วัณโรคดื้อยาไอโซไนอาซิด เเนวทางปฏิบัติจากองค์การอนามัยโลก ปี 2018

Isoบnทiazคidว-rาeมsiกstaา้ nวtหTนub้าeทrcาuงloวsชิis:าWกาHรO T/reaRtmeecnet nGutidaeldinevsa2n01c8es Worawat Chumpangern, et al.

วณั โรคดอื้ ยาไอโซไนอาซิด: แนวทางปฏิบตั จิ ากองคก์ ารอนามัยโลก ปี 2018

วรวฒั น์ จำ� ปาเงนิ , วิภา รชี ัยพชิ ิตกุล
หนว่ ยโรคระบบทางเดนิ หายใจและเวชบำ� บดั วกิ ฤต, ภาควชิ าอายรุ ศาสตร,์ คณะแพทยศาสตร์ มหาวทิ ยาลยั ขอนแกน่ จ.ขอนแกน่ 40002

Isoniazid-resistant Tuberculosis: WHO Treatment Guidelines 2018

Worawat Chumpangern, Wipa Reechaipichitkul
Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Department of Medicine, Faculty of Medicine, Khon Kaen
University, Khon Kaen 40002, Thailand

บทคัดย่อ

ปญั หาวณั โรคด้ือยาไอโซไนอาซิดท่ีเพ่ิมมากขน้ึ ท�ำให้การรกั ษาวณั โรคได้ผลไมด่ ี ในปี ค.ศ. 2018 องคก์ ารอนามยั
โลกได้ออกค�ำแนะน�ำเก่ียวกับการรักษาวัณโรคดื้อยาไอโซไนอาซิด และต้องไม่ด้ือต่อไรแฟมพิซิน หรือเรียกช่ือย่อว่า
isoniazid resistant-TB (Hr-TB) ยาสูตรแรกท่ีแนะน�ำ คือ ไรแฟมพิซิน อีแทมบูทอลและไพราซินาไมด์ และ
ลโี วฟลอกซาซินให้นาน 6 เดือน ในกรณีทใ่ี ชล้ ีโวฟลอกซาซินไมไ่ ด้ ให้ใช้สตู รทางเลือก คอื ไรแฟมพซิ นิ อแี ทมบทู อล
และไพราซนิ าไมดใ์ ห้นาน 6 เดือน นอกจากน้ันไมแ่ นะน�ำให้ใช้สเตรปโตมัยซนิ หรือยาชนดิ ฉีดรว่ มด้วยในสูตรการรกั ษา
ทั้งนกี้ ารให้สูตรการรกั ษาที่เหมาะสมต้งั แต่แรกจะท�ำใหผ้ ลการรกั ษาไดผ้ ลสำ� เรจ็ และลดการกลับเปน็ ซ้ำ�

วารสารอายุรศาสตร์ มหาวทิ ยาลัยขอนแกน่ 2561:2:1-9.
คำ� ส�ำคญั : วัณโรคดื้อยา, วัณโรคด้ือยาไอโซไนอาซดิ , องคก์ ารอนามยั โลก

Abstract

Isoniazid-resistant tuberculosis (Hr-TB), defined as isoniazid-resistant and rifampicin-susceptible
tuberculosis, is leading to poor treatment outcome. In 2018, World Health Organization has recently
launched treatment guidelines for Hr-TB. Treatment consisting of rifampicin, ethambutol, pyrazinamide
and levofloxacin is recommended for duration of 6 months as the first line regimen for Hr-TB. If
levofloxacin is unable to use for any reason, the alternative regimen is the combination of rifampicin,
ethambutol and pyrazinamide for duration of 6 months. Furthermore, it is not recommended to add
streptomycin or other injectable agents to the treatment regimen. The crucial perspective of tuberculosis
treatment is a proper regimen initiation for good treatment outcome and reduction in relapse.

KKUJM 2018;2:1-9.
Key words: drug-resistant tuberculosis, isoniazid resistant-TB, World Health Organization

* ผู้รับผิดชอบบทความ: ศ.พญ.วิภา รีชัยพิชิตกุล หน่วยโรคระบบทางเดินหายใจและเวชบ�ำบัดวิกฤต, ภาควิชาอายุรศาสตร์, คณะแพทยศาสตร์
มหาวทิ ยาลัยขอนแก่น จ.ขอนแก่น 40002
แหลง่ เงนิ ทุนสนับสนุน: ไมม่ ี
ผลประโยชนข์ ัดกัน: ไม่มี

KKU Journal of Medicine 1
Vol. 4 No. 2 April - June 2018

วัณโรคดอ้ื ยาไอโซไนอาซดิ : แนวทางปฏิบัติจากองค์การอนามัยโลก ปี 2018 วรวัฒน์ จ�ำปาเงิน และคณะ

