Microbiologia Medica e Imunologia 10a Edição_booksmedicos.org

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dornase, ou vírus da caxumba com reações do tipo tardio por fluorescência (FACS, do inglês, fluorescence-activated cell
devido à exposição anterior a tais antígenos. A ausência de sorter) (ver Capítulo 64). Nessa metodologia, as células são
reação em vários desses testes cutâneos sugere comprometi- marcadas com anticorpos monoclonais acoplados a um co-
mento da imunidade mediada por células. rante fluorescente, como fluoresceína ou rodamina. As célu-
las isoladas passam por um feixe de laser, sendo registrado o
B. Testes cutâneos para avaliar a capacidade de número de células que fluorescem.
desenvolver hipersensibilidade do tipo tardia
Células B (e plasmócitos) produzindo diferentes classes
A maioria dos indivíduos normais desenvolve rapidamente de anticorpos podem ser detectadas pelo uso de anticorpos
reações a compostos químicos simples (p. ex., dinitrocloro- monoclonais dirigidos contra as várias cadeias pesadas. O
benzeno [DNCB]) solubilizados em solventes lipídicos, apli- número total de células B pode ser avaliado empregando-se
cados na pele. Quando o mesmo composto é aplicado após anticorpos dirigidos contra todas as classes de imunoglobu-
7-14 dias na mesma região, há uma reação cutânea do tipo linas, marcados com fluoresceína. Anticorpos monoclonais
tardia. Indivíduos imunocomprometidos, com a imunidade específicos dirigidos contra marcadores de células T permi-
mediada por células incompetente, não desenvolvem esse tem a enumeração de células T, células auxiliares CD4, célu-
tipo de hipersensibilidade. las supressoras CD8 e outras. A proporção normal de células
CD4 e CD8 é de 1:5 ou superior, enquanto em algumas
Testes In Vitro da competência de células imunodeficiências (p. ex., AIDS) é inferior a 1.
linfoides
PAPEL DOS ADJUVANTES E LIPÍDEOS NO
A. Transformação blástica de linfócitos ESTABELECIMENTO DA REATIVIDADE
MEDIADA POR CÉLULAS
Quando linfócitos T sensibilizados são expostos ao antígeno
específico, transformam-se em grandes células blásticas, que Quando administrados isoladamente, antígenos fracos ou
exibem intensa síntese de DNA, conforme avaliado pela in- compostos químicos simples tendem a não induzir a hiper-
corporação de timidina tritiada. Esse efeito específico envolve sensibilidade mediada por células, mas o fazem quando ad-
um número relativamente pequeno de células. Um número ministrados na forma de mistura contendo adjuvantes. Os
maior de células T sofre transformação blástica inespecífica adjuvantes têm como papel intensificar a captação do antí-
quando expostas a determinados mitógenos. Os mitógenos geno pelas células apresentadoras de antígeno, por exemplo,
fito-hemaglutinina e concanavalina A são extratos vegetais macrófagos, estimulando a expressão de coestimuladores,
que estimulam especificamente células T. (A endotoxina como B7, e intensificando a produção de citocinas, como
bacteriana, um lipopolissacarídeo, estimula especificamente IL-12, que promovem o desenvolvimento de células Th-1.
células B.) Um adjuvante experimental comum consiste na mistura de
óleo mineral, lanolina e micobactérias mortas (adjuvante de
B. Fator inibitório da migração de macrófagos Freund), o qual estimula a formação de granulomas locais.
Seu uso é proibido em humanos.
O fator inibitório da migração de macrófagos é elaborado
por células T cultivadas expostas ao antígeno contra o qual QUESTÕES PARA ESTUDO
encontram-se sensibilizadas. Seu efeito pode ser avaliado pela
observação da migração reduzida de macrófagos na presença As questões sobre tópicos discutidos neste capítulo podem
do fator, quando comparada aos controles. ser encontradas nos itens Questões para estudo (Imunolo-
gia) e Teste seu conhecimento.
C. Enumeração de células t, células b e subpopulações

A quantidade de cada tipo celular pode ser avaliada pelo uso
de um equipamento denominado separador celular ativado

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Complexo Principal de Histocompatibilidade 62
e Transplantes

O sucesso de transplante de tecidos e órgãos depende dos Esses antígenos minoritários podem induzir uma resposta
antígenos leucocitários humanos (HLA, do inglês, human imune fraca que pode resultar na rejeição lenta de um enxer-
leukocyte antigens) do doador e receptor, codificados pelos to. O efeito cumulativo de diversos antígenos minoritários
genes HLA. Essas proteínas são aloantígenos, isto é, diferem pode levar a uma resposta mais rápida de rejeição. Esses antí-
dentre os membros da mesma espécie. Quando as proteínas genos minoritários consistem em várias proteínas corpóreas
HLA das células do doador diferem daquelas das células do normais que exibem uma ou mais diferenças de aminoácidos
receptor, ocorre uma resposta imune no receptor. Os genes entre os indivíduos, isto é, são “variantes alélicos”. Uma vez
das proteínas HLA estão agrupados no complexo principal que essas proteínas exibem diferenças de aminoácidos, são
de histocompatibilidade (MHC, do inglês, major histocom- imunogênicas quando introduzidas como parte do tecido
patibility complex), localizados no braço curto do cromos- de enxerto doado. Não há testes laboratoriais para antígenos
somo 6. Três desses genes (HLA-A, HLA-B e HLA-C) co- minoritários.
dificam proteínas do MHC de classe I. Vários loci HLA-D
codificam proteínas do MHC de classe II, isto é, DP, DQ e Entre os loci gênicos de classe I e II, há um terceiro lócus
DR (Figura 62-1). As características de proteínas do MHC (Figura 62-1), algumas vezes denominado de classe III. Esse
de classe I e classe II são comparadas na Tabela 62-1. lócus contém vários genes imunologicamente importantes,
que codificam duas citocinas (fator de necrose tumoral e lin-
Cada indivíduo possui dois haplótipos, isto é, dois con- fotoxina) e dois componentes do complemento (C2 e C4),
juntos de tais genes, um do cromossomo 6 paterno e o outro porém não possui qualquer gene que codifique antígenos de
do cromossomo 6 materno. Esses genes exibem grande di- histocompatibilidade.
versidade (polimórficos) (ou seja, há vários alelos de genes
de classe I e classe II). Por exemplo, há pelo menos 47 genes PROTEÍNAS DO MHC
HLA-A, 88 genes HLA-B, 29 genes HLA-C e mais de 300
genes HLA-D, embora cada indivíduo herde apenas um úni- Proteínas do MHC de classe I
co alelo em cada lócus de cada progenitor e, portanto, não
seja capaz de produzir mais de 2 proteínas de classe I e II em São glicoproteínas encontradas na superfície de virtual-
cada lócus gênico. A expressão desses genes é codominante, mente todas as células nucleadas. Existem aproximada-
isto é, as proteínas codificadas por ambos os genes, paterno mente 20 proteínas diferentes codificadas pelos genes alé-
e materno, são produzidas. Cada indivíduo produz até 12 licos no lócus A, 40 no lócus B e 8 no lócus C. A proteína
proteínas HLA distintas: 3 no lócus de classe I e 3 no lócus completa de classe I é composta por uma cadeia pesada de
de classe II, dos dois cromossomos. Um indivíduo produz massa molecular de 45.000, ligada de forma não covalente
menos de 12 proteínas HLA distintas, caso seja homozigó- a uma β2-microglobulina. A cadeia pesada é altamente po-
tico para qualquer um dos 6 loci, ou seja, quando ambos os limórfica, similar a uma molécula imunoglobulínica; possui
progenitores possuem o mesmo alelo HLA. regiões hipervariáveis em sua porção N-terminal. O poli-
morfismo dessas moléculas é importante no reconhecimen-
Além dos principais antígenos codificados pelos genes to do próprio e não próprio. Dito de outra forma, se tais
HLA, há um número desconhecido de antígenos minoritá- moléculas fossem mais similares, nossa capacidade de aceitar
rios, codificados por genes em sítios distintos do lócus HLA. enxertos exógenos seria correspondentemente aumentada. A

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440 Warren Levinson

PGM3 GLO HLA Pg 5
A
Centrômero

D

C2, C4,

DP DQ DR TNF, LT BC

Classe II Classe III Classe I

Figura 62-1 O complexo gênico do antígeno leucocitário humano (HLA). A, B e C são loci de classe I. DP, DQ e DR são loci de classe
II. C2 e C4 são loci do complemento. TNF é o fator de necrose tumoral; LT é a linfotoxina. PGM3, GLO e Pg 5 são genes adjacentes, não
relacionados. (Modificado e reproduzido, com permissão, de Stites DP, Terr A, Parslow T [editores]: Basic e Clinical Immunology, 9th ed.
Publicado originalmente por Appleton e Lange. Copyright © 1997 por The McGraw-Hill Companies, Inc.)

cadeia pesada possui também uma região constante, onde a as células T reconhecem antígenos apenas quando estes são
proteína CD8 de células T citotóxicas se liga. apresentados na superfície das células (associados a proteínas
do MHC de classe I ou II), enquanto as células B não apre-
Proteínas do MHC de Classe II sentam tal exigência, podendo reconhecer antígenos solúveis
no plasma por meio de sua IgM monomérica de superfície
São glicoproteínas encontradas na superfície de deter- que atua como o receptor de antígeno.
minadas células, incluindo macrófagos, células B, células
dendríticas do baço e células de Langerhans da pele. São Genes e proteínas do MHC são também importantes
glicoproteínas altamente polimórficas, compostas por dois em dois outros contextos médicos. Um consiste no fato de
polipeptídeos (MM 33.000 e 28.000) ligados não cova- várias doenças autoimunes ocorrerem em indivíduos que
lentemente. Assim como as proteínas de classe I, possuem possuem determinados genes MHC (ver Capítulo 66), e o
regiões hipervariáveis responsáveis por grande parte do po- outro se refere ao fato de o sucesso de transplantes de órgãos
limorfismo. Diferentemente das proteínas de classe I, que ser determinado, em grande parte, pela compatibilidade dos
possuem uma única cadeia codificada pelo lócus MHC genes MHC do doador e receptor (ver a seguir).
(a β2-microglobulina é codificada no cromossomo 15), as
duas cadeias das proteínas de classe II são codificadas pelo TRANSPLANTES
lócus MHC. Os dois peptídeos também apresentam uma
região constante, onde as proteínas CD4 de células T auxi- Um autoenxerto (transferência do tecido próprio do indiví-
liares se ligam. duo a um outro sítio corporal) é sempre aceito permanente-
mente, isto é, este sempre “pega”. Um enxerto singeneico1
IMPORTÂNCIA BIOLÓGICA DO MHC é a transferência de tecido entre indivíduos geneticamente
idênticos, isto é, gêmeos idênticos, e quase sempre “pega”
A capacidade das células T reconhecerem antígenos depende permanentemente. Um xenoenxerto,1 a transferência de
da associação do antígeno a proteínas de classe I ou classe tecido entre espécies diferentes, é sempre rejeitado por um
II. Por exemplo, células T citotóxicas respondem ao antíge- receptor imunocompetente.
no associado às proteínas do MHC de classe I. Assim, uma
célula T citotóxica que mata uma célula infectada por ví- Um aloenxerto1 é um enxerto entre membros genetica-
rus não mata uma célula infectada pelo mesmo vírus se essa mente distintos de uma mesma espécie, por exemplo, de um
não expressar também proteínas de classe I apropriadas. Tal humano a outro. Os aloenxertos geralmente são rejeitados,
observação foi verificada misturando-se células T citotóxicas exceto quando o receptor é tratado com fármacos imunos-
portando certas proteínas do MHC de classe I com células supressores. A severidade e rapidez da rejeição irá variar de
infectadas por vírus, portando proteínas do MHC de classe acordo com o grau de diferenças entre os loci MHC do do-
I diferentes, e observando-se que as células infectadas por ador e do receptor.
vírus não foram mortas. As células T auxiliares reconhecem
proteínas de classe II. A atividade da célula auxiliar depende Rejeição de aloenxertos
geralmente de ambos, o reconhecimento do antígeno em cé-
lulas apresentadoras de antígeno e a presença de proteínas do Exceto quando medidas imunossupressoras são adotadas,
MHC de classe II “próprias” nestas células. A necessidade de os aloenxertos são rejeitados por um processo denominado
reconhecer o antígeno associado a uma proteína do MHC
“própria” é denominada restrição de MHC. Observe que 1 Sinônimos anteriormente utilizados para estes termos incluem isoen-
xerto (enxerto singeneico), heteroenxerto (xenoenxerto) e homoenxerto
(aloenxerto).

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Microbiologia Médica e Imunologia 441

Tabela 62-1 Comparação entre proteínas do MHC de classe I e classe II

Proteínas do MHC Proteínas do MHC

Característica de Classe I de Classe II

Apresenta antígeno a células CD4-positivas Não Sim

Apresenta antígeno a células CD8-positivas Sim Não

Presente na superfície de todas as células nucleadas Sim Não
Sim1 Sim
Presente na superfície de células apresentadoras de antígeno “profissionais”, como células
dendríticas, macrófagos e células B

Codificada por genes no lócus HLA Sim Sim

A expressão dos genes é codominante Sim Sim

Alelos múltiplos em cada lócus gênico Sim Sim

Composta por dois peptídeos codificados no lócus HLA Não Sim

Composta por um peptídeo codificado no lócus HLA e uma β2-microglobulina Sim Não

1Observe que proteínas do MHC de classe I são encontradas na superfície de todas as células nucleadas, incluindo aquelas que possuem proteínas do MHC de classe
II em sua superfície. Hemácias maduras são não nucleadas; portanto, não sintetizam proteínas do MHC de classe I.

reação ao aloenxerto. Na rejeição ao aloenxerto aguda, ini- são (1) células apresentadoras de antígeno (p. ex., macrófa-
cialmente a vascularização do enxerto é normal; entretanto, gos e células dendríticas) no enxerto podem apresentar pro-
em 11-14 dias, ocorre acentuada redução da vasculariza- teínas próprias (do doador) associadas às suas proteínas do
ção, bem como infiltração de células mononucleares, com MHC de classe I e classe II, ativando a resposta imune do
eventual necrose. Isso é denominado uma reação primária receptor; (2) células apresentadoras de antígeno no enxerto
(primeira etapa). Uma reação mediada por células T é a podem apresentar proteínas do receptor e ativar a resposta
principal causa da rejeição de vários tipos de enxertos, por imune do receptor (uma vez que as proteínas do receptor
exemplo, a pele, porém anticorpos contribuem para a rejei- são reconhecidas como exógenas quando apresentadas por
ção de determinados transplantes, especialmente de medula uma proteína do MHC exógena); e (3) as proteínas pró-
óssea. Em animais experimentais, a rejeição da maioria dos prias e as proteínas do MHC de classe I e de classe II do
tipos de enxertos pode ser transferida por células, não pelo doador podem ser eliminadas e posteriormente processadas
soro. Além disso, animais deficientes de células T não rejei- pelas células apresentadoras de antígeno do receptor, ati-
tam enxertos, ao contrário de animais deficientes em células vando sua resposta imune.
B. O papel de células T citotóxicas na rejeição ao aloenxerto
é descrito na página 124. Um enxerto que sobrevive a uma reação aguda ao aloen-
xerto pode tornar-se não funcional como resultado da rejei-
Quando um segundo aloenxerto do mesmo doador é ção crônica. Essa rejeição pode ocorrer de meses a anos após
aplicado a um paciente sensibilizado, ele é rejeitado em 5-6 a realização do enxerto. O principal achado patológico em
dias. Essa reação acelerada (segunda etapa) é causada prin- enxertos que sofrem rejeição crônica consiste em ateroscle-
cipalmente por células T citotóxicas pré-sensibilizadas. rose do endotélio vascular. A causa imunológica da rejeição
crônica é incerta, porém a incompatibilidade de antígenos
A aceitação ou rejeição de um transplante é determi- minoritários de histocompatibilidade e os efeitos colaterais
nada, em grande parte, pelas proteínas do MHC de classe dos fármacos imunossupressores provavelmente desempe-
I e classe II das células do doador, com a classe II desem- nham algum papel.
penhando o principal papel. As proteínas codificadas pelo
lócus DR são especialmente importantes. Esses aloantíge- Além da rejeição aguda e crônica, pode ocorrer um ter-
nos ativam células T, tanto auxiliares como citotóxicas, que ceiro tipo, denominado rejeição hiperaguda. A rejeição hi-
portam receptores de célula T específicos para os aloantí- peraguda ocorre tipicamente em um prazo de minutos após
genos. As células T ativadas proliferam e reagem contra os o enxertamento e deve-se à reação de anticorpos anti-ABO
aloantígenos das células doadoras. As células T citotóxicas pré-formados do receptor com antígenos ABO na superfície
CD8-positivas são as principais responsáveis pela morte do endotélio do enxerto. A rejeição hiperaguda é frequente-
das células do aloenxerto. mente denominada reação de “enxerto branco”, uma vez que
o enxerto torna-se branco como resultado da perda do supri-
Proteínas do MHC exógenas tipicamente ativam maior mento sanguíneo causado por espasmo e oclusão dos vasos
número de células T (isto é, provocam uma reação mais que irrigam o enxerto. Em virtude dessa severa reação de
intensa) do que proteínas exógenas diferentes de proteínas rejeição, a tipagem de grupo sanguíneo ABO de doadores e
do MHC. A intensidade da resposta às proteínas do MHC receptores deve ser compatível, sendo necessária a realização
exógenas pode ser explicada por três processos pelos quais de um teste de prova cruzada (ver a seguir).
a resposta imune do receptor é estimulada. Esses processos

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442 Warren Levinson

Tipagem laboratorial de HLA probabilidade de 25% de nenhum haplótipo ser comparti-
lhado. Por exemplo, quando o pai é do haplótipo AB, a mãe
Antes de uma cirurgia de transplante, são realizados testes la- é CD e a criança receptora é AC, há 25% de probabilidade
boratoriais, comumente denominados tipagem de HLA ou de um irmão ser AC, isto é, uma compatibilidade de dois
tipagem tecidual, para determinar a maior compatibilidade haplótipos; 50% de probabilidade de um irmão ser BC ou
de MHC entre o doador e o receptor. AD, isto é, uma compatibilidade de um haplótipo; e 25% de
probabilidade de um irmão se BD, isto é, uma compatibili-
Existem dois métodos comumente utilizados no labo- dade de zero haplótipo.
ratório para determinar o haplótipo (os alelos de classe I e
classe II em ambos os cromossomos) dos potenciais doado- O feto é um aloenxerto não rejeitado
res e do receptor. Um método emprega o sequenciamento
de DNA por meio da amplificação pela reação de polimeri- Um feto possui genes do MHC herdados do pai, exógenos
zação em cadeia (PCR) e sondas específicas para detectar os para a mãe; no entanto, não ocorre rejeição ao aloenxerto em
diferentes alelos. Esse método é altamente específico e sensí- relação ao feto, o que é verdadeiro apesar de várias gestações
vel, sendo o método de escolha quando disponível. O outro da mesma combinação mãe-pai produzirem descendentes
método consiste em ensaios sorológicos, nos quais células com os mesmos haplótipos MHC. A razão para a mãe não
do doador e do receptor são tratadas com uma bateria de rejeitar o feto é incerta. A mãe produz anticorpos contra as
anticorpos, cada um dos quais específico para uma proteína proteínas do MHC paternas exógenas; portanto, a razão não
de classe I e classe II distinta. O complemento é então adi- se deve à não exposição da mãe aos antígenos fetais. Uma
cionado, e qualquer célula portando uma proteína do MHC possível explicação é que a camada trofoblástica da placenta
homóloga ao anticorpo conhecido sofrerá lise. Esse método não permite a entrada de células T maternas no feto.
é satisfatório na maioria dos casos, mas não identifica alguns
alelos detectados pelo sequenciamento de DNA. Resultados de transplantes de órgãos

Quando dados suficientes não podem ser obtidos pelo Quando o doador e receptor apresentam compatibilidade
sequenciamento de DNA ou ensaios sorológicos, informa- adequada em testes de cultura mista de linfócitos e na tipa-
ções adicionais quanto à compatibilidade das proteínas do gem de antígenos de histocompatibilidade, a sobrevivência de
MHC de classe II podem ser determinadas pelo uso da longo prazo de um órgão ou tecido transplantado é significa-
técnica de cultura mista de linfócitos (MLC, do inglês, tivamente aumentada. Em 1986, a taxa de sobrevivência de
mixed lymphocyte culture). Esse teste é também conhecido cinco anos de transplantes renais de compatibilidade de dois
por reação mista de linfócitos (MLR, do inglês, mixed haplótipos de doadores relacionados era de aproximadamen-
lymphocyte reaction). Nesse teste, linfócitos “estimuladores” te 95%, aquela de transplantes renais de compatibilidade de
de um potencial doador são inicialmente mortos por irra- um haplótipo aproximava-se a 80%, e aquela de transplan-
diação e então misturados a linfócitos vivos “responsivos” tes renais de doadores mortos aproximava-se a 60%. A taxa
do receptor; a mistura é incubada em cultura celular para de sobrevivência da última categoria mostrava-se mais alta
permitir a síntese de DNA, medida pela incorporação de quando o receptor do enxerto havia sido submetido previa-
timidina tritiada. Quanto maior a quantidade de DNA mente a várias transfusões sanguíneas. A razão para esse fato é
sintetizado nas células responsivas, mais exógenas são as desconhecida (mas pode estar associada à tolerância). A taxa
proteínas do MHC de classe II das células do doador. de sobrevivência de cinco anos de transplantes cardíacos é de
Uma grande síntese de DNA indica uma “compatibilida- aproximadamente 50-60%; a taxa para transplantes de fígado
de” insatisfatória, isto é, as proteínas do MHC de classe é inferior. As córneas são facilmente transplantadas, uma vez
II (HLA-D) do doador e do receptor não são similares, e, que são avasculares e o suprimento linfático dos olhos impe-
provavelmente, o enxerto será rejeitado. O melhor doador, de que vários antígenos desencadeiem uma resposta imune;
portanto, é o indivíduo cujas células estimularam a incor- consequentemente, a proporção de “sucessos” é bastante alta.
poração da menor quantidade de timidina tritiada nas cé- Uma vez que transplantes de córnea geram uma resposta de
lulas do receptor. rejeição fraca, a imunossupressão é geralmente necessária por
apenas um ano. Contrariamente, a maioria dos demais trans-
Além dos testes utilizados para verificar a compatibilida- plantes requer imunossupressão permanente, embora a dose
de, os anticorpos citotóxicos pré-formados presentes no soro de fármacos imunossupressores tipicamente sofra redução
do receptor, reativos contra o enxerto, são detectados pela com o tempo e, em alguns receptores, manifeste-se um esta-
observação de lise de linfócitos do doador pelo soro do recep- do de tolerância que permita a sua suspensão.
tor adicionado de complemento. Isso é denominado prova
cruzada, sendo realizada para prevenir a ocorrência de rejei- Reação de enxerto versus hospedeiro
ções hiperagudas. (O doador e o receptor também devem ser
compatíveis em relação aos grupos sanguíneos ABO.) Transplantes compatíveis de medula óssea podem estabele-
cer-se inicialmente em 85% dos receptores, porém poste-
Entre irmãos de uma mesma família, há uma probabili- riormente desenvolve-se uma reação de enxerto versus hos-
dade de 25% de ambos os haplótipos serem compartilhados,
probabilidade de 50% de um haplótipo ser compartilhado e

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Microbiologia Médica e Imunologia 443

pedeiro (GVH, do inglês, graft-versus-host) em cerca de dois exemplo, ciclosporina, tacrolimus (FK506, Prograf ), siroli-
terços dos pacientes.2 mus (rapamicina, Rapamune), corticosteroides, azatioprina,
anticorpos monoclonais e irradiação. A ciclosporina impede
Essa reação ocorre porque células T imunocompetentes a ativação de linfócitos T pela inibição da síntese de IL-2 e
enxertadas proliferam no hospedeiro imunocomprometido do receptor de IL-2, o que ocorre pela inibição de calcineu-
irradiado e rejeitam células contendo proteínas “exógenas”, rina, uma proteína (serina fosfatase) envolvida na ativação
o que resulta em grave disfunção do órgão. As células T ci- da transcrição dos genes de IL-2 e do receptor de IL-2. A
totóxicas do doador desempenham um importante papel ciclosporina é bem tolerada e apresenta extraordinário suces-
na destruição das células do receptor. Dentre os principais so na prevenção da rejeição de transplantes. Ciclosporina e
sintomas estão erupção maculopapular, icterícia, hepatosple- tacrolimus exibem o mesmo mecanismo de ação; tacrolimos
nomegalia e diarreia. Várias reações de GVH culminam em têm maior atividade imunossupressora, porém causa maiores
infecções devastadoras e morte. efeitos colaterais. A rapamicina também inibe a transdução
de sinal, porém em um sítio distinto daquele afetado por
Para que a reação de GVH ocorra são necessários três ciclosporina e tacrolimos.
eventos: (1) o enxerto deve conter células T imunocompe-
tentes, (2) o hospedeiro deve encontrar-se imunocompro- Os corticosteroides agem principalmente inibindo a
metido e (3) o receptor deve expressar antígenos (p. ex., produção de citocinas (p. ex., IL-1 e fator de necrose tu-
proteínas do MHC) exógenas ao doador, isto é, as células moral) por macrófagos e pela lise de determinados tipos de
T do doador reconhecem as células do receptor como exó- células T. Os corticosteroides inibem a produção de citoci-
genas. Observe que, mesmo quando o doador e receptor nas bloqueando fatores transcricionais, como NFκB e AP-1,
possuem proteínas do MHC de classe I e classe II idênti- impedindo a síntese dos mRNAs dessas citocinas. Azatiopri-
cas, ou seja, haplótipos idênticos, pode haver uma reação na é um inibidor da síntese de DNA, que bloqueia o cresci-
de GVH, elicitada por diferenças nos antígenos minoritá- mento de células T. O micofenolato mofetil também inibe
rios. A reação GVH pode ser minimizada tratando-se o te- a síntese de DNA e apresenta menos efeitos colaterais que a
cido do doador com globulina antitimócito ou anticorpos azatioprina.
monoclonais antes da realização do enxerto, o que acaba
por eliminar as células T maduras dele. A ciclosporina Anticorpos monoclonais são empregados em regimes
(ver a seguir) é também utilizada para reduzir a reação de imunossupressores para impedir a rejeição e tratar episódios
GVH. de rejeição. Muromonab (OKT3) é um anticorpo mono-
clonal contra CD3, enquanto basiliximab e daclizumab são
EFEITO DA IMUNOSSUPRESSÃO NA REJEIÇÃO anticorpos monoclonais contra o receptor de IL-2. A Tabela
DE ENXERTOS 62-2 descreve esses anticorpos monoclonais e ainda mencio-
na outros de uso clínico.
Medidas imunossupressoras são adotadas para reduzir a
probabilidade de rejeição de um tecido transplantado, por Infelizmente, a imunossupressão aumenta significativa-
mente a suscetibilidade do receptor a infecções oportunistas
2 Reações de GVH podem também ocorrer em pacientes imunodefi- e neoplasias. Por exemplo, alguns pacientes submetidos ao
cientes submetidos à transfusão sanguínea, uma vez que há células T tratamento com o anticorpo natalizumab, para esclerose múl-
imunocompetentes no sangue do doador que reagem contra as células tipla, desenvolveram leucoencefalopatia multifocal progressi-
do receptor. va (ver Capítulo 44 para uma descrição dessa doença viral).

