan region/ O. G. Kimirilova,
G. A. Kharchenko . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32

Иммунологические аспекты эндометриоза. Обзор
литературы/ Л. В. Адамян, К. Н. Арсланян, О. Н. Логинова,
Л. М. Манукян, Э. И. Харченко . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

Immunological aspects of endometriosis: review
of the literature/ L. V. Adamyan, K. N. Arslanyan, O. N. Loginova,
L. M. Manukyan, E. I. Kharchenko . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

Паранеопластический синдром – прогностическая
значимость/ В. Ю. Павлова, С. В. Соколов, А. В. Гайдай . . . . . . . 48

Paraneoplasticsyndrome – prognostic significance /
V. Yu. Pavlova, S. V. Sokolov, A. V. Gaidai . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

Эффективность урсодезоксихолевой кислоты в рамках
минимизации гепатотоксичного потенциала эрадикационной
терапии инфекции Helicobacter pylori/ Д. Н. Андреев,
И. В. Маев, Д. Т. Дичева, Л. Г. Бектемирова . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

Efficiency of ursodeoxycholic acid in the frameworks
of minimization of hepatotoxic potential of eradication therapy
of Helicobacter pylori infection/ D. N. Andreev, I. V. Mayev,
D. T. Dicheva, L. G. Bektemirova . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

Превентивный подход к предупреждению и ранней
диагностике болезней системы кровообращения
на закрытом нефтехимическом технологическом объекте/
Н. В. Семенова, П. И. Охотникова, М. М. Федорин . . . . . . . . . . . . . 56

Preventive approach to prevention and early diagnosis of
circulatory diseases at a closed petrochemical process facility /
N. V. Semenova, P. I. Okhotnikovа, M. M. Fedorin . . . . . . . . . . . . . . . . 56

Листериоз как одна из причин неблагоприятных исходов
у пациентов с иммуносупрессивными состояниями/
Я. М. Еремушкина, Т. К. Кускова, Т. Ю. Смирнова. . . . . . . . . . . . . . 60

Listeriosis as one of the reasons of adverse outcomes
in patients with immunosuppressive conditions /
Ya. M. Eremushkina, T. K. Kuskova, T. Yu. Smirnova . . . . . . . . . . . . . . 60

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru 3

Редакционный совет / Editorial board Состав редакционной коллегии/
Editorial team:
Н. И. Брико/ N. I. Briko, д. м. н., профессор, академик РАН, академик РАМТН,
академик МАИ, кафедра эпидемиологии и доказательной медицины Первого МГМУ М. Б. Анциферов/ M. B. Antsiferov (Москва)
им. И. М. Сеченова, Москва О. И. Аполихин/ O. I. Apolikhin (Москва)
А. Л. Вёрткин/ A. L. Vertkin, д.м.н, профессор, кафедра терапии, клинической Н. Г. Астафьева/ N. G. Astafieva (Саратов)
фармакологии и скорой медицинской помощи МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, В. А. Ахмедов/ V. A. Akhmedov (Омск)
ННПО скорой медицинской помощи, Москва З. Р. Ахмедов/ Z. R. Akhmedov (Махачкала)
И. Н. Денисов/ I. N. Denisov, д. м. н., профессор, академик РАН, кафедра общей врачебной С. В. Бельмер/ S. V. Belmer (Москва)
практики ИПО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва Е. Б. Башнина/ E. B. Bashnina (С.-Петербург)
М. И. Дубровская/ M. I. Dubrovskaya, д. м. н., профессор, кафедра госпитальной Т. А. Бокова/ T. A. Bokova (Москва)
педиатрии им. академика В. А.Таболина Педиатрического факультета РНИМУ Н. В. Болотова/ N. V. Bolotova (Саратов)
им. Н. И. Пирогова, Москва Ю. Я. Венгеров/ Yu. Ya. Vengerov (Москва)
Н. В. Зильберберг/ N. V. Zilberberg, д. м. н., профессор, зам. директора по научной работе Г. В. Волгина/ G. V. Volgina (Москва)
ГБУ СО УрНИИДВиИ, Екатеринбург Ю. А. Галлямова/ Yu. A. Gallyamova (Москва)
А. В. Караулов/ A. V. Karaulov, д. м. н., профессор, академик РАН, кафедра клинической Н. А. Геппе/ N. A. Geppe (Москва)
иммунологии и аллергологии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва И. В. Друк/ I. V. Druk (Омск)
И. Я. Конь/ I. Ya. Kon’, д. м. н., профессор, академик РАЕН, НИИ питания РАН, Москва Т. М. Желтикова/ T. M. Zheltikova (Москва)
В. Н. Кузьмин/ V. N. Kuzmin, д. м. н., профессор, кафедра репродуктивной медицины И. В. Зорин/ I. V. Zorin (Оренбург)
и хирургии ФПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова, Москва С. Н. Зоркин/ S. N. Zorkin (Москва)
О. М. Лесняк/ O. M. Lesnyak, д. м. н., профессор, кафедра семейной медицины СЗГМУ С. Ю. Калинченко/ S. Yu. Kalinchenko (Москва)
им. И. И. Мечникова МЗ РФ, Санкт-Петербург Г. Н. Кареткина/ G. N. Karetkina (Москва)
И. В. Маев/ I. V. Maev, д. м. н., профессор, академик РАН, кафедра пропедевтики Е. П. Карпова/ E. P. Karpova (Москва)
внутренних болезней и гастроэнтерологии ЛФ МГМСУ им. А. И. Евдокимова, Москва Е. Н. Климова/ E. N. Klimova (Москва)
Г. А. Мельниченко/ G. A. Melnichenko, д. м. н., профессор, академик РАН, Н. Г. Колосова/ N. G. Kolosova (Москва)
ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ, Москва П. В. Колхир/ OP. V. Kolkhir (Москва)
Т. Е. Морозова/ T. E. Morozova, д. м. н., профессор, заведующий кафедрой общей Е. И. Краснова/ E. I. Krasnova (Новосибирск)
врачебной практики ИПО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва М. Л. Кукушкин/ M. L. Kukushkin (Москва)
Л. С. Намазова-Баранова/ L. S. Namazova-Baranova, д. м. н., профессор, академик РАН, Я. И. Левин/ Ya. I. Levin (Москва)
НЦЗД РАН, ННПЦЗД МЗ РФ, Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, М. А. Ливзан/ M. A. Livzan (Омск)
РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Москва Е. Ю. Майчук/ E. Yu. Maichuk (Москва)
Е. Л. Насонов/ E. L. Nasonov, д. м. н., профессор, академик РАН, Д. Ш. Мачарадзе/ D. Sh. Macharadze (Москва)
НИИР им. В. А. Насоновой, Москва С. Н. Мехтеев/ S. N. Mekhteev (С.-Петербург)
Г. И. Нечаева/ G. I. Nechaeva, д. м. н., профессор, кафедра внутренних болезней О. Н. Минушкин/ O. N. Minushkin (Москва)
и семейной медицины ОмГМУ, Омск Ю. Г. Мухина/ Yu. G. Mukhina (Москва)
Г. А. Новик/ G. A. Novik, д. м. н., профессор, кафедра педиатрии Ч. Н. Мустафин/ Ch. N. Mustafin (Москва)
им. проф. И. М. Воронцова ФП и ДПО СПбГПМУ МЗ РФ, Санкт-Петербург А. М. Мкртумян/ A. M. Mkrtumyan (Москва)
В. Н. Прилепская/ V. N. Prilepskaya, д. м. н., профессор, НЦАГиП им. акад. В. И. Кулакова С. В. Недогода/ S. V. Nedogoda (Волгоград)
МЗ РФ, Москва С. И. Овчаренко/ S. I. Ovcharenko (Москва)
В. И. Скворцова/ V. I. Skvortsova, д. м. н., профессор, член-корреспондент РАН, А. Ю. Овчинников/ A. Yu. Ovchinnikov (Москва)
Москва В. А. Ревякина/ V. A. Revyakina (Москва)
А. Г. Чучалин/ A. G. Chuchalin, д. м. н., профессор, академик РАН, Е. Б. Рудакова/ E. B. Rudakova (Москва)
РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва В. М. Свистушкин/ V. M. Svistushkin (Москва)
Н. Д. Ющук/ N. D. Yuschuk, д. м. н., профессор, академик РАН, А. И. Синопальников/ A. I. Sinopalnikov (Москва)
МГМСУ им. А. И. Евдокимова, Москва А. С. Скотников/ A. S. Skotnikov (Москва)
В. В. Смирнов/ V. V. Smirnov (Москва)
В. М. Студеникин/ V. M. Studenikin (Москва)
Ю. Л. Солдатский/ Yu. L. Soldatsky (Москва)
Т. В. Сологуб/ T. V. Sologub (С.-Петербург)
Г. Д. Тарасова/ G. D. Tarasova (Москва)
Л. Г. Турбина/ L. G. Turbina (Москва)
Н. В. Торопцова/ N. V. Toroptsova (Москва)
Е. Г. Филатова/ E. G. Filatova (Москва)
Н. В. Чичасова/ N. V. Chichasova (Москва)
М. Н. Шаров/ M. N. Sharov (Москва)
В. Ю. Шило/ V. Yu. Shilo (Москва)
Л. Д. Школьник/ L. D. Shkolnik (Москва)
П. Л. Щербаков/ P. L. Scherbakov (Москва)
Л. А. Щеплягина/ L. A. Scheplyagina (Москва)
П. А. Щеплев/ P. A. Scheplev (Москва)

4 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru

Новости

Ученые разработали биосовместимое основная причина фатального исхода при ИЛФ и при других фиброзиру-
нановолокно для длительного высвобождения ющих прогрессирующих интерстициальных заболеваниях легких. Важно
лекарственных препаратов как можно раньше диагностировать данные заболевания, что позволит вы-
брать правильную стратегию лечения и замедлить патологический процесс
Российские ученые из Федерального научного-клинического центра в легких», — рассказал С. Авдеев, д.м.н., профессор, чл.-корр. РАН, глав-
физико-химической медицины (ФНКЦ ФХМ), Московского физико-техни- ный внештатный специалист пульмонолог Минздрава России.
ческого института (МФТИ) и Московского государственного университета
имени М. В. Ломоносова (МГУ) доказали возможность совмещения двух При этом специалисты склонны считать, что в ближайшие годы именно
несмешивающихся компонентов (полимера и белка) в одном волокне ма- ИЛФ выйдет в лидеры среди всех орфанных заболеваний. Сейчас от него
трикса, полученного методом электроспиннинга, и показали, что белок страдает около 3 млн человек по всему миру.
может пролонгированно высвобождаться из матрикса.
Еще одно редкое заболевание — системная склеродермия — поражает
Авторы работы исследовали смесевые матриксы из полилактида (ПЛА) различные органы и системы, такие как кожа, желудочно-кишечный тракт,
и белка бычьего сывороточного альбумина (БСА), полученные методом сердце, почки. При этом в 35% случаев именно поражение легких стано-
электроспиннинга. БСА — водорастворимый глобулярный белок, ПЛА вится причиной смерти пациентов. От системной склеродермии страдает
в воде нерастворим. Авторы обнаружили, что в водной среде белковая около 2,5 млн человек в мире, и каждый год на один миллион человек
компонента выходит из состава матрикса (растворяется) постепенно: фиксируется от 7 до 20 новых случаев.
в течение недели высвобождается около половины всего содержащегося
белка. Этот эффект можно использовать для пролонгированного высво- В 2015 г. российские врачи и пациенты получили доступ к инноваци-
бождения белковых лекарственных средств. онному антифибротическому препарату для терапии ИЛФ, а в 2019 г. для
него было зарегистрировано и показание «интерстициальные заболева-
Для возможности предсказания свойств смесевых матриксов ученые ния легких при системной склеродермии» (ИЗЛ). Появление этого препа-
исследовали распределение белковой компоненты в их составе. Дело рата в России сделало возможным изменить подход к стратегии лечения
в том, что большинство полимеров между собой плохо смешиваются, то пациентов и стало стимулом к повышению интереса к проблеме ИЗЛ. «По-
есть в системе «полимер — белок — растворитель» происходит фазовое вышение доступа пациентов к инновационным методам терапии — одна
разделение компонент, и вместо общего раствора образуются два от- из основных наших задач. Мы считаем, что сотрудничество со всеми за-
дельных раствора полимера и белка в одной пробирке. Выбранная иссле- интересованными в этом сторонами принесет свои плоды, а значит, па-
дователями смесь ПЛА и БСА не исключение. Однако электроспиннинг циенты с редкими заболеваниями смогут получать надлежащее лечение
позволил преодолеть фазовое разделение: ученые показали, что оба ком- и помощь», — прокомментировала И. Мясникова, сопредседатель Все-
понента присутствуют в каждом волокне. российского союза пациентов, председатель правления Всероссийского
общества редких (орфанных) заболеваний, председатель правления меж-
«Белок-полимерные смесевые матриксы, полученные электроспин- региональной общественной организации «Помощь больным муковисци-
нингом, имеют множество потенциальных применений. С помощью ва- дозом».
риации количества белковой компоненты можно “настраивать” время
биодеградации всего матрикса. С помощью множества функциональных Новый метод покажет, как РНК влияет
групп белка можно модифировать поверхность матрикса и “пришивать” на активность генома
к ней различные вещества или использовать матрикс как селективный
фильтр», — комментирует Д. Клинов, руководитель лаборатории меди- Международная группа ученых, в которую входит представитель ФИЦ
цинских нанотехнологий ФНКЦ ФХМ, сотрудник кафедры молекулярной биотехнологии РАН, ИОГЕН и МФТИ, разработала новый, более надежный
и трансляционной медицины МФТИ. метод для изучения контактов РНК с ДНК в ядре клеток. Метод поможет
определить роль РНК в регуляции работы генов. Статья об исследовании
Смесевые матриксы, содержащие белок, перспективны в биомедицине опубликована в Nature Communication. Работа была поддержана Россий-
в качестве ожоговых и раневых покрытий, тканеинженерных конструкций, ским научным фондом (РНФ).
матриц для доставки и высвобождения лекарственных средств. Работа
была поддержана Российским научным фондом, результаты исследова- Ранее считалось, что РНК — это лишь промежуточная стадия между ДНК
ний опубликованы в журнале RSC Advances. и белком. Но когда научный мир начал описывать работу генома, оказа-
лось, что далеко не все участки ДНК кодируют РНК. Более того, даже те,
Ранняя диагностика редких заболеваний: с которых считывается РНК, не обязательно кодируют белки. Функция боль-
как помочь российским пациентам шинства некодирующих РНК до сих пор неочевидна. Теперь ученые начали
понимать, что некодирующие РНК также являются одним из этих факторов.
Ежегодно в последний день февраля в России, как и во всем мире, про-
ходят мероприятия, посвященные теме редких (орфанных) заболеваний. Известно, что длинные некодирующие РНК взаимодействуют с хрома-
В России, по статистике, в настоящее время от 1 до 1,5 млн человек живет тином — веществом, которое представляет собой молекулу ДНК, плотно
с тем или иным редким заболеванием. Часто они относятся к категории упакованную с помощью белков. Хроматин может менять свою структуру:
аутоиммунных, а значит, причина их возникновения в большинстве случа- разворачиваться и сворачиваться, открывая гены для считывания или,
ев остается неизвестной, есть лишь факторы, которые, по мнению врачей, наоборот, закрывая их. Если некодирующие РНК связываются с опреде-
могут спровоцировать проявление (манифестацию) болезни. В силу редко- ленными участками хроматина, они могут влиять на его структуру и та-
сти и недостаточной изученности, еще одной проблемой является ранняя ким образом регулировать активность этих участков. Чтобы понимать,
диагностика орфанных заболеваний: случается, что от первых симптомов как регулируется активность генов и как это влияет на специализацию
до постановки диагноза проходит несколько лет. Особенно серьезной про- клетки, необходимо знать, какие некодирующие РНК с какими участками
блемой это становится в ситуации с прогрессирующими фиброзирующими связываются.
заболеваниями легких: иногда пациенты просто не доживают до того мо-
мента, когда им будет поставлен диагноз и определена стратегия лечения. Есть несколько методов, которые позволяют определять места, где вза-
имодействуют РНК и хроматин. Однако из-за ряда ограничений они про-
Так, например, у идиопатического легочного фиброза (ИЛФ) нет специ- пускают много взаимодействий, к тому же некоторые из них требуют для
фических симптомов, на первых порах его можно принять за бронхиальную анализа большого количества материала или разрушения клетки. Авторы
астму, ХОБЛ и т.д., а значит — упустить время, которое так важно, особенно работы разработали новый метод, который не разрушает клетку до за-
на первых стадиях болезни. «Необратимые ухудшения функции легких — крепления контактов РНК и хроматина и показывает более высокую точ-
ность, — они назвали его RADICL-seq.

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru 5

Новости

Ученые проверили метод RADICL-seq в действии. По сравнению сократить размер опухоли и перевести ее в резектабельное состояние.
с другими методами, он показал более высокую точность определения Ростовские онкологи приняли решение удалять злокачественное новооб-
хроматин-РНК-взаимодействий. Благодаря высокому разрешению ме- разование, применив технологию флуоресцентной микроскопии для кон-
тода авторам удалось найти новые контакты не только некодирующих, троля радикальности линии резекции опухоли. Подобную технологию ре-
но и кодирующих РНК с хроматином. гулярно используют нейрохирурги онкоцентра при операциях на головном
мозге. Хирургическое вмешательство выполняла бригада абдоминаль-
«Мы планируем дальше исследовать, как РНК участвует в регуляции ных и детских хирургов во главе с руководителем ФГБУ НМИЦ онкологии
экспрессии генов, архитектуры хроматина и, в конечном счете, на иден- Минздрава России, д.м.н., профессором, членом-корреспондентом РАН,
тичность клеток. Вполне возможно, что в будущем с помощью этих не- онкохирургом О. Китом. «За два часа до операции малышу был введен
кодирующих РНК можно будет контролировать активность конкретных специальный препарат, окрашивающий опухолевые клетки. Для контро-
генов, что важно, например, для лечения различных заболеваний», — ля линии резекции опухоли мы использовали операционный микроскоп
прокомментировала Ю. Медведева, заведующая группой регуляторной с блоком флуоресцентной навигации. После удаления новообразования
транскриптомики и эпигеномики ФИЦ биотехнологии РАН и заведующая по отсутствию окрашенных клеток в операционной ране мы убедились,
лабораторией биоинформатики клеточных технологий МФТИ, руководи- что опухоль удалена радикально и не грозит рецидивом. Я считаю, ме-
тель проекта по гранту РНФ. тодика подтвердила свою эффективность», — объяснил О. Кит. Опера-
ция прошла успешно. В ближайшее время за состоянием пациента будут
Потребители поделились ожиданиями наблюдать специалисты НМИЦ онкологии в Ростове-на-Дону.
в отношении персонализированной медицины

Результаты исследования свидетельствуют о высоком интересе потре- Миру нужны эффективные антибиотики
бителей к персонализированному медицинскому обслуживанию. Компания
Dassault Systèmes совместно с независимой исследовательской организа- В условиях растущей устойчивости возбудителей заболеваний к совре-
цией CITE Research провела исследование отношения потребителей к пер- менным лекарственным препаратам на передний план выходит разработ-
сонализированным продуктам и услугам в различных сферах, включая ка новых решений для борьбы с инфекциями, вызывающими это опасное
здравоохранение. Согласно результатам опроса большинство респонден- состояние.
тов (87%) интересуются персонализированными медицинскими услугами:
потребители ожидают, что главным их преимуществом станет повышение Антимикробная резистентность (АМР) — устойчивость микробов к ле-
качества жизни за счет улучшения здоровья. Более половины опрошенных карственным препаратам — является глобальной проблемой, напрямую
также ждут снижения затрат на медицинское облуживание и увеличения влияющей на здоровье людей во всем мире. Наибольшая ее опасность
продолжительности жизни. Кроме того, в числе преимуществ персонализа- кроется в том, что она постепенно лишает врачей эффективных методов
ции респонденты называют появление удобных сервисов, кастомизирован- терапии заболеваний, повышая риски осложнений и показатели смерт-
ных продуктов и услуг, подобранных на основе их личных данных. ности, причем динамика развития АМР уже превышает темпы разработки
новых эффективных лекарственных средств.
Говоря об отдельных медицинских услугах, потребители особенно заин-
тересованы в персонализированных планах профилактики заболеваний, Особую опасность в условиях нехватки эффективных антимикробных
подготовленных в результате анализа их образа жизни, питания и проч. препаратов представляет сепсис — реакция организма на инфекцию
(81% респондентов), системах оповещения, которые бы вызывали скорую в виде системного воспаления в сочетании с остро возникшими признака-
помощь в случае падения, несчастного случая и т. д. (80%), персонали- ми органной дисфункции. Он может быть связан с инфекцией, развившей-
зированных лекарствах, разработанных с учетом анализа их ДНК (78%), ся во время пребывания в медицинском учреждении или за его пределами.
персонализированных планах профилактики на основе геномики (76%), Инфекции, связанные с оказанием медицинской помощи, являются острой
а также трекинг-устройствах для отслеживания состояния здоровья (76%). проблемой и ежегодно затрагивают миллионы пациентов по всему миру.
Меньший интерес опрошенные проявили к индивидуализированным про- Поскольку такие инфекции нередко устойчивы к антибиотикам, они могут
тезам и ортопедическим средствам (63%). вызывать быстрое ухудшение клинического состояния. В США сепсис яв-
ляется наиболее распространенной причиной внутрибольничных смертей и
Около половины респондентов по всему миру считают, что для обеспе- вызывает экономический ущерб в размере более 24 млрд долл. США в год.
чения персонализированных продуктов и услуг необходимы искусствен-
ный интеллект, 5G и системы «умный дом». 50% респондентов уверены, В результате анализа данных для исследования Global Burden of Disease
что сети 5G имеют особенно важное значение для персонализации в сфе- стало известно о том, что в 2017 г. в мире было зафиксировано 48,9 млн
ре здравоохранения. случаев сепсиса, в то время как число летальных исходов составило
11 млн. Для сравнения: по данным ВОЗ, в 2018 г. насчитывалось 9,6 млн
Хирурги Ростовского онкоцентра первыми смертей от онкологических заболеваний. Авторы исследования призва-
в России удалили опухоль ребенку ли мировое медицинское сообщество обратить пристальное внимание
при помощи новой технологии на проблему сепсиса и выработать комплекс мероприятий, направленных
на борьбу с ней. Так, для стран третьего мира решением являются меры
Врачи Национального медицинского исследовательского центра онко- по внедрению вакцинопрофилактики, обеспечению населения чистой во-
логии (ФГБУ НМИЦ онкологии Минздрава России) применили новый под- дой и популяризации гигиенических мер. Не менее важно осуществлять
ход для удаления ребенку опухоли крестцово-копчиковой области. Для комплексный подход к борьбе с развитием антибиотикорезистентности,
этого абдоминальные хирурги Ростовского онкоцентра использовали на- т. к. многие инфекции, провоцирующие возникновение сепсиса, уже не-
вигационное оборудование нейрохирургической операционной. возможно вылечить привычными антимикробными препаратами.

Пациентом НМИЦ онкологии стал маленький житель Ростовской об- Доступ к эффективным антимикробным препаратам является необхо-
ласти — мальчик в возрасте 2,5 лет. В крестцово-копчиковой области димым условием терапии сепсиса — каждый час задержки с адекватной
у ребенка была обнаружена крупная герминогенная опухоль диаметром антимикробной терапией снижает вероятность благоприятного исхода на
11 7 см. Злокачественное новообразование исходило из копчика внутрь 8%. При этом при подозрении или подтверждении инфекции, вызванной
таза, сдвигало прямую кишку, передавливало мочеиспускательный канал устойчивыми к антибиотиками возбудителями, ВОЗ рекомендует обеспе-
и мочевой пузырь. В отделении детской онкологии Ростовского онкоцен- чить доступ к антибиотикам, активным в отношении высокорезистентных
тра ребенку провели 8 курсов химиотерапии, что позволило значительно приоритетных патогенов, таким как инновационный комбинированный
антибиотик цефтазидим-авибактам.

6 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru

Симпозиум

Роль пробиотиков в формировании
микробиоты кишечника
у детей

С. Г. Грибакин, доктор медицинских наук, профессор
ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва

Резюме. Кишечная микробиота (КМ) играет ключевую роль в процессах ферментации олигосахаридов, в модуляции имму-
нитета и в защите от условно-патогенных микроорганизмов. Колонизация пищеварительного тракта новорожденного
начинается с участия вагинальной флоры матери и продолжается благодаря участию олигосахаридов грудного молока. Как
бифидобактерии, так и лактобациллы являются наиболее распространенными представителями КМ и оказывают раз-
личные физиологические эффекты. Новое комбинированное пробиотическое средство содержит штаммы B. breve BR-03
и L. rhamnosus GG. Обсуждаются показания и клинические аспекты его назначения.
Ключевые слова: кишечная микробиота, атопический дерматит, дисбиоз, иммуномодуляция, толерантность, бифидобакте-
рии, лактобациллы.

Role of pribiotics for intestinal microbiota formation
in children

S. G. Gribakin
Abstract. Intestinal microbiota (IM) plays a key role in colonic fermentation of oligosaccharides, in immunity modulation and in protection
against conventionally pathogenic microorganisms. Colonization of gastrointestinal tract in newborns starts with participation of the
mother’s vaginal flora and continuous due to breast feeding by means of breast milk oligosaccharides. Both bifidobacteria and lactobacilli
are the most common representatives of IM with a number of physiologic effects. The new combined probiotic contains B. breve BR-03
and L. rhamnosus GG strains. Indications and other clinical aspects are discussed.
Keywords: intestinal microbiota, atopic dermatitis, dysbiosis, immunomodulation, tolerance, bifidobacteria, lactobacillus.

Впоследнее время большое внимание уделяет- и в последующие возрастные периоды. Процесс накопления
ся роли пробиотиков в коррекции нарушений все большего количества клинических и эксперименталь-
кишечной микробиоты (КМ) у детей и взрос- ных данных помогает понять, каким образом состав КМ
лых. Формирование КМ происходит у ребенка в раннем детстве оказывает влияние на состояние здоровья
сразу после рождения. Важнейшие микроорганизмы (в том и формирование ряда заболеваний у взрослого человека.
числе и бифидобактерии) ребенок получает от матери [1]. Эта концепция основана на углубленном изучении роли
Последующее развитие КМ модулируется особыми ком- пробиотиков в развитии КМ, начиная с грудного и раннего
понентами, присутствующими в грудном молоке и спо- возраста [5].
собствующими селективной колонизации [2]. Этот про-
цесс представляет собой уникальный пример коэволюции Значение кишечной микробиоты
макро- и микроорганизмов, причем обе стороны выигры-
вают от этого взаимодействия [3]. В последние годы полу- ЖКТ содержит много разнообразных микроорганизмов,
чены новые данные о роли сообщества кишечных микро- которые представляют собой сложную микробную эко-
бов, обитающих в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) систему, получившую современное название «кишечная
ребенка, которые выполняют различные физиологические микробиота» и достигающую максимальной численности
и метаболические функции [4]. Эти исследования позво- микроорганизмов в толстой кишке [6]. КМ играет ключевую
лили выяснить, что уменьшение микробного разнообразия роль в поддержании здоровья человека. Различные наруше-
или изменение состава КМ, обычно обозначаемое терми- ния в составе КМ, обозначаемые термином «дисбиоз», часто
ном «дисбиоз», может возникать как в раннем возрасте, так становятся пусковым механизмом развития ряда аллер-
гических, аутоиммунных и онкологических заболеваний,
Контактная информация: [email protected] метаболических нарушений и воспалительных процессов
DOI: 10.26295/OS.2020.85.98.001 в ЖКТ [7]. В качестве средств, которые активно использу-
ются для коррекции состава КМ как у детей, так и у взрос-
лых, находят широкое применение живые микробные пре-

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru 7

Симпозиум

параты (пробиотики) и нерасщепляемые пищеварительны- Индигенная кишечная микробиота имеет значитель-
ми ферментами человека, но ферментируемые полезными ные индивидуальные различия, а разные виды микро-
кишечными микроорганизмами соединения – пребиотики, организмов выполняют в ряде случаев противоположную
к которым в первую очередь относятся олигосахариды груд- роль. Например, одни микробы способствуют развитию
ного молока [8]. Treg, тогда как другие стимулируют развитие Т17. Именно
поэтому сбалансированная аутохтонная микрофлора необ-
Только сравнительно недавно стало возможно изу- ходима для нормального развития ассоциированной со
чение состава КМ без культивирования штаммов — слизистой лимфоидной ткани и участвует в выработке меха-
с помощью метагеномики на основании последователь- низмов индукции толерантности с участием Treg-клеток.
ности ДНК микробных клеток [9]. Благодаря этому В исследовании на мышах-гнотобионтах было показано,
выяснилось, что только примерно половина микроорга- что Bacteroides fragilis способны подавлять Treg-активность
низмов, обитающих в организме, может быть выявлена и тормозить продукцию противовоспалительных цитоки-
с помощью классического метода культивирования, тогда нов [18].
как около 50% из них относятся к некультивируемым.
Современные данные, полученные с помощью метаге- В похожем по дизайну исследовании было показано,
номики, дают более полную картину сложного состава что штаммы Clostridium у безмикробных мышей повыша-
КМ [10]. ют продукцию ИЛ-10 Treg-клетками в lamina propria [19].
Способностью модулировать продукцию Treg обладают раз-
В составе КМ присутствуют шесть типов: Firmicutes, личные виды бифидобактерий.
Bacteroidetes, Actinobacteria, Tenerientes, Proteobacteria,
Fusobacteria. В составе микробиома взрослого человека Происхождение кишечной
около 90% составляют Firmicutes и Bacteroidetes [11], тогда микробиоты
как у детей преобладают Actinobacteria и в особенности
Bifidobacteria [12]. Для взрослых характерно присутствие Традиционно принято считать, что кишечник новорож-
более разнообразной КМ, выявляется большее количе- денного изначально стерилен, но сразу после родов начи-
ство видов [13]. Ранее считалось, что число микробных нается его активная колонизация. Однако этот процесс
клеток в организме человека в 10 раз превосходит число во многом зависит от двух факторов: метода родоразре-
его собственных соматических клеток, но последние шения — физиологического, вагинального или кесарева
данные указывают на соотношение 1:1 [14]. Что касается сечения [20] и от вида вскармливания — грудного (ГВ) или
соотношения генов, суммарно представленных в составе детской молочной смесью (ДМС). Основные изменения
кишечного микробиома, то их число в 150 раз превыша- состава КМ происходят на самых ранних этапах развития
ет число генов организма человека и составляет 3,3 млн и зависят от того, проводилась ли антибиотикотерапия,
генов бактериального происхождения [15]. Кроме того, были ли у ребенка кишечные инфекции и от вида вскарм-
микробное сообщество постоянно находится под вли- ливания [21].
янием изменчивых факторов, связанных с состоянием
пищеварительной системы, включая колебания уровня Кишечная микробиота и атопические
рН, высокую концентрацию желчных кислот в двенад- заболевания (атопическая экзема
цатиперстной кишке, меняющуюся скорость кишечного и бронхиальная астма)
транзита, разноплановое влияние нутритивных факто-
ров. Имеют значение и свойства самих микроорганиз- Среди Th2-опосредованных заболеваний, связанных
мов (адгезивные свойства, ферментативная активность со значением кишечной микробиоты, наиболее важны ато-
и др.). пический дерматит (АтД) и бронхиальная астма (БА). Важно
подчеркнуть, что связь между этими заболеваниями и осо-
Функции кишечной микробиоты бенностями состава КМ можно проследить уже с первых
дней после рождения.
Микробное сообщество выполняет важнейшую роль
в расщеплении сложных нерасщепившихся в верхних У детей первого года жизни наиболее распространен-
отделах ЖКТ соединений, в первую очередь белков, поли- ным аллергическим заболеванием является АтД [22]. Связь
пептидов и сложных углеводов. Кроме того, микробы между КМ и развитием АтД доказана с помощью PCR-
участвуют в расщеплении собственных, продуцируемых метода, благодаря которому выявлены различия в составе
в ЖКТ гликанов-муцинов, а у ребенка первого года КМ в возрасте 1 мес, которые предшествовали появлению
жизни — олигосахаридов грудного молока (ОГМ). Важной симптомов АтД, возникавших в течение первых двух дет
функцией КМ является конкурентная защита от патоген- жизни.
ных бактерий. КМ также необходима для правильного
развития иммунной системы [16]. В частности, это про- Например, по имеющимся данным, обнаружение в соста-
является в стимуляции синтеза секреторных IgA, в под- ве КМ E. coli связано с повышенным риском АтД, а наличие
держании популяции различных Т-клеток в кишечнике, Clostridium difficile — с риском атопических проявлений,
включая регуляторные Т-клетки (Treg), T-хелперы (Th1) таких как экзема, одышка и аллергическая сенсибилизация
и (Th17) [17]. [20]. Эти данные получены в большом исследовании с уча-
стием 646 детей, в ходе которого установлена связь между
КМ играет большую роль в биотрансформации желчных E. coli и развитием IgE-опосредованной экземы у детей
кислот, продукции витаминов и синтезе короткоцепочеч- первого года жизни [20]. Снижение разнообразия микробов
ных жирных кислот (КЦЖК) — ацетата, пропионата и бути- в составе КМ в этом периоде тесно коррелирует с развитием
рата. Наиболее важное свойство КЦЖК — трофическое АтД в раннем возрасте. Выяснилось также, что бутират-про-
действие на клетки кишечного эпителия. Например, бути- дуцирующие бактерии (Coprococcus entactis) способствуют
рат служит очень ценным энергетическим источником для уменьшению тяжести симптомов АтД [24]. Низкий уровень
энтероцитов. продукции бутирата не влияет на клиническое течение
АтД [25].

