PEDOMAN PENERAPAN FARMAKOGENOMIK DALAM PEMILIHAN OBAT FORNAS DIREKTORAT PENGELOLAAN DAN PELAYANAN KEFARMASIAN DIREKTORAT JENDERAL KEFARMASIAN DAN ALAT KESEHATAN KEMENTERIAN KESEHATAN 2023
i KATA PENGANTAR Puji syukur kami panjatkan ke hadirat Allah SWT atas limpahan berkat, rahmat, dan karunia-Nya, Pedoman Penerapan Farmakogenomik dalam Pemilihan Obat Formularium Nasional ini dapat diselesaikan. Fornas digunakan sebagai acuan pelayanan kesehatan di seluruh fasilitas kesehatan dalam penyelenggaraan program jaminan kesehatan. Di sisi lain, masa depan pengobatan menjadi semakin berkembang bersamaan dengan kemajuan riset di bidang genetik. Konsep “satu orang satu penyakit, satu gen satu obat” akan menjadi tren yang futuristik. Farmakogenomik merupakan ilmu yang mempelajari pengaruh komponen genetik pada individu atau populasi tertentu terhadap pemberian obat. Farmakogenomik merupakan ilmu yang sangat luas karena di setiap sistem fisiologis tubuh terdapat variasi genetik yang mungkin akan berpengaruh kepada respons obat. Pedoman ini diharapkan dapat digunakan sebagai acuan penerapan farmakogenomik dalam menetapkan keputusan pemilihan obat dalam pembahasan penyusunan Formularium Nasional untuk meningkatkan efikasi, keamanan, dan cost-effectiveness penggunaan obat dengan memanfaatkan pengetahuan farmakogenomik. Dengan demikian, akan meningkatkan rasionalitas penggunaan obat bagi individu dan/atau populasi. Kami mengucapkan terima kasih dan penghargaan yang setinggi-tingginya kepada tim penyusun, kontributor, dan semua pihak yang telah berpartisipasi dalam penyusunan pedoman ini. Kami menyadari bahwa pedoman ini masih perlu penyempurnaan sehingga masukan dan saran sangat diharapkan.
ii Akhir kata, semoga pedoman ini bermanfaat dan menjadi sumber informasi bagi pihak yang membutuhkan. Jakarta, Direktur Pengelolaan dan Pelayanan Kefarmasian Dr. Dra. Agusdini Banun S., Apt., MARS 196609201994032001
iii SAMBUTAN Pertama-tama marilah kita panjatkan puji dan syukur ke hadirat Tuhan Yang Maha Esa, atas berkat, rahmat dan karuniaNya, Pedoman Penerapan Farmakogenomik dalam Pemilihan Obat Fornas ini dapat diselesaikan. Dalam mendukung pelaksanaan JKN khususnya pelayanan obat, Kementerian Kesehatan berupaya untuk menjamin ketersediaan, keterjangkauan dan aksesibilitas terhadap obat, salah satunya melalui penyusunan Formularium Nasional (Fornas) yang digunakan sebagai acuan dalam pelayanan kesehatan di seluruh fasilitas kesehatan, baik fasilitas kesehatan tingkat pertama maupun fasilitas kesehatan rujukan tingkat lanjutan. Dalam mewujudkan visi, misi, tujuan dan sasaran strategis, Kementerian Kesehatan berkomitmen melakukan transformasi kesehatan dalam 6 (enam) pilar transformasi penopang kesehatan Indonesia, salah satunya pilar tranformasi teknologi kesehatan. Fornas masuk ke dalam kegiatan prioritas dengan indikator sasaran program yang perlu dicapai, sebagaimana dituangkan dalam Rencana Strategis Kementerian Kesehatan yaitu “jumlah keputusan pemilihan obat dalam Fornas yang dilakukan berbasis farmakogenomik”. Farmakogenomik mengembangkan teknologi yang mempelajari bahwa susunan genetik seseorang dapat memengaruhi respons individu terhadap pengobatan, yang saat ini mulai dikembangkan dengan istilah personalized medicine (PM). Penerapan PM dapat mempermudah penegakan diagnosa dan penatalaksanaan pengobatan pasien. Untuk menyesuaikan dengan kemajuan ilmu pengetahuan dan teknologi dalam rangka menjamin akses obat yang berkhasiat, terjangkau, dan aman dengan efek terapi maksimum dan efek
iv samping minimum, perlu dilakukan penyesuaian dalam proses penyusunan Fornas. Demikian yang dapat kami sampaikan, semoga Pedoman Penerapan Farmakogenomik dalam Pemilihan Obat Fornas ini dapat bermanfaat bagi pelayanan kesehatan dan berkontribusi dalam mendukung program Jaminan Kesehatan Nasional. Semoga Tuhan Yang Maha Kuasa selalu menyertai upaya yang kita lakukan ini sebagai salah satu bentuk untuk mewujudkan Masyarakat Sehat yang Mandiri dan Berkeadilan. Terima kasih. Jakarta, Direktur Jenderal Kefarmasian dan Alat Kesehatan Dr. Dra. L. Rizka Andalucia, M.Pharm., Apt., MARS 196802261994032004
v PEDOMAN PENERAPAN FARMAKOGENOMIK DALAM PEMILIHAN OBAT FORNAS TIM PENYUSUN Pengarah: Dr. Dra. L. Rizka Andalucia, Apt., M.Pharm., MARS Penanggung Jawab: Dr. Dra. Agusdini Banun Saptaningsih, Apt., MARS Tim Penyusun: Prof. Dr. dr. Rianto Setiabudy, Sp.FK Prof. Dr. apt. Dra. Erna Kristin, M.Si. Prof. Dr. dr. Erwin Astha Triyono, Sp.PD., KPTI, FINASIM Dr. dr. Anwar Santoso, Sp.JP(K), FIHA, FASCC Dr. dr. Dewi Selvina Rosdiana, M.Kes. Prof. dr. Rika Yuliwulandari, M.Hlt.Sc., Ph.D., Sp.KKLP Dr. Ines Irene Caterina Atmosukarto, Ph.D dr. Abdul Khairul Rizki Purba, M.Sc., Sp.FK., Ph.D Dra. Ardiyani, Apt. dr. Andi Irwan Irawan Asfar, Sp.FK I Gusti Ayu Trisnadewi, S.Farm., Apt. Sari Mutiarani, S.Si., Apt.