Tabela 62-2 Anticorpos monoclonais de uso clínico

Função clínica Nome do anticorpo Alvo do anticorpo Uso clínico específico
monoclonal1

Imunossupressão relacio- 1. Basiliximab, daclizumab Receptor de IL-2 Impede ou trata a rejeição a aloenxer-
CD3 de células T tos e a reação enxerto-versus-hos-
nada a transplante 2. Muromonab (OKT3) pedeiro

Tratamento de doença 1. Infliximab Fator α de necrose tumoral Tratamento de artrite reumatoide e
autoimune 2. Adalimumab α-integrina doença de Crohn (ileíte regional)
3. Natalizumab
Tratamento de esclerose múltipla e
doença de Crohn

Prevenção de doença Palivizumab Proteína de fusão do vírus respira- Impedir pneumonia em neonatos
infecciosa
tório sincicial suscetíveis

Tratamento de câncer 1. Rituximab Proteína CD20 de células B Tratamento do linfoma não Hodgkins
2. Trastuzumab Receptor do fator de crescimento Tratamento do câncer de mama

epidermal

1Observe que a maioria das denominação termina em “mab”, abreviação de anticorpos monoclonais (do inglês, monoclonal antibodies).

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444 Warren Levinson

A incidência de câncer é cerca de 100 vezes aumentada em QUESTÕES PARA ESTUDO
receptores de transplante. Fármacos imunossupressores, por
exemplo, ciclosporina, também reduzem as reações de GVH. As questões sobre tópicos discutidos neste capítulo podem
ser encontradas nos itens Questões para estudo (Imunolo-
Observe que embora tais fármacos suprimam a reação gia) e Teste seu conhecimento.
ao aloenxerto, não há o desenvolvimento de tolerância ao
tecido enxertado. Portanto, a maioria dos pacientes deve
recebê-los por toda a sua vida.

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Complemento 63

O sistema complemento consiste em aproximadamente 20 perfície de um micróbio identifica-o como exógeno e alvo
proteínas encontradas no soro humano normal (e de outros de destruição. C3b desempenha duas funções importan-
animais). O termo “complemento” refere-se à capacidade de tes: (1) associa-se a outros componentes do complemento,
essas proteínas complementarem, isto é, aumentarem os efei- gerando C5 convertase, a enzima que leva à produção do
tos de outros componentes do sistema imune, por exemplo, complexo de ataque à membrana e (2) opsoniza bactérias,
anticorpos. O complemento é um importante componente uma vez que fagócitos possuem receptores de C3b em sua
de nossas defesas inatas. superfície.

O complemento exibe três efeitos principais: (1) lise (1) Na via clássica, complexos antígeno-anticorpo1
de células bacterianas, de aloenxertos e tumorais; (2) gera- ativam C12 a formar uma protease que cliva C2 e C4, ori-
ção de mediadores que participam da inflamação e atra- ginando um complexo C4b,2b. Este é uma C3 convertase,
em neutrófilos; e (3) opsonização, isto é, intensificação da que cliva moléculas de C3 em dois fragmentos, C3a e C3b.
fagocitose. As proteínas do complemento são sintetizadas C3a, uma anafilatoxina, é discutida a seguir. C3b forma
principalmente pelo fígado. O complemento é termolábil, um complexo com C4b,2b, produzindo uma nova enzima,
isto é, é inativado quando o soro é aquecido a 56oC por C5 convertase (C4b,2b,3b) que cliva C5, originando C5a e
30 minutos. As imunoglobulinas não são inativadas nesta C5b. C5a é uma anafilatoxina e um fator quimiotáxico (ver
temperatura. a seguir). C5b liga-se a C6 e C7, formando um complexo
que interage com C8 e C9 para gerar o complexo de ataque
ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO à membrana (C5b,6,7,8,9), que promove a citólise. Obser-
ve que o fragmento “b” continua na via principal, enquanto
Vários componentes do complemento são pró-enzimas, que o fragmento “a” é clivado e exibe outras atividades.
devem ser clivadas parar gerar as enzimas ativas. A ativação
do sistema complemento pode ser iniciada por complexos (2) Na via de lectina, a lectina de ligação à manana
antígeno-anticorpo ou por uma variedade de moléculas não (MBL) (também conhecida como proteína de ligação à ma-
imunológicas, p. ex., endotoxina.
1 Somente IgM e IgG fixam complemento. Uma molécula de IgM
A ativação sequencial dos componentes do comple- pode ativar o complemento; entretanto, a ativação por IgG requer a
mento (Figura 63-1) ocorre por uma dentre três vias: a via ligação cruzada de duas moléculas de IgG. C1 liga-se a um sítio locali-
clássica, a via de lectina e a via alternativa (ver a seguir). Des- zado na região Fc da cadeia pesada. Dentre as IgGs, apenas as subclasses
sas, as vias de lectina e alternativa são mais importantes IgG1, IgG2 e IgG3 fixam o complemento; IgG4 não o faz.
quando somos infectados pela primeira vez por um micro- 2 C1 é composto por três proteínas, C1q, C1r e C1s. C1q consiste em
-organismo, porque os anticorpos necessários ao desencadea- um agregado de 18 polipeptídeos que se ligam à porção Fc de IgG e
mento da via clássica não se encontram presentes. As vias de IgM. É multivalente e pode promover a ligação cruzada de inúmeras
lectina e alternativa são, portanto, membros do ramo inato moléculas de imunoglobulinas. C1s é uma pró-enzima que sofre cli-
do sistema imune. vagem, formando uma protease ativa. O cálcio é necessário à ativação
de C1.
As três vias levam à produção de C3b, a molécula cen-
tral da cascata do complemento. A presença de 3b na su-

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446 Warren Levinson

nose) liga-se à superfície de micróbios portando manana virais, podem iniciar o processo pela ligação a C3(H2O) e
(um polímero do açúcar manose). Essa ligação ativa pro- fator B. Esse complexo é clivado por uma protease, fator D,
teases associadas à MBL que clivam os componentes C2 e produzindo C3b,Bb. Atua, ainda, como uma C3 convertase,
C4 do complemento e ativa a via clássica. Observe que esse gerando mais C3b.
processo evita a etapa que requer anticorpos, conferindo
proteção na infecção precoce, antes de os anticorpos serem REGULAÇÃO DO SISTEMA COMPLEMENTO
produzidos.
A primeira etapa regulatória da via clássica ocorre no nível
(3) Na via alternativa, vários compostos de superfície do anticorpo. O sítio de ligação ao complemento da cadeia
não relacionados, por exemplo, lipopolissacarídeos bacte- pesada de IgM e IgG encontra-se indisponível ao compo-
rianos (endotoxina), paredes celulares fúngicas e envelopes nente C1 do complemento quando o antígeno não se en-

Clássica Lectina Alternativa
Complexos Superfícies Superfícies microbianas
antígeno-anticorpo microbianas (ativadores inespecíficos,

Ligação Ligação p. ex., endotoxina)

C1 Lectina de ligação Ligação
à manana
C1 C3(H2O) + B
A protease
C4 C2 cliva C4 e C2 D (protease)

C4b,2b C3 C3 C3b,Bb
(C3 convertase) (C3 convertase)

+
C2a,C4a

C4b,2b,3b C5 C3b,Bb,C3b
(C5 convertase) (C5 convertase)

+ +
C3a C3a

C5a + C5b
C6 C7

C5b,6,7
C8 C9

C5b,6,7,8,9 (complexo de ataque à membrana)

Lise, citotoxicidade

Figura 63-1 As vias clássica e alternativa do sistema complemento. ( ) indica que houve a clivagem proteolítica da mo-

lécula situada na ponta da seta; uma linha sobre um complexo indica que este é enzimaticamente ativo. Observe que a nomenclatura

dos produtos de clivagem de C2 é indefinida. O grande fragmento é denominado C2a por alguns e C2b, por outros. Neste livro, todos os

pequenos fragmentos são denominados “a” e os grandes fragmentos denominados “b”. Assim, a C3 convertase é ilustrada como C4b,2b.

Observe que as proteases associadas à lectina de ligação à manose clivam tanto C4 como C2.

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Microbiologia Médica e Imunologia 447

contra ligado a esses anticorpos. Isso significa que o comple- laxia causada pela hipersensibilidade do tipo 1 (mediada por
mento não é ativado por IgM e IgG, apesar desses anticorpos IgE) (ver Capítulo 65).
encontrarem-se sempre presentes no sangue. Todavia, quan-
do o antígeno se liga a seu anticorpo específico, ocorre uma Citólise
alteração conformacional que permite a ligação do compo-
nente C1 e a iniciação da cascata. A inserção do complexo C5b,6,7,8,9 na membrana celular
promove a morte ou lise de diferentes tipos de células, in-
Várias proteínas séricas regulam o sistema complemento cluindo eritrócitos, bactérias e células tumorais. A citólise
em diferentes estágios. não é um processo enzimático; aparentemente, a inserção do
complexo promove a ruptura da membrana, com entrada de
(1) O inibidor de C1 é um importante regulador da via água e eletrólitos na células.
clássica. Ele inativa a atividade proteásica de C1. A ativação
da via clássica prossegue além desse ponto, gerando C1 sufi- Intensificação da produção de anticorpos
ciente para sobrepujar o inibidor.
A ligação de C3b a seus receptores na superfície de células
(2) A regulação da via alternativa é mediada pela liga- B ativadas intensifica de modo significativo a produção de
ção do fator H a C3b e clivagem deste complexo pelo fa- anticorpos, comparada àquela de células B ativadas apenas
tor I, uma protease. Isso reduz a quantidade disponível de pelo antígeno. Tal fato tem importância clínica, pois pacien-
C5 convertase. A via alternativa pode prosseguir além dessa tes com deficiência de C3b produzem quantidades significa-
etapa regulatória quando uma quantidade suficiente de C3b tivamente menores de anticorpos do que aqueles exibindo
liga-se às membranas celulares. A ligação de C3b às mem- quantidades normais de C3b. As baixas concentrações de
branas protege-a contra a degradação pelos fatores H e I. A anticorpos e C3b prejudicam sobremaneira as defesas do
properdina é outro componente que intensifica a ativação da hospedeiro, resultando em múltiplas infecções piogênicas
via alternativa por meio da proteção de C3b e estabilização graves.
da C3 convertase.
ASPECTOS CLÍNICOS DO COMPLEMENTO
(3) A proteção das células humanas contra a lise provo-
cada pelo complexo de ataque à membrana do complemento (1) A deficiência herdada (ou adquirida) de alguns com-
é mediada pelo fator acelerador de decaimento (DAF, do ponentes do complemento, especialmente C5-C8, aumenta
inglês, decay-accelerating factor, CD55), glicoproteína loca- a suscetibilidade à bacteremia por Neisseria e a outras in-
lizada na superfície de células humanas. DAF liga-se a C3b fecções. Uma deficiência de MBL também predispõe a in-
e C4b, limitando a produção de C3 convertase e C5 con- fecções graves por Neisseria. Uma deficiência de C3 leva a
vertase, o que impede a formação do complexo de ataque à infecções piogênicas severas e recorrentes dos sinus e do trato
membrana. respiratório.

EFEITOS BIOLÓGICOS DO COMPLEMENTO (2) A deficiência herdada do inibidor de C1 esterase re-
sulta em angioedema. Quando há redução na quantidade
Opsonização do inibidor, ocorre superprodução de esterase, o que leva ao
aumento das anafilatoxinas, provocando permeabilidade ca-
Micróbios como bactérias e vírus são melhor fagocitados na pilar e edema.
presença de C3b, devido à presença de receptores de C3b na
superfície de diversos fagócitos. (3) A deficiência adquirida do fator acelerador de de-
caimento na superfície celular resulta no aumento da he-
Quimiotaxia mólise mediada pelo complemento. Clinicamente, isso se
manifesta como hemoglobinúria paroxística noturna (ver
C5a e o complexo C5, 6, 7 atraem neutrófilos. Neutrófi- Capítulo 68).
los exibem migração especialmente favorecida em direção
a C5a. C5a também intensifica a adesão de neutrófilos ao (4) Em transfusões incompatíveis, por exemplo, quando
endotélio. sangue do tipo A é inadvertidamente é transfundido a um
indivíduo do tipo sanguíneo B, os anticorpos do receptor
Anafilatoxina direcionados contra o antígeno A ligam-se ao antígeno A nas
hemácias doadoras, o complemento é ativado, resultando na
C3a, C4a e C5a promovem a degranulação de mastócitos, produção de grandes quantidades de anafilatoxinas e com-
com a liberação de mediadores, por exemplo, histamina, le- plexos de ataque à membrana. As anafilatoxinas provocam
vando ao aumento da permeabilidade vascular e contração choque, enquanto os complexos de ataque à membrana cau-
da musculatura lisa, especialmente dos bronquíolos, resul- sam hemólise.
tando em broncoespasmo. As anafilatoxinas também se li-
gam diretamente às células da musculatura lisa dos bronquí- (5) Complexos imunes ligam-se ao complemento, pro-
olos, causando broncoespasmo. Indubitavelmente, C5a é a movendo uma redução na concentração do complemento
anafilatoxina mais potente. A anafilaxia provocada por esses em doenças por complexos imunes, por exemplo, glomeru-
componentes do complemento é menos comum que a anafi- lonefrite aguda e lúpus eritematoso sistêmico. A ligação (ati-

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448 Warren Levinson

vação) do complemento atrai leucócitos polimorfonucleares QUESTÕES PARA ESTUDO
que liberam enzimas responsáveis por danos tissulares.
As questões sobre tópicos discutidos neste capítulo podem
(6) Pacientes com doença hepática severa, por exem- ser encontradas nos itens Questões para estudo (Imunolo-
plo, cirrose alcoólica ou hepatite B crônica, cujas funções gia) e Teste seu conhecimento.
hepáticas se encontram significativamente comprometidas e,
portanto, incapazes de sintetizar quantidades suficientes de
proteínas do complemento, estão predispostos a infecções
causadas por bactérias piogênicas.

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Reações Antígeno-Anticorpo no Laboratório 64

As reações entre antígenos e anticorpos são altamente espe- exemplo, no caso de um antígeno conhecido, como o in-
cíficas. Um antígeno somente reagirá com anticorpos elici- fluenzavírus, um teste pode determinar se existem anticor-
tados contra si ou um antígeno estreitamente relacionado. pos contra o vírus no soro do paciente. Alternativamente,
Devido à grande especificidade, as reações entre antígenos quando um anticorpo é conhecido, como o anticorpo con-
e anticorpos são adequadas para a identificação de uma das tra o vírus de herpes simples, um teste pode determinar se
moléculas, pelo uso da outra. Essa é a base das reações soro- há a presença de antígenos virais nas células coletadas da
lógicas. Contudo, podem ocorrer reações cruzadas com an- lesão do paciente.
tígenos relacionados, limitando a utilidade de tais testes. Os
resultados de vários testes imunológicos são expressos como Aglutinação
um título, definido como a maior diluição da amostra, por Neste teste, o antígeno é particulado (p. ex., bactérias e
exemplo, soro, que resulta em reação positiva no teste. Ob- hemácias)1, ou encontra-se em uma partícula inerte (esferas
serve que um soro de paciente com título de anticorpos de, de látex) revestida com o antígeno. Pelo fato de os anticor-
por exemplo, 1/64 contém mais anticorpos, isto é, tem um pos serem divalentes ou multivalentes, promovem a ligação
título maior, do que um soro com título de, por exemplo, cruzada das partículas antigenicamente multivalentes, for-
1/4. mando uma rede, que se apresenta como uma coagulação
(aglutinação). Essa reação pode ser realizada em um peque-
A Tabela 64-1 descreve a importância médica de testes no frasco ou tubo, ou pela aplicação de uma gota do mate-
sorológicos (baseados em anticorpos). Seus principais usos rial em uma lâmina. Um teste de aglutinação rotineiramente
são no diagnóstico de doenças infecciosas, de doenças au- realizado consiste na determinação do tipo sanguíneo ABO
toimunes, e na tipagem de sangue e tecidos antes de trans- de um indivíduo (Figura 64-1; consultar a seção sobre gru-
plantes. pos sanguíneos, ao final deste capítulo).

Micro-organismos e outras células possuem uma varie- Precipitação (precipitina)
dade de antígenos e, portanto, induzem antissoros contendo Neste teste, o antígeno encontra-se em solução. Os anticor-
vários anticorpos distintos, ou seja, os antissoros são poli- pos realizam ligações cruzadas com as moléculas de antígeno
clonais. Os anticorpos monoclonais destacam-se na identifi- em proporções variáveis, levando à formação de agregados
cação de antígenos, uma vez que não existem anticorpos de (precipitados). Na zona de equivalência, proporções ótimas
reação cruzada, isto é, os anticorpos monoclonais são alta- de antígeno e anticorpo se combinam; forma-se a quantida-
mente específicos. de máxima de precipitados, não havendo, no sobrenadan-
te, excesso de anticorpos ou de antígenos (Figura 64-2). Na
TIPOS DE TESTES DIAGNÓSTICOS zona de excesso de anticorpos, há anticorpos demais para a

Vários tipos de testes diagnósticos são realizados no labo- 1 Quando hemácias são utilizadas, a reação denomina-se hemagluti-
ratório de imunologia. A maioria destes pode ser desen- nação.
volvida visando-se determinar a presença do antígeno ou
do anticorpo. Para tanto, um dos componentes, antígeno
ou anticorpo, é conhecido e o outro, desconhecido. Por

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450 Warren Levinson

Tabela 64-1 Principais usos dos testes sorológicos (baseados em anticorpos)

I. Diagnóstico de doenças infecciosas

• Quando o organismo não é cultivado, p. ex., sífilis e hepatite A, B e C.
• Quando o cultivo do organismo traz perigo, p. ex., doenças por riquétsias.
• Quando as técnicas de cultivo não são prontamente disponíveis, p. ex., HIV, EBV.
• Quando o organismo apresenta crescimento muito lento, p. ex., Mycoplasma.
O problema de tal abordagem consiste no tempo necessário à formação de anticorpos, p. ex., 7-10 dias na resposta primária. Por essa razão,

amostras de soro da fase aguda e convalescente são coletadas, sendo necessário um aumento de quatro vezes ou mais no título de anticorpos
para a confirmação do diagnóstico. Neste momento, o paciente já se frequentemente encontra recuperado, sendo o diagnóstico retrospecti-
vo. Havendo a disponibilidade de um teste capaz de detectar anticorpos IgM no soro do paciente, o teste deve ser utilizado para diagnosticar
uma infecção atual. Em determinadas doenças infecciosas, um título arbitrário de IgG de grandeza suficiente é utilizado no diagnóstico.

II. Diagnóstico de doenças autoimunes

• Anticorpos contra vários componentes corpóreos normais são utilizados, p. ex., anticorpos contra DNA no lupus eritematoso sistêmico, anti-
corpos contra IgG humana (fator reumatoide) na artrite reumatoide.

III. Determinação do tipo sanguíneo e do tipo de HLA

• Anticorpos conhecidos são utilizados para determinar os tipos sanguíneos ABO e Rh.
• Anticorpos conhecidos são utilizados para determinar proteínas HLA de classe I e classe II antes de transplantes, embora o sequenciamento

de DNA seja também empregado.

formação eficiente de uma rede, sendo a precipitação infe- outras substâncias no soro. (A IgE não pode ser quantifica-
rior à máxima.2 Na zona de excesso de antígenos, todos os da, uma vez que sua concentração é muito baixa.)
anticorpos encontram-se combinados, ocorrendo uma pre- 2. Difusão dupla – Na difusão dupla, antígeno e anticorpo
cipitação reduzida pelo fato de os complexos antígeno-anti- são depositados em diferentes poços no ágar, os quais irão se
corpo serem muito pequenos para precipitarem, isto é, eles difundir, formando gradientes de concentração. Nas regiões
encontram-se “solúveis”. onde proporções ótimas (ver zona de equivalência anterior-
mente) ocorrem, serão formadas linhas de precipitação (Fi-
Os testes de precipitina podem ser realizados em solu- gura 64-3). Este método (Ouchterlony) indica se antígenos
ção ou em meio semissólido (ágar).
AB
A. Precipitação em solução
Esta reação pode ser quantitativa, isto é, antígenos ou an- Figura 64-1 Teste de aglutinação para a determinação do
ticorpos podem ser mensurados em termos de microgra- tipo sanguíneo ABO. Na lâmina apresentada na parte inferior da
mas de nitrogênio presente. É utilizada principalmente em figura, uma gota do sangue do paciente foi misturada com um
pesquisas. antissoro contra hemácias do tipo A (à esquerda) ou tipo B (à
direita). Houve aglutinação (coagulação) na gota à esquerda,
B. Precipitação em ágar contendo o antissoro tipo A, porém não na gota contendo o
É realizada como difusão simples ou dupla. Pode também antissoro tipo B, indicando que o paciente é do tipo A, isto é, pos-
ser realizada na presença de um campo elétrico. sui o antígeno A em suas hemácias. A lâmina ilustrada na parte
superior revela como os anticorpos (formas em Y) promovem a
1. Difusão simples – Na difusão simples, o anticorpo é in- ligação cruzada das hemácias (círculos) na gota à esquerda, mas
corporado ao ágar e o antígeno mensurado em um poço. não na gota à direita. Caso ocorresse aglutinação também no
À medida que o antígeno se difunde, são formados anéis lado direito, isso indicaria que o paciente produz o antígeno B e o
de precipitação, dependendo da concentração do antígeno. antígeno A, sendo, então, do tipo AB.
Quanto maior a quantidade de antígeno no poço, maior a
distância do anel formado, em relação ao poço. Calibran-
do-se este método, como na imunodifusão radial, é possí-
vel quantificar IgG, IgM, componentes do complemento e

2 O termo “prozona” refere-se à incapacidade de formação de um pre-
cipitado ou floculado, devido à presença de muitos anticorpos. Por
exemplo, um teste sorológico falso-negativo para sífilis (VDRL) é oca-
sionalmente relatado devido ao alto título de anticorpos. A diluição do
soro leva a um resultado positivo.

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Microbiologia Médica e Imunologia 451

Precipitado imune formado copia (Figura 64-5). A corrente é aplicada através do ágar e
as proteínas se deslocam ao longo do campo elétrico de acor-
Zona de Zona de Zona de do com sua carga e seu tamanho. Um orifício é formado no
excesso de equivalência excesso de ágar, sendo preenchido por anticorpos. À medida que os an-
anticorpos antígenos tígenos e anticorpos se difundem, uns em direção aos outros,
forma-se uma série de arcos de precipitação. Esse processo
Concentração crescente de antígeno permite a caracterização de proteínas séricas em termos de
sua presença, ausência, ou padrão incomum (p. ex., proteína
Figura 64-2 Curva de precipitina. Na presença de uma quan- de mieloma humano).
tidade constante de anticorpos, a quantidade de precipitados
imunes formados é plotada como uma função das concentrações 2. Contraimunoeletroforese – Este método baseia-se no
crescentes de antígeno. Na porção superior da figura, a ligação deslocamento do antígeno em direção ao cátodo e do anti-
entre antígenos ( ) e anticorpos (Y) nas três zonas é ilustrada. corpo em direção ao ânodo, quando se aplica uma corrente
Nas zonas de excesso de anticorpos e excesso de antígenos, não elétrica no ágar. O encontro do antígeno com o anticorpo
há a formação de uma rede e não ocorre a precipitação, enquan- é fortemente acelerado por este método, sendo visualizado
to, na zona de equivalência, a rede é formada e a precipitação é em 30-60 minutos. Esta técnica foi aplicada na detecção de
máxima. (Modificado e reproduzido, com permissão, de Stites D, antígenos polissacarídicos bacterianos e fúngicos no liquor
Terr A, Parslow T [editores]: Basic e Clinic Immunology, 9th ed. Pu-
blicado originalmente por Appleton e Lange. Copyright © 1997 Radioimunoensaio (RIA)
por The McGraw-Hill Companies.)
Método utilizado na quantificação de antígenos ou hapte-
são idênticos, relacionados mas não idênticos, ou não rela- nos que podem ser marcados radioativamente. Baseia-se na
cionados (Figura 64-4). competição entre os materiais marcados (conhecidos) e não
marcados (desconhecidos) pelos anticorpos. Os complexos
C. Precipitação em ágar submetido a campo elétrico formados entre antígenos e anticorpos podem ser separados,
mensurando-se a quantidade de radioatividade. Quanto
1. Imunoeletroforese – Uma amostra de soro é depositada maior a quantidade de antígeno não marcado presente, me-
em um poço de ágar preparado sobre uma lâmina de micros- nor radioatividade será detectada no complexo. A concentra-
ção do antígeno ou hapteno desconhecido (não marcado) é
determinada comparando-a a padrões. O RIA é um método
altamente sensível, comumente utilizado na análise de hor-
mônios ou fármacos no soro. O teste de radioalergosorvente
(RAST, do inglês, radioallergosorbent) consiste em um RIA
especializado, utilizado para mensurar a quantidade de IgE
sérica que reage com um alérgeno (antígeno) conhecido.