8 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru

Аллергология

Однообразие и монотонность микробного пейзажа слу- трех наиболее значимых видов бифидобактерий, обладаю-
жат предрасполагающим фоном для развития аллергиче- щих незаменимой функцией для ребенка на самых ранних
ских заболеваний. Установлена корреляция между низ- этапах развития.
ким уровнем Bifidobacteria, Akkermansia и Faecalibacterium
и развитием атопических заболеваний [26]. Считается, Для структуры генома B. breve характерно наличие одной
что существует «окно возможностей», когда успешная циркулярной хромосомы, состоящей из 2 422 6784-bp
ранняя колонизация способна предотвратить развитие с относительно высокой долей гуанина-цитозина (58,7%)
заболевания, например, за счет использования пробиоти- в ее составе. B. breve — это сахаролитические микроор-
ков. Например, у детей, которые получали дополнитель- ганизмы, чье существование зависит от наличия слож-
но Bifidobacterium breve в раннем постнатальном периоде ных углеводов в просвете ЖКТ в качестве субстрата
(1 неделя и 3 мес), отмечено снижение риска АтД на первом и источника энергии для их жизнедеятельности. Кроме
году жизни [27]. Существует также несколько исследова- того, для метаболизма B. breve необходима сиаловая кис-
ний, в процессе которых пробиотические штаммы полу- лота, присутствующая в грудном молоке. В результате
чали беременные женщины [28]. Впоследствии у их детей ферментации углеводов B. breve продуцируют молоч-
риск развития АтД был достоверно ниже. Эти результаты ную и уксусную кислоту (лактат и ацетат), создавая
следует считать обнадеживающими и перспективными, вокруг себя кислую среду, губительно действующую на
как и другие данные о снижении риска пищевой аллергии условно-патогенную флору [40]. Кроме того, эти бакте-
на фоне назначения пробиотиков [29]. рии способны синтезировать многочисленные ферменты
(которые отсутствуют в организме человека и животных),
Эпидемиологические исследования свидетельствуют, в том числе фруктозо-6-фосфат-фосфокетолазу, кото-
что особенности раннего развития КМ у ребенка непо- рая способна ферментировать непереваренные углеводы,
средственно влияют на риск развития БА в последу- а также расщеплять ГОС — галактоолигосахариды груд-
ющие периоды жизни [30]. Механизм этого явления ного молока. Бифидобактерии уникальны тем, что пере-
связан с неправильным формированием КМ, что в свою даются от матери ребенку в процессе родов, а затем их
очередь вызывает нарушение иммунного гомеостаза рост поддерживается и стимулируется посредством груд-
на первом году жизни [31]. КМ выполняет важную роль ного вскармливания за счет уникальных олигосахаридов
в перинатальном программировании [32]. Риск разви- грудного молока. Еще один важный компонент грудного
тия БА выше у тех детей, у которых в первые 100 дней молока, как отмечалось выше, — это сиаловая кислота,
жизни формируется дисбиоз и выявляется наличие осо- причем в геноме B. breve есть генный кластер, един-
бых микробов. В канадском исследовании с участием ственная роль которого — участие в метаболизме этой
319 детей было показано, что у младенцев с высоким кислоты.
риском развития БА на первом году жизни выявлялись
Lachnospira, Veilonella, Faecalibacterium, Rothia. Это сопро- Еще один примечательный факт: B. breve обнаруживают-
вождалось изменением профиля фекальных метаболитов. ся как в ЖКТ взрослого и ребенка, так и в самом грудном
В эксперименте на мышах было показано, что введе- молоке, куда попадают благодаря механизму бактериальной
ние этих метаболитов вызывает воспалительный про- транслокации. В результате длительной совместной эво-
цесс в дыхательных путях и участвует в этиологии БА люции с макроорганизмом B. breve проявляют прекрасное
[32, 33]. симбиотическое взаимодействие, участвуя в метаболизме
сложных неперевариваемых углеводов.
В другом исследовании обнаружено, что однообразие
состава КМ у детей первого года жизни сопряжено с Отмечено также, что с возрастом содержание B. breve
высоким риском развития БА в 7 лет [34]. Низкий уро- в организме значительно снижается. Одно из объяснений
вень Lachnospira и высокое содержание Clostridium у трех- этого факта заключается в отсутствии у данного микроор-
месячных детей имеют достоверную связь с дебютом БА ганизма антибиотикоустойчивости, поэтому любой эпизод
в 4 года. Предложено использовать определение этих антибиотикотерапии становится негативным фактором.
двух микроорганизмов в качестве биомаркера развития Отмечено также, что к снижению популяции B. breve
БА [35]. в организме приводит появление шига-токсин-продуци-
рующих E. coli, что еще раз свидетельствует о важной роли
Роль B. breve в составе комбинированного B. breve в поддержании кишечного гомеостаза.
препарата
В составе биопрепаратов, например ПРЕМА Дуо Кидс,
Бифидобактерии B. breve относятся к тем микроорганиз- B. breve используется в комбинации с другим пробиоти-
мам, которые одними из первых колонизируют ЖКТ ново- ческим штаммом, обеспечивая прекрасный сочетанный
рожденного. Они составляют от 25% до 80% культивируе- эффект.
мых бактерий, которые выделяются из стула как ребенка,
так и взрослого человека [36]. B. breve относятся к анаэроб- Lactobacillus rhamnosus GG
ным грампозитивным микроорганизмам, подвижностью и их роль в составе комбинированного
не обладают [37]. Хотя они обнаруживаются постоянно препарата
и у взрослых, но в количественном отношении и особенно
благодаря своим ферментативным характеристикам имеют В последнее время опубликовано два подробных науч-
особое значение для детей, начиная с периода новорожден- ных обзора о роли лактобактерий LGG, где представлена
ности [38]. Именно благодаря своей особой метаболической история открытия штамма, результаты многочисленных
активности и обладая способностью наиболее полно мета- экспериментальных и клинических исследований и данные
болизировать ОГМ, B. breve играют ведущую роль в каче- последних метаанализов по данной теме [41, 42]. Поэтому
стве основного представителя КМ у детей, находящихся на в данном разделе сведения о пробиотическом штамме
грудном вскармливании [39]. B. breve относятся к одному из Lactobacillus rhamnosus GG изложены в компактном виде.

Для LGG характерен ряд важных свойств, способствую-
щих устойчивости при его назначении и высокой степени

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru 9

Симпозиум

выживаемости в организме человека, в том числе у детей ная мерная пипетка. Стандартная дозировка составляет
начиная с периода новорожденности. 5 капель в сутки, которые содержат: жизнеспособ-
ных бактерий Lactobacillus rhamnosus GG — 0,5 × 109 КОЕ
Важнейшее свойство, определяющее терапевтический и жизнеспособных бактерий B. breve BR03 — 0,5 × 109 КОЕ
потенциал любого пробиотика, — резистентность при про- (всего жизнеспособных бактерий — 1,0 × 109 КОЕ). Объем
хождении желудочного и кишечного барьера, в том числе флакона (10 мл) рассчитан более чем на месяц приема.
устойчивость к высокой концентрации солей желчных В составе препарата использованы неаллергенные штам-
кислот в двенадцатиперстной и тонкой кишке. Благодаря мы. Защита каждой бактериальной клетки обеспечи-
такой устойчивости LGG имеют возможность благополучно вается микрокапсулой, поэтому не требуется хране-
миновать агрессивную среду и достичь комфортного места ния упаковки в холодильнике даже после ее вскрытия.
своего обитания в просвете толстой кишки. Надо отметить, В качестве вспомогательного вещества использовано куку-
что подобной устойчивости способствует то обстоятель- рузное масло — наиболее стойкое к прогорканию и окис-
ство, что в геноме LGG присутствует ген, кодирующий лению на воздухе. Средство удобно еще и тем, что не имеет
гидролазу желчных кислот. Это обеспечивает высокую сте- вкуса. Это полностью готовая к применению форма. ■
пень резистентности по отношению к желчным кислотам,
присутствующим в верхних отделах ЖКТ, и способствует Литература
успешному выживанию LGG в агрессивной дуоденальной и 1. Milani C., Duranti S., Bottacini F., Casey E., Turroni F., Mahony J. et al.
тонкокишечной среде.
The first microbial colonizers of the human gut: composition, activities,
Штамм LGG обладает целым набором свойств, позво- and health implications of the infant gut microbiota // Microbiol Mol Biol
ляющих ингибировать условно-патогенные и патогенные Rev. 2017; 81 (4).
микроорганизмы, благодаря чему данный штамм способен 2. Penders J., Thijs C., Vink C., Stelma F. F., Snijders B., Kummeling I. et al.
конкурентно взаимодействовать с потенциально опасны- Factors influencing the composition of the intestinal microbiota in early
ми микроорганизмами и, более того, имеет определенную infancy // Pediatrics. 2006; 118 (2): 511–521.
терапевтическую активность при острых кишечных инфек- 3. Ley R. E., Hamady M., Lozupone C., Turnbaugh P. J., Ramey R. R., Bircher J. S.
циях. Благодаря жгутикообразным структурам — пилям et al. Evolution of mammals and their gut microbes // Science. 2008;
LGG может фиксироваться на поверхности клеток кишеч- 320 (5883): 1647–1651.
ного эпителия, тем самым препятствуя фиксации вредных 4. Munyaka P. M., Khafipour E., Ghia J. E. External influence of early childhood
микроорганизмов. establishment of gut microbiota and subsequent health implications //
Front Pediatr. 2014; 2: 109.
К числу механизмов конкурентного взаимодействия LGG 5. Saavedra J. M., Dattilo A. M. Early development of intestinal microbiota:
относится их способность продуцировать лактат и выраба- implications for future health // Gastroenterol Clin N Am. 2012;
тывать бактерицины, что создает неблагоприятную среду 41 (4): 717–731.
для условно-патогенных микроорганизмов. 6. Palmer C., Bik E. M., DiGiulio D. B., Relman D. A., Brown P. O.
Development of the human infant intestinal microbiota // PLoS Biol.
LGG также обладает способностью деградации токси- 2007; 5 (7): e177.
нов, которые выделяют другие бактериальные клетки. 7. Koenig J. E., Spor A., Scalfone N., Fricker A. D., Stombaugh J., Knight R. et al.
Очень важна способность LGG развиваться в пристеноч- Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome //
ной слизи и взаимодействовать с клеточными рецептора- Proc Natl Acad Sci USA. 2011; 108 (Suppl. 1): 4578–4585.
ми, оставляя в неприкосновенности клетки кишечного 8. Wong J. M., de Souza R., Kendall C. W., Emam A., Jenkins D. J. Colonic health:
эпителия. fermentation and short chain fatty acids // J Clin Gastroenterol. 2006; 40 (3):
235–243.
Начиная с 1987 г. LGG были многократно исследова- 9. Hopkins M. J., Macfarlane G. T., Furrie E., Fite A., Macfarlane S. Characterisation
ны в разноплановых клинических испытаниях и при of intestinal bacteria in infant stools using real-time PCR and northern
самых разнообразных показаниях, включая такие группы hybridisation analyses // FEMS Microbiol Ecol. 2005; 54 (1): 77–85.
пациентов, как новорожденные и недоношенные дети, 10. Gill S. R., Pop M., Deboy R. T., Eckburg P. B., Turnbaugh P. J., Samuel B S.
беременные и кормящие женщины, а также взрослые
и пожилые люди с различными заболеваниями [43]. et al. Metagenomic analysis of the human distal gut microbiome // Science.
Опубликовано несколько метаанализов, свидетельству- 2006; 312 (5778): 1355–1359.
ющих о высокой степени эффективности и безопасности 11. Rajilic-Stojanovic M., Smidt H., de Vos W. M. Diversity of the human
LGG. gastrointestinal tract microbiota revisited // Environ Microbiol. 2007;
9 (9): 2125–2136.
Как известно, КМ является метаболическим активным 12. Turroni F., Peano C., Pass D. A., Foroni E., Severgnini M., Claesson M. J. et al.
органом, и благодаря своим хорошо изученным свойствам Diversity of Bifidobacteria within the infant gut microbiota // PLoS One.
штамм LGG вносит важный вклад в состояние обменных 2012; 7 (5): e36957.
процессов, происходящих в толстой кишке. Оказывая боль-
шое влияние на модуляцию кишечной микробиоты, LGG
также выполняет ключевую роль в формировании и стиму-
ляции ассоциированной с кишечником лимфоидной ткани,
тем самым поддерживая иммунную систему организма.
По мнению ряда авторитетных исследователей, абсолютное
преобладание в составе КМ бифидобактерий и лактобацилл
представляет собой «наиболее здоровую микробную компо-
зицию».

Основные преимущества средства ПРЕМА Дуо Кидс
(Lactobacillus rhamnosus GG + B. breve BR03) заключаются
в возможности его применения у детей с первого месяца
жизни и удобная детская форма в виде легко дозируемых
капель, поскольку внутри упаковки находится стериль-

10 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru

Аллергология

13. Eckburg P. B., Bik E. M., Bernstein C. N., Purdom E., Dethlefsen L., Sargent M. 28. Isolauri E., Arvola T., Sutas Y., Moilanen E., Salminen S. Probiotics
et al. Diversity of the human intestinal microbial flora // Science. 2005; in the management of atopic eczema // Clin Exp Allergy. 2000; 30 (11):
308 (5728): 1635–1638. 1604–1610.

14. Sender R., Fuchs S., Milo R. Revised estimates for the number of human 29. Feehley T., Plunkett C. H., Bao R. Y., Hong S. M. C., Culleen E., Belda-Ferre P.
and bacteria cells in the body // PLoS Biol. 2016; 14 (8): e1002533. et al. Healthy infants harbor intestinal bacteria that protect against food
allergy // Nat Med. 2019; 25 (3): 448.
15. Qin J., Li R., Raes J., Arumugam M., Burgdorf K. S., Manichanh C. et al.
A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic 30. Johnson C. C., Ownby D. R. The infant gut bacterial microbiota
sequencing // Nature. 2010; 464 (7285): 59–65. and risk of pediatric asthma and allergic diseases // Transl Res. 2017;
179: 60–70.
16. Kaplan J. L., Shi H. N., Walker W. A. The role of microbes in developmental
immunologic programming // Pediatr Res. 2011; 69 (6): 465–72. 31. Johnson C. C., Ownby D. R. Allergies and asthma: do atopic disorders result
from inadequate immune homeostasis arising from infant gut Dysbiosis? //
17. Gaboriau-Routhiau V., Rakotobe S., Lecuyer E., Mulder I., Lan A., Expert Rev Clin Immunol. 2016; 12 (4): 379–388.
Bridonneau C. et al. The key role of segmented filamentous bacteria
in the coordinated maturation of gut helper T cell responses // 32. Azad M. B., Kozyrskyj A. L. Perinatal programming of asthma: the role
Immunity. 2009; 31 (4): 677–689. of gut microbiota // Clin Dev Immunol. 2012; 2012: 932072.

18. Mazmanian S. K., Round J. L., Kasper D. L. A microbial symbiosis factor 33. Arrieta M. C., Stiemsma L. T., Dimitriu P. A., Thorson L., Russell S.,
prevents intestinal inflammatory disease // Nature. 2008; 453 (7195): Yurist-Doutsch S. et al. Early infancy microbial and metabolic alterations
620–625. affect risk of childhood asthma // Sci Transl Med. 2015; 7 (307):
307ra152.
19. Atarashi K., Tanoue T., Shima T., Imaoka A., Kuwahara T., Momose Y. et al.
Induction of colonic regulatory T cells by indigenous Clostridium species // 34. Abrahamsson T. R., Jakobsson H. E., Andersson A. F., Bjorksten B.,
Science. 2011; 331 (6015): 337–341. Engstrand L., Jenmalm M. C. Low gut microbiota diversity in early
infancy precedes asthma at school age // Clin Exp Allergy. 2014;
20. Penders J., Thijs C., Vink C., Stelma F. F., Snijders B., Kummeling I. et al. 44 (6): 842–850.
Factors influencing the composition of the intestinal microbiota in early
infancy // Pediatrics. 2006; 118 (2): 511–521. 35. Stiemsma L. T., Arrieta M. C., Dimitriu P. A., Cheng J., Thorson L.,
Lefebvre D. L. et al. Shifts in Lachnospira and Clostridium sp. in the 3-month
21. Koenig J. E., Spor A., Scalfone N., Fricker A. D., Stombaugh J., Knight R. stool microbiome are associated with preschool age asthma // Clin Sci. 2016;
et al. Succession of microbial consortia in the developing infant gut 130 (23): 2199–2207.
microbiome // Proc Natl Acad Sci USA. 2011; 108 (Suppl 1):
4578–4585. 36. Picard C., Fioramonti J., Francois A., Robinson T., Neant F., Matuchansky C.
Review article: bifidobacteria as probiotic agents — physiological
22. Kalliomaki M., Salminen S., Arvilommi H., Kero P., Koskinen P., effects and clinical benefits // Aliment Pharmacol Ther. 2005,
Isolauri E. Probiotics in primary prevention of atopic disease: 22: 495–512.
a randomised placebocontrolled trial // Lancet. 2001; 357 (9262):
1076–1079. 37. Egan M., O’Connell Motherway M., Ventura M., van Sinderen M.
Genetics and Molecular Biology Metabolism of Sialic Acid
22. Penders J., Thijs C., van den Brandt P. A., Kummeling I., Snijders B., by Bifidobacterium breve // Environ. Microbiol 2014, 80: 14,
Stelma F. et al. Gut microbiota composition and development of atopic 4414–4426.
manifestations in infancy: the KOALA Birth Cohort Study // Gut.
2007; 56 (5): 661–667. 38. Tabbers M. M., de Milliano I., Roseboom M. G., Benninga M. A.
Is Bifidobacterium breve effective in the treatment of childhood
23. Wang M., Karlsson C., Olsson C., Adlerberth I., Wold A. E., Strachan D. P. et al. constipation? Results from a pilot study // Nutr J. 2011, 10: 19.
Reduced diversity in the early fecal microbiota of infants with atopic eczema //
J Allergy Clin Immunol. 2008; 121 (1): 129–134. 39. Mayo B. Bifidobacteria: Genomics and molecular aspects. Norfolk, UK:
Caister Academic, 2010.
24. Nylund L., Nermes M., Isolauri E., Salminen S., de Vos W. M., Satokari R.
Severity of atopic disease inversely correlates with intestinal microbiota 40. Fushinobu S. Unique Sugar Metabolic Pathways of Bifidobacteria //
diversity and butyrate-producing bacteria // Allergy. 2015; 70 (2): Bioscience, Biotechnology and Biochemistry. 2010, 74 (12),
241–244. 2374–2384.

25. Simonyte Sjodin K., Vidman L., Ryden P., West C. E. Emerging evidence 41. Захарова И. Н., Борзова Е. Ю., Симакова М. А. Lactobacillus
of the role of gut microbiota in the development of allergic diseases // rhamnosus GG: опыт применения в детской гастроэнтерологической
Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2016; 16 (4): 390–395. практике // Российский вестник перинатологии и педиатрии.
2019; 64 (6): 20–29.
26. Fujimura K. E., Sitarik A. R., Havstad S., Lin D. L., Levan S., Fadrosh D. et al.
Neonatal gut microbiota associates with childhood multisensitized atopy 42. Грибакин С. Г., Тимофеева А. Г., Боковская О. А. Пробиотик Lactobacillus
and T cell differentiation //. Nat Med. 2016; 22 (10): 1187–1191. rhamnosus GG (LGG®): что мы знаем об эффективности и безопасно-
сти? // Лечащий Врач. 2019, № 4, 92–95.
27. Ismail I. H., Boyle R. J., Licciardi P. V., Oppedisano F., Lahtinen S.,
Robins-Browne R. M. et al. Early gut colonization by Bifidobacterium breve 43. Макарова С. Г., Намазова-Баранова Л. С., Ерешко О. А., Ясаков Д. С.,
and B. catenulatum differentially modulates eczema risk in children at Садчиков П. Е. Кишечная микробиота и аллергия. Про- и пребиотики
high risk of developing allergic diseas //. Pediatr Allergy Immunol. в профилактике и лечении аллергических заболеваний //
2016; 27 (8): 838–846. Педиатрическая фармакология. 2019; 16 (1): 7–18.

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru 11

Симпозиум

Анафилаксия:
основные триггеры, клиника

И. И. Балаболкин*, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН
Д. Ш. Мачарадзе**, 1, доктор медцинских наук, профессор
А. Ю. Конищева***, кандидат медицинских наук
* ФГАУ НМИЦЗД Минздрава России, Москва
** ФГАОУ ВО РУДН, Москва
*** ФГБНУ НИИВС им. И. И. Мечникова, Москва

Резюме. Рассмотрены виды анафилаксии — тяжелой системной реакции гиперчувствительности, которая характеризуется
быстрым началом и жизнеугрожающими проблемами со стороны дыхательных путей и кровообращения. Приведены наи-
более распространенные триггеры этого состояния и клинические проявления анафилаксии.
Ключевые слова: анафилаксия, аллергическая реакция, сенсибилизация, триггеры.

Anaphylaxis: the main triggers and clinical picture

I. I. Balabolkin, D. Sh. Macharadze, A. Yu. Konischeva
Abstract. Types of anaphylaxis - severe systemic reaction of hypersensitivity characterized by rapid beginning and life-threatening problems
of respiratory tracts and blood circulation – were considered. The most wide-spread triggers of this condition and clinical manifestations
of anaphylaxis were presented.
Keywords: anaphylaxis, allergic reaction, sensibilization, triggers.

Анафилаксия (Аф) — не болезнь, а неотложное гены запускают IgE-опосредованный каскад, вызывающий
состояние — опасная для жизни человека, чаще активацию тучных клеток, что приводит к анафилактиче-
всего острая аллергическая реакция [1]. По ской реакции. Кроме того, тяжелые гипотензивные реак-
определению экспертов Всемирной аллерголо- ции, которые встречаются реже, могут происходить через
гической организации (World Allergy Organization, WAO) не-IgE-опосредованные механизмы
и Европейской академии аллергологии и клинической
иммунологии (European Academy of Allergy and Clinical За последние десятилетия распространенность Аф возрос-
Immunology, EAACI) Аф — тяжелая системная реакция ла, возможно, из-за аллергической сенсибилизации к про-
гиперчувствительности, которая характеризуется быстрым дуктам питания, особенно в педиатрической популяции,
началом и жизнеугрожающими проблемами со стороны а также из-за применения различных биологических пре-
дыхательных путей и кровообращения и обычно, но не паратов. Ежегодно в США регистрируют Аф у 30 взрослых
всегда ассоциирована с изменениями на коже и слизистых из 100 000 человек и у каждого десятого ребенка. Примерно
[1, 2]. Это быстро развивающаяся мультисистемная серьез- в 82% случаев Аф встречается у детей школьного возраста [4].
ная иммунологическая реакция, которая, если ее не лечить, В РФ данные о распространенности Аф отсутствуют.
может привести к летальному исходу из-за прогрессиру-
ющей дыхательной или сердечно-сосудистой недостаточ- Наиболее распространенные триггеры Аф — пищевые
ности [1, 3]. продукты, лекарства и яд насекомых; примерно в 20% слу-
чаев причину идентифицировать не удается [1].
Чаще всего Аф опосредуется участием IgE, когда внезапно
тучные клетки выделяют большое количество гистамина, У детей основной триггер IgE-опосредованной пищевой
а затем лейкотриены (Lt C4, Lt D4 и Lt E4). Как IgE-, так Аф — молоко, яйца, пшеница, соя, лесные орехи, арахис
и не-IgE-активация тучных клеток и базофилов запускает и рыба. Описаны случаи Аф из-за испарений при приго-
каскад, который приводит к высвобождению и продукции товлении рыбы или контакта с остатками арахиса на столе.
также других воспалительных и вазоактивных веществ: Появились также сообщения о пищевой Аф у младенцев,
триптазы, гепарина, простагландинов (PGD2, PGF2), цито- вызванной непосредственно употреблением аллергена или
кинов (например, TNF-α) и фактора активации тромбо- его попаданием через грудное молоко (типичные тригге-
цитов (PAF). При Аф эти вещества чаще всего поражают ры — коровье молоко, яйцо и арахис). У взрослых наибо-
кожную, дыхательную, сердечно-сосудистую и желудочно- лее распространенными пищевыми аллергенами являются
кишечную системы. Обычно это происходит, когда аллер- пшеница, моллюски, соя, лесной орех и рыба. Аллергия на
латекс может быть связана с перекрестной реактивностью
1 Контактная информация: [email protected] на фрукты (киви, бананы и т. п.) [1, 2].
DOI: 10.26295/OS.2020.87.40.002
Другие причины IgE-опосредованной Аф — яд перепон-
чатокрылых. Опасность представляют не локальный отек
и/или крапивница, возникшие в ответ на укус пчел (ос,
шершней), а артериальная гипотензия, которая развивается

12 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru

Аллергология

после укуса насекомых. При появлении уплотнения кожи летальные исходы являются чрезвычайно редкими. Одна из
размером > 10 см и продолжительностью > 24 часов в случае причин таких реакций — наличие желатина в вакцине (его
повторного укуса вероятность возникновения Аф составля- содержит коревая, паротитная вакцина, некоторые вакци-
ет 5%. Для сравнения: при наличии у пациента в анамнезе ны от гриппа, бешенства, ветряной оспы и т. п.), на который
Аф на укус перепончатокрылых и положительных результа- могут отреагировать больные с аллергией на него, а также на
тов кожных проб на экстракты их яда (в РФ данные аллер- мясо говядины или свинины. Хотя вакцины против кори,
гены не доступны), как минимум у 60% таких взрослых паротита и бешенства содержат незначительное количество
и 20–32% детей при повторном укусе может развиться Аф. яичного белка, детей с аллергией на него можно вакцини-
Летальная Аф на яд насекомых в 90% случаев встречается ровать без предварительного проведения им кожных проб
у взрослых (главным образом в возрасте 50–60 лет). с таким аллергеном.

Такие аллергены внешней среды, как пыльца, плесень Вакцины от коклюша, дифтерии и столбняка (АКДС,
и клещи домашней пыли, редко становятся причиной Аф. ацеллюлярная, противостолбнячная сыворотка) могут
содержать следовые (нанограммы) количества казеина,
Лекарственные средства (биологически активные веще- однако пациенты с аллергией к белкам коровьего молока
ства, например, кровь, продукты крови, антибиотики и др.) переносят их обычно без выраженных реакций.
могут вызывать аллергические реакции по любому механиз-
му гиперчувствительности. Вакцина от гепатита B содержит дрожжи, однако аллерги-
ческие реакции на них появляются редко. Вакцины, постав-
Пенициллин вызывает IgE-опосредованную Аф. У боль- ляемые во флаконах или шприцах, содержащих натураль-
ных с аллергией на пенициллин может отмечаться пере- ный каучук (например, от гепатита В, Адасель, Менактра),
крестная реактивность с другими полусинтетическими могут представлять теоретический риск развития Аф после
антибиотиками, включая монобактамы, карбапенемы их введения больным с аллергией на латекс.
и цефалоспорины.
Как известно, аллерген-специфическая иммунотера-
Описаны случаи развития как Аф, так и аллергического пия проводится в основном подкожно или сублингвально
контактного дерматита и химического ожога при использо- (СЛИТ). Очищение экстрактов аллергенов от второсте-
вании хлоргексидина. пенных и загрязняющих компонентов, стандартизация
экстрактов природных аллергенов, использование аллер-
Практически все лекарства и вещества, используемые в ане- гокомпонентов резко снижают риск развития Аф в ответ на
стезии и хирургии (включая снотворные, опиоиды, местные проводимую аллерген-иммунотерапию. При подкожном
анестетики, коллоиды и красители), могут вызывать опера- пути введения аллергенов возможны два вида реакций:
ционную Аф, но наиболее частой ее причиной являются ней- местные (покраснение, зуд и припухлости в месте инъек-
ромышечные блокаторы, антибиотики, дезинфицирующие ции) и системные (от легкого насморка или кашля до Аф).
средства и латекс. Считается, что ~60% интраоперационных Практически единичные случаи развития Аф связывают
анафилактических реакций обусловлены участием IgE, тогда с альтернативным методом — СЛИТ. Во всем мире пока-
как не-IgE-индуцированные реакции связывают с прямым затель Аф на проводимую СЛИТ оценивается как 1 случай
высвобождением медиаторов из тучных клеток и базофилов, на 100 000 000 назначений [7].
неспецифической активацией комплемента и т. п. [6].
Не-IgE-опосредованную Аф связывают с неспецифиче-
Многие опиоиды (например, морфин и тримеперидин) ской активацией тучных клеток (опиоиды, радиоконтраст-
вызывают прямое высвобождение гистамина, что проявля- ные средства, физическая нагрузка), активацией компле-
ется в виде крапивницы и выраженного зуда кожи у больных. мента (декстраны, средства для рентгена), воздействием
на метаболизм арахидоновой кислоты (НПВП).
Из коллоидов (альбумин, декстран, гетероцикл и желатин)
желатины и декстраны с наибольшей вероятностью, чем В литературе сообщается о пищевых добавках, которые
альбумин, являются причиной реакций, что можно доказать могут быть причиной Аф: эритритол, гуар, псиллиум, кар-
с помощью обнаружения IgE-антител в крови и положи- рагинан, люпин, пектин, желатин, микопротеин и специи.
тельным результатом внутрикожных проб с желатином. Что Описаны также редкие случаи анафилактоидных реакций
касается препаратов крови, при переливании замороженной на сульфиты, которых используют в качестве добавки
плазмы в 0,5% случаев возникает крапивница. (E от 220 до 227) в пищевые (вино, пиво и сидр, суше-
ные продукты, сухофрукты, свежий виноград, конфеты,
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) овощи, креветки, фруктовые и овощные соки) и косме-
по классификации EAACI могут индуцировать реак- тические продукты (лосьоны, краска для волос, антивоз-
ции гиперчувствительности, связанные с ингибированием растные кремы, увлажняющие и очищающие средства для
ЦОГ-1, или же селективные реакции, вызванные иммуноло- лица, крем вокруг глаз, моющие средства, лаки для волос,
гическими механизмами. В первую группу входят три фено- духи, румяна и т. п.). Сульфиты входят также в состав
типа заболеваний, которые развиваются в связи с приемом более чем 1000 лекарственных препаратов (аминоглико-
НПВП: обострение респираторных заболеваний; обостре- зиды, местные анестетики с адреналином, кортикостеро-
ние кожных заболеваний; крапивница/ангионевротический иды, противогрибковые кремы, метоклопрамид, витамин
отек. Другие реакции: крапивница/ангионевротический отек/ B в инъекционной форме, доксициклин и т. п.). Считается,
анафилаксия; замедленные реакции; смешанные реакции что реакции на сульфиты чаще проявляются у боль-
(кожные + респираторные симптомы) или пищезависимая ных тяжелой, стероид-зависимой бронхиальной астмой
Аф. По данным литературы НПВП не рассматриваются как (~5–13% случаев), особенно у страдающих непереносимо-
общий триггер фатальной Аф и, более того, со временем стью ацетилсалициловой кислоты/НПВП, и атопическим
у некоторых больных может развиться толерантность к ним. дерматитом.