บทน�ำ การรักษาวัณโรคดื้อยาท่ีมีอยู่เดิม โดยมีค�ำนิยามที่ส�ำคัญ
ดงั ตอ่ ไปน3้ี
วณั โรคเปน็ ปญั หาสาธารณสขุ ทส่ี ำ� คญั ในระดบั โลก และ
ปจั จบุ นั ปญั หาวณั โรคเชอื้ ดอื้ ยาเปน็ ปญั หาทที่ า้ ทาย องคก์ าร Isoniazid-resistant tuberculosis (Hr-TB) หมายถงึ
อนามัยโลกคาดการณ์ว่าท่ัวโลกมีผู้ป่วยวัณโรคด้ือยาหลาย เชอ้ื Mycobacterium tuberculosis ทดี่ อื้ ตอ่ ยา isoniazid
ขนาน (multidrug resistant-TB, MDR-TB) ซึ่งหมายถึง แตย่ ังไวต่อยา rifampicin
เชอ้ื ดอื้ ตอ่ ยา isoniazid (INH, H) และยา rifampicin (RIF, R)
พบประมาณร้อยละ 4.1 ในกลมุ่ ผู้ป่วยวณั โรครายใหม่ และ Poly-resistant tuberculosis หมายถงึ เชือ้ วณั โรคด้อื
ร้อยละ 19 ในกลุ่มผู้ป่วยวัณโรครักษาซ้�ำ จากข้อมูลจาก ตอ่ ยารกั ษาวัณโรคแนวท่ีหนึง่ (first-line drugs) อยา่ งนอ้ ย
องค์การอนามัยโลกใน ปี ค.ศ. 2014 พบว่าผลการรักษา หนง่ึ ขนานขน้ึ ไป โดยไมร่ วมการดือ้ ต่อยาทง้ั isoniazid และ
ผู้ป่วยวัณโรคดื้อยาหลายขนานได้ผลไม่ค่อยดี โดยมีเพียง rifampicin
รอ้ ยละ 54 ทรี่ กั ษาไดผ้ ลสำ� เรจ็ และมผี ปู้ ว่ ยเสยี ชวี ติ ถงึ รอ้ ยละ
16 สำ� หรบั ในประเทศไทย คาดการณว์ า่ มผี ปู้ ว่ ยวณั โรคดอ้ื ยา Drug-susceptibility testing (DST) หมายถึง
หลายขนานร้อยละ 2.2 ในกลุ่มผู้ป่วยวัณโรครายใหม่ และ การทดสอบความไวของเชอ้ื วณั โรคตอ่ ยา โดยอาจจะเปน็ การ
รอ้ ยละ 24 ในกลมุ่ ผู้ป่วยวัณโรครกั ษาซำ�้ และเปน็ ทนี่ ่าสนใจ เพาะเชื้อและทดสอบความไวของเช้ือต่อยา (phenotypic
ว่าอุบัติการณ์ของผู้ป่วยวัณโรคดื้อยาหลายขนานใน DST) หรอื การตรวจหาการกลายพนั ธุ์ทก่ี ่อใหเ้ กิดการดือ้ ยา
ประเทศไทยมแี นวโนม้ เพมิ่ ขนึ้ อยา่ งตอ่ เนอื่ งประมาณรอ้ ยละ ด้วยวิธี molecular method (genotypic DST)
5 ตอ่ ปีในกลุ่มผปู้ ว่ ยวณั โรครายใหม่ และรอ้ ยละ 3 ต่อปีใน
กลุม่ ผู้ป่วยวณั โรครักษาซำ�้ 1 จากการศกึ ษา meta-analysis Previously treated case หมายถงึ ผู้ป่วยวณั โรคที่ได้
พบว่าผู้ป่วย isoniazid-resistant tuberculosis (Hr-TB) รบั ยารกั ษาวณั โรคมานานมากกวา่ หนง่ึ เดอื นขนึ้ ไป ในกรณนี ้ี
ซึ่งหมายถึงการติดเช้ือท่ีด้ือต่อยา isoniazid แต่เช้ือยังไว จะถอื รวมผปู้ ว่ ยทไ่ี ดร้ บั ยารกั ษาวณั โรคแนวทหี่ นง่ึ และไดร้ บั
ตอ่ ยา rifampicin ถา้ ไดร้ บั การรกั ษาดว้ ยสตู รยารกั ษาวณั โรค ยากลมุ่ fluoroquinolones หรอื ยาวณั โรคชนดิ ฉดี อยา่ งอน่ื
รายใหม่ คือ 2HRZE/4HR พบว่ามีโอกาสเกิดการติดเช้ือ รว่ มดว้ ย
multidrug resistant-TB ในภายหลงั (acquired MDR-TB)
สูงถึงร้อยละ 12 ในขณะที่ในกลุ่มที่ยังไวต่อยา isoniazid New case หมายถงึ ผปู้ ว่ ยวณั โรคทเี่ พง่ิ ไดร้ บั การวนิ จิ ฉยั
เกดิ acquired MDR-TB เพยี งรอ้ ยละ 0.8 นอกจากนผ้ี ลการ และขึ้นทะเบียน โดยที่ไม่เคยได้รับยารักษาใดๆ หรือก�ำลัง
รักษาในกลุ่มท่ีดื้อยา isoniazid ยังได้ผลไม่ดี โดยในกลุ่มที่ ได้รบั ยารักษาวัณโรคมานานนอ้ ยกวา่ หนง่ึ เดอื น
ดอื้ ยา isoniazid พบอตั ราการรกั ษาลม้ เหลวรอ้ ยละ 11 และ
อัตราการกลับเป็นซ้�ำร้อยละ 10 ขณะท่ีกลุ่มท่ีไวต่อยา ความชกุ และลกั ษณะทางคลนิ กิ ของผปู้ ว่ ย isoniazid-
isoniazid พบอัตราการรักษาล้มเหลวเพียงร้อยละ 1 และ resistant tuberculosis (Hr-TB)
อตั ราการกลบั เปน็ ซำ้� รอ้ ยละ 52ดงั นน้ั ปญั หาวณั โรคเชอื้ ดอ้ื ยา
isoniazid จงึ มคี วามส�ำคัญมากขนึ้ โดยเฉพาะการเลอื กสตู ร ปี ค.ศ. 2017 องค์การอนามัยโลกรายงานผูป้ ่วย Hr-TB
ยาท่ีเหมาะสมในกรณีที่สงสัยหรือทราบตั้งแต่แรกว่าติดเชื้อ เฉลี่ยท่ัวโลกประมาณร้อยละ 8.5 เปน็ ผปู้ ่วยรายใหม่ร้อยละ
วัณโรคดื้อยา isoniazid ทั้งนี้ เพ่ือท�ำให้ผลการรักษาได้ผล 7.3 และผู้ป่วยกลุ่มท่ีรักษาซ้�ำร้อยละ 141 ในประเทศไทย
ส�ำเร็จ ลดการกลบั เปน็ ซ�ำ้ และลดโอกาสการเกิดการตดิ เช้อื จากข้อมลู จากการเฝ้าระวังวัณโรคดื้อยา ปี ค.ศ. 2012 ถึง
วณั โรคดอ้ื ยาหลายขนานในภายหลงั องค์การอนามยั โลกได้ ปี ค.ศ. 2013 ของสำ� นักวัณโรค กรมควบคมุ โรค กระทรวง
ออกคำ� แนะนำ� การรกั ษา isoniazid-resistant tuberculosis สาธารณสุข4 พบว่ามีอัตราของวัณโรคเช้ือดื้อยา isoniazid
(Hr-TB) ในปี ค.ศ. 2018 มาเป็นฉบับเสริมค�ำแนะน�ำ ไมว่ า่ จะพบรว่ มกบั การดอ้ื ยาตวั อน่ื หรอื ไม่ (any H-resistance)
ในกลุ่มผู้ป่วยรายใหม่ร้อยละ 12.2 และกลุ่มผู้ป่วยรักษาซ�้ำ
ถงึ รอ้ ยละ 29.9 สว่ นกลมุ่ ทดี่ อ้ื isoniazid ตวั เดยี ว (isoniazid
mono-resistance) พบร้อยละ 6.8 ในกลุ่มผู้ป่วยทั้งหมด
โดยพบรอ้ ยละ 6.5 ในกลุม่ ผ้ปู ่วยรายใหม่ และรอ้ ยละ 9.6
ในกลุ่มผู้ป่วยรักษาซ้�ำ มีการศึกษา retrospective study

2 วารสารอายุรศาสตร์ มหาวิทยาลยั ขอนแกน่
ปที ่ี 4 ฉบบั ท่ี 2 เมษายน - มถิ นุ ายน 2561

Isoniazid-resistant Tuberculosis: WHO Treatment Guidelines 2018 Worawat Chumpangern, et al.