Ensaio imunoabsorvente ligado à enzima
(ELISA)

Este método pode ser utilizado para a quantificação de antí-
genos ou anticorpos em amostras de pacientes. Baseia-se na
ligação covalente de uma enzima a um antígeno ou anticor-

Antígeno Zona de Zona de Zona de Anticorpo
no poço excesso de equivalência excesso de no poço
antígeno anticorpo

Placa de ágar
Figura 64-3 Difusão dupla em ágar. O antígeno é depositado no poço à esquerda e o anticorpo, no poço à direita. O antígeno e o
anticorpo difundem-se através do ágar e formam um precipitado na zona de equivalência. Uma zona de excesso de antígeno é formada
próxima ao poço contendo o antígeno, enquanto uma zona de excesso de anticorpo é formada próxima ao poço contendo o anticorpo.
Nas zonas de excesso de antígeno e de anticorpo, não há a formação de precipitados.

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452 Warren Levinson

AC

24
LEGENDA
As = Antissoro nos poços
1,2,3,4 = Antígenos nos poços

A B Linhas entre Reação de

1 As 3 As 1 e 2 Identidade

2 e 3 Não identidade

3 e 4 Identidade parcial

Anticorpos contra Anticorpo
AeB contra B

Figura 64-4 Reações de precipitina por difusão dupla (Ouchterlony). Nestas reações de Ouchterlony, poços são criados em uma
placa de ágar, aos quais são depositados vários antígenos e antissoros. Os antígenos e anticorpos difundem-se uns em direção aos
outros no interior do ágar, formando uma linha de precipitação na zona de equivalência. Há uma zona de excesso de antígeno próxima
ao poço contendo antígeno, sem a formação de um precipitado; há uma zona de excesso de anticorpo próxima ao poço contendo an-
ticorpo, sem a formação de um precipitado. A e B são antígenos não relacionados, isto é, não possuem epitopos em comum. B e C são
antígenos relacionados, isto é, possuem alguns epitopos em comum e outros diferentes. Por exemplo, a lisozima de galinha (poço B) e
lisozima de pato (poço C) compartilham alguns epitopos por serem lisozimas, porém possuem epitopos únicos por serem oriundas de
espécies distintas. A linha de identidade entre B e C é causada pela reação do anticorpo anti-B com os epitopos compartilhados pelos
antígenos B e C. O esporão formado na direção do poço 4 é causado pela reação de alguns anticorpos anti-B com os epitopos exclusi-
vos do antígeno B, no poço 3. Essas linhas de identidade parcial ocorrem porque anticorpos contra B (lisozima de galinha) são policlo-
nais, contendo algumas imunoglobulinas que reagem com epitopos comuns às lisozimas de galinha e pato, e outras imunoglobulinas
que reagem apenas com epitopos exclusivos da lisozima de galinha. (Modificado e reproduzido, com permissão, de Brooks GF et al:
Medical Microbiology, 19th ed. Publicado originalmente por Appleton e Lange. Copyright © 1991 por The McGraw-Hill Companies, Inc.)

A po conhecido, na reação do material ligado à enzima com
a amostra do paciente, e a análise da atividade enzimática
B após a adição do substrato da enzima. Este método é quase
tão sensível como o RIA e não requer qualquer equipamento
C especial ou marcação radioativa (Figura 64-6).
Figura 64-5 Imunoeletroforese. A: O soro humano deposi-
tado no poço central é submetido à eletroforese, promovendo Na quantificação de anticorpos, antígenos conhecidos
a migração das proteínas para regiões distintas (elipses cor de são fixados a uma superfície (p. ex., o fundo de pequenos po-
laranja). Um antissoro dirigido contra o soro humano é então de- ços de uma placa plástica), incubados com diluições do soro
positado na escavação alongada (área em cinza). B: As proteínas do paciente, lavados e reincubados com anticorpos anti-IgG
e os anticorpos do soro humano difundem-se através do ágar. humana marcados com uma enzima, por exemplo, peroxi-
C: Arcos de precipitação (linhas cor de laranja) são formados no dase de rábano. A atividade enzimática é medida pela adição
ágar. (Modificado e reproduzido, com permissão, de Stites D, Terr do substrato da enzima e quantificação da reação colorida
A, Parslow T [editores]: Basic e Clinic Immunology, 9a ed. Publicado em um espectrofotômetro. A quantidade de anticorpos liga-
originalmente por Appleton e Lange. Copyright © 1997 por The dos é proporcional à atividade enzimática. O título de anti-
McGraw-Hill Companies, Inc.) corpos no soro do paciente corresponde à maior diluição do
soro que gera uma reação colorida positiva.

Imunofluorescência (anticorpos fluorescentes)

Corantes fluorescentes, por exemplo, fluoresceína e rodami-
na, podem ser covalentemente ligados a moléculas de anti-
corpos, tornando-se visíveis à luz UV em um microscópio
de fluorescência. Tais anticorpos “marcados” podem ser uti-
lizados para identificar antígenos, por exemplo, na superfície
de bactérias (como estreptococos e treponemas), em células
de cortes histológicos, ou outros espécimes (Figura 64-7).
A reação de imunofluorescência é direta quando anticorpos
conhecidos marcados interagem diretamente com o antíge-
no desconhecido, e indireta, quando se emprega um pro-
cesso em duas etapas. Por exemplo, um antígeno conhecido

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Microbiologia Médica e Imunologia 453

EEE EEE

O antígeno Anticorpos Anticorpos contra O substrato da
é ligado do soro do IgG humana enzima é
ao fundo paciente ligam-se às adicionado,
da placa ligam-se ao IgGs do paciente; mudando a
antígeno o anticorpo contra coloração quando
a IgG humana está sofre a ação da
ligado à enzima enzima

Figura 64-6 Ensaio imunoabsorvente ligado à enzima.

é fixado a uma lâmina, o soro do paciente (não marcado) o soro do paciente contém anticorpos contra aquele antíge-
é adicionado e a preparação é lavada; se o soro do paciente no) são misturados e uma quantidade conhecida de comple-
contiver anticorpos contra o antígeno, estes permanecerão mento (geralmente de porquinho-da-índia) é adicionada. Se
fixados à lâmina, podendo ser detectados pela adição de um antígeno e anticorpo forem compatíveis, irão se combinar e
anticorpo anti-IgG humana marcado, por microscopia de utilizar (“fixar”) o complemento. (2) Um sistema indicador
UV. O teste indireto é frequentemente mais sensível, devido consistindo em hemácias “sensibilizadas” (ou seja, hemácias
à maior quantidade de anticorpos marcados que se aderem adicionadas de anticorpos anti-hemácias) é adicionado. Se,
a cada sítio antigênico. Além disso, a antiglobulina marca- na primeira etapa, o anticorpo for compatível com o antí-
da torna-se um “reagente universal”, isto é, independe da geno, o complemento será fixado, restando uma quantida-
natureza do antígeno empregado, uma vez que o anticorpo de menor (ou mesmo nenhuma) disponível para ligar-se às
contra IgG reage com todas as IgGs humanas. hemácias sensibilizadas. As hemácias permanecerão não he-
molisadas, isto é, o teste é positivo, uma vez que o soro do
Fixação do complemento paciente possui anticorpos contra aquele antígeno. Caso, na
primeira etapa, o anticorpo não seja compatível com o antí-
O sistema complemento consiste em 20 ou mais proteínas geno, haverá complemento livre, o qual se ligará às hemácias,
plasmáticas que interagem entre si e com as membranas ce- promovendo sua lise, isto é, o teste resulta negativo.
lulares. Cada componente proteico deve ser sequencialmente
ativado sob condições apropriadas para que a reação progri- O complemento deve ser cuidadosamente padronizado
da. Complexos antígeno-anticorpo estão dentre os ativado- e o soro do paciente deve ser aquecido a 56oC por 30 mi-
res, sendo o teste de fixação do complemento utilizado para nutos para inativar qualquer atividade do complemento. O
identificar um desses, caso o outro seja conhecido. antígeno deve ser quantificado. O resultado é expresso como
a maior diluição de soro que gera resultados positivos. São
A reação consiste nas duas etapas a seguir (Figura 64-8): necessários controles para determinar se o antígeno ou an-
(1) Antígeno e anticorpo (um conhecido e outro desconhe- ticorpo isoladamente fixam complemento, a fim de validar
cido; p. ex., o uso de um antígeno conhecido determina se os resultados do teste. Quando um antígeno ou anticorpo,
isoladamente, fixa o complemento é, então, denominado
Luz ultravioleta Luz ultravioleta anticomplementar.
FF FF FF FF
Testes de neutralização
A. Teste direto com B. Teste indireto com
anticorpo fluorescente anticorpo fluorescente Estes testes baseiam-se na capacidade de os anticorpos blo-
quearem os efeitos de toxinas, ou a invasividade de vírus.
Figura 64-7 Teste com anticorpo fluorescente. A: No teste di- Podem ser utilizados em culturas celulares (p. ex., ensaios
reto com anticorpo fluorescente, o corante fluorescente é direta- de inibição do efeito citopático e de redução de formação de
mente ligado ao anticorpo que está interagindo com o antígeno placas) ou em hospedeiros animais (p. ex., testes de proteção
(triângulos escuros), na superfície celular. B: No teste indireto de camundongos).
com anticorpo fluorescente, o corante fluorescente é ligado ao
anticorpo direcionado contra IgGs humanas. Complexos imunes

Complexos imunes formados em tecidos podem ser corados
com complemento fluorescente. Complexos imunes no soro
podem ser detectados pela ligação a C1q ou pela ligação de
determinadas células (p. ex., linfoblastoides Raji) em cultura.

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454 Warren Levinson Reação negativa
Reação positiva

Primeira etapa Primeira etapa

Ag + Ac Ag Ac Ag + Ag

Anticorpo no O complemento Ausência de O complemento
soro do paciente é fixado
anticorpos no não é fixado

soro do paciente

Segunda etapa Segunda etapa

Ac Não há Ac Ac + Ac
+ complemento
Hemácia Ausência de lise Hemácia Lise
sensibilizada restante sensibilizada

Figura 64-8 Fixação do complemento. À esquerda: Reação positiva, isto é, o soro do paciente contém o anticorpo. Quando um antí-
geno conhecido é misturado ao soro do paciente contendo o anticorpo contra aquele antígeno, o complemento (círculos sólidos) será
fixado. Como não resta complemento livre, as hemácias sensibilizadas não são lisadas. À direita: Reação negativa. Quando um antíge-
no conhecido é misturado ao soro do paciente que não contém o anticorpo contra aquele antígeno, o complemento (círculos sólidos)
não será fixado. Há complemento livre e as hemácias sensibilizadas são lisadas.

Testes de hemaglutinação Western blot

Muitos vírus coagulam hemácias de uma ou outra espécie Teste tipicamente utilizado para determinar se um resultado
(hemaglutinação ativa). Esta pode ser inibida por anticorpos positivo de um teste imunológico de varredura é positivo ou
especificamente dirigidos contra o vírus (inibição da hema- falso-positivo. Por exemplo, pacientes positivos no teste de
glutinação), sendo empregada na quantificação do título de ELISA para a infecção por HIV ou doença de Lyme devem
tais anticorpos. Hemácias podem absorver diversos antígenos realizar um teste de western blot. A Figura 64-9 ilustra um
e, quando misturadas a anticorpos compatíveis, ser coaguladas teste de Western blot para a detecção de anticorpos contra
(isto é conhecido como hemaglutinação passiva, uma vez que o HIV no soro de um paciente. Neste teste, as proteínas do
as hemácias atuam como carreadores passivos do antígeno). HIV são separadas eletroforeticamente em um gel, resultan-
do em bandas distintas de proteínas virais. Tais proteínas são
Teste de antiglobulina (Coombs) então transferidas do gel, isto é, realiza-se o blot, para um
papel de filtro ao qual se adiciona o soro do indivíduo. Os
Alguns pacientes com determinadas doenças, por exemplo, anticorpos, caso existam, ligam-se às proteínas virais (princi-
doença hemolítica do recém-nascido (incompatibilidade de palmente gp41 e p24), podendo ser detectados pela adição
Rh) e anemias hemolíticas associadas a fármacos, tornam-se de anticorpos anti-IgG humana marcados radioativamente
sensibilizados mas não exibem os sintomas da doença. Esses ou com uma enzima como a peroxidase de rábano, que pro-
pacientes produzem anticorpos contra hemácias, os quais se duz uma alteração visível na coloração quando o substrato
ligam a essas células, porém sem causar hemólise. Esses an- enzimático é adicionado.
ticorpos ligados às células podem ser detectados pelo teste
direto de antiglobulina (Coombs), no qual um antissoro con- Separador de células ativado por fluorescência
tra imunoglobulinas humanas é utilizado para aglutinar as (citometria de fluxo)
hemácias do paciente. Em alguns casos, os anticorpos contra
hemácias não se encontram ligados a estas células, mas sim Teste comumente utilizado para quantificar o número dos
livres no soro; neste caso, o teste indireto de antiglobulina vários tipos de células sanguíneas imunologicamente ativas
deve ser realizado para a pesquisa de anticorpos no soro do (Figura 64-10). Por exemplo, é utilizado em paciente in-
paciente. No teste indireto de Coombs, o soro do paciente é fectados pelo HIV para determinar o número de células T
misturado a hemácias normais, adicionando-se em seguida CD4-positivas. Neste teste, as células do paciente são mar-
um antissoro voltado contra imunoglobulinas humanas. Se o cadas com um anticorpo monoclonal dirigido contra uma
soro do paciente contiver anticorpos, ocorrerá a aglutinação. proteína específica da célula de interesse, por exemplo, a

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Gel Papel Papel Microbiologia Médica e Imunologia 455
gp120 Papel

gp41

p24 As proteínas virais O soro do paciente Um anticorpo contra
p17 são transferidas é adicionado, IgG humana marcado
do gel para um e os anticorpos com uma enzima é
Proteínas virais papel de filtro. contra HIV adicionado. O substrato
do HIV são ligam-se às da enzima é, então,
separadas em proteínas virais. adicionado, surgindo
eletroforese em bandas coradas no
gel de acrilamida. local das proteínas virais.

Figura 64-9 Western blot.

proteína CD4, quando se deseja determinar o número de REAÇÕES ANTÍGENOANTICORPO
células T auxiliares. O anticorpo monoclonal é ligado a um ENVOLVENDO ANTÍGENOS DE HEMÁCIAS
corante fluorescente, como fluoresceína ou rodamina. As
células individuais passam através de um feixe de laser, sen- Os seres humanos possuem diferentes sistemas de grupos
do o número de células fluorescentes quantificado em um sanguíneos. Cada sistema consiste em um lócus gênico que
equipamento denominado separador de células ativado por codifica antígenos da superfície de hemácias. Os dois gru-
fluorescência (FACS). pos sanguíneos mais importantes, ABO e Rh, são descritos
a seguir.
F
Os grupos sanguíneos abo e as reações a
Luz F Um sensor óptico transfusões
ultravioleta conta o número de
células fluorescentes Todas as hemácias humanas contêm aloantígenos (ou seja,
F antígenos que variam entre membros individuais de uma es-
O colar elétrico adiciona pécie) do grupo ABO. Esse sistema importante consiste na
–F F+ uma carga positiva ou negativa base da tipagem sanguínea e das transfusões. Os genes A e
–F F+ nas células fluorescentes B codificam enzimas que adicionam açúcares específicos ao
final da cadeia polissacarídica presente na superfície de várias
Placas defletoras promovem a células, incluindo hemácias (Figura 64-11). Indivíduos que
movimentação de células com não herdam qualquer um desses genes são do tipo O. Tais
carga positiva para um tubo genes são codominantes, de modo que indivíduos que her-
distinto daquele contendo dam ambos são do tipo AB. Pessoas homozigóticas AA ou
células com carga negativa heterozigóticas AO são do tipo A e, de forma similar, pessoas
homozigóticas BB ou heterozigóticas BO são do tipo B.
Figura 64-10 Citometria de fluxo. No topo da figura, uma cé-
lula interagiu com um anticorpo monoclonal marcado com um Os antígenos A e B são carboidratos que diferem em um
corante fluorescente. À medida que a célula desce pelo tubo, a único açúcar. Apesar dessa pequena diferença, os antígenos
luz ultravioleta promove a fluorescência do corante e um sensor A e B não apresentam reação cruzada. As hemácias possuem
conta a célula. Mais abaixo no tubo, uma carga elétrica pode ser três açúcares terminais em comum na sua superfície: N-ace-
aplicada na célula, permitido sua deflexão para um tubo de en- tilglicosamina, galactose e fucose. Esses três açúcares formam
saio e propiciando, assim, análises adicionais. o antígeno H (Figura 64-11). Indivíduos do grupo sanguí-
neo O possuem apenas o antígeno H na superfície de suas
hemácias. Indivíduos do grupo A apresentam N-acetilgalac-
tosamina adicionada à galactose do antígeno H, enquanto
indivíduos do grupo B apresentam galactose adicionada à
galactose do antígeno H.

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456 Warren Levinson

Glu Gal Gal e pertencem à classe IgM. Indivíduos são tolerantes a seus
próprios antígenos de grupo sanguíneo e, portanto, uma
A NAc NAc pessoa do grupo A não produz anticorpos contra o antígeno
Fuc A. Como resultado final, tem-se que o antígeno e anticorpo
correspondente não coexistem no sangue da mesma pessoa.
Glu Gal Gal Reações associadas a transfusões ocorrem quando hemácias
de um doador incompatível são transfundidas, por exemplo,
B NAc quando sangue do grupo A é transfundido a um indivíduo
Fuc do grupo B (uma vez que anticorpos anti-A estão presentes).
O complexo hemácia-anticorpo ativa o complemento, ocor-
Glu Gal rendo uma reação de choque provocada por grandes quanti-
dades de C3a e C5a (anafilatoxinas) e hemólise causada por
H NAc C5, C6, C7, C8 e C9 (complexo de ataque à membrana).
Fuc
Para evitar reações antígeno-anticorpo que poderiam
Figura 64-11 Grupos sanguíneos ABO. A estrutura dos açú- resultar em reações à transfusão, todo o sangue destinado a
cares terminais que determinam os grupos sanguíneos ABO transfusões deve ser cuidadosamente compatibilizado; isto
é ilustrada. Células do grupo O possuem o antígeno H em sua é, as hemácias devem ter seus antígenos de superfície tipados
superfície; células do grupo A possuem N-acetilgalactosamina por soros específicos. Como ilustrado na Tabela 64-2, indi-
adicionada à terminação do antígeno H; e células do grupo B víduos do tipo O não possuem os antígenos A ou B em suas
apresentam galactosamina adicionada à terminação do antígeno hemácias, sendo considerados doadores universais, isto é,
H. (Reproduzido, com permissão, de Stites DP, Stobo JD, Wells podem doar sangue a indivíduos dos quatro grupos sanguí-
JV: Basic e Clinic Immunology, 6a ed. Publicado originalmente por neos (Tabela 64-3). Observe que o sangue do tipo O possui
Appleton e Lange. Copyright © 1987 por The McGraw-Hill Com- anticorpos contra A e B. Assim, seria esperado que tal san-
panies, Inc.) gue, quando transfundido a um indivíduo do tipo A, B ou
AB, provocasse uma reação. No entanto, não há reação cli-
Existem quatro combinações dos antígenos A e B, de- nicamente detectável, uma vez que os anticorpos do doador
nominadas A, B, AB e O (Tabela 64-2). O grupo sanguíneo são rapidamente diluídos a concentrações pouco significati-
de um indivíduo é determinado misturando-se seu sangue vas. Indivíduos do grupo AB não possuem anticorpos contra
com antissoro contra antígeno A em uma região de uma lâ- A ou B, sendo considerados receptores universais.
mina de microscopia e com antissoro contra antígeno B em
outra região (Figura 64-1). Caso ocorra aglutinação somente Além das hemácias, células de vários tecidos possuem
com o antissoro A, o grupo sanguíneo é A; se ocorrer apenas os antígenos A e B. Além disso, tais antígenos podem ser se-
com a antissoro B, o grupo sanguíneo é B; se ocorrer com os cretados na saliva e em outros fluidos corpóreos. A secreção
antissoros A e B, o grupo sanguíneo é AB; e, se não ocorrer é controlada por um gene secretor. Aproximadamente 85%
com os antissoros A e B, o grupo sanguíneo é O. dos indivíduos possuem a forma dominante do gene, a qual
permite a secreção.
O plasma contém anticorpos contra os antígenos au-
sentes, isto é, indivíduos do grupo sanguíneo A possuem Diferenças nos grupos sanguíneos ABO podem levar
anticorpos contra B em seu plasma. Tais anticorpos são for- à icterícia e anemia do neonato, porém os efeitos no feto
mados contra antígenos bacterianos ou alimentares de rea- são geralmente menos severos que aqueles observados na
ção cruzada, são detectáveis a partir de 3 a 6 meses de idade incompatibilidade de Rh (ver a seguir). Por exemplo, mães
do grupo O possuem anticorpos contra os antígenos A e B.

Tabela 64-3 Compatibilidade de transfusões sanguíneas
entre grupos sanguíneos ABO1

Receptor

Tabela 64-2 Grupos sanguíneos ABO Doador O A B AB

O Sim Sim Sim Sim

Grupo Antígeno na Anticorpos no plasma A (AA ou A) Não Sim Não Sim
hemácia B (BB ou BO) Não Não Sim Sim
AB Não Não Não Sim
AA Anti-B

BB Anti-A 1Sim indica que uma transfusão de um doador daquele grupo sanguíneo a um
receptor daquele grupo sanguíneo é compatível, isto é, não ocorre hemólise.
AB A e B Nem anti-A, nem anti-B Não indica que a transfusão é incompatível e promoverá a hemólise das células
do doador.
O Nem A, nem B Anti-A e anti-B

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Microbiologia Médica e Imunologia 457

Essas IgGs podem atravessar a placenta e, quando o feto é do do uma pessoa Rh(D)– recebe sangue Rh(D)+, ou quando
grupo A ou B, provocam lise das hemácias fetais. Mães dos uma mulher Rh(D)– gera um feto Rh(D)+ (sendo o gene D
grupos A ou B exibem menos risco de darem à luz neonatos herdado do pai), o antígeno Rh(D) estimulará a produção de
com icterícia, uma vez que tais mães produzem anticorpos anticorpos (Tabela 64-4). Isso ocorre com maior frequência
contra os antígenos B ou A, respectivamente, os quais con- quando eritrócitos Rh(D)+ do feto atingem a circulação ma-
sistem principalmente em IgMs, incapazes de atravessar a terna durante o parto do primeiro filho Rh(D)+. Gestações
placenta. Rh(D)+ seguintes provavelmente serão afetadas pelos anticor-
pos anti-D maternos, resultando frequentemente na doença
Tipo sanguíneo Rh e doença hemolítica do hemolítica do recém-nascido (eritroblastose fetal). Tal
recém-nascido doença decorre da passagem de anticorpos IgG anti-Rh(D)
através da placenta até o feto, com a subsequente lise dos
Aproximadamente 85% dos humanos possuem eritrócitos eritrócitos fetais. O teste direto de antiglobulina (Coombs)
que expressam o antígeno Rh(D), isto é, são Rh(D)+. Quan- é tipicamente positivo (ver anteriormente uma descrição do
teste de Coombs. Tal problema pode ser evitado pela admi-
Tabela 64-4 Condição de Rh e doença hemolítica do nistração de imunoglobulinas Rh(D) (Rho-Gam) de alto
recém-nascido título à mãe Rh(D)– com 28 semanas de gestação e imedia-
tamente após o parto de uma criança Rh(D)+. Tais anticor-
Condição de Rh Hemólise1 pos ligam-se prontamente aos eritrócitos Rh(D)+, impedin-
Pai Mãe Criança do sua ação como antígeno sensibilizante. Tal profilaxia é
amplamente utilizada e eficaz.
+ + + ou – Não
+ – + Não (1o filho) QUESTÕES PARA ESTUDO

Sim (2o filho e filhos As questões sobre tópicos discutidos neste capítulo podem
subsequentes) ser encontradas nos itens Questões para estudo (Imunolo-
gia) e Teste seu conhecimento.
+ – – Não

– + + ou – Não

– – – Não

1Não indica que a hemólise de eritrócitos de recém-nascidos não irá ocorrer
e que a doença hemolítica não irá ocorrer posteriormente. Indica sim que a
hemólise de eritrócitos de recém-nascidos aparentemente ocorrerá e que sin-
tomas de doença hemolítica provavelmente ocorrerão depois.