vi PEDOMAN PENERAPAN FARMAKOGENOMIK DALAM PEMILIHAN OBAT FORNAS KONTRIBUTOR Dina Sintia Pamela, S.Si., Apt, M.Farm. Prof. Dr. dr. Armen Muchtar, DAF., DCP., Sp.FK (K) Prof. dr. Taralan Tambunan, Sp.A (K) Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, Sp.PD (KEMD) Prof. Dr. dr. Rustarti Retno Widowati Soebaryo., Sp.KK(K) Dr. dr. Tubagus Djumhana Atmakusuma, Sp.PD-KHOM dr. Bambang Sudarmanto, Sp.A dr. Instiaty., PhD., Sp.FK Dr. dr. Rizaldy Taslim Pinzon, Sp.S., M.Kes. apt. Dra. Yulia Trisna, M.Pharm. dr. Sudi Indra Jaya, M.Biomed. Ghina Sophia Azmi, S. Si., M.Si. Lusiana Puspita Sari, S.Farm., Apt. Tedo Arya Trisnanto, S.Farm., Apt. Sedy Fajar Muhamad, S.Farm., Apt., M.M. Indri Rooslamiati, M.Sc, Apt. Ria Astuti, S.Farm., Apt. Cecilia Rina Khristanti, S.Farm., Apt. Dirgahayuni Sari Agustina, S.Farm., Apt. Dwi Nur Pratiwi, S.Si., Apt. Rosa Laila Sari Murti, S.Farm., Apt., M.Farm. Seshiana Sebti Pramesti, S.Farm., Apt. Amal Kurniawan, S.E. Visi Anisa Lestari, S.Farm., Apt.
vii DAFTAR ISI KATA PENGANTAR …………………………………….…………….i SAMBUTAN ……………………………………………………………iii TIM PENYUSUN ……..…………………………………....................v KONTRIBUTOR ………...………………………………...................vi DAFTAR ISI ……………………………………………….................vii BAB 1 PENDAHULUAN ……………………………………………. 1 1.1 Latar Belakang ………………………………………….1 1.2 Pengertian …………………..……………………….....5 1.3 Tujuan Penyusunan Pedoman Penerapan Farmakogenomik dalam Pemilihan Obat Fornas.......5 BAB 2 KONSEP FARMAKOGENOMIK …………………………..6 2.1 Variabilitas Respons terhadap Obat ………………....6 2.2 Prediksi dan Pencegahan Efek Samping Obat (ESO) …………………………………………………… 7 2.3 Optimalisasi Dosis ……………………….………….....9 2.4 Peran Farmakogenomik terhadap Pembiayaan Pengobatan …………………………………………...11 BAB 3 KRITERIA OBAT YANG MEMERLUKAN PERTIMBANGAN ASPEK FARMAKOGENOMIK……..13 BAB 4 TATA LAKSANA PENERAPAN FARMAKOGENOMIK…………………………………….. 15 4.1 Pemilihan Biomarker Pemeriksaan Farmakogenomik…………………………………….. 15 4.2 Indikasi Pemeriksaan Biomarker….…………………17 4.3 Kemampuan Laboratorium Pemeriksaan Biomarker untuk Farmakogenomik………………………………17 4.4 Penyampaian Informasi dan Pemanfataan Hasil Pemeriksaan Farmakogenomik……………………..18
viii PENUTUP …………………………………………………………….19 DAFTAR PUSTAKA …………………………………….................20
1 BAB 1 PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Penerapan sistem Jaminan Kesehatan Nasional (JKN) di Indonesia menyebabkan beberapa perubahan regulasi terkait manajemen strategis rumah sakit, salah satu di antaranya adalah manajemen obat. Perubahan regulasi yang terkait yaitu adanya Formularium Nasional (Fornas) sebagai acuan pelaksanaan JKN untuk menjamin ketersediaan obat yang bermutu, aman, dan berkhasiat dapat lebih optimal dengan menggunakan pembiayaan kesehatan yang wajar dalam upaya kendali mutu dan kendali biaya. Salah satu upaya untuk menjaga Fornas tetap dalam jalur yang benar adalah selalu diperbaharui sesuai dengan kemajuan ilmu pengetahuan dan teknologi. Dalam proses reviu/revisi penyusunan Fornas yang dilakukan secara periodik, aspek pedoman klinis, kajian farmakoekonomi, dan aspek farmakogenomik memegang peranan penting dalam pembahasan. Dari studi farmakogenomik dapat diketahui respons individu terhadap obat bervariasi karena adanya variasi gen antarindividu. Aspek farmakogenomik ini menjadi penting mengingat populasi masyarakat Indonesia yang majemuk terdiri dari beranekaragam etnik, terutama adanya perbedaan varian genetik antara populasi orang Indonesia dengan ras kaukasia. Seiring dengan kemajuan pesat di bidang farmakogenomik, terapi individu untuk pasien yang mempunyai beberapa pilihan obat untuk penyakitnya menjadi lebih mudah dilakukan. Integrasi farmakogenomik ke dalam pelayanan
2 kesehatan di era JKN akan meminimalisir pembiayaan untuk pengobatan yang tidak tepat sasaran. Tentunya skala prioritas disesuaikan dengan kondisi saat ini. Kemajuan terbaru di bidang farmakogenomik memungkinkan untuk melakukan pemetaan profil genomik pada kelompok populasi di Indonesia. Hasil pemetaan bisa dijadikan salah satu dasar untuk manajemen penyakit yang disesuaikan dengan pengembangan obat yang memerlukan penanda genomik agar mendapatkan hasil terapi optimal dan efek samping minimal. Farmakogenomik merupakan cabang ilmu farmakologi yang mengintegrasikan ilmu genetik, farmasi, kedokteran, biologi, dan bioinformatik. Integrasi dari berbagai ilmu tersebut menjadikan farmakogenomik suatu pengetahuan yang kompleks. Walaupun masih dalam tahap perkembangan, farmakogenomik memiliki manfaat yang luas dalam bidang pengembangan obat dan terapeutik. (Shukla, 2020) Farmakogenomik mengoptimalkan hasil pengobatan, meningkatkan akurasi dalam diagnosis, meningkatkan efikasi pengobatan, mengurangi efek samping obat, dan menurunkan biaya pengobatan. Namun, penerapan farmakogenomik perlu dievaluasi berdasarkan efikasi, keamanan, kesesuaian, dan biaya. (Ayati et al., 2021) Walaupun penerapan farmakogenomik sudah banyak diterapkan di negara barat (High Income Countries), praktek ini masih tertinggal di negara berkembang. Tantangan terbesar penerapan farmakogenomik di negara berkembang adalah belum mumpuninya data uji klinis yang memvalidasi biomarker genomik yang potensial., terbatasnya sumber daya uji klinis, isu budaya yang dapat mempengaruhi aspek etika medis, serta minat dari investor dan stakeholder untuk investasi di bidang ini masih belum banyak. Penerapan farmakogenomik di sektor kesehatan membawa konsekuensi ekonomi baik untuk pasien, payers, dan industri farmasi. Karena itu dampak