Описаны реакции (включая Аф) на ингибиторы протонной Еще один вид Аф — так называемая идиопатическая
помпы, антигистаминные препараты, глюкокортикостеро- Аф. Этот диагноз ставится, когда причина Аф не иден-
иды, биоинженерные лекарства (омализумаб, меполизумаб).

Вакциноиндуцированная Аф встречается нечасто (напри-
мер, около 140–340 случаев регистрируют ежегодно в США),

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru 13

Симпозиум

тифицирована. Встречается примерно в 13–37% случа- пищевая Аф чаще всего возникает у больных старше
ев [8]. Патофизиология такой Аф не до конца выясне- 20–30 лет. При летальной Аф, вызванной лекарствами (бета-
на, хотя причиной ее развития могут быть неопознанные лактамные антибиотики, общий наркоз, радиоконтрастные
IgE-опосредованные аллергены. Например, описан случай препараты), факторами риска являются сердечно-сосуди-
идиопатической Аф у пациента после употребления салата стые заболевания у пациентов и пожилой возраст. При укусе
с курицей, вызванной паразитом Anisacis simplex. Еще одной жалящих насекомых – средний возраст, мужской пол, сер-
причиной «идиопатической» Аф могут быть скрытые аллер- дечно-сосудистые заболевания. Кроме того, риск Аф, в том
гены (анис, подсолнечник, сельдерей, лен, хмель, горчица, числе идиопатической, повышается у больных с реакцией
грибы, креветки, грецкий орех, кешью и др.). на укус перепончатокрылых насекомых, а также имеющих
мастоцитоз или синдром активации тучных клеток (первич-
В 1990-е гг. впервые была описана так называемая замед- ный/генетический или вторичный).
ленная Аф на красное мясо, которую врачи нередко также
принимают за идиопатическую Аф. В отличие от боль- Задержка в введении адреналина (особенно при пищевой
шинства других случаев пищевой Аф, у таких больных Аф на орехи, морепродукты, у детей — на молоко) и верти-
тяжелая реакция появляется через 3–6 часов после употре- кальное положение пациента при развитии Аф — крайне важ-
бления в пищу красного мяса и обусловлена сенсибилиза- ные причины, которые могут привести к летальному исходу
цией к аллергену — углеводному эпитопу a-gal (антигенной у больных, особенно при пищевой Аф и укусе насекомых.
детерминанте клеточной поверхности) [9].
Клиника Аф
При повторных эпизодах необъяснимой Аф в качестве
дифференциальной диагностики врачу следует иметь в виду Несмотря на различия в этиопатогенетических механиз-
системный мастоцитоз или синдром активации монокло- мах развития клинические проявления всех фенотипов Аф
нальных тучных клеток. Для подтверждения диагноза тре- (идиопатической, IgE-, не-IgE-ассоциированной) похожи
буется проведение биопсии ткани (чаще всего костного [1–3].
мозга) и наличие критериев Всемирной организации здра-
воохранения (включая повышение уровня триптазы в сыво- В недавней публикации E. Eller et al. оценили Аф с учетом
ротке крови, мутацию KIT или CD25+ на тучных клетках) 23 показателей [14]. Ее симптомы и признаки чаще всего
[9]. Во всех случаях, когда у пациента (чаще мужского пола) развиваются у больных в течение 2 часов после воздействия
после укуса перепончатокрылых развивается тяжелая гипо- аллергена, обычно в первые 30 минут при пищевой аллергии
тензия (головокружение, потеря сознания) при отсутствии и еще быстрее — при парентеральном введении лекарств
кожных высыпаний, врач должен заподозрить системный или укусах насекомых (от 15 до 5 мин). Среди симптомов Аф
мастоцитоз или синдром активации тучных клеток. наиболее часто встречаются кожные (84%), затем сердечно-
сосудистые (72%) и респираторные (68%) [1–6]. Анафилаксия
Крайне редкая форма идиопатической Аф — катамени- может развиваться при отсутствии кожных проявлений. В то
альная (или циклическая) Аф — это повторяющиеся эпи- же время респираторные или сердечно-сосудистые симптомы
зоды аллергических реакций, возникающие у женщин во являются потенциально опасными для жизни пациента [13].
время менструации, которые сопровождаются в основном
кожными и гастроинтестинальными симптомами [10]. В клинической практике врачи чаще всего оценивают
симптомы Аф по степени тяжести реакции (легкая/сред-
Бифазная анафилактическая реакция или повторные эпи- няя/тяжелая). Кроме того, тяжесть аллергической реакции
зоды Аф развиваются в течение первых 6–72 часов у некото- зависит от возраста пациента и начальных симптомов. Так,
рых больных и могут протекать в более легкой или тяжелой для взрослых более характерны кожные и сердечно-сосуди-
форме [11]. стые симптомы, а для детей — респираторные и желудочно-
кишечные. В то же время у младенцев симптомы Аф могут
Кофакторы, которые повышают риск развития Аф или сте- быть едва различимыми и часто проявляются рвотой, блед-
пень ее тяжести в целом: физическая нагрузка, острые инфек- ностью и зудом кожи, слюнотечением [15]. Гипотония как
ции, стресс, менструальный статус, употребление лекарств один из диагностических критериев вообще редко распоз-
и/или алкоголя, мастоцитоз или синдром активации кло- нается у детей, поскольку им не всегда проводят измерение
нальных тучных клеток. У детей симптомы Аф могут уси- артериального давления.
ливать инфекции верхних дыхательных путей, лихорадка,
физическая нагрузка, эмоциональный стресс, сопутствую- В целом, по заключению экспертов EAACI, диагноз Аф
щие заболевания (бронхиальная астма или рецидивирующие высоковероятен при наличии таких основных его кри-
бронхообструкции, атопический дерматит, поллиноз, масто- териев, как быстрота развития реакции (от нескольких
цитоз). Нередко бронхиальная астма и Аф могут встречаться минут до 2 ч) и вовлечение одного или нескольких органов
у больных одновременно, имитировать или ухудшать течение и систем: кожи, дыхательных путей, желудочно-кишечного
каждой из них. Этиловый спирт или рекреационные лекарства тракта, сердечно-сосудистой и нервной систем [1, 2, 6].
(например, психотропные препараты, не назначенные врачом)
способны замаскировать клинические симптомы Аф. Также Кожные симптомы включают зуд, покраснение кожи, кра-
этанол может способствовать усилению абсорбции пищевых пивницу, ангионевротический отек; гастроинтестиналь-
аллергенов из-за повышения кишечной проницаемости. ные — тошноту, боль в животе, рвоту и диарею; сердечно-
сосудистые — изменение частоты сердечных сокращений
Прием антигипертензивных препаратов (ингибиторы (от тахикардии до остановки сердца) и степень снижения
ангиотензинпревращающего фермента, бета-блокаторы) свя- артериального давления; неврологические — беспокойство,
зывают с повышенным риском развития и тяжестью течения недомогание, слабость или головокружение до полной поте-
самой Аф, однако убедительных доказательств этого нет [12]. ри сознания; респираторные — как при обструкции дыха-
тельных путей (стридор, кашель, свистящее дыхание, астма,
Основные причины, которые могут привести к фатальной цианоз, остановка дыхания) [1–6].
Аф: молодые пациенты с неконтролируемой бронхиальной
астмой, аллергия на арахис/орехи, в некоторых странах — Все же у большинства пациентов с Аф симптоматика
на коровье молоко и морепродукты/рыбу [13]. Фатальная включает вовлечение двух или более органов и систем,

14 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru

Аллергология

что увеличивает вероятность ее правильной диагностики. 6. Volcheck G., Hepner D. Identification and Management of Perioperative
С другой стороны, необходимо проведение дифференци-
альной диагностики Аф с другими заболеваниями, чей Anaphylaxis // J Allergy Clin Immunology Pract. 2019; 7: 2134–2142.
спектр чрезвычайно широк: начиная от редких (например,
моноклональной IgG-гаммопатии — синдрома системной 7. Jutel M., Agache I., Bonini S., Burks A. W., Calderon M., Canonica W. et al.
капиллярной утечки) до синдрома Мюнхгаузена. Q
International consensus on allergy immunotherapy // J Allergy Clin Immunol.
Литература
1. Muraro A., Werfel T., Hoffmann-Sommergruber K., Roberts G., Beyer K., 2015; 136: 556–568.
8. Carter M., Ruiz-Esteves K., Workman L., Lieberman P., Platts-Mills T.,
Bindslev-Jensen C., Cardona V., Dubois A., duToit G., Eigenmann P., Fernandez
Rivas M., Halken S., Hickstein L., Høst A., Knol E., Lack G., Marchisotto M. J., Metcalfe D. Identification of alpha-gal sensitivity in patients with a diagnosis
Niggemann B., Nwaru B. I., Papadopoulos N. G., Poulsen L. K., Santos A. F.,
Skypala I., Schoepfer A., van Ree R., Venter C., Worm M., Vlieg-Boerstra B., of idiopathic anaphylaxis // Allergy. 2017; 73: 1131–1134.
Panesar S., de Silva D., Soares-Weiser K., Sheikh A., Ballmer-Weber B. K.,
Nilsson C., de Jong N. W., Akdis C. A. on behalf of the EAACI Food Allergy 9. Broesby-Olsen S., Oropeza A. R., Bindslev-Jensen C. et al. Recognizing
and Anaphylaxis Guidelines Group. EAACI Food Allergy and Anaphylaxis
Guidelines. Diagnosis and management of food allergy // Allergy. 2014; mastocytosis in patients with anaphylaxis: Value of KIT D816V mutation
69: 1008–1025.
2. Simons F. E. R., Ardusso L. R. F., Dimov V. et al. World Allergy Organization analysis of peripheral blood // J. Allergy Clin. Immunol. 2015. 135. 262–264.
Anaphylaxis Guidelines: 2013 update of the evidence base // Int. Arch. Allergy
Immunol. 2013. Vol. 162. № 3. Р. 193–204. 10. Bauer С., Kampitak Т Messieh М. et al. Heterogeneity in presentation
3. Simons F. E. R., Ebisawa M., Sanchez-Borges M. et al. 2015 Update of the .,
evidence base: World Allergy Organization anaphylaxis guidelines // World
Allergy Organ. J. 2015. Vol. 8. № 1. Р. 32–38. and treatment of catamenial anaphylaxis // Ann Allergy, Asthma Immunol.
4. Khodoun M. V., Strait R., Armstrong L. et al. Identification of markers that
distinguish IgE-from IgG-mediated anaphylaxis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2013; 111: 107–111.
2011. № 108. Р. 1241–1248.
5. Muraro A. et al. The management of anaphylaxis in childhood: position paper 11. Rohacek M., Edenhofer H., Bircher A., Bingisser R. Biphasic anaphylactic
of the European academy of allergology and clinical immunology // Allergy.
2007. Vol. 62. № 8. Р. 857–871. reactions: occurrence and mortality // Allergy. 2014; 69: 791–797.
12. Tejedor-Alonso M., Farias-Aquino E., Pérez-Fernández E. et al. Relationship

Between Anaphylaxis and Use of Beta-Blockers and Angiotensin-Converting

Enzyme Inhibitors: A Systematic Review and Meta-Analysis of Observational

Studies // J Allergy Clin Immunol Pract. 2019; 7 (3): 879–897.

DOI: 10.1016/j.jaip.2018.10.042.

13. Turner Р., Jerschow Е., Umasunthar Т., Lin R., Campbell D., Boyle R. Fatal

Anaphylaxis: Mortality Rate and Risk Factors // J Allergy Clin Immunology

Pract. 2017; 5: 1169–1178.

14. Eller E., Muraro A., Dahl R., Mortz C. G., Bindslev-Jensen C. Assessing

severity of anaphylaxis: a data-driven comparison of 23 instruments //

Clin Trans Allergy. 2018; 8: 29.

15. Pouessel G., Jean-Bart C., Deschildre A. et al. Food-induced anaphylaxis

in infancy compared to preschool age: a retrospective analysis // Clin Exp

Allergy. 2019, Oct 25. DOI: 10.1111/cea.13519.

Íå çàáóäüòå îôîðìèòü ïîäïèñêó

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru Печатная версия

t Каталог Почты России

«Подписные издания»
подписной индекс: П1642

t Оформите подписку на сайте:
www.lvrach.ru/subscribe/

PDF-версия

Оформите подписку на сайте:

www.lvrach.ru/subscribe/

По всем интересующим
вопросам:

Тел.: 8 (495) 725-47-80
E-meil: [email protected]

Реклама 16+

15

Коллоквиум

Коррекция деформаций

позвоночника у детей и подростков

со спинномозговыми грыжами

И. А. Шавырин*, 1, кандидат медицинских наук
С. В. Колесов**, доктор медицинских наук
* ГБУЗ НПЦ СМПД им. В. Ф. Войно-Ясенецкого ДЗМ, Москва
** ФГБУ НМИЦ ТО им. Н. Н. Приорова Минздрава России, Москва

Резюме. Разработаны оптимальные лечебные мероприятия, направленные на улучшение результатов лечения пациентов
с нейромышечными деформациями позвоночника на фоне менингоцеле. 8 пациентам в возрасте от 3 до 17 лет с нейромы-
шечными деформациями позвоночника на фоне менингоцеле было проведено оперативное лечение, выполненное одно-
этапно — 5 больных и двухэтапно — 3 больных, 2 пациентам проведена резекция позвоночного столба (VCR). В результате
лечения коррекция сколиотической деформации в среднем составила 62%, значение грудного/грудопоясничного кифоза
после операции удалось приблизить к физиологическому (40 градусов).
Ключевые слова: нейромышечный сколиоз, менингоцеле, дорсальная коррекция и фиксация позвоночника.

Correction of vertebral deformations in children and adolescents

with spinal hernias

I. A. Shavyrin, S. V. Kolesov
Abstract. Optimum therapeutic measures aimed at improving the outcomes of patients with neuromuscular spinal deformations against
meningocele were developed. Materials and Methods: 8 patients aged 3 to 17 years with neuromuscular spinal deformations against
meningocele, surgical treatment was performed one stage — and two-five patients — three patients, two patients underwent resection
of the vertebral column (VCR). As a result of correction of scoliosis treatment an average of 62%, the value of thoracic / thoracolumbar
kyphosis after surgery could bring to the physiological (40 degrees).
Keywords: neuromuscular scoliosis, meningocele, dorsal spinal correction and fixation.

Спинномозговая грыжа — ко отмечается гидроцефалия и синдром Рис. 1. Грыжевое выпячивание
врожденный порок разви- Арнольда–Киари. spina bifida заполнено оболочками
тия нервной трубки (позво- спинного мозга — менингоцеле либо
ночника и спинного мозга), Первым этапом, по срочным показа- также включает в себя и участок
проявляющийся выпячиванием моз- ниям, проводится иссечение грыжево- спинного мозга — менингомиелоцеле
говых оболочек и содержимого позво- го мешка и пластика дефекта мозговых
ночного канала через дефект задних оболочек и паравертебральных тканей. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru
элементов позвонков. В случае дисло- Затем в случае нарастания гидроцефа-
кации элементов спинного мозга гово- лии показано проведение шунтирую-
рят о менигомиелоцеле [1]. Открытые щих операций.
расщепления позвонков сочетаются
с дисплазией спинного мозга, оболо- Как правило, пороки развития нерв-
чек и корешков (рис. 1). ной трубки сопровождаются анома-
лиями мочевыделительной системы
В случае менингомиелоцеле суще- и нарушениями функции мочевого
ствует угроза нейроинфекции. Спинно- пузыря и требуют в последующем уро-
мозговая грыжа сопровождается гру- логического этапа, направленного на
бой неврологической симптоматикой устранение данных нарушений.
в виде нижней параплегии и наруше-
нием функции тазовых органов. Неред- Пациенты с менингоцеле практи-
чески всегда имеют неврологический
1 Контактная информация: дефицит, выраженность которого
[email protected] зависит от уровня и глубины пораже-
DOI: 10.26295/OS.2020.24.62.003 ния позвоночника и спинного мозга.

Развитие деформации позвоноч-
ника при менингоцеле происходит
за счет асимметричного и снижен-
ного мышечного тонуса, нарушен-

16

Ревматология

ной иннервации паравертебральной деформации позвоночника и груд- ный баланс туловища (неудобство при
мускулатуры [8] и относится к нейро- ной клетки [4, 5]. сидении в кресле-каталке), наруше-
патическим деформациям с поражени- Основные цели хирургической кор- ние функции тазовых органов имелось
ем 2-го мотонейрона [11]. рекции деформаций позвоночника у 3 больных (37,5%).
у этих пациентов: нормализация оси
По данным Mackel с соавт. при груд- туловища во фронтальной и сагиталь- Оценка неврологического статуса
ной локализации грыжи деформация ной плоскостях, уменьшение перекоса проводилась с использованием шкалы
позвоночника развивается практиче- таза [6], предотвращение развития про- Frankel. Тип А отмечался у 3 пациен-
ски всегда, причем 85% из этих паци- лежней в области седалищных бугров. тов, тип В — у 4, а тип С наблюдался
ентов имеют деформации более 45 гра- У растущих пациентов воздерживают- у 1 больного, то есть имела место гру-
дусов [14]. Дети с поражениями на ся от проведения заднего спондилоде- бая очаговая неврологическая симпто-
уровне L4 в 60% имеют сколиотические за, проводя монтаж металлоконструк- матика, обусловленная наличием опе-
деформации, 40% из которых требуют ции с перспективой поэтапных удли- рированной спинномозговой грыжи.
оперативного лечения [20]. нений по мере роста ребенка [7, 21, 24].
Дефицит паравертебральных мяг- Предоперационное обследование
Если дефект локализуется в груд- ких тканей — распространенная про- включало обзорную и функциональ-
ном/верхнепоясничном сегментах, блема у данной категории пациентов, ную рентгенографию позвоночни-
нейрогенные деформации позвоноч- что затрудняет ушивание послеопе- ка (снимки в стандартных проекци-
ника возникают более чем в 80% слу- рационной раны, а также замедляет ях в положении пациента сидя, лежа
чаев, что статистически подтверждено заживление последней. Gomez с соавт. и в условиях тракции по оси). Большая
в ряде исследований [3, 9, 22]. применял подкожные экспандеры, часть пациентов со спинномозговой
создающие запас мягких тканей, перед грыжей (5 больных — 62,5%) имели
Деформация позвоночника у паци- стабилизацией деформации позвоноч- сочетанные пороки развития голов-
ентов с менингоцеле представля- ника металлоконструкцией [10]. ного или спинного мозга (диастема-
ет собой, как правило, С-образное Паралитические сколиозы на фоне томиелия, липомы, фибромы, терато-
искривление (тотальный сколиоз) спинномозговых грыж чаще всего мы), поэтому КТ и МРТ-исследование
грудопоясничного отдела с перекосом сопровождаются следующими после- позвоночника выполнялось у всех
таза. При грудных локализациях грыж операционными осложнениями: ды- больных.
чаще приходится встречаться с ригид- хательными нарушениями, раневой
ным кифозом грудопоясничного/пояс- и мочевой инфекцией, формированием Пациентам было проведено орто-
ничного отдела. Деформация грудной псевдоартроза костного блока [2, 16]. педохирургическое лечение: в один
клетки вызывает снижение дыха- Целью данного исследования было этап — 5 (62,5%), в два этапа — 3 (37,5%)
тельного объема и сопряжена с более улучшение результатов лечения паци- больным. Одноэтапное лечение (у детей
частой заболеваемостью бронхитами ентов с паралитическими деформаци- с ранее оперированной спинномозго-
и пневмонией [15]. ями позвоночника на фоне спинно- вой грыжей) включало стабилизацию
мозговых грыж. позвоночника металлоконструкцией,
Нехирургическое лечение включа- 2 пациентам (25%) проведена резекция
ет использование жестких корсетов Материал и методы позвоночного столба (VCR).
и индивидуальных адаптированных исследования
инвалидных кресел-каталок. Корри- Двухэтапное лечение выполнялось
гирующие корсеты применяются для Проанализированы результаты лече- пациентам, нуждавшимся в нейрохи-
замедления ухудшения деформации, ния 8 пациентов с паралитическими рургическом вмешательстве: операци-
нормализации фронтального и саги- деформациями позвоночника на фоне онная бригада нейрохирургов прово-
тального баланса [12, 13, 17]. менингоцеле. дила удаление грыжевого мешка и пла-
стику дефектов мозговых оболочек,
Применение корсетов позволяет Все пациенты имели деформации, затем в сроки от 2 до 3 месяцев про-
предотвратить нарастание сколио- сопровождавшиеся спинальными водился ортопедохирургический этап.
за и кифоза, однако при сколиотиче- дизрафиями, такими как spina bifida,
ских деформациях более 50 градусов нарушения сегментации позвонков, Хирургическая техника
по Коббу хирургическая стабилизация наличие добавочных полупозвонков,
становится необходимой [23]. синостозов ребер. Возраст пациен- Дорсальная коррекция и фиксация
тов — от 3 до 17 лет, из них мальчи-
Показания для оперативной коррек- ков — 4, девочек — 4. Максимальная позвоночника пациентам с большим
ции деформаций позвоночника у детей дуга искривления — 126 градусов на
со спинномозговыми грыжами: переднезадней спондиллограмме, потенциалом роста оснащалась узла-
• рентгенологически подтвержденное минимальная — 68 градусов, среднее
значение — 86 градусов. Мобильны- ми-коннекторами (рис. 2), которые
прогрессирование дуги более чем на ми были 2 деформации (коррекция
10 градусов в год при неэффектив- деформации при тракционном тесте позволяют проводить поэтапные удли-
ности либо невозможности исполь- на 40% и более), ригидными — 6.
зования корригирующих корсетов, Кифосколиозы с углом грудного нения системы по мере роста ребенка.
угол деформации более 50 градусов; кифоза более 40 градусов отмечались
• выраженный сагитальный/фрон- у 6 детей. В каудальном отделе у пациентов
тальный дисбаланс туловища, зна-
чительный перекос таза (> 20 граду- Жалобы при поступлении: наличие с малыми размерами тазовых костей
сов), затрудняющий обслуживание/ деформации позвоночника, нарушен-
самообслуживание ребенка, пере- (больные с гипоплазией таза и дети
движение в кресле-каталке;
• наличие нарушений со стороны сер- младше 5 лет), не позволяющими
дечно-легочной системы вследствие
использовать транспедикулярные

фиксаторы, применяли крюк Dunn-

McCarthy [19] (рис. 3).

Тотальная деформация с перекосом

таза, характерная для паралитических

сколиозов, требовала многоуровневой

фиксации от верхнегрудных позвонков

до гребней подвздошных костей в усло-

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru 17

Коллоквиум

a бв г

Рис. 2. Рентгенограммы позвоночника пациентки с множественными аномалиями Рис. 3. Фиксация таза по методике
развития позвоночника и спинного мозга до (а, в) и после (б, г) лечения. Белыми Dunn-McCarthy (иллюстрация из [18])
стрелками обозначены коннекторы, за счет которых происходит поэтапное удлинение
металлоконструкции по мере роста ребенка

aб Рис. 5. Пролежень мягких Рис. 6. Внешний вид пациентки
Рис. 4. Внешний вид (а) узла пельвик-фиксации тканей поясничной области при поступлении
и рентгенограмма каудального отдела в проекции вершины
металлоконструкции кифоза
(б) с офсетным коннектором

виях интраоперационной галотрак- с интенсивным прогрессированием В ходе операции, дорсальным досту-
ции. Фиксация таза проведена всем деформации позвоночника появились пом, после иссечения некротизиро-
8 пациентам посредством офсетных затруднения при сидении и передви- ванных мягких тканей в области про-
коннекторов (рис. 4) либо по методике жении в кресле-каталке, участились лежня, проведено субпериостальное
Dunn-McCarthy (рис. 3). острые респираторные заболевания в скелетирование паравертебральных
связи с деформацией грудной клетки мышц. Установлены транспедику-
Клинический пример и снижением показателей функции лярные винты в позвонках грудного
внешнего дыхания (40% от возрастной и поясничного отделов, проведена
Пациентка П., 7 лет, находилась нормы). Неоднократные вмешатель- расширенная ляминэктомия на четы-
на оперативном лечении в ЦИТО им. ства по устранению глубокого пролеж- рех уровнях (Th11-L2), костотранс-
Н. Н. Приорова с диагнозом: «Врожден- ня поясничной области не имели поло- верзэктомия справа на уровне Th11,
ная аномалия развития позвоночника жительного эффекта (рис. 5). дорсальная стабилизация позвоноч-
и спинного мозга, нейромышечный ника, резекция тела Th11 позвонка,
кифосколиоз 4 ст. на фоне менинго- При поступлении пациентка предъ- ремоделирование позвоночного стол-
миелорадикулоцеле, нижняя парапле- являла жалобы на наличие грубой ба на уровне грудопоясничного пере-
гия, пролежень поясничной области». кифосколиотической деформации хода (рис. 8).
позвоночника, неудобства при пере-
Из анамнеза известно, что диагноз движении в кресле-каталке, наличие В условиях созданной коррек-
«врожденная аномалия позвоночника незаживающего пролежня (рис. 6). ции проведена дорсальная фиксация
и спинного мозга» поставлен в родиль- позвоночника, передний спондилодез
ном доме. В 3-месячном возрасте про- При проведении рентгенологиче- ауторебром. При монтаже каудально-
ведено оперативное вмешательство: ского исследования выявлена грубая, го полюса конструкции, при прове-
иссечение менингомиелорадикулоцеле ригидная кифосколиотическая дефор- дении пельвик-фиксации, в правую
поясничной области, вентрикулопери- мация с углом кифоза 150 градусов подвздошную кость провели транспе-
тонеальное шунтирование. С четырех (рис. 7). дикулярный винт. Левая подвздошная
лет отмечается резкое прогрессиро- кость была истончена, что потребо-
вание кифотической деформации Учитывая ригидность и выражен- вало использования техники изгиба
с формированием глубокого пролеж- ность деформации, принято решение о дистального отдела стержня по Dunn-
ня мягких тканей в проекции верши- проведении оперативного вмешатель- McCarthy (рис. 9). В результате про-
ны кифоза. Последние 2 года в связи ства — резекции позвоночного столба
(VCR) (рис. 8).

18 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru

Ревматология

веденной коррекции кифоза появился Рис. 7. Рентгенограммы позвоночника пациентки при поступлении
запас мягких тканей в области опера- VCR — Vertebral Column Resection
тивного доступа, что позволило про-
извести ушивание раны без значитель- Показания — тяжелые ригидные деформации
ного натяжения в области ранее суще- Возможно выполнение из заднего и комбинированных доступов
ствовавшего пролежня.
Схема операции
Продолжительность операции —
5 часов 50 минут, интраоперационная Расширенная Дорсальная фиксация Передний Дорсальная
кровопотеря — 450 мл. Коррекция ляминектомия позвоночника, спондилодез ауто-, коррекция в условиях
кифотической деформации составила на нескольких уровнях, аллотрансплантат, ремоделированного
со 150 до 40 градусов, устранен саги- костотрансверзэктомия резекция тела позвонка позвоночного канала,
тальный дисбаланс туловища (рис. 10). Mesh. задний спондилодез

Пациентка активирована в сидя- Рис. 8. Схема проведения резекции позвоночного столба (иллюстрации из [25]
чем кресле-каталке на 7-е сутки после с пояснениями авторов)
вмешательства, отмечена выраженная
коррекция кифотической деформа- У одного больного отмечено после- тической терапией). У двоих детей
ции, устранение дисбаланса туловища. операционное нарушение функции произошло поверхностное нагное-
Рана зажила первичным натяжением, мочевого пузыря по типу недержа- ние послеоперационной раны. Про-
швы сняты на 14-е сутки. ния, которое регрессировало через водились перевязки с растворами
2 месяца после операции. Два паци- антисептиков, ферментно-мазевыми
При контрольном осмотре через ента в послеоперационном периоде повязками до очищения послеопе-
3 месяца: ось туловища правильная, страдали обострением хронической рационной раны. Затем выполня-
послеоперационный рубец без призна- мочевой инфекции, которое купи- лось иссечение ее краев с установкой
ков воспаления, значительно облегчи- ровано медикаментозно (специфиче- приточно-отточного дренажа, кото-
лось передвижение в кресле-каталке ской антибактериальной и уросеп- рый был удален через 3–4 дня после
и самообслуживание пациентки. По
данным рентгенограмм металлокон-
струкция стабильна, потери коррек-
ции не отмечено, родители и пациент-
ка довольны результатами лечения.

Результаты и обсуждение

В настоящем исследовании сроки
послеоперационного наблюдения
составили от 9 до 38 месяцев (в сред-
нем 24 месяца). Коррекция сколио-
тической деформации в среднем
составила 62% (с 86 до 33 градусов),
значение грудного/грудопоясничного
кифоза после операции удалось при-
близить к физиологическому (в сред-
нем 45 градусов).

Коррекция перекоса таза составила
56% (в среднем с 34 до 15 градусов).
Глобальный фронтальный баланс
уменьшился в среднем с 28 мм до 12 мм
(58%), что позволило сидячим паци-
ентам находиться в кресле-каталке
в более физиологичном положении
и испытывать меньший дискомфорт.

Нами отмечен достаточно высокий
процент послеоперационных ослож-
нений у больных с деформациями
позвоночника на фоне менингоцеле:
у 6 из 8 пациентов (75%). Это связано
с многоэтапностью лечения, дефици-
том паравертебральной мускулатуры,
не позволяющей провести адекватное
«укрывание» металлоконструкции,
недоразвитием позвонков, исключаю-
щих проведение опорных элементов
на достаточном количестве сегментов,
наличием сопутствующей урологиче-
ской инфекционной патологии.

