ารศึกษาทางคลินิกของการใช้ยาจีนร่วมกับการรมยาผ่านขิงในการรักษาภาวะมีบุตรยากในชายที่มีอสุจิน้อยและไม่แข็งแรงร่วมกับฮอร์โมนเพศชายต่ำ ชนิดสารจำเป็นในไตพร่อง 中医联合隔姜灸治疗肾精亏虚型低雄激素男性不育少弱精子症临床观察

上海中医药大学 2020 届硕士研究生学位论文上 海 中 医 药 大 学硕士学位论文论文题目 中药联合隔姜灸治疗肾精亏虚型低雄激素男性不育少弱精子症临床观察作者姓名 潘 在 丁 类别 外籍生(学术学位)指导教师姓名 郁 超 副 主 任 医 师专 业 名 称授予学位类型中 医 外 科 学医 学 科 学 学 位论文答辩日期 2 0 2 0 年 0 5 月 2 9 日学位授予单位 上 海 中 医 药 大 学2020 年 05 月 29 日

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上海中医药大学 2020 届硕士研究生学位论文独创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文是我个人在导师及指导小组成员指导下进行的研究工作，整个研究工作本着实事求是的科学态度，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。本人同时遵守上海中医药大学有关知识产权保护的相关规定，并承担相应法律责任。本研究的经费来源于 上海市科学技术委员会医学引导类(中医)科技支撑项目。学位论文作者签名： 签字日期： 年 月 日学位论文版权使用授权声明本人完全了解上海中医药大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。本人授权上海中医药大学可将本学位论文的全部或部分内容编入中国知网相关数据库（《中国博士学位论文全文数据库》、《中国硕士学位论文全文数据库》）进行检索。（保密的学位论文在解密后适用本授权书）学位论文作者签名： 研究生导师签名：签字日期： 年 月 日 签字日期： 年 月 日

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上海中医药大学 2020 届硕士研究生学位论文学位论文答辩委员会成员名单姓 名 职 称 工作单位 备注陈伟杰 主任医师上海中医药大学附属市中医医院主任彭 煜 主任医师上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院委员江宁东 副主任医师 上海第一妇婴保健院 委员*备注栏内请注明答辩委员会主任或委员。

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上海中医药大学 2020 届硕士研究生学位论文第 1 页目录中文摘要.........................................................................................IAbstract.....................................................................................III缩略词表.........................................................................................V引言.............................................................................................VII第 1 部分 临床研究资料...............................................................11.1.一般资料.............................................................................................. 11.2. 伦理批准.............................................................................................. 11.3. 样本量计算.......................................................................................... 11.4. 病例选择.............................................................................................. 21.4.1. 诊断标准.................................................................................... 21.4.1.1. 西医诊断标准..................................................................21.4.1.2. 中医证型标准..................................................................21.4.2. 纳入标准.................................................................................... 21.4.3. 排除标准.................................................................................... 31.4.4. 剔除标准.................................................................................... 31.4.5. 脱落标准.................................................................................... 31.4.6. 终止标准.................................................................................... 31.5. 病例分组方法...................................................................................... 4第 2 部分 治疗方法.......................................................................52.1. 治疗组与对照组的干预措施..............................................................52.1.1. 基础干预措施............................................................................ 52.1.2. 治疗组干预措施（中药联合隔姜灸组）............................... 52.1.3. 对照组干预措施（中药组）....................................................52.2. 疗效评价.............................................................................................. 62.2.1. 临床疗效评价............................................................................ 62.2.2. 中医症候疗效评价....................................................................62.2.3. 实验室指标评价........................................................................72.2.4. 其他评价.................................................................................... 72.3. 安全性评价.......................................................................................... 72.4. 统计方法.............................................................................................. 8第 3 部分 结果...............................................................................9

上海中医药大学 2020 届硕士研究生学位论文第 2 页3.1.一般情况（入组）.............................................................................. 93.1.1. 两组患者病例分布比较............................................................93.1.2. 两组患者年龄和身体质量指数比较......................................103.1.2.1. 年龄................................................................................ 103.1.2.2. 身体质量指数................................................................103.1.3. 两组患者生活习惯比较..........................................................123.1.4. 两组患者病程比较..................................................................123.1.5. 两组患者治疗前症状比较......................................................133.1.6. 两组患者合并疾病与合并用药情况......................................133.1.7. 两组患者入组实验室值比较..................................................133.1.7.1. 精液常规........................................................................133.1.7.2. 性激素五项....................................................................143.2. 临床结果............................................................................................ 153.2.1. 总体疗效评价结果..................................................................153.2.2. 中医临床症候评价结果..........................................................163.2.3. 两组患者实验室治疗前后比较..............................................173.2.3.1. 两组患者精液常规治疗前后比较............................... 173.2.3.2. 两组患者性激素水平治疗前后比较........................... 193.2.4. 两组患者临床中医症候评价治疗前后比较......................... 213.3. 不良事件观察.................................................................................... 22第 4 部分 讨论.............................................................................234.1. 男性不育的状况................................................................................ 234.1.1. 男性不育诊断及流行病学......................................................234.1.2. 男性不育治疗方法总结与近代研究进展............................. 234.1.2.1. 针对病因疗法................................................................234.1.2.2. 激素类药物疗法............................................................244.1.2.3. 芳香化酶抑制剂疗法....................................................244.1.2.4. 营养药物疗法................................................................244.1.2.5. 辅助生殖技术疗法........................................................254.2. 男性不育“少弱精子症”................................................................264.2.1. 少弱精子症流行病学及临床诊断..........................................264.2.2. 少弱精子症病因......................................................................264.3. 男性少弱精子与低雄激素现象........................................................274.4. 中医与男性不育................................................................................ 28

上海中医药大学 2020 届硕士研究生学位论文第 3 页4.4.1. 中医病因病机的文献记载......................................................284.4.2. 中医治疗方法研究进展..........................................................294.4.2.1. 内治法............................................................................ 294.4.2.2. 外治法——艾灸............................................................314.5. 中西医与男性雄激素........................................................................ 324.5.1. 中药与男性雄激素..................................................................334.5.2. 艾灸与男性雄激素..................................................................334.6. 临床研究方案设计评估....................................................................344.6.1. 临床研究两组对照干预措施评估..........................................344.6.1.1. 对照组干预措施评估....................................................344.6.1.2. 治疗组干预措施评估....................................................354.6.2. 疗效标准评估.......................................................................... 354.6.2.1. 临床疗效评估................................................................354.6.2.2. 中医临床症候评分评估................................................354.6.2.3. 精液五项检验评估........................................................354.6.2.4. 性激素五项检验评估....................................................36第 5 部分 临床疗效.....................................................................375.1. 实验结果............................................................................................ 375.1.1. 总体疗效结果.......................................................................... 375.1.2. 实验室结果.............................................................................. 375.1.2.1. 治疗后“精液五项”检验............................................375.1.2.2. 治疗后“性激素内分泌”检验....................................385.2. 疗效与研究分析................................................................................ 385.2.1. 杞贞滋阴合剂的药物、疗效与研究概况............................. 395.2.2. 艾灸的疗效与研究概况..........................................................455.2.3. 两组治疗后的精子总数和精子浓度......................................465.2.4. 两组治疗后的泌乳素增高现象与激素之间关系变化......... 47第 6 部分 结论.............................................................................48第 7 部分 问题与发展.................................................................49致谢...............................................................................................50参考文献.......................................................................................51表目录...........................................................................................63图目录...........................................................................................64附件一：文献综述.......................................................................65

上海中医药大学 2020 届硕士研究生学位论文第 4 页附件二：临床证候评分表...........................................................71附件三：伦理批件.......................................................................72附件四：知情同意书...................................................................74附件五：隔姜灸指导书...............................................................76

上海中医药大学 2020 届硕士研究生学位论文I中文摘要中药联合隔姜灸治疗肾精亏虚型低雄激素男性不育少弱精子症临床观察目的：评价杞贞滋阴合剂联合隔姜灸治疗肾精亏虚型低雄激素男性不育少弱精子症的临床疗效、中医临床疗效和安全性。方法：将符合该临床观察的“肾精亏虚型低雄激素男性不育少弱精子症”纳入标准并已签署知情同意书，共 120 例。采取随机对照分成两组，治疗组和对照组各60 例，对照组给予：口服杞贞滋阴合剂（龙华医院院内制剂，批准文号：沪药制字 Z04170942），每次 25ml，一日 3 次，早中晚餐后温服，连续服用为 3 个月；治疗组给予：口服杞贞滋阴合剂（龙华医院院内制剂，批准文号：沪药制字Z04170942），每次 25ml，一日 3 次，早中晚餐后温服，连续服用为 3 个月，联合隔姜灸，选穴 关元、肾俞、三阴交和神阙，每穴 15 分钟，隔天一次，连续 3 个月。两组基础治疗：维生素 E 胶囊 100mg（上海信谊药国药准字 H31020237），每次 100mg，每日 2 次，口服，连续 3 个月。两组治疗 3 个月为一个疗程。观察患者治疗期间配偶妊娠情况，治疗前和治疗第 12 周进行受试者精液常规、性激素五项和血清常规及血清肝肾功能检验评估临床疗效。并在治疗前、治疗第 6 周和治疗第 12 周受试者进行临床症候评分评估中医临床疗效。结果：① 临床疗效评价：治疗组（n=58）：总有效率为 81.03%（痊愈 11 例、显效 18 例、有效 18 例、无效 11 例），对照组（n=57）：总有效率为 56.14%，（痊愈 10 例、显效 6 例、有效 16 例、无效 25 例），可认为治疗组的临床疗效显著优越于对照组（P ＜0.01）；② 中医临床疗效评价：治疗组（n=58）：总有效率为93.10%（痊愈 20 例、显效 24 例、有效 10 例、无效 4 例），对照组：总有效率为78.95%（痊愈 8 例、显效 28 例、有效 9 例、无效 12 例），可认为治疗组的中医临床疗效显著优越于对照组（P ＜0.01）；③ 两组治疗后均有提高和改善精子总数、精子浓度、精子总活力，尤其治疗组提高前向精子运动和精子总活力显著优越于对照组（P ＜0.01）；④ 两组治疗前后比较均有相同的提高血清睾酮（P ＜0.01）。治疗组与对照组患者治疗过程中（12 周），安全性指标即血常规、肝肾功能及血压、呼吸、脉搏、体温及心率均无明显影响。结论：杞贞滋阴合剂联合隔姜灸治疗肾精亏虚型低雄激素男性不育少弱精子症安全有效。值得深化研究及推广运用。关键词：中药，杞贞滋阴合剂，隔姜灸，男性不育，少弱精子症，肾精亏虚，低雄激素