3 ekonomi dan sosial budaya penerapan pengobatan berbasis farmakogenomik perlu dikaji untuk memfasilitasi penerapan berbasis data, khususnya dengan membandingkan terapi berbasis farmakogenomik dengan terapi standar. Nilai costeffectiveness penerapan famakogenomik dapat bervariasi tergantung dari jenis penyakit, biaya pengobatan, dan jenis obat yang tersedia di negara tersebut. (Verbelen et al., 2017) Di dunia internasional, terdapat beberapa kelompok kerja yang telah menyusun pedoman farmakogenomik selama kurang lebih satu dekade terakhir ini. The Clinical Pharmacogenomics Implementation Consortium (CPIC) dan The Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) telah menyusun rekomendasi terkait berbagai obat yang direkomendasikan berdasarkan level urgensi, serta rekomendasi pengobatan pada pasien dengan genotip yang memerlukan tindakan tertentu, seperti pengurangan dosis (Swen et al., 2008; Swen et al., 2011; Deneer dan Schaik, 2013). Sumber tambahan terkait dengan farmakogenomik obat adalah The Summary of Product Characteristics (SmPC) yang telah disetujui oleh European Medicines Agency (EMA) dan badan lain, termasuk The US Federal Drug Agency (FDA). Jumlah obat dengan informasi farmakogenomik yang terdapat pada SmPC telah meningkat seiring dengan pedoman dan kebijakan yang ada (Tankoi et al., 2018). Selain itu, terdapat juga website The PharmGKB dan sumber informasi lainnya terkait farmakogenomik dengan data yang telah disaring dan dinilai untuk kombinasi gen dan obat (Barbarino et al., 2018). Di kawasan Asia telah dibentuk jaringan penelitian Asia Tenggara, The Southeast Asian Pharmacogenomics Research Network (SEAPharm) untuk mengkoordinasi dan memperkuat penelitian farmakogenomik di berbagai komunitas di Asia Tenggara, dengan tujuan utama mendukung implementasi farmakogenomik di masing-masing negara (Chumnumwat et
4 al., 2019). Pada tahun 2018, telah dibentuk kolaborasi penelitian, di mana Indonesia (Universitas Yarsi) menjadi salah satu anggotanya dengan judul “Re-sequencing Project of 1000 Southeast Asian Individuals Using the 100 Pharmacogene – Next Generation Sequencing Panel”. Beberapa varian yang terdapat di populasi Asia Tenggara adalah CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, SLC22A2, SLC22A6, SLC22A8, SLCO1B3, ABCB1, dan ABCG2 (Runchareaon et al., 2021). Di Indonesia yang paling banyak ditemukan adalah varian CYP2C19, CYP2D6, SLC22A2, dan SLCO1B3. Mengingat pentingnya peranan farmakogenomik dalam mengoptimalkan terapi dan biaya, aspek farmakogenomik harus dipertimbangkan dalam pengambilan keputusan pada pembahasan penyusunan Fornas. Karena itu, Kementerian Kesehatan melalui Rencana Strategis tahun 2020-2024 menetapkan “jumlah keputusan pemilihan obat dalam Fornas yang dilakukan berbasis farmakogenomik” sebagai salah satu Indikator Sasaran Kegiatan (ISK), yang berada di bawah tanggung jawab Direktorat Jenderal Kefarmasian dan Alat Kesehatan dan dilaksanakan oleh Direktorat Pengelolaan dan Pelayanan Kefarmasian. Untuk menunjang indikator tersebut, perlu dibuat pedoman penerapan farmakogenomik dalam pemilihan obat Fornas. 1.2 Pengertian Farmakogenomik adalah ilmu yang mempelajari pengaruh komponen genetik pada individu atau populasi tertentu terhadap pemberian obat. Dapat dikatakan bahwa farmakogenomik merupakan gabungan dari ilmu farmakologi dan ilmu genomik. Farmakogenomik juga mempelajari variasi genetik yang memengaruhi terjadinya respons terhadap obat. (Goodman & Gilman's, 2023; Katzung, 2021)
5 Berkembangnya program proyek genom manusia (Human Genome Project) dan teknologi analisis genetik untuk mengidentifikasi mutasi pada suatu gen yang dapat menimbulkan suatu penyakit, maka ilmu genetik sampai ke era baru dalam dunia pengobatan. (Collins et al., 2021). Obat yang umum digunakan dalam intervensi penyakit, efektivitas dan keamanannya dipengaruhi oleh variasi antarindividu dalam satu populasi, komorbiditas, polifarmasi, atau kepatuhan. Variasi ini akan memengaruhi strategi skrining, diagnosis, serta penentuan pengobatan dan dosis secara individu. Dengan konsep penerapan farmakogenomik diharapkan seleksi dan dosis obat menjadi lebih tepat, luaran pasien menjadi lebih baik, dan penggunaan anggaran pelayanan kesehatan juga menjadi lebih baik. (Katzung, 2021). 1.3 Tujuan Penyusunan Pedoman Penerapan Farmakogenomik dalam Pemilihan Obat Fornas Tujuan umum: Meningkatkan rasionalitas penggunaan obat bagi individu dan/atau populasi. Tujuan khusus: - Meningkatkan efikasi, keamanan, dan cost-effectiveness penggunaan obat dengan memanfaatkan pengetahuan farmakogenomik. - Menjadi acuan penerapan farmakogenomik dalam penyusunan Formularium Nasional.