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru 19

Коллоквиум

aб в г
Рис. 9. Рентгенограммы позвоночника до (а, в) и после (б, г) лечения

наложения вторичных швов. Перелом Заключение и выводы щееся в протяженной инструментации
эндокорректора (стержня) развил- позвоночника с фиксацией таза, нор-
ся у одного пациента через 6 меся- Лечение пациентов со спинномоз- мализует баланс туловища, внешний
цев после операции. В ходе прове- говыми грыжами не ограничивается вид и качество жизни. Проведение опе-
дения перемонтажа была восстанов- нейрохирургическим этапом. Необхо- ративных вмешательств у пациентов
лена потерянная коррекция, а также димый эффект дает только комплекс- этой группы сопряжено с более высо-
устранена нестабильность металло- ное, многоэтапное лечение с привлече- ким процентом осложнений в после-
конструкции. нием специалистов разного профиля: операционном периоде.
уролога (терапия сочетанных анома-
Ортопедохирургическое лечение у лий мочевыделительной системы и Проведение ортопедохирургического
пациентов с последствиями спинно- нарушений функции мочевого пузы- этапа лечения у этой группы пациентов
мозговых грыж подразумевает пред- ря), нейрохирурга и микрохирурга (при требует междисциплинарного врачеб-
упреждение либо устранение дефор- развивающейся гидроцефалии, прове- ного подхода, тщательного предопера-
маций позвоночника, развившихся на дении реиннервации тазовых органов), ционного планирования и подготовки,
фоне аномалий позвоночного столба ортопеда (для восстановления опор- а также специфического послеопера-
и возникающих, как правило, после ной функции позвоночника и конеч- ционного ухода. Q
появления осевых нагрузок на позво- ностей).
ночник при вертикализации пациента. Литература
Особенностью позвоночной хирургии Многоплоскостные деформации
при коррекции деформации позво- позвоночника вызывают трудности в 1. Ульрих Э. В. Аномалии позвоночника у детей
ночника у этих больных является самообслуживании пациентов, а также
использование протяженной фикса- дыхательные нарушения вследствие (руководство для врачей). СПб: Сотис, 1995. 336 с.
ции позвоночника, дополненной фик- деформации грудной клетки. 2. Anderson P. R., Puno M. R., Lovell S. L.,
сацией таза.
Хирургическое лечение кифосколио- Swayze C. R. Postoperative respiratory
зов на фоне менингоцеле, заключаю-
complications in non-idiopathic scoliosis //

Acta Anaesthesiol Scand. 1985; 29: 186–192.

aб в г д

Рис. 10. Внешний вид пациентки до (а, в) и после (б, г, д) лечения

20 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru

Ревматология

3. Banta J. V. Combined anterior and posterior fusion 11. Hsu J. D. Skeletal changes in children with 19. Odent T., Arlet V., Ouellet J., Bitan F. Kyphectomy
for spinal deformity in Myelomeningocele // Spine. neuromuscular disorders // Prog Clin Biol Res. in myelomeningocele with a modified Dunn-
1990; 15: 946–952. 1982; 101: 553–557. McCarthy technique followed by an anterior
inlayed strut graft // European Spine Journal.
4. Banta J. V., Drummond D. S., Ferguson R. L. 12. Kinsman S. L., Johnston M. V. Congenital 2004, 13 (3): 206–212.
The treatment of neuromuscular scoliosis // anomalies of the central nervous system. Nelson
Instr Course Lect. 1999; 48: 551–561. Textbook of Pediatrics. 18th ed. Philadelphia, 20. Osebold W. R., Mayfield J. K., Winter R. B.,
Pa: Saunders Elsevier; 2007: chap 592. Moe J. H. Surgical treatment of paralytic scoliosis
5. Barsdorf A. I., Sproule D. M., Kaufmann P. Scoliosis associated with myelomeningocele // J Bone Joint
surgery in children with neuromuscular disease: 13. Kotwicki T., Durmala J., Czubak J. Bracing for Surg Am. 1982; 64: 841–852.
findings from the US National Inpatient Sample, neuromuscular scoliosis: orthosis construction to
1997 to 2003 // Arch Neurol. 2010, Feb; 67 (2): improve the patient’s function // Disabil Rehabil 21. Phillips J. H., Gutheil J. P., Knapp D. R. Iliac screw
231–235. Assist Technol. 2008, May; 3 (3): 161–169. fixation in neuromuscular scoliosis // Spine. 2007;
32: 1566–1570.
6. Benson E. R., Thomson J. D., Smith B. G. et al. 14. Mackel J. L., Lindseth R. E. Scoliosis and myelo-
Results and morbidity in a consecutive series dysplasia // J Bone Joint Surg Am. 1975; 57; 1031. 22. Rodgers W. B., Williams M. S., Schwend R. M.,
of patients undergoing spinal fusion for Emans J. B. Spinal deformity in myelodysplasia.
neuromuscular scoliosis // Spine. 1998. 15. McCarthy R. E. Management of neuromuscular Correction with posterior pedicle screw
scoliosis // Orthop Clin North Am. 1999; 30: instrumentation // Spine. 1997; 22: 2435–2443.
7. Bridwell K. H., DeWald R. L., editors. The textbook 435–449.
of spinal surgery. Philadelphia, PA: Lippincott- 23. Sarwark J., Sarwahi V. New strategies and
Raven, 1997. P. 600–603. 16. Mitchell L. E., Adzick N. S., Melchionne J., decision making in the management of
Pasquariello P. S., Sutton L. N., Whitehead A. S. neuromuscular scoliosis // Orthop Clin North
8. Drummond D. S. Neuromuscular scoliosis: recent Am. 2007, Oct; 38 (4): 485–496.
concepts // J Pediatr Orthop. 1996; 16: 281–283. Spina bifida // Lancet. 2004: 364: 1885-1895.
17. Morillon S., Thumerelle C., Cuisset J. M., Santos C., 24. Teli M., Elsebaie H., Biant L., Noordeen H.
9. Geiger F., Farsch D., Carstens C. Complications of Neuromuscular scoliosis treated by segmental
scoliosis surgery in children with myelomeningocele // Matran R., Deschildre A. Effect of thoracic bracing third-generation instrumented spinal fusion //
Eur Spine J. 1999, 8: 22–26. on lung function in children with neuromuscular J Spinal Disord Tech. 2005; 18: 430–438.
disease // Ann Readapt Med Phys. 2007 Nov;
10. Gomez C., Cardoso M., Garavito S. Uso de 50 (8): 645-650. 25. Vaccaro A. R., Albert T. J. et al. Spine Surgery:
expansores tisulares en el tratamiento quirurgico 18. Morrissy R. T. Atlas of pediatric orthopaedic Tricks of the Trade. Thieme, New York, Stuttgart.
de la cifosis en pacientes con mielomeningocele // surgery. Philadelphia, PA: IB Lippincott Co, 2009; 321 p.
Acta Ortop Mex. 2008, May-Jun; 22 (3): 162–168. 1992: 181.

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru 21

Коллоквиум

Современная локальная терапия
ревматических заболеваний

Л. Н. Денисов*, 1, доктор медицинских наук
Е. С. Цветкова, кандидат медицинских наук
Н. А. Шостак**, доктор медицинских наук, профессор
Е. И. Шмидт***, кандидат медицинских наук
* ФГБНУ НИИР им. В. А. Насоновой, Москва
** ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Москва
*** ГКБ № 1 им. Н. И. Пирогова, Москва

Резюме. Представлены данные по применению лекарственных средств для локального использования при ревматических
заболеваниях, включая метод трансдермальной терапии. Приведены результаты проспективных рандомизированных
многоцентровых плацебо-контролируемых исследований.
Ключевые слова: остеоартроз коленных суставов, боли в нижней части спины, локальная терапия, эффективность, пере-
носимость.

Modern local therapy of rheumatic diseases

L. N. Denisov, E. S. Tsvetkova, N. A. Shostak, E. I. Schmidt
Abstract. The data on application of drugs for local therapy in rheumatic diseases, including transdermal therapy method were presented.
The results of prospective randomized multi-center placebo-controlled studies were given.
Keywords: knee-joint osteoarthrosis, pains in lower back, local therapy, efficiency, tolerance.

Болезни костно-мышечной системы широко рас- зарегистрирован 298 221 пациент с РА, а по данным эпиде-
пространены во всем мире. При этом остеоар- миологического исследования — около 800 000 пациентов
троз (OA) занимает лидирующее место среди всех [2, 4]. Первичная заболеваемость РА в России — 253,7 случая
заболеваний данной группы и является основной на 100 тыс. взрослого населения. Причина повышенного
причиной временной нетрудоспособности. В среднем OA внимания к заболеванию в том, что уже в течение первых
страдают почти 10% всего населения и почти 50% из них 3–5 лет от его начала у половины пациентов развивается
имеют возраст старше 50 лет. стойкая нетрудоспособность с существенным сокращением
продолжительности жизни [5].
По данным Министерства здравоохранения РФ за пери-
од с 2015 по 2016 г. в России было 3646,3 больного ОА на Хроническая боль в области позвоночника — одна из наи-
100 тыс. населения. Первичная заболеваемость ОА составляет более актуальных медицинских проблем. Наиболее частый
683,4 случая на 100 тыс. населения. В России насчитывается вариант — боль в нижней части спины (БНЧС). Она встре-
4 285 464 человека с установленным диагнозом ОА [1, 2]. чается у 9,4% населения земного шара [6]. В Западной Евро-
пе ее частота достигает 15%. В США этот показатель с 1992 г.
Основные клинические симптомы OA — это боли в суста- до 2006 г. увеличился с 3,2% до 10,2% [7]. БНЧС нередко воз-
вах разной интенсивности, что ограничивает не только никает как в пожилом, так и в молодом возрасте. У пожилых
функциональную активность, но и приводит к полной поте- людей частота БНЧС, по данным разных авторов, колеблет-
ре трудоспособности. У пожилых пациентов продолжитель- ся от 15% до 50% [8].
ность жизни в большей степени зависит от интенсивности
боли, чем от сопутствующих заболеваний [3]. Также несомненный интерес врачей вызывает патология
периартикулярных структур, которая может быть самосто-
Ревматоидный артрит (РА) — аутоиммунное ревматиче- ятельной нозологической формой или развиваться в рамках
ское заболевание неясной этиологии, которое характеризу- других ревматических заболеваний (OA и РА). В основе этих
ется хроническим эрозивным артритом (синовитом) с поли- нарушений лежит поражение сухожильно-связочного аппа-
артикулярным поражением и вовлечением внутренних рата, приводящее к возникновению локальных болевых
органов. Распространенность РА в популяции — от 0,2% до синдромов. До 60% первых визитов к ревматологу составля-
1%. Заболевание встречается во всех возрастных категориях. ют обращения по поводу поражения внесуставных мягких
Только в России по статистике за 2015–2016 гг. официально тканей [9].

1 Контактная информация: [email protected] В связи с вышеизложенным задача терапии ревматиче-
DOI: 10.26295/OS.2020.84.16.004 ских заболеваний состоит в минимизация болей и воспале-
ния в суставах и восстановлении их функций.

22 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru

Ревматология

Нестероидные противовоспалительные препараты Таблица 1
(НПВП) — наиболее часто используемые лекарственные
средства при лечении заболеваний опорно-двигательного Перечень препаратов, используемых в реальной
аппарата. Применение классических НПВП, подавляющих клинической практике
выработку как провоспалительных, так и физиологических
простагландинов, сопряжено с высоким риском развития Название Активное Лекарственная
серьезных осложнений со стороны желудочно-кишечного препарата вещество форма
тракта (НПВП-гастропатии, эрозии, язва желудка и две- Дип Рилиф
надцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотече- Финалгель Ментол 3%, ибупрофен 5% Гель
ния), сердечно-сосудистой системы (артериальная гипер- Фастум
тензия, инфаркт миокарда), почек (лекарственная нефропа- Вольтарен Пироксикам 0,5% Гель
тия) и др. [10, 11]. Долгит
Кетопрофен 2,5% Гель
Несмотря на значительный прогресс, достигнутый Диклоран Плюс
в последние годы в лечении ревматических болезней, Диклофенак 1% Эмульгель
проблема безопасности применяемых лекарственных Матарен Плюс
средств, особенно у больных пожилого возраста, выхо- Ибупрофен 5% Крем, гель
дит на первый план. Наряду с системной фармакоте-
рапией, в ревматологии широко используются средства Диклофенак 1%, Гель
локального воздействия на болевые зоны, а появление метилсалицилат 10%,
новых лекарственных средств местной аналгезии вызыва- ментол 5%
ет законный интерес.
Мелоксикам, капсаицин Мазь
Далее представлен перечень ревматических заболеваний,
при которых рекомендуется назначение локальной тера- в плазме — для минимизации системных НЛР и улучше-
пии: ния переносимости препарата [12].
• синовиты (ОА, реактивный артрит, болезнь Бехтерева,
Локальные НПВП широко применяются при ОА, однако
псориатическая артропатия, кристаллическая артропа- риск развития системных (желудочно-кишечных и кардио-
тия, травматический синовит); васкулярных) нежелательных явлений достаточно высок
• боли в нижней части спины; [13]. В связи с этим поиск средств для локальной анальге-
• теносиновиты, тендовагиниты, эпикондилиты; зии продолжается, поскольку оптимальный лекарственный
• миозиты; препарат (или метод) ни прямо, ни косвенно не должен
• периартриты; представлять опасность для пациента и требовать постоян-
• флебиты; ного медицинского наблюдения.
• посттравматические болевые синдромы;
• непереносимость перорального приема НПВП. Особый интерес представляют лечебные пластыри,
Местно применяемые НПВП в виде мазей, кремов и гелей созданные на основе нанотехнологий, в частности Нано-
должны обладать быстрым и длительным обезболивани- пласт форте (НФ), который содержит магнитный слой из
ем, выраженным терапевтическим действием, ощущени- редкоземельных металлов и нанопорошок — индуктор
ем охлаждения или согревания. Препарат для локально- длинноволнового инфракрасного излучения и обладает
го использования также должен иметь приятный запах, болеутоляющим, миорелаксирующим действием.
быстро всасываться, не оставлять следов после применения
и не требовать согревания. В связи с этим целью работы была оценка эффективности
Традиционно в состав локальных лекарственных форм системной и локальной переносимости НФ в сопоставлении
входят разные НПВП, часто используемые в клинической с пластырем-плацебо (ПЛ) у больных остеоартрозом колен-
практике, — ибупрофен, диклофенак, пироксикам, кето- ных суставов (ОА КС).
профен в концентрации от 0,5% до 5%. В отдельные лекар-
ственные препараты для местного применения к НПВП Материалы и методы исследования
добавляют ментол, метилсалицилат, капсаицин (табл. 1).
Топические НПВП можно использовать в качестве В двойное слепое двухнедельное проспективное срав-
дополнения к основному режиму терапии у пациентов нительное рандомизированное многоцентровое плацебо-
с базовой фармакологической терапией SYSADOA боль- контролируемое исследование было включено 120 пациен-
ных с ОА и иммуносупрессивным лечением препаратами тов с ОА КС I–III рентгенологической стадии по Kellgren
метотрексата, аравой и др. Топические НПВП рекоменду- и Lowrence. Условием включения в исследование было
ют раньше пероральных НПВП. Из-за меньшей системной подписание пациентом информированного согласия,
абсорбции и лучшего профиля переносимости они могут а критериями — интенсивность боли в анализируемом
быть предпочтительным методом лечения, особенно в воз- («целевом») суставе ≥ 40 мм по визуальной аналоговой
расте ≥ 75 лет, а также у пациентов с сопутствующими шкале (ВАШ), отсутствие клинически значимых наруше-
заболеваниями или повышенным риском нежелательных ний функции печени и почек, прием НПВП в стабильной
лекарственных реакций (НЛР) со стороны желудочно- дозе не менее 4 недель до исследования, адекватная ста-
кишечного тракта (ЖКТ), сердечно-сосудистой системы бильная терапия сопутствующих заболеваний. В иссле-
(ССС) или почек. Выбор топических НПВП может быть дование не включали пациентов с вторичным ОА, иными
принципиальным, поскольку хорошая адсорбция через ревматическими заболеваниями (РА, болезнью Бехтерева
кожу и накопление активного агента в ткани мишени и др.), синовитом коленных суставов, требующим вве-
важны для повышения эффективности, а низкий уровень дения кортикостероидов, тяжелыми сопутствующими
заболеваниями, поражением кожных покровов в области
коленного сустава.

Первичным критерием эффективности являлось умень-
шение боли в «целевом» коленном суставе (индекс WOMAC,
раздел А) на ≥ 50% от исходного уровня. Кроме того, в про-

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru 23

Коллоквиум

цессе исследования проводилась в динамике оценка разде- но уменьшилась утренняя скованность (рис. 3) и увеличи-
лов В и С индекса WOMAC; общая оценка лечебного эффек- лась функциональная активность (рис. 4).
та раздельно больным и врачом в мм по ВАШ, ежедневная
оценка пациентом интенсивности боли в мм по ВАШ. Общее состояние больных по субъективной оценке
(р = 0,05) и оценке врача (р = 0,01) улучшилось статисти-
Суммарная эффективность НФ оценивалась на 14-й день чески значимо. Отмена и уменьшение дозы НПВП проис-
раздельно врачом и больным по следующим градациям: 1 — ходили достоверно (р = 0,007; точный критерий Фишера)
значительное улучшение, 2 — улучшение, 3 — отсутствие чаще в группе больных, применявших активный НФ, чем
эффекта, 4 — ухудшение. Потребность в приеме НПВП кон- в группе ПЛ: у 23 и 7 пациентов соответственно, т. е. почти
тролировалась на протяжении всего исследования: рассчи- у половины больных.
тывалась суточная доза, фиксировалось уменьшение дозы
или полная отмена НПВП в связи с уменьшением интенсив- Двухфакторный ANOVA: F = 1,69; p = 0,0508
ности болевого синдрома. Гипотеза об отсутствии различий в динамике снижения боли

Переносимость НФ и ПЛ оценивалась по частоте и выра- 95% доверительные интервалы
женности (в баллах от 1 до 3) локальных и/или системных
нежелательных явлений. Статистическая обработка полу- Боль, мм 75
ченных результатов проведена с использованием приклад- 70
ных программ Statistica. 65 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
60
Результаты и их обсуждение 55 День
50
В исследование в соответствии с кодом рандомизации 45
включено 120 пациентов с ОА КС, по 60 больных в обеих 40
группах. По возрасту, продолжительности ОА, длительно- 35
сти обострения, индексу массы тела (ИМТ), интенсивности 30
боли в коленных суставах, другим клиническим параметрам 25
и общей активности болезни обе группы были полностью 20 0 1 2
сопоставимы (табл. 2).
Группа Нанопласт форте Группа плацебо
В целом в анализируемых группах преобладали женщины
(97 больных) с ОА КС II–III стадии (93,3%), продолжи- Рис. 1. Изменение интенсивности боли при ходьбе
тельностью ОА — 7,7 года и длительностью обострения — в зависимости от используемого пластыря
8,9 недели. Среднее значение ИМТ составило 29,5 кг/м2.
У 55 (73%) больных диагностирован двухсторонний ОА КС. Двухфакторный ANOVA: F = 2,69; p = 0,102
Из сопутствующих заболеваний наиболее часто (57,5%) Гипотеза об отсутствии различий между группами
отмечалась артериальная гипертензия.
95% доверительные интервалы среднего
Частота достижения 50%-го уменьшения боли (подшкала А
индекса WOMAC) в группе активного НФ была достовер- 280
но выше, чем в группе ПЛ (38,2% и 16,7% соответственно,
р = 0,013; точный критерий Фишера). Интенсивность боли 260
при ходьбе уменьшилась только при использовании актив-
ного НФ (р = 0,05; двухфакторный анализ ANOVA), причем
достоверное уменьшение боли было отмечено уже на 4-й день
применения НФ (рис. 1).

Суммарный показатель боли по индексу WOMAC в основ-
ной группе также достоверно уменьшился с 237,0 до 149,4 мм,
что свидетельствует о выраженном анальгетическом эффек-
те НФ (рис. 2). На фоне лечения в основной группе достовер-

WOMAC боль, мм 240

Таблица 2 220
Начальная характеристика WOMAC и общей оценки пациента
и врача 200

180

Показатель Начальные значения у 120 пациентов. 160
Среднее ± SD (медиана
WOMAC боль, мм 140
WOMAC скованность, мм (верхний и нижний квартили))
WOMAC функция, мм 120
WOMAC суммарно, мм 237,0 ± 87,3 (219 [175–294])
100 14
96,5 ± 48,3 (104 [58–133]) 0

973,7 ± 312,9 (861 [688–1030]) День

1208,3 ± 393,1 (1 159 [978–1406]) Группа Нанопласт форте Группа плацебо

Общая оценка пациентом, мм 58,9 ± 15,2 (58 [48–67]) Рис. 2. Изменение интенсивности боли по индексу WOMAC
в зависимости от используемого пластыря
Общая оценка врачом, мм 46,8 ± 16,2 (58 [37–57])

24 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru

Ревматология

При общей оценке эффективности НФ в основной груп- Двухфакторный ANOVA: F = 4,45; p = 0,035
пе у 82% пациентов отмечалось значительное улучшение. Гипотеза об отсутствии различий между группами
На фоне применения ПЛ в 52% случаев эффекта от лечения
не было, 5% больных оценили свое состояние как ухуд- 95% доверительные интервалы среднего
шившееся. На фоне проводимой терапии в основной груп-
пе снижение дозы НПВП зарегистрировано у 41 пациента WOMAC скованность, мм 120
(68,3%), в группе сравнения — только у 18 (30%). 110
100
В группе активного лечения все пациенты полностью 90
завершили исследование. НЛР, связанных с применением
НФ, не выявлено. У 1 пациента зарегистрировано обостре- 80
ние хронического гастрита, что исследователи не связали
с использованием НФ. В группе плацебо отмечались ОРВИ 70
(1), гипертонический криз (1), не связанные с примене-
нием пластыря-плацебо. Зарегистрированы два локальных 60
НЛР — кожный зуд слабой выраженности и аллергический
дерматит, в связи с этим пластырь-плацебо был отменен 50
на 4-й день.
40 14
Результаты применения НФ при БНЧС представлены 0
в открытом проспективном рандомизированном двойном
слепом контролируемом сравнительном исследовании День
в параллельных группах по оценке эффективности и без-
опасности пластыря НФ и пластыря ПЛ для купирования Группа Нанопласт форте Группа плацебо
болевого синдрома. В исследование включено 60 больных
с БНЧС, разделенных на две группы: 30 основная, 30 — Рис. 3. Изменение шкалы WOMAC (скованность) в зависимости
группа плацебо. Аппликация пластыря обеих форм прово- от используемого пластыря
дилась один раз в день на 12 часов. Курс терапии составил
9 дней. Двухфакторный ANOVA: F = 2,39; p = 0,112
Гипотеза об отсутствии различий между группами
Критерии включения:
• острый/обострившийся хронический первичный болевой 95% доверительные интервалы среднего

синдром в нижней части спины, имеющий рентгенологи- 1400
ческое подтверждение диагноза;
• пациенты обоего пола в возрасте от 20 до 65 лет; 1300
• небеременные, некормящие;
• понимание устной и письменной речи; 1200
• интенсивность боли в спине по ВАШ при движении
≥ 50 мм; WOMAC боль, мм 1100
• подписанное пациентом информированное согласие.
1000
Методы оценки эффективности:
• оценка интенсивности болевого синдрома в спине по ВАШ 900

в покое, мм; 800
• оценка интенсивности болевого синдрома в спине по ВАШ
700
при движении, мм.
600 14
0

День

Группа Нанопласт форте Группа плацебо

Критерии эффективности: Рис. 4. Изменение суммарного значения WOMAC в зависимости
• изменение боли в спине не менее чем на 50% от исходного от используемого пластыря

уровня по шкале ВАШ в покое и при движении; дации переносимости: очень хороший эффект, хоро-
• доля пациентов, у которых удалось купировать болевой ший эффект, удовлетворительный эффект, отсутствие
эффекта;
синдром после курсового применения пластыря; • суммарная оценка эффекта лечения по следующим гра-
• доля пациентов, у которых удалось снизить интенсив- дациям: значительное улучшение, улучшение, отсутствие
эффекта.
ность болевых ощущений после курсового применения
пластыря; Статистика
• доля пациентов, которым потребовалось/не потребова- Для количественных переменных проводился тест на
лось дополнительное назначение НПВП для снижения соответствие распределения нормальному закону с исполь-
интенсивности болевых ощущений после курсового при- зованием критериев Колмогорова–Смирнова и Шапиро–
менения пластыря. Уилка.
Для оценки динамики изменения данных, выраженных
Оценка безопасности: количественными показателями, использованы методы
• оценивалась частота и выраженность локальных и систем-

ных НЛР;
• оценка переносимости локальной терапии пластырем

Нанопласт форте/Нанопласт форте плацебо по гра-

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru 25

Коллоквиум

Таблица 3 до медиан 20 и 40 баллов по шкале ВАШ соответственно
(p < 0,05, критерий Вилкоксона). Необходимо отметить,
Клиническая Группа Нанопласт Группа Плацебо, что более выраженные изменения произошли в группе НФ
характеристика (p < 0,05, критерий Манна–Уитни).
форте, n = 30 n = 30
Интенсивность боли в покое также статистически зна-
Пол (муж./жен., %) 27/73 33/67 чимо уменьшилась к 10-му дню в группе НФ и группе ПЛ
до медиан 17 и 35 баллов по шкале ВАШ соответственно
ИМТ 30 ± 9 29 ± 8 (p < 0,05, критерий Вилкоксона). Более выраженные изме-
нения произошли во второй группе (p < 0,05, критерий
Продолжительность болевого 4 (2–10) 4 (2–10) Манна–Уитни).
эпизода, дни
Статистические результаты изменения интенсивности
Количество эпизодов боли 3 (2–6) 2 (1–10) боли в покое и при ходьбе представлены в табл. 4.
за 12 месяцев
Потребность в приеме НПВП дополнительно была ста-
С какого возраста беспокоит 34 ± 10* 40 ± 10* тистически значимо меньше в группе НФ по сравнению
боль в спине? с группой ПЛ. Медиана количества возвращенных таблеток
составила 30 — в первой группе и 24 — во второй (р < 0,05,
Возраст 47 ± 13 50 ± 11 критерий Пирсона χ2).

Примечание. * р < 0,05. Нежелательных явлений не отмечалось как в основной
группе, так и в группе сравнения.

статистического анализа: непарный t-критерий Стьюдента, Таблица 4
непараметрические критерии Манна–Уитни и Вилкоксона,
критерий χ2 Пирсона.

Результаты исследования Оценка боли Группа Нанопласт Группа плацебо,
В исследовании участвовало 60 больных БНС, по 30 паци-
ентов в обеих группах. Сравнительная характеристика боль- При движении, исходно форте, n = 30 n = 30
ных представлена в табл. 3, из которой следует, что по При движении, 10-й день
основным демографическим и клиническим параметрам В покое, исходно 70 ± 11 68 ± 9
обе группы были сопоставимы. В покое, 10-й день
В целом в анализируемых группах преобладали женщины 20 ± 9 40 ± 14
(70% больных) в среднем возрасте 49 лет с медианой продол-
жительности болевого эпизода — 4 дня. Среднее значение 62 ± 13 52 ± 15
ИМТ составило 29 кг/м2.
17 ± 9 35 ± 12

Сравнительный анализ эффективности Заключение
Уменьшение боли в спине более чем на 50% в покое Результаты проведенных исследований показали, что НФ
было выше в группе НФ, чем в группе ПЛ: 96,6% и 23,3%
соответственно (р = 0,001, критерий Пирсона χ2). Частота обладает выраженным анальгезирующим эффектом и спо-
достижения не менее чем 50% уменьшения боли в спине собствует улучшению функциональной активности у паци-
при движении выше в группе НФ, чем в группе ПЛ — ентов с болями в суставах и позвоночнике. На фоне исполь-
93,3% и 40% соответственно (р = 0,001, критерий Пир- зования пластыря статистически значительно снизилась
сона χ2). суточная потребность в НПВП.
При общей оценке эффективности лечения пациентом
в группе НФ у 36,7% больных отмечался очень хоро- Отмечалась отличная и хорошая переносимость пластыря
ший эффект и у 56,7% — хороший эффект, у 6,6% — при отсутствии в его составе лекарственных компонентов,
удовлетворительный. При общей оценке эффективности потенциально способных вызывать системные нежелатель-
лечения пациентом в группе ПЛ только у 13,3% боль- ные явления, по сравнению с пластырями, содержащими
ных отмечался очень хороший эффект и у 30% хороший анестетики и НПВП. НФ оказался эффективным и безопас-
эффект, у 40% — удовлетворительный, 16,7% больных не ным средством в комплексной терапии болезней суставов
отмечали эффекта. Согласно критерию Пирсона χ2 груп- и позвоночника, в особенности для пожилых пациентов,
пы НФ и ПЛ имели статистически значимые различия имеющих факторы риска развития нежелательных явлений
(р = 0,001). со стороны ССС и ЖКТ и противопоказания для примене-
При общей оценке эффективности лечения врачом ния НПВП. Q
в группе НФ у 40% больных отмечался очень хороший
и у 60% — хороший эффект. Соответственно в группе ПЛ Литература
у 6,7% больных эффект был очень хороший, у 46,7% —
хороший, у 33,3% — удовлетворительный, а 13,3% пациен- 1. Балабанова Р. М., Эрдес Ш. Ф. Распространенность ревматических
тов не отмечали эффекта. Согласно критерию Пирсона χ2
группы НФ и ПЛ имели статистически значимые различия заболеваний в России в 2012-2013 гг. // Научно-практическая
(р = 0,001).
Интенсивность боли при ходьбе статистически значимо ревматология. 2015; 53 (2): 120–124.
уменьшилась к 10-му дню в группе НФ и в группе ПЛ
2. Балабанова Р. М., Дубинина Т. В., Дёмина А. Б., Кричевская О. А.

Заболеваемость болезнями костно-мышечной системы в Российской

26 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru

Ревматология

Федерации за 2015–2016 гг. // Научно-практическая ревматология. 2018; 8. Leopoldino A. A., Diz J. B., Martins V. T. et al. Prevalence of low back pain
56 (1): 15–21. in older Brazilians: a systematic review with meta-analysis // Rev Bras
3. Денисов Л. Н., Цветкова Е. С., Голубев Г. Ш. и др. Алгоритм лечения Rheumatol Engl Ed. 2016, May-Jun; 56 (3): 258–269.
остеоартроза коленного сустава Европейского общества по клиническим
и экономическим аспектам остеоартроза и остеоартрита // Научно- 9. Олюнин Ю. А. Заболевания внесуставных мягких тканей — патогенез,
практическая ревматология. 2016; 54 (6): 641–653. клиника, лечение // РМЖ. 2007; 15 (26): 1–5.
4. Галушко Е. А., Большакова Т. В., Виноградова И. Б. и др. Структура
ревматических заболеваний среди взрослого населения России 10. Каратеев А. Е., Алексеева Л. И., Филатова Е. Г. и др. Обезболивающие
по данным эпидемиологического исследования (предварительные препараты в терапевтической практике. М.: ИМА ПРЕСС; 2013.
данные) // Научно-практическая ревматология. 2018; С. 136.
56 (Прил. 1): 1–29.
5. Насонов Е. Л., Каратеев Д. Е. Ревматоидный артрит. В кн.: Российские 11. Каратеев А. Е., Насонов Е. Л., Ивашкин В. Т. и др. Рациональное
клинические рекомендации. Ревматология. М.: Стар-Медиа, 2017. использование нестероидных противовоспалительных препаратов.
С.17–57. Клинические рекомендации // Научно-практическая ревматология.
6. Hoy D., March L., Brooks P. et al. The global burden of low back pain: estimates 2018; 56 (Прил. 1): 1–29.
from the Global Burden of Disease 2010 study // Ann Rheum Dis. 2014, Jun,
73 (6): 968–974. 12. Evans J. M., MacDonald T. M. Tolerability of topical NSAIDs in the elderly:
7. Freburger J. K., Holmes G. M., Agans R. P. et al. The rising prevalence of chronic do they really convey a safety advantage? // Drugs Aging. 1996. V. 9.
low back pain // Ann Intern Med. 2009, Feb 9; 189 (3): 251–258. P. 101–108.

13. Lin J., Zhang W., Jones A., Doherty M. Efficacy of topical NON-Steroidal
anti-inflammatory drugs in the treatment of osteoarthritis: meta-analysis
of randomized controlled trials // Drugs Aging. 1996. V. 9.
P. 101–108.

Реклама

6 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru

Страничка педиатра

Смеси-гидролизаты и соевые смеси
в диетотерапии детей с аллергией к белкам
коровьего молока: критерии выбора

С. Г. Грибакин*, 1, доктор медицинских наук, профессор
А. Г. Тимофеева**, кандидат медицинских наук
О. А. Боковская***
* ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва
** ФГАУ НМИЦЗД Минздрава России, Москва
*** АО «ИНФАПРИМ», Москва

Резюме. Дебютом атопических заболеваний в детском возрасте чаще всего становится пищевая аллергия (на первом
году жизни чаще это аллергия к белкам коровьего молока) и атопический дерматит (АтД) или атопическая экзема. АтД
обычно протекает в виде кожных, а АБКМ в виде кожных, гастроинтестинальных и смешанных манифестаций. Грудное
вскармливание является лучшей стратегией профилактики аллергии. При необходимости перевода ребенка на смешан-
ное или искусственное вскармливание продуктами первого выбора становятся смеси на основе частично и глубокоги-
дролизованных молочных белков. Для лечения АтД используются глубокие гидролизаты на основе сывороточных белков
или казеина, а при отсутствии их эффективности — аминокислотные смеси. Для смесей на основе изолята соевого белка
также существуют определенные показания при условии их доказанной переносимости.
Ключевые слова: непереносимость белков коровьего молока, гидролизаты белка, гипоаллергенные смеси, соевые смеси.

Protein hydrolysate and soy-based formula in dietary management for children
allergic to cow’s milk proteins: criteria for choice

S. G. Gribakin, A. G. Timofeeva, O. A. Bokovskaya
Abstract. The first manifestation of atopic diseases in infancy and early childhood is connected with cow’s milk protein allergy (CMPA)
and atopic dermatitis (AtD). CMPA is usually characterized by skin manifestations, gastrointestinal symptoms or in a mixed form.
Atopic eczema performs with skin manifestation. Breast feeding is the best strategy for allergy prevention. In necessity of bottle feeding
hypoallergenic formulas belong to the products of first line. Partial and extensive hydrolysates are intended for prevention of atopy, and
extensive ones for dietetic treatment of AtD. Amino acid formulas are purposed for most resistant and severe cases. Soya based formulas
have some particular indications as well, but only in case of their tolerance.
Keywords: cow’s milk protein intolerance, protein hydrolysates, hypoallergenic formulas, soya based formulas.