ทีโ่ รงพยาบาลศิริราชระหวา่ งปี ค.ศ. 2009 ถงึ ปี ค.ศ. 2011 จะมเี พยี ง isoniazid และ rifampicin ที่ใหผ้ ลทดสอบความ
พบอัตราสว่ นของ isoniazid mono-resistance ในผ้ปู ว่ ยท่ี ไวของเชื้อต่อยาท่ีมีความน่าเช่ือถือสูง ในขณะที่ผลทดสอบ
ผลเพาะเช้ือข้ึน M. tuberculosis เท่ากับร้อยละ 5.7 ซึ่ง ความไวของเชือ้ ตอ่ ยา ethambutol, pyrazinamide และ
ใกลเ้ คยี งกบั การสำ� รวจระดบั ประเทศ โดยในกลมุ่ isoniazid streptomycin มคี วามนา่ เชอ่ื ถอื นอ้ ยกวา่ และมคี วามแมน่ ยำ�
mono-resistance มีอัตราส่วนของผู้ท่ีเคยรักษาวัณโรคมา ในการตรวจซำ้� ต่�ำกวา่ จงึ ควรแปลผลดว้ ยความระมดั ระวงั 9
ก่อนร้อยละ 85
ดังนั้นการตรวจทาง molecular method หรือ
จากข้อมูลในปัจจุบัน ยังไม่มีหลักฐานแสดงให้เห็นว่า genotypic DST จงึ เขา้ มามบี ทบาทในการชว่ ยวนิ จิ ฉยั Hr-TB
ผู้ป่วย Hr-TB มีลักษณะทางคลินกิ ได้แก่ อาการไอ นำ้� หนัก เช่น second generation GenoType® MTBDRplus
ลด ไอออกเลือด หอบเหนื่อย และเหง่ือออกตอนกลางคืน ซ่ึงเป็นการตรวจโดยใช้ line probe assay (LPA) ท�ำให้
มคี วามแตกตา่ งจากผปู้ ว่ ย drug-susceptible tuberculosis5.6 สามารถตรวจหาการกลายพันธุ์ท่ีท�ำให้ดื้อต่อยา isoniazid
ปัจจัยเสี่ยงท่ีมีหลักฐานว่าสัมพันธ์กับการเกิด Hr-TB คือ และ rifampicin ของเชอื้ วณั โรคได้ การดือ้ ต่อยา isoniazid
การไดร้ บั การรกั ษา latent TB infection (LTBI) มากอ่ น แต่ สว่ นใหญพ่ บการกลายพนั ธข์ุ อง katG และ inhA โดยท่ี katG
ยงั ไมม่ หี ลักฐานวา่ การติดเชอื้ HIV เปน็ ปัจจยั เส่ยี งท่ีสมั พันธ์ เปน็ ตำ� แหนง่ ทกี่ ำ� หนดการสรา้ งเอนไซม์ catalase peroxidase
กับการติดเชอ้ื Hr-TB เพมิ่ มากขนึ้ 6,7,8 การตรวจเสมหะด้วย เพอื่ เปลย่ี น isoniazid จาก pro-drug ให้เปน็ active form
การย้อม acid fast staining แล้วพบ acid fast bacilli การกลายพนั ธข์ุ อง katG จะสมั พนั ธก์ บั high level resistance
(AFB) เป็นผลบวกหรือลบไม่ได้ท�ำนายโอกาสการติดเชื้อ นั่นคือ มากกว่าร้อยละ 1 ของเชื้อด้ือต่อ 1 ไมโครกรัม/
Hr-TB สว่ นการเอกซเรยป์ อดแลว้ พบวา่ มโี พรงแผล (cavitary มลิ ลลิ ติ ร ของ isoniazid สว่ น inhA เปน็ ตำ� แหนง่ ทเ่ี กย่ี วขอ้ ง
lesion) ผลการศกึ ษายงั ขดั แย้งกันวา่ มโี อกาสพบใน Hr-TB กับการสังเคราะห์ mycolic acid ซ่ึงเป็นต�ำแหน่งท่ี
มากกวา่ กลมุ่ ทตี่ ดิ เชอ้ื drug susceptible tuberculosis6,7,8 isoniazid มาออกฤทธ์ิ ถ้ามีการกลายพันธุ์ของ inhA
โดยสรุป ยังไม่มีลักษณะทางคลินิกหรือการตรวจทาง จะสมั พนั ธก์ บั low level resistance นนั่ คอื มากกวา่ รอ้ ยละ
ห้องปฏิบัตกิ ารใด ทีช่ ว่ ยทำ� นายโอกาสการติดเช้อื Hr-TB 1 ของเชื้อด้ือต่อ 0.2 ไมโครกรัม/มิลลิลิตร แต่ยังไวต่อ
1 ไมโครกรัม/มิลลิลิตร ของ isoniazid ซ่ึงในกลุ่ม low
การวนิ ิจฉยั isoniazid-resistant tuberculosis level resistance น้ี ยังสามารถพจิ ารณาใช้ isoniazid ใน
(Hr-TB) ขนาดที่สูงข้ึนในการรักษาได้ นอกจากน้ียังพบว่า การพบ
การกลายพนั ธท์ุ ต่ี ำ� แหนง่ inhA สมั พนั ธก์ บั การดอ้ื ยาขา้ มกลมุ่
มาตรฐาน (gold standard) ของการวินิจฉัย Hr-TB กับ ethionamide และ prothionamide เนือ่ งจากยาออก
ยังเป็นการเพาะเชื้อและทดสอบความไวของเช้ือต่อยา ฤทธ์ิในต�ำแหน่งเดียวกนั 10,11
(phenotypic DST) แต่มีขอ้ จ�ำกดั เน่อื งจากเช้อื วัณโรคเปน็
เชอ้ื ท่ีโตชา้ หากใช้ solid culture media ใช้เวลา 9 ถงึ 12 ประสิทธิภาพในการใช้ second generation
สปั ดาห์ และถา้ ใช้ liquid culture media จะใชเ้ วลา 3 ถึง GenoType® MTBDRplus ในการวินิจฉัย Hr-TB จากการ
5 สัปดาห์ ดังน้ันในกลุ่มผู้ป่วยวัณโรครายใหม่จะได้สูตรยา ทำ� meta-analysis เปรยี บเทยี บระหวา่ งการตรวจ second
มาตรฐานมากอ่ นทจี่ ะทราบผลเพาะเชอื้ และความไวของเชอ้ื generation GenoType® MTBDRplus จากเสมหะโดยตรง
ต่อยา ในผู้ป่วยบางรายอาจจะได้รับการรักษาที่พ้นช่วง กับการตรวจมาตรฐานคือ phenotypic DST พบว่า
intensive phase และเข้าสู่ช่วง maintenance phase มี pooled sensitivity ร้อยละ 95.4 ส่วน pooled
ดงั นนั้ ถา้ มเี ชอื้ ทด่ี อ้ื ตอ่ ยา isoniazid อาจจะมโี อกาสไดร้ บั ยา specificity ร้อยละ 98.812 การศึกษาในประเทศไทยในปี
ที่มีประสิทธิภาพเพียงขนานเดียวในช่วง maintenance ค.ศ. 2008 โดยใช้ GenoType® MTBDRplus เพอื่ ตรวจหา
phase คอื rifampicin ขอ้ จำ� กดั อกี ประการของ phenotypic เชอ้ื วณั โรคดอ้ื ยา isoniazid และ rifampicin เปรยี บเทยี บกบั
DST คอื ในกลมุ่ ยารกั ษาวณั โรคแนวทห่ี นงึ่ (first-line drugs) วิธมี าตรฐาน คอื mycobacterial growth indicator tube

KKU Journal of Medicine 3
Vol. 4 No. 2 April - June 2018

วณั โรคดอื้ ยาไอโซไนอาซิด: แนวทางปฏิบตั ิจากองค์การอนามยั โลก ปี 2018 วรวัฒน์ จ�ำปาเงิน และคณะ