6 BAB 2 KONSEP FARMAKOGENOMIK 2.1 Variabilitas Respons terhadap Obat Respons individu terhadap obat tergantung pada interaksi kompleks antara faktor genetik (misalnya ras, keturunan) dan faktor non genetik (misalnya usia, jenis kelamin, kondisi patologis, disfungsi organ, diet, infeksi, penggunaan obat lain, olahraga, pekerjaan, paparan terhadap racun, tembakau, alkohol). Variasi genetik dapat mengakibatkan perubahan fungsi protein atau perubahan susunan asam amino melalui variasi regulasi ekspresi gen. Variasi gen manusia dapat juga berupa polimorfisme yang dapat terjadi pada level DNA, protein, dan fenotipe. Dalam beberapa situasi tertentu, misalnya pada kanker nongermline atau agen infeksi, variasi genom dapat menjadi faktor penting yang menimbulkan perbedaan respons terhadap obat. Sebagai contoh dalam pengobatan kasus hiperasiditas lambung, omeprazol dapat kehilangan efektivitasnya bila diberikan kepada individu yang mengalami mutasi pada enzim CYP2C19. Contoh kasus lainnya, penggunaan kodein pada individu yang mengalami defisiensi enzim CYP2D6, menyebabkan efektivitas analgesik obat ini menurun karena kodein tidak bisa dimetabolisme menjadi morfin.(Goodman & Gilman's, 2023) Menurut The National Health Service (NHS) Inggris, obat yang beredar di pasaran saat ini hanya efektif pada 60% populasi. Artinya, bisa saja suatu obat dapat menyembuhkan atau bermanfaat bagi seseorang, tetapi belum tentu untuk orang lain dengan penyakit yang sama, bahkan dapat
7 menimbulkan efek samping yang bervariasi. (NHS England, 2016) Pada praktek klinis, pasien menunjukkan respons individu terhadap farmakoterapi. Di satu sisi, variasi genetik yang menyandi enzim dan transporter yang terlibat di dalam absorpsi, distribusi, metabolisme, atau ekskresi, secara potensial memengaruhi farmakokinetik. Di sisi lain, gen yang menyandi target obat juga dapat menunjukkan variasi yang mungkin mengubah struktur, ekspresi, atau aktivitas target obat, dan berpotensi memengaruhi farmakodinamik. Sebagai ilustrasi, enzim CYP2D6 yang terlibat pada metabolisme lebih dari 25% obat yang ada, menunjukkan rentang lebar dalam kapasitas metabolisme lintas populasi. Variasi genetik dari CYP2D6 memengaruhi efek samping obat dan kegagalan terapi. (Stäuble et al., 2022) 2.2 Prediksi dan Pencegahan Efek Samping Obat (ESO) Pendekatan farmakogenomik dapat mengurangi potensi risiko terjadinya ESO yang merupakan salah satu penyebab meningkatnya morbiditas dan mortalitas. (Akhideno et al., 2018) Berdasarkan laporan ESO global., terdapat sekitar 15 juta kasus yang dilaporkan sejak tahun 1957 hingga 2018. Diperkirakan lebih dari 50% total kasus tersebut dapat dicegah. (Tagne et al., 2023). Variabilitas respons obat antarindividu merupakan salah satu faktor yang dapat berkontribusi terhadap kejadian ESO. (Kalyani et al., 2017) Pendekatan farmakogenomik dapat dilakukan pada beberapa obat yang beredar di Indonesia berdasarkan panduan yang direkomendasikan oleh The Clinical Pharmacogenomics Implementation Consortium (CPIC) 2021 (CPIC, 01 Jun 2022) pada Tabel 1.
8 Tabel 1. Daftar Contoh Obat dan Potensi Dampak Negatif yang Dapat Dilakukan Penyesuaian Dosis Berdasarkan Panduan CPIC. Obat Gen Alel/Fenotipe Dampak Negatif Referensi alopurinol HLA-B *58:01 alel positif Stevens-Johnson Syndrome (SJS), Toxic Epidermal Necrolysis (TEN) Wang et al., 2019 azatioprin TPMT dan/atau NUDT15 intermediate atau poor metabolizer toksisitas sumsum tulang, intoleransi saluran cerna Relling et al., 2018 efavirenz CYP2B6 poor metabolizer hepatotoksik Desta et al., 2019 fluorourasil DPYD intermediate atau poor metabolizer toksisitas saluran cerna, hematologi, handfoot syndrome Dean et al., 2021 kapesitabin DPYD intermediate atau poor metabolizer toksisitas gastrointestinal., hematologi Dean et al., 2020 karbamazepin HLA-A HLA-A: *31:01 alel positif mild rash Maculopapular Exanthema (MPE), Hypersensitivity Syndrome (HSS), SJS, TEN Jeiziner et al., 2021 HLA-B HLA-B: *15:02 alel positif (dominan untuk populasi Indonesia dan Asia Tenggara) SJS, TEN klopidogrel CYP2C19 *1, *2, *3 intermediate metabolizer dan poor metabolizer efek terapi tidak tercapai karena tidak terjadi aktivasi obat sehingga dapat menyebabkan kejadian kardiovaskular dan serebrovaskular yang serius Lee et al., 2022
9 Obat Gen Alel/Fenotipe Dampak Negatif Referensi CYP2C19 *17 ultra-rapid metabolizer perdarahan kodein CYP2D6 ultra-rapid metabolizer dizziness atau sakit kepala ringan, mual, muntah, mulut kering, pandangan kabur, gatal, ruam, depresi napas dan susunan saraf pusat Crews et al., 2021 okskarbazepin HLA-B *15:02 alel positif Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS), SJS Jeiziner et al., 2021 selekoksib CYP2C9 poor metabolizer perdarahan saluran cerna Theken et al., 2020 simvastatin SLCO1B1 521 TC or 521 CC (intermediate atau poor function transporters) miopati Turongkaravee et al., 2021 sitalopram CYP2C19 poor metabolizer mual, muntah, mengantuk. Petry et al., 2019 tramadol CYP2D6 ultra-rapid metabolizer mual, muntah, depresi napas Frost et al., 2019 warfarin CYP2C9 intermediate atau poor metabolizer perdarahan Asiimwe et al., 2022 2.3 Optimalisasi Dosis Dosis obat merupakan faktor penting yang memengaruhi keluaran klinis. Dosis optimal ditentukan dengan mempertimbangkan variabilitas farmakokinetik dan farmakodinamik, karakteristik penyakit, interaksi obat, dan faktor pasien seperti fungsi organ dan variasi genetik. Dosis obat suboptimal dapat menyebabkan penurunan efikasi. Sebagian besar efek samping bergantung pada dosis, sedangkan sebagian kecil terkait dengan alergi atau idiosinkrasi. (Tyson et al., 2020)