Дебютом атопических заболеваний в детском воз- и педиатры продолжают по-разному трактовать критерии
расте чаще всего становится пищевая аллергия диагностики и подходы к лечению и профилактике [1].
(ПА) и собственно атопическая экзема или атопи- Ранее считалось, что АтД является прежде всего аллерги-
ческий дерматит (АтД). Его распространенность ческим заболеванием, а в настоящее время он в большей
достигает 10–30% [1]. АтД протекает в виде кожных манифе- степени рассматривается как заболевание с нарушением
стаций и в 30% случаев, как правило, при тяжелом течении, эпидермального барьера. Существует гипотеза дуального
сочетается с пищевой аллергией, в том числе аллергией воздействия аллергенов, когда первичное проникновение
к белкам коровьего молока (АБКМ). В течение последних аллергена, в том числе белков коровьего молока, происходит
лет произошла значительная трансформация в понимании через нарушенный кожный барьер, инициируя аллерги-
этиологии и патогенеза АтД. Учитывая многообразие кли- ческое воспаление, а оральное проникновение аллергена,
нических проявлений и факторов, способствующих раз- наоборот, индуцирует выработку толерантности [2].
витию заболевания, дерматологи, аллергологи-иммунологи
ПА по-прежнему остается актуальной проблемой педи-
1 Контактная информация: [email protected] атрии, особенно у детей грудного и раннего возраста. Эта
DOI: 10.26295/OS.2020.35.10.005 актуальность прежде всего обусловлена высокой распро-
страненностью ПА в этих возрастных группах. Так, дока-
занная ПА встречается в экономически развитых странах

28 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru

Страничка педиатра

у 6–8% детей раннего возраста. Аллергические реакции что необходимо для присоединения антитела и развития
к белкам коровьего молока отмечаются у 2–6% младенцев, аллергической реакции.
преобладают IgE-зависимые механизмы [3,4]. • Смеси имеют в своем составе так называемую «фракцию
толерантности» — пептиды с молекулярной массой от 2
Из всех пищевых аллергенов, встречающихся у детей до 10 кДа, которые способствуют формированию этой
первого года жизни, наиболее значимы белки коровье- самой пищевой толерантности.
го молока (БКМ), среди которых наиболее аллерген- • Содержат до 50% лактозы, которая необходима для нор-
ны β-лактоглобулин, α-лактальбумин, бычий сывороточ- мального развития младенца.
ный альбумин, γ-глобулин, а также α- и β-казеины [5].
С одной стороны, именно раннее (в первые месяцы жизни) В настоящее время для профилактики аллергии исполь-
употребление в пищу БКМ играет важнейшую роль в раз- зуют гидролизаты сывороточных белков. Это более физио-
витии аллергической реакции к ним и формировании логично для ребенка, так как в сывороточной фракции
атопического дерматита [6], с другой — есть данные, находится подавляющее большинство незаменимых для
что раннее небольшое поступление цельномолочного младенца аминокислот.
белка в составе детских молочных смесей может ока-
зывать эффект индукции оральной толерантности [7]. Однако глубокогидролизованные смеси, созданные
Первоочередной стратегией защиты от аллергии остается изначально для лечения АтД, также оказывают профи-
грудное вскармливание, как минимум до 4–6 месяцев. лактический эффект, который может быть даже более
Исключительно грудное вскармливание само по себе, как выражен. Так, исследование GINI показало значительное
и его продолжительность, не играет существенной роли снижение риска развития АтД у детей до 15 лет с отяго-
в предотвращении, в частности, атопической экземы, щенным семейным аллергоанамнезом не только в группе
но играет протективную роль в снижении хронизации детей, которые с первого года жизни получали частичный
экземы в возрасте до 6 лет [8]. сывороточный гидролизат, но и в группе пациентов, полу-
чавших высокогидролизованную смесь на основе казеи-
Грудное молоко — уникальный продукт, который облада- на. Объяснялось это тем, что в составе данной формулы
ет всеми необходимыми для ребенка нутриентами, с одной помимо олигопептидов с низкой молекулярной массой
стороны, и содержит большое количество иммунологи- также присутствует фракция пептидов, отвечающая за
ческих факторов, в том числе уменьшающих развитие развитие пищевой толерантности. Поэтому важный вывод
пищевой сенсибилизации, — с другой. К ним относятся исследования GINI заключается в том, что невозможно
секреторный IgA, олигосахариды, нуклеотиды, макрофаги, предсказать, каким будет эффект смеси — лечебным и/или
цитокины, простагландины, лактоферрин, лизоцим и др. профилактическим, основываясь только на информации
Кроме того, присутствие в грудном молоке небольшого о субстрате гидролиза (сывороточные белки или казеин)
количества чужеродных белков, проникающих из пищи и степени гидролиза (частичный или высокий). Для пони-
матери, способствует формированию пищевой толерант- мания эффекта каждого конкретного гидролизата необ-
ности у ребенка. ходимо иметь информацию о его «пептидном профиле»,
то есть о распределении пептидов по молекулярной массе
Когда по каким-либо причинам грудное вскармливание в гидролизной смеси [9].
невозможно, детей из семей с высоким риском развития
атопических заболеваний необходимо переводить на смеси В качестве примера можно рассмотреть продукт
на основе гидролизованного белка. Гипоаллергенные Peptigen® IF-3080. Peptigen® IF-3080 представляет собой глу-
смеси на основе частично гидролизованных белков моло- бокий гидролизат сывороточных белков. 99% пептидов в его
ка, согласно действующим рекомендациям Европейской составе имеют молекулярную массу менее 3,5 кДа, в резуль-
академии аллергологии и клинической иммунологии тате чего антигенность снижена в 100 000 раз по сравнению
(European Academy of Allergy and Clinical Immunology, с БКМ, т. е. такой гидролизат не вызывает сенсибилизацию.
EAACI) 2014 г., могут использоваться у детей из группы Исследования данного продукта с глубоким гидролизом
высокого риска развития атопических заболеваний как белков, низкой остаточной антигенностью и небольшим
минимум до 4 месяцев. Пролонгированное применение количеством лактозы подтвердили, что данный продукт
гидролизованных смесей для профилактики аллергии может использоваться и в качестве профилактики, и для
у детей без клинических проявлений не имеет преимуще- диетотерапии АБКМ при ее легком течении, кожных про-
ства, так как не доказана их существенная роль в профи- явлениях [10–12].
лактике аллергии [7].
Peptigen® IF-3080 входит в состав смеси Nutrilak Premium®
Частичные гидролизаты призваны решить задачу пер- Гипоаллергенный, предназначенной для диетического про-
вичной профилактики — сформировать пищевую толе- филактического питания детей из групп риска по развитию
рантность без развития иммунологической сенсибили- пищевой аллергии с первых дней жизни. Состав смеси
зации. Группа смесей ГА является достаточно гетеро- обеспечивает нормальные показатели роста и развития
генной, так как гидролизаты у разных производителей детей первого года жизни. Особенно интересны следующие
могут значительно отличаться по степени гидролиза, нутриенты в составе формулы:
остаточной антигенности и профилю распределения пеп- • Молочный жир: составляет 25% от общего количества
тидов (ММР или молекулярно-массовому распределе-
нию). жиров смеси — легко переваривается и усваивается.
• Жирные кислоты ω-3 группы (докозагексаеновая и эйко-
В целом для всех смесей ГА характерны несколько при-
знаков: запентаеновая) — выступают в роли противовоспалитель-
• Молекулярная масса большей части пептидов в их соста- ных липидов.
• Нуклеотиды обладают иммуномодулирующим дейст-
ве не должна превышать 5 кДа. При соблюдении этого вием.
условия они не содержат двух эпитопов в своей цепи,

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru 29

Страничка педиатра

• Пребиотики (галактоолигосахариды) — селективная Смеси на основе глубокогидролизованных
среда для роста бифидофлоры в кишечнике ребенка. белков и аминокислотные смеси
для диетотерапии
• Лютеин необходим для формирования сетчатки глаза
и защиты от окислительного стресса. Продукт первого выбора для диетотерапии АБКМ —
это глубокогидролизованные смеси, их адекватно перено-
• Лактобактерии (LGG®) и бифидобактерии (BB-12®). сит большинство пациентов (90%) с IgE-опосредованными
Штаммы, имеющие подтвержденный статус безопасно- и не-IgE-опосредованными вариантами АБКМ разной сте-
сти GRAS (Управление по надзору за качеством пище- пени тяжести. При отсутствии эффекта или изначально
вых продуктов и лекарственных средств США (Food and тяжелых вариантах течения АБКМ рекомендованы амино-
Drugs Administration of the United States, FDA)) и QPS кислотные смеси [16–18].
(Европейское агентство по безопасности продуктов пита-
ния (European Food Safety Authority, EFSA)). Роль и место соевых смесей при АБКМ
у детей
Добавление в гипоаллергенные смеси L. rhamno-
sus LGG® и B. lactis (BB-12®) с целью профилактики раз- В повседневной жизни, и не только при АБКМ, в ряде
вития аллергических заболеваний – интересное и перспек- стран довольно широко применяются соевые смеси (СС).
тивное направление современной педиатрии. В настоящее Смеси на основе изолята соевого белка в течение многих
время в научной литературе существуют рекомендации по лет используются без назначения врача и без медицин-
назначению пробиотиков беременным в последнем три- ского контроля, поэтому среди клиницистов существу-
местре и кормящим женщинам из семей с отягощенным ют различные мнения об их полезности и эффектив-
аллергоанамнезом. Исследования показали, что назначе- ности.
ние пробиотиков кормящим матерям увеличивает про-
дукцию трансформирующего фактора роста β в груд- В 2003 г. в ряде стран приняли рекомендацию не
ном молоке. А это в свою очередь стимулирует синтез использовать без специальных медицинских показаний
секреторного IgA в кишечнике ребенка, что в конечном соевые смеси в питании детей ранее 6-месячного воз-
итоге предотвращает развитие пищевой сенсибилиза- раста. Причиной послужило высокое содержание фито-
ции [13, 14]. Проведенный также метаанализ 17 исследо- эстрогенов [19]. В результаты группа экспертов пришла
ваний показал, что пробиотики снижают риск развития к соглашению, что соевые смеси можно рекомендовать
пищевой аллергии у детей из семей с высокой вероятно- детям с АБКМ при условии их хорошей переносимости,
стью формирования атопических заболеваний на 23%. если ребенок не переносит (из-за вкусовых проблем) глу-
Пробиотики можно назначать пре- и постнатально. бокие гидролизаты или аминокислотные смеси. Помимо
вкусовых преимуществ соевые смеси более дешевые, чем
Несомненно, вопрос профилактики АтД и других ато- гидролизаты, что может иметь значение для бюджета
пических заболеваний при помощи пробиотиков требует семьи.
дальнейшего изучения. Большое количество вопросов оста-
ется открытыми: в каких дозах, какими курсами, пре- или До появления лечебных смесей на основе гидролизатов
постнатально, какой пробиотик является наиболее эффек- белка именно соевые смеси были единственными про-
тивным и многое другое. На все эти вопросы еще предстоит дуктами для детей с АБКМ. Однако соевый белок также
ответить. относится к распространенным аллергенам. В составе
белков сои выделены конглицинин (имеющий молеку-
Тем не менее чем больше способов профилактики ато- лярный вес 180 кДа) и глицинин (МВ 320 кДа) как
пических заболеваний будет в арсенале врачей, тем выше основные аллергены, а также ингибитор трипсина как
вероятность того, что эта цель будет достигнута. минорный аллерген. Именно эти три белка способны
вызвать аллергию на соевый белок. Большинство детей
Всегда ли идеально грудное молоко? с IgE-опосредованной АБКМ хорошо переносят соевые
смеси. Комитет по питанию Европейского общества дет-
Грудное вскармливание является наиболее предпочти- ских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов
тельным для всех детей. Однако у младенцев исключи- (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology
тельно на грудном вскармливании изредка наблюдаются and Nutrition, ESPGHAN) в 1999 г. высказал точку зре-
симптомы аллергии, по данным литературы, около 0,5% ния, что СС не являются продуктами выбора при АБКМ.
детей на ГВ может коснуться эта проблема. Это связыва- В 2000 г. Комитет по питанию Американской Академии
ют с попаданием аллергенов из рациона матери в грудное педиатрии отметил, что дети с IgE-опосредованной
молоко и возникновением аллергической реакции. В подоб- формой АБКМ могут успешно получать соевые смеси
ных случаях кормящей матери рекомендуется исключить и в качестве стартовой диетотерапии, и после диетоте-
молоко и содержащие цельномолочный белок продукты рапии с использованием смесей-гидролизатов в возрасте
из своего рациона и постараться выяснить, есть ли другие старше 6 мес [19].
продукты в ее питании, которые провоцируют аллергию
у ребенка. Только если все это не дало результата, приходит- Смеси на основе изолята соевого белка внесли весомую
ся прекращать грудное вскармливание. Например, Isolauri лепту в диетотерапию АБКМ в предшествовавшие десятиле-
и соавт. [15] рекомендуют прекращать грудное вскармлива- тия до появления смесей-гидролизатов. Несмотря на посте-
ние у детей с атопическим дерматитом лишь в тех случаях, пенное сокращение клинического использования СС, они
когда замедляются процессы роста. Кормящие грудью мате- находят применение в схеме диетотерапии у детей старше
ри детей-атопиков должны быть обследованы диетологом, 6 месяцев при отсутствии гастро-интестинальных прояв-
чтобы оценить адекватность их диеты и при необходимости лений (благодаря меньшей стоимости) при условии пред-
внести коррективы, особенно при выявленном дефиците варительного проведения клинической пробы на их хоро-
кальция. шую переносимость у данного пациента [20]. В тех семьях,

30 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru

где придерживаются принципов вегетарианства или других Страничка педиатра
религиозно-этических соображений и не употребляют коро-
вье молоко, соевые смеси служат хорошим выбором для Реклама
питания детей раннего возраста. ■ 31

Литература
1. Согласительный документ АДАИР «Атопический дерматит

у детей». 2019.
2. Love A. J. The skin as a target for prevention of the atopic march. American

College of Allergy, Asthma & Immunology, 2017.
3. Sicherer S.H. Epidemiology of food allergy. J. Allergy Clin. Immunol. 2011, 127,

594–602.
4. Koletzko S., Niggemann B., Arato A., Dias J. A., Heuschkel R., Husby S., et al.

Diagnostic approach and management of cow’s-milk protein allergy in infants
and children: ESPGHANGI Committee practical guidelines. J Pediatr
Gastroenterol Nutr. (2012) 55:221–9.
5. Herz U. Immunological basis and management of food allergy // J. Pediatr.
Gastroenterol. Nutr. 2008; 47 (Suppl. 2): 54–57.
6. Husby S. Food allergy as seen by a paediatric gastroenterologist // J. Pediatr.
Gastroenterol. Nutr. 2008; 47 (Suppl. 2): 49–52.
7. Epidemiology of Cow’s Milk Allergy // Nutrients. 2019.
8. Bala K. M. Exclusive breastfeeding in infancy and eczema diagnosis at 6 years
of age // The Journal of allergy and Clin. Immunology. 2019, Feb, vol. 143,
Issue 2, supp., p. AB124.
9. The German Infant Nutritional Intervention Study (GINI) for the preventive
effect of hydrolyzed infant formulas in infants at high risk for allergic diseases.
Design and selected results Allergologie select, Volume 1, No. 1/2017 (28-38).
10. Nentwich et al. // Klein Pediatr. 2003. 215; 275–279.
11. Nentwich et al. // Klein Pediatr. 2009. 221; 78–82.
12. Ahrens et al. // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018. 66; 822–830.
13. Nowak-Węgrzyn A., Chatchatee P. Mechanisms of Tolerance Induction //
Ann Nutr Metab. 2017; 70 (suppl. 2): 7–24.
14. Kalliomaki M., Salminen S., Poussa T. Probiotics and prevention of atopic
disease. 4-year follow-up of a randomized placebo-control trial // Lancet.
2003, 361, 1869–1871.
15. Isolauri E., Tahvanainen A., Peltola T. Breast feeding in allergic children //
J Pediatr. 1999, 134, 27–32.
16. Sampson H. A., James J. M., Bernhisel-Broadbent J. Safety of an amino acid
derived infant formula in children allergic to cow milk // Pediatric. 1992,
90, 463–465.
17. Isolauri E., Sutas Y., Makinen-Kiljunen S. Efficacy and safety of hydrolyzed
cow milk and amino acid derived formulas in infants with cow milk allergy //
J Pediatr. 1995, 127, 550–557.
18. Mc Leish C. M., MacDonald A., Booth I. W. Comparison of an elemental
with a hydrolised whey formula in intolerance to cow,s milk // Arch Dis
Child. 1995, 73, 211–215.
19. Paediatric Group Position paper position statement on use of soya

protein for infants. British Dietetic Assosiation, Birmingham,
2003. 57 p.
20. Грибакин С. Г., Боковская О. А. Соевые смеси в детском питании:
быть или не быть? // Вопросы детской диетологии. 2013, т. 11,
№ 6, 28–34.

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru

Страничка педиатра

Клинико-эпидемиологическая
характеристика кори у детей
в Астраханской области

О. Г. Кимирилова1, кандидат медицинских наук
Г. А. Харченко, доктор медицинских наук, профессор
ФГБОУ ВО Астраханский ГМУ Минздрава России, Астрахань

Резюме. Проведен анализ эпидемиологических данных и клинической симптоматики 293 случаев кори у детей в воз-
расте до 17 лет, подтвержденных методом иммуноферментного анализа. Установлено, что заболеваемость корью
в Астраханской области характеризуется вовлечением в эпидемический процесс детей в возрасте менее 1 года и в воз-
расте от 1 до 2 лет, не привитых против кори, инфицирование которых происходило в результате внутрибольничных
вспышек болезни. Дети других возрастных групп чаще инфицировались в результате заноса кори в организован-
ные детские коллективы. Причинами заболевания привитых против кори детей могут являться: нарушения правил
иммунизации, недостоверность официальных данных о вакцинации против кори. Возможно рассмотрение вопроса
о необходимости дополнительной ревакцинации против кори в возрасте 16 лет, что может способствовать элиминации
кори.
Ключевые слова: корь, дети, эпидемиология, заболеваемость, клиника, лечение.

Clinical and epidemiological characteristics of measles in children

in the Astrakhan region

O. G. Kimirilova, G. A. Kharchenko
Abstract. Analysis of epidemiological data and clinical symptoms of 293 cases of measles in children under 17 years old, confirmed
by immuno-enzyme analysis was performed. It was identified that the incidence of measles in Astrakhan region is characterized by
the involvement in the epidemic process of children aged less than 1 year and aged 1 to 2 years, not vaccinated against measles, the
infection of which occurred as a result of nosocomial outbreaks of the disease. Children of other age groups were more often infected
as a result of measles being brought into organized children’s groups. The causes of measles vaccinated children can be: violations
of immunization rules, unreliability of official data on vaccination against measles. It is possible to consider the need for additional
revaccination against measles at the age of 16 years, which can contribute to the elimination of measles.
Keywords: measles, children, epidemiology, morbidity, clinical picture, treatment.

К орь — вирусная, воздуш- корь в детстве или привитой от нее. числа больных корью до 2339 в 2013 г.
но-капельная инфекция, В последующем этот иммунитет сни- и величиной интенсивного показа-
характеризующаяся ката- жается, и дети с возраста 6–10 месяцев теля 1,6 на 100 тыс. населения [6–8].
рально-респираторным становятся восприимчивыми к кори. Заболеваемость корью регистрирова-
синдромом, интоксикацией, экзанте- При отсутствии врожденного имму- лась при наличии высокой иммун-
мой пятнисто-папулезного характера. нитета заболевание может развиваться ной прослойки, которая составляла
Восприимчивость к кори высокая во в любом возрасте и даже внутриутроб- у детей 97%, а у лиц в возрасте от
всех возрастных группах населения. но при заболевании матери корью во 18 до 35 лет 97–99%. В то же время
Дети первых 3 месяцев жизни боле- время беременности [1, 2]. В послед- во многих регионах России имелись
ют корью редко в связи с наличи- ние годы отмечается рост заболева- населенные пункты, где число вакци-
ем у них врожденного иммунитета, емости корью во многих странах нированных детей и взрослых от кори
полученного от матери, перенесшей мира, с регистрацией тяжелых форм было 93–94%, а ревакцинированных
болезни, заканчивающихся леталь- 14,9–70%, что способствовало увели-
Контактная информация: но [3–5]. чению числа восприимчивого к кори
[email protected] населения и являлось основной при-
DOI: 10.26295/OS.2020.73.99.006 В Российской Федерации наблюдал- чиной роста заболеваемости корью
ся рост заболеваемости корью в 2011– в эти годы [8, 9].
2014 гг. с прогрессивным увеличением

32 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru

Страничка педиатра

Обобщающими научными работа- общего числа больных корью за этот заболеваемости корью у детей старше
ми последних лет по вопросам эпиде- период — 663, что свидетельствует 6 месяцев может обуславливаться сни-
миологии, клиники и лечения кори у о преобладании в возрастной струк- жением напряженности врожденного
детей являются публикации [10–14]. туре взрослого населения и поддер- иммунитета. По данным НИИ вак-
Авторами указанных исследований жании им эпидемического процесса. цин и сывороток им. И. И. Мечникова
дается характеристика эпидемическо- Максимальные показатели заболевае- специфические антитела класса IgG
го процесса на разных этапах вакци- мости корью у детей регистрировались к вирусу кори в крови новорожденных
нации против кори, клинической сим- в 2013 г. (43,2) и 2014 г (67,7); со сни- детей обнаруживаются в 89,7% слу-
птоматики и лечения болезни на этапе жением в 2015–2017 гг. (от 4,1 до 0,3) чаев в титре от 1,34 ± 0,22 МЕ/мл до
элиминации инфекции, без учета эпи- и увеличением показателя с 0,3 в 2017 г. 2,73 ± 0,44 МЕ/мл. Снижение титра
демиологического неблагополучия по до 3,5 в 2018 г. на 100 тыс. детей. В 2019 г. антител во втором полугодии жизни
кори в последние годы, в том числе в АО отмечается рост заболеваемости увеличивает риск развития кори
и в 2019 г. корью в 5 раз по сравнению с 2018 г., у ребенка. Доля детей, заболевших
а общее число заболевших за период корью в возрасте от 3 до 14 лет, состав-
Целью настоящего исследования с января по апрель 2019 г. составило ляла 65 (22,2%), а от 15 до 17 лет —
было установить клинико-эпидемио- 56 человек, из которых 33 (59%) случая 25 (8,5%) случаев от общего числа
логические особенности кори у детей приходится на детей. больных. Из 293 больных корью детей
в Астраханской области за период 32 (11%) лечились на дому, а 261 (89%)
с января 2013 г. по апрель 2019 г. Из 293 детей, заболевших корью, стационарно. Контакт с больными
не было привито против кори или корью был установлен у 246 (84%)
Материал и методы не имели сведений о прививках пациентов, что позволило установить
исследования 206 (70,3%) больных, в том числе среднюю продолжительность инкуба-
105 (35,8%) в возрасте менее 1 года, ционного периода 14,3 ± 1,8 дня.
Проведен анализ 293 случаев кори не подлежащие вакцинации, с меди-
у детей в возрасте до 17 лет, подтверж- цинскими отводами — 40 (13,6%), Обратились за медицинской помо-
денных обнаружением специфических мигрирующее детское население — щью в течение 3 дней от начала болез-
антител класса IgM методом иммуно- 47 (16%), отказавшиеся от вакцина- ни 198 (67%) заболевших, а 95 (33%)
ферментного анализа (ИФА), за период ции — 14 (4,9%) случаев. В то же время на 4–5 день болезни (в начале перио-
с января 2013 по апрель 2019 г., получав- 87 (29,7%) детей, заболевших корью, да высыпания). Имевшаяся симпто-
ших амбулаторное или стационарное были вакцинированы и ревакцини- матика катарального синдрома кори
лечение. Источниками информации рованы в соответствии с календарем и интоксикации, при обращении за
являлись истории болезни пациентов, прививок. медицинской помощью, чаще рас-
лечившихся в ГБУЗ АО «Областная ценивались как проявления ОРВИ,
инфекционная клиническая больни- За период исследования было а начальные высыпания у 72 (76%) из
ца им. А. М. Ничоги» г. Астрахань, зарегистрировано 23 внутриболь- 95 пациентов как аллергическая сыпь.
амбулаторные карты больных корью за ничные вспышки и 16 заносов кори Из 293 больных корью легкая степень
этот период. По результатам анализа в дошкольные и школьные учрежде- тяжести отмечалась у 58 (19,8%), сред-
данных медицинской документации ния, с общим числом заболевших 42 нетяжелая — у 206 (70,3%), тяжелая —
планировалось установить особенно- (14,3%) и 40 (13,6%) соответственно у 29 (9,9%). Критериями степени тяже-
сти эпидемиологии и клиники кори от общего числа больных, что спо- сти болезни являлась выраженность
у детей, в период вспышек инфекции собствовало формированию очагов интоксикации: повышение температу-
в АО. с распространением инфекции. Доля ры тела до 38,5 °С при легкой степени
внебольничной кори составляла 211 тяжести, до 39 °С при среднетяжелой,
Этическая экспертиза (72%) случаев, что отличается от до 40 °С при тяжелой.
результатов [14], отмечающих пре-
Заключение Этического комитета на обладание внутрибольничных случа- Клиническая картина кори харак-
проведение исследования не запраши- ев кори — 60%. теризовалась цикличностью течения.
валось. Продолжительность катарального
Заболеваемость корью у детей в АО периода зависела от степени тяже-
Статистический анализ протекала при уровне иммунной про- сти кори и находилась в интервале
слойки у детей в возрасте 1 года — от 3,5 ± 0,6 при легких до 4,9 ± 0,7
Статистическая обработка данных 97,6% и ревакцинации в возрасте дня при тяжелых формах болезни.
проводилась с использованием пакета 6 лет — 98,4% и у лиц в возрасте от Основными симптомами катарально-
Statistica 6 (StatSoft). Количественные 18 до 35 лет — 96,8%, что не соот- го периода кори являлись лихорадка,
показатели описывали с указани- ветствовало результатам мониторинга гиперемия слизистых оболочек поло-
ем среднего арифметического значе- коллективного иммунитета к виру- сти рта, ротоглотки и конъюнктивы
ния и стандартного отклонения. Для су кори. Количество серопозитив- глаз, частота и выраженность кото-
суждения о степени достоверности ных лиц у детей в возрасте 9–10 лет рых находились в прямой зависимо-
средних величин количественных составляло 84%, 16–17 лет — 66,5%. сти от тяжести болезни (табл.). У 154
показателей определяли t-критерий Чаще болели девочки — 167 (57%) от (52,5%) больных отмечалась клиника
Стьюдента. Различия считались досто- общего числа. В возрастной струк- ларингита в виде грубого лающего
верными при p < 0,05. туре заболевших корью преобладали кашля, осиплости голоса, который
дети в возрасте 1–2 лет — 98 (33,5%) чаще встречался при тяжелых формах
Результаты исследования и менее 1 года — 105 (35,8%) случа- кори у 21 (72,4%) пациента (табл.).
ев, в том числе от 3 до 6 мес — 28 Внешний вид больного в катараль-
За период с января 2013 г. по апрель (9,5%), от 6 до 12 мес — 77 (26,3%). Рост
2019 г. в АО было зарегистрировано
293 (44,2%) случая кори у детей, от

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru 33

Страничка педиатра

Характеристика основных симптомов кори у детей, в зависимости от степени тяжести болезни Таблица

Клинический признак Легкая, Степень тяжести Тяжелая,
n = 58 n = 29
Среднетяжелая,
n = 206 39,4 ± 0,5
4,6 ± 0,8
Лихорадка, °С 37,8 ± 0,3* 38,5 ± 0,8 29 (100%)
29 (100%)
Продолжительность лихорадки, дни 2,1 ± 0,4* 3,8 ± 1,0 21 (72,4%)
14 (48,3%)
Конъюнктивит, абс., % 36 (62%) 196 (95,1%) 9 (31%)
4,9 ± 0,7
Ринит, абс., % 32 (55,2%) 189 (91,7%) 29 (100%)
29 (100%)
Ларингит, абс., % 18 (31%) 115 (55,8%) 29 (100%)
27 (93,1%)
Пятна Филатова–Коплика, абс., % 12 (20,7%) 132 (64%) 12,2 ± 1,3
9,2 ± 1,3
Энантема, абс., % 5 (8,6%) 59 (28,6%)

Продолжительность катарального периода, дни 3,5 ± 0,6 4,5 ± 1,1

Пятнисто-папулезный характер сыпи, абс., % 58 (100%) 206 (100%)

Этапность высыпания в течение 3 дней 58 (100%) 206 (100%)

Пигментация, абс., % 16 (27,6%) 186 (90,3%)

Шелушение, абс., % 2 (3,5%) 58 (28,2%)

Общая продолжительность заболевания, дни 8,6 ± 0,8* 11,4 ± 2,1

Продолжительность стационарного лечения, дни 5,6 ± 0,8* 8,9 ± 1,4

Примечание. * Достоверность показателя между легкой и тяжелой формой кори, p < 0,05.