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65 Hipersensibilidade (Alergia)

Hipersensibilidade é o termo utilizado quando uma respos- ciais na liberação dos mediadores.1 Sintomas como edema e
ta imune resulta em reações exageradas ou inadequadas, pre- eritema (“pápulas e queimação”) e pruridos manifestam-se
judiciais ao hospedeiro. O termo “alergia” é frequentemente rapidamente porque mediadores, por exemplo, histamina,
empregado como sinônimo de hipersensibilidade, embora, encontram-se pré-formados.
de forma mais precisa, devesse limitar-se às reações mediadas
por IgE, discutidas a seguir na seção Tipo I: Hipersensibili- A fase tardia da inflamação mediada por IgE ocorre
dade Imediata (Anafilática). aproximadamente seis horas após a exposição ao antígeno e
deve-se a mediadores, por exemplo, leucotrienos (SRS-A),
As manifestações clínicas dessas reações são típicas em sintetizados após a degranulação da célula. Esses mediado-
um determinado indivíduo e ocorrem quando há o contato res promovem um influxo de células inflamatórias, como
com o antígeno específico contra o qual o indivíduo é hiper- neutrófilos e eosinófilos, resultando em sintomas como eri-
sensível. O primeiro contato do indivíduo com o antígeno tema e induração. O complemento não está envolvido nas
promove a sensibilização, isto é, induz os anticorpos, e con- reações imediatas ou tardias, uma vez que IgE não ativa o
tatos posteriores trazem à tona a resposta alérgica. complemento.

Reações de hipersensibilidade podem ser subdivididas Observe que os alérgenos envolvidos nas reações de hi-
em quatro tipos principais. Os tipos I, II e III são mediados persensibilidade consistem em substâncias como pólen, des-
por anticorpos, enquanto o tipo IV é mediado por células camações de animais, alimentos (nozes, mariscos), e vários
(Tabela 65-1). Reações do tipo I são mediadas por IgE, en- fármacos, contra as quais a maioria dos indivíduos não exibe
quanto os tipos II e III são mediados por IgG. sintomas clínicos. Contudo, alguns indivíduos respondem
a tais substâncias produzindo grandes quantidades de IgE
TIPO I: HIPERSENSIBILIDADE IMEDIATA e, como resultado, manifestam diversos sintomas alérgicos.
ANAFILÁTICA O aumento de IgEs é resultado de uma mudança de classe
aumentada para IgE nas células B, decorrente das grandes
Uma reação de hipersensibilidade imediata ocorre quando quantidades de IL-4 produzidas por células Th-2. Indiví-
um antígeno (alérgeno) liga-se a IgE na superfície de mas- duos não alérgicos respondem ao mesmo antígeno produ-
tócitos, com a consequente liberação de vários mediadores zindo IgG, que não provoca a liberação de mediadores por
(ver relação de mediadores a seguir) (Figura 65-1). O pro- mastócitos e basófilos. (Não há receptores de IgG em tais
cesso é iniciado quando um antígeno induz a formação de
anticorpos IgE, que se ligam fortemente, por de porção Fc, 1 Um aumento de GMP cíclico no interior dessas células intensifica a
a receptores na superfície de basófilos e mastócitos. A re-ex- liberação de mediadores, enquanto um aumento de AMP cíclico reduz
posição ao mesmo antígeno resulta na ligação cruzada das sua liberação. Assim, fármacos que aumentam o AMP cíclico, como
IgE ligadas à célula, degranulação e liberação de mediadores epinefrina, são utilizadas no tratamento de reações do tipo I. A epine-
farmacologicamente ativos, em minutos (fase imediata). frina também possui atividade simpatomimética, útil no tratamento de
Nucleotídeos cíclicos e cálcio desempenham papéis essen- reações do tipo I.

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Microbiologia Médica e Imunologia 459

Tabela 65-1 Reações de hipersensibilidade

Mediador Tipo Reação

Anticorpo (IgE) I (imediata, anafilática) O anticorpo IgE é induzido pelo alérgeno e liga-se a mastócitos e basófilos. Em uma nova
Anticorpo (IgG) II (citotóxica) exposição ao alérgeno, o alérgeno promove a ligação cruzada das IgEs, induzindo a de-
Anticorpo (IgG) III (complexo imune) granulação e liberação de mediadores, p. ex., histamina.
Célula IV (tardia)
Antígenos em uma superfície celular associam-se ao anticorpo; isso leva à lise mediada
pelo complemento, p. ex., reações de transfusão ou Rh, ou anemia hemolítica autoimune.

Complexos imunes antígeno-anticorpo são depositados nos tecidos, o complemento é ati-
vado, e células polimorfonucleares são atraídas ao sítio. Elas liberam enzimas lisossomais,
provocando dano tissular.

Linfócitos T auxiliares sensibilizados por um antígeno liberam linfocinas quando de um
segundo contato com o mesmo antígeno. As linfocinas induzem inflamação e ativam
macrófagos que, por sua vez, liberam vários mediadores.

células.) Há uma predisposição genética às reações de hiper- se manifestam como urticária, asma e até mesmo anafilaxia
sensibilidade imediata, discutida a seguir, na seção Atopia. sistêmica. A Tabela 65-2 resume alguns dos importantes as-
pectos clínicos das reações de hipersensibilidade imediata.
As manifestações clínicas de hipersensibilidade do tipo
I podem apresentar várias formas, por exemplo, urticária Nenhum mediador é isoladamente responsável por to-
(também conhecida como fervor-do-sangue), eczema, rinite das as manifestações das reações de hipersensibilidade do
e conjuntivite (também conhecida como febre do feno), e tipo I. Alguns importantes mediadores e seus efeitos são os
asma. A ocorrência de determinada manifestação clínica de- seguintes:
pende, em grande parte, da via de entrada do alérgeno e da
localização dos mastócitos portando a IgE específica para o (1) A histamina é encontrada em grânulos de mastó-
alérgeno. Por exemplo, alguns indivíduos expostos ao pólen citos e basófilos tissulares, em um estado pré-formado. Sua
no ar são acometidos da febre do feno, enquanto outros que liberação provoca vasodilatação, aumento da permeabilida-
ingerem alérgenos no alimento apresentam diarreia. Além de capilar e da contração da musculatura lisa. Clinicamen-
disso, indivíduos que respondem a um alérgeno com urticá- te, podem ocorrer distúrbios como rinite alérgica (febre do
ria possuem IgEs específicas para o alérgeno em mastócitos feno), urticária e angioedema. O intenso broncoespasmo na
na pele, enquanto aqueles que respondem com rinite pos- anafilaxia aguda resulta, em parte, da liberação de histamina.
suem mastócitos específicos para o alérgeno no nariz. Fármacos anti-histamínicos bloqueiam os sítios receptores
de histamina e podem ser relativamente efetivos na rinite
A forma mais severa de hipersensibilidade de tipo I con- alérgica, mas não na asma (ver a seguir).
siste na anafilaxia sistêmica, na qual a broncoconstrição e
hipotensão (choque) podem ser de risco à vida. As causas (2) A substância de reação lenta da anafilaxia (SRS-A,
mais comuns de anafilaxia são alimentos, como amendoins do inglês, slow-reacting substance of anaphylaxis) consiste em
e mariscos, veneno de abelha e fármacos. De particular inte- vários leucotrienos, que não são encontrados em um estado
resse para profissionais de saúde são as reações de hipersen- pré-formado, sendo produzidos durante as reações anafiláti-
sibilidade de tipo I associadas ao uso de luvas de látex, que cas. Esse fato é responsável pela lenta manifestação dos efei-
tos de SRS-A. Leucotrienos são formados a partir do ácido

Receptor da Alérgeno
cadeia pesada epsilon
Mastócito Mastócito
IgE

Mastócito

Mastócito com IgE ligada O alérgeno promove a Mediadores (p. ex., histamina)
à superfície; mediadores ligação cruzada das IgEs liberados por mastócitos
contidos em grânulos no na superfície do mastócito
citoplasma

Figura 65-1 Hipersensibilidade imediata (anafilática).

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460 Warren Levinson

Tabela 65-2 Importantes aspectos clínicos das reações de hipersensibilidade imediata

Principal órgão Doença Principais sintomas Alérgenos típicos Via de aquisição
afetado

Pulmão Asma Respiração ofegante, disp- Pólen, poeira doméstica (fezes de Inalação
neia, taquipneia ácaro da poeira), descamações
Nariz e olhos de animais, vários alérgenos ocu-
Pele pacionais transmitidos pelo ar

Trato intestinal Rinite, conjuntivite, “febre do Coriza, vermelhidão e irrita- Pólen Contato com mem-
Sistêmico branas mucosas
feno” ção nos olhos

1. Eczema (dermatite atópica) Prurido, lesões vesiculares Incertos Incerta
1. Vários alimentos Ingestão
2. Urticária (colmeia) Prurido, lesões bolhosas 2. Fármacos Várias

Gastrenteropatia alérgica Vômitos, diarreia Vários alimentos Ingestão

Anafilaxia Choque, hipotensão, respi- 1. Veneno de insetos, p. ex., vene- Ferroada
ração ofegante no de abelha Várias
Ingestão
2. Fármacos, p. ex., penicilina
3. Alimentos, p. ex., amendoins

araquidônico, pela via da lipoxigenase, e causam aumento da é produzida por células Th-2 e liga-se a um receptor que
permeabilidade vascular e contração da musculatura lisa. São compartilha uma cadeia com o receptor de IL-4. IL-13 não
os principais mediadores da broncoconstrição na asma e não aumenta a quantidade de IgE.
são influenciados por anti-histamínicos.
Contrariamente às reações anafiláticas, mediadas por
(3) O fator quimiotático de eosinófilos da anafilaxia IgE, as reações anafilactoides, clinicamente similares às
(ECF-A, do inglês, eosinophil chemotactic factor of anaphyla- reações anafiláticas, não são mediadas por IgE. Em reações
xis) é um tetrapeptídeo pré-formado presente em grânulos anafilactoides, os agentes desencadeadores, geralmente fár-
de mastócitos. Quando liberado durante a anafilaxia, atrai macos ou meio de contraste iodado, induzem diretamente
eosinófilos que são proeminentes nas reações alérgicas ime- os mastócitos e basófilos a liberar seus mediadores, sem o
diatas. O papel dos eosinófilos nas reações de hipersensibi- envolvimento de IgE.
lidade do tipo I é incerto, contudo, liberam histaminase e
arilsulfatase, que degradam dois mediadores importantes, Atopia
histamina e SRS-A, respectivamente. Eosinófilos podem,
portanto, reduzir a severidade da resposta do tipo I. Distúrbios atópicos, como febre do feno, asma, eczema
e urticária, são reações de hipersensibilidade imediata que
(4) A serotonina (hidroxitriptamina) encontra-se exibem acentuada predisposição familiar e são associadas
pré-formada em mastócitos e plaquetas. Quando liberada a altas concentrações de IgE. Provavelmente, diversos pro-
durante a anafilaxia, causa dilatação capilar, aumento da cessos desempenham papel na atopia, por exemplo, falha na
permeabilidade vascular e da contração da musculatura lisa, regulação em nível de células T (p. ex., a produção aumen-
contudo é de menor importância na anafilaxia humana. tada de interleucina-4 leva à maior síntese de IgE), maior
captação e apresentação de antígenos ambientais, e hiper-
(5) Prostaglandinas e tromboxanos estão relaciona- reatividade de tecidos alvo. Os tecidos alvo frequentemente
dos aos leucotrienos. São derivados do ácido araquidônico contêm grandes números de células Th-2, e acredita-se que
pela via da cicloxigenase. Prostaglandinas causam dilatação essas células desempenhem importante papel na patogênese
e permeabilidade aumentada de capilares, assim como bron- de reações atópicas.
coconstrição. Tromboxanos agregam plaquetas.
Estima-se que, nos Estados Unidos, até 40% dos indiví-
Os mediadores mencionados são ativos somente por duos sofreram algum distúrbio atópico em algum momento
alguns minutos após sua liberação; ainda, são inativados en- de suas vidas. A incidência de doenças alérgicas, como asma,
zimaticamente e ressintetizados de forma lenta. As manifes- tem aumentando significativamente em países desenvolvidos
tações da anafilaxia variam entre as espécies, porque os me- da América do Norte e Europa. Uma hipótese que poderia
diadores são liberados em velocidade e quantidades distintas, explicar este aumento consiste no fato de a carga de parasi-
e os tecidos variam quanto à sensibilidade a eles. Por exem- tas ser baixa em tais países. A IgE surgiu como uma defesa
plo, o trato respiratório (broncoespasmo, edema de laringe) do hospedeiro contra parasitas. Em regiões onde a carga de
é um importante órgão de choque em humanos, entretanto parasitas é alta, a IgE é utilizada como defesa do hospedeiro
o fígado desempenha tal papel em cães. contra tais organismos. Contudo, em regiões desenvolvidas,
onde a carga de parasitas é baixa, a IgE encontra-se disponí-
Na doença alérgica de vias aéreas (asma), a hiperati-
vidade da via aérea parece ser causada por IL-13. A IL-13

ERRNVPHGLFRV RUJ

Microbiologia Médica e Imunologia 461

vel para provocar doenças alérgicas. Tal observação é deno- dades muito pequenas do fármaco, por exemplo, em um tes-
minada hipótese da “higiene”, a qual postula que indivíduos te cutâneo com o hapteno. Um exemplo de utilidade clínica
que vivem em países com elevada carga de parasitas exibem é o teste cutâneo utilizando peniciloil-polilisina para revelar
menor número de doenças alérgicas, enquanto aqueles que uma alergia à penicilina.
vivem em países com baixa carga de parasitas exibem mais
doenças alérgicas. Dessensibilização

Os sintomas desses distúrbios atópicos são induzidos Importantes manifestações de anafilaxia ocorrem quando
pela exposição aos alérgenos específicos. Esses antígenos são grandes quantidades de mediadores são liberadas subita-
tipicamente encontrados no meio ambiente (p. ex., pólen mente, como resultado de uma dose maciça de antígenos
liberado por plantas e fezes do ácaro da poeira frequente- que abruptamente se combinam com as IgEs de vários
mente encontradas em roupas de cama e carpetes) ou em ali- mastócitos. Essa é a anafilaxia sistêmica, a qual é potencial-
mentos (p. ex., mariscos e nozes). A exposição de indivíduos mente fatal. A dessensibilização pode prevenir a anafilaxia
não atópicos a essas substâncias não ocasiona uma reação sistêmica.
alérgica. Diversos pacientes apresentam reações do tipo ime-
diato em testes cutâneos (injeção, adesivo ou escarificação) A dessensibilização aguda envolve a administração de
contendo o antígeno ofensor. quantidades muito pequenas do antígeno, a intervalos de 15
minutos. Complexos antígeno-IgE são formados em peque-
A hipersensibilidade atópica é transferível pelo soro (ou na escala e não há liberação suficiente de mediadores para
seja, é mediada por anticorpos) e não por células linfoides. produzir uma reação importante. Isso permite a adminis-
No passado, essa observação foi utilizada no diagnóstico da tração de um fármaco ou proteína exógena a um indivíduo
reação de anafilaxia cutânea passiva (Prausnitz-Küstner), que hipersensível, porém o estado hipersensível retorna, uma vez
consiste em coletar soro de um paciente e injetá-lo na pele que a síntese de IgE prossegue.
de um indivíduo normal. Após algumas horas, o antígeno
teste, injetado no sítio “sensibilizado”, produzirá uma reação A dessensibilização crônica envolve a administração
imediata de pápula e queimação. Atualmente, esse teste não semanal, por longo prazo, do antígeno ao qual o indivíduo
é realizado devido ao risco da transmissão de certas infecções é hipersensível. Isso estimula a produção de anticorpos IgA
virais. Testes radioalergoabsorventes (RAST, do inglês, ra- e IgG bloqueadores, os quais podem prevenir que antígenos
dioallergosorbent) permitem a identificação de IgE específica subsequentes liguem-se às IgEs de mastócitos, impedindo,
contra alérgenos potencialmente ofensores quando antíge- assim, a reação.
nos específicos adequados para testes in vitro encontram-se
disponíveis. Tratamento e prevenção

Diversos genes associados à atopia foram identificados. O tratamento de reações anafiláticas inclui a aplicação de
Mutações no gene que codifica a cadeia alfa do receptor de fármacos que combatem a ação de mediadores, a manuten-
IL-4 predispõem significativamente à atopia. Essas mutações ção de uma via aérea e o suporte às funções respiratória e
intensificam a efetividade de IL-4, resultando em um au- cardíaca. Epinefrina, anti-histamínicos, corticosteroides, ou
mento na síntese de IgE por células B. Outros genes identi- cromalina sódica, isoladamente ou em combinação, devem
ficados incluem o gene de IL-4, o gene do receptor de cadeia ser administrados. Cromalina sódica impede a liberação de
pesada epsilon, e vários genes do MHC de classe II. mediadores, por exemplo, histamina, a partir dos grânulos
de mastócitos. A prevenção depende da identificação do
Hipersensibilidade a fármacos alérgeno por um teste cutâneo, evitando-se aquele alérgeno.

Fármacos, particularmente agentes antimicrobianos como Existem diversas abordagens para o tratamento da asma.
a penicilina, atualmente encontram-se entre as causas mais Broncodilatadores β-adrenérgicos inalados, como albuterol,
comuns de reações de hipersensibilidade. Geralmente não são comumente utilizados. Corticosteroides, como predni-
é o fármaco intacto que induz a formação de anticorpos. sona, são também efetivos. A aminofilina, um broncodilata-
Em vez disso, um produto metabólico do fármaco, que atua dor, é efetiva, mas não utilizada comumente. Um anticorpo
como um hapteno e liga-se a uma proteína corpórea, é res- monoclonal anti-IgE (omalizumab, Xolair) é indicado para
ponsável. O anticorpo resultante pode reagir com o hapteno pacientes com asma severa, cujos sintomas não são controla-
ou com o fármaco intacto, promovendo a hipersensibilida- dos por corticosteroides. Para a prevenção da asma, inibido-
de do tipo I.2 res do receptor de leucotrienos, como montelucaste (Singu-
lair), e cromalina sódica são efetivos.
Quando novamente exposto ao fármaco, o indivíduo
pode manifestar erupções, febre, ou anafilaxia local ou sistê- O tratamento de rinite alérgica envolve tipicamente an-
mica de gravidade variável. Podem ocorrer reações a quanti- ti-histamínicos juntamente com descongestionantes nasais.
Para a conjuntivite alérgica, colírios contendo anti-histamí-
2 Alguns fármacos estão envolvidos em reações de hipersensibilidade nicos ou vasoconstritores são eficazes. Evitar os alérgenos
citotóxica (tipo II) e na doença do soro (tipo III). incitadores, como o pólen, é útil na profilaxia. A dessensibi-
lização pode também ser útil.

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462 Warren Levinson

TIPO II: HIPERSENSIBILIDADE CITOTÓXICA inflamatória nos tecidos (Figura 65.3). Normalmente, os
complexos imunes são prontamente removidos pelo sistema
A hipersensibilidade citotóxica ocorre quando anticorpos di- retículo endotelial, porém, ocasionalmente, persistem e são
recionados contra antígenos da membrana celular ativam depositados nos tecidos, resultando em vários distúrbios.
o complemento (Figura 65-2). Isso gera um complexo de Em infecções microbianas ou virais persistentes, complexos
ataque à membrana (ver Capítulo 63), que danifica a mem- imunes podem ser depositados em órgãos, por exemplo,
brana celular. O anticorpo (IgG ou IgM) liga-se ao antígeno rins, resultando em danos. Em distúrbios autoimunes, an-
por meio de sua região Fab e atua como uma ponte para o tígenos “próprios” podem elicitar anticorpos que se ligam
complemento por meio de sua região Fc. Como resultado, a antígenos orgânicos ou depositam-se em órgãos na forma
ocorre a lise mediada pelo complemento, como nas anemias de complexos, especialmente nas articulações (artrite), rins
hemolíticas, reações de transfusão ABO, ou doença hemolí- (nefrite) ou vasos sanguíneos (vasculite).
tica de Rh. Além de causar lise, a ativação do complemento
atrai fagócitos para o sítio, com a consequente liberação de Em todos os locais onde os complexos são depositados,
enzimas que danificam as membranas celulares. estes ativam o sistema complemento. Células polimorfonu-
cleares são atraídas ao sítio, ocorrendo inflamação e lesão tis-
Fármacos (p. ex., penicilinas, fenacetina, quinidina) sular. Duas reações típicas de hipersensibilidade do tipo III
podem ligar-se a proteínas de superfície de hamácias e ini- são a reação de Arthus e a doença do soro.
ciarem a formação de anticorpos. Tais anticorpos autoimu-
nes (IgG) então interagem com a superfície das hemácias, Reação de Arthus
resultando em hemólise. O teste direto de antiglobulinas
(Coombs) é tipicamente positivo (ver Capítulo 64). Ou- Reação de Arthus é a designação dada à inflamação causada
tros fármacos (p. ex., quinino) podem ligar-se a plaquetas e pela deposição de complexos imunes em um sítio localiza-
induzir autoanticorpos que lisam as plaquetas, produzindo do. Recebe esse nome em homenagem ao Dr. Arthus, quem
trombocitopenia e, como consequência, uma tendência a primeiro descreveu a resposta inflamatória que ocorre nas se-
sangramentos. Outras (p. ex., hidralazina) podem modificar guintes condições. Quando um antígeno é repetidamente ad-
o tecido hospedeiro e induzir a produção de autoanticorpos ministrado em animais, até que esses animais apresentem altas
dirigidos contra o DNA celular. Como resultado, ocorrem concentrações de anticorpos IgG3, e tal antígeno é então injeta-
manifestações de doença similares àquelas do lúpus eritema- do por via subcutânea ou intradérmica, há o desenvolvimento
toso sistêmico. Certas infecções, por exemplo, infecção por de edema e hemorragia, que atingem um pico em 3 a 6 horas.
Mycoplasma pneumoniae, podem induzir anticorpos que rea-
gem de forma cruzada com antígenos de hemácias, resultan- Antígenos, anticorpos e complemento são depositados
do em anemia hemolítica. Na febre reumática, anticorpos nas paredes dos vasos; há, então, infiltração de células poli-
contra estreptococos do grupo A reagem de forma cruzada morfonucleares e agregação intravascular de plaquetas. Essas
com o tecido cardíaco. Na síndrome de Goodpasture, anti- reações podem levar à oclusão vascular e necrose.
corpos contra membranas basais dos rins e pulmões ligam-se
a tais membranas e ativam o complemento. Danos severos às Uma manifestação clínica da reação de Arthus consiste
membranas são causados por proteases liberadas por leucóci- na pneumonite por hipersensibilidade (alveolite alérgica) as-
tos atraídos ao sítio pelo componente C5a do complemento sociada à inalação de actinomicetos termofílicos (“pulmão do
(ver página 447). fazendeiro”) presentes na matéria vegetal, como o feno. Exis-
tem vários outros exemplos de pneumonite por hipersensibi-
TIPO III: HIPERSENSIBILIDADE POR lidade associada a ocupações, como “pulmão dos lavadores de
COMPLEXO IMUNE queijo”, “pulmão dos carpinteiros” e “pulmão dos moedores
de trigo”. A maioria é causada pela inalação de algum micro-
A hipersensibilidade por complexo imune ocorre quan- -organismo, quer bactéria quer fungo, presente na matéria
do complexos antígeno-anticorpo induzem uma resposta
3 Um maior número de anticorpos é tipicamente necessário para elici-
tar uma reação de Arthus que uma reação anafilática.

Antígeno Hemácia IgG Morte
Hemácia + Complemento celular

Hemácia com IgG liga-se a antígenos O complexo de ataque à
antígenos ( ) na membrana membrana do complemento
na membrana lisa a hemácia
celular

Figura 65-2 Hipersensibilidade citotóxica.

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Microbiologia Médica e Imunologia 463

Antígeno

+

Hemácia
IgG

Complexos Complexos imunes são Neutrófilos são atraídos
antígeno-anticorpo depositados na parede por C5a; estes liberam
formam-se no sangue do vaso, o complemento enzimas que destroem
é ativado, e C3a e C5a o endotélio e hemácias
são liberados escapam do interior
de vasos sanguíneos

Figura 65-3 Hipersensibilidade por complexo imune.

prima. Uma reação de Arthus pode também ocorrer no sítio beta-hemolíticos do grupo A, particularmente da pele, e fre-
de imunizações contra tétano quando essas imunizações são quentemente por sorotipos nefritogênicos de Streptococcus
administradas no mesmo sítio a intervalos muito curtos. (O pyogenes. Tipicamente, a concentração de complemento é bai-
intervalo mínimo usualmente é de cinco anos.) xa, sugerindo-se um reação antígeno-anticorpo. Depósitos de
agregados de imunoglobulina e C3 são observados nas mem-
Doença do soro branas basais dos glomérulos por imunofluorescência, suge-
rindo a presença de complexos antígeno-anticorpo. Acredita-
Contrariamente à reação de Arthus, que consiste em infla- -se que complexos antígeno estreptocóccico-anticorpo, após
mação localizada, a doença do soro é uma resposta infla- serem depositados nos glomérulos, fixam o complemento e
matória sistêmica contra a presença de complexos imunes atraem neutrófilos, que iniciam o processo inflamatório.
depositados em várias regiões corpóreas. Após a injeção de
soro exógeno (ou, atualmente de forma mais comum, certos Lesões similares, com depósitos “grumosos” contendo
fármacos), o antígeno é excretado lentamente. Durante esse imunoglobulina e C3, são observadas na endocardite infec-
período, inicia-se a produção de anticorpos. A presença si- ciosa, doença do soro, e certas infecções virais, por exemplo,
multânea de antígenos e anticorpos leva à formação de com- hepatite B e dengue hemorrágica. Lesões contendo comple-
plexos imunes, que podem circular ou ser depositados em xos imunes também ocorrem em doenças autoimunes, por
vários sítios. A típica doença do soro resulta em febre, urti- exemplo, a nefrite do lúpus eritematoso sistêmico, onde os
cária, artralgia, linfadenopatia, esplenomegalia e eosinofilia, depósitos “grumosos” contêm DNA como o antígeno (ver a
alguns dias a duas semanas após a injeção do soro exógeno seguir e página 472).
ou fármaco. Embora a manifestação dos sintomas deman-
de alguns dias, a doença do soro é classificada como reação A nefropatia por IgA é uma das formas mais comuns de
imediata, uma vez que os sintomas ocorrem prontamente glomerulonefrite por complexo imune em escala mundial. É
após a formação dos complexos imunes. Os sintomas sofrem caracterizada por depósitos de IgA nos glomérulos. A causa
redução à medida que o sistema imune remove o antígeno é desconhecida; nenhum agente infeccioso foi associado a
e desaparecem quando o antígeno é eliminado. Atualmente, essa doença. O curso da doença varia amplamente. Alguns
a doença do soro é mais comumente causada por fármacos, pacientes são assintomáticos; alguns apresentam sintomas
por exemplo, penicilina, que por soro exógeno, uma vez que brandos, enquanto outros progridem rapidamente à insufi-
este é utilizado com pouca frequência. ciência renal. O diagnóstico é realizado por biópsia renal e
pela demonstração de depósitos de IgA por meio de testes
Doenças do complexo imune imuno-histológicos.