10 Penyesuaian dosis dapat dilakukan melalui cara sebagai berikut: 1) Titrasi dosis Optimalisasi dosis obat dilakukan dengan titrasi dosis dari dosis terkecil ke dosis optimal berdasarkan perbaikan klinis atau dengan melakukan therapeutic drug monitoring (TDM). 2) Dosis berdasarkan profil genetik Dosis dapat disesuaikan berdasarkan profil genetik bukti ilmiah studi farmakogenomik, misalnya dosis berdasarkan algoritme variasi thiopurine S-metiltransferase (TPMT) pada pasien leukemia limfoblastik akut. 3) Dosis berdasarkan fenotipe Jika titrasi dosis tidak memuaskan atau layak dan paparan yang diperoleh dalam subpopulasi genetik belum terbukti efektif dan aman, genotipe harus ditentukan dengan metode yang divalidasi sebelum memulai terapi. Pada sebagian besar situasi, dosis disesuaikan dengan fenotipe, misalnya berdasarkan aktivitas enzimatik. Enzim pemetabolisme utama dalam tubuh adalah sitokrom P450 (CYP450) yang memiliki varian pada satu individu atau sekelompok individu sehingga adanya polimorfisme pada gen CYP dapat menyebabkan perbedaan aktivitas metabolisme. Berdasarkan variasi genetik, aktivitas enzim dikelompokkan menjadi 4 (empat) fenotipe utama (Katzung, 2021; Malsagova et al., 2020) yaitu: 1) Poor metabolizer (PM): Pembawa alel metabolisme lambat yang menyebabkan kadar obat dalam darah meningkat. 2) Intermediate metabolizer (IM): Pembawa alel dengan metabolisme di antara lambat dan normal.
11 3) Extensive metabolizer (EM): Pembawa alel metabolisme normal. 4) Ultra-rapid metabolizer (UM): Pembawa alel metabolisme cepat yang menyebabkan kadar obat dalam darah menurun. Contoh: Di dalam tubuh, klopidogrel adalah suatu pro-drug yang harus diaktifkan terlebih dahulu oleh enzim CYP2C19. Pada fenotipe PM dan IM, kemampuan enzim ini untuk mengaktifkan klopidogrel sangat rendah sehingga efek terapi antiplatelet yang diharapkan tidak tercapai. 2.4 Peran Farmakogenomik terhadap Pembiayaan Pengobatan (Verbelen et al., 2017; Sukri et al., 2022) Penurunan efek samping obat, lama pengobatan, jumlah obat yang dikonsumsi, serta efek pada tubuh karena deteksi dini dan meningkatnya kemungkinan penyembuhan karena penggunaan obat yang tepat secara umum dapat menurunkan biaya pengobatan. Efek samping terkait faktor genetik dapat dicegah. Dokter dapat memberikan resep dengan pertimbangan informasi farmakogenomik individu untuk pemilihan obat dan penetapan dosis sehingga mengurangi risiko gagal terapi dan efek samping obat. Efek samping yang serius dan mengancam jiwa merupakan penyebab penting dari morbiditas dan mortalitas di kegawatdaruratan dan rawat inap. Biaya pengobatan efek samping merupakan beban ekonomi yang bermakna bagi pasien, masyarakat, dan negara. Pemeriksaan farmakogenomik harus didukung oleh bukti ilmiah studi farmakoekonomi dalam rangka mengurangi biaya pengobatan. Pengobatan berbasis farmakogenomik harus hemat biaya serta bermanfaat secara klinis untuk dimasukkan ke dalam pelayanan kesehatan standar. Perhitungan biaya ditentukan
12 dari perspektif studi farmakoekonomi. Jika pengobatan berdasar informasi farmakogenomik dapat mengurangi biaya dan memberikan hasil yang lebih baik, maka strategi farmakogenomik dapat diterima. Obat untuk kanker, gangguan perdarahan, penyakit menular, penyakit autoimun, serta transplantasi organ dan jaringan memerlukan biaya yang sangat tinggi dan permintaannya akan terus meningkat. Pendekatan farmakogenomik diharapkan dapat menurunkan total biaya perawatan, meningkatkan efektivitas terapi, dan menurunkan risiko efek samping. Selain harga, penetapan dosis presisi dapat memberikan keuntungan karena profil kemanjuran dan keamanan dapat ditingkatkan untuk obat yang membutuhkan individualisasi dosis.
13 BAB 3 KRITERIA OBAT YANG MEMERLUKAN PERTIMBANGAN ASPEK FARMAKOGENOMIK Farmakogenomik merupakan salah satu Indikator Sasaran Kegiatan (ISK), sebagaimana ditetapkan dalam Rencana Strategis Kementerian Kesehatan tahun 2020-2024, yang berada di bawah tanggung jawab Direktorat Jenderal Kefarmasian dan Alat Kesehatan dan dilaksanakan oleh Direktorat Pengelolaan dan Pelayanan Kefarmasian. Bila melihat pembahasan yang ada dalam Fornas sebelumnya, sebetulnya sudah dilakukan pembahasan terkait dengan farmakogenomik. Sebagai contoh dalam pengobatan kanker payudara, obat trastuzumab merupakan salah satu antibodi monoklonal yang diindikasikan untuk pasien kanker payudara dengan HER2+++ (Human Epidermal Growth Factor Receptor-2). Angka kejadiannya berkisar 20-30% dari pasien yang baru terdiagnosis. Dengan terikatnya trastuzumab pada reseptor protein HER2, obat tersebut dapat mengganggu pertumbuhan dan penyebaran sel kanker. Sebelum obat trastuzumab ini diberikan kepada pasien, jaringan tumor harus diperiksa di laboratorium patologi anatomi dengan teknik imunohistokimia atau Fluorescence In Situ Hybridization (FISH) untuk menentukan tingkat ekspresi HER2 di dalam sel kanker. (PMK No. 22 Tahun 2018) Pembahasan aspek farmakogenomik untuk usulan baru (bagi obat yang sudah maupun belum tercantum di dalam Fornas) diberlakukan untuk obat yang terbukti cost-effective, memberikan respons bervariasi pada individu dalam efek terapi (efficacy) dan keamanan (safety) akibat pengaruh faktor genomik yang sesuai dengan persetujuan dari Badan POM.