ном периоде кори характеризовался ная рвота), а в моче определялся аце- ни и у 20 (9,7%) больных корью сред-
наличием припухлости век, слезо- тон на уровне ++ и +++. ней тяжести (табл.). Сыпь разрешалась
течением, светобоязнью, одутловато- в том же порядке, как появлялась,
стью лица. Период высыпания характеризовал- и заканчивалась отрубевидным шелу-
ся новым повышением температуры шением кожи у 87 (29,7%) из 293 боль-
Характерный признак катарально- тела, нарастанием интоксикации, мак- ных (табл.).
го периода кори — пятна Филатова– симально выраженным катаральным
Коплика определялись у 154 (55,2%) синдромом (в зависимости от степени При гладком течении кори у 233
больных, чаще при среднетяжелых тяжести кори). Появлялась сыпь пят- (80%) пациентов продолжительность
формах до 64% и только у 20,7% при нисто-папулезного характера, с четко болезни и стационарного лечения
легких формах болезни. Коревая энан- выраженной последовательностью находились в прямой зависимости от
тема на слизистых оболочках мягкого высыпания в течение 3 дней (лицо, степени тяжести (табл.). Причиной
неба имела место у 73 (25%) пациен- шея, верхняя часть туловища, затем вся негладкого течения заболевания кори
тов (табл.). У 58 (19,8%) больных при поверхность туловища и проксималь- являлись: бронхит у 24 (8,2%), пнев-
поступлении отмечалась дисфункция ные отделы рук, затем нижние конеч- мония у 9 (3%), обострение сопут-
кишечника в виде секреторной диа- ности) со склонностью к слиянию на ствующих соматических заболеваний
реи с частотой стула 5,8 ± 1,8 раза лице и туловище (табл.). у 14 (4,8%), инфекции мочевыводящих
и продолжительностью 4,2 ± 1,5 дня. путей у 7 (2,4%), стоматиты у 4 (1,4%),
У 46 (19,6%) больных среднетяжелыми Период пигментации протекал отиты у 2 (0,7%) детей.
и тяжелыми формами кори имелись типично и отмечался у 231 (78,8%) из
симптомы кетоацидоза (многократ- 293 больных, отсутствуя у 42 (72,4%) из В общем анализе крови при гладком
58 больных легкими формами болез- течении кори количество лейкоцитов

34 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru

Страничка педиатра

составляло 3,8 ± 1,2 × 109/л, лимфоци- Лечились по месту жительства. нуклеоз, коревой энцефалит и под-
тов 60,9 ± 7,5%, СОЭ 15,3 ± 3,6 мм/час. 28.03.2019 г. приехали самостоятельно твердить диагноз кори.
При осложненном течении кори лейко- в г. Астрахань.
цитоз 12,8 ± 1,6 × 109/л, нейтрофилез Лечение больных корью зависело
72,3 ± 8,2%, СОЭ 19,6 ± 3,9 мм/час. Эпидемиологический анамнез: кон- от степени тяжести болезни, наличия
такт с инфекционными больными сопутствующей патологии, развиваю-
Приводим собственные клинические не установлен, сведений о прививках щихся осложнений и предусматривало
наблюдения кори у детей, представляю- нет. Состояние тяжелое. Температура назначение:
щие интерес с клинической точки зре- тела 38,5 °С. При осмотре в приемном • постельного режима — до нормали-
ния. отделении обращала на себя внима-
ние неврологическая симптомати- зации температуры тела;
Ребенок А., возраст 2 года 4 меся- ка — заторможенность, положитель- • возрастной диеты — молочно-расти-
ца. Вакцинирована против кори в воз- ные симптомы Кернига и ригидности
расте 12 месяцев. Заболела 22.03.2019 г. мышц затылка. На коже лица, туло- тельная с достаточным количеством
(кашель, насморк, повышение тем- вища, конечностей угасающая пят- жидкости, механически и химиче-
пературы тела до 38 °С). Направлена нисто-папулезная сыпь. Зев бледно- ски щадящая;
на стационарное лечение 26.03.2019 г. розовый, слизистые оболочки полости • обильного питья (чай, кипяченая
с диагнозом ОРВИ. При поступлении рта чистые. АД 100/60 мм рт. ст. Число вода, фруктовые соки, кисели, ком-
температура тела 39 °С, ринит, конъ- дыханий 19 в 1 мин. Аускультативно поты);
юнктивит, гиперемия ротоглотки. дыхание жесткое, проводится по всем • гигиенического ухода за кожей, сли-
Слизистые оболочки щек гипереми- полям, хрипов нет. Пульс 86 в 1 мин, зистыми полости рта, глаз, туалета
рованы, рыхлые с единичными, серо- удовлетворительных качеств. Тоны носа, ушей: промывания глаз водой
вато-белыми наложениями размером сердца умеренно приглушены. Рвоты или 2% раствором соды, затем зака-
до 1–2 мм, что позволило заподозрить нет. Живот мягкий, безболезненный. пывания раствора ретинола ацетата
у ребенка наличие кори. 27.03.2019 г. Печень, селезенка не пальпируются. в масле по 1–2 капли 3–4 раза в день.
на лице появилась пятнисто-папу- Общий анализ крови: эритроциты Нос прочищается и закапывается
лезная сыпь с последующим распро- 3,85 × 1012/л, гемоглобин — 105 г/л, вазелиновым маслом по 1–2 капли
странением на туловище и конечно- лейкоциты — 4,5 × 109/л, нейтро- 3–4 раза в день;
сти в течение 3 дней. Пигментация на филы — 87%, лимфоциты — 11%, • 20% раствора Сульфацил натрия по
месте сыпи появилась на 5-й день от моноциты — 2%. СОЭ — 25 мм/час. 2–3 капли 3 раза в день (при конъ-
начала высыпания, и последователь- Атипичные мононуклеары в общем юнктивите);
ность ее развития проходила типич- анализе крови отсутствовали. При • сосудосуживающих средств в нос:
но (лицо, туловище, конечности). люмбальной пункции спинномоз- Тизин, Галазолин;
Общий анализ крови от 27.03.19 г.: говая жидкость вытекала частыми • Амброксола (сироп) — детям в воз-
гемоглобин — 117 г/л, эритроциты — каплями, цвет — прозрачный. Белок расте от 2 до 6 лет по 1,25 мл сиропа
3,8 × 1012/л, лейкоциты — 3,9 × 109/л, ликвора — 0,066 г/л, цитоз — 5 кле- 2–3 раза в день; 6–12 лет по 2,5 мл
нейтрофилы — 31%, лимфоциты — ток (лимфоциты). Результаты ИФА на 3 раза в сутки; старше 12 лет по 5 мл
64%, моноциты — 4%, СОЭ — 8 мм/час. инфекционный мононуклеоз — отри- 2–3 раза в день;
Анализ крови на IgM к вирусу кори от цательные, корь — положительные • антипиретиков при температуре тела
28.03.19 г. — положительный. Общая (обнаружены специфические анти- выше 38,5 °С (парацетамол в разовой
продолжительность лихорадки состав- тела класса IgM). Ребенку проводи- дозе 10–15 мг/кг, ибупрофен в разо-
ляла 5 дней, катарального периода — лась интенсивная терапия в условиях вой дозе 5–10 мг/кг);
6 дней, болезни — 12 дней, стационар- реанимационного отделения (дезин- • антигистаминных препаратов:
ного лечения — 7 дней. токсикация с дегидратацией, анти- Фенкарол — внутрь после еды детям
биотик — цефепим, иммуностимули- до 3 лет — 0,005 г 2–3 раза в день, от
Заключительный диагноз: «Корь, рующие средства). Приведенная выше 3 до 7 лет 0,01 г — 2 раза в день, от 7
типичная среднетяжелая форма, глад- неврологическая симптоматика была до 12 лет — 0,01–0,015 г, старше 12 лет
кое течение». купирована в течение 2 суток. Ребенок 0,025 г — 2–3 раза в день. Фенистил —
выписан с выздоровлением на 15-й по 10 капель детям в возрасте с 1 до 3
В приведенном примере диагноз день от начала болезни. лет и по 20 капель в возрасте старше
кори мог быть заподозрен при пер- 3 лет;
вичном обращении к врачу, так как Заключительный диагноз: «Корь, • в качестве препарата, оказывающе-
имелся практически весь комплекс типичная, тяжелая. Энцефалическая го воздействие на вирус кори, при
симптомов, характерных для катараль- реакция». среднетяжелых (у детей в возрасте
ного периода кори (гиперемия рото- до 2 лет) и тяжелых формах кори
глотки, ринит, конъюнктивит, пятна Приведенное наблюдение свиде- (независимо от возраста) применяли
Филатова–Коплика). тельствует о сложностях диагностики Виферон в свечах детям в возрасте до
кори и дифференциации ее с другими 7 лет — по 1 свече (150 000 МЕ); стар-
Ребенок К., возраст 4 года. Поступил заболеваниями, сопровождающимися ше 7 лет — по 1 свече (500 000 МЕ)
в ГБУЗ АО ОИКБ им. А. М. Ничоги синдромом экзантемы и неврологи- 2 раза в день в течение 5–7 дней;
г. Астрахань из Республики Казахстан ческой симптоматикой. Однако уже • инфузионной терапии с внутривен-
с направительным диагнозом «инфек- при осмотре в приемном отделении ным капельным введением колло-
ционный мононуклеоз». установлено наличие пигментации, идных и глюкозосолевых растворов
характерной для кори, а исследование в объеме 40–60 мл/кг/сут — прово-
Из анамнеза было установлено, что ликвора и результаты ИФА позволи- дилась при тяжелых и осложненных
ребенок заболел 20.03.2019 г., повы- ли исключить инфекционный моно- формах кори;
силась температура тела до 39,5 °С,
отмечалась головная боль. 24.03.2019 г.
на лице и туловище появилась сыпь.

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru 35

Страничка педиатра

• при тяжелых осложненных формах витых протекала типично с преобла- of Infectious Diseases, Oxford University Press.
кори в комплексной терапии (по данием среднетяжелых форм у 70,3% 2011; 204; 14–17.
показаниям) использовали имму- больных. 5. Тимченко В. Н., Каплина Т. А.. Бунина О. В.,
ноглобулин человека нормальный Леонтьева О. А., Хакизимана Е. В., Тимофеева Е.
для внутримышечного (в/м) введе- Симптом Филатова–Коплика, В. Актуальные проблемы коревой инфекции //
ния из расчета 0,2 мл/кг или имму- несмотря на его обнаружение только Педиатр. 2017; 3 (8): 120–129.
ноглобулин для внутривенного (в/в) у 54% больных, остается основным 6. Тихонова Н. Т., Герасимова А. Г., Цвиркун О. В.,
введения (Габриглобин) из расчета признаком диагностики кори в ката- Ежлова Е. Б., Шульга С. В., Мамаева Т. А.,
3–5 мл/кг/сут, курсом 2–3 введения ральном периоде болезни, а пигмен- Тураева Н. В. Причины роста заболеваемости
(1 раз в сутки); тация — признаком перенесенного корью в России в период элиминации
заболевания. инфекции // Педиатрия. 2013; 1 (93): 9–14.
• антибактериальная терапия назна- 7. Ерёмушкина Я. М., Вдовина Е. Т., Котив С. И.,
чалась при тяжелых формах и ослож- Особенности коревой сыпи (после- Кускова Т. К. Алгоритм диагностики кори
нениях кори, независимо от возраста довательное появление в течение в сложной эпидемической ситуации. Анализ
больного: детям до 2 лет с неблаго- 3 дней, пигментация) в сочетании клинических данных // Инфекционные
приятным преморбидным фоном, с основными симптомами катараль- болезни. 2015; 4: 76–82.
а также детям в возрасте до 1 года — ного периода болезни и эпидемиоло- 8. Липатов Д. А. Анализ заболеваемости корью
при кори средней тяжести. Чаще гическими данными позволяют диа- в Российской Федерации в 2016 году
применяли: амоксициллин (Флемок- гностировать корь и исключить дру- и основные направления деятельности
син Солютаб) внутрь в дозе 30– гие заболевания, протекающие с син- по ее профилактике // Мед. статистика
60 мг/кг/сут; в/м и в/в в дозе 50– дромом экзантемы. и оргметодработа в учреждениях здравоохра-
100 мг/кг/сут в 3 приема; Кефзол, нения. 2017; 9: 21–25.
цефотаксим, цефтазидим из расчета Учитывая эпидемическую ситуа- 9. Алешкин В. А., Тихонова Н. Т., Герасимова А.
50–100 мг/кг/сут); цию по кори в последние годы, воз- Г. Проблемы на пути достижения элимина-
можно рассмотрение вопроса о необ- ции кори в Российской Федерации // Журнал
• при наличии постинфекционной ходимости дополнительной ревакци- микробиологии, эпидемиологии и иммуноби-
астении назначали адаптогены рас- нации против кори в возрасте 16 лет, ологии. 2016; 5: 29–34.
тительного происхождения: элеу- что в сочетании с плановой двукрат- 10. Keegan R., Dabbagh A., Strebel P. M., Cochi S. L.
терококк, сироп эхинацеи, аралии, ной иммунизацией против кори детей Comparing measles with previous eradication
настойка женьшеня. Витамины (95%), серологическим контролем programs: enabling and constraining factors //
группы В и С в возрастных дозах. иммунитета у привитых может способ- The Journal of Infectious Diseases, Oxford
ствовать элиминации кори. University Press. 2011; 204: 54–61.
Выводы 11. Levin A., Burgess C., Garrison L. P. Global
Включение пациентов в груп- eradication of measles: an epidemiologic and
Заболеваемость корью детей в АО пу исследования проводилось при economic evaluation // The Journal of Infectious
характеризуется вовлечением в эпи- наличии добровольного, инфор- Diseases, Oxford University Press. 2011;
демический процесс детей в возрасте мированного согласия законного 204: 98–106.
менее 1 года (36%) и в возрасте от 1 до представителя ребенка на медицин- 12. Тимченко В. Н., Павлова Е. Б., Бунина О. В.
2 лет (33% от общего числа заболев- ское вмешательство в соответствии
ших корью детей), непривитых против со ст. 20, 22 Федерального Закона Клинико-иммунологическая эволюция
кори, инфицирование которых проис- № 323 «Об основах охраны здоровья и современная терапия кори у детей //
ходило в результате внутрибольнич- граждан Российской Федерации» от Журнал инфектологии. 2015; 1: 39–46.
ных вспышек кори. Дети других воз- 21.11.2011 г. ■ 13. Цвиркун О. В., Тихонов Н. Т., Ющенко Г. В.,
растных групп чаще инфицировались Герасимова А. Г. Эпидемический процесс
в результате заноса кори в организо- Литература кори в разные периоды ее вакцинопрофилак-
ванные детские коллективы, с форми- тики // Эпидемиология и вакцинопрофилак-
рованием очагов кори с распростране- 1. Moss W. J., Griffin D. E. Measles // Lancet. 2012; тика. 2015; 2 (8): 80–87.
нием инфекции, как следствие несво- 14. Мазанкова Л. Н., Беляева Н. М., Горбунов С. Г.,
евременного выявления и изоляции 14 (379): 153–164. Нестерина И. Ф. Корь у детей и взрослых
больных. на этапе элиминации. Уч. пособие.
2. Тимченко В. Н., Чернова Т. М., Булина О. В., М.: МЕДпресс-информ, 2018. 68 с.
Основными причинами отсутствия
вакцинации у детей в возрасте от 1 до Павлова Е. Б., Назарова А. Н., Леоничева О. А.,
17 лет, заболевших корью, являются
медицинские отводы (14%), отказ от Тимофеева Е. В. Корь у детей раннего
вакцинации (5%).
возраста // Детские инфекции. 2015; 2;
Причинами заболевания приви-
тых против кори детей могут являть- 52–58.
ся: нарушения правил иммунизации,
недостоверность официальных дан- 3. Health Organization. Meeting of the Strategic
ных о вакцинации против кори.
Advisory Group of Experts on Immunization,
Корь у детей всех возрастных
групп, как привитых, так и непри- November 2010 — summary, conclusions,

recommendation // Wkly Epidemiol Rec. 2011;

86; 1–16.

4. Сhristi A. S., Gay A. The measles initiative:

moving toward measles e adication // The Journal

36 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru

Актуальная тема

Иммунологические аспекты
эндометриоза: обзор литературы

Л. В. Адамян, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН
К. Н. Арсланян, кандидат медицинских наук
О. Н. Логинова1, кандидат медицинских наук
Л. М. Манукян
Э. И. Харченко, кандидат медицинских наук
ФГБОУ ВО МГМСУ им. А. И. Евдокимова Минздрава России, Москва

Резюме. Обзор направлен на то, чтобы свести воедино современное понимание патогенеза эндометриоза с особым акцентом
на механизмы, лежащие в основе васкуляризации очагов поражения, и вклад иммунных факторов в формирования очага
эндометриоза. Также проведен обзор роли гормонов, иммунных клеток и цитокинов в формировании эндометриоза и вари-
анты фармакологической терапии.
Ключевые слова: эндометриоз, иммунологические аспекты, факторы роста, цитокины, интерлейкины.

Immunological aspects of endometriosis: review of the literature

L. V. Adamyan, K. N. Arslanyan, O. N. Loginova, L. M. Manukyan, E. I. Kharchenko
Abstract. The review aims to bring together the current understanding regarding the pathogenesis of endometriosis with specific focus on
mechanisms behind vascularization of the lesions and the contribution of immune factors in facilitating lesion formation and development.
The role of hormones, immune cells, and cytokine signaling is highlighted, in addition to discussing the current pharmaceutical options
available for management of pain symptoms in women with endometriosis.
Keywords: endometriosis, immunological aspects, growth factors, cytokines, interleukins.

Эндометриоз — это гинекологическое заболева- гической абляции очагов заставляет исследователей искать
ние, характеризующееся ростом эндометриопо- другие терапевтические средства, которые могут эффек-
добных тканей внутри и снаружи полости малого тивно лечить эндометриоз, снижать симптомы заболевания
таза. Почти у 50% подростков с трудноизлечимой и излечивать от болезни.
дисменореей или тазовыми болями и у 4% женщин, пере-
несших перевязку маточных труб, диагностируется эндо- В настоящем обзоре мы обобщили современные знания
метриоз [1]. Хорошо известно, что многие женщины имеют о патогенезе эндометриоза, уделяя особое внимание меха-
задержку в диагностике эндометриоза, несмотря на наличие низмам васкуляризации очага поражения и вкладу иммун-
выраженной дисменореи и другой сопутствующей симпто- ных факторов в его развитие. Мы также провели анализ
матики, начинающейся в молодом возрасте [2]. Важным данных о резистентности к прогестерону и роли эстрадиола
фактором, способствующим задержке диагностики, явля- в патогенезе эндометриоза. Также уделено внимание фарма-
ется отсутствие неинвазивных методов выявления эндоме- кологическим возможностям в лечении эндометриоза.
триоза. Несмотря на то, что эндометриоз может протекать
бессимптомно, хронические тазовые боли, усиливающие- Современные теории об установлении поражения
ся в период менструации, а также бесплодие побуждают эндометрия
женщин обратиться за помощью. Основываясь на научных
доказательствах того, что эндометриоз является эстроген- Наиболее общепринятой теорией патогенеза эндометрио-
зависимым заболеванием, современные фармацевтические за является теория ретроградных менструаций Сэмпсона.
вмешательства фокусируются на ингибировании эстроге- Эта теория предполагает, что жизнеспособная эндометрио-
на с помощью либо использования контрацептивов, либо идная ткань распространяется в брюшную полость через
использования препаратов, которые ингибируют секрецию фаллопиевы трубы во время менструации и впоследствии
эстрогена яичниками. Эти препараты эффективны в сни- имплантируется в брюшную ткань или органы малого таза
жении боли и уменьшении эндометриодных поражений [3, 4]. Хотя эндометриоз диагностируется только у 1–10%
в некоторой степени. Однако высокая частота рецидивов женщин, установлено, что у 76–90% здоровых женщин
эндометриоза после медикаментозного лечения или хирур- наблюдаются ретроградные менструации, что видно при
лапароскопии в менструальный или перименструальный
1 Контактная информация: [email protected] период [5, 6]. В то время как повышенный менструальный
DOI: 10.26295/OS.2020.29.10.007 отток у женщин с эндометриозом может предрасполагать
их к развитию эндометриоза, вполне вероятно, что жен-
щины с эндометриозом имеют особенности генетических,
иммунологических или биохимических факторов, кото-

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru 37

Актуальная тема

рые способствуют развитию эндометриоза. Доказательства вать патогенезу эндометриоза. В одном эксперименте гис-
теории Сэмпсона исходят от женщин со стенозом шейки терэктомированных трансгенных мышей LacZ эксперимен-
матки и другими врожденными препятствиями оттока. Эти тально индуцировали с перитонеальным эндометриозом,
женщины имеют повышенный риск развития эндометриоза а затем проводили трансплантацию костного мозга с клет-
[7, 8]. Это наблюдение было повторено в бабуиновой моде- ками от трансгенной мыши LacZ. Затем в эктопическом
ли эндометриоза с экспериментально индуцированным очаге были обнаружены клетки, экспрессирующие LacZ,
стенозом шейки матки [9], возможно, из-за увеличения что свидетельствует о потенциальном участии стволовых
ретроградной менструации. Кроме того, было показано, что клеток костного мозга в возникновении и персистенции
внутрибрюшинное введение менструального эндометрия заболевания [15]. Теория стволовых клеток предлагает объ-
успешно индуцирует перитонеальный эндометриоз в моде- яснение исключений, которые другие теории не могут пред-
ли бабуина, причем у 3 из 4 бабуинов в исследовании было ложить, и демонстрирует большой потенциал как теория,
показано лапароскопически подтвержденное прогрессиро- описывающая патогенез эндометриоза.
вание поражения через 12 месяцев [10]. Несмотря на много-
численные доказательства, подтверждающие эту теорию, После транслокации эндометриальной ткани в брюшную
случаи эндометриоза у пременархеальных девочек, ново- полость фрагменты эндометрия должны пережить защит-
рожденных и мужчин требуют вторичного объяснения [11]. ные силы организма, прикрепиться к поверхности, а затем
вторгнуться и модифицировать брюшную оболочку, чтобы
Теория целомической метаплазии говорит о том, что установить повреждение. Показано, что эутопический эндо-
эндометриоз возникает из-за метаплазии клеток, высти- метрий женщин с эндометриозом значительно отличается
лающих висцеральную и брюшную брюшину, после раз- от здоровых контрольных показателей. Эутопические эндо-
личных гормональных, экологических или инфекцион- метриальные клетки женщин с эндометриозом не только
ных стимулов. В основе этой теории лежат эмбриологиче- более устойчивы к клеточно-опосредованной иммунной
ские исследования, показывающие, что брюшная, тазовая атаке [16], но и обладают повышенной пролиферативной
и грудная брюшина, мюллеровы протоки и зародышевый способностью [17] и повышенной экспрессией аромата-
эпителий яичника происходят из эпителия целомической зы, что приводит к повышению концентрации эстрогенов,
стенки. Поскольку клеточный материал, который вклю- опосредованных простагландином Е2 [18]. Эти изменения
чает брюшину и эндометрий, имеет общее эмбриональное могут быть результатом наследственных или приобретен-
происхождение, то есть целомический эпителий, суще- ных генетических факторов. Исследования показывают,
ствует вероятность того, что вышеупомянутые стимулы что риск развития эндометриоза примерно в шесть раз
могут вызвать трансформацию брюшины в эндотелиальные выше, когда у женщины есть родственник первой степени
типы клеток. Эта теория может дать объяснение выше- с тяжелой формой эндометриоза [19]. У женщин с эндоме-
упомянутым случаям эндометриоза, которые неадекватно триозом изучены и подтверждены полиморфизмы генов,
объясняются теорией ретроградной менструации, а также участвующих в процессах детоксикации, рецепторов эстро-
случаям эндометриоза в эктопических участках, таких генов, цитокинов, иммуномодулирующих белков (т. е. Toll-
как легкие. Несмотря на это, метастазирование является подобных рецепторов), а также факторов, участвующих как
феноменом, который увеличивается с возрастом и как в прикреплении, так и в инвазии. Дефектный иммунный
таковой не может адекватно объяснить резкое снижение надзор также считается фактором, способствующим спо-
частоты эндометриоза после менопаузы у пожилых женщин собности ослабленного эндометрия успешно внедряться
[11, 12]. Аналогичным образом, теория эмбрионального в очаг поражения.
покоя предполагает, что повреждения возникают из кле-
ток, оставшихся от миграции протоков Мюллера во время Прикрепление эндометриальной ткани может быть
эмбрионального развития после специфического стиму- облегчено более крупными фрагментами, благодаря непо-
ла, такого как эстроген, который играет решающую роль врежденной целостности клеток и тканевого состава [20].
в патогенезе эндометриоза [13]. Современные знания предполагают, что эндометриальные
стромальные клетки участвуют в прикреплении очага пора-
В последнее время теория стволовых клеток привлекла жения, тогда как эндометриальные железистые эпители-
большое внимание, поскольку ряд экспериментальных дан- альные клетки в первую очередь играют роль в инвазии
ных показал участие как эндометриальных стволовых/про- и росте очага поражения [21]. Считается, что аберрантный
гениторных клеток, так и стволовых клеток, полученных профиль экспрессии интегрина в эутопическом эндоме-
из костного мозга, в патогенезе эндометриоза. Считается, трии у женщин с эндометриозом играет фундаментальную
что эндометриальные стволовые клетки из базального слоя роль в имплантации эндометриальных клеток в коллаген
эндометрия могут перемещаться путем ретроградной мен- I и IV типов, фибронектин, витронектин, тенасцин и лами-
струации, лимфатической или сосудистой диссеминации нин брюшины [21].
в брюшную полость, чтобы развиться в эндометриоидные
поражения. Повышенная пролиферативная способность После прикрепления происходит деградация экстракле-
стволовых клеток и их способность дифференцироваться точного матрикса (ЭКМ), что позволяет клеткам эндоме-
в несколько типов клеток могут затем дать этим клеткам трия вторгаться и потенциально создавать эндометрио-
селективное преимущество в установлении и прогрессиро- идные очаги, из которых будет прогрессировать пораже-
вании поражения [12]. Лейендекер и др. [14] обнаружили, что ние. Показано, что эндометрий женщин с эндометриозом
не только экспрессия рецептора эстрогена, рецептора про- обладает повышенной протеолитической способностью.
гестерона и ароматазы Р450 в базальном слое и эктопиче- Аномальные экспрессии белков системы активатора плаз-
ском эндометриоидном поражении, но и эндометриальные миногена, а также различных матриксных металлопроте-
фрагменты базального слоя выпадают с большей частотой иназ (ММП), по-видимому, ответственны за это явление
у женщин с эндометриозом. Гематогенная диссеминация [22]. Недавние исследования показали, что уровень ММП-2,
стволовых клеток костного мозга также может способство- ММП-3, ММП-7 и ММП-9 повышается при эндометриозе
[23]. Кроме того, показано, что активатор плазминогена

38 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru

Актуальная тема

урокиназного типа, катализирующий превращение плаз- изводства, может способствовать имплантации фрагмен-
миногена в плазмин, повышен в эутопическом эндометрии тов эндометрия в брюшную полость [27, 28].
и эктопическом эндометриотическом поражении, а также
в перитонеальной жидкости (ПЖ) женщин с эндометрио- В связи с широко распространенной ролью Е2 в патоге-
зом [22, 24]. Плазмин участвует в деградации белков ЭКМ, незе эндометриоза женщинам с эндометриозом назнача-
а также в активации ММП и факторов роста и, таким обра- ют различные лекарственные средства, направленные на
зом, вероятно, играет жизненно важную роль в установле- ингибирование выработки эстрогенов, но с неоднознач-
нии поражения [24]. ным успехом. Прежде всего, симптомы боли могут быть
устранены во время лечения; однако боль часто появляется
Повышенная выработка эстрадиола сразу же после прекращения лечения. Около половины
и резистентность к прогестерону при пациентов, принимавших прогестины, сообщили о реци-
эндометриозе диве тазовой боли после прекращения лечения [29]. Кроме
того, длительное использование может быть сдержано
Как уже говорилось ранее, наиболее общепринятая тео- нежелательными побочными эффектами, состоящими
рия ретроградной менструации постулирует, что патоге- из прорывного кровотечения, увеличения веса и потери
нез эндометриоза начинается с инвазии и пролиферации минеральной плотности костной ткани от лечения, вклю-
менструальных выделений в перитонеальную жидкость. чающего агонисты ГнРГ (гонадотропин-рилизинг-гор-
Интересно, что в бабуиновой модели эндометриоза эндо- мона) и депо-прогестины (ацетат медроксипрогестерона)
метрий менструальной фазы, введенный внутрибрюшин- [30]. Третью линию лечения, ингибиторы ароматазы (ИА),
но, демонстрировал повышенную адгезию к перитонеаль- можно использовать в сочетании с другими типами инги-
ной мембране по сравнению с эндометрием лютеиновой биторов, направленных на подавление эстрогена. Однако
фазы [10]. Это говорит о том, что фрагменты эндометрия в связи с тем, что у некоторых женщин наблюдается
менструальной фазы экспрессируют селективные факто- развитие резистентности к современным гормональным
ры, которые еще предстоит охарактеризовать, что позволя- методам лечения, необходимы дальнейшие исследования,
ет проводить последующую имплантацию в аберрантных направленные на совершенствование существующих тера-
местах. В нормальных физиологических условиях эндо- певтических вмешательств [31].
метрий человека находится под циклической регуляцией
эстрогена и прогестерона, причем поверхностный, функ- Помимо усиленной локальной продукции Е2 как в эуто-
циональный слой эндометрия подвергается пролиферации пическом эндометрии, так и в эктопических эндометрио-
и дифференцировке, если имплантация не происходит. идных очагах у женщин с эндометриозом, резистентность
Однако клеточные компоненты эктопических эндоме- к прогестерону вносит свой вклад в патогенез эндометрио-
триоидных поражений реагируют на стероиды яичников за. Прогестерон, который в основном вырабатывается во
по-другому по сравнению с нормальным эутопическим время секреторной фазы менструального цикла, пода-
эндометрием [25]. Макроскопически видимая структурная вляет действие эстрогенов и подготавливает эндометрий
аномалия эпителия эндометрия у женщин с эндометрио- к имплантации. Процесс децидуализации, при котором
зом дает ключ к увеличению частоты бесплодия у женщин эндометриальные эпителиальные и стромальные клет-
с эндометриозом [26] и, возможно, дает объяснение, почему ки начинают дифференцироваться, облегчается прогесте-
только у части женщин развивается эндометриоз. роном. Подобно эстрогену, прогестерон взаимодействует
с двумя изоформами рецепторов, PR-A и PR-B, каждая из
Эстрадиол (Е2), биологически активная форма эстро- которых выполняет различные функции. Абляция гена
гена, играет важную роль в восстановлении эндометрия PR-A у мышей приводит к аномалиям матки и яичников,
после менструации. Пролиферация эндометриальных кле- в то время как абляция PR-B не влияет на функцию матки
ток и восстановление васкуляризации функционального или яичников [32]. Кроме того, оба транскрипта PR-A
слоя эндометрия обусловлены действием Е2, взаимодей- и PR-B производятся из одного гена с более коротким
ствующего с его ядерными рецепторами, ER-α и ER-β. транскриптом PR-A, чем PR-B, что приводит к способ-
Эндометриальный Е2 образуется главным образом в яич- ности PR-A становиться трансрепрессором PR-B и других
никах, а также в экстраовариальных тканях, таких как ядерных рецепторов [32]. Интересно, что в очагах эндо-
надпочечники и адипоциты, которые поступают в ткани метриоза PR-A и транспрессоры PR-B едва выражены [33].
через кровообращение. Ароматаза Р450 (aromP450) — это Это свидетельствует о том, что резистентность к проге-
фермент, который катализирует превращение яичниково- стерону при эндометриозе может лежать на молекуляр-
го андростендиона в эстрон. Далее 17β-гидроксистероид- ном уровне. Снижение чувствительности к прогестерону
дегидрогеназа 1-го типа (17β-HSDT1) катализирует пре- дополнительно обосновано Bulun и соавт. [17], которые
вращение эстрона в Е2. Простагландин Е2 (PGE2) синте- показали снижение чувствительности эндометриоидных
зируется из арахидоновой кислоты активностью лимити- стромальных клеток к прогестерону путем измерения
рующего скорость фермента циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). уровней матричной РНК (мРНК) пролактина, которая
Простагландин Е2 индуцирует продукцию aromP450 через обычно индуцируется прогестероном. Лечение эндоме-
сигнальный каскад в эктопических эндометриоидных триоидных стромальных клеток медроксипрогестерона
стромальных клетках дозозависимым образом [27]. В эндо- ацетатом (МПА), синтетическим вариантом прогестерона,
метрии здоровых женщин активность aromP450 не обнару- приводило к значительно более низким уровням мРНК
живается [27]. Однако как эндометрий, так и эктопическое пролактина по сравнению с эутопическими стромальными
эндометриоидное поражение у женщин с эндометрио- клетками эндометрия [17]. Такая резистентность к лече-
зом экспрессируют этот фермент в значительно больших нию прогестероном обеспечивает повышенную локаль-
количествах, что позволяет локально продуцировать Е2. ную концентрацию Е2 вследствие неспособности проге-
Способность очага поражения продуцировать Е2 de novo, стерона активировать 17β-гидроксистероиддегидрогеназу
помимо выработки ферментов, необходимых для его про- 2-го типа (17β-HSDT2), которая катализирует дезактива-