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上海中医药大学 2020 届硕士研究生学位论文IIIAbstractChinese medicine combined with Ginger moxibustion fortreating low-androgen of kidney essence deficiency clinicalobservation of oligoasthenozoospermia male infertilityObjective: To evaluate the clinical efficacy, safety and efficacy of Qizhen ZiyinMixture combined with moxibustion in the treatment of low-androgen male infertilityand oligoastozoospermia due to kidney deficiency. Methods: A total of 120 cases of \"Infertile kidney and infertile low-androgen maleinfertility and azoospermia\" that met the clinical observation were included in thecriteria and informed consent was signed. The patients were randomly divided into twogroups, 60 cases in each of the treatment group and the control group. The control groupwas given oral Qizhen Ziyin Mixture (internal preparation of Longhua Hospital, approval number: Shanghai Medicine System：Z04170942), 25ml each time, 3 times aday. Warm taking after breakfast, dinner, and dinner for 3 months; The treatment groupwas given oral Qizhen Ziyin Mixture (internal preparation of Longhua Hospital, approval number: Shanghai Medicine System：Z04170942), 25ml each time, 3 times aday , Warm clothes after breakfast, lunch and dinner for 3 consecutive months, combined with moxibustion (Ginger moxibustion), choose points Guanyuan(RN4), shenque(RN8), Shenshu(BL23) and Sanyinjiao(SP6), 15 minutes per point, once everyother day for 3 consecutive months . Two groups of basic treatment: Vitamin E capsules100mg (Shanghai Xinyi Medicine Chinese Medicine Standard Word H31020237), 100mg each time, 2 times a day, orally for 3 consecutive months. Three months oftreatment in both groups was a course of treatment. Observe the pregnancy status of thespouse during the treatment. Before treatment and at 12 weeks of treatment, subject'ssemen routine, sex hormones and serum routine, and serum liver and kidney functiontests were performed to evaluate the clinical efficacy. Subjects were evaluated forclinical efficacy of TCM by clinical symptom scores before treatment, at 6 weeks and at12 weeks. Results: ① Evaluation of clinical efficacy: treatment group (n = 58): the total effectiverate was 81.03% (11 cases were cured, 18 cases were markedly effective, 18 cases wereeffective, 11 cases were ineffective), and the control group (n = 57): total effective rate

上海中医药大学 2020 届硕士研究生学位论文IVIt was 56.14% (10 cases were cured, 6 cases were markedly effective, 16 cases wereeffective, and 25 cases were ineffective). The clinical effect of the treatment group wassignificantly better than that of the control group (P <0.01); ② TCM clinical effectevaluation: treatment group (n = 58): The total effective rate was 93.10% (20 cases werecured, 24 cases were markedly effective, 10 cases were effective, 4 cases wereineffective), and the control group: the total effective rate was 78.95% (8 cases werecured, 28 cases were markedly effective, 9 cases were effective, 12 cases wereineffective), the clinical effect of TCM in the treatment group was significantly betterthan that in the control group (P <0.01); ③ both groups increased and improved spermcount，sperm concentration and sperm motility after treatment, and the treatment groupimproved forward sperm motility and sperm count The vitality was significantlysuperior to the control group (P <0.01); ④ Both groups before and after treatment hadthe same increase in serum testosterone (P <0.01). During the course of treatment (12weeks) between the treatment group and the control group, the safety indicators, namelyblood routine, liver and kidney function and blood pressure, breathing, pulse, bodytemperature and heart rate, had no significant effect. Conclusion: Qizhen Ziyin Mixture combined with moxibustion is safe and effective inthe treatment of low-androgen male infertility due to kidney deficiency. It is worthdeepening research and promotion. Keywords: Traditional Chinese medicine，Qizhen Ziyin mixture，Ginger moxibustion，Male infertility，Oligoasthenozoospermia，Kidney essence deficiency，Low androgen

上海中医药大学 2020 届硕士研究生学位论文V缩略词表英文缩写 英文全称 中文全称ADAM Androgen deficiency in the aging male 中老年男性雄激素缺乏综合征AID Artificial insemination by donor semen 供精人工授精AIH Artificial insemination by husband semen 夫精人工授精AIs Aromatase inhibitors 芳香化酶抑制剂AR Androgen receptor 雄激素受体ART Assisted reproductive technology 辅助生殖技术BMI Body Mass Index 身体质量指数DNA Deoxyribonucleic acid 脱氧核糖核酸E2 Estradiol 雌二醇FSH Follicle stimulating hormone 卵泡生成激素GnRHa Gonadotropin releasing hormone agonist 促性腺激素释放激素激动剂HCG Human chorionic gonadotropin 人绒毛膜促性腺激素HMG Human menopausal gonadotropin 人绝经期促性腺激素HPG Hypothalamus-Pituitary-Gonad Axis 下丘脑-垂体-性腺轴ICSI Intracytoplasma sperm injection 卵细胞胞质内单精子注射IVF-ET In vitro fertilization-Embryo transfer 体外受精-胚胎移植LH Luteinizing hormone 黄体生成素LOH Late-onset hypogonadism in male 迟发性性腺功能减退症PADAM partial androgen deficiency in aging male 中老年男性部分雄激素部分缺乏综合征PRL Prolactin 泌乳素ROS Reactive oxygen specie 活性氧T Testosterone 睾酮/雄激素TSI Testosterone secretion index 睾酮分泌指数TT Total testosterone 血清总睾酮/雄激素WHO World health organization 世界卫生组织

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上海中医药大学 2020 届硕士研究生学位论文VII引言男性不育是男科重要疾病之一。随着全球各地城市经济化，结合个人的工作压力、饮食失节、生活环境[1]等因素，导致近 84 年来男性精子质量降低超过 50%[2-4]，影 响 15% 的 夫 妻 生 育 后 代 ， 其 中 50% 因 男 方 引 起 不 育 [5] 。 “ 少 弱 精 子 症（Oligoasthenozoospermia）”是常见的病因之一，据报告发病率可占全男性不育 60%～80%[6],当中 20%～40%的患者导致少弱精子症原因不明。临床上少弱精子症的病理机制未清楚，临床治疗方法总结如下：① 病因治疗，是去除损害精子质量的因素，列如：感染因素,特别是解脲支原体和细菌感染,损害精子质量较大。处理给予抗感染治疗；精索静脉曲张,影响精液质量减退，或严重导致睾丸萎缩，处理药物及手术整治静脉曲张的位置。② 激素类药物，是根据调精子生产成熟生理功能来增加精子质量。常用药物如：非固醇类抗雌激素药物（他莫昔芬）；抗雌激素药物（氯米芬）；促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）；促性腺激素联合 HCG 和 HMG；雄激素。③ 芳香化酶抑制剂（来曲唑）。④ 营养药物：维生素 A、维生素 C、维生素 E、谷胱酰胺 GSH、辅酶 Q-10、左卡尼汀等；⑤ 辅助生殖技术，人工授精、IVF 或 ICSI46-52。中医对少弱精子症男性不育诊治，该病属“无嗣”、绝育”、“精少无子”、“精清”、“精寒”、“精子、精气清冷、虚劳”范畴[7]。据中医对男性生殖力和导致生殖能力下降的描述为：男二八，肾气盛，天癸至，精气溢泻，阴阳合，固能有子；肾藏精，男女之精结合化生为子；当男性不能生子有六原因，一精寒，二气衰，三精少，四痰多，五相火盛，六气郁等记载。可认为本病的病因病机为禀赋不足，七情内伤，脏腑失调，肝肾亏损，气血亏虚，元精不生，则男无子。中医药治疗男性不育历史永久，方法多样化。历代医家临床运用至今的经验方如：左归丸、右归丸、六味地黄丸、生髓育麟丹、河车种子玩、生精汤、赞育丹、八珍汤、归脾汤、补中益气汤、二妙散、萆薢分清饮、龙胆泻肝汤、逐瘀汤等著名方，除此之外针灸、药膳也有一定治疗此病的重要性。可看出中医治疗男性不育辩证论治，理法方药，同病异治在男性不育领域有着博大精深。与现代医学科技的发展、研究验证，同于上述，能导致男性不育的病理复杂多样化，导致治疗男性不育的诊断及治疗方法不能满足解决患者的需求。近年来生育计划已放开，多家庭欲生二胎的追求，但年纪已老化，精子质量也大大地减退，直接影响生殖的能力。还有一部分患者虽年纪不大，但第一胎也

上海中医药大学 2020 届硕士研究生学位论文VIII来之不易。我们公认，现在环境多少还是有污染、生活中或多或少也是有压力，理想的慢生活真正有多少人能做到，这些的因素无论在男女都会有一定的影响生殖能力。经多年的男性不育就诊观察发现于上述提到的两群男性不育患者都存在低睾酮水平（TT<12nmol/L）[8]并类似男性更年期症状的相像，男科领域中这现象处于雄激素部分缺乏综合征。治疗上可以直接给予补充雄激素疗法，疗效能改善精子参数，提高生殖能力，兼解决雄激素部分缺乏的临床症状，但此治疗方案至今仍然存在副作用的风险，如前列腺疾病、心脑血管疾病等问题。上海中医药大学附属龙华医院泌尿外科男科 周智恒教授的经验房“杞贞滋阴合剂”（熟地黄、黄芪、山茱萸、枸杞子、女贞子、菟丝子、潼蒺藜、锁阳、当归、仙茅和五味子），自从 1992 年实验研究成功报道，此复方补益肝肾、养血添精，能恢复生精功能，改善生殖能力，并能提高血清睾丸水平，减少低雄激素综合征的临床症状，兼高性质的安全性，可以安心的在男性不育患者中使用[9-14]。近 30 年，杞贞滋阴合剂在临床运用疗效既然在，但中医所说“三因制宜：因人、因时、因地”顺着世界化、社会化、发展化，今日的患者群与多年前的患者群已经存在的不相同之素了。两个治疗方法同时进行，内外治法结合，一定能增加治疗的效果，兼提倡中医整体观念、治疗方法多样化的精神。“艾灸”是中医治疗疾病的古老方法之一，运用广泛，操作容易。艾灸之温煦，行通经络，调理气血，温肾助阳，培补元气等功能。为了加强杞贞滋阴合剂的治疗效果，笔者和研究团队经文献查阅后，对艾灸选出：灸肾俞、神阙、关元、三阴交穴并加隔姜法来增加治疗效力。据研究报道：灸四穴能提高患者睾酮水平、恢复生殖能力、调理免疫力、缓解疲劳等功效[15-19]。若杞贞滋阴合剂联合隔姜灸治疗肾精亏虚型低雄激素男性不育少弱精子症，从内外治法结合施制，内口服药：补肝益肾、养血生精；外隔姜灸：温肾补气，疏肝健脾。达到阴升阳长，补肝益肾，血生气化，元精形成，得到改善生育能力。本课题，采用随机对照研究法，观察杞贞滋阴合剂联合隔姜灸治疗肾精亏虚型低雄激素男性不育少弱精子症的临床疗效、中医临床症候疗效（共为主要观察指标），并精液常规、性激素水平（共为次要指标）和血常规、血肝肾功能（安全性指标）。为临床上中药联合隔姜灸治疗肾精亏虚低雄激素男性不育少弱精子症的缺乏临床报告补充研究依据，为了肾精亏虚低雄激素男性不育少弱精子症患者寻找新的治疗方法及安全性更高，此而展开本临床观察。