for antimycobacterial susceptibility testing (MGIT การรักษา isoniazid-resistant tuberculosis
AST) ซง่ึ เปน็ liquid culture media พบวา่ มคี วามไวในการ (Hr-TB)
วินิจฉัยวณั โรคดือ้ ยา isoniazid ที่ร้อยละ 95.3 และมคี วาม
จ�ำเพาะร้อยละ 100 โดยท่ีต�ำแหน่งการกลายพันธุ์ท่ีพบ ข้อมูลการรักษา Hr-TB มีค่อนข้างจ�ำกัด เน่ืองจาก
ประมาณร้อยละ 80 อยู่ที่ katG mutation นอกจากนั้น randomized controlled trials คุณภาพสงู มนี ้อย สูตรยา
ยงั พบวา่ GenoType® MTBDRplus ใช้เวลา 5 วันในการ ทใ่ี ชม้ หี ลากหลาย และการรายงานผลการรกั ษา (treatment
ไดผ้ ลการตรวจ ขณะที่ MGIT AST ใชเ้ วลา 25 วัน13 outcomes) มคี วามแตกตา่ งกนั กอ่ นหนา้ นม้ี คี ำ� แนะนำ� จาก
องค์การอนามัยโลกใน ปี ค.ศ. 2010 ในการรักษาผู้ป่วย
องค์การอนามัยโลกได้ออกค�ำแนะน�ำในการใช้ วัณโรครายใหม่ในพ้ืนท่ีท่ีมีความชุกของวัณโรคดื้อยา
molecular line probe assays (LPA) ตง้ั แต่ ปี ค.ศ. 2008 isoniazid สูงและไม่สามารถท�ำ DST ได้ ให้ empirical
ในผปู้ ว่ ยทผี่ ลยอ้ มสที นกรดของเสมหะเปน็ ผลบวก (positive treatment ด้วย isoniazid, rifampizin, pyrazinamide
sputum AFB smear) หรอื ยอ้ มพบเชอื้ หลงั จากผลเพาะเชอื้ และ ethambutol นาน 2 เดอื นและตามด้วย isoniazid,
ขน้ึ (positive AFB smear from culture) ซง่ึ ใชไ้ ดท้ งั้ ผปู้ ว่ ย rifampicin และ ethambutol ต่ออีก 4 เดือน
วัณโรคปอดและวัณโรคนอกปอด โดยเฉพาะเม่ือสงสัยว่า (2HRZE/4HRE)15 ตอ่ มามคี ำ� แนะนำ� จากองคก์ ารอนามยั โลก
ผู้ป่วยติดเชื้อวัณโรคดื้อยา เช่น มีประวัติสัมผัสใกล้ชิดกับ ใน ปี ค.ศ. 2014 เก่ียวกับการรักษา isoniazid mono-
ผู้ป่วยวัณโรคดื้อยา หรือผู้ป่วยวัณโรคกลับเป็นซ�้ำ แต่ไม่ resistance ทไ่ี ม่ด้ือตอ่ rifampicin ซ่งึ ทราบจากผลการทำ�
แนะนำ� ใหใ้ ช้ LPA ในกล่มุ ทผี่ ลย้อมสีทนกรดของเสมหะเปน็ DST โดยให้ใช้ rifampicin, pyrazinamide และ
ผลลบ (negative sputum AFB smear) อย่างไรก็ตาม ethambutol นานอย่างนอ้ ย 6-9 เดือน (6-9 RZE) และ
การเพาะเช้ือและการทกสอบความไวของเช้ือต่อยายังคง ความเห็นจากผู้เช่ียวชาญบางท่านแนะน�ำว่าอาจพิจารณา
เป็นการส่งตรวจท่ีถือว่าเป็นมาตรฐาน ไม่สามารถทดแทน เพ่ิม fluoroquinolones ร่วมด้วยในสูตรยา ถ้าเป็น
ด้วยการตรวจด้วย LPA เพียงอย่างเดียว ดังนั้น ยังต้องท�ำ poly-resistance ได้แก่ ถ้าด้ือต่อยา isoniazid และ
conventional phenotypic DST ในกรณที ส่ี งสยั เชอื้ วณั โรค ethambutol สตู รยาทแี่ นะนำ� คอื rifampicin, pyrazinamide
ดื้อยา isoniazid ถึงแม้ว่าผล LPA จะเปน็ ลบ12 และ fluoroquinolones นาน 9-12 เดือน (9-12RZFQ)
และถ้าด้ือต่อยาทั้ง isoniazid, ethambutol และ
Isoniazid จะถูกก�ำจัดออกจากร่างกายด้วย arylamine pyrazinamide สูตรยาท่ีแนะน�ำคือ rifampicin,
N-acetyltransferase type 2 (NAT2) ซึ่งมี genetic fluoroquinolones และ ethionamide รว่ มกบั ยาวัณโรค
polymorphism สามารถจำ� แนกเป็น rapid acetylators, แนวทสี่ องชนดิ ฉดี ในชว่ ง 2 ถงึ 3 เดอื นแรก ใหย้ านานทง้ั หมด
intermediate acetylators และ slow acetylators ดงั นน้ั อย่างน้อย 18 เดือน ท่ีส�ำคัญคือถ้ามีเชื้อวัณโรคดื้อยา
การใหย้ ารกั ษา isoniazid ในขนาดยาที่เทา่ กัน จะพบวา่ ใน isoniazid ตอ้ งตรวจว่าเชื้อดอ้ื ยา rifampicin ร่วมดว้ ยหรือ
กลมุ่ ผปู้ ว่ ยทเ่ี ปน็ slow acetylators จะมรี ะดบั ยา isoniazid ไม่ด้วยวิธี molecular method คือ Xpert MTB/RIF
ในเลือดสงู จงึ มโี อกาสเกิดผลขา้ งเคยี ง เชน่ drug-induced กอ่ นเรมิ่ ใหก้ ารรกั ษา และตรวจซำ�้ ทเี่ ดอื นท่ี 2 และ 3 ถา้ ตรวจ
hepatotoxicity ได้สูงข้ึนจากการใช้ยา ในทางตรงกันข้าม พบวา่ มกี ารดอื้ ยา rifampicin ร่วมดว้ ย ให้เปลยี่ นไปใช้สตู ร
กลมุ่ ผปู้ ว่ ยทเี่ ปน็ rapid acetylators จะมีโอกาสเกดิ ผลการ การรักษา MDR-TB ทันที9 ร่วมกับส่งเพาะเชื้อและ
รักษาล้มเหลวมากกว่า เนื่องจากมีระดับยา isoniazid ทำ� phenotypic DST ตอ่ ยารกั ษาวณั โรคแนวทหี่ นงึ่ และแนว
ในเลือดต�่ำ ในอนาคตการตรวจ alleles เพ่ือจ�ำแนก ท่สี อง9 นอกจากนย้ี งั มคี �ำแนะน�ำจาก NICE ใน ปี ค.ศ. 2016
acetylators activity อาจจะเข้ามามีบทบาทในการเลือก เกยี่ วกบั การรกั ษา isoniazid mono-resistance โดยทไี่ มด่ อื้
ขนาดยา Isoniazid ท่เี หมาะสมในผู้ปว่ ยแตล่ ะราย14 ต่อยา rifampicin โดยสูตรยาท่ีแนะน�ำคือ rifampicin,
pyrazinamide และ ethambutol นาน 2 เดอื น ตามด้วย

4 วารสารอายุรศาสตร์ มหาวทิ ยาลยั ขอนแกน่
ปที ่ี 4 ฉบบั ท่ี 2 เมษายน - มถิ นุ ายน 2561

Isoniazid-resistant Tuberculosis: WHO Treatment Guidelines 2018 Worawat Chumpangern, et al.