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru 39

Актуальная тема

цию Е2 в эстрон [34]. В норме факторы, опосредованные из изолированных клеток эндометрия человека, поскольку
прогестероном из стромальных клеток эндометрия, инду- введение E2 приводило к увеличению экспрессии мРНК
цируют экспрессию 17β-HSDT2 из эпителиальных кле- VEGF по сравнению с клетками эндометрия без стимуля-
ток эндометрия паракринным способом. Этот механизм ции E2. Считается, что эндометриоз возникает в результате
был подавлен в линии эндометриальных эпителиоцитов имплантации фрагментов эндометрия в брюшную полость.
Ишикавы, культивированной с кондиционированной сре- При здоровом эндометрии, демонстрирующем врожденный
дой из эктопических эндометриотических стромальных ангиогенный потенциал под регуляцией Е2, очевидно, что
клеток [34]. Таким образом, исследования показывают, аберрантно регулируемая экспрессия VEGF и уровень Е2
что, в отличие от эутопического эндометрия, в экто- могут содействовать неоваскуляризации эндометриоидных
пических эндометриотических поражениях преобладает поражений, что способствует его установлению в аберрант-
резистентность к прогестерону, что может способствовать ных местах.
повышению концентрации местного Е2, что в дальнейшем
может приводить к росту эндометриотических поражений. Действительно, VEGF играет решающую роль в облег-
чении процесса ангиогенеза при эндометриозе. Это вазо-
Ангиогенез и образование сосудов активное вещество, участвующее в различных нормаль-
при эндометриозе ных физиологических процессах, включая заживление
ран и реваскуляризацию эндометрия, опосредуя проли-
Ангиогенез — это сложный процесс образования новых ферацию и миграцию эндотелиальных клеток. При опу-
кровеносных сосудов из ранее существовавших сосудов. холевом генезе концентрация VEGF обычно коррелирует
Этот процесс играет фундаментальную роль в воспроиз- с увеличением сосудов в различных типах тканеассо-
водстве, развитии и заживлении ран. У взрослых пролифе- циированных опухолей [40]. В нормальном эндометрии
рация эндотелиальных клеток представляет собой высоко- экспрессия мРНК VEGF и белка может быть обусловлена
регулируемый процесс, устанавливаемый балансом между гипоксией [41]. Неудивительно, что ПЖ женщин с запу-
ангиогенными и ангиостатическими факторами, кото- щенными стадиями эндометриоза содержит более высокие
рые активируются при необходимости и затем полностью концентрации VEGF по сравнению с женщинами с легким
ингибируются при устранении необходимости [35]. Случаи эндометриозом или здоровыми пациентками [42]. Кроме
повышенной скорости пролиферации эндотелиальных кле- того, этот повышенный уровень концентрации VEGF как
ток часто связаны с развитием рака и опухоли [36], которые, в ПЖ, так и в сыворотке крови у больных эндометриозом
как известно, зависят от ангиогенеза для роста и метаста- положительно связан с повышенной пролиферативной
зирования [37]. Васкулогенез, с другой стороны, относится активностью и плотностью микрососудов эндометриоти-
к процессу de novo образования кровеносных сосудов, воз- ческого очага [43], что указывает на его участие в развитии
никающему в результате миграции, пролиферации и инкор- кровеносных сосудов. Были показаны различные источ-
порации ангиобластов или эндотелиальных клеток-пред- ники VEGF, включая эндометриотические поражения [44]
шественников (ЭКП) из костного мозга, обычно происхо- и макрофаги ПЖ при эндометриозе, которые увеличивают
дящему во время эмбриогенеза [36]. Выживание эндометри- экспрессию VEGF при лечении яичниковыми стероидами,
оидных имплантатов на перитонеальной мембране внутри такими как Е2 и прогестерон [45], укрепляя представле-
брюшной полости зависит от установления кровоснабжения ние о том, что VEGF участвует в ангиогенезе, связанном
для обеспечения кислородом и питательными вещества- с эндометриотическими поражениями. Другие ангиоген-
ми развивающихся очагов поражения. Эндометриоидные ные цитокины, включая интерлейкин (ИЛ) — ИЛ-1β, ИЛ-6
поражения плотно васкуляризованы, что позволяет пред- и ИЛ-8, будут дополнительно рассмотрены в других разде-
положить, что в них могут быть вовлечены ангиогенез и/или лах настоящего обзора.
васкулогенез [38]. Аналогично процессу васкуляризации
опухолей, эндометриоз может использовать механизмы как Общепризнано, что васкулогенез преобладает только
ангиогенеза, так и васкулогенеза для создания собственной в эмбриогенезе и что постнатальная неоваскуляризация
сосудистой сети для поддержания своей выживаемости. тканей происходит исключительно через ангиогенез [46].
Здесь мы обсуждаем потенциальные механизмы, используе- Парадигма изменилась с открытием CD34+ и Flk1+ цирку-
мые развивающимися эндометриотическими поражениями лирующих ЭКП в периферической крови взрослых с фено-
для создания собственных васкуляризированных фрагмен- типическими характеристиками эндотелиальных клеток
тов эндометрия, отслоившихся от эндометрия матки, кото- in vitro [47]. Это исследование в дополнение к резуль-
рые могут обладать врожденным ангиогенным потенциалом татам, опубликованным два года спустя, окончательно
в силу следующих особенностей. Эндометрий человека, показало наличие и активное вовлечение ЭКП, полу-
состоящий из функционального и базального слоев, явля- ченных из костного мозга, в процесс неоваскуляризации
ется уникальным органом, который подвергается пролифе- тканей, включая эндометрий [48]. Беккер и др. (2011)
рации, дифференцировке и регенерации с каждым менстру- подтвердили включение ЭКП, полученных из костного
альным циклом под контролем яичниковых стероидных мозга, в сосудистую систему эндометриотического пораже-
гормонов, эстрогенов и прогестерона. Наряду с ростом ния путем трансплантации клеток GFP+, полученных из
эндометрия, сосудистая сеть эндометрия будет испытывать костного мозга, мышам с хирургически индуцированным
пролиферацию и регенерацию каждый цикл под влиянием эндометриозом [49]. Лашке и др. (2011) далее визуализи-
стероидов яичников, в частности Е2. Шифрен и др. [39] ровали рекрутирование ЭКП, полученных из костного
измерили повышенную экспрессию мРНК фактора роста мозга, в очаг развития эндометриотического поражения
эндотелия сосудов (VEGF) в функциональном слое эндо- путем выяснения участия фактора стромальных клеток-1
метрия через пролиферативную и секреторную фазы мен- (SDF-1) в мобилизации ЭКП, полученных из костного
струального цикла, что указывает на ангиогенез. В том же мозга, в очаги поражения [50]. Чтобы подтвердить хемотак-
исследовании E2 отвечал за стимуляцию экспрессии VEGF сическую способность SDF-1, Лашке и др. (2011) показали,
что при антагонизации рецептора SDF-1 (трансмембран-

40 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru

Актуальная тема

ного белка CXCR-4) одним из экспериментальных лекар- аторов, участвующих в неоваскуляризации. В сравнении
ственных средств AMD3100 количество рекрутированных с этим процесс васкулогенеза представляется более сжа-
ЭКП и последующая васкуляризация эндометриотических тым, что подтверждается исследованиями, которые четко
очагов значительно уменьшались. Эти результаты были показали включение и рекрутирование ЭКП, полученных
подтверждены другим исследованием, которое показало, из костного мозга, в сосудистую систему эндометриоти-
что SDF-1 является хемокином, способным транспортиро- ческого поражения. Действительно, неоваскуляризация
вать гемопоэтические стволовые клетки и ЭКП, в результа- очага поражения использует как процессы ангиогене-
те чего его фокальная концентрация приводит к повыше- за, так и васкулогенеза. Знание механизмов, лежащих
нию васкулярности этого региона [51]. Недавно наша груп- в основе формирования сосудистой сети, поможет в даль-
па продемонстрировала, что блокирование SDF-1 в модели нейшем разработке методов лечения, направленных на
эндометриоза алимфоидной мыши приводит к снижению удаление очагов поражения, которые могут оказаться
васкуляризации и роста эндометриотического поражения более эффективными по сравнению с существующими
[52]. В совокупности эти исследования подтверждают, что в настоящее время гормональными методами лечения
наряду с ангиогенезом имеет место васкулогенез, о чем эндометриоза.
свидетельствует способность очага поражения мобилизо-
вывать и инкорпорировать ЭКП из костного мозга в сосу- Иммунная дисфункция и эндометриоз
дистую сеть очага поражения.
Хотя эндометриоз распространен среди женщин репро-
Кроме того, различные типы иммунных клеток уча- дуктивного возраста, частота эндометриоза невелика по
ствуют в процессе ангиогенеза, продуцируя провоспали- сравнению с частотой ретроградных менструаций, кото-
тельные и ангиогенные цитокины и увеличивая их кон- рые наблюдаются у большинства женщин той же катего-
центрацию в ПЖ, которая омывает эндометриотические рии. Одна из гипотез, которая возникает тогда, заключает-
поражения [53]. Линь и др. [54] выяснили важность иммун- ся в том, что женщины, у которых развивается эндометри-
ных клеток, продемонстрировав, что ангиогенез эндоме- оз, по сравнению с теми, у которых нет дефектной иммун-
триотических поражений происходит после инфильтрации ной системы, неспособны распознать и должным образом
VEGF-секретирующих нейтрофилов и макрофагов в очаги смонтировать иммунный ответ на фрагменты эндометрия
поражения, а также в брюшную полость, что указывает в полости малого таза. Предполагается, что сами фрагмен-
на существенную роль, которую играют инфильтрирую- ты эндометрия приобретают способность уклоняться от
щие лейкоциты в мышиной модели эндометриоза. Кроме иммунной системы, когда они попадают в полость мало-
того, дендритные клетки (ДК, DCs) показали свое уча- го таза. Мы не можем исключить возможность того, что
стие в ангиогенезе. Исследование, проведенное Fainaru и фрагменты, и иммунная система являются аберрантны-
и соавт. [55], поддерживает этот аргумент, демонстрируя ми у женщин с эндометриозом. В этом разделе мы сумми-
повышенное периваскулярное распределение рецепторов руем потенциальное значение врожденных (макрофаги,
VEGFR-2, экспрессирующих незрелые ДК в эндометрио- нейтрофилы, DCs и NK-клетки) и адаптивных иммунных
тических очагах со способностью индуцировать мигра- клеток (Т- и В-клетки) в патогенезе эндометриоза.
цию эндотелиальных клеток in vitro. В другом исследова-
нии использовали трансгенную модель мыши с условным Фрагменты менструального эндометрия вызывают вос-
истощением ДТ (дифтерийный токсин-обработанный B6. паление в брюшной полости [57]. В ответ на присутствие
Fvb-Itgax-hDTR-EGFPtg), исследователи обнаружили, что этих фрагментов одними из первых в это вовлекаются такие
очаги эндометриоза у мышей, истощенных ДТ, были зна- стражи иммунной системы, как нейтрофилы и макрофаги.
чительно больше по размеру по сравнению с контролем Действительно, концентрация и доля макрофагов увели-
и показали снижение экспрессии CD69, маркера активации чиваются в ПЖ женщин с эндометриозом, и они являются
Т-клеток и естественных киллеров. На основании этих основными вкладчиками повышенных провоспалитель-
данных становится очевидным, что ДТ непосредственно ных и хемотаксических цитокинов, обнаруженных в ПЖ
участвуют и регулируют ангиогенный процесс, а также [58]. Помимо участия в росте перитонеальных имплантатов
субпопуляцию иммунной активации при развитии эндоме- макрофаги являются основным источником ангиогенных
триозного поражения [55, 56]. медиаторов, включая TNF-α и ИЛ-8 [59]. Кроме того, макро-
фаги участвуют в регуляции индуцированного гипокси-
Эндометрий человека обладает уникальной способно- ей ангиогенеза, продуцируя VEGF [45]. У мышей линии
стью подвергаться циклической пролиферации и реге- Balb/C, истощенных макрофагами, эндометриотические
нерации функционального слоя после физиологического поражения не только меньше по массе и размерам по срав-
осыпания эндометрия. Таким образом, фрагменты эндо- нению с контрольными мышами, но и снижена васкуляри-
метрия, выделенные из матки, сохраняют ангиогенные зация поражения [60], что указывает на участие макрофагов
возможности в брюшной полости. Когда-то считалось, что в процессе роста и развития кровеносных сосудов. Это же
послеродовая неоваскуляризация возможна только в огра- исследование, однако, показало, что истощение макрофагов
ниченных условиях. В настоящее время очевидно, что при не препятствует имплантации эндометриальных клеток
васкуляризации эндометриоза в месте поражения проис- на мембрану брюшины, что предполагает различные меха-
ходят как ангиогенез, так и васкулогенез. При регуляции низмы, участвующие в процессе имплантации в патогенезе
Е2, которая усиливает экспрессию VEGF из перитонеаль- эндометриоза.
ных макрофагов, неоваскуляризация эндометриотическо-
го поражения, по-видимому, происходит главным образом В последнее время большое внимание уделяется ней-
из ранее существовавших кровеносных сосудов перитоне- трофилам, которые, как предполагается, играют важную
альной мембраны в процессе ангиогенеза. Полное выясне- роль в патогенезе эндометриоза. Среди большинства лей-
ние механизмов, лежащих в основе процесса ангиогенеза, коцитов, вовлеченных в воспаление, нейтрофилы имеют
остается сложным из-за других иммунных клеток и меди- самую короткую продолжительность жизни и вносят зна-
чительный вклад в разрешение воспалительной реакции.

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru 41

Актуальная тема

Нейтрофилы у здоровых женщин при инкубации с плазмой задержано на 3 дня и что рецептор для ДТ был человече-
или ПЖ у женщин с эндометриозом демонстрировали сни- ским [56] по сравнению с обезьяньим рецептором ДТ [64].
жение скорости апоптоза по сравнению с контрольными Исследования роли ДК нуждаются в дальнейшей доработ-
женщинами [61]. Это исследование ясно показало потен- ке, поскольку они, по-видимому, играют решающую роль
циальное существование антиапоптотических факторов в патогенезе эндометриоза, в частности, стимулируя анги-
в плазме и ПЖ у женщин с эндометриозом, которые не так огенез и индуцируя активацию адаптивного иммунитета.
концентрированы у женщин без заболевания. ИЛ-8 был
одним из изученных потенциальных факторов, учитывая Снижение цитотоксичности естественных киллерных
его хорошо известную роль в качестве провоспалительного (NK) клеток в брюшной полости также хорошо докумен-
цитокина и ключевого фактора, участвующего в хемотакси- тировано. Somigliana и соавт. [21] сообщили о присут-
се нейтрофилов во время воспаления. Однако лечение анти- ствии иммунодепрессантов как в кондиционированных
ИЛ-8-антителами до добавления ПЖ или плазмы у больных средах (КС) нормальных эндометриальных стромальных
эндометриозом не имело выраженной разницы в скоро- клеток, так и в эндометриоидных стромальных клет-
сти апоптоза нейтрофилов, что может свидетельствовать ках. Это означает, что нормальный эндометрий обладает
о наличии других факторов, которые могут быть вовлечены врожденной иммуносупрессивной способностью против
в развитие эндометриоза. Это исследование также показа- цитотоксической активности NK-клеток, что, возможно,
ло, что нейтрофилы у женщин с эндометриозом могут быть способствует имплантации эмбриона. У женщин с эндо-
более устойчивы к спонтанному апоптозу, чем нейтрофилы метриозом этот иммуносупрессивный эффект на цито-
из контроля. Эти данные вносят дополнительный вклад токсичность NK-клеток был выше, что в перитонеальной
в представление о дисрегуляции иммунного ответа у жен- среде может позволить фрагментам эндометрия разви-
щин с эндометриозом. ваться в очаги поражения [21]. Такое снижение цитоток-
сичности NK, по-видимому, связано не с уменьшением
ДК, тип антигенпредставляющих клеток (АПК), играют количества, а с функциональным дефектом, так как коли-
первостепенную роль в активации адаптивного имму- чество NK-клеток, по-видимому, не различалось между
нитета посредством презентации антигена наивным пациентами и контролем [65]. В последнее время ИЛ-6
Т-клеткам. ДК, подобно макрофагам, дифференцируются в ПЖ женщин с эндометриозом был идентифицирован как
от моноцитов в присутствии ИЛ-4/GM-CSF in vitro. Однако возможный иммунодепрессант в отношении цитотоксич-
in vivo ДК требуют для презентации только пикомолярных ности NK-клеток в отношении аутологичных фрагментов
или наномолярных концентраций антигенов; таким обра- эндометрия [66]. Эти исследования указывают на воз-
зом, они являются мощными в обнаружении и иницииро- можную связь NK-клеток с иммунной дисфункцией при
вании адаптивного иммунитета к чужеродным или соб- эндометриозе.
ственным антигенам [62]. Как только антиген захвачен,
происходит созревание ДК, в результате чего они приобре- Роль адаптивного иммунитета, особенно Т-хелперов
тают способность активировать наивные Т-клетки в цито- и B-клеток, менее определена. Клеточному иммунитету
токсическое или Т-хелперное состояние. ДК также играют способствуют Т-хелперные клетки 1-го типа (Th1), кото-
жизненно важную роль в предотвращении аутоиммуни- рые нацелены на внутриклеточные патогены, тогда как
тета, действуя как мобильные часовые, которые приносят гуморально-опосредованные или Т-хелперные клетки
самоантигены в лимфоидные орган-резидентные наивные 2-го типа (Th2) нацелены на внеклеточные патогены и уча-
Т-клетки, что способствует индукции самоиммунизации ствуют в активации B-клеток и секреции антител. У жен-
[62]. Незрелые ДК отсутствуют в перитонеальной мем- щин с эндометриозом наблюдается поляризация в сторону
бране здоровых женщин, однако они обнаруживаются в Th2-клеток вследствие сильной внутриклеточной экспрес-
пределах эндометриотических поражений и окружающей сии ИЛ-4 и отсутствия ИЛ-2 в лимфоцитах, выделенных из
перитонеальной мембраны женщин с эндометриозом [63]. эктопических очагов [67]. Кроме того, повышенная акти-
Кроме того, количество зрелых ДК достоверно снижается вация B-клеток была также обнаружена в эутопическом
как в функциональном, так и в базальном слоях эндо- эндометрии, а также в очагах поражения по сравнению со
метрия у женщин с эндометриозом на протяжении всей здоровым эндометрием. Действительно, эндометриоз ино-
менструальной фазы по сравнению со здоровым эндоме- гда классифицируют как аутоиммунное заболевание из-за
трием [63]. Последствия низкого распределения незрелых обнаружения антиэндометриальных антител в сыворотке
ДК в эндометрии или уменьшения количества зрелых ДК крови женщин с эндометриозом [68]. Баланс Т-хелперных
как в функциональном, так и в базальном слое в течение клеток у женщин с эндометриозом остается спорным,
менструальной фазы у женщин с эндометриозом неясны; и в некоторых исследованиях сообщается о снижении
однако они, вероятно, способствуют ангиогенезу пораже- активации как Th1, так и Th2 в ПЖ женщин с эндометри-
ния. Кроме того, противоречивые результаты двух незави- озом [69]. Кроме того, в отличие от Szyllo и соавт., в другом
симых исследований делают неясной роль ДK в патогенезе исследовании не удалось обнаружить каких-либо раз-
эндометриоза. Stanic и соавт. (2014) сообщили об истоще- личий во внутриклеточной концентрации ИФН-γ и ИЛ-4
нии ДК, приводящем к росту эндометриотического пора- из лимфоцитов ПЖ между пациентами с эндометриозом
жения [56], тогда как Pencovich и соавт. (2014) сообщили о и здоровыми контрольными группами [70]. В частности,
прямо противоположном — истощение ДK ослабляло раз- геномный массив генов и иммуностейнинг для B (CD20+)
витие эндометриоза [64]. Одно из возможных объяснений и T (CD3+) клеток в эндометриомах яичников не выявили
различных результатов, несмотря на использование сход- экспрессии генов и присутствия ни одного из типов кле-
ной трансгенной модели мыши с использованием дифте- ток, несмотря на избыточную экспрессию стимулятора
рийного токсина (ДТ) (B6 FVB-Itgax-hDTR-EGFPtg) [56] В-лимфоцитов [71]. Противоречия в результатах между
и B6.FVB-Tg (Itgax-DTR/EGFP) [64], может заключаться независимыми исследованиями, вероятно, вызваны раз-
в том, что время восстановления очага поражения было личными экспериментальными методами и поэтому тре-
буют дальнейшего изучения.

42 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru

Актуальная тема

Цитокины и хемокины при эндометриозе о местной воспалительной среде при эндометриозе. Эта
идея находит дальнейшее подтверждение в исследовани-
Цитокины являются основными медиаторами и комму- ях, сообщающих о нарушении экспрессии растворимого
никаторами иммунной системы. Хотя эти полипептиды рецептора-приманки ИЛ-1-RII в эндометрии и ПЖ женщин
в основном продуцируются иммунными клетками, боль- с эндометриозом [74, 77], что способствовало бы ослаблению
шинство ядросодержащих клеток также продуцируют цито- эффектов ИЛ-1α и ИЛ-1β. Аналогичным образом сообща-
кины, хотя и в меньших количествах. Иммунные клетки лось о снижении уровня ИЛ-1Ra в ПЖ у пациенток с ранней
используют цитокины для координации реакции хозяина стадией эндометриоза [74]. Эти результаты могут отражать
на инфекцию или травму с помощью аутокринной и пара- первоначальную, но неудачную попытку ослабить местное
кринной сигнализации. Основываясь на их иммуноре- воспаление, вызванное фрагментами эндометрия в полости
гуляторной роли, цитокины широко классифицируются малого таза. Тот факт, что пролитые фрагменты эндометрия
как про- или противовоспалительные. Провоспалительные вызывают столь сильную воспалительную реакцию, указы-
цитокины, такие как интерлейкин-1 (ИЛ-1), фактор некроза вает либо на снижение способности иммунных клеток очи-
опухоли альфа (ФНО-α), интерферон гамма (ИФН-γ) и гра- щать эти фрагменты, либо на потенциальное аутоиммунное
нулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий состояние, которое заставит перитонеальные резидентные
фактор (GM-CSF), в первую очередь инициируют и усили- иммунные клетки быть более чувствительными к сигналам
вают воспалительный ответ на инфекцию или травму, сиг- эндогенного повреждения. Исследование Бергквиста и его
нализируя о привлечении дополнительных иммунных кле- коллег показало, что эндометриотическое поражение экс-
ток и провоспалительных медиаторов к месту повреждения. прессирует более высокие уровни ИЛ-1β, чем эутопический
Противовоспалительные цитокины, такие как ИЛ-4, ИЛ-6 эндометрий как у нормальных женщин, так и у женщин
и ИЛ-10, в первую очередь регулируют интенсивность и про- с эндометриозом, что указывает на то, что воспаление при
должительность воспалительного ответа, подавляя эффек- эндометриозе является локально индуцированным.
ты провоспалительных цитокинов, хотя некоторые из них
также играют воспалительную роль [72]. Хемокины, такие Фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α) является наи-
как моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 (MCP-1), более изученным белком семейства ФНО и в первую оче-
ИЛ-8 и стромальный клеточный фактор-1 (SDF-1), способ- редь продуцируется активированными макрофагами,
ны рекрутировать иммунные клетки к месту повреждения NK-клетками и Th1-клетками [72]. ФНО-α, по-видимому,
и стимулировать их к выработке дополнительных цитоки- действует синергически с ИЛ-1, поскольку они оба активи-
нов. Каскад событий, включающий воспалительную реак- руют канонический NF-kB-воспалительный путь. Харада
цию, является важным аспектом развития эндометриоза. и его коллеги обнаружили повышенные уровни ФНО-α
Нормальный иммунный ответ на патогенные микроорга- в ПЖ женщин с эндометриозом и выявили положитель-
низмы или травмы предполагает тонкий баланс воспали- ную корреляцию между концентрацией ФНО-α и размером
тельных и противовоспалительных цитокинов и регуля- эндометриотического поражения [78]. Другие также сооб-
торов, чтобы быть эффективным и оставаться безопасным щали о более высоких уровнях ФНО-α в эндометрии и ПЖ
для хозяина. Таким образом, цитокиновая дисрегуляция у женщин с эндометриозом [76, 79], но только на легких или
признается важным аспектом патогенеза многих заболева- ранних стадиях заболевания, что позволяет предположить,
ний, в том числе эндометриоза. Предыдущие исследования что ФНО-α играет определенную роль на ранних стадиях
выявили повышенную общую концентрацию лейкоцитов эндометриоза, когда очаги устанавливаются. Интересно,
в дополнение к заметному нарушению иммунной актив- что и ФНО-α, и ИЛ-1 способны индуцировать экспрес-
ности у женщин с эндометриозом [58]. Перитонеальная сию циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), фермента, регулирующе-
жидкость содержит более высокую концентрацию провос- го синтез простагландина Е2 (PGE2) [80]. ЦОГ-1 и ЦОГ-2
палительных и ангиогенных цитокинов, предположительно не обнаруживаются в нормальных условиях и только усили-
продуцируемых иммунными клетками, такими как макро- ваются в ответ на инфекцию или травму. У женщин с эндо-
фаги, и из самого очага поражения, которые вносят свой метриозом было обнаружено, что ЦОГ-2 чрезмерно экспрес-
вклад в патогенез эндометриоза. Кроме того, ПЖ у женщин сируется в изолированных перитонеальных макрофагах,
с эндометриозом содержит компоненты, поляризующие но не в изолированных периферических макрофагах [81],
моноциты в макрофаги вместо ДК, которые являются мощ- что подтверждает идею о том, что местные воспалительные
ными антигенпредставляющими клетками по сравнению с факторы ответственны за регуляцию ЦОГ-2 в макрофагах.
макрофагами даже в присутствии ДК, поляризующих цито- Кроме того, PGE2 сам по себе может индуцировать экс-
кины in vitro [73]. В этом разделе мы исследуем различные прессию ЦОГ-2, создавая цикл положительной обратной
цитокины и хемокины, которые, по-видимому, играют зна- связи, который способствует воспалению и боли через пере-
чительную роль в установлении и выживании повреждений производство PGE2. PGE2 может также ослаблять цитоток-
при эндометриозе. сичность макрофагов и способствовать местному синтезу
эстрогенов, пролиферации клеток и ангиогенезу [80].
ИЛ-1 — это острофазный воспалительный цитокин,
который существует в трех основных формах — ИЛ-1α, ИЛ-6 обладает выраженными воспалительными и проти-
ИЛ-1β и ИЛ-1-рецепторный антагонист (ИЛ-1Ra) [72]. вовоспалительными функциями, что затрудняет понимание
Высвобождение ИЛ-1α и ИЛ-1β мононуклеарными и эпи- его полной роли при эндометриозе. Хотя ИЛ-6 в основном
телиальными клетками в ответ на повреждение приво- продуцируется макрофагами, Th1-клетками и B-клетками,
дит к воспалению, в то время как высвобождение ИЛ-1Ra он также может продуцироваться фибробластами и эндо-
ослабляет этот ответ, блокируя связывание ИЛ-1α и ИЛ-1β. телиальными клетками [72]. Установлено, что у больных
В различных исследованиях сообщалось о более высо- эндометриозом уровень ИЛ-6 в ПЖ повышен по сравнению
ких концентрациях ИЛ-1α [74], ИЛ-1β [75] и общего ИЛ-1 с женщинами без эндометриоза [78, 82] и положительно
[76] в ПЖ женщин с эндометриозом по сравнению с нор- коррелирует с размером и количеством эндометриоидных
мальными женщинами, что подтверждает представление очагов [78]. Бергквист и его коллеги сообщили о более высо-

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru 43

Актуальная тема

ких уровнях ИЛ-6 как в эндометриотическом поражении, низации капилляров, ингибировало апоптоз, усиливало
так и в эутопическом эндометрии у больных эндометриозом экспрессию антиапоптотических генов и повышало экс-
по сравнению с женщинами без эндометриоза [83]. ИЛ-6 прессию ММП-2 и ММП-9 [93]. Эти данные указывают на
также, по-видимому, повышается в концентрации на более решающее участие ИЛ-8 в формировании и поддержании
поздних стадиях эндометриоза [84, 85]. Высокий уровень эндометриотических поражений, вероятно, через актива-
ИЛ-6 может быть продуцирован увеличением количества цию ангиогенных факторов, обычно высвобождающихся
макрофагов, которые инфильтрируют брюшную полость в ответ на повреждение.
при эндометриозе. Однако было показано, что мезотели-
альные клетки брюшины также синтезируют ИЛ-6 в ответ Моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 (MCP-1)
на ИЛ-1β и ФНО-α [86]. Эти последние два в основном является провоспалительным хемокином, участвующим
продуцируются макрофагами, которые, предположительно, в активации макрофагов, моноцитов и лимфоцитов [88].
рекрутируются в брюшную полость, чтобы помочь очи- MCP-1 был обнаружен в высоких концентрациях в ПЖ
стить фрагменты эндометрия. Повышение уровня ИЛ-1β женщин с эндометриозом [82, 94] и, как сообщалось, уве-
и ФНО-α будет индуцировать продукцию ИЛ-6 мезотели- личивается с тяжестью заболевания [94]. Хотя продук-
альными клетками брюшины, что в дальнейшем будет спо- ция MCP-1 в основном осуществляется перитонеальными
собствовать локальному воспалению, наблюдаемому при макрофагами [95], она обнаружена в железистом эпителии
эндометриозе. и стромальных макрофагах эндометриотических пораже-
ний [96]. Arici и соавт. сообщили, что мезотелиальные клет-
ИЛ-10 — известный противовоспалительный цитокин, ки, выделенные из ПЖ женщин с эндометриозом, не только
способный ингибировать синтез воспалительных цито- продуцируют MCP-1 в ответ на стимуляцию ИЛ-1α и ФНО-
кинов IFN-γ, ИЛ-2, ИЛ-3, ФНО-α и GM-CSF [72]. Ho α, но и конститутивно продуцируют цитокин. Они также
и коллеги обнаружили повышенные уровни ИЛ-10 в ПЖ обнаружили, что у здоровых женщин выработка MCP-1 кор-
женщин с эндометриозом по сравнению с женщинами релировала со стадией менструального цикла, где ПЖ здо-
без эндометриоза [69]. Более недавнее исследование Suen ровых женщин имела более высокие уровни MCP-1 во время
и его коллег показало, что сывороточный уровень ИЛ-10 пролиферативной фазы по сравнению с секреторной фазой.
был выше у больных эндометриозом по сравнению как Эти результаты указывают на чувствительность MCP-1
со здоровыми пациентами, так и с пациентами с други- к гормонам яичников. В более позднем исследовании та же
ми гинекологическими заболеваниями [87]. Они также группа продемонстрировала, что продукция и экспрессия
продемонстрировали, что в мышиной модели C57BL/6 MCP-1 в изолированных стромальных клетках эндометрия
хирургически индуцированного эндометриоза рост эндо- ингибируется Е2-дозозависимым образом [97]. Добавление
метриоидного поражения может быть стимулирован или прогестерона вызвало небольшое снижение, которое не
уменьшен введением или истощением ИЛ-10 соответ- отличалось существенно от лечения только Е2. Они также
ственно. Повышенная концентрация ИЛ-10 была вовлече- определили, что эндометриоидные поражения могут быть
на в снижение цитотоксичности NK-клеток, наблюдаемое простимулированы для того, чтобы произвести МСР-1,
при эндометриозе [21], и подтверждает предположение, ИЛ-1β, и что эта реакция усиливается Е2. Эти результаты
что локальная цитокиновая дисрегуляция позволяет эндо- не только показывают значительное участие MCP-1 в раз-
метриальным фрагментам имплантироваться в брюшную витии эндометриоза, но и сложное взаимодействие между
полость. эндокринной и иммунной системами, демонстрируя реша-
ющую роль эстрогенов в усилении хемокининдуцирован-
ИЛ-8, также известный как CXCL8, является мощным ного рекрутирования иммунных медиаторов в очаги эндо-
нейтрофильным хемотаксическим фактором с провоспа- метриоидного поражения.
лительным и ангиогенным эффектами [88]. Исследования
выявили более высокие уровни ИЛ-8 в ПЖ женщин Выводы
с эндометриозом [82, 89], но не в сыворотке крови [82] или
периферической крови [90]. Эти результаты указывают на Современные данные свидетельствуют о значительном
локальную дисрегуляцию ИЛ-8 при эндометриозе. Другие участии иммунологических факторов в патогенезе эндо-
авторы сообщают о значимой корреляции между уровнем метриоза, однако до сих пор неясно, является ли дис-
ИЛ-8 и стадией заболевания [90, 91], причем более высо- функциональный иммунный ответ, наблюдаемый у жен-
кие уровни ИЛ-8 отмечаются на ранних стадиях эндоме- щин с эндометриозом, причиной развития эндометриоза.
триоза по сравнению с более поздними стадиями [90, 91]. Аберрантное поведение иммунных клеток, наблюдае-
Акум и соавт. сообщили, что ИЛ-1 может индуцировать мое у женщин с эндометриозом, помогает имплантации
ИЛ-8 секреции в изолированных эпителиальных и стро- и выживанию эндометриоидных поражений через регуля-
мальных эндометриоидных клетках и что Е2-стимуляция цию воспалительных путей, которые обычно разворачива-
повышает отзывчивость эндометриоидных клеток к ИЛ-1 ются в ответ на инфекцию или травму. Клетки эндометрия
[92]. Учитывая, что эндометриоз является эстрогензави- у женщин с эндометриозом, которые являются предше-
симым состоянием, опосредованная ИЛ-1 индукция ИЛ-8 ственниками эндометриотических поражений, способны
может связывать локальную перепроизводность эстроге- использовать стимуляцию васкулогенеза и ангиогенеза,
нов с рекрутированием нейтрофилов к месту имплантации опосредованную воспалительной реакцией, которую они
очага поражения. Интересно, что мезотелиальные клетки, вызывают. В этом процессе как иммунные клетки, так и
выделенные из ПЖ больных эндометриозом, как сообща- местная перитонеальная ткань управляют такими про-
ется, продуцируют ИЛ-8 в ответ на стимуляцию ИЛ-1α цессами с помощью цитокиновой сигнализации. Хотя
и ФНО-α [89]. Кроме того, в исследовании Li и соавт. роль цитокинов и хемокинов в выживаемости эндоме-
две линии эндотелиальных клеток человека стимули- триотического поражения четко определена, она остается
ровали рекомбинантным человеческим ИЛ-8, что при- недостаточно изученной. Отчасти это связано с тем, что
водило к пролиферации эндотелиальных клеток и орга- эти модуляторы являются высокоплейотропными бел-

44 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru

Актуальная тема

ками, которые также проявляют значительную избыточ- 12. Sasson I. E., Taylor H. S. Stem cells and the pathogenesis of endometriosis //
ность в своих функциях. Из-за этого трудно окончательно Annals of the New York Academy of Sciences. 2008; 1127: 106–115.
определить, как они влияют на патогенез эндометриоза. DOI: 10.1196/annals.1434.014.
Главный вопрос по-прежнему заключается в том, явля-
ется ли дисрегуляция цитокинов одним из триггеров в 13. Burney R. O., Giudice L. C. Pathogenesis and pathophysiology
развитии эндометриоза или она возникает после того, of endometriosis // Fertility and Sterility. 2012; 98 (3): 511–519.
как эндометриоз развился через другие механизмы. Эти DOI: 10.1016/j.fertnstert.2012.06.029.
аберрантные иммунные реакции еще более усугубляются
уникальной гормональной средой, в которой они развива- 14. Leyendecker G., Herbertz M., Kunz G., Mall G. Endometriosis results
ются. Однако очевидно, что для запуска этих аберрантных from the dislocation of basal endometrium // Human Reproduction. 2002;
иммунных реакций задействованы дополнительные меха- 17 (10): 2725–2736. DOI: 10.1093/humrep/17.10.2725.
низмы. Основываясь на доказательствах, указывающих
на аберрантную модуляцию иммунных факторов, спо- 15. Du H., Taylor H. S. Contribution of bone marrow-derived stem cells
собствующих имплантации эндометриоидного пораже- to endometrium and endometriosis // Stem Cells. 2007; 25 (8): 2082–2086.
ния и выживаемости, существуют спорные мнения о том, DOI: 10.1634/stemcells.2006-0828.
следует ли классифицировать эндометриоз как воспа-
лительное заболевание или аутоиммунное расстройство. 16. Wingfield M., Macpherson A., Healy D. L., Rogers P. A. W. Cell proliferation
Необходимы дополнительные исследования не только для is increased in the endometrium of women with endometriosis //
достижения лучшего понимания этого состояния, но и для Fertility and Sterility. 1995; 64 (2): 340–346.
совершенствования наших современных подходов к его
лечению. 17. Bulun S. E., Cheng Y.-H., Yin P., et al. Progesterone resistance in
endometriosis: link to failure to metabolize estradiol // Molecular and Cellular
Работа выполнена при финансовой поддержке гранта РНФ: Endocrinology. 2006; 248 (1-2): 94–103. DOI: 10.1016/j.mce.2005.11.041.
конкурс 2018 г. «Проведение фундаментальных научных иссле-
дований и поисковых научных исследований отдельными науч- 18. Simpson J. L., Elias S., Malinak L. R., Buttram V. C., Jr. Heritable aspects
ными группами», название проекта «Современные клинико- of endometriosis. I. Genetic studies // American Journal of Obstetrics &
морфологические и иммунобиологические аспекты генитально- Gynecology. 1980; 137 (3): 327–331.
го эндометриоза», номер проекта 18-15-00165. ■
19. Oosterlynck D. J., Cornillie F. J., Waer M., Vandeputte M., Koninckx P. R.
Литература Women with endometriosis show a defect in natural killer activity resulting
in a decreased cytotoxicity to autologous endometrium //
1. Cramer D. W., Missmer S. A. The epidemiology of endometriosis // Fertility and Sterility. 1991; 56 (1): 45–51.