上海中医药大学 2020 届硕士研究生学位论文1第 1 部分临床研究资料1.1.一般资料从上海中医药大学附属龙华医院泌尿外科-男科门诊，2018 年 11 月至 2020 年1 月抽取符合“肾精亏虚型低雄激素男性不育少弱精子症”最少 80 例患者参加本临床观察，进行随机对照研究，分为：1）治疗组：口服杞贞滋阴合剂联合隔姜灸关元穴、肾俞穴、神阙穴、三阴交穴治疗；2）对照组：口服杞贞滋阴合剂治疗。每组 40 例。通过观察治疗前后肾精亏虚型男性少弱精子症患者的精子质量、中医症状、安全性及基本信息。由此明确中医药灸“杞贞滋阴合剂联合隔姜灸”治疗肾精亏虚型少弱精子症的有效性安全性。为上海中医药大学附属龙华医院验证周智恒教授的学术经验及专病中医药治疗积累认识和资料。1.2. 伦理批准本临床观察已通过上海中医药大学附属龙华医院伦理委员会同意批准开展此临床观察。批准号：上海中医药大学附属龙华医院伦理委员会 2018LCSY072 号（参见 附件三 伦理批件）1.3. 样本量计算采用“两独立样本率的比较”公式[20]： 221111 2sin sin1641.4      p pu un n n1和 n2 分别为两样本所需要含量；p1和 p2 分别为两组总体有疗效率的估计值（总有效率/100），uɑ和 uβ分别为检验水准 ɑ 和 II 型错误概率β相对应的 u 值。假设：试验组预期效率（p1）为 80.00%，对照组效率（p2）为 43.33%[13]，ɑ =0.05，β=0.01。代入公式： 21 11 2sin 0.8000 sin 0.43331.9600 1.2821641.4      n n ≈ 33故每组 33 例，加上 20%脱落（≈7 例），总共需要样本量 40 例。所以两样本所需要含量为 80 例。

上海中医药大学 2020 届硕士研究生学位论文21.4. 病例选择从上海中医药大学附属龙华医院，外一科（泌尿外科）门诊，2018 年 11 月至2020 年 1 月，抽取最少 80 例 “肾精亏虚型低雄激素男性不育少弱精子症”的患者。抽取的患者条件如下：1.4.1. 诊断标准1.4.1.1. 西医诊断标准一） 至少有 12 个月的不避孕性生活史，而仍未受孕。二） 参照 WHO《人类精液检查与处理实验室手册（第五版）》[21]中的有关标准：① 均在禁欲 3-5 天后，精液化验浓度＜15×106／ml 或每次射精精子总数＜39×106/Ejac，其他精液常规参数基本正常，为“少精子症”；② 精液常规发现60 分钟内，前向运动精子级(PR)+非前向运动精子级（NP）占精子比率＜40%或者前向运动精子级(PR)占精子比率＜32%，为“弱精子症”；③ 精液常规结果符合前两项中一项的诊断标准，可诊断为“少弱精子症”。三） 低雄激素性标准参照清晨血浆睾酮水平低于迟发型性腺功能减退症标准（≤346.104ng／dl 或≤12nmol／l）中华医学会男科学分会《男性性腺功能减退症诊疗手册》[8]推荐；四） 安全性标准，均在禁食 8 小时后抽取肘前静脉血测定：① 血常规（红细胞计数、血红蛋白、白细胞计数、中性粒细胞百分比、血小板计数）；② 肝肾功能（谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌酐、尿素氮）安全性检查。1.4.1.2. 中医证型标准参照中国中西医结合学会推荐的《全国高等医药院校规划教材——中西医结合男科学》[22]科苑出版社第 2 版中男性不育-少弱精子症：肾精亏虚型：精液量少或量多稀薄，证见神疲乏力，腰膝酸软，潮热盗汗，性欲冷漠，勃起障碍，失眠健忘；毛发脱落；目眶发黑，须发早白；以上症状见 2项及以上结合舌红苔少，脉细尺部较弱。1.4.2. 纳入标准一）同时符合上述诊断标准者；二）年龄 28～60 岁；三）病程 6 个月以上；四）志愿受试者；五）停用其它治疗少弱精子症的中西药物；六）医辨证属肾精亏虚型（参照《中西医结合男科学》[22]中的有关标准）。

上海中医药大学 2020 届硕士研究生学位论文31.4.3. 排除标准一）先天畸形精道梗阻、睾丸萎缩、精索曲张大于Ⅱ度者；二）伴有明显生殖器畸形、生殖系统感染者；三）合并心血管、肝、肾及造血系统等严重原发性疾病患者；四）精神病或由明确遗传因素患者；五）过敏体质或对本研究用药过敏者；六）有活动性传染病史者；七）从事特殊职业明显对于生育有影响危害者（如放射、电焊等）；八）极度少精子症及死精子症患者，抗精子抗体阳性患者，精液液化时间异常等其他精液异常患者；九）研究者认为不适于性生活或治疗的患者，或资料不全影响疗效或安全性判断者；十）女方有不孕相关疾病病史，以及性生活不正常、逆行射精或不射精、等性功能障碍患者；十一）正在服用抗癫痫病、抗肿瘤等有碍精子生成及活力的药物者；十二）最近 3 个月内服用过生精药物治疗者。1.4.4. 剔除标准一）诊断和分型错误者；二）观察期间发生严重不良事件，经研究者论证认定需要退出者；三）患者或监护人要求退出者。四）虽符合纳入标准但纳入后未按试验计划实施者。1.4.5. 脱落标准一）试验过程中，受试者依从性差，影响有效性和安全性评价者；二）发生严重不良事件、并发症和特殊生理变化，不宜接受继续试验者；三）试验过程中自行退出者；四）合用对试验药物影响较大的药物，影响有效性和安全性评价者；五）因其他各种原因疗程未结束退出试验、失访或死亡的病例；六）资料不全，影响有效性和安全性评价者。1.4.6. 终止标准试验期间，病情达到痊愈标准，无需继续治疗者。

上海中医药大学 2020 届硕士研究生学位论文4抽取的患者若符合上述条件并同意签署“中医药灸合用治疗低雄激素男性少弱精子症的临床研究知情同意书，版本号 2.1 版本日期 2018.11.28”后，研究者将在“中医药灸合用治疗低雄激素男性少弱精子症的临床研究研究病例，版本号 2.1 版本日期 2018.11.28”记录患者的年龄、体重、身高、烟酒运动嗜好等大致疾病相关基本生活信息，完成各参加临床研究患者个案研究病历本。1.5. 病例分组方法该临床研究的病例分组选用“随机对照分配”法。选用 IBM SPSS Statistics25，将 120 例患者，产生 120 位数编号后，将 120 位数编号进行生成随机数后，产生随机号（RV.UNIFORM(0,1)），再将随机号进行可视分箱为两组，以分割点数为 1，分割宽带为 50%。终得到随机对照分组，1 = 治疗组（中药联合隔姜灸组）、2 = 对照组（单用中药组）。

上海中医药大学 2020 届硕士研究生学位论文5第 2 部分治疗方法2.1. 治疗组与对照组的干预措施2.1.1. 基础干预措施两组患者口服维生素 E 胶囊 100mg（上海信谊药国药准字 H31020237），每次100mg，每日 2 次，疗程为 3 个月。并进行健康教育，嘱忌烟酒、久坐，辛辣刺激等食物，多运动，劳逸结合，注意保证睡眠时间。2.1.2. 治疗组干预措施（中药联合隔姜灸组）一）口服杞贞滋阴合剂（龙华医院院内制剂，批准文号：沪药制字 Z04170942），药物组成：熟地黄、黄芪、山萸肉、枸杞子、女贞子、潼蒺藜、五味子、菟丝子、当归、锁阳等，每次 25ml，一日 3 次，早中晚餐后温服，连续服用为 3 个月。二）隔姜灸：选穴：关元穴（RN4）肾俞（BL23）三阴交（SP6）神阙（RN8）。关元穴（RN4）定位：前正中线上，脐下三寸处；肾俞穴（BL23）定位：位于第 2腰椎棘突下，旁开 1.5 寸处，左右各一；三阴交穴（SP6）定位：小腿内侧，内踝尖上 3 寸，胫骨内侧缘后际。神阙穴（RN8）定位：前正中线上，当脐孔处；艾炷制作：按照十一五国家级规划教材《刺法灸法学》（第二版）手工制作艾炷,先将适量艾绒放置手中，搓成稍紧的艾绒团块，持于左手拇食两指间固定,再以右手拇指、食指紧收艾团，最终成型三棱锥形，以底部直径约 2cm,高约 2cm,可燃烧 15min为成品艾炷标准；姜片标准：新鲜生姜，切成直径为 2～3cm，厚为 0.3～0.5cm 薄片，姜片用针灸针均匀戳孔 9 个；施灸方法：患者取平卧位，舒适体位，定位关元穴后将制好生姜片置于此，将制作好的艾炷放置在姜片上，以燃香点燃艾炷顶部，灭香置于安全处。当患者觉施灸部位灼热难忍时，用金属镊将姜片连同艾炷稍提起，灼痛消失后放回，反复操作该过程，至艾炷燃尽认为一壮隔姜灸治疗结束，灸后以穴位局部红润为度，施灸过程及结束后关注患者穴位周围皮肤有无烧烫伤，一天 3 壮隔姜灸，治疗隔天进行，连续使用 3 个月。肾俞灸法患者取俯卧位；神阙灸法仰卧位用食盐填满脐孔上置姜片；三阴交取屈膝仰卧位，三穴其他施灸过程同灸关元穴一致，一天 3 壮隔姜灸，治疗隔天进行，连续使用 3 个月。2.1.3. 对照组干预措施（中药组）入组患者口服杞贞滋阴合剂（龙华医院院内制剂，批准文号：沪药制字Z04170942）每次 25ml，一日 3 次，早中晚餐后温服，连续服用为 3 个月。

上海中医药大学 2020 届硕士研究生学位论文62.2. 疗效评价2.2.1. 临床疗效评价患者治疗前后，配偶受孕情况及精子质量情况（精子总数、精子浓度、向前运动精子级、非前向运动精子级、精子总活力）。精子质量参照 WHO《人类精液检查与处理实验室手册（第五版）》[21]及《中药新药临床研究指导原则》中的有关标准评定临床疗效。一）痊愈：配偶受孕；二）显效：配偶未受孕，但治疗后少弱精症精子精子数量活力达到正常，即：精液化验浓度≥15×106／ml 或每次射精精子总数≥39×106/Ejac；精液常规发现60 分钟内，前向运动精子级(PR)+非前向运动精子级（NP）占精子比率≥40%或者前向运动精子级(PR)占精子比率≥32%；三）有效：配偶未受孕，精子数量、活率有效改善，即：精液化验浓度或每次射精精子总数较治疗前增加≥30％；前向运动精子级(PR)+非前向运动精子级（NP）占精子比率较治疗前增加≥30％或者前向运动精子级(PR)占精子比率较治疗前增加≥30%；四）无效：配偶未受孕，精子数量、活率无效改善，即：精液化验浓度或每次射精精子总数较治疗前增加＜30％或无改善前向运动精子级(PR)+ 非前向运动精子级（NP）占精子比率较治疗前增加＜30％或无改善。备注：精液检查：检查前禁欲 3～5 天，以自慰方法采集精液于清洁容器中；精液于 37 ℃保温液化后，依照 WHO 推荐标准，用全自动精子分析仪进行精液常规分析。将精液标本于 3000Xg 离心 15 分钟，分离精浆，采用本院检验科依照 WHO《人类精液检查与处理实验室手册（第五版）》配制的精浆检测试剂进行精浆检测。2.2.2. 中医症候疗效评价患者治疗前后的中医临床症状变化，选用“临床症候评分表”（该表参见：附件二），该表主要针对肾精亏虚型低雄激素男性少弱精子症的临床特点表现，参照《上海市中医泌尿男科临床示范基地诊疗规范》及《中药新药临床研究指导原则》制定。中医临床症状如：精液稀薄，射精量少；神疲乏力；性欲冷淡；勃起障碍；潮热盗汗；失眠健忘；腰膝酸软。该评分标准参照《中药新药临床研究指导原则（试行）2002》制定。一）临床痊愈：中医临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%；二）显效：中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%；三）有效：中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%；