14 Kriteria pemilihan obat dengan pertimbangan aspek farmakogenomik pada Formularium Nasional mencakup 1 (satu) atau lebih kriteria di bawah ini: 1) Obat yang pemeriksaan farmakogenomiknya memberikan manfaat medis bagi individu tertentu, di mana pemeriksaan tersebut harus dilakukan sebelum pasien mendapatkan pengobatan. 2) Obat untuk penyakit berat yang keberhasilan terapinya dipengaruhi pemeriksaan farmakogenomik. 3) Obat yang dipengaruhi aspek farmakogenomik sesuai dengan hasil riset pengembangan obat tersebut (tercantum pada brosur/informasi produk BPOM). 4) Obat dengan aspek farmakogenomik yang memiliki dampak klinis bermakna pada individu tertentu, terutama yang biaya pengobatannya masih relatif tinggi. 5) Obat yang pemeriksaan farmakogenomiknya menggunakan teknologi yang tepat dan mampu laksana sesuai dengan tingkat fasilitas kesehatan dengan biaya pemeriksaan yang terjangkau. 6) Obat yang telah direkomendasikan oleh CPIC dengan kategori high dan SEAPharm (Runcharoen et al., 2021) atau kelompok kerja farmakogenomik lain yang sesuai dengan kebutuhan dan peraturan yang ada di Indonesia. 7) Obat yang telah memiliki data dan bukti rekomendasi dosis untuk penggunaan klinis, tes genotipik, dan telah digunakan untuk pengobatan berdasarkan rekomendasi oleh BPOM.
15 BAB 4 TATA LAKSANA PENERAPAN FARMAKOGENOMIK 4.1 Pemilihan Biomarker Pemeriksaan Farmakogenomik Pemeriksaan biomarker genomik merupakan pemeriksaan penunjang dari prediksi respons klinis pasien terhadap penggunaan obat sehingga dalam prakteknya evaluasi respons klinis harus menjadi pertimbangan paling utama. Pemeriksaan biomarker genomik sangat disarankan pada obat yang telah terbukti secara ilmiah berdasarkan studi randomized controlled trial (RCT) dan studi populasi, serta pemeriksaan biomarker harus dapat dilakukan di Indonesia. Tabel 2. Contoh pemeriksaan biomarker farmakogenomik pada obat yang telah tercantum di dalam Fornas (KMK No. HK.01.07/MENKES/2197/2023 tentang Fornas): No Obat Restriksi dan Pemeriksaan Biomarker 1 afatinib Untuk Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) jenis non squamous yang locally advanced atau metastatik dengan Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) exon 19 delesi atau mutasi subsitusi exon 21 (L858R dan L861Q), substitusi exon 18 (G719X), atau substitusi mutasi exon 20 (S7681), pada pasien yang belum pernah mendapatkan Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI) sebelumnya. 2 anastrozol Dapat digunakan untuk kanker payudara postmenopause dengan pemeriksaan reseptor estrogen/progesteron positif. 3 erlotinib Untuk NSCLC jenis non squamous yang locally advanced atau metastatik dengan EGFR exon 19 delesi atau mutasi subsitusi exon 21 (L858R), pada pasien yang belum pernah mendapatkan TKI sebelumnya.
16 No Obat Restriksi dan Pemeriksaan Biomarker 4 eksemestan Dapat digunakan untuk kanker payudara postmenopause, Estrogen Receptor (ER) dan/atau Progesteron Receptor (PR) positif. 5 gefitinib Untuk NSCLC jenis non squamous yang locally advanced atau metastatik dengan EGFR exon 19 delesi atau mutasi subsitusi exon 21 (L858R), pada pasien yang belum pernah mendapatkan TKI sebelumnya. 6 goserelin asetat Dapat digunakan untuk kanker payudara dengan hormonal reseptor ER dan/atau PR positif premenopause. 7 imatinib mesilat Leukemia granulositik kronik (LGK) atau Chronic Myelogenous Leukemia (CML) atau Leukimia Limfoblastik Akut (LLA) atau Acute Lympoblastic Leukemia (ALL) dengan pemeriksaan kromosom philadelphia positif atau Breakpoint Cluster Region-Abelson (BCR-ABL) gene positif. Gastro Intestinal Stromal Tumor (GIST) yang unresectable dengan hasil pemeriksaan Cluster of Differentiation (CD) 117 positif. 8 lapatinib Diberikan kombinasi dengan letrozol untuk kanker payudara metastatik dengan HER2 IHK positif 3 (+++) atau HER2 IHK positif 2 (++) dengan konfirmasi FISH atau CISH positif, pada post menopause dengan reseptor hormon positif (ER/PR positif) dan memerlukan terapi hormon. 9 letrozol Untuk kanker payudara pada post-menopause dengan reseptor ER dan/atau PR positif. 10 leuprorelin asetat Dapat digunakan untuk kanker payudara dengan hormonal reseptor ER dan/atau PR positif premenopause. 11 nilotinib Untuk kasus LGK/CML dengan hasil pemeriksaan kromosom philadelphia positif atau BCR-ABL positif. 12 rituksimab Untuk Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) dengan hasil pemeriksaaan CD20 Positif. Untuk terapi Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) dengan hasil pemeriksaan CD20 positif.