Annals of the New York Academy of Sciences. 2002; 955:11–22, 34–36, 20. Nap A. W., Groothuis P. G., Demir A. Y., et al. Tissue integrity is essential
for ectopic implantation of human endometrium in the chicken
396–406. chorioallantoic membrane // Human Reproduction. 2003; 18 (1): 30–34.
2. Dunselman G. A. J., Vermeulen N., Becker C., et al. ESHRE guideline: DOI: 10.1093/humrep/deg033.

management of women with endometriosis // Human Reproduction. 2014; 21. Somigliana E., Viganò P., Gaffuri B., et al. Modulation of NK cell lytic
function by endometrial secretory factors: potential role in endometriosis //
29 (3): 400–412. DOI: 10.1093/humrep/det457. American Journal of Reproductive Immunology. 1996; 36 (5): 295–300.
3. Keettel W. C., Stein R. J. The viability of the cast-off menstrual endometrium DOI: 10.1111/j.1600-0897.1996.tb00179.x.

// American Journal of Obstetrics & Gynecology. 1951; 61 (2): 440–442. 22. Gilabert-Estelles J., Estelles A., Gilabert J., Castello R., Espana F., Falco C.
4. Sampson J. A. Peritoneal endometriosis due to the menstrual dissemination Expression of several components of the plasminogen activator and matrix
metalloproteinase systems in endometriosis // Human Reproduction.
of endometrial tissue into the peritoneal cavity // American Journal of Obstetrics 2003; 18: 1516–1522.

& Gynecology. 1927; 14: 422–469. 23. May K. E., Villar J., Kirtley S., Kennedy S. H., Becker C. M. Endometrial
5. Halme J., Hammond M. G., Hulka J. F., Raj S. G., Talbert L. M. Retrograde alterations in endometriosis: a systematic review of putative biomarkers //
Human Reproduction Update. 2011; 17 (5): 637–653.
menstruation in healthy women and in patients with endometriosis // Obstetrics DOI: 10.1093/humupd/dmr013.dmr013.

and Gynecology. 1984; 64 (2): 151–154. 24. Bruse C., Bergqvist A., Carlström K., Fianu-Jonasson A., Lecander I.,
6. Liu D. T. Y., Hitchcock A. Endometriosis: its association with retrograde Åstedt B. Fibrinolytic factors in endometriotic tissue, endometrium, peritoneal
fluid, and plasma from women with endometriosis and in endometrium
menstruation, dysmenorrhoea and tubal pathology // British Journal and peritoneal fluid from healthy women // Fertility and Sterility.
1998; 70 (5): 821–826. DOI: 10.1016/s0015-02829800285-4.
of Obstetrics and Gynaecology. 1986; 93 (8): 859–862.
25. Bulun S. E. Endometriosis // The New England Journal of Medicine. 2009; 360:
DOI: 10.1111/j.1471-0528.1986.tb07995.x. 268–279.
7. Barbieri R. L. Stenosis of the external cervical os: an association with
26. Sharpe-Timms K. L. Endometrial anomalies in women with endometriosis //
endometriosis in women with chronic pelvic pain // Fertility and Sterility. Annals of the New York Academy of Sciences. 2001; 943: 131–147.

1998; 70 (3): 571–573. DOI: 10.1016/s0015-02829800189-7. 27. Noble L. S., Takayama K., Zeitoun K. M., et al. Prostaglandin E2 stimulates
8. Sanfilippo J. S., Wakim N. G., Schikler K. N., Yussman M. A. Endometriosis aromatase expression in endometriosis-derived stromal cells //
Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1997; 82 (2): 600–606.
in association with uterine anomaly // American Journal of Obstetrics & DOI: 10.1210/jc.82.2.600.

Gynecology. 1986; 154 (1): 39–43. DOI: 10.1016/0002-93788690389-3. 28. Attar E., Bulun S. E. Aromatase and other steroidogenic genes
9. D’Hooghe T. M., Bambra C. S., Suleman M. A., Dunselman G. A., Evers H. L., in endometriosis: Translational aspects // Human Reproduction Update.
2006; 12 (1): 49–56. DOI: 10.1093/humupd/dmi034.
Koninckx P. R. Development of a model of retrograde menstruation in baboons
29. Vercellini P., Cortesi I., Crosignani P. G. Progestins for symptomatic
(Papio anubis) // Fertility and Sterility. 1994; 62 (3): 635–638. endometriosis: a critical analysis of the evidence // Fertility and Sterility.
10. D’Hooghe T. M., Bambra C. S., Raeymaekers B. M., de Jonge I., Lauweryns J. M., 1997; 68 (3): 393–401. DOI: 10.1016/s0015-02829700193-3.

Koninckx P. R. Intrapelvic injection of menstrual endometrium causes 30. Surrey E. S. The role of progestins in treating the pain of endometriosis //
Journal of Minimally Invasive Gynecology. 2006; 13 (6): 528–534.
endometriosis in baboons (Papio cynocephalus and Papio anubis) // DOI: 10.1016/j.jmig.2006.06.008.

American Journal of Obstetrics & Gynecology. 1995; 173 (1): 125–134.

DOI: 10.1016/0002-93789590180-9.
11. Overto C., Davis C., McMillan L., Shaw R. W., Koh C. An Atlas

of Endometriosis. 3rd. Informa Healthcare; 2007.

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru 45

Актуальная тема

31. Abushahin F., Goldman K. N., Barbieri E., Milad M., Rademaker A., 49. Becker C. M., Beaudry P., Funakoshi T., et al. Circulating endothelial
Bulun S. E. Aromatase inhibition for refractory endometriosis-related progenitor cells are up-regulated in a mouse model of endometriosis //
chronic pelvic pain // Fertility and Sterility. 2011; 96 (4): 939–942. The American Journal of Pathology. 2011; 178 (4): 1782–1791.
DOI: 10.1016/j.fertnstert.2011.07.1136. DOI: 10.1016/j.ajpath.2010.12.037.

32. Li X., O’Malley B. W. Unfolding the action of progesterone receptors // 50. Laschke M. W., Giebels C., Menger M. D. Vasculogenesis: a new piece
The Journal of Biological Chemistry. 2003; 278 (41): 39261–39264. of the endometriosis puzzle // Human Reproduction Update. 2011; 17 (5):
DOI: 10.1074/jbc.r300024200. 628–636. DOI: 10.1093/humupd/dmr023.dmr023.

33. Attia G. R., Zeitoun K., Edwards D., Johns A., Carr B. R., Bulun S. E. 51. Yamaguchi J.-I., Kusano K. F., Masuo O., et al. Stromal cell-derived
Progesterone receptor isoform A but not B is expressed in endometriosis // factor-1 effects on ex vivo expanded endothelial progenitor cell recruitment
Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2000; 85 (8): 2897–2902. for ischemic neovascularization // Circulation. 2003; 107 (9): 1322–1328.
DOI: 10.1210/jc.85.8.2897. DOI: 10.1161/01.cir.0000055313.77510.22.

34. Cheng Y.-H., Imir A., Fenkci V., Yilmaz M. B., Bulun S. E. Stromal cells 52. Virani S., Edwards A. K., Thomas R., Childs T., Tayade C. Blocking
of endometriosis fail to produce paracrine factors that induce epithelial of stromal cell-derived factor-1 reduces neoangiogenesis in human
17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 gene and its transcriptional endometriosis lesions in a mouse model // American Journal of Reproductive
regulator Sp1: a mechanism for defective estradiol metabolism // Immunology. 2013; 70 (5): 386–397. DOI: 10.1111/aji.12134.
American Journal of Obstetrics & Gynecology. 2007; 196 (4): 391.e1–391.e8.
DOI: 10.1016/j.ajog.2006.12.014. 53. Taylor R. N., Lebovic D. I., Mueller M. D. Angiogenic factors
in endometriosis // Annals of the New York Academy of Sciences. 2002;
35. Folkman J., Shing Y. Angiogenesis // Journal of Biological Chemistry. 1992; 955: 89-100, 118, 396–406.
267 (16): 10931–10934.
54. Lin Y.-J., Lai M.-D., Lei H.-Y., Wing L.-Y. C. Neutrophils
36. Risau W. Mechanisms of angiogenesis // Nature. 1997; 386 (6626): 671–674. and macrophages promote angiogenesis in the early stage of endometriosis
DOI: 10.1038/386671a0. in a mouse model // Endocrinology. 2006; 147 (3): 1278–1286.
DOI: 10.1210/en.2005-0790.
37. Ferrara N. VEGF and the quest for tumour angiogenesis factors // Nature
Reviews Cancer. 2002; 2 (10): 795–803. DOI: 10.1038/nrc909. 55. Fainaru O., Adini A., Benny O., et al. Dendritic cells support angiogenesis
and promote lesion growth in a murine model of endometriosis // The FASEB
38. Nisolle M., Casanas-Roux F., Anaf V., Mine J.-M., Donnez J. Morphometric Journal. 2008; 22 (2): 522–529. DOI: 10.1096/fj.07-9034com.
study of the stromal vascularization in peritoneal endometriosis //
Fertility and Sterility. 1993; 59 (3): 681–684. 56. Stanic A. K., Kim M., Styer A. K., Rueda B. R. Dendritic cells attenuate
the early establishment of endometriosis-like lesions in a murine model //
39. Shifren J. L., Tseng J. F., Zaloudek C. J., et al. Ovarian steroid regulation Reproductive Sciences. 2014; 21: 1228–1236.
of vascular endothelial growth factor in the human endometrium:
implications for angiogenesis during the menstrual cycle and in the 57. Chen G. Y., Nunez G. Sterile inflammation: sensing and reacting to damage //
pathogenesis of endometriosis // The Journal of Clinical Endocrinology Nature Reviews Immunology. 2010; 10: 826–837.
and Metabolism. 1996; 81 (8): 3112–3118. DOI: 10.1210/jc.81.8.3112.
58. Beste M. T., Pfaffle-Doyle N., Prentice E. A., et al. Endometriosis:
40. Hoeben A., Landuyt B., Highley M. S., Wildiers H., van Oosterom A. T., Molecular network analysis of endometriosis reveals a role for c-Jun-regulated
de Bruijn E. A. Vascular endothelial growth factor and angiogenesis macrophage activation // Science Translational Medicine. 2014; 6 (222)
// Pharmacological Reviews. 2004; 56 (4): 549–580. DOI: 10.1126/scitranslmed.3007988.222ra16
DOI: 10.1124/pr.56.4.3.
59. Koch A. E., Polverini P. J., Kunkel S. L., et al. Interleukin-8 as a macrophage-
41. Sharkey A. M., Day K., McPherson A., et al. Vascular endothelial growth derived mediator of angiogenesis // Science. 1992; 258 (5089): 1798–1801.
factor expression in human endometrium is regulated by hypoxia // DOI: 10.1126/science.1281554.
Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2000; 85 (1): 402–409.
DOI: 10.1210/jc.85.1.402. 60. Bacci M., Capobianco A., Monno A., et al. Macrophages are alternatively activated
in patients with endometriosis and required for growth and vascularization of
42. McLaren J., Prentice A., Charnock-Jones D. S., Smith S. K. Vascular lesions in a mouse model of disease // The American Journal of Pathology. 2009;
endothelial growth factor (VEGF) concentrations are elevated in peritoneal 175 (2): 547–556. DOI: 10.2353/ajpath.2009.081011.
fluid of women with endometriosis // Human Reproduction. 1996;
11 (1): 220–223. DOI: 10.1093/oxfordjournals.humrep.a019023. 61. Kwak J.-Y., Park S.-W., Kim K.-H., Na Y.-J., Lee K.-S. Modulation
of neutrophil apoptosis by plasma and peritoneal fluid from patients
43. Bourlev V., Volkov N., Pavlovitch S., Lets N., Larsson A., Olovsson M. with advanced endometriosis // Human Reproduction. 2002; 17 (3): 595–600.
The relationship between microvessel density, proliferative activity and DOI: 10.1093/humrep/17.3.595.
expression of vascular endothelial growth factor-A and its receptors
in eutopic endometrium and endometriotic lesions // Reproduction. 2006; 62. Banchereau J., Steinman R. M. Dendritic cells and the control of immunity //
132 (3): 501–509. DOI: 10.1530/rep.1.01110. Nature. 1998; 392 (6673): 245–252. DOI: 10.1038/32588.

44. Donnez J., Smoes P., Gillerot S., Casanas-Roux F., Nisolle M. 63. Schulke L., Berbic M., Manconi F., Tokushige N., Markham R., Fraser I. S.
Vascular endothelial growth factor (VEGF) in endometriosis // Dendritic cell populations in the eutopic and ectopic endometrium of women
Human Reproduction. 1998; 13 (6): 1686–1690. with endometriosis // Human Reproduction. 2009; 24 (7): 1695–1703.
DOI: 10.1093/humrep/13.6.1686. DOI: 10.1093/humrep/dep071.

45. McLaren J., Prentice A., Charnock-Jones D. S., et al. Vascular endothelial 64. Pencovich N., Luk J., Hantisteanu S., Hornstein M. D., Fainaru O.
growth factor is produced by peritoneal fluid macrophages in endometriosis The development of endometriosis in a murine model is dependent
and is regulated by ovarian steroids // The Journal of Clinical Investigation. on the presence of dendritic cells // Reproductive BioMedicine Online. 2014;
1996; 98 (2): 482–489. DOI: 10.1172/jci118815. 28 (4): 515–521. DOI: 10.1016/j.rbmo.2013.12.011

46. Ribatti D., Vacca A., Nico B., Roncali L., Dammacco F. Postnatal 65. Ho H.-N., Chao K.-H., Chen H.-F., Wu M.-Y., Yang Y.-S., Lee T.-Y.
vasculogenesis // Mechanisms of Development. 2001; 100 (2): 157–163. Peritoneal natural killer cytotoxicity and CD25+CD3+ lymphocyte
DOI: 10.1016/S0925-4773 (00)00522-0. subpopulation are decreased in women with stage III-IV endometriosis //
Human Reproduction. 1995; 10 (10): 2671–2675.
48. Asahara T., Masuda H., Takahashi T., et al. Bone marrow origin of endothelial
progenitor cells responsible for postnatal vasculogenesis in physiological 66. Kang Y. J., Jeung I. C., Park A., et al. An increased level of IL-6 suppresses
and pathological neovascularization // Circulation Research. 1999; NK cell activity in peritoneal fluid of patients with endometriosis via
85 (3): 221–228. DOI: 10.1161/01.RES.85.3.221. regulation of SHP-2 expression // Human Reproduction. 2014; 29: 2176–2189.
DOI: 10.1093/humrep/deu172.
46
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru

Актуальная тема

67. Antsiferova Y. S., Sotnikova N. Y., Posiseeva L. V., Shor A. L. Changes 83. Bergqvist A., Bruse C., Carlberg M., Carlström K. Interleukin 1β,
in the T-helper cytokine profile and in lymphocyte activation at the systemic interleukin-6, and tumor necrosis factor-α in endometriotic tissue
and local levels in women with endometriosis // Fertility and Sterility. 2005; and in endometrium // Fertility and Sterility. 2001; 75 (3): 489–495.
84 (6): 1705–1711. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2005.05.066. DOI: 10.1016/S0015-0282 (00)01752-0.

68. Gorai I., Ishikawa M., Onose R., Hirahara F., Minaguchi H. Antiendometrial 84. Keenan J. A., Chen T. T., Chadwell N. L., Torry D. S., Caudle M. R.
autoantibodies are generated in patients with endometriosis //. American Interferon-gamma (IFN-γ) and interleukin-6 (IL-6) in peritoneal fluid
Journal of Reproductive Immunology. 1993; 29 (2): 116–123. and macrophage-conditioned media of women with endometriosis //
DOI: 10.1111/j.1600-0897.1993.tb00575.x. The American Journal of Reproductive Immunology. 1994; 32 (3): 180–183.
DOI: 10.1111/j.1600-0897.1994.tb01111.x.
69. Ho H.-N., Wu M.-Y., Chao K.-H., Chen C.-D., Chen S.-U., Yang Y.-S.
Peritoneal interleukin-10 increases with decrease in activated CD4+ T lymphocytes 85. Mahnke J. L., Yusoff Dawood M., Huang J.-C. Vascular endothelial
in women with endometriosis // Human Reproduction. 1997; 12 (11): 2528–2533. growth factor and interleukin-6 in peritoneal fluid of women
DOI: 10.1093/humrep/12.11.2528. with endometriosis // Fertility and Sterility. 2000; 73 (1): 166–170.
DOI: 10.1016/s0015-02829900466-5.
70. Szyllo K., Tchorzewski H., Banasik M., Glowacka E., Lewkowicz P.,
Kamer-Bartosinska A. The involvement of T lymphocytes in the 86. Topley N., Jorres A., Luttmann W., et al. Human peritoneal mesothelial
pathogenesis of endometriotic tissues overgrowth in women cells synthesize interleukin-6: induction by IL-1β and TNFα //
with endometriosis // Mediators of Inflammation. 2003; 12 (3): 131–138. Kidney International. 1993; 43 (1): 226–233. DOI: 10.1038/ki.1993.36.
DOI: 10.1080/0962935031000134842.
87. Suen J. L., Chang Y., Chiu P. R., et al. Serum level of IL-10 is increased
71. Hever A., Roth R. B., Hevezi P., et al. Human endometriosis is associated with in patients with endometriosis, and IL-10 promotes the growth of lesions
plasma cells and overexpression of B lymphocyte stimulator // Proceedings of in a murine model // The American Journal of Pathology. 2014;
the National Academy of Sciences of the United States of America. 2007; 104 184 (2): 464–471. DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.10.023.
(30): 12451–12456. DOI: 10.1073/pnas.0703451104.
88. Mukaida N., Harada A., Matsushima K. Interleukin-8 (IL-8) and monocyte
72. Cameron M. J., Kelvin D. J. Cytokines and chemokines — their receptors chemotactic and activating factor (MCAF/MCP-1), chemokines
and their genes: an overview // Advances in Experimental Medicine essentially involved in inflammatory and immune reactions // Cytokine
and Biology. 2003; 520: 8–32. DOI: 10.1007/978-1-4615-0171-82. and Growth Factor Reviews. 1998; 9 (1): 9–23.
DOI: 10.1016/S1359-6101 (97)00022-1.
73. Na Y.-J., Jin J.-O., Lee M.-S., Song M.-G., Lee K.-S., Kwak J.-Y. Peritoneal
fluid from endometriosis patients switches differentiation of monocytes 89. Arici A., Tazuke S. I., Attar E., Kliman H. J., Olive D. L. Interleukin-8
from dendritic cells to macrophages // Journal of Reproductive concentration in peritoneal fluid of patients with endometriosis
Immunology. 2008; 77 (1): 63–74. DOI: 10.1016/j.jri.2007.03.013. and modulation of interleukin-8 expression in human mesothelial cells //
Molecular Human Reproduction. 1996; 2 (1): 40–45.
74. Kondera-Anasz Z., Sikora J., Mielczarek-Palacz A., Jońca M. Concentrations DOI: 10.1093/molehr/2.1.40.
of interleukin (IL)-1α, IL-1 soluble receptor type II (IL-1 sRII)
and IL-1 receptor antagonist (IL-1 Ra) in the peritoneal fluid and serum 90. Rafet Gazvani M., Christmas S., Quenby S., Kirwan J., Johnson P. M.,
of infertile women with endometriosis //. European Journal of Obstetrics & Kingsland C. R. Peritoneal fluid concentrations of interleukin-8 in women
Gynecology & Reproductive Biology. 2005; 123 (2): 198–203. with endometriosis: relationship to stage of disease // Human Reproduction.
DOI: 10.1016/j.ejogrb.2005.04.019. 1998; 13 (7): 1957–1961. DOI: 10.1093/humrep/13.7.1957.

75. Sikora J., Mielczarek-Palacz A., Kondera-Anasz Z. Imbalance in cytokines 91. Ryan I. P., Tseng J. F., Schriock E. D., Khorram O., Landers D. V.,
from interleukin-1 family—role in pathogenesis of endometriosis // Taylor R. N. Interleukin-8 concentrations are elevated in peritoneal
The American Journal of Reproductive Immunology. 2012; 68 (2): 138–145. fluid of women with endometriosis // Fertility and Sterility. 1995;
DOI: 10.1111/j.1600-0897.2012.01147.x. 63 (4): 929–932.

76. Cheong Y. C., Shelton J. B., Laird S. M., et al. IL-1, IL-6 and TNF-α 92. Akoum A., Lawson C., McColl S., Villeneuve M. Ectopic endometrial cells
concentrations in the peritoneal fluid of women with pelvic adhesions // express high concentrations of interleukin (IL)-8 in vivo regardless of the
Human Reproduction. 2002; 17 (1): 69–75. menstrual cycle phase and respond to oestradiol by up-regulating IL-1-induced
IL-8 expression in vitro // Molecular Human Reproduction. 2001; 7 (9): 859–
77. Kharfi A., Boucher A., Akoum A. Abnormal interleukin-1 receptor type II 866. DOI: 10.1093/molehr/7.9.859.
gene expression in the endometrium of women with endometriosis // Biology
of Reproduction. 2002; 66 (2): 401–406. DOI: 10.1095/biolreprod66.2.401. 93. Li A., Dubey S., Varney M. L., Dave B. J., Singh R. K. IL-8 directly enhanced
endothelial cell survival, proliferation, and matrix metalloproteinases
78. Harada T., Yoshioka H., Yoshida S., et al. Increased interleukin-6 levels production and regulated angiogenesis // Journal of Immunology. 2003; 170 (6):
in peritoneal fluid of infertile patients with active endometriosis // 3369–3376. DOI: 10.4049/jimmunol.170.6.3369.
American Journal of Obstetrics & Gynecology. 1997; 176 (3): 593–597.
DOI: 10.1016/s0002-93789770553-2. 94. Arici A., Tazuke S. I., Oral E., Olive D. L., Attar E. Monocyte chemotactic
protein-1 concentration in peritoneal fluid of women with endometriosis
79. Pizzo A., Salmeri F. M., Ardita F. V., Sofo V., Tripepi M., Marsico S. and its modulation of expression in mesothelial cells // Fertility and Sterility.
Behaviour of cytokine levels in serum and peritoneal fluid of women 1997; 67 (6): 1065–1072. DOI: 10.1016/S0015-0282 (97)81440-9.
with endometriosis // Gynecologic and Obstetric Investigation. 2002;
54 (2): 82–87. DOI: 10.1159/000067717. 95. Akoum A., Kong J., Metz C., Beaumont M.-C. Spontaneous and stimulated
secretion of monocyte chemotactic protein-1 and macrophage migration
80. Wu M. H., Lu C. W., Chuang P. C., Tsai S. J. Prostaglandin E2: the master inhibitory factor by peritoneal macrophages in women with and without
of endometriosis? // Experimental Biology and Medicine (Maywood). 2010; endometriosis // Fertility and Sterility. 2002; 77 (5): 989–994.
235 (6): 668–677. DOI: 10.1258/ebm.2010.009321. DOI: 10.1016/S0015-0282 (02)03082-0.

81. Wu M.-H., Sun H. S., Lin C.-C. et al. Distinct mechanisms regulate 96. Yih S., Katabuchi H., Araki M., et al. Expression of monocyte chemoattractant
cyclooxygenase-1 and -2 in peritoneal macrophages of women with protein-1 in peritoneal endometriotic cells // Virchows Archiv. 2001; 438 (1):
and without endometriosis // Molecular Human Reproduction. 2002; 70–77. DOI: 10.1007/s004280000263.
8 (12): 1103–1110. DOI: 10.1093/molehr/8.12.1103.
97. Arici A., Senturk L. M., Seli E., Bahtiyar M. O., Kim G. Regulation of monocyte
82. Kalu E., Sumar N., Giannopoulos T., et al. Cytokine profiles in serum chemotactic protein-1 expression in human endometrial stromal cells by
and peritoneal fluid from infertile women with and without endometriosis // estrogen and progesterone // Biology of Reproduction. 1999; 61 (1): 85–90.
Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. 2007; 33 (4): 490–495. DOI: 10.1095/biolreprod61.1.85.
DOI: 10.1111/j.1447-0756.2007.00569.x.
47
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru

Актуальная тема

Паранеопластический синдром —
прогностическая значимость

В. Ю. Павлова1, кандидат медицинских наук
С. В. Соколов
А. В. Гайдай
ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России, Кемерово

Резюме. В статье представлены возможные особенности клинического течения паранеопластического синдрома, а также
его сходства с другими заболеваниями, что при современной диагностической доступности позволит выявить опухоль
задолго до ее клинического проявления.
Ключевые слова: онкология, отдаленный эффект, клинический дебют, иммунная система, антионконевральные антитела,
диагностический поиск.

Paraneoplasticsyndrome – prognostic significance

V. Yu. Pavlova, S. V. Sokolov, A. V. Gaidai
Abstract. The article presents the possible features of the clinical course of paraneoplastic syndrome and its similarity to other diseases,
which, considering modern diagnostic accessibility, will reveal the tumor long before its clinical manifestation.
Keywords: oncology, long-term effect, clinical debut, immune system, anti-neural antibodies, diagnostic search.

Повышенный интерес к сфере онкологии обу- Паранеопластический синдром входит в группу опреде-
словлен быстрым ростом уровня заболеваемости ленных синдромов, детерминированных особенностью воз-
и поздней диагностикой, которая, к сожалению, действия опухолевых клеток на различные органы и систе-
приводит к высоким показателям летальности. мы организма, включая иммунитет и метаболические про-
В 2017 г. в России впервые диагностировано 617 177 злока- цессы. Развивающиеся патологические процессы проявля-
чественных новообразований. В сравнении с 2016 г. прирост ются разнообразными симптомами, не связанными с самой
составил 3,0%. В общей структуре смертности от злокаче- злокачественной опухолью, в месте ее локализации и очагах
ственных новообразований летальность в 2017 г. составила метастазирования [2]. По этим причинам на протяжении
15,9% (290,7 тысячи больных) [4]. длительного времени больные со злокачественными опухо-
лями проходят обследование и лечение у врачей различных
В структуре онкологической заболеваемости в России основ- специальностей, не подозревая о коварности и драматично-
ной локализацией злокачественных новообразований как сти течения паранеопластического синдрома [3].
у мужского, так и у женского пола является: мочевой пузырь —
2,8%; поджелудочная железа — 3,0%; почки — 4,0%; лимфати- По современным опубликованным литературным дан-
ческая и кроветворная ткань — 4,7%; прямая кишка, анус, рек- ным, паранеопластический синдром чаще развивается
тосигмоидное соединение — 4,9%; желудок — 6,0%; ободочная в среднем и пожилом возрасте. Паранеопластические син-
кишка — 6,8%; трахея, бронхи, легкие — 10,1%; кожа — 12,6% дромы, по разным данным авторов, диагностируются у 60%
[4]. Паранеопластический синдром в современной медицине больных злокачественными опухолями [1].
представляет одну из наиболее актуальных проблем в связи
со своей прогностической значимостью. Особенностью этого Данный синдром регистрируется в 10–18,5% случаев при
патологического процесса является тот факт, что данный син- раке толстой кишки, мелкоклеточном раке легкого, раке
дром входит в обширный круг различных групп заболеваний, молочной железы и яичников, злокачественных лимфо-
может проявляться многообразной клинической неспеци- мах [5].
фической картиной и имеет разного рода патогенетические
механизмы. Проявления данного синдрома длительное время Важным в диагностическом поиске является тот факт,
могут уводить от постановки правильного диагноза. что паранеопластический синдром может формироваться
вместе с развитием опухоли и, что более значимо, задолго до
Под паранеопластическим синдромом следует понимать ее клинического дебюта. После проведения необходимого
клинические проявления отдаленного эффекта опухоле- объема лечения злокачественной опухоли паранеопласти-
вого процесса, что в свою очередь является результатом ческий синдром может купироваться и вновь появиться при
химических, биологических, иммунологических и гормо- возможных рецидивах опухоли [1].
нальных повреждений опухолью [5].
Исходя из патогенеза, паранеопластический синдром
1 Контактная информация: [email protected] может быть представлен разнообразными механизмами:
DOI: 10.26295/OS.2020.47.23.008 • противоопухолевый ответ формируется с возникновени-

ем иммунных и аутоиммунных комплексов;
• при физиологической работе систем организма происхо-

дит истощение запасов энергии и веществ;

48 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2020, № 4, www.lvrach.ru