上海中医药大学 2020 届硕士研究生学位论文7四）无效：中医临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足 30%。备注：计算公式（尼莫地平法）为： l00% 治疗疗前积治疗疗前积分-  治疗后积分2.2.3. 实验室指标评价一）血清总睾酮(TT)患者治疗前后的血清总睾酮水平，为了反映患者治疗前后血清总睾酮水平的变化，选用实验室血清性激素五项检验。备注：实验室检查：患者抽血检查前禁食 8 小时后，进行清晨空腹血清总睾酮（TT）、卵泡生成激素（FSH）、黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、泌乳素（PRL）检测。二）睾丸生殖储存指数值患者治疗前后的 TSI 值，通患者治疗前后 TT 与 LH 比值的计算方法得到变化指数，反映出睾丸生殖储存能力的情况。备注： （ ）（ ）LH IU / LTT nmol / LTSI TSI 以 2.80 为观察阶段，当 TSI 低于 2.80，患者睾丸生精功能存在异常状态。2.2.4. 其他评价患者治疗前后的身体质量指数（Body Mass Index：BMI），通患者治疗前后身高（m）与体重（kg）进行计算方法得到指数，为了反映患者治疗前后 BMI 变化，反映出 TT 水平与身体脂肪集存情况。备注： 身高（ ）体重（2 mkg) BMI 2.3. 安全性评价实验室检查：患者禁食 8 小时后，抽取肘前静脉血测定：1.血常规（红细胞计数、血红蛋白、白细胞计数、中性粒细胞百分比、血小板计数）；2.肝肾功能（谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌酐、尿素氮）。安全性指标评定标准。1 级：安全，无任何不良反应，安全性指标检查无异常；2 级：比较安全，有轻度不良反应，不需做任何处理可继续给药，安全性指标检查无异常；3 级：有安全性问题，有中等程度的不良反应，或安全性指标检查有轻度异常，做处理后可继续给药；

上海中医药大学 2020 届硕士研究生学位论文84 级：因严重不良反应中止试验，或安全性指标检查明显异常。不良事件的记录要求和报告方法、处理并发症的措施以及随访的方式、时间发现不良反应时，观察医师可根据病情决定是否中止观察。出现严重不良事件，承担临床研究的单位须立即采取必要处理措施，保护受试者安全。所有不良事件都应当追踪调查，详细记录处理经过及结果，直到得到妥善解决或病情稳定，若化验异常者应追踪至恢复正常。追踪随访方式可以根据不良反应的轻重选择住院、门诊、家访、电话、通讯等多种 形式。紧急情况包括严重、特别是致死的不良反应，应以最快的通讯方式向所在省、自治区、直辖市药品不良反应监测专业机构报告。2.4. 统计方法采用 Excel 软件建立患者两组原始数据输入数据库，并进行数据各评分计算评分分数、百分比等基础数据统计。采用 IBM SPSS Statistics 25 软件进行数据统计学处理。一） 治疗前 计量资料：先进行正态性检验及方差齐性检验，数据符合正态性及方差齐性（P ＞0.01）继续独立样本 t 检验（ɑ = 0.05）描述分析，以平均数±标准差反应总体情况，或 F 检验（ɑ = 0.05）描述分析，以平均数±标准差反应总体同异性情况；计数资料：选用 X2 检验（ɑ = 0.05）描述分析，以数据 n（数量）反应总体分布情况；等级资料：选用秩和检验（ɑ = 0.05）描述分析。以数据按等级 n（数量）反应总体情况。二） 治疗后 计量资料：两组数据先进行正态性检验及方差齐性检验，数据符合正态性及方差齐性（P ＞0.01）继续配对 t 检验（ɑ = 0.05）描述分析，以平均数±标准差反应治疗后各组内治疗总体情况，两个独立样本 t 检验（ɑ= 0.05）描述分析，以平均数±标准差反应治疗后两组内治疗总体情况，多元重复测量 F 检验（ɑ= 0.05）描述分析，以平均数±标准差反应两组不同时间点治疗后治疗总体情况；计数资料：选用 X2 检验（ɑ = 0.05）描述分析，以数据百分比或构成比反应总体分布或总体情况；等级资料：选用曼特尼-秩和检验（ɑ = 0.05）描述分析。以数据按等级 n（数量）反应总体情况。

上海中医药大学 2020 届硕士研究生学位论文9第 3 部分结果3.1.一般情况（入组）该临床研究定在上海中医药大学附属龙华医院泌尿外科门诊开展，开展时间：2018 年 11 月至 2020 年 1 月，共纳入 120 例肾精亏虚型低雄激素男性不育少弱精子症患者，按研究设计分组为试验组和对照组，选用随机分组法，各组 1:1 的比例，得到试验组 60 例和对照组 60 例，患者参加治疗为 3 个月为一个疗程（90 天±14 天）。各组及患者基本信息比较如下内容：3.1.1. 两组患者病例分布比较该临床研究，据“第 1 部分 临床研究资料”内容中的样本量、纳入标着、排除标准及脱落标准等要求。最终得到参加临床研究信息如下；本临床观察中，假设：试验组预期效率（p1）为 80.00%，对照组效率（p2）为43.33%，ɑ=0.05，β=0.01。经公式计算得到结果，每组 33 例，加上每组 20%脱落（≈7 例），总共需要最少样本量 80 例。经 2018 年 11 月至 2020 年 1 月，共 15 个月时间，总“男性不育”病例共 298例，当中符合“肾精亏虚型低雄激素少弱精子症”研究标准并签署“知情同意书”简称“入组”共 120 例。经接受干预措施一个疗程后，完全随访结束（简称“出组”）共 115 例，脱落 5 例。各组信息分布参见：表 3-1表 3-1 两组患者入组病例分布比较组别 入组（例，%） 出组（例，%） 脱落（例，%）假设合计 80，100 66，82.50 14，17.50治疗组 60，100 58，96.67 2，3.33对照组 60，100 57，95.00 3，5.00实际合计 120，100 115，95.83 5，4.17治疗组和对照组患者结束出组病例为 58、57 例，按假设与实际（百分比）比较，实际结束病例率 95.83% 大于假设结束病例率 82.50%，实际脱落病例率 4.17%少于假设脱落病例率 17.50%。所以该研究入组病例符合样本量要求。

上海中医药大学 2020 届硕士研究生学位论文103.1.2. 两组患者年龄和身体质量指数比较3.1.2.1. 年龄治疗组：年龄最小值 28 岁，最大值 50 岁，年龄平均标准差 34.95±4.70 岁。对照组：年龄最小值 25 岁，最大值 54 岁，年龄平均标准差 34.12±5.23 岁。经 t 检验，按α=0.05 水准，t = 0.92,P =0.36,P ＞0.05，两组患者“年龄”的总体均数相同，尚不能认为两组患者年龄的总体均数不同，存在同质性，具有可比性。参见：表 3-2、图 3-1经 Z 检验，按α=0.05 水准，Z = -0.48,P =0.63,P ＞0.05，两组患者“人口年龄段分布”的总体均数相同，尚不能认为两组患者人口年龄段分布的总体均数不同，存在同质性，具有可比性。参见：表 3-3、图 3-33.1.2.2. 身体质量指数治疗组：BMI 最小值 18.61，最大值 29.39，BMI 平均标准差 24.10±2.19（肥胖前期）。对照组：BMI 最小值 21.30，最大值 30.19，BMI 平均标准差 24.72±1.69（肥胖前期）。经 t 检验，按α=0.05 水准，t = -1.74,P =0.08,P ＞0.05，两组患者“BMI”的总体均数相同，尚不能认为两组患者 BMI 的总体均数不同，存在同质性，具有可比性。参见：表 3-2、图 3-2、图 3-4表 3-2 两组患者入组年龄和身体质量指数比较变量名 治疗组（n=60） 对照组（n=60） t P年龄（X S，岁） 34.95±4.70 34.12±5.23 0.92 0.36BMI（X S，kg/m2） 24.10±2.19 24.72±1.69 -1.74 0.08表 3-3 两组患者入组人口年龄段分布比较组别各年龄段患者数（例，%）Z P20-29 岁 30-39 岁 40-49 岁 50-59 岁治疗组（n=60） 7,11.67 42,70.00 10,16.67 1,1.67-0.48 0.63对照组（n=60） 9,15.00 41,68.33 9,15.00 1,1.67备注：经秩和检验，按α=0.05 水准，P ＞0.05，两组患者中医年龄总体分布位置有同质性，具有可比性。

上海中医药大学 2020 届硕士研究生学位论文11图 3-1 两组患者入组年龄分布箱式图 图 3-2 两组患者入组 BMI 分布箱式图治疗组 对照组图 3-3 两组患者入组人口年龄段分布图治疗组 对照组图 3-4 两组患者入组 BMI 阶段分布图备注： 治疗组图中“II 度肥胖”值为 0，0.00%，所无显示；对照组图中“I 度肥胖”值为 0，0.00%，所无显示。

上海中医药大学 2020 届硕士研究生学位论文123.1.3. 两组患者生活习惯比较患者生活习惯：吸烟、饮酒、运动，以“是与否”模式答题。两组各三种变量的数据都满足正态性检验，选用 t 检验进行统计分析，统计结果参见：表 3-4表 3-4 两组患者入组生活习惯比较生活习惯治疗组（n=60） 对照组（n=60）t Pn 构成比（%） n 构成比（%）吸烟有 14 23.33 13 21.670.22 0.83无 46 76.67 47 78.33饮酒有 35 58.33 30 50.000.91 0.36无 25 41.67 30 50.00运动有 48 80.00 33 55.003.01 0.00无 12 20.00 27 45.00结论：按α=0.05 水准，P ＞0.05，两组患者“吸烟和饮酒”习惯的总体均数相同，尚不能认为两组患者“吸烟和饮酒”习惯的总体均数不同，存在同质性，具有可比性。P＜0.05，两组患者“运动”习惯总体均数不相同。3.1.4. 两组患者病程比较治疗组 60 例，病程最短者 13 个月，最长者 72 个月，平均病程为 33.88±14.25个月，中位数 30.00 个月；对照组 60 例，病程最短者 12 个月，最长者 69 个月，平均病程为 30.58±15.99 个月，中位数 27.50 个月。各两组病程分布情况，参见：表 3-5、图 3-5表 3-5 两组患者入组病程比较图 3-5 两组患者入组病程分布箱式图组别 病程（月，X S） t P治疗组 33.88±14.251.01 0.32对照组 31.13±15.99两组病程数据满足正态分布，选用 t 检验，按α=0.05 水准，t = 1.01，P = 0.32，P ＞0.05，两组患者“病程”的总体均数相同，尚不能认为两组患者“病程”总体均数不同，存在同质性，具有可比性。