rifampicin และ ethambutol ตอ่ อกี 7 เดอื น หรอื 10 เดอื น รายใหม่พบร้อยละ 1 สูตรยารักษาวัณโรคซำ�้ พบร้อยละ 0.3
ในกรณีทม่ี รี อยโรคมาก (2RZE/7-10RE)16 และสูตรยา 6-9REZ พบร้อยละ 0.1 และเมือ่ เปรยี บเทียบ
ระหว่างกลุ่มผู้ป่วยท่ีติดเชื้อที่ด้ือและไวต่อยา isoniazid
มี meta-analysis ตีพิมพ์ใน Lancet infectious พบว่าโอกาสเกดิ acquired drug resistance มโี อกาสเกิด
disease ปี ค.ศ. 2017 เก่ยี วกับผลการรักษาผปู้ ่วยวณั โรค มากกวา่ อยา่ งมนี ยั สำ� คญั ทางสถติ เิ มอื่ ใชส้ ตู รยารกั ษาวณั โรค
เฉพาะในปอดท่ีติดเช้ือ any isoniazid-resistance และ ซ้�ำในกลมุ่ ผูป้ ว่ ย isoniazid-resistant TB ในขณะทโี่ อกาส
ไม่ด้ือต่อ rifampicin ด้วยยารักษาวัณโรคแนวท่ีหนึ่ง เกดิ acquired drug resistance ไม่แตกตา่ งกันเมือ่ ใช้สูตร
(first-line drugs) ตามสูตรท่ีแนะน�ำในแนวทางปฏิบัติเดิม ยา 6-9REZ ไมว่ า่ ผปู้ ว่ ยจะตดิ เชอ้ื ทดี่ อ้ื หรอื ไวตอ่ ยา isoniazid
มผี ปู้ ว่ ย 3,744 ราย (รอ้ ยละ 16.4) ทเ่ี ปน็ isoniazid-resistant กล่าวโดยสรุปจาก meta-analysis น้ีแสดงให้เห็นว่า
TB และ 19,012 รายทเ่ี ป็น drug-sensitive TB จากการ ในเวชปฏิบัติจริง ถ้าใช้ยาตามค�ำแนะน�ำเดิมขององค์การ
ศึกษาพบว่าผูป้ ว่ ยในกลุ่ม isoniazid-resistant TB มีอตั รา อนามัยโลกโดยไมท่ ราบผลความไวของเช้อื ต่อยา isoniazid
การรักษาล้มเหลวถ้าใช้สูตรยารักษาวัณโรครายใหม่ คือ ถ้าผู้ปว่ ยติดเชื้อท่ดี อ้ื ตอ่ ยา isoniazid จะมีโอกาสเกิดผลการ
2HRZE/4HR ร้อยละ 11 ถ้าใช้สูตรยารักษาวัณโรคซ�้ำ คือ รักษาล้มเหลวสูงด้วยสูตรยารักษาวัณโรครายใหม่ คือ
2HRZES/1HREZ/5HRZE ร้อยละ 6 และถ้าใช้สูตรยา 2HRZE/4HR แตจ่ ะมโี อกาสเกดิ ผลการรกั ษาลม้ เหลวตำ�่ ถา้ ใช้
6-9REZ ร้อยละ 1 จะเห็นได้ว่าผู้ป่วยในกลุ่ม isoniazid- สตู รยา 6-9RZE นอกจากนนั้ การใช้สูตรยา 6-9RZE ยังลด
resistant TB การใชส้ ตู รยา 6-9REZ มโี อกาสเกิดการรกั ษา โอกาสการเกิด acquired drug resistance ในผู้ป่วย
ล้มเหลวต่�ำกว่าอย่างมีนัยส�ำคัญทางสถิติ (p=0.007) ท่ีตดิ เชือ้ วัณโรคท่ีดือ้ ตอ่ ยา isoniazid อกี ดว้ ย2
เมื่อเทียบกับสูตรยารักษาวัณโรครายใหม่หรือสูตรยารักษา
วัณโรคซ้ำ� ส่วนอัตราการกลบั เปน็ ซ้�ำ (relapse) ในผ้ปู ่วยท่ี อีกการศึกษาซ่ึงเป็น systematic review และ
เป็น isoniazid-resistant TB ถา้ ใชส้ ตู รยารักษาวัณโรคราย network meta-analysis ตีพมิ พฺ์ใน Thorax ปี ค.ศ. 2016
ใหม่อยู่ที่ร้อยละ 10 สูตรยารักษาวัณโรคซ้�ำอยู่ที่ร้อยละ 5 โดยรวบรวม randomized controlled trials ที่ศึกษา
และสตู รยา 6-9RZE อยทู่ ่รี อ้ ยละ 7 ซึง่ มคี วามแตกตา่ งกัน เกยี่ วกบั การรกั ษาผปู้ ว่ ย isoniazid-resistant tuberculosis
อย่างมีนัยส�ำคัญทางสถิติระหว่างกลุ่มท่ีได้รับสูตรยารักษา ซ่งึ มีสูตรการรักษาท่ีหลากหลาย น�ำมาจำ� แนกสตู รการรกั ษา
วัณโรครายใหม่และสูตรยารักษาวัณโรคซ้�ำ (p=0.002) แต่ เปน็ กลุ่มตามเงือ่ นไขดังน้ี 1) สูตรยามยี า rifampicin (RIF)
ไม่มีความแตกต่างกันอย่างมีนัยส�ำคัญทางสถิติระหว่างสูตร อยดู่ ว้ ยหรอื ไม่ 2) มจี ำ� นวนยาทยี่ งั ใชไ้ ดผ้ ล (effective drugs,
ยา 6-9RZE และกลุ่มที่ได้รับสูตรยารักษาวัณโรครายใหม่ ED) รวมกนั มากกวา่ หรอื เทา่ กบั 3 ขนาน (ED>3) ใน 4 เดอื น
ในขณะท่กี ลมุ่ ผูป้ ว่ ย isoniazid susceptible TB อัตราการ แรกของการรกั ษาหรือไม่ 3) ในเดอื นท่ี 6 ของการรกั ษามียา
รักษาล้มเหลวถ้าใช้สูตรยารักษาวัณโรครายใหม่พบเพียง ขนานอนื่ ทเี่ ปน็ effective drugs ทใี่ หร้ ว่ มกบั ยา rifampicin
ร้อยละ 2 ถ้าใช้สูตรยารักษาวัณโรคซ้�ำพบร้อยละ 1 และ (protective drugs, Pr) หรอื ไม่ (Pr6) 4) ระยะเวลาในการ
ถา้ ใชส้ ตู รยา 6-9REZ พบรอ้ ยละ 1 อตั ราการเกดิ วณั โรคกลบั รกั ษาทงั้ หมดนานมากกวา่ 6 เดอื นหรอื ไม่ (D>6m) โดยวดั ผล
เป็นซ้�ำ (relapse) ถ้าใช้สูตรยารักษาวัณโรครายใหม่พบ การศึกษาเป็น composite negative outcomes ได้แก่
ร้อยละ 5 ถ้าใช้สูตรยาวัณโรคซ�้ำพบร้อยละ 5 และสูตรยา เสยี ชีวิต รักษาล้มเหลว และการกลับมาเปน็ ซ�ำ้ โดยใชส้ ูตร
6-9REZ พบรอ้ ยละ 6 และทน่ี า่ สนใจคอื โอกาสเกดิ acquired ยาทม่ี ยี า rifampicin ในสตู รการรกั ษา (rifampicin containing
drug resistance ในผู้ป่วยกลุ่ม isoniazid-resistant TB regimen), มี effective drugs น้อยกว่า 3 ขนานใน 4
เมอื่ ใชส้ ตู รยารกั ษาวณั โรครายใหมพ่ บรอ้ ยละ 8 สตู รยารกั ษา เดอื นแรก, ทเ่ี ดอื นที่ 6 มยี าทเ่ี ปน็ effective drugs ทใี่ หร้ ว่ ม
วณั โรคซำ�้ พบรอ้ ยละ 1 และสตู รยา 6-9REZ พบเพยี งรอ้ ยละ กับยา rifampicin, และระยะเวลาในการรักษานานเท่ากับ
0.3 ในขณะที่การเกดิ acquired drug resistance ในกลุ่ม 6 เดือน (RIF ED<3 Pr6 D=6m) เป็นสูตรยามาตรฐาน
isoniazid-susceptible TB เมื่อใช้สูตรยารักษาวัณโรค (baseline regimen) ทใี่ ชเ้ ปรยี บเทยี บกบั สตู รยาอนื่ ซง่ึ สตู ร

KKU Journal of Medicine 5
Vol. 4 No. 2 April - June 2018

วัณโรคดอื้ ยาไอโซไนอาซิด: แนวทางปฏิบัตจิ ากองค์การอนามยั โลก ปี 2018 วรวฒั น์ จ�ำปาเงิน และคณะ

