Epigenéticas das Adições, Félix Carvalho (6.2020)

EPIGENÉTICA DAS ADIÇÕES
Uma oportunidade terapêutica ou uma maldição

para as gerações seguintes?

Félix Carvalho
Professor Catedrático
Laboratório de Toxicologia
Faculdade de Farmácia

Universidade do Porto

EPIGENÉTICA DAS ADIÇÕES

Adição a drogas

Necessidade irresistível e
compulsiva de consumo de
drogas, que persiste mesmo
em face das consequências
negativas.

Perda de autocontrolo

EPIGENÉTICA DAS ADIÇÕES

Adição à canábis

Embora a canábis possua
propriedades aditivas
baixas/moderadas,
aproximadamente 10–16%
dos utilizadores (milhões,
em todo o mundo)
desenvolvem adição.

MECANISMOS GERAIS DE ADIÇÃO

O ciclo vicioso das adições

Neuroadaptações que Recaidas e Consumo
persistem para além da deficiências na compulsivo
função cognitiva
abstinência aguda

Roy Wise and George Koob, Neuropsychopharmacology 254–262, 2014.

MODELO CLÁSSICO DA NEUROADAPTAÇÃO

A PLASTICIDADE SINÁPTICA E OS FATORES DE TRANSCRIÇÃO

Fatores de transcrição: FosB,
NF-kB, C/EBP, CREB, Egr 1/2

ativam os elementos de
resposta do DNA

Proliferação de espinhas
dendríticas e plasticidade
sináptica no sistema límbico

Dessensibilização de
recetores, ânsia do consumo

(craving), adição

No entanto, o “turnover” proteico e as modificações pós-translacionais,
duram apenas algumas semanas.

OS GENES E A SÍNTESE PROTEICA

Nucleosome O genoma humano é o código
genético no DNA dos 23 pares
de cromossomas das células

humanas, além do DNA
encontrado nas mitocôndrias

humanas.

Genes - sequências de
nucleótidos distintos que
fazem parte de um
cromossoma.

Cada gene codifica uma
determinada proteína.

Genoma humano: 20.000-
25.000 genes.

EPIGENÉTICA

Modificações do genoma (e.g. acetilação ou metilação das histonas,
metilações do DNA, RNA não codificantes) que não alteram a sequência do
DNA, sendo no entanto importantes reguladores da expressão genética.

DNA Methyltransferases (DNMTs) A cromatina é remodelada
Histone Acetyltransferases (HATs) para se tornar mais ou
Histone deacetylases (HDACs) menos condensada.
Histone methyltransferases (KMTs)
Esta configuração altera o
acesso dos fatores de
transcrição (TFs) e outras
proteínas de ligação ao
DNA, regulando assim a
transcrição.

Nature Reviews Urology 15, 430–451, 2018.

EPIGENÉTICA

O aumento na metilação do DNA está
associado ao silenciamento de genes.

O aumento na acetilação das
histonas está associado à abertura da
cromatina, aumentando a transcrição
génica (vice-versa para a
desacetilação).

Os MicroRNAs não codificantes são
produzidos a partir de genes
específicos e influenciam o processo de
transcrição ou direcionam RNAs
mensageiros codificadores de proteínas
para degradação.

EPIGENÉTICA

MODELO EPIGENÉTICO DA NEUROADAPTAÇÃO A
DROGAS E ÁLCOOL

A ativação da via da recompensa
por álcool e drogas desencadeia
efeitos epigenéticos.

Essas modificações modificam a
acessibilidade do DNA e podem
alterar a expressão de genes
envolvidos na função sináptica.

Os mecanismos epigenéticos
permitem que as alterações
dependentes da atividade inicial
sejam solidificadas e durem mais
que a vida de qualquer proteína
individual.

A transmissão da epigenética dos neurónios para
os gametas é possível, através da circulação de
RNA não codificante

Abhay Sharma, Trends in Molecular Medicine 21(5), 269-270, 2015

Os efeitos epigenéticos Drugs
podem ser herdados Drugs
pelas gerações
seguintes

Genes, Brain and Behavior 17, 1–12, 2018. FASEB J. 30, 2457–2465, 2016.