上海中医药大学 2020 届硕士研究生学位论文133.1.5. 两组患者治疗前症状比较据纳入标准协定“中医——肾精亏虚型”，所每位两组患者需符合该证型中两项主症状以上结合舌淡苔少，脉细，尺部较弱。两组患者患有肾精亏虚型症候评分分数，经 t 检验，按α=0.05 水准，P ＞0.05，两组患者“肾精亏虚型”症状治疗前总体分数分布相同，具有可比性。参见 表 3-6，图 3-6。表 3-6 两组患者入组中医临床症候评分分数比较图 3-6 两组患者入组中医临床症候评分分数比较图组别 n中医临床症候评分治疗前分数（分，XS）t P治疗组 60 15.30±5.630.57 0.57对照组 60 14.75±4.833.1.6. 两组患者合并疾病与合并用药情况两组患者“无”合并疾病及“无”合并用药情况。3.1.7. 两组患者入组实验室值比较3.1.7.1. 精液常规两组患者治疗前的精液常规（精子总数、精子浓度、前向运动、非前向运动、精子总活力），经统计学检验，α= 0.05 水准，P ＞0.05，两组患者治疗前的精液常规状况有同质性，具有可比性。参见：表 3-7，图 3-7～8表 3-7 两组患者入组精液常规比较变量名值数（XS）t P治疗组（n=60） 对照组（n=60）精子总数（106/一次射精） 253.91±286.82 229.41±276.57 0.46 0.65精子浓度（106/ml） 56.88±59.81 58.75±57.60 -0.17 0.86前向运动（PR=A+B，%） 16.15±9.02 16.51±11.63 -0.19 0.85非前向运动（NP=C，%） 9.81±7.16 9.31±5.83 0.42 0.67精子总活（PR+NP，%） 26.06±12.19 25.82±14.52 0.10 0.92

上海中医药大学 2020 届硕士研究生学位论文143.1.7.2. 性激素五项两组患者性激素水平（TT、E2、FSH、LH 和 PRL），经 t 检验，按α=0.05 水准，P ＞0.05，两组患者“性激素水平”入组总体均数有同质性，具有可比性。参见：表 3-8，图 3-9表 3-8 两组患者入组性激素水平比较变量名值数（ ）t P治疗组（n=60） 对照组（n=60）睾酮（nmol/L） 9.91±1.99 10.91±2.25 -2.57 0.01雌二醇（pg/ml） 21.99±10.50 19.33±7.12 1.62 0.12卵泡刺激素（IU/L） 4.86±3.41 4.93±3.08 -0.13 0.90黄体生成素（IU/L） 5.51±9.38 3.64±2.04 1.18 0.24泌乳素（mIU/L） 184.94±102.40 232.24±222.44 -1.49 0.14备注：独立样本 t 检验图 3-9 两组患者入组性激素比较图图 3-7 两组患者入组精液总数、精液浓度比较图图 3-8 两组患者入组精子总活力、前向运动精子和非前向运动精子比较图XS

上海中医药大学 2020 届硕士研究生学位论文153.2. 临床结果3.2.1. 总体疗效评价结果治疗组与对照组患者治疗前后的的总体疗效评价结果如下：（参见：表 3-9，图 3-10）表 3-9 总体疗效评价结果组别 n临床疗效(例，%）总有效 U P痊愈 显效 有效 无效治疗组 5811(18.97)18(31.03)18(31.03)11(18.97)47(81.03)-2.57 0.01对照组 5710(17.54)6(10.53)16(28.07)25(43.86)32(56.14).图 3-10 总体疗效评价结果图治疗组，入组 60 例，结束 58 例，总有效 47 例（81.03%），分布为：痊愈（配偶受孕）11 例（18.97%），显效（精液常规五项值大于等于正常值）18 例（31.03%），有效（精液常规五项值小于正常值，但比入组时提高 30%以上）18 例（31.03%），无效（精液常规五项值比入组时变化少于 30%）11 例（18.97%）；对照组，入组 60 例，结束 57 例，总有效 32 例（56.14%），分布为：痊愈 10例（17.54%），显效 6 例（10.53%），有效 16 例（28.07%），无效 25 例（43.86%）。两组疗效统计分析，选用曼-惠特尼秩和检验，U =-2.57，P = 0.01，按α=0.05水准，P ＜ 0.05，认为治疗组与对照组的临床疗效存在显著差异，两组疗效结果不相同，治疗组的疗效明显优越于对照组。继续进行两组临床疗效中位数（M）比较：显示治疗组 M 为 2（显效），对照组 M 为 1（有效）的差别。参见 表 3-10，图 3-10

上海中医药大学 2020 届硕士研究生学位论文163.2.2. 中医临床症候评价结果治疗组与对照组患者治疗前后的的临床中医症候评价结果如下：（参见：表3-10，图 3-11）表 3-10 中医临床症候评价结果组别 n中医临床症候疗效(例，%）总有效 U P痊愈 显效 有效 无效治疗组5820(34.48)24(41.38)10(17.24)4(6.90)54(93.10)-2.59 0.01对照组578(14.04)28(49.12)9(15.79)12(21.05)45(78.95)图 3-11 临床中医症候评价图治疗组，入组 60 例，结束 58 例，总有效 54 例（93.10），分布为：痊愈（中医证候积分减少≥95%）20 例（34.48%），显效（中医证候积分减少≥60%）24 例（41.38%），有效（中医证候积分减少≥30%）10 例（17.24%），无效（中医证候积分减少＜30%）4 例（6.90%）；对照组，入组 60 例，结束 57 例，总有效 45 例（78.95%），分布为：痊愈 8例（14.04%），显效 28 例（49.12%），有效 9 例（15.79%），无效 12 例（21.05%）。两组疗效统计分析，选用曼-惠特尼秩和检验，U =-2.59，P = 0.01，按α= 0.05水准，P ＜0.05，认为治疗组与对照组的中医临床症候疗效存在显著差异，两组疗效结果不相同。继续进行两组中医临床症候疗效中位数（M）比较：显示治疗组 M为 2（显效），对照组 M 为 1（有效）的差别。

上海中医药大学 2020 届硕士研究生学位论文173.2.3. 两组患者实验室治疗前后比较3.2.3.1. 两组患者精液常规治疗前后比较治疗组与对照组患者治疗前-后的精液常规比较分析如下：（参见：表 3-11，图 3-12～15）表 3-11 两组患者精液常规治疗前后比较变量名值数（XS）t P治疗组 对照组- 精子总数（106/一次射精）治疗前 253.91±286.82 229.41±276.52 0.46 0.65治疗后 281.14±236.80 247.09±210.04 0.82 0.42t -0.75 -0.45P 0.46 0.65- 精子浓度（106/ml）治疗前 56.88±59.81 58.15±57.60 -0.17 0.86治疗后 67.41±56.70 58.39±47.30 0.94 0.35t -1.05 0.22P 0.30 0.82- 前向运动（PR=A+B，%）治疗前 15.91±9.09 17.22±11.62 -0.19 0.85治疗后 27.41±14.78 21.28±13.06 2.38 0.02t -5.34 -2.37P ＜0.01 0.02 - 精子总活力（PR+NP，%）治疗前 26.06±12.19 25.82±14.52 0.10 0.92治疗后 38.35±17.11 32.56±14.92 1.95 0.05t -5.34 -2.88P ＜0.01 0.01图 3-12 两组患者治疗前后精子总数和精子浓度比较图

上海中医药大学 2020 届硕士研究生学位论文18图 3-13 两组患者治疗前后精子总活力、前向运动和非前向运动精子级比较图图 3-14 治疗组患者治疗前后精子总活力对比精子 A 级比较散点图图 3-15 对照组患者治疗前后精子总活力对比精子 A 级比较散点图

上海中医药大学 2020 届硕士研究生学位论文19一）组内比较治疗组与对照组，各组的治疗前-后对比。精液常规比较，按α=0.05 水准，1 精子总数和精子浓度进行 t 检验，P ＞0.05，无统计学意义，认为各治疗组和对照组的治疗前后（组内）在精子总数和精子浓度的总体均数变化不明显；2 前向运动精子级和精子总活力进行 t 检验，治疗组：P ＜0.01，有统计学意思，认为治疗组的中药联合隔姜灸有显著性地增加精子总活力和前向运动精子级；对照组：P ＜0.05，有统计学意思，认为对照组的单中药治疗能增加精子总活力和前向运动精子级。二）组间比较治疗组与对照组精液常规比较，按α=0.05 水准，1 两种患者治疗后的“精子总活力”进行 t 检验，P ＜0.05，有统计学意义，认为治疗组的干预措施有显著性地提高精子总活力优越于对照组的干预措施；2 两种患者治疗后的“精子总数、精子浓度和前向运动精子级”进行 t 检验，P ＞0.05，无统计学意义，认为治疗组的干预措施和对照组的干预措施对精子总数、精子浓度和前向运动精子级的变化不明显。3.2.3.2. 两组患者性激素水平治疗前后比较治疗组与对照组患者治疗前-后的性激素比较分析如下：（参见 表 3-12，图3-16～17）表 3-12 两组患者性激素五项治疗前后比较变量名 n性激素 .TT（nmol/L）E2（pg/ml）FSH（IU/L）LH（IU/L）PRL（mIU/L）治疗组治疗前 609.91±1.9921.99±10.504.86±3.415.11±9.38184.94±102.40治疗后 5817.13±5.79▲21.92±10.184.85±3.123.61±1.37254.41±79.39▲对照组治疗前 6010.91±2.2519.33±7.124.93±3.413.64±2.04232.24±222.44治疗后 5716.91±5.08▲21.75±8.634.42±2.103.73±1.73.254.92±124.92备注：▲ 组内治疗前后比较 P ＜0.01

上海中医药大学 2020 届硕士研究生学位论文20图 3-16 两组患者治疗前后 TT 和 PRL 水平比较图图 3-17 两组患者治疗前后 E2、FSH 和 LH 水平比较图一）组内比较各“治疗组与对照组”的性激素（五项）比较，按α=0.05 水准，结果如下：1 治疗组 TT 和 PRL，经配对 t 检验，P ＜0.01，有统计学意义，认为治疗组经治疗前后的 TT 和 PRL 总体均数有显著差异，治疗组的 TT 和 PRL 水平的治疗后高于治疗前，尤其是 TT 水平治疗后明显升高；E2、FSH 和 LH，经配对 t 检验，P ＞0.05，无统计学意思，认为治疗组经治疗前后的 E2、FSH 和 LH 总体均数无显著差异，治疗组的 E2、FSH 和 LH 水平治疗后与治疗前相比变化不明显。2 对照组 TT，经配对 t 检验，P ＜0.01，有统计学意义，认为治疗组经治疗前后的 TT 总体均数有显著差异，对照组的 TT 水平在治疗后显著增多于治疗前；FSH、LH 和 PRL 经配对 t 检验，P ＞0.05，无统计学意思，认为治疗组经治疗前后的 FSH、LH 和 PRL 的总体均数无显著差异，治疗组的 FSH、LH 和 PRL 水平治疗后与治疗前相比变化不明显。

上海中医药大学 2020 届硕士研究生学位论文21二）组间比较“治疗组和对照组”治疗后的性激素比较，进行独立样本 t 检验，按α=0.05水准后，各项性激素 P ＞0.05，无统计学意思，治疗组和对照组的治疗后各性激素水平总体均数无显著差异，尚不能认为“治疗组和对照组”的 TT、E2、FSH、LH和 PRL 在治疗后水平不相同。3.2.4. 两组患者临床中医症候评价治疗前后比较表 3-13 两组患者中医临床症候评分分数治疗前后分数比较组别中医临床症候评分分数（分，XS）治疗前 治疗第 6 周 治疗第 12 周治疗组 15.30±5.63 6.08±4.58▲ 3.81±4.30△对照组 14.75±4.83 10.35±3.69▲ 5.46±4.81△备注：重复测量方差检验，组内 ▲ P ＜0.01。；组间 △ P ＜0.01治疗组：治疗前 n=60，治疗第 12 周 n=58；对照组：治疗前 n=60，治疗第 12 周 n=57图 3-18 两组患者治疗前后“精液稀薄，射精量少”评分比较图图 3-19 两组患者治疗前后“神疲乏力”评分比较图图 3-20 两组患者治疗前后“性欲冷漠”评分比较图图 3-21 两组患者治疗前后“勃起障碍”评分比较图图 3-22 两组患者治疗前后“腰膝酸软”评分比较图图 3-23 两组患者治疗前后“临床症候”总评分比较图备注： 治疗组， 对照组；进行评测时间：第一节点=治疗前，第二节点=治疗第 6 周，第三节点 3=治疗第 12 周。