ยาดังกล่าว (RIF ED<3 Pr6 D=6m) ก็คือสูตรท่ีแนะน�ำ เกิดการติดเชื้อ MDR-TB ที่เกิดข้ึนตามมาในภายหลัง
ส�ำหรับผู้ป่วยวัณโรครายใหม่ของ WHO ปี ค.ศ. 2010 (adjusted OR 0.1; 95% CI 0.01-1.2) โดยชนิดของ
ในพื้นท่ีท่ีมีความชุกของวัณโรคดื้อยา isoniazid สูง fluoroquinolone ที่แนะน�ำให้ใช้ในสูตรการรักษา Hr-TB
(2HRZE/4HRE) จากการศกึ ษานพี้ บวา่ สตู รการรกั ษาทใ่ี หผ้ ล คือ levofloxacin18,19 เน่อื งจาก มี safety profile สงู เมอื่
ดีท่ีสุด คือ สูตรยาท่ีมียา rifampicin ในสูตรการรักษา เปรียบเทียบกับ fluoroquinolones ตัวอื่นๆ ซ่ึงพบผล
(rifampicin containing regimen), มี effective drugs ขา้ งเคยี งได้มากกวา่ ไดแ้ ก่ prolonged QT-interval หรือ
มากกว่าหรือเทา่ กบั 3 ขนานใน 4 เดือนแรก, ทเ่ี ดือนที่ 6 hypo/hyperglycemia, การศึกษาเก่ียวกับสูตรการรักษา
มยี าทเ่ี ปน็ effective drugs ทใี่ หร้ ว่ มกบั ยา rifampicin, และ Hr-TB ทม่ี ี fluoroquinolone ในสตู รการรกั ษา สว่ นใหญใ่ ช้
ระยะเวลาในการรกั ษานานมากกวา่ 6 เดอื น (RIF ED>3 Pr6 ยา levofloxacin, นอกจากนน้ั levofloxacin มปี ญั หา drug
D>6m) โดยจะลดโอกาสเกิด composite negative interactions กับยาอื่นน้อยเมื่อเปรียบเทียบกับ
outcomes ร้อยละ 70 (OR 0.31; 95% CI 0.12-0.81) moxifloxacin ตวั อยา่ งเชน่ เมื่อให้ moxifloxacin รว่ มกบั
ส่วนสูตรการรักษาท่ีแนะนำ� ใน NICE ปี ค.ศ. 2016 มีโอกาส rifampicin จะท�ำให้ระดับยาในเลือดของ moxifloxacin
เกิด composite negative outcomes ไม่แตกต่างจาก ลดลงอย่างมาก ซึ่งปัญหา drug interactions ดังกล่าว
baseline regimen (OR 1.01; 95% CI 0.39-2.62) โดยสรปุ ไมพ่ บเมื่อใช้ levofloxacin รว่ มกบั rifampicin
การศึกษานไ้ี ด้ออกมาแย้งคำ� แนะนำ� เดิมของ WHO ปี ค.ศ.
2010 และแสดงข้อมูลว่าการเพิ่มระยะเวลารักษาที่มี 2. การรักษาด้วย rifampicin, ethambutol และ
rifampicin รวมเกนิ กวา่ 6 เดอื น และเพม่ิ effective drugs pyrazinamide นาน 6 เดือน (6(H)REZ) ได้ผลการรกั ษา
ให้มากกวา่ 3 ขนานในชว่ งแรกอย่างนอ้ ย 4 เดอื น น่าจะให้ ส�ำเร็จสูงกว่าการรักษานานมากกว่า 6 เดือน (>6(H)REZ)
ผลการรักษา isoniazid-resistant tuberculosis ที่ดขี ึ้น17 อตั ราการรกั ษาสำ� เรจ็ อยทู่ ร่ี อ้ ยละ 96.9 และ 91.8 ตามลำ� ดบั
(adjusted OR 2.4; 95% CI 1.0-5.5) โดยสูตรยาจะมีหรอื
คำ� แนะนำ� การรกั ษา isoniazid-resistant tuberculosis ไม่มี isoniazid รว่ มด้วยไม่ไดท้ ำ� ให้ผลการรักษาแตกต่างกัน
(Hr-TB) ของ WHO ปี ค.ศ. 2018 ที่ออกมาในต้นปีน้ี
โดยใช้ข้อมูลจากการท�ำ individual-patient data (IPD) 3. การให้ streptomycin ร่วมด้วยในสูตรการรักษา
meta-analysis โดยรวบรวม randomized controlled เพอื่ ลดระยะเวลาของการให้ pyrazinamide นั้นไม่แนะน�ำ
trials หรอื cohorts studies ทม่ี ี Hr-TB subjects มากกวา่ เนือ่ งจาก พบวา่ ผลการรักษาแย่ลง โดยพบวา่ การรักษาดว้ ย
20 ราย ตง้ั แตป่ ี 1990 ถงึ 2016 ไดข้ อ้ มลู ผปู้ ว่ ย Hr-TB 5,418 rifampicin และ ethambutol โดยอาจจะมี isoniazid
รายจาก 33 ฐานข้อมลู ท่ัวโลก สรปุ ผลจากการศกึ ษาพบว่า3 ร่วมด้วย นานมากกว่าหรือเท่ากับ 6 เดือน ร่วมกับการให้
pyrazinamide และ streptomycin รว่ มดว้ ยใน 3 เดอื นแรก
1. การเพม่ิ fluoroquinolones ในสตู ร (H)REZ และ (>6 (H)RE + 3Z +3S) ไดผ้ ลการรกั ษาสำ� เรจ็ ตำ�่ กวา่ การรกั ษา
ให้การรักษานานมากกว่าหรือเท่ากับ 6 เดือนให้ผลรักษา ด้วย rifampicin, ethambutol และ pyrazinamide
ส�ำเร็จสูงกว่าสูตร (H)REZ ท่ีให้การรักษานานมากกว่าหรือ นานมากกว่าหรือเท่ากับ 6 เดือน (>6(H)REZ) อัตราการ
เท่ากับ 6 เดือนอย่างมีนัยส�ำคัญทางสถิติ อัตราการรักษา รักษาส�ำเร็จอยู่ที่ร้อยละ 83.4 และ 92.8 ตามล�ำดับ
สำ� เรจ็ อยูท่ ร่ี ้อยละ 97.6 และ 92.8 ตามล�ำดับ (adjusted (adjusted OR 0.4; 95% CI 0.2-0.7)
OR 2.8; 95% CI 1.1-7.3) โดยระยะเวลาของการให้
fluoroquinolones ร่วมด้วยในสูตร (H)REZ ประมาณ 6 จากข้อมูลดังกล่าว การรักษา Hr-TB ที่แนะน�ำจาก
เดอื น สตู รยาท่มี ีหรอื ไมม่ ี isoniazid รว่ มด้วยไมไ่ ด้ท�ำใหผ้ ล องคก์ ารอนามัยโลก ปี ค.ศ. 2018 มีดงั น3้ี
การรกั ษาแตกตา่ งกนั การใชส้ ตู รยาทมี่ ี fluoroquinolones
ร่วมด้วยในสูตร (H)REZ พบว่ามีแนวโน้มลดอัตราการ 1. ผปู้ ่วยท่ีวนิ จิ ฉัย Hr-TB ทกุ ราย ตอ้ งได้รบั การตรวจ
เสียชีวติ (adjusted OR 0.4; 95% CI 0.2-1.1) และลดการ ยนื ยนั ว่าเช้ือยังไวตอ่ rifampicin และไม่ด้ือต่อ fluoroqui-
nolones ซง่ึ อาจจะตรวจโดย genotypic หรอื phenotypic
DST กอ่ นเรม่ิ ใหก้ ารรกั ษา และถา้ เปน็ ไปได้ ตรวจวา่ ไมด่ อื้ ตอ่

6 วารสารอายรุ ศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น
ปที ่ี 4 ฉบบั ท่ี 2 เมษายน - มถิ นุ ายน 2561

Isoniazid-resistant Tuberculosis: WHO Treatment Guidelines 2018 Worawat Chumpangern, et al.