Vários distúrbios clínicos associados aos complexos imunes B. Artrite reumatoide
foram descritos, embora o antígeno que elicite a doença fre-
quentemente seja duvidoso. Vários exemplos representativos Artrite reumatoide é uma doença autoimune inflamatória
são descritos a seguir. crônica das articulações, comumente observada em mulhe-
res jovens. Trata-se de uma doença sistêmica que envolve não
A. Glomerulonefrite somente as articulações, mas também outros órgãos, mais
frequentemente pulmões e pericárdio. O soro e líquido si-
A glomerulonefrite aguda pós-estreptotóccica é uma doença novial dos pacientes contêm o “fator reumatoide”, isto é,
do complexo imune bem caracterizada. Sua manifestação anticorpos IgM e IgG que se ligam ao fragmento Fc da IgG
ocorre várias semanas após uma infecção por estreptococos humana normal. Depósitos de complexos imunes (contendo

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464 Warren Levinson

IgG normal e fator reumatoide) nas membranas sinoviais e cos simples (p. ex., níquel, formaldeído), matérias vegetais
nos vasos sanguíneos ativam o complemento e atraem célu- (p. ex., hera venenosa, veneno do carvalho), fármacos de
las polimorfonucleares, causando inflamação. Os pacientes aplicação tópica (p. ex., sulfonamidas, neomicina), alguns
apresentam altos títulos de fator reumatoide e baixos títulos cosméticos, sabões e outras substâncias. Em todos os casos,
de complemento no soro, especialmente durante os períodos pequenas moléculas que atuam como haptenos penetram
em que a doença está mais ativa (ver página 472). na pele, ligam-se a proteínas corpóreas e tornam-se antíge-
nos completos. Acredita-se que proteínas cutâneas normais,
C. Lúpus eritematoso sistêmico às quais o sistema imune é tolerante, passam a atuar como
proteína carreadora devido às modificações induzidas pelo
Lúpus eritematoso sistêmico é uma doença autoimune infla- hapteno, resultando em seu reconhecimento pelo sistema
matória crônica que afeta vários órgãos, especialmente a pele imune como uma proteína exógena. A hipersensibilidade
da face, das articulações e dos rins. São formados anticorpos mediada por células é induzida particularmente na pele.
contra o DNA e outros componentes do núcleo das célu- Diante de um novo contato da pele com o agente ofensor,
las. Estes anticorpos formam complexos imunes que ativam o indivíduo sensibilizado desenvolve eritema, prurido, vesí-
o complemento. A ativação do complemento produz C5a, culas, eczema, ou necrose em 12-48 horas, em decorrência
atraindo linfócitos que liberam enzimas, danificando, assim, do ataque de células T citotóxicas. O teste de uma pequena
os tecidos (ver página 472). área da pele com adesivos algumas vezes pode identificar
o antígeno ofensor. Medidas que evitem o contato subse-
TIPO IV: HIPERSENSIBILIDADE TARDIA quente com o material impedirão as recorrências.
MEDIADA POR CÉLULAS
B. Hipersensibilidade do tipo tuberculínica
A hipersensibilidade tardia é uma função de linfócitos T, e
não de anticorpos (Figura 65-4). Pode ser transferida por A hipersensibilidade tardia a antígenos de micro-organismos
células T imunologicamente comprometidas (sensibilizadas) ocorre em várias doenças infecciosas, sendo utilizada como
e não pelo soro. A resposta é “tardia”, isto é, inicia-se horas medida auxiliar de diagnóstico. É tipificada pela reação de
(ou dias) após o contato com o antígeno e frequentemente tuberculina. Quando uma pequena quantidade de tubercu-
persiste por dias. lina (PPD) é injetada por via intradérmica em um paciente
previamente exposto a Mycobacterium tuberculosis, ocorre
Em determinadas hipersensibilidades por contato, como uma reação discreta nas primeiras horas. Entretanto, grada-
veneno do carvalho, a erupção cutânea vesicular pruriginosa tivamente desenvolvem-se induração e vermelhidão, atingin-
é causada por células T citotóxicas CD8-positivas, que ata- do-se um pico em 48-72 horas. Um teste cutâneo positivo
cam as células da pele que apresentam o óleo vegetal como indica que o indivíduo foi infectado pelo agente, porém não
um antígeno exógeno. No teste cutâneo de tuberculina, a confirma a presença de doença em curso. Contudo, se o teste
erupção cutânea indurada é causada por células T auxiliares cutâneo converte-se de negativo para positivo, sugere-se que
CD4-positivas e macrófagos, que são atraídos ao sítio da in- o paciente tenha sido infectado recentemente. Indivíduos
jeção. A Tabela 65-3 descreve alguns dos importantes aspec- infectados nem sempre apresentam um teste cutâneo posi-
tos clínicos da hipersensibilidade tardia. tivo, uma vez que a infecção sobrepujante, os distúrbios que
suprimem a imunidade mediada por células (p. ex., uremia,
Reações de hipersensibilidade tardia de sarampo, sarcoidose, linfoma e AIDS), ou a administração
importância clínica de fármacos imunossupressores (p. ex., corticosteroides, an-
tineoplásicos) podem provocar anergia.
A. Hipersensibilidade por contato

Esta manifestação de hipersensibilidade mediada por cé-
lulas ocorre após a sensibilização com compostos quími-

Antígeno IL-1, IL-12

+

Macrófago Macrófago Célula T
auxiliar
Proteína do MHC (Th-1)
de classe II
TCR

Interferon gama

Figura 65-4 Hipersensibilidade tardia (mediada por células). O macrófago ingere o antígeno, processa-o e apresenta um epitopo em
sua superfície, associado à proteína do MHC de classe II. A célula T auxiliar (Th-1) é ativada e produz interferon gama, que ativa macrófa-
gos. Esses dois tipos de células medeiam a hipersensibilidade tardia.

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Microbiologia Médica e Imunologia 465

Tabela 65-3 Importantes aspectos clínicos da hipersensibilidade tardia

Principais células Importante doença ou teste Característica Agentes indutores comuns
imunes envolvidas cutâneo patológica ou clínica

Células T CD4 (auxiliares) 1. Tuberculose, coccidioidomicose Granuloma Constituintes de bactéria ou fungo
e macrófagos 2. Teste cutâneos de tuberculina ou Induração PPD (derivado de proteína purificada) ou cocci-

Células T CD8 (citotó- coccidioidina (ou esferulina) Erupção vesicular, pru- dioidina (ou esferulina)
xicas) riginosa
Dermatite de contato Óleo do veneno do carvalho ou veneno da hera,
fármacos tópicos, sabões, metais pesados (na
ourivesaria)

Uma resposta positiva no teste cutâneo auxilia no diag- sorológicos são mais específicos que os testes cutâneos tanto
nóstico e dá suporte para a quimioprofilaxia ou quimiotera- para o diagnóstico como para a avaliação da imunidade. Em
pia. Na hanseníase, um teste de lepromina positivo indica a infecções por protozoários e helmintos, os testes cutâneos
presença de lepra tuberculoide com imunidade mediada por podem ser positivos, porém geralmente menos úteis que tes-
células competente, enquanto um teste de lepromina nega- tes sorológicos específicos.
tivo sugere a presença de lepra lepromatosa com imunidade
mediada por células prejudicada. Em infecções micóticas sis- QUESTÕES PARA ESTUDO
têmicas (p. ex., coccidioidomicose e histoplasmose), um teste
cutâneo positivo com o antígeno específico indica exposição As questões sobre tópicos discutidos neste capítulo podem
ao organismo. A hipersensibilidade mediada por células de- ser encontradas nos itens Questões para estudo (Imunolo-
senvolve-se em diversas infecções virais; no entanto, os testes gia) e Teste seu conhecimento.

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66 Tolerância e Doença Autoimune

TOLERÂNCIA mos envolvidos na tolerância periférica: algumas células T
autorreativas são mortas, algumas não são ativadas, e outras
Tolerância é um estado de não responsividade imunológi- são suprimidas por células T regulatórias que produzem
ca específica; isto é, uma resposta imune a um determinado citocinas inibitórias. Anergia clonal é o termo empregado
antígeno (ou epitopo) não ocorre, embora o sistema imune para descrever células T autorreativas que não são ativadas
esteja atuando normalmente. Em geral, antígenos apresenta- devido ao fato de a coestimulação apropriada não ocorrer
dos durante a vida embrionária são considerados “próprios” (Figura 66-2). A ignorância clonal refere-se a células T au-
e não estimulam uma resposta imunológica, ou seja, somos torreativas que ignoram antígenos próprios. Essas células T
tolerantes a tais antígenos. A ausência de uma resposta imu- autorreativas são mantidas ignorantes pela separação física
ne no feto é causada pela deleção de precursores de células dos antígenos alvo, por exemplo, barreira hematoencefálica,
T autorreativas no timo (Figura 66.1). Ao contrário, antí- ou ignoram antígenos próprios porque os antígenos estão
genos não apresentados durante o processo de maturação, presentes em quantidades muito pequenas.
isto é, encontrados pela primeira vez quando o organismo
encontra-se imunologicamente maduro, são considerados Embora células T clonalmente anérgicas sejam não fun-
“não próprios” e geralmente elicitam uma resposta imuno- cionais, estas se tornam funcionais e iniciam uma doença
lógica. Embora tanto células B como células T participem autoimune quando as condições são alteradas posteriormen-
da tolerância, a tolerância de células T desempenha o papel te na vida. O mecanismos de anergia clonal envolve a apre-
principal. sentação inadequada de antígenos, levando à insuficiência
de produção de interleucina-2 (IL-2). A apresentação ina-
Tolerância de células T dequada é decorrente de uma falha dos “sinais coestimulató-
rios”; por exemplo, quantidades suficientes de IL-1 podem
O principal processo pelo qual linfócitos T adquirem a não ser produzidas ou proteínas de superfície celular, como
capacidade de distinguir o próprio do não próprio ocorre CD28 na célula T, e B7 na célula B, podem não interagir
no timo fetal (ver Capítulo 58). Esse processo, denomina- apropriadamente, levando a falhas na transdução de sinal
do deleção clonal, envolve a morte de células T (“seleção por proteínas ras. Por exemplo, a proteína inibitória CTL-4
negativa”) que reagem contra antígenos (principalmente presente na superfície das células T pode deslocar a CD28 e
proteínas do MHC próprias) presentes no feto naquele mo- interagir com B7, resultando em uma falha na ativação das
mento. (Observe que substâncias exógenas injetadas no feto células T. Além disso, B7 é uma proteína induzível e a inca-
precocemente durante o desenvolvimento são tratadas como pacidade de sua indução em quantidades suficientes pode
próprias.) As células autorreativas morrem por um processo levar à anergia. Ainda, as proteínas coestimulatórias, CD40
de morte celular programada, denominado apoptose. A to- na célula B e CD40L na célula T auxiliar, podem não intera-
lerância ao próprio, adquirida no interior do timo, é deno- gir adequadamente.
minada tolerância central, enquanto a tolerância adquirida
fora do timo é denominada tolerância periférica. A falha dos sinais coestimulatórios ocorre com maior
frequência quando há uma resposta inflamatória insuficiente
A tolerância periférica é necessária porque alguns antí- no sítio da infecção. A presença de micróbios tipicamente
genos não atingem o timo e, portanto, algumas células T estimula a produção de citocinas pró-inflamatórias, como
autorreativas nele não são mortas. Existem vários mecanis-

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Microbiologia Médica e Imunologia 467

Antígeno A

A A Morte
celular

BBB

Duas células T imaturas Ligação de antígeno próprio Morte da célula T A
(A e B) com diferentes à célula T A no timo, mas autorreativa; sobrevivência
receptores de antígeno não à célula T B da célula T B que reage
contra o antígeno exógeno

Figura 66-1 Produção da tolerância de células T no timo.

TNF e IL-1. Contudo, quando a resposta inflamatória é in- e não respondem adequadamente a antígenos exógenos (p.
suficiente, em outras palavras, quando o efeito adjuvante das ex., neonatos aceitarão aloenxertos que seriam rejeitados por
citocinas é inadequado, as células T serão mortas em vez de animais maduros).
serem ativadas.
(2) A estrutura e dose do antígeno; por exemplo, uma
Tolerância de células B molécula muito simples induz a tolerância mais rapidamente
Células B também se tornam tolerantes aos antígenos pró- que uma complexa, assim como doses muito altas ou muito
prios por dois mecanismos: (1) deleção clonal, provavelmen- baixas do antígeno podem resultar em tolerância, ao invés
te enquanto os precursores de células B encontram-se na de uma resposta imune. Polissacarídeos purificados ou co-
medula óssea, e (2) anergia clonal de células B na periferia. polímeros de aminoácidos injetados em doses muito altas
Contudo, a tolerância em células B é menos completa que resultam em “paralisia imune” – ausência de resposta.
em células T, uma observação sustentada pelo fato de a maio-
ria das doenças autoimunes ser mediada por anticorpos. Outros aspectos da indução ou manutenção da tolerân-
cia são os seguintes:
INDUÇÃO DA TOLERÂNCIA
(1) Células T tornam-se tolerantes mais prontamente
A indução da tolerância por um antigeno, em vez de uma e mantêm-se tolerantes por período mais longo que célu-
resposta imunológica, é determinada, em grande parte, pelos las B.
seguintes aspectos:
(2) A administração de um antígeno de reação cruzada
(1) A maturidade imunológica do hospedeiro; por tende a interromper a tolerância.
exemplo, animais neonatos são imunologicamente imaturos
(3) A administração de fármacos imunossupressores in-
tensifica a tolerância, por exemplo, em pacientes submetidos
a transplantes de órgãos.

MHC de Antígeno MHC de Antígeno
Célula classe II TCR TCR
apresentadora Célula classe II
de antígeno
apresentadora

de antígeno

Célula T Célula T
auxiliar auxiliar

Proteína CD4 Proteína CD4

Proteína Proteína B Proteína
A B7 CD28 CD28

Figura 66-2 Anergia clonal fora do timo. A: A proteína B7 na célula apresentadora de antígeno interage com CD28 na célula T au-
xiliar, ocorrendo ativação completa da célula T auxiliar. B: A proteína B7 na célula apresentadora de antígeno não é produzida; assim,
CD28 na célula T auxiliar não produz um sinal coestimulatório. A anergia da célula T auxiliar ocorre apesar da interação do receptor de
célula T (TCR) com o epitopo.

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468 Warren Levinson

(4) A tolerância é mantida de forma mais adequada de ocorrer espondilite anquilosante é cem vezes maior em
quando o antígeno ao qual o sistema imune é tolerante per- indivíduos portando HLA-B27, um gene de classe I, do que
manece presente. naqueles que não o apresentam.

DOENÇAS AUTOIMUNES Há duas hipóteses para explicar a relação entre deter-
minados genes HLA e as doenças autoimunes. Uma postula
O hospedeiro adulto geralmente exibe tolerância a antíge- que tais genes codificam proteínas do MHC de classe I ou
nos tissulares presentes durante a vida fetal, que são reco- classe II, as quais apresentam autoantígenos com maior efi-
nhecidos como “próprios”. Entretanto, em determinadas ciência que as proteínas do MHC não associadas a doenças
circunstâncias, a tolerância pode ser perdida e reações imu- autoimunes. A outra hipótese afirma que células T autorre-
nes contra antígenos do hospedeiro podem se desenvolver, ativas escapam da seleção negativa no timo porque se ligam
resultando em doenças autoimunes. A etapa mais impor- fracamente àquelas proteínas do MHC de classe I ou classe
tante na produção de doença autoimune consiste na ati- II na superfície do epitélio tímico.
vação de células T auxiliares (CD4) autorreativas. Essas
células Th-1 ou Th-2 autorreativas podem induzir reações Deve-se observar, no entanto, que o fato de uma pessoa
autoimunes mediadas por células ou mediadas por anticor- desenvolver ou não uma doença autoimune é evidentemen-
pos, respectivamente. Conforme descrito na Tabela 66-1, te multifatorial, uma vez que indivíduos com genes HLA
a maioria das doenças autoimunes é mediada por anti- que sabidamente predispõem a certas doenças autoimunes,
corpos. apesar disso não desenvolvem a doença, como, por exem-
plo, muitos indivíduos carreando o gene HLA-DR4 não de-
Fatores genéticos senvolvem artrite reumatoide. Isto é, acredita-se que genes
HLA são necessários, mas não suficientes, para causar doen-
Diversas doenças autoimunes apresentam acentuada inci- ças autoimunes. Em geral, doenças relacionadas a MHC de
dência familiar, sugerindo-se uma predisposição genética a classe II, por exemplo, artrite reumatoide, doença de Graves
tais distúrbios. Existe uma forte associação de algumas doen- (hipertireoidismo) e lúpus eritematoso sistêmico, ocorrem
ças com determinadas especificidades do antígeno leucocitá- de forma mais comum em mulheres, enquanto doenças re-
rio humano (HLA), especialmente os genes de classe II. Por lacionadas a MHC de classe I, por exemplo, espondilite an-
exemplo, a artrite reumatoide ocorre predominantemente quilosante e síndrome de Reiter, ocorrem mais comumente
em indivíduos portando o gene HLA-DR4. A probabilidade em homens.

Tabela 66-1 Importantes doenças autoimunes

Tipo de resposta imune Doença autoimune Alvo da resposta imune

Anticorpo contra receptores Miastenia gravis Receptor de acetilcolina
Anticorpo contra componentes Doença de Graves Receptor de TSH1
Diabetes resistente à insulina Receptor de insulina
celulares, exceto receptores Miastenia de Lambert-Eaton Receptor do canal de cálcio

Mediada por células Lúpus eritematoso sistêmico fdDNA, histonas
Artrite reumatoide2 IgG em articulações
Febre reumática Tecido cardíaco e articular
Anemia hemolítica Membrana de hemácias
Púrpura trombocitopênica idiopática Membranas de plaquetas
Síndrome de Goodpasture Membrana basal de rins e pulmões
Anemia perniciosa Fator intrínseco e células parietais
Tireoidite de Hashimoto2 Tireoglobulina
Diabetes melito dependente de insulina2 Células das ilhotas
Doença de Addison Córtex adrenal
Glomerulonefrite aguda Membrana basal glomerular
Periarterite nodosa Artérias de calibre pequeno e médio
Síndrome de Guillain-Barré Proteína mielina
Granulomatose de Wegener Enzimas citoplasmáticas de neutrófilos
Pênfigo Desmogleína de zônulas de oclusão da pele
Nefropatia por IgA Glomérulo

Encefalomielite alérgica e esclerose múltipla A reação à proteína mielina causa desmielinização
Doença celíaca de neurônios cerebrais

Enterócitos

1TSH, hormônio estimulante da tireoide.
2 Estas doenças envolvem significativa resposta mediada por células, bem como por anticorpos.

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Microbiologia Médica e Imunologia 469

Fatores hormonais Tabela 66-2 Infecções microbianas associadas a doenças
autoimunes
Aproximadamente 90% de todas as doenças autoimunes
ocorrem em mulheres. Embora a explicação para essa taxa Micróbio Doença autoimune
acentuadamente desigual em relação ao gênero seja incerta,
existem algumas evidências, a partir de modelos animais, que 1. Bactérias Febre reumática
o estrogênio pode alterar o repertório de células B e intensi- Streptococcus pyogenes Síndrome de Guillain-Barré
ficar a formação de anticorpos contra DNA. Clinicamente, Campylobacter jejuni Cirrose biliar primária
a observação de que o lúpus eritematoso sistêmico surge ou Escherichia coli Síndrome de Reiter
exacerba-se durante a gravidez (ou imediatamente após o Chlamydia trachomatis Síndrome de Reiter
parto) fundamenta o conceito de que os hormônios desem- Espécies de Shigella Doença de Graves
penham um importante papel na predisposição de mulheres Yersinia enterocolitica Artrite de Lyme
a doenças autoimunes. Borrelia burgdorferi
Esclerose múltipla
Fatores ambientais 2. Vírus Crioglobulinemia mista
Vírus da hepatite B1 Encefalite Alérgica
Existem vários agentes ambientais que desencadeiam doen- Vírus da hepatite C Miocardite
ças autoimunes, muitos dos quais consistem em bactérias ou Vírus do sarampo Diabetes melito do tipo 1
vírus. Por exemplo, a faringite causada por Streptococcus pyo- Vírus coxsackie B32 Escleroderma
genes predispõe à febre reumática. Outros exemplos são des- Vírus coxsackie B43 Mielopatia associada a HTLV
critos na Tabela 66-2. Embora ainda seja uma especulação, Citomegalovírus
acredita-se que membros da microbiota normal do intestino Vírus da leucemia de célula T
desempenhem papel na gênese de doenças inflamatórias in- humana
testinais, como doença de Crohn e colite ulcerativa.
1Outros vírus, como vírus Epstein-Barr, herpesvírus 6 humano, influenzavírus A
Determinadas infecções causam doenças autoimunes e vírus do sarampo, também são implicados como possíveis causas da esclero-
em animais, por exemplo, a infecção por vírus coxsackie se múltipla. Até o momento, não foi definitivamente comprovado qual vírus é o
em camundongos causa diabetes do tipo I, mas esta não desencadeador ambiental.
foi estabelecida como uma causa em humanos. Outros de- 2O vírus coxsackie infecta e mata miócitos cardíacos causando os sintomas
sencadeadores ambientais incluem certos fármacos, como agudos, porém a fase tardia é causada pelo ataque de células T citotóxicas aos
procainamida, que provoca lúpus eritematoso sistêmico, e miócitos.
determinados metais pesados, como ouro e mercúrio, que 3Causa diabetes melito em camundongos, mas ainda é incerto se corresponde
causam doenças autoimunes em animais experimentais. Há a uma causa em humanos.
dois mecanismos principais pelos quais fatores ambientais
poderiam desencadear doenças autoimunes. Um consiste no A. Mimetismo molecular
mimetismo molecular, o qual propõe que agentes infecciosos
possuem antígenos responsáveis pela elicitação de uma res- Diversas bactérias e vírus são implicados como fonte de antí-
posta imune que reage de forma cruzada com componentes genos de reação cruzada que desencadeiam a ativação de cé-
das células humanas. O outro é o fato de o dano tissular libe- lulas T ou células B autorreativas. Por exemplo, a síndrome
rar antígenos intracelulares (sequestrados) que elicitam uma de Reiter ocorre após infecções por Shigella ou Chlamydia,
resposta imune. Esses mecanismos são descritos em maiores enquanto a síndrome de Guillain-Barré ocorre após infecções
detalhes na próxima seção. por Campylobacter. O conceito de mimetismo molecular é
utilizado para explicar esses fenômenos; isto é, o desencade-
Em resumo, o modelo atual é que doenças autoimunes ador ambiental assemelha-se (mimetiza) suficientemente a
ocorrem em indivíduos (1) com uma predisposição genética um componente do corpo, de modo que um ataque imune
determinada por seus genes do MHC e (2) que são expostos é dirigido contra o componente corpóreo de reação cruzada.
a um agente ambiental que desencadeia uma resposta imu- Um dos exemplos mais bem caracterizados de mimetismo
ne de reação cruzada contra algum componente do tecido molecular é a relação entre a proteína M de S. pyogenes e a
normal. Além disso, uma vez que as doenças autoimunes au- miosina do músculo cardíaco. Anticorpos contra determi-
mentam em número com o avanço da idade, outro possível nadas proteínas M reagem de forma cruzada com a miosina
fator consiste no declínio do número de células T regulató- cardíaca, levando à febre reumática.
rias, permitindo que quaisquer células T autorreativas sobre-
viventes proliferem e causem doença. Evidências adicionais que fundamentam a hipótese do
mimetismo molecular incluem o achado de que existem se-
Mecanismos quências idênticas de aminoácidos em certas proteínas virais
e certas proteínas humanas. Por exemplo, há uma sequência
Foram propostos os seguintes mecanismos principais de au- de seis aminoácidos idêntica na polimerase do vírus da hepa-
toimunidade. tite B e na proteína básica da mielina humana.