HEREDITARIEDADE EPIGENÉTICA

A assinatura epigenética é
maioritariamente apagada nos gametas

e redefinida após a fertilização,
provavelmente para impedir a herança

epigenética de todo o genoma.

No entanto, um pequeno número de
genes sofre "impressão" permanente.

Há evidências de que a impressão de
certos genes é passada para os

descendentes por várias gerações.

EPIGENÉTICA DAS ADIÇÕES

Dados recentes sobre o alcoolismo

Efeito do etanol na acetilação
das histonas na amigdala

O consumo agudo de etanol induz a acetilação das histonas por inibição
da histona deacetilase (HDAC) e aumento da expressão da histona
acetiltransferase. Essas mudanças permitem que fatores de transcrição
(TFs) tenham acesso aos genes. Estas modificações reduzem a
ansiedade.

CREB: cAMP
response
element
binding
protein

Alcohol Clin Exp Res 41, 4, 666–680, 2017.

Efeito do etanol na acetilação
das histonas na amigdala

CREB: cAMP
response
element
binding
protein

A tolerância e a exposição crónica normalizam epigenoma. Em
abstinência, ou no caso de predisposição genética para o alcoolismo,
a atividade da histona deacetilase (HDAC) é aumentada e
condensa a cromatina. Isso resulta no aumento do comportamento
semelhante à ansiedade e ao consumo de álcool.

Alcohol Clin Exp Res 41, 4, 666–680, 2017.

Efeito do etanol na metilação do DNA
no nucleus accumbens e amígdala
(regiões críticas que regulam o
alcoolismo)

A exposição aguda induz desmetilação global do DNA e relaxa a cromatina, alterando
o acesso dos fatores de transcrição (TFs) e a expressão génica associada.

A exposição crónica aumenta a metilação global do DNA.
A abstinência resulta em DNA especialmente hipermetilado e cromatina condensada -
aumento do comportamento semelhante à ansiedade e ao consumo de álcool.

Alcohol Clin Exp Res 41, 4, 666–680, 2017

MECANISMOS EPIGENÉTICOS DA
ADIÇÃO AO ÁLCOOL

Uma oportunidade terapêutica?

O potencial tratamento farmacológico do alcoolismo e da abstinência poderá
incluir:
- Inibidores da DNA metiltransferase (DNMT)
- Inibidores da histona desacetilase (HDAC),
- Possivelmente, inibidores da histona metiltransferase (HMT),
relaxando a cromatina e modulando a ansiedade, a plasticidade sináptica e os
comportamentos compulsivos.

Alcohol Clin Exp Res 41, 4, 666–680, 2017.

Uma
maldição?

A exposição paterna ao álcool parece afetar a
metilação do promotor do DNA do receptor da
dopamina nos filhos, podendo produzir um fenótipo
semelhante ao transtorno do déficit de atenção e
hiperatividade.

EPIGENÉTICA DAS ADIÇÕES

Dados recentes sobre canabinóides

SINALIZAÇÃO EPIGENÉTICA DOS CANABINÓIDES

A transcrição mediada pelos recetores
dos canabinóides envolve interações

coordenadas com acetilases e
desacetilases, metilases e
desmetilases.

Os canabinóides têm também o
potencial de desencadear sinalização
extranuclear que ativa várias cascatas

de quinases, que modificam
diretamente as histonas ou influenciam

indiretamente as funções e/ou o
recrutamento de enzimas
modificadoras de histonas.

FEBS Journal 280 (2013) 1905–1917

A exposição à canábis durante
períodos sensíveis de

desenvolvimento pode afetar os
mecanismos epigenéticos

A gravidez e a adolescência
correspondem a períodos em
que o cérebro é mais vulnerável
à influência de canabinóides
externos por interferirem com os
mecanismos epigenéticos
decorrentes, levando a uma
persistente regulação
genética e a alterações

comportamentais.