pyrazinamide สูตรยาที่แนะน�ำให้ใช้ในการรักษาคือ 5. ในกรณีทีผ่ ู้ป่วยติดเชอื้ Hr-TB สูตรยา 6(H)REZLfx
rifampicin, ethambutol, pyrazinamide, และ จะเป็นสูตรแรกท่ีแนะน�ำให้เลือกใช้ ในกรณีท่ีผู้ป่วย
levofloxacin นาน 6 เดือน (6REZLfx) รว่ มกบั สง่ เพาะเชื้อ ไมส่ ามารถรบั ยาสตู รนไ้ี ด้ ซง่ึ ไดแ้ กผ่ ปู้ ว่ ยดงั ตอ่ ไปน้ี คอื ผปู้ ว่ ย
และทำ� phenotypic DST ตอ่ first-line และ second-line ที่ยังไม่ทราบผลว่าเชื้อดื้อต่อยา rifampicin หรือผลตรวจ
anti-TB drugs Xpert MTB/RIF ได้ผล indeterminate/error results,
ผู้ป่วยที่ทราบผลหรือสงสัยว่าเชื้อด้ือต่อยา levofloxacin,
2. เนอ่ื งจากมี fixed-dose combination (FDC) ของ ผู้ป่วยที่ไม่สามารถรับประทานยา fluoroquinolones,
ยา 4 ขนาน คอื HREZ แตไ่ ม่มี fixed-dose combination ผู้ป่วยที่มีผลการตรวจว่ามี prolonged QTc interval,
(FDC) ของยา 3 ขนาน คอื REZ ดังนนั้ สามารถพิจารณาให้ หญิงต้ังครรภ์หรือให้นมบุตร (อย่างไรก็ตามหญิงต้ังครรภ์
FDC ของ HREZ ร่วมกับ levofloxacin นาน 6 เดือน หรือให้นมบุตรไม่ถือว่าเปน็ absolute contraindication)
(6HREZLfx) เพอื่ ให้ compliance ในการรบั ประทานยาดขี นึ้ ในกรณีที่ผปู้ ่วยไมส่ ามารถใช้ fluoroquinolone ในสูตรยา
และลดปัญหาท่ีผปู้ ่วยเลือกรบั ประทานยาเพียงบางขนาน ดงั ทก่ี ลา่ วถงึ ขา้ งตน้ ไมแ่ นะนำ� ใหใ้ ช้ injectable agents หรอื
second-line anti-TB drugs แทน levofloxacin ในสตู ร
3. ไม่แนะนำ� ให้ empirical treatment ด้วยสูตรยา ยา ดงั นน้ั สตู รยาทางเลอื กอกี สตู รของการรกั ษาผปู้ ว่ ย Hr-TB
รักษา Hr-TB จนกว่าจะทราบผลตรวจทางห้องปฎิบัติการ คอื 6(H)REZ
ยืนยันว่าเช้ือดื้อต่อ isoniazid และยังไวต่อ rifampicin
เช่น ผู้ที่สัมผัสใกล้ชิดกับผู้ป่วย Hr-TB อย่างไรก็ตาม 6. ในกรณีทผี่ ้ปู ่วยติดเชื้อ Hr-TB และมปี ัญหาเชื้อด้อื
ในกรณีท่ีผู้ป่วยได้รับสูตรยารักษา Hr-TB เม่ือผลตรวจทาง ตอ่ ยา pyrazinamide ร่วมด้วย ใน guideline นไี้ มม่ สี ตู รยา
ห้องปฎิบัติการกลับมาว่าเช้ือยังไวต่อ isoniazid ให้หยุดยา แนะนำ� ทช่ี ดั เจน ดงั นนั้ ควรใชส้ ตู รยาปรบั ตามผลความไวของ
levofloxacin และให้การรักษาด้วยสูตรยา 2HRZE/4HR เชื้อต่อยาให้เหมาะสมกับผู้ป่วยแต่ละราย (individualized
ในทางตรงกันข้าม ถ้าผู้ป่วยได้เร่ิมสูตรการรักษาด้วย regimen)
2HRZE/4HR แลว้ มาทราบภายหลงั วา่ ตดิ เชอื้ Hr-TB ใหต้ รวจ
ยืนยันอีกครั้งว่าเชื้อยังไวต่อ rifampicin และไม่ดื้อต่อ 7. ในทที่ ่ีสามารถตรวจ molecular method ท�ำให้
fluoroquinolones ดว้ ย molecular method แล้วเรมิ่ ให้ ทราบว่าการที่เชือ้ ดอ้ื ยา isoniazid เกดิ จากการกลายพนั ธุ์ท่ี
สตู รยา 6(H)REZLfx ดงั นน้ั ถา้ ผปู้ ว่ ยอยใู่ นชว่ ง maintenance ต�ำแหนง่ ใด เช่น katG หรอื inhA รวมถงึ การตรวจ NAT2
phase จำ� เปน็ ตอ้ งใสย่ า ethambotol และ pyrazinamide gene polymorphism ของผู้ป่วย เพ่อื ท�ำให้ทราบว่าผปู้ ว่ ย
กลับเข้าไปใหม่ในสูตรการรักษา และให้ levofloxacin แต่ละรายมี host acetylator ต่อยา isoniazid อย่างไร
ร่วมดว้ ย เพ่ือให้ได้รบั สูตรยาเป็น 6(H)REZLfx จะทำ� ใหม้ ปี ระโยชนใ์ นการเลอื กใชส้ ตู รยาทเี่ หมาะสม รวมถงึ
การใช้ขนาดยา isoniazid ในผู้ปว่ ยแตล่ ะรายไดเ้ หมาะสม
4. ในผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัย Hr-TB หลังได้รับ
การรักษาด้วยยา HRZE ให้ตรวจยืนยันว่าเชื้อยังไวต่อ 8. ในกรณีท่ีผู้ป่วยติดเช้ือ Hr-TB และเชื้อยังไวต่อ
rifampicin และไม่ดื้อต่อ fluoroquinolones ให้เริ่มการ rifampicin ไม่แนะน�ำให้ใช้ยาฉีด streptomycin หรือยา
รกั ษาดว้ ย (H)REZLfx โดยระยะเวลาในการรกั ษาตอ้ งได้ Lfx ชนิดฉีดขนานอ่ืนๆ เข้าไปในสูตรการรักษา เน่ืองจากให้ผล
ในสูตรยา 6 เดือน และยา HRZE อาจจะได้รับนานเกิน การรกั ษาทไี่ มด่ ี นนั่ คอื ไมแ่ นะนำ� ใหใ้ ช้ (H)REZS ในการรกั ษา
6 เดือน อย่างไรก็ตาม ถ้าทราบผลว่าผู้ป่วยติดเช้ือ Hr-TB
คอ่ นขา้ งช้า เช่นในเดือนที่ 5 ของการรักษา ซงึ่ อยู่ในชว่ งของ 9. ในกรณีท่ีผู้ป่วยติดเช้ือ Hr-TB และตรวจพบว่า
maintenance phase การตัดสินใจในการรักษาขึ้นกับ เช้ือดื้อต่อ rifampicin ให้ใช้สูตรยารักษาแบบ MDR-TB
อาการทางคลินิกของผู้ป่วยในขณะนั้นและผลการตรวจทาง regimen รว่ มกบั สง่ เพาะเช้อื และทำ� phenotypic DST ต่อ
หอ้ งปฎบิ ตั กิ าร วา่ ผปู้ ว่ ยจำ� เปน็ ตอ้ งไดร้ บั สตู รยา 6(H)REZLfx first-line และ second-line anti-TB drugs
หรือไม่
10. อาจพิจารณาให้ยานานมากกว่า 6 เดือน ในการ
รกั ษา Hr-TB ถ้าผปู้ ่วยเป็น extensive cavitary disease

KKU Journal of Medicine 7
Vol. 4 No. 2 April - June 2018

วัณโรคดอ้ื ยาไอโซไนอาซดิ : แนวทางปฏิบตั ิจากองค์การอนามยั โลก ปี 2018 วรวฒั น์ จ�ำปาเงิน และคณะ

หรอื ผปู้ ว่ ยตอบสนองตอ่ การรกั ษาชา้ คอื delayed sputum 2. Gegia M, Winters N, Benedetti A, van Soolingen
conversion อย่างไรก็ตาม ต้องตรวจดูว่าผู้ป่วยเกิดปัญหา D, Menzies D. Treatment of isoniazid-resistant
เชอ้ื ดอื้ ตอ่ ยา rifampicin รวมถงึ ดอื้ ตอ่ ยา fluoroquinolone tuberculosis with first-line drugs: a systematic
และ pyrazinamide ในระหว่างการรกั ษาหรอื ไม่ ซึง่ จำ� เป็น review and meta-analysis. Lancet Infect Dis
ตอ้ งปรบั สตู รยาเปน็ สูตรยาอนื่ ท่ีเหมาะสม 2017;17:223-34.