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470 Warren Levinson

B. Alteração de proteínas normais A. Doenças envolvendo principalmente um tipo de célula
ou órgão
Fármacos podem ligar-se a proteínas normais, tornando-as
imunogênicas. O lúpus eritematoso sistêmico induzido por 1. Encefalite alérgica – Um exemplo de encefalite alérgica
procainamida é um exemplo desse mecanismo. de importância clínica ocorre quando indivíduos são inje-
tados com a vacina contra a raiva produzida em cérebro de
C. Liberação de antígenos sequestrados coelho. A resposta imune contra a proteína mielina exógena
presente na vacina reage de forma cruzada com a mielina
Determinados tecidos, por exemplo, esperma, sistema ner- humana, levando à inflamação cerebral. Embora rara, esta
voso central, e as lentes e o trato uveal oculares, são seques- é uma doença grave, e a vacina contra a raiva produzida em
trados de modo que seus antígenos não são expostos ao cérebro de coelho não é mais utilizada nos Estados Unidos
sistema imune. Esses tecidos são conhecidos como sítios (ver Capítulo 39). A encefalite alérgica pode também ocor-
imunologicamente privilegiados. Quando tais antígenos rer após determinadas infecções virais, por exemplo, saram-
atingem acidentalmente a corrente sanguínea, por exemplo, po ou gripe, ou após a imunização contra essas infecções.
após danos, eliciam respostas humorais e celulares, produ- As reações são raras e a base da reação autoimune é incerta.
zindo aspermatogênese, encefalite, ou endoftalmite, respec- A encefalite alérgica pode ser reproduzida em laboratório,
tivamente. O esperma, em particular, deve situar-se em um injetando-se proteína básica da mielina no cérebro de um ro-
sítio sequestrado, imunologicamente privilegiado, uma vez edor, o que inicia uma resposta mediada por células, levando
que se desenvolve após a maturidade imunológica ter sido à desmielinização.
alcançada e, no entanto, normalmente não é sujeito ao ata-
que imune. 2. Esclerose múltipla – Nesta doença, células T autorreati-
vas e macrófagos ativados causam desmielinização da subs-
Antígenos intracelulares, como DNA, histonas e en- tância branca cerebral. Acredita-se que o fator desencadea-
zimas mitocondriais são normalmente sequestrados do dor que estimula as células T autorreativas seja uma infecção
sistema imune. Entretanto, infecções bacterianas ou virais viral. Há evidências moleculares de que a polimerase do ví-
podem danificar células, provocando a liberação desses an- rus Epstein-Barr possa ser o desencadeador. Indivíduos com
tígenos sequestrados, os quais ativam então uma resposta determinados alelos na região HLA-DR exibem maior risco
imune. Uma vez que autoanticorpos são formados, a li- de contraírem esclerose múltipla.
beração subsequente de antígenos sequestrados resulta na
formação de complexos imunes e em sintomas da doença Os achados clínicos da esclerose múltipla tipicamente
autoimune. Além da infecção, a radiação e os compostos manifestam-se e regridem, e afetam funções tanto sensitivas
químicos também podem danificar células e liberar com- como motoras. A RM cerebral revela placas na substância
ponentes intracelulares sequestrados. Por exemplo, sabe-se branca. Bandas oligoclonais de IgG são encontradas no li-
que a luz solar exacerba a erupção cutânea em pacientes quor da maioria dos pacientes. Fármacos imunossupressores,
com lúpus eritematoso sistêmico. Acredita-se que a ra- por exemplo, prednisona, metotrexato ou interferon beta,
diação UV danifica as células, liberando DNA e histonas são efetivas na redução da severidade de alguns dos sinto-
normalmente sequestrados, que são os principais antígenos mas.
nessa doença.
3. Tireoidite crônica – Quando material de glândula ti-
D. Disseminação de epitopos reoide é injetado em animais, estes desenvolvem imunidade
humoral e mediada por células contra antígenos de tireoi-
Disseminação de epitopos é o termo utilizado para descrever de e tireoidite crônica. Humanos com tireoidite crônica de
a nova exposição a autoantígenos sequestrados como resul- Hashimoto apresentam anticorpos contra tireoglobulina, su-
tado de danos causados às células pela infecção viral. Esses gerindo que esses anticorpos podem provocar um processo
autoantígenos recém-expostos estimulam células T autorre- inflamatório que leva à fibrose da glândula.
ativas, resultando em doença autoimune. Em um modelo
animal, uma doença similar à esclerose múltipla foi causada 4. Anemias hemolíticas, trombocitopenias e granulocito-
pela infecção por um vírus de encefalomielite. Observe que penias – Várias formas desses distúrbios foram atribuídos
as células T reativas foram dirigidas contra antígenos celula- à ligação de autoanticorpos a superfícies celulares e subse-
res em vez de aos antígenos virais. quente destruição celular. A anemia perniciosa é causada por
anticorpos contra o fator intrínseco, uma proteína secreta-
Doenças da por células parietais do estômago que facilita a absorção
de vitamina B12. A púrpura trombocitopênica idiopática é
A Tabela 66-1 descreve várias doenças autoimunes impor- causada por anticorpos dirigidos contra plaquetas. Plaquetas
tantes, de acordo com o tipo de resposta imune responsável recobertas pelos anticorpos são destruídas no baço ou lisadas
pela doença, e o alvo afetado pela resposta autoimune. Al- pelo complexo de ataque à membrana do complemento.
guns exemplos de doenças autoimunes são descritos a seguir
em maiores detalhes.

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Microbiologia Médica e Imunologia 471

Vários fármacos, atuando como haptenos, ligam-se à de oclusão entre as células epiteliais da pele. Quando as zô-
membrana das plaquetas e formam um “neoantígeno” que nulas de oclusão são rompidas, o espaço entre as células é
induz anticorpos citotóxicos, resultando em sua destruição. preenchido por fluido, formando as bolhas. Uma forma de
Penicilinas, cefalotina, tetraciclinas, sulfonamidas, isoniazi- pênfigo, o pênfigo foliáceo, é endêmico nas áreas rurais da
da e rifampina, assim como fármacos não antimicrobianos América do Sul, o que sustenta o conceito de que a infecção
podem também apresentar esse efeito. A anemia hemolítica por um patógeno endêmico é o desencadeador ambiental
autoimune causada por penicilinas e cefalosporinas deve-se desta doença.
ao mesmo mecanismo.
9. Artrite reativa – A artrite reativa é uma inflamação aguda
5. Diabetes melito dependente de insulina (DMDI) das articulações que ocorre após infecções por diversas bac-
– Nesta doença, células T autorreativas destroem as células térias, embora as articulações sejam estéreis, isto é, a infla-
das ilhotas do pâncreas. O principal antígeno contra o qual mação é uma “reação” à presença do antígeno bacteriano em
o ataque da célula T é dirigido é a enzima descarboxilase do outra região do corpo. A artrite reativa é associada a infecções
ácido glutâmico das células da ilhota. Demonstrou-se que entéricas causadas por Shigella, Campylobacter, Salmonella e
a infecção por vírus coxsackie B4 é um desencadeador de Yersinia, assim como à uretrite causada por Chlamydia tra-
DMDI em camundongos, mas ainda não foi estabelecida chomatis. A artrite é geralmente oligoarticular e assimétrica.
como causa da diabetes humana. Há uma sequência de seis A infecção bacteriana precede a artrite por poucas semanas.
aminoácidos em comum entre uma proteína do vírus coxsa- Indivíduos HLA-B27 positivos exibem maior risco de artrite
ckie e a descarboxilase do ácido glutâmico. Anticorpos con- reativa. Antibióticos dirigidos contra o organismo não têm
tra vários antígenos das células beta também são produzidos, efeito. Agentes anti-inflamatórios são tipicamente utilizados.
mas o principal dano é mediado por células T. (A síndrome de Reiter inclui uma artrite reativa, porém a
síndrome afeta múltiplos órgãos, sendo descrita na próxima
6. Diabetes resistente à insulina, miastenia gravis e hi- seção.)
pertireoidismo (Doença de Graves) – Nestas doenças,
anticorpos contra receptores desempenham papel patogê- 10. Doença celíaca – A doença celíaca (também conhecida
nico. No diabetes resistente à insulina, demonstrou-se que como espru celíaco e enteropatia por glúten) é caracterizada
anticorpos contra receptores de insulina interferem com a por diarreia, distensão abdominal dolorosa, fezes gordurosas
ligação desta. Na miastenia gravis, caracterizada por fra- e perda de peso. O sintomas são induzidos pela ingestão de
queza muscular severa, anticorpos contra receptores de gliadina, uma proteína encontrada principalmente em grãos
acetilcolina de junções neuromusculares são encontrados de trigo, cevada e centeio. A gliadina é o antígeno que esti-
no soro. Fraqueza muscular também ocorre na síndrome de mula um ataque de células T citotóxicas sobre os enterócitos,
Lambert-Eaton, na qual anticorpos são produzidos contra resultando em atrofia de vilosidades. Uma dieta desprovida
as proteínas nos canais de cálcio. Alguns pacientes com a de glúten tipicamente resulta em melhora acentuada.
doença de Graves possuem anticorpos circulantes contra
receptores de tireotropina, que, quando se ligam aos recep- 11. Doença intestinal inflamatória (Doença de Crohn e
tores, exibem atividade similar à tireotropina e estimulam a Colite Ulcerativa) – Doenças caracterizadas por diarreia,
tireoide a produzir mais tiroxina. frequentemente sanguinolenta, e dor espasmódica do abdô-
men inferior. Os sintomas surgem devido à inflamação crôni-
7. Síndrome de Guillain-Barré – Esta doença é a cau- ca, principalmente do íleo na doença de Crohn, e do cólon,
sa mais comum de paralisia aguda nos Estados Unidos. A na colite ulcerativa. Acredita-se que a inflamação crônica seja
doença ocorre após uma variedade de doenças infecciosas, causada por uma resposta imune anormal à presença da mi-
como enfermidades virais (p. ex., infecções do trato respirató- crobiota normal do intestino. Existem evidências de que um
rio superior, infecção por HIV e mononucleose causada por tipo de célula T auxiliar, denominada Th-17, e a interleuci-
vírus Epstein-Barr e citomegalovírus) e diarreia causada por na-23 estejam envolvidas na patogênese dessas doenças.
Campylobacter jejuni. A infecção por C. jejuni, sintomática
ou assintomática, é considerada o antecedente mais comum 12. Nefropatia por IgA – Esta doença é um dos tipos mais
da síndrome de Guillain-Barré. Anticorpos contra a proteína comuns de glomerulonefrite, sendo caracterizada principal-
mielina são formados, resultando em uma polineuropatia mente por hematúria, embora possam ocorrer proteinúria
desmielinizante. Os principais sintomas são aqueles de uma e progressão a doença renal de estágio final. Complexos
paralisia ascendente de rápida progressão. O tratamento en- imunes contendo IgA são encontrados no revestimento de
volve imunoglobulinas intravenosas ou plasmaferese. glomérulos. Os sintomas são relacionados temporalmente
a infecções virais, especialmente faringite; entretanto, não
8. Pênfigo – É uma doença de pele caracterizada por bo- foi identificado qualquer vírus específico. Não há regime de
lhas (pústulas). É causada por autoanticorpos contra a des- tratamento nitidamente efetivo. Foram realizadas tentativas
mogleína, proteína dos desmossomos que forma as zônulas com óleo de peixe, com resultados variados.

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472 Warren Levinson

B. Doenças envolvendo múltiplos órgãos detecção de anticorpos contra peptídeos citrulinados no soro
(doenças sistêmicas) também apoia o diagnóstico.

1. Lúpus eritematoso sistêmico – Nesta doença, são for- O tratamento da artrite reumatoide envolve tipicamente
mados autoanticorpos contra DNA, histonas, proteínas nu- aspirina, fármacos anti-inflamatórios não esteroides, fárma-
cleolares e outros componentes do núcleo celular. Anticor- cos imunossupressores (especialmente metotrexato), ou cor-
pos contra DNA de fita dupla são a característica do lúpus ticosteroides. A terapia anticitocinas, consistindo em uma
eritematoso sistêmico. A doença afeta principalmente mu- proteína de fusão do receptor de TNF e do fragmento Fc
lheres com idade entre 20 e 60 anos. Indivíduos com genes da IgG humana (etanercept, Enbrel), também é disponível.
HLA-DR2 ou –DR3 são predispostos ao lúpus eritemato- O receptor de TNF solúvel neutraliza TNF, importante me-
so sistêmico. Na maioria dos pacientes, o agente que induz diador inflamatório na artrite reumatoide. Etanercept, em
esses autoanticorpos é desconhecido. Contudo, sabe-se que combinação com metotrexato, é particularmente eficaz na
dois fármacos, procainamida e hidralazina, inclusive causam redução da severidade da inflamação articular em pacientes
lúpus eritematoso sistêmico. com artrite reumatoide persistentemente ativa. Os anticor-
pos monoclonais infliximab (Remicade) e adalimumab (Hu-
A maioria dos achados clínicos é causada por complexos mira) são úteis no tratamento da artrite reumatoide. Esses
imunes que ativam o complemento e, como consequência, anticorpos neutralizam TNF, reduzindo, assim, a inflamação
dano tissular. Por exemplo, a característica erupção nas bo- articular. A Tabela 62-1 descreve infliximab e outros anticor-
chechas resulta de uma vasculite causada pela deposição de pos monoclonais que possuem diferentes usos clínicos.
complexos imunes. A artrite e glomerulonefrite comumente
observadas no lúpus eritematoso sistêmico são também cau- Pacientes que respondem de forma inadequada a estes
sadas por complexos imunes. Os complexos imunes encon- fármacos anti-TNF demonstram melhora significativa com
trados nos glomérulos contêm anticorpos (IgG, IgM ou IgA) abatacept (Orencia). Abatacept consiste em CTLA-4-IG,
e o componente C3 do complemento, mas não fibrinogê- uma proteína de fusão composta por CTLA-4 e um frag-
nio. Entretanto, a anemia, leucopenia e trombocitopenia são mento do domínio Fc da IgG humana. CTLA-4 liga-se for-
causadas por anticorpos citotóxicos, em vez de complexos temente a B7, o que deslocando CD-28 de sua ligação a B7.
imunes. Isso resulta em uma redução da atividade da célula T auxiliar
e da resposta inflamatória.
O diagnóstico de lúpus eritematoso sistêmico é apoiado
pela detecção de anticorpos antinucleares (ANA, do inglês, 3. Febre reumática – Infecções estreptocóccicas de grupo A
antinuclear antibodies) por meio de testes de anticorpos fluo- via de regra precedem o desenvolvimento de febre reumática.
rescentes, e anticorpos contra DNA de fita dupla por ELISA. Anticorpos contra a proteína M de estreptococos do grupo
Anticorpos contra vários outros componentes nucleares são A que reagem de forma cruzada com a miosina no músculo
também detectados, assim como uma concentração redu- cardíaco e com proteínas do tecido cerebral e articular estão
zida do complemento. O tratamento do lúpus eritematoso envolvidos na patogênese da febre reumática.
sistêmico varia dependendo da severidade da doença e dos
órgãos afetados. Aspirina, fármacos anti-inflamatórios não 4. Síndrome de Reiter – Esta síndrome caracteriza-se pela
esteroides ou corticoides são comumente utilizados. tríade artrite, conjuntivite e uretrite. Culturas das áreas afe-
tadas não revelam um agente causal. A infecção por um dos
2. Artrite reumatoide – Nesta doença, são formados auto- patógenos intestinais, por exemplo, Shigella, Salmonella,
anticorpos contra IgG. Estes autoanticorpos são denomina- Yersinia e Campylobacter, assim como por outros organis-
dos fatores reumatoides e são da classe IgM. A artrite reuma- mos, como Chlamydia, predispõem à doença. A maioria dos
toide afeta principalmente mulheres com idade entre 30 e pacientes são homens HLA-B27-positivos. A patogênese da
50 anos. Indivíduos com genes HLA-DR4 são predispostos doença é incerta, porém complexos imunes podem desem-
à artrite reumatoide. O agente que induz esses autoanticor- penhar algum papel.
pos é desconhecido. No interior das articulações inflamadas,
a membrana sinovial é infiltrada com células T, plasmócitos 5. Síndrome de Goodpasture – Nesta síndrome, são for-
e macrófagos, e o líquido sinovial contém altas concentra- mados autoanticorpos contra o colágeno de membranas ba-
ções de citocinas inflamatórias produzidas por macrófagos, sais dos rins e pulmões. A síndrome de Goodpasture (SG)
como fator de necrose tumoral (TNF), IL-1 e IL-8. afeta principalmente homens jovens, e aqueles com genes
HLA-DR2 estão sob risco da doença. O agente que induz
O principal achado clínico consiste na inflamação das esses autoanticorpos é desconhecido, porém a SG ocorre fre-
pequenas articulações das mãos e dos pés. Outros órgãos, quentemente após uma infecção viral.
como a pleura, o pericárdio e a pele, podem também ser
envolvidos. A maioria dos achados clínicos é causada por Os principais achados clínicos são hematúria, proteinú-
complexos imunes que ativam o complemento, com conse- ria e hemorragia pulmonar. Os achados clínicos são causa-
quente dano tissular. O diagnóstico de artrite reumatoide é dos por anticorpos citotóxicos que ativam o complemento.
sustentado pela detecção de fatores reumatoides no soro. A Como consequência, há produção de C5a, neutrófilos são
atraídos para o sítio e liberam enzimas que danificam o te-

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Microbiologia Médica e Imunologia 473

cido renal e pulmonar. O diagnóstico de SG é apoiado pela e metotrexato. Estes últimos são análogos de nucleosídeos
detecção de anticorpos e complemento ligados às membra- que inibem a síntese de DNA nas células imunes. A terapia
nas basais, em testes com anticorpos fluorescentes. Por tra- imunossupressora deve ser administrada com cautela devido
tar-se de uma doença de rápida progressão, frequentemente ao risco de infecções oportunistas.
fatal, o tratamento, incluindo troca de plasma para remoção
dos anticorpos e o uso de fármacos imunossupressores, deve Duas abordagens terapêuticas, que não envolvem su-
ser instituído prontamente. pressão sistêmica do sistema imune, incluem anticorpos
contra TNF e do receptor solúvel de TNF, que atua como
6. Granulomatose de Wegener – O principal achado pa- isca. Infliximab e adalimumab (anticorpos contra TNF),
tológico dessa doença é uma vasculite granulomatosa necro- assim como etanercept (receptor de TNF) mostraram-se
sante que afeta principalmente os tratos respiratório supe- eficazes contra a inflamação articular da artrite reumatoide.
rior e inferior e os rins. Achados clínicos comuns incluem Contudo, essas terapias anti-TNF aumentam o risco de tu-
sinusite, otite média, tosse, produção de escarro e artrite. A berculose e as infecções de pele e tecidos moles causadas por
glomerulonefrite é uma das principais características desta bactérias piogênicas.
doença. O diagnóstico baseia-se na observação de anticor-
pos citoplasmáticos antineutrofílicos (ANCA, do inglês, an- Certas doenças autoimunes mediadas por anticorpos,
tineutrophil cytoplasmic antibodies) no soro do paciente. A como a síndrome de Guillain-Barré e miastenia gravis, po-
terapia imunossupressora com ciclofosfamida e prednisona dem ser tratadas por plasmaferese, que remove os anticor-
é efetiva. pos autoimunes, ou com altas doses de um pool de IgGs de
doadores sadios. Uma hipótese em relação ao mecanismo
7. Outras doenças vasculares do colágeno – Outras doen- de ação da IgG intravenosa em alta dose é que ela se liga
ças dessa categoria incluem espondilite anquilosante, muito a receptores de Fc na superfície de neutrófilos e bloqueia
comum em indivíduos portadores do gene HLA-B27, polio- a ligação dos complexos imunes que os ativam. Outra hi-
miosite-dermatomiosite, escleroderma, periarterite nodosa e pótese é que o excesso de IgG satura o receptor FcRn na
síndrome de Sjögren. superfície de células endoteliais vasculares, acelerando o
catabolismo de IgG e reduzindo a concentração de anti-
Tratamento corpos autoimunes.

A base conceitual para o tratamento de doenças autoimu- QUESTÕES PARA ESTUDO
nes consiste em reduzir a resposta imune do paciente o
suficiente a fim de eliminar os sintomas. Corticosteroides, As questões sobre tópicos discutidos neste capítulo podem
como a prednisona, são o suporte principal do tratamento, ser encontradas nos itens Questões para estudo (Imunolo-
podendo ser adicionados antimetabólitos, como azatioprina gia) e Teste seu conhecimento.

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67 Imunidade a Tumores

ANTÍGENOS ASSOCIADOS A TUMORES pendente de anticorpos (citotoxicidade celular dependente
de anticorpos); células T citotóxicas e macrófagos ativados.
Animais portando um tumor maligno induzido por com- De que forma tais repostas imunes atuam, in vivo, na pre-
postos químicos ou vírus podem desenvolver uma resposta venção e no controle de tumores ainda é desconhecido.
imune contra esse tumor, promovendo sua regressão. Du-
rante a transformação neoplásica, novos antígenos, deno- Antígenos tumorais podem também estimular a produ-
minados antígenos associados a tumores (TAA, do inglês, ção de anticorpos específicos. Alguns desses anticorpos são
tumor associated antigens), desenvolvem-se na superfície ce- citotóxicos, porém outros, denominados anticorpos blo-
lular, sendo tais células reconhecidas pelo hospedeiro como queadores, intensificam o crescimento do tumor, talvez por
“não próprias”. Uma resposta imune, então, provoca a re- meio do bloqueio do reconhecimento de antígenos tumorais
gressão do tumor. por meio do hospedeiro. Tumores humanos que surgem es-
pontaneamente podem apresentar novos antígenos de super-
Os TAAs são altamente específicos em tumores quimica- fície celular, contra os quais o hospedeiro desenvolve anti-
mente induzidos, em animais experimentais; isto é, células de corpos citotóxicos e respostas imunes mediadas por células.
um tumor possuirão TAAs distintos de células de outro tu- A intensificação de tais respostas pode conter o crescimento
mor, mesmo quando eles ocorrem em um mesmo animal. Ao de alguns tumores. Por exemplo, a administração da vaci-
contrário, tumores induzidos por vírus possuem TAAs que na BCG (bacilo de Calmette-Guérin, micobactéria bovina)
exibem reações cruzadas com outro tumor, caso esse tumor em melanomas de superfície pode promover uma regressão
seja induzido pelo mesmo vírus. Os TAAs de células tumorais parcial. Imunomoduladores, como interleucinas e interfe-
induzidas por diferentes vírus não exibem reação cruzada. rons também estão sendo testados com tais finalidades. Uma
interleucina, o fator-α de necrose tumoral (caquectina), é
MECANISMO DE IMUNIDADE AO TUMOR experimentalmente eficaz contra uma variedade de tumores
sólidos (ver Capítulo 58). Além disso, linfócitos ativados por
Reações mediadas por células atacam as células tumorais interleucina-2 (células killer ativadas por linfocina [LAK, do
“não próprias”, limitando sua proliferação. Tais respostas inglês, lymphokine-activated killer]) podem ser úteis na imu-
imunes provavelmente atuam como um sistema de vigilân- noterapia contra o câncer.
cia que detecta e elimina novos clones de células neoplásicas.
De maneira geral, a resposta imune contra células tumorais é Outra abordagem da imunoterapia contra o câncer en-
fraca, podendo ser sobrepujada experimentalmente por uma volve o uso de linfócitos infiltrantes de tumores (TIL, do in-
grande dose de células tumorais. Algumas células tumorais glês, tumor-infiltrating lymphocytes). Tal abordagem baseia-se
escapam da vigilância por um mecanismo de “modulação”, na observação de que alguns cânceres são infiltrados por lin-
isto é, internalizando os antígenos de superfície, de modo fócitos (células NK e células T citotóxicas) que parecem estar
que esses antígenos deixem de apresentar um alvo para o ata- tentando destruir as células cancerosas. Esses linfócitos são
que imunológico. recuperados de um câncer removido cirurgicamente, culti-
vados em culturas celulares até atingirem grandes números,
In vitro, as respostas imunes que afetam células tumorais ativados por interleucina-2 e reintroduzidos no paciente, na
incluem células natural killer (NK), que atuam na ausência
de anticorpos; células killer (K), que medeiam a citólise de-

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Microbiologia Médica e Imunologia 475

expectativa de que as células TIL “fixem residência” nas célu- (2) A alfa-fetoproteína é encontrada em concentra-
las cancerosas, matando-as. ções elevadas em soros de pacientes com hepatoma, sendo
utilizada como um marcador dessa doença. É produzida
ANTÍGENO CARCINOEMBRIONÁRIO pelo fígado fetal, sendo encontrada em baixas concentra-
E ALFAFETOPROTEÍNA ções em alguns soros normais. No entanto, por ser ines-
pecífica, tal proteína é observada em várias outras doenças
Alguns tumores humanos contém antígenos que normal- malignas ou não.
mente são encontrados em células fetais, mas não em células
adultas. Anticorpos monoclonais dirigidos contra novos antí-
genos de superfície de células malignas (p. ex., linfomas de
(1) O antígeno carcinoembrionário circula em con- célula B) podem se úteis no diagnóstico. Anticorpos mono-
centrações elevadas no soro de vários paciente com carcino- clonais acoplados a toxinas, como toxina diftérica ou ricina,
ma de cólon, pâncreas, mama ou fígado. No feto, esse antí- um produto da planta Ricinus, são capazes de matar células
geno é encontrado no intestino, fígado e pâncreas, estando tumorais in vitro, podendo, algum dia, serem úteis na tera-
em baixas concentrações em soros normais. A detecção de tal pia contra o câncer.
antígeno (por radioimunoensaio) não tem utilidade diagnós-
tica, mas pode ser útil no controle de tais tumores. Quando QUESTÕES PARA ESTUDO
sua concentração declina após uma cirurgia, sugere-se que
o tumor não está disseminando-se. Contrariamente, uma As questões sobre tópicos discutidos neste capítulo podem
elevação na concentração do antígeno carcinoembrionário ser encontradas nos itens Questões para estudo (Imunolo-
em pacientes submetidos à ressecção de carcinoma de cólon gia) e Teste seu conhecimento.
sugere recorrência ou disseminação do tumor.