Neuroscience and Biobehavioral Reviews 85, 93–101, 2018.

HEREDITARIEDADE EPIGENÉTICA
DOS CANABINÓIDES

Filhos adultos de pais expostos ao
THC mostraram maior tendência
para auto-administrar heroína,
com comportamentos
estereotipados durante o período de
abstinência aguda de heroína.

Distúrbios de metilação do DNA
foram detectados no núcleo
accumbens de ratos adultos com
exposição germinativa dos pais ao
THC.

A exposição à canábis durante
períodos sensíveis de

desenvolvimento pode afetar os
mecanismos epigenéticos

Developmental Substance Phenotypic Alteration Epigenetic Reference
period of modification
exposure Cigarettes, disturbance observed in (Cecil et al.,
alcohol later in life body 2016)
In utero and (prenatal),
adolescence Cannabis Increased Human DNA (DiNieri et al.,
(adolescence) substance use in gestational and methylation 2011, Spano et
adolescence adolescent al., 2007)
blood
(Tomasiewicz et
In utero THC Increased Adult rat brain Histone H3 al., 2012)
heroin seeking (NAc) methylation:
in adulthood H3K4me3, (Tomas-Roig et
H3K9me2 al., 2016)
Adolescence THC Increased Adult rat brain
heroin seeking (NAc) Histone H3 (Liu et al., 2014)
in adulthood methylation:
H3K9me2, (Szutorisz et al.,
Adolescence Synthetic Memory Adult mouse H3K9me3 2016, Watson
cannabinoid impairment brain et al., 2015)
Adulthood WIN55212.2 (hippocampus) DNA
(at time of methylation
study) Cannabis Schizophrenia in Human
adulthood peripheral DNA
Adolescent THC blood methylation
parental
germline Increased Adult rat brain DNA
heroin seeking (NAc) methylation
in adulthood

Neuroscience and Biobehavioral Reviews 85 (2018) 93–101

EPIGENÉTICA DAS ADIÇÕES

Dados recentes sobre a cocaína

Os nucleossomas estão em equilíbrio
entre o estado activo e inactivo no
circuito cerebral do prazer (circuito
mesocorticolímbico)

No campo de aprendizagem e
memória, a inibição da histona
desacetilase (HDAC) pode
transformar um evento sub-
liminar de aprendizagem
numa memória robusta de
longo prazo.

A desregulação do HDAC pelo
uso repetido de cocaína pode
ser um passo fundamental na
transição do uso recreativo de
cocaína para o comportamento
compulsivo de consumo de
drogas.

Neuropsychopharmacology REVIEWS 38, 94–110, 2013.

EPIGENÉTICA DAS ADIÇÕES

Dados recentes sobre a heroína

ADIÇÃO AOS OPIÓIDES

O receptor opióide μ, codificado pelo
gene OPRM1, tem um papel
fundamental desenvolvimento da
dependência aos opióides.
A metilação do DNA do promotor
OPRM1 em dependentes de
heroína reduz a transcrição e,
assim, reduz os níveis do receptor
opióide μ, alterando a
sensibilidade à morfina e levando
a tolerância e ansiedade.

Pharmacogenomics 13, 10, 1149–1160, 2012.

ADIÇÃO AOS OPIÓIDES

Ensaios com animais demonstraram que os efeitos
epigenéticos da exposição prévia a opioides são
transmitidos para a geração seguinte.

Pharmacogenomics 13, 10, 1149–1160, 2012.

EPIGENÉTICA DAS ADIÇÕES

Uma oportunidade terapêutica
ou uma maldição para as gerações seguintes?

Açafrão da índia

EPIGENÉTICA DAS ADIÇÕES
Uma oportunidade terapêutica ou
uma maldição para as gerações seguintes?

Muito obrigado pela
vossa atenção

Félix Carvalho
Professor Catedrático
Laboratório de Toxicologia, Faculdade de Farmácia

Universidade do Porto