11. ตดิ ตามผปู้ ว่ ยใหร้ บั ประทานยาสมำ�่ เสมอ เนอ่ื งจาก 3. WHO treatment guidelines for isoniazid-resistant
สูตรการรกั ษาไม่มี intensive phase และ maintenance tuberculosis: supplement to the WHO treatment
phase การจดั ส่งยาสตู รการรักษา Hr-TB จงึ ไมซ่ ับซอ้ น คือ guidelines for drug-resistant tuberculosis.
ใหส้ ูตรยาเดยี วตลอดการรกั ษา และถ้าใหย้ าในรปู FDC ของ Geneva: World Health Organization; 2018.
HREZ ร่วมกับ Lfx จะช่วยลดคา่ ยาในการรกั ษาลงประมาณ
ครงึ่ หนงึ่ เมอื่ เปรยี บเทยี บกบั การใหย้ าทไี่ มใ่ ช่ FDC ของ HREZ 4. ส�ำนักวัณโรค. ข้อมูลการเฝา้ ระวังการดื้อยาวัณโรคของ
รว่ มกบั Lfx ประเทศไทย ครง้ั ที่ 4 ปี พ.ศ. 2555-2556.

12. การติดตามการรักษาทั้งอาการทางคลินิก 5. Chierakul N, Saengthongpinij V, Foongladda S.
เอกซเรย์ปอด การตรวจเสมหะ เชน่ เดยี วกบั การรกั ษาผูป้ ว่ ย Clinical features and outcomes of isoniazid
drug-susceptible TB ถ้าผู้ป่วยอาการทางคลินิกและ mono-resistant pulmonary tuberculosis. J Med
เอกซเรย์ปอดไม่ดีขึ้นในเดือนท่ี 2 ของการรักษา ร่วมกับ Assoc Thai 2014;97 (Suppl 3):S86-90.
ยังตรวจเสมหะพบ positive AFB smear และ/หรือ
เพาะเช้อื ขน้ึ M. tuberculosis แสดงวา่ ผ้ปู ว่ ยไมต่ อบสนอง 6. Cattamanchi A, Dantes RB, Metcalfe JZ, et al.
ต่อการรักษา ต้องกลับมาประเมินว่าผู้ป่วยรับประทานยา Clinical characteristics and treatment outcomes
สมำ�่ เสมอหรอื ไม่ หรอื เกดิ ปญั หาเชอ้ื ดอื้ ยามากขน้ึ จำ� เปน็ ตอ้ ง of patients with isoniazid-monoresistant
ส่ง DST ต่อยา rifampicin รวมถึงยา fluoroquinolone tuberculosis. Clin Infect Dis 2009;48:179-85.
และ pyrazinamide รว่ มกบั สง่ เพาะเชอ้ื และทำ� phenotypic
DST ต่อ first-line และ second-line anti-TB drugs 7. Forssbohm M, Loddenkemper R, Rieder HL.
เพ่อื ปรับเปลยี่ นสูตรยาให้เหมาะสม โดยหา้ มให้ยา 1 ขนาน Isoniazid resistance among tuberculosis patients
เพมิ่ เขา้ ไปในสตู รยาเดิมโดยทีย่ ังไมท่ ราบผล DST by birth cohort in Germany. Int J Tuberc Lung
Dis 2003;7:973-9.
13. ติดตามผลข้างเคียงท่ีอาจจะเกิดจากการใช้ยา
เนื่องจากจ�ำเป็นต้องใช้ pyrazinamide นาน ถ้าเป็นไปได้ 8. Hoopes AJ, Kammerer JS, Harrington TA, Ijaz K,
ให้ตรวจ AST หรือ SGOT ทกุ เดือนระหว่างการรกั ษา แต่ใน Armstrong LR. Isoniazid-monoresistant
ทท่ี ีม่ ที รัพยากรจำ� กัด อาจตรวจ AST หรอื SGOT ทุกเดอื น tuberculosis in the United States, 1993 to 2003.
ระหว่างการรักษาเฉพาะผู้ป่วยท่ีมปี จั จัยเส่ียง เชน่ ผู้ปว่ ยทมี่ ี Arch Intern Med 2008;168:1984-92.
viral hepatitis co-infection หรือผู้ป่วยท่ีดื่มสุราเรื้อรัง
ส่วน ethambutol ต้องค�ำนวณขนาดยาให้ถูกต้อง 9. Companion handbook to the WHO guidelines
และติดตามเรื่องตาบอดสี เน่ืองจากอาจท�ำให้เกิด optic for the programmatic management of drug-
neuritis ได้ resistant tuberculosis. Geneva: World Health
Organization; 2014.
เอกสารอา้ งอิง
10. Bollela VR, Namburete EI, Feliciano CS,
1. Global tuberculosis report 2017. Geneva: World Macheque D, Harrison LH, Caminero JA.
Health Organization; 2017. Detection of katG and inhA mutations to guide
isoniazid and ethionamide use for drug-resistant
tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2016;20:1099-
104.

8 วารสารอายรุ ศาสตร์ มหาวิทยาลยั ขอนแกน่
ปที ่ี 4 ฉบบั ท่ี 2 เมษายน - มถิ นุ ายน 2561

Isoniazid-resistant Tuberculosis: WHO Treatment Guidelines 2018 Worawat Chumpangern, et al.

11. Kambli P, Ajbani K, Sadani M, et al. Defining 15. Treatment of tuberculosis: guidelines: World
multidrug-resistant tuberculosis: correlating Health Organization; 2010.
GenoType MTBDRplus assay results with minimum
inhibitory concentrations. Diagn Microbiol Infect 16. Tuberculosis: prevention, diagnosis, management
Dis 2015;82:49-53. and service organisation. National Institute for
Health and Care Excellence: Clinical Guidelines.
12. The use of molecular line probe assays for the 2016.
detection of resistance to isoniazid and rifampicin
[WHO/HTM/TB/2016.12] Geneva: World Health 17. Stagg HR, Harris RJ, Hatherell HA, et al. What are
Organization; 2016. the most efficacious treatment regimens for
isoniazid-resistant tuberculosis? A systematic
13. Anek-Vorapong R, Sinthuwattanawibool C, review and network meta-analysis. Thorax
Podewils LJ, et al. Validation of the GenoType 2016;71:940-9.
MTBDRplus assay for detection of MDR-TB in a
public health laboratory in Thailand. BMC Infect 18. Zignol M, Dean AS, Alikhanova N, et al.
Dis 2010;10:123. Population-based resistance of Mycobacterium
tuberculosis isolates to pyrazinamide and
14. Azuma J, Ohno M, Kubota R, et al. NAT2 fluoroquinolones: results from a multicountry
genotype guided regimen reduces isoniazid- surveillance project. Lancet Infect Dis 2016;16:
induced liver injury and early treatment failure 1185-92.
in the 6-month four-drug standard treatment
of tuberculosis: a randomized controlled trial 19. Ramachandran G, Hemanth Kumar AK,
for pharmacogenetics-based therapy. Eur J Clin Srinivasan R, et al. Effect of rifampicin and
Pharmacol 2013;69:1091-101. isoniazid on the steady state pharmacokinetics
of moxifloxacin. Indian J Med Res 2012;136:979-84.

KKU Journal of Medicine 9
Vol. 4 No. 2 April - June 2018