17 No Obat Restriksi dan Pemeriksaan Biomarker 13 tamoksifen Untuk kanker payudara pada pre-menopause atau post-menopause dengan reseptor ER dan/atau PR positif. 14 trastuzumab Diberikan bersama dengan kemoterapi sebagai terapi adjuvan pada pasien kanker payudara stadium dini dengan HER2 IHK positif 3 (+++) atau HER2 IHK positif 2 (++) dengan konfirmasi FISH atau CISH positif. Untuk kanker payudara metastatik dengan hasil pemeriksaan HER2 positif 3 (+++). 4.2 Indikasi Pemeriksaan Biomarker Indikasi pemeriksaan biomarker genomik dalam Formularium Nasional dapat meliputi (1) diagnosis, (2) prediksi variabilitas individu dalam merespons obat, (3) gagal terapi dan efek samping yang serius dengan kecurigaan akibat variabilitas individu. Indikasi tersebut harus mempertimbangkan evidencebased medicine (EBM) terkini dan tercantum dalam informasi obat yang ditetapkan oleh Badan POM. 4.3 Kemampuan Laboratorium Pemeriksaan Biomarker Genomik Pemeriksaan biomarker genomik merupakan pemeriksaan penunjang yang bermanfaat menentukan pengobatan yang tepat untuk pasien dalam rangka menuju kedokteran presisi. Kemampuan laboratorium pemeriksa untuk farmakogenomik berperan penting untuk memastikan data pemeriksaan yang dihasilkan berkualitas dan dapat dipertanggungjawabkan. Saat ini belum ada aturan khusus terkait dengan kompetensi untuk laboratorium yang melakukan pemeriksaan biomarker genomik.
18 4.4 Penyampaian Informasi dan Pemanfaatan Hasil Pemeriksaan Genomik Hasil dari pemeriksaan biomarker perlu disampaikan kepada tenaga kesehatan, khususnya dokter, dan pasien. Dokter perlu menyadari pentingnya data ini dan memanfaatkan hasil pemeriksaan genomik ini sebagai pertimbangan pemilihan obat yang tepat untuk pasien.
19 BAB 5 PENUTUP Dalam mendukung pelaksanaan JKN khususnya pelayanan obat, Kementerian Kesehatan berupaya untuk menjamin ketersediaan, keterjangkauan, dan aksesibilitas terhadap obat, salah satunya melalui penyusunan Formularium Nasional (Fornas) yang digunakan sebagai acuan dalam pelayanan kesehatan di seluruh fasilitas kesehatan, baik fasilitas kesehatan tingkat pertama maupun fasilitas kesehatan rujukan tingkat lanjutan. Dalam mewujudkan visi, misi, tujuan, dan sasaran strategis, Kementerian Kesehatan berkomitmen melakukan transformasi kesehatan dalam 6 (enam) pilar transformasi penopang kesehatan Indonesia, salah satunya pilar transformasi teknologi kesehatan. Fornas masuk ke dalam kegiatan prioritas dengan indikator sasaran program yang perlu dicapai, sebagaimana dituangkan dalam Rencana Strategis Kementerian Kesehatan yaitu “Jumlah keputusan pemilihan obat dalam Fornas yang dilakukan berbasis farmakogenomik”. Fornas merupakan bagian yang tidak terpisahkan dalam sistem tata kelola obat. Pemilihan obat yang tepat meliputi kesesuaian karakteristik obat dengan penyakit dan karakteristik individu. Kesesuaian karakteristik obat baik dalam hal farmakokinetik maupun farmakodinamik dengan karakteristik individu melibatkan farmakogenomik. Dengan adanya pedoman ini, diharapkan dapat meningkatkan rasionalitas penggunaan obat bagi individu dan/atau populasi, meningkatkan efikasi, keamanan, dan cost-effectiveness penggunaan obat dengan memanfaatkan pengetahuan farmakogenomik, serta menjadi acuan penerapan farmakogenomik dalam penyusunan Formularium Nasional.
20 DAFTAR PUSTAKA Akhideno, P., Fasipe, O., Isah, A., Owhin, O. 2018. Economic burden, impact, and consequence of adverse drug reactions among medical inpatients in clinical practice. J Clin Sci [Internet]. 15(4):186. Available from: http://www.jcsjournal.org/text.asp?2018/15/4/186/246769 Asiimwe, I.G., Pirmohamed, M. 2022. Ethnic Diversity and Warfarin Pharmacogenomics. Pharmacol. doi: 10.3389/fphar.2022.866058. eCollection 2022. PMID: 35444556 Ayati, N., Afzali, M., Hasanzad, M., Kebriaeezadeh, A., Rajabzadeh, A., and Nikfara S. 2021. Pharmacogenomics Implementation and Hurdles to Overcome; In the Context of a Developing Country. Iran J Pharm Res. 20(4): 92–106. doi: 10.22037/ijpr.2021.114899.15091 Barbarino J.M., Whirl-Carrillo M., Altman R. B., Klein T.E. 2018. PharmGKB: A worldwide resource for pharmacogenomic information. Wiley interdiscip Rev Syst Biol Med. 10:e1417. Chumnumwat S., L.Z.H., Sukasem C., Winther M.D., Capule F.R., Abdul Hamid A.A.A.T., et al. 2019. Southeast Asian Pharmacogenomics Research Network (SEAPharm): Current Status and Perspectives. Public Health Genom. 22 (3-4), 132– 139. Collins, F.S., Doudna, J.A., Lander, E.S., and Rotimi, C.N. 2021. Human Molecular Genetics and Genomics - Important
21 Advances and Exciting Possibilities. N Engl J Med; 384:1-4. doi: 10.1056/NEJMp2030694 Crews, K.R., Monte, A.A., Huddart, R., Caudle, K.E., et al., 2021. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for CYP2D6, OPRM1, and COMT Genotypes and Select Opioid Therapy. Clin Pharmacol Ther. 110(4):888-896. doi: 10.1002/cpt.2149. Dean, L., Kane, M. 2020. Capecitabine Therapy and DPYD Genotype. National Center for Biotechnology Information (US). Dean, L., Kane, M. 2021. Fluorouracil Therapy and DPYD Genotype. National Center for Biotechnology Information (US). Deneer V.H. M., van Schaik R. H. N. 2013. Evidence based drug dosing and pharmacotherapeutic recommendations per genotype. Methods Mol Biol. 2013:1015:345-54. Desta, Z., Gammal., R.S., Gong, L, et al. 2019. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2B6 and Efavirenz-containing Antiretroviral Therapy. Clin Pharmacol Ther.; 106(4): 726–733. doi:10.1002/cpt.1477 Frost, D.A., Soric, M.M., Kaiser, R., Neugebauer, R.E. 2019. Efficacy of Tramadol for Pain Management in Patients Receiving Strong Cytochrome P450 2D6 Inhibitors. Pharmacotherapy. 39(6):724–729