上海中医药大学 2020 届硕士研究生学位论文22两组患者治疗前后“中医临床症候评分”分数比较。两组数据进行重复测量方差检验，按α=0.05 水准，结果：P ＜0.01，有统计学意义，治疗组和对照组（中药联合隔姜灸和单纯中药）随着时间生长临床症候（精液稀薄、神疲乏力、性欲冷漠、勃起障碍、潮热盗汗和腰膝酸软）的治疗效果有显著变化；P ＞0.05，无统计学意义，两组患者随着时间生长临床症候（失眠健忘）的治疗效果无显著变化。（参见 表 3-13，图 3-18～23）3.3. 不良事件观察治疗组与对照组患者治疗过程中（12 周），治疗组 1 例，对照组 2 例因中药出现恶心的不适感的事件，因患者表示耐受，要求继续治疗，所以及时让患者调整服药时间，从饭后 30 分钟成饭后马上服药，出现腹泻患者，自我观察腹泻有无加重，注意饮食，忌生、辛、辣、凉、冰饮食。经后患者症情改善，患者要求继续参与治疗观察。另外治疗组中患者有 3 例患者因艾烟过多导致眼睛、鼻窍等症状，余无不适感，建议予增加通风并使用空气过滤器协助实验研究，经后患者不适感改善，再无事件发生。治疗组与对照组患者治疗过程中（12 周），安全性指标即血常规、肝肾功能，治疗组共 2 例患者出现肝功能异常，经过询问患者得知，抽血检验前有过度的应酬饮酒史，导致影响化验结果，后让患者注意饮食和休息，两周后随访，血清肝功能恢复正常；血压、呼吸、脉搏、体温及心率均无明显影响。治疗组与对照组患者治疗过程中（12 周），安全性指标即血常规、肝肾功能及血压、呼吸、脉搏、体温及心率均无明显影响。

上海中医药大学 2020 届硕士研究生学位论文23第 4 部分讨论4.1. 男性不育的状况4.1.1. 男性不育诊断及流行病学“男性不育”影响家庭后代的诞生，据医学指南：由男方因素，导致男方与女方在正常夫妻生活无避孕措施一年以上女方未能自然受孕[23]，称为“男性不育：Male infertility”。据欧洲泌尿外科学会（EAU）2018 年男性不育指南[24]，一年内未怀孕夫妇并寻求治疗以治疗不育症 15%左右的。八分之一的夫妇在尝试怀孕第一个孩子时遇到问题，六分之一的夫妇在尝试怀孕第二孩子时遇到困难。导致3.00%的妇女放弃不要孩子，而家庭的子女数无法达到满足占 6.00%。不孕不育会影响男女双方的关系，在问题当中 50.00%的自愿参加调查无子夫妇是男性存在不育的问题，以“精液指标异常”为最相关因素。可导致男性不育的病因如：① 先天性或获得性泌尿生殖系统异常；② 恶性肿瘤；③ 泌尿生殖道感染；④ 阴囊温度升高（例如精索静脉曲张）；⑤ 内分泌失调；⑥ 基因异常；⑦ 免疫因素。在 30%～40%的病例中，患者未发现导致男性不育的相关因素（特发性男性不育）。这些患者未找到影响生育的疾病史，并且在体格检查，内分泌，基因和生化实验室检测中均为正常发现现象。但是“精液分析”结果揭示出精液参数有异常的存在。至 2018，从 12,945 例男性不育患者调查，前三名导致男性不育的相关诊断分为：① 已知（可能）的不育原因占 42.60%（比例最大：精索静脉曲张、睾丸因素、精子自身抗体、睾丸肿瘤等诊断）；② 特发性不育原因占 30.00%；③ 性腺功能减退原因占 10.10%（含：克氏综合征（47，XXY），XX 男，原因不明的原发性性腺功能低下，继发性（性腺功能减退）性腺功能减退，卡曼综合征，特发性性腺功能减退性腺功能减退，垂体手术后残留，迟发性腺功能减退症，宪法规定的青春期延迟等诊断）。假定特发性男性不育是由多种因素引起的，包括环境污染，活性氧，遗传或生后的遗传疾病和内分泌紊乱所导致。4.1.2. 男性不育治疗方法总结与近代研究进展4.1.2.1. 针对病因疗法病因治疗是去除损害精子质量的因素，例如：感染因素[25],特别是解脲支原体和细菌感染,损害精子质量较大[26]。处理给予抗感染治疗；精索静脉曲张[27],影响精液质量减退，或严重导致睾丸萎缩，处理药物及手术整治静脉曲张的位置。

上海中医药大学 2020 届硕士研究生学位论文244.1.2.2. 激素类药物疗法激素类药物是根据调精子生产成熟生理功能来增加精子质量。常用药物如：非固醇类抗雌激素药物（他莫昔芬）；抗雌激素药物（氯米芬）；促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）；促性腺激素联合 HCG 和 HMG；雄激素。4.1.2.3. 芳香化酶抑制剂疗法芳香化酶抑制剂（Aromatase inhibitors，AIs）是一类新型的抗雌治疗药物（来曲唑）[28]。据男性生精的生理环境，上产精子条件需要睾丸内的睾酮达到及维护在一定的水平和 FSH 对睾丸支持细胞及间质细胞的刺激作用，并且 E2水平也要在一定的水平中不能有太大的波动。若E2在体内水平过高会影响下丘脑-垂体轴，出现较强的负反馈抑制作用，导致垂体生产和释放 FSH 和 LH 被停止，支持细胞产生雄激素结合蛋白需 FSH 的刺激，当 FSH 水平下降则睾丸支持细胞受影响，下继破坏曲细精管内的高浓度睾酮水平，精子生成被损害。LH 水平减少则睾丸间质细胞合成睾酮，导致睾酮水平降低，也会影响精子生成[29-31]。AIs 在临床研究报告中，经 AIs 干预组治疗后的患者精子活力，配偶的妊娠率疗效都比阳性药物对照组有显著差异（P ＜0.05）[32-34],Shoshany 等[35]研究发现，男性不育少弱精子症并低睾酮水平给予阿那曲唑，治疗后见精液参数改善，精子总数的变化和睾酮与雌激素比值改变含有明确的相关性。4.1.2.4. 营养药物疗法临床上给予在男性不育提高精子质量可称为营养药物，常见 3 类药物如：①抗氧化药物；② 左卡尼汀；③ 其他药物。① 抗氧化药物：精液中存在很多活性氧（Reactive oxygen specie,ROS）,ROS会激发氧化变破坏细胞脂质导致精子不同程度的损伤，精子质量降低甚至死亡，为了防止氧化，精浆中的抗氧化剂具有主要包括：超氧化物歧化酶(SOD)、维生素E、CoQ10及谷胱甘肽等，都可防止精子受损。从生理原理应用在临床治疗男性不育：提高精子质量改善男性生育力。口服抗氧化剂可减轻氧化应激损伤。常用的抗氧化剂包括维生素 E[36-42]、维生素 C[40-43]、维生素 D[43-45]、辅酶 Q10[46-49]等药物。② 左卡尼汀：男性生殖系统分布在睾丸内细胞、精浆和精子中存在高浓度的游离左卡尼汀（Levocarnitine），在精子成熟中需在附睾停留，1）左卡尼汀作为精子的能量来源，从附睾头到尾部与左卡尼汀浓度和子精子成长到能运动有直接的关系；2）左卡尼汀作为预防 ROH 损害精子的脱氧核糖核酸（DNA）。从生理原理应用在临床治疗男性不育：改善精子活力、附睾维护精子成熟功能的疗效与较强的安全性。越来越受临床医生的欢迎[8][50-53]。③其他药物：除上两类药物外，“氨基酸、锌、硒等”也是治疗男性不育中使用的药物，1）氨基酸：是机体的合成核酸、蛋白质合成基础物料，兼调理氮水

上海中医药大学 2020 届硕士研究生学位论文25平，维持精子新报活动能力来源。男性不育经服用氨基酸胶囊后精液有效构成、精子质量、配偶妊娠率均能改善并安全性良好[54-57]；2）锌和硒：男性生殖系统，尤其是睾丸、附睾、前列腺及精浆有锌和硒含量浓度远远高于其他器官，“锌”功能助睾酮合成，增加精子生产成熟及后期提高精子运动能力，“硒”能抗氧化、增加免疫力、调节维生素吸收、维持蛋白质合成、增强男性生殖能力无论直接或间接“硒”也是男性生殖系统必不可少的一种物质，若硒缺乏 ROH 化，免疫减弱、基础维生素不足、蛋白合成受限等都影响精子生产成熟及精子栖息地环境。临床报告男性不育给予锌硒后能改善精液参数、精子质量及增加配偶妊娠机率[58-61]。但临床研究仍然缺乏探明深入研究报道[21]。4.1.2.5. 辅助生殖技术疗法辅助生殖技术（Assisted reproductive technology：ART）是不育不孕病治疗的重要方法之一，据研究报告 1/5 的不孕不育夫妻若不采取 ART 技术就不能有孩子。ART 治疗方法早在 200 年前的“人工授精”（Artificial Insemination：AI）诞生。至今按不同精子的来源,AI 可分为 1.夫精人工授精（AIH）、2.供精人工授精（AID），前者治疗夫妻存在性交问题、精子在女性生殖道运行障碍和男方少弱精子症；后者治疗男方无精子症、由精子传播的遗传病和夫妇间含在相不容之血型或免疫系统。AI 是 ART 治疗体系中最为基础，采取此方法前男方取前期准备养好精子、排除负潜存在精子精液中能传播等疾病。临床使用 AIH 技术治疗 116次，妊娠 22.41%[62]；325 次，妊娠率 26.77%[63]。临床使用 AID 技术治疗 3,435 次，妊娠率 26.23%、流产率 10.10%[64]；2,054 次，妊娠率 33.93%[65]；10,690 次，妊娠率 21.72%[66]。直到 40 多年前“体外受精-胚胎移植”（In vitro fertilization-Embryo transfer：IVF-ET）的发展，使严重少/弱及无精子症患者提供新的治疗方法，但操作中精子与卵子融合无法达到自然现象、无法控制多数精子同时受精等因素，导致妊娠率不高，临床上 IVF 疗效为：对夫妻因男方无精子症导致不孕不育使用 IVF 治疗方法后妊娠率为 57.90%[67]；4,635 例不孕不育夫妻治疗后临床妊娠率 49.60%[68]；15,022 例，临床妊娠 54.00%，但后发生早起流产 10.08%和中晚期流产 2.24%。IVF-ET 虽然能提高不孕不育患者的疗效，但效果与影响因素较多，精准率较低，使用此方法后失败者会带来一定的经济损失以及心理负担。为了更精准与改善 IVF-ET 的不足，近 30 年来“卵细胞胞质内单精子注射”（Intracytoplasma sperm injection：ICSI）新技术出台，针对严重少/弱/畸型精子症、梗阻性无精子症、精道重建手术失败患者、生精功能障碍、男性免疫性不育、IVF-ET 治疗失败，精子无顶体或顶体功能障碍者为适应症，ICSI 后为治疗严重男性不育症有效的方法，广泛的应用范围，临床越来越受欢迎。但 ICSI 是非自然性选择精子，在实验室选择精子中存选到精子 DNA 异常含遗传疾病，为决绝