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68 Imunodeficiência

A imunodeficiência pode ocorrer em qualquer um dos qua- B. Deficiências seletivas de imunoglobulinas
tro principais componentes do sistema imune: (1) células B
(anticorpos), (2) células T, (3) complemento e (4) fagócitos. A deficiência de IgA é a mais comum das deficiências seleti-
As deficiências podem ser congênitas ou adquiridas (Tabela vas de imunoglobulinas; deficiências de IgG e IgM são mais
68-1). Clinicamente, infecções recorrentes ou oportunistas raras. Pacientes com deficiência de IgA tipicamente apre-
são comumente observadas. Infecções recorrentes por bac- sentam infecções recorrentes de sinus e pulmões. (Contudo,
térias piogênicas, por exemplo, estafilococos, indicam alguns indivíduos com deficiência de IgA não apresentam
deficiência de células B, enquanto infecções recorrentes infecções frequentes, possivelmente porque suas concentra-
por determinados fungos, vírus ou protozoários indicam ções de IgG e IgM conferem proteção.) A causa da deficiên-
deficiência de células T. cia de IgA pode ser uma incapacidade de mudança do gene
de cadeia pesada, porque as quantidades de IgG e IgM são
IMUNODEFICIÊNCIAS CONGÊNITAS normais. Pacientes com deficiência de IgA não devem ser
tratados com preparações de gamaglobulina, uma vez que
Deficiências de células B tais pacientes podem formar anticorpos contra a IgA exóge-
na e, por reação cruzada, depletar sua concentração já baixa
A. Hipogamaglobulinemia associada ao X de IgA.
(agamaglobulinemia de Bruton)
Pacientes com deficiência seletiva de IgM ou deficiência
Concentrações muito baixas de todas as imunoglobulinas de uma ou mais subclasses de IgG também apresentam in-
(IgG, IgA, IgM, IgD e IgE) e uma virtual ausência de cé- fecções sinopulmonares recorrentes, causadas por bactérias
lulas B são observadas em meninos jovens; portadoras fe- piogênicas, como S. pneumoniae, H. influenzae ou Staphylo-
mininas são imunologicamente normais. Células pré-B en- coccus aureus.
contram-se presentes, mas não se diferenciam em células B.
Essa falha é causada por uma mutação no gene codificador Deficiências de Células T
da tirosina quinase, uma importante proteína de transdu-
ção de sinal. A imunidade mediada por células encontra-se A. Aplasia tímica (síndrome de DiGeorge)
relativamente normal. Clinicamente, infecções recorrentes
por bactérias piogênicas, por exemplo, otite média, sinusite Diversas infecções virais, fúngicas ou por protozoários ocor-
e pneumonia causada por Streptococcus pneumoniae e Hae- rem em bebês infectados precocemente na vida, como resul-
mophilus influenzae ocorrem em bebês com cerca de seis me- tado de um profundo déficit de células T. Pneumonia por
ses de idade, quando anticorpos maternos não se encontram Pneumocystis carinii e monilíase por Candida albicans são
mais presentes em quantidade suficiente para promover a duas infecções comuns nesses pacientes. A produção de an-
proteção. O tratamento com um pool de gamaglobulinas re- ticorpos pode estar reduzida ou normal. Quando reduzida,
duz o número de infecções. infecções severas por bactérias piogênicas podem ocorrer.

Tanto o timo como a paratireoide não se desenvol-
vem adequadamente como resultado de um defeito na

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Microbiologia Médica e Imunologia 477

Tabela 68-1 Importantes imunodeficiências congênitas

Componente deficiente e Deficiência específica Defeito molecular Características clínicas
denominação da doença

Célula B Ausência de células B; concentrações Tirosina quinase mutante Infecções piogênicas
Associada ao X (de Bruton) de Ig muito baixas Infecções de sinos e pulmões

Seletiva de IgA Concentrações de IgA muito baixas Incapacidade de mudança do
gene da cadeia pesada

Célula T Ausência de células T Desenvolvimento defectivo de Infecções virais, fúngicas e por
Aplasia tímica (de DiGeorge) bolsas faríngeas; não é doença protozoários; tetania
Resposta deficiente de células T con- genética
Candidíase mucocutânea tra Candida Infecções da pele e membranas
crônica Desconhecido mucosas por Candida

Combinada de células B e T Deficiência nas funções de células B Receptor de IL-2 defectivo, recom- Infecções bacterianas, virais, fún-
e células T binases defectivas, quinases de- gicas e por protozoários
Imunodeficiência combinada fectivas, ausência de proteínas
severa (SCID) do MHC de classe II, ou deficiên-
cia de ADA ou PNP

Complemento Deficiência do inibidor de protease Produção exacerbada de C3a, C4a Edema, especialmente edema de
Angioedema hereditário C1
e C5a laringe
C3b Insuficiência de C3
Desconhecido Infecções piogênicas, especial-
C6,7,8 Insuficiência de C6,7,8 mente por S. aureus
Fagócitos
Doença granulomatosa crô- Desconhecido Infecções por Neisseria

nica Atividade bactericida defectiva devi- Atividade deficiente de NADPH Infecções piogênicas, especial-

do a ausência da explosão oxidativa oxidase mente por S. aureus

terceira e quarta bolsas faríngeas. O sintoma mais comum bulinemia associada ao X, ocorrem precocemente na vida.
apresentado é a tetania decorrente da hipocalcemia, cau- Os pacientes apresentam alta concentração de IgM, porém
sada por hipoparatireoidismo. Outras anomalias congênitas baixa de IgG, IgA e IgE. Exibem números normais de célu-
são comuns. Um transplante de timo fetal pode reconsti- las T e células B. Embora as principais manifestações dessa
tuir a imunidade mediada por células T. O timo de uma síndrome sejam alterações nos anticorpos, a mutação ocorre
criança com idade acima de 14 semanas não deve ser utili- no gene codificador do ligante de CD40 das células T auxi-
zado, uma vez que pode ocorrer uma reação de enxerto-ver- liares CD4-positivas. Como resultado, as células T auxiliares
sus-hospedeiro. apresentam um defeito na proteínas de superfície (ligante de
CD40) que interage com CD40 na superfície da célula B.
B. Candidíase mucocutânea crônica A impossibilidade de interagir adequadamente com CD40
resulta em uma incapacidade de a célula B alterar a produ-
Nesta doença, a pele e as membranas mucosas da criança ção de IgM por outras classes de anticorpos. O tratamento
são infectadas por C. albicans que, em indivíduos imuno- com um pool de gamaglobulinas resulta em menor número
competentes, é um membro não patogênico da microbiota de infecções.
normal. Essas crianças apresentam uma deficiência de célu-
las T especificamente contra esse organismo; outras funções D. Deficiência do receptor de interleucina-12
das células T e células B são normais. O tratamento consiste
principalmente no uso de fármacos antifúngicos. Pacientes com deficiência do receptor de IL-12 apresentam
infecções disseminadas por micobactérias. A ausência do re-
C. Síndrome de hiper-IgM ceptor impede que IL-12 inicie uma resposta de Th-1, ne-
cessária para limitar as infecções micobacterianas.
Nesta síndrome, infecções recorrentes e severas por bactérias
piogênicas, semelhantes àquelas observadas na hipogamaglo-

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478 Warren Levinson

Deficiências combinadas de Vários pacientes com deficiência de ADA foram beneficia-
células B e células T dos com a terapia gênica. Um vetor retroviral carreando um
cópia normal do gene ADA infecta as células de medula ós-
A. Doença da imunodeficiência combinada severa (SCID) sea do paciente. O gene ADA torna-se funcional no interior
de algumas dessas células, com melhora do estado imune do
Infecções recorrentes causadas por bactérias, vírus, fungos paciente.
e protozoários ocorrem precocemente na infância (aos três
meses de idade), porque as células B e as células T são de- Pacientes com a síndrome do linfócito nu exibem os
fectivas. Em algumas crianças, as células B e T estão ausen- sinais e sintomas de uma imunodeficiência combinada se-
tes; em outras, o número de células é normal, porém estas vera e são especialmente suscetíveis a infecções virais. Esses
não atuam adequadamente. As concentrações de imunoglo- pacientes apresentam proteínas do MHC de classe I ou II
bulinas são muito baixas e as amígdalas e linfonodos estão defectivas, ou ambas. Mutações que resultam na incapacida-
ausentes. A pneumonia por Pneumocystis é a infecção mais de de sintetizar um fator de transcrição necessário à síntese
comum nestas crianças. Infecções causadas por C. albicans e do mRNA de proteínas do MHC de classe II são uma im-
vírus como varicela-zoster, citomegalovírus e vírus sincicial portante causa da impossibilidade de produzir tais proteí-
respiratório, são comuns e frequentemente fatais. nas. Mutações no gene codificador da proteína TAP foram
identificadas como uma causa da incapacidade de apresen-
Este é um grupo de doenças hereditárias, todas decor- tar antígenos associados a proteínas do MHC de classe I. (A
rentes de um defeito na diferenciação de uma célula-tronco proteína transportadora TAP é descrita na página 413.)
inicial. Existem dois tipos: associada ao X e autossômica; a
forma associada ao X constitui cerca de 75% dos casos. Al- B. Síndrome de Wiskott-Aldrich
guns pacientes com SCID associada ao X apresentam um
defeito no receptor de IL-2 nas células T. Estas são despro- Infecções piogênicas recorrentes, eczema e sangramentos
vidas da cadeia γ do receptor de IL-2, a qual é essencial para causados por trombocitopenia caracterizam esta síndrome.
o desenvolvimento de células T. Essa é a forma mais comum Esses sintomas tipicamente surgem durante o primeiro ano
de SCID nos Estados Unidos. Alguns pacientes com a forma de vida. Trata-se de uma doença associada ao X e ocorre,
autossômica apresentam uma mutação no gene codificador portanto, apenas em crianças do sexo masculino. O defeito
de uma tirosina quinase, denominada ZAP-70, que desem- mais importante consiste na incapacidade de montar uma
penha um papel na transdução de sinal em células T. Outra resposta de IgM contra polissacarídeos capsulares de bacté-
forma autossômica exibe mutações no gene de uma quinase rias, como pneumococos. As concentrações de IgG e IgA são
distinta, denominada Janus quinase 3. Outros pacientes com normais, porém a imunidade mediada por células é variável.
SCID na forma autossômica apresentam uma mutação nos Aparentemente, o defeito está relacionado à capacidade de as
genes RAG-1 ou RAG-2, que codificam enzimas recombi- células T auxiliarem as células B. O gene mutante codifica
nase que catalisam a recombinação do DNA necessária à for- uma proteína envolvida na montagem do filamento de acti-
mação do receptor de antígeno de célula T e do monômero na. O transplante de medula óssea pode ser útil.
IgM na célula B que atua como o receptor de antígeno.
C. Ataxia-telangiectasia
Uma vez que a imunidade encontra-se profundamente
deprimida, essas crianças devem ser protegidas da exposição Nesta doença, ataxia (incoordenação), telangiectasia (au-
a micro-organismos, sendo geralmente mantidas confinadas mento dos pequenos vasos sanguíneos das conjuntivas e
em uma “bolha” plástica. Vacinas virais vivas atenuadas não pele) e infecções recorrentes surgem ao redor dos dois anos
devem ser administradas. O transplante de medula óssea de idade. Esta é uma doença autossômica recessiva causada
pode restaurar a imunidade. É interessante que, pelo fato de por mutações nos genes que codificam enzimas de reparo de
as crianças com SCID não rejeitarem aloenxertos, os trans- DNA. Linfopenia e deficiência de IgA comumente ocorrem.
plantes de medula óssea não requerem fármacos imunossu- O tratamento desenvolvido para corrigir a imunodeficiência
pressores. não foi bem-sucedido.

Pacientes com ausência hereditária de adenosina de- Deficiências do complemento
saminase (ADA) e purina nucleosídeo fosforilase (PNP)
podem apresentar deficiência severa de células B e células A. Angioedema hereditário
T, causando SCID, embora algumas exibam apenas disfun-
ção leve. A ausência dessas enzimas resulta em um acúmulo Doença autossômica dominante incomum, causada por uma
de dATP, um inibidor da ribonucleotídeo redutase, e uma deficiência no inibidor de C1. Na ausência do inibidor, C1
consequente redução nos precursores de desoxinucleosídeo continua a atuar sobre C4, gerando C4a e, subsequentemen-
trifosfato do DNA. Isso reduz a formação de precursores de te, componentes vasoativos adicionais, como C3a e C5a. Isso
células B e células T na medula óssea. O transplante de me- leva à permeabilidade capilar e edema em vários órgãos. O
dula óssea pode ser útil. Injeções de ADA conjugada a polie- edema de laringe pode ser fatal. Fármacos esteroides, como
tilenoglicol reduzem o número e a gravidade das infecções. oximetolona e danazol, podem ser úteis no aumento da con-
centração do inibidor de C1.

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Microbiologia Médica e Imunologia 479

B. Infecções recorrentes corante tetrazólio de nitroazul ou pelo teste de dicloroflu-
oresceína (DCF). O teste de DCF é o mais informativo des-
Pacientes com deficiências de C1, C3 ou C5, ou dos compo- tes, uma vez que a análise é realizada por citometria de fluxo,
nentes tardios C6, C7 ou C8, apresentam maior suscetibi- que fornece informações referentes à capacidade oxidativa de
lidade a infecções bacterianas. Pacientes com deficiência de células individuais. Por exemplo, em mães de meninos com
C3 são particularmente suscetíveis à sépsis por bactérias pio- DGC que são portadoras, metade de seus neutrófilos exibe
gênicas, como S. aureus. Aqueles com concentrações reduzi- atividade oxidativa normal, uma vez que o cromossomo X
das de C6, C7 ou C8 são especialmente propensos à bactere- carreando o gene mutante foi inativado, enquanto a outra
mia por Neisseria meningitidis ou Neisseria gonorrhoeae. metade não exibe atividade oxidativa, porque o cromossomo
X carreando o gene normal foi inativado.
C. Doenças autoimunes
O tratamento rápido e agressivo da infecção com anti-
Pacientes com deficiências de C2 e C4 apresentam doenças bióticos apropriados é importante. A quimioprofilaxia utili-
similares ao lúpus eritematoso sistêmico ou outras doenças zando trimetoprim-sulfametoxazol pode reduzir o número
autoimunes. A deficiência de C2 consiste no defeito mais de infecções. Interferon gama reduz significativamente a
comum do complemento, sendo frequentemente assintomá- frequência de infecções recorrentes, provavelmente porque
tica. aumenta a fagocitose por macrófagos.

D. Hemoglobinúria paroxística noturna A denominação doença granulomatosa crônica deve-se
aos granulomas amplamente disseminados observados nestes
Doença rara caracterizada por episódios de eliminação de pacientes, mesmo na ausência de infecção clinicamente apa-
urina marrom (hemoglobinúria), particularmente ao levan- rente. Esses granulomas podem tornar-se grandes o suficien-
tar-se. A hemoglobinúria deve-se à hemólise mediada pelo te para causar obstrução do estômago, esôfago ou bexiga. A
complemento. Isso ocorre especialmente à noite, uma vez causa desses granulomas é desconhecida.
que a concentração mais baixa de oxigênio no sangue du-
rante o sono aumenta a suscetibilidade das hemácias à lise. A B. Síndrome de Chédiak-higashi
hemólise ocorre porque há uma deficiência do fator acelera-
dor de decaimento (DAF, do inglês, decay-accelerating factor) Nesta doença autossômica recessiva, ocorrem infecções pio-
na superfície dos precursores de células sanguíneas, levando gênicas recorrentes causadas principalmente por estafilo-
a uma maior ativação do complemento (ver Capítulo 63). cocos e estreptococos. É decorrente da incapacidade de os
Esses pacientes exibem um defeito no gene que codifica as lisossomos dos neutrófilos fundirem-se aos fagossomos. As
moléculas que ancoram DAF e outras proteínas na mem- enzimas degradativas dos lisossomos, portanto, não se en-
brana celular. Não há tratamento específico. Ferro pode ser contram disponíveis para matar os organismos ingeridos.
administrado para a anemia, e a prednisona pode ser útil. São observadas grandes inclusões granulares, compostas por
lisossomos anormais. Além disso, os neutrófilos não atuam
Deficiências de Fagócitos corretamente durante a quimiotaxia, como resultado de mi-
crotúbulos defeituosos. Nessa doença, o gene mutante co-
A. Doença granulomatosa crônica (DGC) difica uma proteína citoplasmática envolvida no transporte
proteico. A formação de peróxido e superóxido é normal,
Pacientes com esta doença são muito suscetíveis a infecções assim como as funções de células B e células T. O tratamento
oportunistas por certas bactérias e fungos, por exemplo, S. envolve fármacos antimicrobianos. Não há terapia útil para
aureus, bacilos gram-negativos intestinais, especialmente o defeito de fagócitos.
Serratia e Burkholderia, e Aspergillus fumigatus. Infecções
recorrentes por bactérias catalase-positivas, como estafilo- C. Síndrome de Jó (Síndrome de Hiper-IgE)
cocos, são comuns nesses pacientes; enquanto infecções por
bactérias catalase-negativas, como estreptococos, são raras. Pacientes com esta síndrome apresentam abscessos estafilo-
Infecções virais, por micobactérias e por protozoários não cóccicos “frios”1, eczema, efeitos esqueléticos e altas concen-
representam uma importante preocupação. Em 60-80% dos trações de IgE.
casos, há uma doença associada ao X que surge aproxima-
damente aos dois anos de idade. (Nos demais pacientes, a O principal defeito imunológico consiste em uma in-
doença é autossômica.) capacidade de células T auxiliares produzirem interferon
gama, reduzindo a capacidade dos macrófagos matarem as
A DGC deve-se a um defeito na atividade microbicida bactérias. Isso leva a um aumento de células Th-2 e, como
intracelular de neutrófilos que resulta da ausência da ati- consequência, uma alta concentração de IgE. O aumento
vidade da NADPH oxidase (ou enzimas similares). Como de IgEs provoca liberação de histamina, que bloqueia de-
resultado, não são produzidos peróxido de hidrogênio ou terminados aspectos da resposta inflamatória, e por isso, os
superóxidos (i.e., não ocorre explosão oxidativa), e os orga- abscessos “frios”. A histamina também inibe a quimiotaxia
nismos, embora ingeridos, não são mortos. As funções de cé-
lulas B e células T geralmente são normais. Em laboratório, 1 “Frios” refere-se à ausência de inflamação das lesões, isto é, as lesões
o diagnóstico pode ser confirmado pelo teste de redução do não são quentes e avermelhadas.

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480 Warren Levinson

de neutrófilos, outra característica desta síndrome. O trata- causadas por bactérias piogênicas como S. pneumoniae e H.
mento consiste no uso de fármacos antimicrobianos. influenzae. As infecções geralmente ocorrem em indivíduos
com idades entre 15 e 35 anos. O número de células B é
D. Síndrome da deficiência de adesão de leucócitos geralmente normal, porém a capacidade de sintetizar IgG
(e outras imunoglobulinas) encontra-se significativamente
Pacientes com esta síndrome apresentam graves infecções reduzida. A imunidade mediada por células é geralmente
piogênicas precocemente na vida, pois exibem proteínas de normal. A causa da disfunção na produção de IgG é des-
adesão (LFA-1) defectivas na superfície dos fagócitos. É uma conhecida, porém aparentemente deve-se a uma sinalização
doença autossômica recessiva onde há uma mutação no gene defectiva de células T. A administração mensal de gamaglo-
codificador da cadeia β de uma integrina que medeia a ade- bulina intravenosa reduz o número de infecções.
são. Como resultado, os neutrófilos aderem-se fracamente às
superfícies das células endoteliais e a fagocitose das bactérias B. Má nutrição
é inadequada.
A má nutrição severa pode reduzir o suprimento de aminoá-
E. Neutropenia cíclica cidos, reduzindo-se assim, a síntese de IgG, o que predispõe
a infecções por bactérias piogênicas.
Nesta doença autossômica dominante, os pacientes exibem
contagem de neutrófilos muito baixa (inferior a 200/μL) por Deficiências de células T
três a seis dias de um ciclo de 21 dias. Durante o estágio neu-
tropênico, os pacientes são suscetíveis a infecções bacterianas A. Síndrome da imunodeficiência adquirida
de risco à vida, contudo, quando as contagens de neutrófilos
são normais, deixam de ser suscetíveis. Mutações no gene Pacientes com a síndrome da imunodeficiência adquirida
codificador da elastase neutrofílica foram identificadas nes- (AIDS) apresentam infecções oportunistas causadas por de-
tes pacientes, porém é incerto de que forma essas mutações terminadas bactérias, vírus, fungos, e protozoários (p. ex.,
contribuem para a natureza cíclica da doença. Há uma hi- Mycobacterium avium-intracellulare, herpesvírus, C. albicans,
pótese de que a produção irregular do fator de estimulação e P. carinii). Isso se deve aos números significativamente re-
de colônias de granulócitos pode desempenhar um papel no duzidos de células T auxiliares em decorrência da infecção
aspecto cíclico da doença. pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV, ver Capítu-
lo 45), um retrovírus. Esse vírus infecta e mata especifica-
F. Deficiência de mieloperoxidase mente células portando a proteína CD4 como receptor de
superfície. A resposta a imunizações específicas é fraca, fato
A deficiência de mieloperoxidase (quantidade reduzida ou atribuído à perda da atividade de células T auxiliares. Pacien-
atividade reduzida) é bastante comum, mas exibe pouca tes com AIDS também exibem alta incidência de tumores,
importância clínica. Surpreendentemente, a maioria dos pa- como linfomas, que podem ser o resultado de uma disfunção
cientes com esta deficiência não exibe aumento significativo da vigilância imune. Ver, no Capítulo 45, informações sobre
de doenças infecciosas. A mieloperoxidase catalisa a produ- tratamento e prevenção.
ção de hipoclorito, importante agente microbicida, de modo
que um aumento de infecções seria esperado. Todavia, outros B. Sarampo
mecanismos de morte intracelular encontram-se intactos e
devem ser suficientes para matar os micróbios ingeridos. Pacientes com sarampo apresentam supressão transitória da
hipersensibilidade tardia, conforme evidenciado pela per-
G. Deficiência do receptor de interferon gama da de reatividade no teste cutâneo de PPD. A tuberculose
quiescente pode tornar-se ativa. Nesses pacientes, a atividade
Pacientes com esta deficiência apresentam infecções severas de células T encontra-se alterada, porém as imunoglobulinas
por micobactérias atípicas ou pelo bacilo de Calmette-Gué- são normais.
rin (BCG), a micobactéria atenuada da vacina BCG. Tais pa-
cientes apresentam mutação no gene codificador da porção Deficiências do complemento
de ligação ao ligante ou da porção de transdução de sinal do
receptor de interferon gama. Como resultado, os macrófagos A. Insuficiência hepática
não são ativados e ocorrem graves infecções micobacterianas.
Defeitos na produção de interleucina-12 ou do receptor de A insuficiência hepática causada por cirrose alcoólica ou por
interleucina-12 causam o mesmo quadro clínico. hepatite B ou C crônicas pode reduzir a síntese de proteínas
do complemento pelo fígado a um nível em que graves in-
IMUNODEFICIÊNCIAS ADQUIRIDAS fecções piogênicas podem ocorrer.

Deficiências de células B B. Má nutrição

A. Hipogamaglobulinemia comum variável A má nutrição severa pode reduzir o suprimento de amino-
ácidos, reduzindo, assim, a síntese de proteínas do comple-
Os pacientes apresentam infecções recorrentes causadas por mento pelo fígado. Isso predispõe a infecções por bactérias
bactérias piogênicas, por exemplo, sinusite e pneumonia piogênicas.