22 Grant, M., Hill, D.S. 2016. Improving outcomes through personalised medicine. The National Health Service (NHS) of England. Jeiziner, C., Wernli, U., Suter, K., Hersberger, K.E., Schwabedissen, H.E.M. 2021. HLA-associated adverse drug reactions – scoping review. Clin Transl Sci. 14:1648–1658. doi: 10.1111/cts.13062. Kalyani, S.S.A., Srihitha, P. 2017. An Epidemiological Study on Adverse Drug Reaction in Indian Population: Meta-Analysis. Int J Pharm Clin Res [Internet]. 9(10):654–9. Katzung, B.G., & Vanderah, T.W. (Eds.). 2021. Basic & Clinical Pharmacology, 15e. McGraw Hill. Keputusan Menteri Kesehatan Republik Indonesia Nomor HK.01.07/Menkes/2197/2023 tentang Formularium Nasional. Lee, C.R., Luzum, J.A., Sangkuhl, K., Gammal, R.S., Sabatine, M.S., et.al. 2022. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for CYP2C19 Genotype and Clopidogrel Therapy. Clin Pharmacol Ther. 112:959-967. doi: 10.1002/cpt.2526 Malsagova, K.A., Butkova, T.V., Kopylov, A.T., Izotov, A.A., Potoldykova, N.V., et.al. 2020. Pharmacogenetic Testing: A Tool for Personalized Drug Therapy Optimization. Pharmaceutics 12:1240. Permenkes Nomor 22 Tahun 2018 tentang Petunjuk Teknis Restriksi Penggunaan Obat Trastuzumab untuk Kanker Payudara Metastasik pada Pelayanan Jaminan Kesehatan Nasional
23 Petry, N., Lupu, R., Gohar, A., Larson, E.A.,Peterson, C., et al. 2019. CYP2C19 genotype, physician prescribing pattern, and risk for long QT on serotonin selective reuptake inhibitors. Pharmacogenomics. 2019 Apr; 20(5): 343–351. doi: 10.2217/pgs-2018-0156 Relling, M.V., Schwab, M., Carrillo, M.W., Suarez-Kurtz, G., Pui C.H., et al. 2018. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for thiopurine dosing based on TPMT and NUDT15 genotypes. Supplement v3.0 Roden, D.M., Driest, S.L.V. 2023. Pharmacogenetics and pharmacogenomics. Brunton L.L., & Knollmann B.C.(Eds.), Goodman & Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 14e. McGraw Hill. Runcharoen, C., Fukunaga, K., Sensorn, I., Iemwimangsa, N., Klumsathian, S., et al. 2021. Prevalence of pharmacogenomic variants in 100 pharmacogenes among Southeast Asian populations under the collaboration of the Southeast Asian Pharmacogenomics Research Network (SEAPharm). Hum Genome Var, 8(1), 7. https://doi.org/10.1038/s41439-021- 00135-z Stäuble, C.K., Jeiziner, C., Bollinger, A., Wiss, F.M., Hatzinger, M., et al. 2022. A Guide to a Pharmacist-Led Pharmacogenetic Testing and Counselling Service in an Interprofessional Healthcare Setting. Pharmacy 10:86. https://doi.org/10.3390/pharmacy10040086 Shukla, R. 2020. Pharmacogenomics: Overview, Applications, and Recent Developments. doi: 10.5772/intechopen.93737
24 Sukri, A., Salleh, M.Z., Masimirembwa, C., and Teh, L.K. 2022. A systematic review on the cost-effectiveness of pharmacogenomics in developing countries: implementation challenges. Pharmacogenomics J. Vol. 22, p.147–159. Swen J.J., Nijenhuis M., De Boer A., Grandia L., Maitland-van der Zee A., et al. 2011. Pharmacogenetics: from bench to byte— an update of guidelines. Clin. Pharmacol. Ther. 89, 662–673. Swen J.J., Wilting I., Goede A.D., Grandia L., Mulder H., et al. 2008. Pharmacogenetics: from bench to byte. Clin. Pharmacol. Ther. 83, 781–787. Tagne, J.F., Yakob R.A., Dang, T.H., Mcdonald, R., Wickramasinghe, N. 2023. Reporting, Monitoring, and Handling of Adverse Drug Reactions in Australia: Scoping Review. JMIR Public Health Surveill 9:e40080. doi:10.2196/40080 TanKoi W.C., Leow P. C., Teo Y.Y. 2018. Applications of pharmacogenomics in regulatory science: a product life cycle review. Pharmacogenomics J. 18(3):359-366. The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guidelines. https://cpicpgx.org/guidelines/ Theken, K.N., Lee, C.R., Gong, L., Caudle, K.E., Formea, C.M., et. al. 2020. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2C9 and Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs. Clin Pharmacol Ther. 108(2): 191– 200. doi:10.1002/cpt.1830 Turongkaravee, S., Jittikoon, J., Lukkunaprasit, T., Sangroongruangsri, S., Chaikledkaew, S., et. al. 2021. A systematic review and meta-analysis of genotype-based and
25 individualized data analysis of SLCO1B1 gene and statininduced myopathy. Pharmacogenomics J. 21(3): 296–307. doi: 10.1038/s41397-021-00208-w Tyson, R.J., Park, C.C., Powell, J.R., Patterson, J.H., Weiner, D., et. al. 2020. Precision Dosing Priority Criteria: Drug, Disease, and Patient Population Variables. Front Pharmacol. 11:420. Verbelen, M., Weale, M.E., Lewis, C.M. 2017. Cost-effectiveness of pharmacogenetic-guided treatment: are we there yet? Pharmacogenomics J. 17(5):395-402. doi: 10.1038/tpj.2017.21. Epub 2017. Wang, F., Ma, Z., Wu, X., and Liu, L. 2019. Allopurinol-induced toxic epidermal necrolysis featuring almost 60% skin detachment. Medicine (Baltimore); 98(25): e16078. Published online 2019 Jun 21. doi: 10.1097/MD.0000000000016078