上海中医药大学 2020 届硕士研究生学位论文26遗传病的传播，后来 ICSI 操作前，需进行男方遗传学询问排查及精子基因筛选。ART 虽然在临床上疗效有一定的效果，但对精子、卵子及女方妊娠期的养护有严格的要求，若哪儿不太缺失，整个技术操作都有失败的风险，家庭经济的浪费和心理的过失。4.2. 男性不育“少弱精子症”4.2.1. 少弱精子症流行病学及临床诊断“少弱精子症（Oligoasthenozoospermia）”是常见的导致男性不育的病因之一，据报告发病率可占全男性不育 3/5～4/5[69],从 1934 年至今全球对男性精子质量回顾性研究发现：健康及不育男性的精子质量越来越差，精子浓度、精子总数降低已超过 50%[2-4]。西医对少弱精子症男性不育诊治现状。少弱精子症参照 WHO《人类精液检查与处理实验室手册（第五版）》诊断标准：至少有 12 个月的不避孕性生活史,而仍未受孕。① 禁欲 3-5 天后，精液化验浓度＜15×106／ml 或每次射精精子总数＜39×106/Ejac，其他精液常规参数基本正常，为“少精子症”；②精液常规发现60 分钟内，前向运动精子级(PR)+非前向运动精子级（NP）占精子比率＜40%或者前向运动精子级(PR)占精子比率＜32%，为“弱精子症”；③ 精液常规结果符合前两项的诊断标准，可诊断为“少弱精子症”。4.2.2. 少弱精子症病因精子生于睾丸内，后在附睾成长成熟，各种原因若影响到精原细胞沿路至精子离体射出出现异常，都有可能导致“少弱精子症”的发生。目前导致少弱精子症不停地深入研究，体内因素与环境因素都占上病因的报告。常见导致少弱精子症的病因：①内分泌因素 性腺轴内分泌异常、高泌乳素血症、肾上腺皮质增生、慢性肾上腺皮质功能减退症、甲状腺疾病、糖尿病等疾病；②感染因素 细菌性附睾炎、睾丸炎、病毒感染腮腺炎等感染因素；③精索静脉曲张因素；④遗传因素；⑤隐睾因素；⑥鞘膜积液因素；⑦环境因素；⑧药物因素。虽然研究探索发现以上诉为导致男性不育少弱精子症的常见病因，并有标准诊断及治疗方法，但临床上若要针对每位少弱精子症患者查明病因及给予患者专治特效药实在困难，当中 2/10～4/10 的患者导致少弱精子症原因并不清楚，发病病理机制仍然还是个模糊[70-71]。加上现代快速的生活，大家忙着工作，生活没得到规律的饮食、休息、锻炼，各种应酬，吸烟饮酒，还有城市化环境的污染，空气中的细颗粒物 2.5 增加恶化

上海中医药大学 2020 届硕士研究生学位论文27等体内外影响因素，兼时间延迟，家庭第一次生育后代都被推迟到职业生涯、稳定之后，当人的年龄增高和老龄化，生殖器官、内分泌（性激素）功能减退[72]。当夫妻想要孩子就是个难点。少弱精子的患者检查往往存在睾酮水平偏低，以男性生理现象睾酮应大于 12nmol/L，若低于此值就会显示出“男性雄激素部分缺失综合征”，症状累及男性体能、血管舒缩、精神心理和性功能变化异常[73]。4.3. 男性少弱精子与低雄激素现象男性不育少弱精子症，虽然临床上已有标准诊断及中西医治疗方法，但提到发病的病理机制仍然还是个模糊。加上已上诉的体内外的干扰因素，男性精子质量差、睾酮也降低。睾酮（雄激素，Testosterone：T）和精子是男性生理特出现象。睾酮是男性生理中使男性有男性的特征及控制维持男性特殊功能，精子的生产成熟也依赖睾酮在一定的水平中所刺激及控制流水线。与女性相比，不同年龄段与生育能力，25 岁到 35 岁会减少到 50%，38 岁减少到 25%，40 岁减少不到 5%[24]。40 岁左右的女性，大部分明显会出现“绝经期综合征”的症状，是性腺停止产生性激素引起女性生理性及心理性改变的临床症状，可看出女性性腺功能紊乱与妊娠有密切的关系。男女当年龄增高都有可能会出现性腺功能减退症，但在男性的性腺功能是慢慢地退化，睾丸分泌的睾酮减少，导致只有部分男性出现“迟发性性腺功能减退症（Late-onset Hypogonadism in male，LOH）”本病早称男性更年期综合征，后 2002 年改为 LOH。据统计 LOH 在东方人中发病率为 10%～20%，而西方人中 16%～30%。发病年龄一般 40～55 岁，或更早致 35 岁或结合其因素（疾病、药物、肥胖、不良生活方式和恶劣的生活环境是促使本病发生的重要原因）发病年龄可以更提前。上海地区该病流行病学研究，经过“中老年男性症状问卷，AMS”对 40～70 岁健康男性进行调查发现 59.88%潜在 LOH 症状[74-75]。T 是决定体内男性的特征，生理作用广泛，全身多系统器官有 T 受体（Androgen receptor，AR）的存在，例如：生殖[75]、泌尿、皮肤、骨骼、肌肉、造血、心血管及神经系统等。当 T 水平降低也会引起全身健康问题，性欲减退，勃起功能障碍、骨质疏松、向心性肥胖、体能下降、容易疲倦、记忆力减退、注意力不集中、烦躁不安、失眠抑郁、超热阵汗等症状。往往老龄化睾酮降低也是个常态生理现象，但临床当中男性年轻化（早至 35 岁）[76]也会出现睾酮水平缺乏。T 生理作用，在男性的多器官系统外，在精子生产成熟生存也有着重要的功能：① T 能促进精子的生产和成熟（间接性），主要通过支持细胞、间质细胞、管周细胞以及血管内皮细胞上的 AR 发挥促进精子的生产[77]；② T 的转化物“雌二醇（而是突然掉了，E2）”能预防精子凋亡和助精子顶体生成[78]；③ T 的浓度决定精子发生始动（强弱）、生殖细胞分化及精子变态（畸形）过程；④ T 浓度与附睾体

上海中医药大学 2020 届硕士研究生学位论文28段研究发现，T 浓度和附睾生理体型有关系，因精子在附睾体需要高浓度 T 为了逐渐生长，而附睾尾需要少量 T 维持成熟精子的基本代谢；⑤ T 与男性生殖器附属腺体，为精子提供良好的生存环境，T 刺激前列腺、精囊分泌蛋白解酶、纤维蛋白酶、锌、酸性磷酸酶、溶菌酶、果糖、前列腺素等分泌物；⑥ T 相关药物进行研究，给予外源性雄激素干预“下丘脑-垂体-睾丸轴系”的机制，达到睾丸 T 浓度降低，精子停滞生成，睾丸体型缩小、质地变软停止干预，后发现睾丸自然恢复生产精子、精子浓度也能够达到基线水平[79]。目前在男性不育和 T 水平相关研究文献极少，更仍无证明精子表面有 AR 的存在，从上述 T 水平和精子质量一定有密切关系[80-81]。迟发性性腺功能减退，虽然因体内睾酮水平减少而引起的一系列症状，但是经过多年的临床研究报道：应用外源性雄激素疗法给病人治疗后存在增加静脉血栓栓塞、心血管事件、中风的风险、加重前列腺疾病、阻塞性肺疾病、情绪性行改变、泌尿及生殖系统肿瘤等严重危害[33][81]。4.4. 中医与男性不育中医虽然没有直接给男性不育“少弱精子症”的病因诊断名字的记录，但中医与男性导致女方不怀孕的病名、病因病机、治疗及日常护理等早在 2,000 年前就有记载。中医无男性不育病名的记载，但中医病名研究中该病属“无嗣”、绝育”、“精少无子”、“精清”、“精寒”、“精子、精气清冷、虚劳”等范畴[14][22][82]。4.4.1. 中医病因病机的文献记载男性生殖系统及男性不育在中医文献记载早在《素问·上古天真论》曰：“丈夫二八肾气盛，天癸至，精气溢泻，阴阳和，故能有子……。”解释男性当 16 岁岁，身体各功能含生殖能量充分具备可以生育下一代；《灵枢·本神篇》曰：“故生之来谓之精”，《灵枢·决气篇》曰：“两神相搏，合而成形，常先身生，是谓精”，解释生命来源于双方男女之“精”（精子和卵子）结合从无行（细胞）到肉身的转变。《素问·六节脏象论》曰：“肾者主蛰，封藏之本，精之所处也。”；《诸病源候论》曰：“肾主骨髓，而藏于精，虚劳肾气虚弱，故精液少也”。解释在人体当中“精”藏在于肾。除于肾之外《灵枢·精筋》曰：“足厥阴之筋，……，上循阴股，结于阴器，络诸筋”肝也用重要的作用，肝经之气血运行滋养阴器，调理维持生殖功能。《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治第六》曰：“男子脉浮弱而涩,为无子,精气清冷”，《褚氏遗书·精血篇》曰：“男子精未通而遇女以通其精，则五体有不满之处，异日有难状之疾。阴已痿而思色以降其精，则精不出。”《诸病源候论·虚劳无子候》曰：“丈夫无子者,其精清如水，冷如冰铁，皆为无子之候”，《秘本种子金丹》曰：“疾病之关于胎孕者，男子则在精，女子在血，

上海中医药大学 2020 届硕士研究生学位论文29无非子足而然。男子之不足，则有精滑、精清、精冷，或临事不坚，或流而不射，或梦遗频频，或小便淋涩，或好女色以至阴虚，阴虚则多热，皆男子之病，不得尽诿之女人也”，《妙一斋医学正印种子篇》和《女科经纶》：提出“过度房劳，施泄过多，导致精清、精寒的病因之一”，从上几段文献记载中：男性不育与“精”关系密切，当精异常就得此病，病因病机以“虚”（肾阴阳精及气血虚）为常见及火热之邪也有可能。《辨证录·种嗣门》曰：“男不能生子者有六病，一精寒，二气衰，三精少，四痰多，五相火盛，六气郁”。《万氏家传广嗣纪要·择配篇》对五种导致不育症曰：“一曰生，原身细小，曾不举发；二曰纵，外肾只有一子或全无者；三曰变，未至十六其精自行，或中年多有白浊；四曰半，二窍具有，欲谓二仪子也；五曰妒，忌也，阴毒不良”。《玄珠妙语》曰：“天、漏、犍、怯、变”为五不男，在男性的生理及生殖结构中：“天”以先天性男性生殖系统发育不完善，“漏”以精液及精子异常导致不育，或体虚遗精，“犍”以睾丸被切除这，“怯”以性功能障碍，“变”以两性畸形的人（可存在基因异常所导致），五中情况导致男性生育能力障碍及缺失。病理因是禀赋不足、肾精亏损、肾阳不足、脾肾不足，湿热瘀阻，经络瘀滞等证型。4.4.2. 中医治疗方法研究进展4.4.2.1. 内治法权威男科学专著《中西医结合男科学》关于少弱精子症治疗，经近 5 年，核心期刊检索中医药治疗少弱精子症，发现 35 条相关文章，提出 18 名中医药复方进行研究结果如下：经近 5 年，核心期刊精索中医药治疗少弱精子症，发现 35 条相关文章，提出18 名中医药复方进行研究结果如下：① 健脾补肾法：加味天雄散[83]治疗后精子质量明显增高，并有一定的抗氧化的能力；还少胶囊[84-85]治疗 61 例，总有效率为 81.91%，治疗后精子浓度、a 级精子百分率、a+b 级精子百分率、精子活率在治疗后 8、12 周有显著改善(P＜0.05)。观察 96 例少弱精子症患者的精液质量，服药前后精液质量明显改善（P＜0.05），增加受孕率。强精煎[86-88]大鼠少弱精子模型研究发现能抗氧化，调理能量代谢，促进精子生存更好的环境；② 补肝益肾法：五子二参汤[89]，治疗 114 例，研究发现此复方能增加精浆锌含量、精浆中性ɑ-葡糖苷酶含量，很好地增长精子数目，增强精子活力，病人精子质量恢复改善。总有效率为 79.82%。③ 补肾填精法，麒麟丸：治疗 142 例，三个月后，发现 112 例的精子密度有