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Microbiologia Médica e Imunologia 481

Deficiências de fagócitos uso prolongado de fármacos (p. ex., tranquilizantes), de-
vem ser excluídas. A causa da SFC é desconhecida; tentati-
A. Neutropenia vas de isolar um organismo causal a partir desses pacientes
falharam. A sugestão de uma relação entre SFC e infecção
Pacientes com neutropenia apresentam infecções severas crônica pelo vírus Epstein-Barr permanece pouco funda-
por bactérias piogênicas, como S. aureus e S. pneumoniae, e mentada.
bacilos gram-negativos intestinais. Contagens de neutrófi-
los inferiores a 500/μL predispõem a tais infecções. Causas Há uma similaridade entre os sintomas da SFC e os sin-
comuns de neutropenia incluem fármacos citotóxicos, como tomas que ocorrem quando interferon alfa ou interleucina-2
aquelas utilizadas na quimioterapia contra câncer; leucemia, são administrados a pacientes. Anomalias de vários compo-
na qual a medula óssea é “substituída” por células leucêmi- nentes do sistema imune foram relatadas, por exemplo, per-
cas; havendo a destruição autoimune dos neutrófilos. Cipro- da da reatividade de hipersensibilidade tardia em testes cutâ-
floxacina é utilizada como tentativa de prevenir infecções em neos e concentrações aumentadas de células T citotóxicas,
pacientes neutropênicos. embora não tenham sugerido achados definitivos. Não há
teste laboratorial específico para SFC. A abordagem terapêu-
Síndrome da fadiga crônica (síndrome da tica envolve o tratamento dos sintomas. O tratamento com
disfunção imune de fadiga crônica) diversos fármacos antimicrobianos, como aciclovir, cetoco-
nazol e gamaglobulina, não apresentou efeito.
O achado predominante em pacientes com a síndrome da
fadiga crônica (SFC) consiste em fadiga persistente e de- QUESTÕES PARA ESTUDO
bilitante, que perdura por pelo menos seis meses e não é
aliviada pelo repouso. Uma vez que a fadiga é um sintoma As questões sobre tópicos discutidos neste capítulo podem
inespecífico, todas as demais causas de fadiga, incluindo ser encontradas nos itens Questões para estudo (Imunolo-
as físicas (p. ex., câncer, doença autoimune e infecção) e gia) e Teste seu conhecimento.
psiquiátricas (p. ex., depressão e neurose), assim como o

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PARTE VIII

Ectoparasitas

69 Ectoparasitas que Causam Doenças Humanas

Ectoparasitas são organismos encontrados sobre a pele ou ape- sa do tifo epidêmico, enquanto o piolho de cabeça e o piolho
nas em suas camadas superficiais. Ecto é um prefixo que signi- pubiano não são vetores de doença humana.
fica externo. Virtualmente, todos os ectoparasitas são artrópo-
des, isto é, são invertebrados com exoesqueleto de quitina. B. Propriedades importantes

Os ectoparasitas responsáveis por doenças humanas Piolhos são de fácil visualização, apresentando comprimento
classificam-se em duas categorias principais: insetos (artró- aproximado de 2-4 mm. Possuem seis patas com garras por
podes com seis patas) e aracnídeos (artrópodes com oito pa- meio das quais aderem-se aos pelos e à pele (ver Prancha
tas). Os ectoparasitas discutidos neste capítulo incluem inse- Colorida 68). Pediculus exibe corpo alongado, enquanto
tos, como piolhos, moscas e percevejos, e aracnídeos, como Phthirus apresenta corpo curto e assemelha-se a um caran-
ácaros, carrapatos e aranhas. guejo, daí seu o apelido de piolho-caranguejo. Indivíduos
infectados por Phthirus são referidos como acometidos por
Diversos artrópodes são vetores que transmitem orga- “caranguejos”.
nismos responsáveis por importantes doenças infecciosas.
Um exemplo bem conhecido é o carrapato Ixodes, o qual Lêndeas são os ovos do piolho, tipicamente encontradas
transmite Borrelia burgdorferi, o agente da doença de Lyme. aderidas ao pedículo piloso (ver Prancha Colorida 69). São
A Tabela XI-3 descreve os vetores de importância médica. brancas e visíveis a olho nu. As lêndeas do piolho corporal
Contudo, neste capítulo, os artrópodes serão discutidos não frequentemente encontram-se aderidas às fibras das vesti-
como vetores, mas como a causa da própria doença. A Tabela mentas.
69-1 resume as características comuns de doenças causadas
pelos ectoparasitas descritos neste capítulo. C. Transmissão

INSETOS Piolhos de cabeça são transmitidos principalmente por fô-
mites, como chapéus, pentes e toalhas. São especialmente
Piolhos comuns em ambientes escolares. Os piolhos corporais vivem
principalmente na indumentária, sendo transmitidos pelas
A. Doença roupas ou pelo contato pessoal. Os piolhos corporais deixam
as roupas quando requerem um repasto sanguíneo. Piolhos
A pediculose é causada por duas espécies de piolhos: Pedicu- pubianos são transmitidos principalmente por contato se-
lus humanus e Phthirus pubis. Pediculus humanus possui duas xual.
subespécies: Pediculus humanus capitus (piolho da cabeça),
que afeta principalmente o couro cabeludo, e Pediculus hu- Infestações disseminadas por piolhos corporais ocorrem
manus corporis (piolho corporal), que afeta principalmente o quando a higiene pessoal é inadequada, por exemplo, duran-
tronco. Phthirus pubis (piolho pubiano) afeta principalmen- te períodos de guerra ou em campos de refugiados superpo-
te a região genital, porém as axilas e as sobrancelhas podem pulosos.
também ser envolvidas.
D. Patogênese
Observe que o piolho corporal é vetor de diversos pató-
genos humanos, principalmente Rickettsia prowazekii, a cau- Piolhos adultos são hematófagos e, durante o processo, inje-
tam saliva na pele, induzindo uma resposta de hipersensibili-
dade e, como consequência, provocando pruridos.

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Microbiologia Médica e Imunologia 483

Tabela 69-1 Importantes ectoparasitas que causam doenças humanas

Nome do organismo Características comuns da doença

Insetos Pediculus humanus (piolho da cabeça ou corporal) Pruridos no couro cabeludo ou tronco; lêndeas observadas no pedí-
1. Piolhos culo piloso

2. Moscas Phthirus pubis (piolho pubiano) Pruridos na região pubiana; lêndeas observadas no pedículo piloso
3. Percevejos
Dermatobia hominis (mosca-do-berne) Nódulo pruriginoso, doloroso e eritematoso; larvas podem ser obser-
vadas emergindo do nódulo

Cimex lectularius (percevejo comum) Pápula eritematosa pruriginosa

Aracnídeos Sarcoptes scabei (ácaro da sarna) Pápulas eritematosas pruriginosas e trilhas lineares
1. Ácaros Espécies de Dermacentor Paralisia ascendente
2. Carrapatos Latrodectus mactans (aranha viúva negra) Dor severa e espasmos musculares
3. Aranhas Loxosceles reclusa (aranha reclusa marrom) Úlcera necrótica

E. Achados clínicos bia hominis. Larvas de mosca são também conhecidas como
“vermes”. Observe que, ocasionalmente, larvas são utilizadas
O prurido é o principal sintoma. Escoriações podem resultar no debridamento de feridas que não cicatrizam, mas elas não
do ato de coçar, podendo ocorrer infecções bacterianas se- causam miíase.
cundárias. Na pediculose capitis, os piolhos adultos frequen-
temente são de difícil visualização, embora as lêndeas sejam B. Propriedades importantes
facilmente visualizadas. Na pediculose corporal, os piolhos
adultos localizam-se principalmente nas roupas e não no As moscas que causam miíase são encontradas em todo o
corpo. Na pediculose pubiana, os piolhos adultos a as lênde- mundo e infestam diversos animais e também humanos. A
as podem ser observadas aderidos aos pelos. infestação humana ocorre com maior frequência em regiões
tropicais. Dermatobia é comum na América Central e do
F. Diagnóstico laboratorial Sul.

O laboratório não está envolvido no diagnóstico. Lêndeas C. Transmissão
fluorescem sob a luz ultravioleta da “lâmpada de Wood”,
que pode ser utilizada para a varredura dos cabelos de grande A via exata da transmissão varia dependendo da espécie da
número de indivíduos. mosca. Em uma das situações, a mosca adulta deposita seus
ovos em um ferimento e os ovos eclodem, produzindo larvas.
G. Tratamento Em outra, a mosca deposita os ovos nas narinas, na conjun-
tiva ou nos lábios. Pode, ainda, ocorrer de a mosca depositar
Permetrina (Nix, RID) é o tratamento de escolha por ser o ovo na pele intacta e a larva invadi-la.
tanto pediculocida como ovicida. Lêndeas são removidas
pelo uso de pente fino. Pacientes com piolhos corporais fre- Dermatobia é especialmente interessante pelo fato de
quentemente não requerem tratamento, porém suas vesti- depositar seus ovos sobre um mosquito. Quando o mosqui-
mentas devem ser descartadas ou tratadas. to pica um humano, o calor da pele induz o rompimento
do ovo e a larva penetra a pele no sítio da picada do mos-
H. Prevenção quito.

Crianças não devem compartilhar artigos de vestuário. Di- D. Patogênese
versas escolas adotam a política de não permitir a presença
da criança na escola até que se apresente livre de lêndeas, em- A presença da larva no tecido induz uma resposta inflama-
bora a necessidade dessa abordagem de exclusão encontre-se tória.
sob revisão. Itens pessoais de indivíduos afetados, como
toalhas, pentes, escovas de cabelo, vestimentas e roupas de E. Achados clínicos
cama, devem ser tratados. Parceiros sexuais de indivíduos in-
festados por piolhos pubianos devem ser tratados e testados A lesão característica consiste em uma pápula eritematosa
quanto a outras doenças sexualmente transmitidas. dolorosa, similar a um furúnculo. A lesão pode também
ser pruriginosa. A larva frequentemente pode ser observada
Moscas no interior de um poro central. Alguns pacientes relatam
sensação de movimento no interior da lesão. Geralmente
A. Doença há menção de viagem a regiões tropicais. A miíase cutânea
é a forma mais comum, embora ocorram também as formas
A miíase é causada pela larva de diversas espécies de moscas, ocular, intestinal, geniturinária e cerebral.
porém a mais bem conhecida é a mosca-do-berne, Dermato-

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484 Warren Levinson

F. Diagnóstico laboratorial E. Achados clínicos
O laboratório não está envolvido no diagnóstico, exceto
quanto é necessária a identificação da larva. As típicas lesões em indivíduos imunocompetentes são tri-
lhas ou pápulas bastante pruriginosas. Os sítios mais comuns
G. Tratamento são as mãos, os pulsos, as pregas axilares e os genitais. Áreas
A remoção cirúrgica da larva é a forma mais comum de tra- do corpo onde as roupas encontram-se mais justas, como ao
tamento. Quando a larva é visível, pode ser realizada a ex- longo da linha do cinto, estão frequentemente envolvidas. O
tração manual. Quando a larva não é visível, o poro central prurido tipicamente piora à noite.
pode ser recoberto com geleia de petróleo, causando, assim,
anóxia à larva, o que induz sua migração para a superfície. Em indivíduos imunocomprometidos, pode ocorrer
extensa dermatite crostosa (escabiose norueguesa). Tais pa-
H. Prevenção cientes podem estar infestados por milhares de ácaros. Es-
A prevenção envolve limitar a exposição a moscas, especial- coriações podem ser infectadas por Staphylococcus aureus ou
mente em áreas tropicais. Medidas gerais, como uso de ves- Streptococcus pyogenes, resultando em pioderma.
timentas que recobrem as extremidades, de mosquiteiros e
repelentes de insetos, são recomendadas. F. Diagnóstico laboratorial

Percevejos Exames microscópicos de raspados de pele revelam os ácaros,
Cimex lectularius é o percevejo mais comum encontrado nos seus ovos ou suas fezes.
Estados Unidos. Ele apresenta corpo oval marrom e compri-
mento de aproximadamente 5 mm. Os percevejos vivem em G. Tratamento
colchões e fendas de camas de madeira. À noite, emergem
para realizar um repasto sanguíneo em humanos adormeci- Permetrina (Elimite) é o fármaco de escolha. Esteroides tópi-
dos. O principal sintoma é uma pápula pruriginosa causada cos são utilizados para aliviar o prurido.
por uma reação de hipersensibilidade às proteínas da saliva
do inseto. Alguns indivíduos exibem reação discreta. Apa- H. Prevenção
rentemente, a picada de percevejo não transmite qualquer
doença humana. Loção de calomina pode ser utilizada para A prevenção envolve o tratamento dos contatos próximos do
aliviar o prurido. Malation e lindano podem ser utilizados paciente e tratamento ou descarte de fômites como roupas
no tratamento de colchões e camas. e toalhas.

ARACNÍDEOS Carrapatos

Ácaros A. Doença

A. Doença A paralisia por carrapato é causada por várias espécies de
A escabiose é causada pelo ácaro da “sarna”, Sarcoptes sca- carrapatos, das quais as mais comuns nos Estados Unidos
biei. são espécies de Dermacentor. Carrapatos são vetores de várias
doenças humanas, incluindo a doença de Lyme, porém, nes-
B. Propriedades importantes te capítulo, discutiremos apenas a paralisia causada por uma
A fêmea adulta do ácaro Sarcoptes apresenta comprimento de toxina produzida pelo próprio carrapato.
aproximadamente 0,4 mm, com corpo esférico e oito patas
curtas (ver Prancha Colorida 70). É encontrada em escala B. Propriedades importantes e transmissão
mundial e estima-se que várias centenas de milhões de indi-
víduos sejam por ela afetados ao redor do mundo. Carrapatos fêmeas necessitam de repasto sanguíneo para a
maturação de seus ovos e, portanto, é a fêmea que causa pa-
C. Transmissão ralisia por carrapato, assim como atua como vetor de doen-
É transmitido por contato pessoal ou fômites, como roupas, ças. Carrapatos são comumente encontrados em regiões de
especialmente em condições de pouca higiene, por exemplo, matagais e são atraídos pelo dióxido de carbono e calor dos
em desabrigados ou durante períodos de guerra. Não é um humanos. Os carrapatos aderem-se à pele humana por meio
vetor de outros patógenos humanos. de sua probóscide.

D. Patogênese Dermacentor andersoni, o carrapato-do-mato, é mais co-
As lesões pruriginosas resultam de uma reação de hipersensi- mum no oeste dos Estados Unidos, enquanto Dermacentor
bilidade tardia às fezes do ácaro. O ácaro localiza-se no inte- variabilis, o carrapato-do-cão, é mais comum nos Estados do
rior do estrato córneo da epiderme. leste. As duas espécies causam paralisia por carrapato. Atual-
mente, nos Estados Unidos, não há casos de paralisia causa-
da por carrapatos Ixodes; no entanto, tais casos são relatados
em outros países, especialmente na Austrália.

C. Patogênese

A paralisia é mediada por uma neurotoxina que bloqueia a li-
beração de acetilcolina na junção neuromuscular – uma ação
similar à toxina botulínica. A toxina é produzida na glândula

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Microbiologia Médica e Imunologia 485

salivar do carrapato, o qual deve permanecer aderido onde mento, porém exibe um característico padrão em forma de
estiver por pelo menos quatro dias antes da manifestação dos violino em sua superfície dorsal. É também denominada a
sintomas. aranha “violino”.

D. Achados clínicos A. Doença neurotóxica
Ocorre uma paralisia ascendente, similar à síndrome de
Guillain-Barré. A ataxia é um sintoma de manifestação pre- A picada da aranha viúva-negra causa principalmente sinto-
coce. A paralisia é simétrica e pode ascender a partir das per- mas neurológicos. No decorrer de uma hora após a picada,
nas até a cabeça em algumas horas. Insuficiência respiratória dor e dormência disseminam-se a partir do sítio. Dor severa
e morte podem ocorrer. A recuperação ocorre tipicamente e espasmos nas extremidades, assim como dor abdominal,
até 24 horas após a remoção do carrapato. ocorrem. Febre, calafrios, suores, vômitos e outros sinto-
mas constitutivos podem ocorrer. Contrariamente à picada
O carrapato frequentemente é encontrado na linha dos pela aranha-reclusa-marrom, não ocorre necrose de tecidos.
cabelos na região posterior do pescoço ou próximo à orelha. A maioria dos pacientes recupera-se em alguns dias, porém
Crianças com idade inferior a oito anos são afetadas com alguns, principalmente as crianças, morrem. O antissoro
maior frequência. contra o veneno da viúva-negra, quando disponível, deve ser
administrado em casos severos. O antissoro é produzido em
E. Diagnóstico laboratorial cavalos, portanto deve ser realizado também o teste de hiper-
O laboratório não está envolvido no diagnóstico. sensibilidade ao soro de cavalo.

F. Tratamento B. Doença dermonecrótica
O tratamento envolve a remoção do carrapato.
A picada da aranha-reclusa-marrom causa principalmente
G. Prevenção sintomas de necrose tissular. A necrose é decorrente de en-
Picadas por carrapato podem ser evitadas pela aplicação de zimas proteolíticas do veneno. Dor e pruridos no sítio da
repelentes de insetos e uso de vestimentas que cobrem as ex- picada ocorrem precocemente, seguidos por vesículas e, en-
tremidades. A procura e remoção imediata dos carrapatos é tão, por bolhas hemorrágicas. A lesão ulcera, torna-se necró-
uma importante medida preventiva. tica e pode não cicatrizar por semanas ou meses. Pode ser
necessário o enxerto de pele. O antissoro contra o veneno
Aranhas da aranha-reclusa-marrom não se encontra disponível nos
Duas espécies de aranhas causam a maioria das doenças sig- Estados Unidos.
nificativas nos Estados Unidos, isto é, a aranha viúva-negra
(Latrodectus mactans) e a aranha-reclusa-marrom (Loxos- RESUMOS DOS ORGANISMOS
celes reclusa). A viúva-negra apresenta aproximadamente 1
cm de comprimento, com uma característica ampulheta Resumos breves sobre os organismos descritos neste capítulo
vermelho-alaranjado em sua superfície ventral. A aranha-re- iniciam-se na página 522. Favor consultar esses resumos para
clusa-marrom também apresenta cerca de 1 cm de compri- uma rápida revisão do material essencial.

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PARTE IX

Resumos de Organismos
de Importância Médica

■ RESUMOS DE BACTÉRIAS DE IMPORTÂNCIA macos injetáveis (predisposição à endocardite direita), e uso
MÉDICA de tampões (predisposição à síndrome do choque tóxico).

COCOS GRAMPOSITIVOS CAPÍTULO 15 Diagnóstico laboratorial – Esfregaço submetido à colora-
ção de Gram e cultura. Colônias amarelas ou douradas em
Staphylococcus aureus ágar sangue. Staphylococcus aureus é coagulase-positivo; Sta-
phylococcus epidermidis é coagulase-negativo. Testes sorológi-
Doenças – Abscessos em diversos órgãos, endocardite, gas- cos não são úteis.
trenterite (intoxicação alimentar), síndrome do choque tó-
xico, pneumonia hospitalar, infecções de feridas cirúrgicas Tratamento – Penicilina G para isolados sensíveis, penici-
e sépsis. É uma das causas mais comuns de infecções huma- linas resistentes à β-lactamase, como nafcilina, para isolados
nas. resistentes, vancomicina para isolados resistentes à nafcilina.
Cerca de 85% são resistentes à penicilina G. A β-lactamase
Características – Cocos gram-positivos em agrupamentos. codificada por um plasmídeo medeia a maioria dos casos de
Coagulase-positivos. Catalase-positivos. A maioria dos isola- resistência. A resistência à nafcilina é causada por modifica-
dos produz β-lactamase. ções nas proteínas de ligação. Alguns isolados são tolerantes
à penicilina. Raras linhagens resistentes à vancomicina emer-
Hábitat e transmissão – O principal hábitat é o nariz hu- giram.
mano; são também encontrados na pele humana. A trans-
missão ocorre pelas mãos. Prevenção – Cefazolina é utilizada para prevenir infecções
de feridas cirúrgicas. Não há vacina disponível. A lavagem
Patogênese – Abscesso purulento é a lesão mais comum. das mãos reduz a disseminação.
São também produzidas três exotoxinas. A toxina da síndro-
me do choque tóxico é um superantígeno e causa a síndrome Staphylococcus epidermidis
do choque tóxico por estimular diversas células T auxiliares
a liberar grandes quantidades de linfocinas, especialmente Doenças – Endocardite em válvulas cardíacas prostéticas,
IL-2. A enterotoxina, responsável pela intoxicação alimentar, infecção de articulação prostética de quadril, infecção de ca-
é também um superantígeno. A intoxicação alimentar apre- teter intravascular, infecção de desvio de líquido cefalorra-
senta período de incubação curto, uma vez que se encontra quidiano, sépsis neonatal.
pré-formada no alimento. A toxina da síndrome da pele es-
caldada é uma protease que cliva a desmogleína de zônulas Características – Cocos gram-positivos em agrupamentos.
de oclusão na pele. A proteína A é um importante fator de Coagulase-negativos. Catalase-positivos.
virulência, pois se liga à cadeia pesada da IgG e impede a
ativação do complemento. Fatores predisponentes à infecção Hábitat e transmissão – Microbiota normal da pele e
incluem rupturas na pele; corpos estranhos, como suturas, membranas mucosas de humanos. Provavelmente, as pró-
concentrações de neutrófilos abaixo de 500/ul, uso de fár- prias linhagens do paciente causam a infecção, embora possa
ocorrer transmissão interpessoal por meio das mãos.

Patogênese – Linhagens produtoras de glicocálix aderem-se
a corpos estranhos, como implantes prostéticos e cateteres.

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Microbiologia Médica e Imunologia 487

Trata-se de organismos de baixa virulência, que causam Diagnóstico laboratorial – A diagnose de infecções supu-
doença principalmente em pacientes imunocomprometidos rativas, por exemplo, celulite, difere das doenças imunoló-
e naqueles com implantes. É a principal causa de infecções gicas, como a febre reumática. Em infecções supurativas,
hospitalares. Diferentemente de S. aureus, não foram identi- utiliza-se esfregaço submetido à coloração de Gram e cultu-
ficadas exotoxinas. ra. Colônias beta-hemolíticas em ágar sangue. (A hemólise
deve-se às estreptolisinas O e S.) Quando o isolado é sensível
Diagnóstico laboratorial – Esfregaço submetido à colora- à bacitracina, este é identificado como Streptococcus pyogenes.
ção de Gram e cultura. Colônias esbranquiçadas e não he- Testes rápidos de ELISA para antígenos estreptocóccicos do
molíticas em ágar sangue. Organismo coagulase-negativo. S. grupo A em swabs de garganta são disponíveis. O ensaio de
epidermidis é sensível à novobiocina, enquanto S. saprophyti- detecção de anticorpos no soro do paciente não é realizado
cus, o outro estafilococo coagulase-negativo, é resistente. Tes- em infecções supurativas. Diante da suspeita de febre reu-
tes sorológicos não são úteis. mática, o título de anticorpos antiestreptolisina O (ASO) do
paciente é testado para determinar se houve exposição prévia
Tratamento – Vancomicina e rifampina ou um aminoglico- a S. pyogenes. Quando há suspeita de glomerulonefrite aguda,
sídeo. O organismo produz β-lactamases, sendo resistente a anticorpos contra a DNase B estreptocóccica são utilizados
vários antibióticos. como evidência de infecção cutânea prévia por S. pyogenes.

Prevenção – Não há fármaco ou vacina. Tratamento – Penicilina G (não há resistência significati-
va).
Staphylococcus saprophyticus
Prevenção – A penicilina é utilizada em pacientes com fe-
Cocos gram-positivos em agrupamentos. Coagulase-negati- bre reumática para prevenir faringite recorrente por S. pyo-
vo. Resistente à novobiocina, contrariamente a S. epidermi- genes, o que previne danos adicionais às válvulas cardíacas.
dis, que é sensível. Causa infecções do trato urinário adquiri- Não há vacina.
das na comunidade, em mulheres jovens (embora Escherichia
coli seja uma causa muito mais comum). Streptococcus agalactiae
(Estreptococo do grupo B)
Streptococcus pyogenes
(Estreptococo do grupo A) Doenças – Meningite neonatal e sépsis.

Doenças – Doenças supurativas (que produzem pus), por Características – Cocos gram-positivos em cadeias. Be-
exemplo, faringite e celulite; doenças não supurativas (imu- ta-hemolíticos. Catalase-negativos. Resistentes à bacitracina.
nológicas), por exemplo, febre reumática e glomerulonefrite Estreptococos beta-hemolíticos são subdivididos nos grupos
aguda. A, B, etc., de acordo com diferenças na antigenicidade do
carboidrato da parede celular.
Características – Cocos gram-positivos em cadeias. Beta-
-hemolítico. Catalase-negativo. Sensível à bacitracina. Es- Hábitat e transmissão – O principal hábitat é a vagina hu-
treptococos beta-hemolíticos são subdivididos nos grupos mana. A transmissão ocorre durante o nascimento.
A, B, etc., de acordo com diferenças na antigenicidade do
carboidrato da parede celular. Patogênese – Organismo piogênico. Não foram identifica-
das exotoxinas. Fatores predisponentes à infecção neonatal
Hábitat e transmissão – O hábitat é a garganta e a pele incluem ruptura de membranas por mais de 18 horas antes
humanas. A transmissão ocorre via gotículas respiratórias. do parto, parto antes de 37 semanas (o bebê é prematuro),
ausência de anticorpos maternos e intensa colonização do
Patogênese – Em infecções supurativas, a hialuronida- trato genital pelo organismo.
se (“fator de disseminação”) medeia a disseminação sub-
cutânea observada na celulite; a toxina eritrogênica (um Diagnóstico laboratorial – Esfregaço submetido à colo-
superantígeno) causa a erupção da escarlatina; a proteína ração de Gram e cultura. Colônias beta-hemolíticas (zona
M impede a fagocitose. Em relação às doenças não supu- estreita) em ágar sangue, resistentes à bacitracina. Os orga-
rativas (imunológicas), a febre reumática é causada pela nismos hidrolisam hipurato e são positivos no teste CAMP.
reação imunológica cruzada entre o antígeno bacteriano e
os tecidos cardíaco e articular humano (isto é, anticorpos Tratamento – Penicilina G.
contra a proteína M estreptocóccica reagem com a mio-
sina do músculo cardíaco), enquanto a glomerulonefrite Prevenção – Não há vacina. Ampicilina deve ser administra-
é causada por complexos imunes formados entre antíge- da às mães se houver ruptura prolongada de membranas, se a
nos estreptocóccicos e anticorpos contra tais antígenos. mãe apresenta febre, ou quando o neonato é prematuro.
Os complexos imunes são capturados pelos glomérulos,
o complemento é ativado, neutrófilos são atraídos ao sítio Enterococcus faecalis
por C5a, e proteases produzidas por neutrófilos danificam
os glomérulos. Doenças – Infecções do trato urinário e trato biliar são mais
frequentes. A endocardite é rara, porém de risco à vida.

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