上海中医药大学 2020 届硕士研究生学位论文30所提高，75 例的精子质量恢复正常，96 例的ａ级精子改善，89 例的 a+b 级精子增多[90]。治疗 108 例，经过 12 周的治疗后，与治疗前相比，两组患者的精子活力、精子总数及前向运动精子数量在治疗 4、8 和 12 周后具有显著改善(P＜0.05)，且随着治疗时间的延长，改善效果更明显；与对照组相同的时段相比，试验组在精液各参数均有显著改善(P＜0.01)[91]。在少弱精子症患者合并迟发型性腺功能减退男性（LOH），治疗 31 例[13]，总有效率为 67.74%，a 级精子、a+b 级精子、精子活动率和精子密度有所改善(P＜0.05)。结论：麒麟丸在治疗少弱精子症患者中精子质量明显改善，有良好的效果；五子衍宗丸治疗 120 例[92]总有效率为 70.83%，增加精子质量。五子衍宗丸是“种子第一方”，丰富地国内外临床试验研究的报道，本复方可显著改善少、弱精子症患者精液质量，增加精子浓度，增强精子总活力，减少精子畸形率[93]；左归丸：治疗 220 例，总有效率为 86.10%；精液量、精子密度、精子数量、前向运动精子以及活动率明显提高(P＜0.05)。结论:左归丸治疗肾阴亏虚型不育症患者具有较好的疗效[71]。对大鼠少弱精子模型研究发现有保护睾丸，预防少弱精子的发生，促进精原干细胞的分裂和增殖，抑制生精细胞凋亡[94-95]；聚精颗粒[96]治疗 21 例，发现有着良好的临床疗效，能提高精液质量（精子精液量、密度、活力和活率等），促进受孕 ，尤其精子活力明显增加(P＜0.01)；生精胶囊：治疗后：65.80%的少精子症患者精子浓度恢复到正常，49.40%的弱精子症患者精子活力恢复到正常[97]，治疗 47 例，总有效率为 78.72%[98]；黄精赞育胶囊治疗后提高精子密度、精子总数、a 级精子百分率、a+b 级精子百分率、活动率，降低畸形率，改善 DFI 值，纠结 DNA 完整性[99-100]。④ 温补肾阳法：右归丸治疗 96 例，发现精子质量（精子计数、精子成活率、a 级精子和 a+b 级精子）明显改善，总有效率为 81.20%[101]；复方玄驹胶囊，本方联合五子衍宗丸治疗 120 例，总有效率为 88.33%,明显提高精子质量，并增加血清睾酮水平[92]；金匮肾气丸治疗 46 例，总有效率为 67.39%[98]；生精方，治疗 34 例，少弱精子症不育患者的精液质量得到改善，临床妊娠率为 55.88%[102]。⑤ 补肾益气法：生精 A 号方治疗 65 例，总有效率为 89.23%，精子存活率、密度、a 级精子、a+b 级均有明显提高(P＜0.05)[103]。⑥ 理气活血法：黄地助育汤治疗 58 例，总有效率为 72.40%，精子浓度、精子活力 a 级和 b 级及精子存活率有明显改善[104]；疏肝逐瘀方治疗 30 例，总有效率为 76.66%，精索静脉曲张所导致少弱精子症患者经过术后 1 周口服本方继续治疗能显著改善精液质量状况，提高患者配偶的受孕几率[105]。⑦ 补肾化痰祛瘀法：补肾化痰祛瘀方治疗 28 例，结果：本方有明显提高男性肝豆状核变性患者的精液质量，助患者配偶受孕机率[106]。

上海中医药大学 2020 届硕士研究生学位论文314.4.2.2. 外治法——艾灸艾灸是中医的古老治疗方法之一，至今临床应用广泛。古籍文献：《灵枢•官能》记载：“针所不为，灸之所宜”，“阴阳皆虚，火自当之……经陷下者，火则当之。结络坚紧，火所治之。”，《素问•异法方宜论》记载：“脏寒生满病，其治宜灸焫”，《本草纲目》对“艾叶”记载：“艾叶苦辛，性温，熟热，纯阳之性，能垂绝之阳，通十二经，走三阴，理气血，逐寒湿，暖子宫，止诸血，温中开郁，调经安胎……以之灸火，能透诸经而除百病”。少弱精子症男性低雄激素，中医对该病的症状辨证为肾虚为主，但说到生育系统病变，病位离不开肝脾肾（三阴经）[107]，根据现代的工作压力，生话不规律，饮食失节，疲劳过度，都伤及肝脾肾，当三脏损伤，功能失调，气血运行不畅，痰生主治，经络不通畅，清微物质不能滋养全身，久则阴阳失调。治则艾灸疗法，艾叶的辛苦温之药性，辛能发散经络之寒之阻滞，苦能燥湿兼能坚阴，温能温里祛寒、暖肝散结、补火助阳等功效。调理阴阳之失调，疏通经络血脉，加强脾肾阳气，增旺先后天，运用时以灸为发，选对症之穴位如：关元、肾俞、三阴交等穴位[108]。据穴位针灸治疗低雄激素及男性不育文献研究发现：朱韪[109]：用隔姜灸，取穴：关元、肾俞穴治疗男性不育症，纳入患者为弱精症，属肾阳虚者共 55 例，治疗结果以第三次精液化验为标准。治疗后 55 例患者中精子计数达正常标准者为 49 例占总数 91.00%。活动精子数和精子活动力的有效率分别为 74.50%和 75.40%；何金森等[110]：用药饼灸结合电针治疗男性不育症 35 例，取穴：关元、三阴交（双）、大赫（双）。总有效率为 94.28%。作者认为针灸“调理冲任法”能明显提高 T 水平，FSH、LH 水平也有升高；E2水平则有所降低。显示该疗法对精液异常的改善可能存在一条内分泌调节通路；陈鹏[111]：用针灸治疗不育症 189 例，取穴：肾俞、志室，肾阳虚衰证加命门、气海，寒滞血瘀证加气海俞、命门、关元，肾阴虚损证加照海、三阴交、 关元。均每日针、灸各一次，结果：临床自觉症状消失，精液各项指标均恢复正常或治疗期间其妻妊娠者为痊愈。临床自觉症状基本消失，精液有二项指标正常，其余指标接近正常为显效，结果显示临床有效 169 例，占 89.41%；廉玉麟等[112]：用辨证治疗的方法，治疗精液异常及性功能障碍 83 例。分 4 型辨证选穴。肾阳虚取命门、关元、大赫、足三里、太溪，其中命门、关元、足三里加灸；肾阴不足取肾俞、关元、气海、精宫、三阴交；气滞血瘀取中极、阴廉、太冲、行间、三阴交，痰湿内蕴取中极、精宫、气穴、太白、阴陵泉。治疗结果：痊愈 56例，好转 19 例，总有效率为 90.40%；岳广平等[113]：用针刺合温和灸，治疗男性不育之肾阳虚症行，选穴：关元配足三里，肾俞配三阴交，两组穴位交替选用，偏肾阳虚者，针后在关元或肾俞穴用清艾条施行温和灸法 2 分钟，肾阴虚及兼痰湿或瘀血者不用灸法。结果针灸治疗后各种证型的有效率为 94.19%，其中肾阳虚

上海中医药大学 2020 届硕士研究生学位论文32型患者血清促卵泡生长素、睾酮和皮质醇治疗后较治疗前有显著升高；钱志云[114]：用针灸，治疗 54 例不育症患者，穴位：中极、关元、足三里、三阴交，针后加灸30min，治疗结果：治愈 30 例，有效 13 例，总有效率 79.63%，其中精液异常患者全部有效；张晓艳等[19]：艾灸，治疗 50 例男性不育症，穴位：神阙和关元，每次灸 2 壮，隔日一次，一次均 20min，每周灸 3 次，共 12 周，治疗后艾灸能提高精子浓度及患者配偶妊娠率。经上述选穴位统计得出“关元穴、肾俞、三阴交”是临床研究治疗男性不育少弱精子症及低雄激素选穴重复性最多。穴位分析：关元穴（CV4）任脉，小肠募穴。穴名释义：为人体元阴元阳关藏之处。公用功效：培补元气，导赤通淋；肾俞穴（BL23），膀胱经，肾背俞穴。穴名释义：本穴位置接近肾脏为肾经之气输注之处，主治肾脏疾患。功用功效：补肾益气，通阳利水。《医宗金鉴•刺灸心法要诀》卷八十五：“肾俞主灸下元虚，令人有子效多奇，兼灸吐血聋腰痛，女疸妇带不能遗。”；三阴交（SP6），足三阴经交会穴。功用功效：滋补肝肾，补养精血，调经止带，健脾化湿，肃降肺气[115-116]。4.5. 中西医与男性雄激素回归中医早有记载，《素问•上古天真论》曰：“丈夫……五八，肾气衰，发堕齿槁；六八，阳气衰竭于上，面焦，发鬓颁白；七八，肝气衰，筋不能动，天癸竭，精少，肾藏衰，形体皆极；八八，则齿发去。”，《素问•阴阳应象大论》曰：“年四十而阴气自半，起居衰矣；年五十，体重，耳目不聪矣；年六十，阳痿，气大衰，九窍不利，下虚上实，涕泣俱出矣。”，《千金翼方•卷十二•养老大例》曰：“人年五十以上，阳气日衰，损与木至，人力渐退，忘前失后，兴居怠惰，计授皆不称心。视听不稳，多退不进，日月不等，完事零落，心无聊赖，健忘瞋怒，情性变异，食欲无味，寝处不安”。诊断上属“虚劳、眩晕、心悸、郁证”等范畴。病因病机以阴阳失调，内伤七情。① 以上述中医文献记载：肾、肝、气、阴、阳等功能都会随着男性年龄越大而异常衰弱；② 以七情失调，导致脏腑损害，《素问•阴阳应象大论》曰：“怒伤肝、喜伤心、思伤脾、悲伤肺、恐伤肾”，提示生活当中快速、压力、紧张、喜庆、焦虑等情绪都会促进病情的加速发展。西医领域“男性老化”出现的身体状况及心理的问题最早可归于“男性更年期：Male climacteric syndrome”（30 年代：男性 50 岁以上出现体能不足、乏力疲劳、记忆力退化、注意力不集中、烦躁不安、抑郁潮热、陈汗和性功能异常等临床症状）；40 年后，该病进一步研究发现男性睾酮水平与年龄增加存在负相