§ç Lª Th¨ng - §inh §oµn Long
dµng nÕu xö lý nucleosome víi enzym H3
trypsin (lo¹i protease nµy c¾t protein ngay
sau c¸c axit amin tÝch ®iÖn d−¬ng). Trypsin H3
dÔ dµng c¾t ®−îc phÇn ®u«i cña histon H4
nh−ng kh«ng thÓ c¾t ®−îc miÒn cuén xo¾n
chÆt (nh− miÒn gÊp nÕp). §u«i N kh«ng
ph¶i lµ vïng thiÕt yÕu cho sù liªn kÕt gi÷a
ADN lâi víi octamer histon. Thay vµo ®ã,
vai trß quan träng h¬n cña nã cã lÏ lµ tham
gia ®iÒu hßa biÓu hiÖn c¸c gen qua sù biÕn
®æi cÊu tróc nucleosome. Nh÷ng biÕn ®æi ®ã
bao gåm c¸c qu¸ tr×nh phosphoryl ho¸,
acetyl ho¸ vµ methyl ho¸ c¸c gèc Ser vµ Lys
n»m ë vïng ®Çu N cña c¸c histon.
H2B H2B
7.3.2. CÊu tróc ph©n tö cña nucleosome
CÊu tróc ba chiÒu cña h¹t lâi H2A
H×nh 7.12. C¸c ®u«i histon (®Çu N) ë c¸c vÞ trÝ ®Æc
nucleosome (h×nh 7.12) cho biÕt ho¹t ®éng biÖt cña nucleosome. §u«i histon H3 vµ H2B næi lªn
chøc n¨ng cña nã. B¶n chÊt mèi t−¬ng t¸c tõ gi÷a hai ®o¹n chuçi xo¾n kÐp ADN quÊn quanh
nucleosome. Ng−îc l¹i, c¸c ®u«i H4 vµ H2A næi lªn ë
gi÷a histon víi ADN gióp gi¶i thÝch cho lùc c¶ mÆt trªn vµ d−íi cña phÇn ADN xo¾n kÐp quÊn
hÊp dÉn cao gi÷a nucleosome (tÝch ®iÖn quanh nucleosome. C¸c ®u«i nµy lµm ADN quÊn
d−¬ng) víi ADN (tÝch ®iÖn ©m), kh¶ n¨ng quanh nucleosome theo mét trËt tù nhÊt ®Þnh.
biÕn d¹ng cña ADN khi g¾n vµo nucleosome
vµ sù thiÕu tÝnh ®Æc hiÖu trong c¸c tr×nh tù ADN lâi n»m trong cÊu tróc Ra Vµo
nucleosome. Ngoµi ra, mèi t−¬ng t¸c histon víi ADN cßn gióp gi¶i 12
thÝch b¶n chÊt ®éng häc cña nucleosome vµ qu¸ tr×nh l¾p r¸p
nucleosome. Tuy kh«ng hoµn toµn ®èi xøng nh−ng cã thÓ coi 9 H3 H4 3
nucleosome cã tÝnh ®èi xøng hai bªn. Cã thÓ thÊy sù ®èi xøng ®ã nÕu H2A H2B
h×nh dung bÒ mÆt ®Üa octamer nh− mÆt mét chiÕc ®ång hå víi ®iÓm
gi÷a cña ®o¹n 147 bp n»m ë vÞ trÝ 12 giê (h×nh 7.13). Hai ®Çu ph©n tö 6
ADN sÏ ë c¸c vÞ trÝ 1 giê vµ 11 giê. Quay nucleosome quanh trôc ®ã
180o sÏ thu ®−îc h×nh ¶nh gièng víi tr−íc khi quay. Mçi “tø phøc H3-
H4” vµ “phøc kÐp H2A-H2B” t−¬ng t¸c víi nh÷ng vïng kh¸c nhau trªn
ph©n tö ADN. Trong ®ã, vïng gÊp nÕp histon cña “tø phøc H3-H4”
t−¬ng t¸c víi vïng trung t©m gåm 60 bp trong sè 147 bp cña
nucleosome. Vïng ®Çu N cña H3 (®o¹n xa vïng gÊp nÕp histon nhÊt)
t¹o chuçi xo¾n α thø t− (h×nh 7.11a) ®Ó t−¬ng t¸c víi 13 bp cuèi cïng ë
mçi ®Çu cña ®o¹n ADN liªn kÕt. NÕu chóng ta t−ëng t−îng octamer
histon nh− mÆt ®ång hå th× “tø phøc H3-H4” chiÕm nöa trªn cña ®ång
hå. Nh− vËy, “tø phøc H3-H4” chiÕm vÞ trÝ chñ chèt trong nucleosome
v× nã võa g¾n víi ®o¹n gi÷a võa g¾n víi hai ®Çu cña ADN lâi. Mçi
“phøc kÐp H2A-H2B” liªn kÕt víi kho¶ng 30 bp ë mét phÝa cña ®o¹n Vµo Ra
trung t©m gåm 60 bp. NÕu h×nh dung trªn mÆt ®ång hå th× vÞ trÝ g¾n 12
kÕt cña ADN víi “phøc kÐp H2A-H2B” t−¬ng øng víi vÞ trÝ tõ 5 giê ®Õn
9 giê trªn c¶ hai mÆt ®ång hå. Nh− vËy 2 phøc kÐp H2A-H2B t¹o nªn H3 H4
39
phÇn ®¸y cña octamer. Sù t−¬ng t¸c ë ph¹m vi réng h¬n gi÷a “tø phøc
H3-H4” vµ ADN so víi gi÷a “phøc kÐp H2A-H2B” víi ADN gióp gi¶i H2A H2B
thÝch thø tù l¾p r¸p c¸c histon vµo nucleosome. Khi “tø phøc H3-H4”
®· g¾n kÕt víi ®o¹n gi÷a vµ hai ®Çu cña ADN lâi, nã sÏ bÎ cong ph©n tö 6
ADN ®Ó “phøc kÐp H2A-H2B” dÔ dµng g¾n vµo. Nh−ng nÕu “phøc kÐp H×nh 7.13. Sù ®èi xøng
H2A-H2B” liªn kÕt víi ADN tr−íc, th× ®o¹n ADN liªn kÕt t−¬ng ®èi cña nucleosome.
234
Ch−¬ng 7. C¬ së di truyÒn häc nhiÔm s¾c thÓ
ng¾n kh«ng ®ñ bÎ cong ph©n tö ADN ®Ó “tø phøc H3-H4” cã thÓ liªn kÕt vµo n÷a. Nh−ng
ng−êi ta cho r»ng, kiÓu liªn kÕt h¹n chÕ gi÷a “phøc kÐp H2A-H2B” víi ADN l¹i phï hîp
cho sù gi¶i phãng ADN khái nucleosome trong qu¸ tr×nh phiªn m·. C¬ chÕ ®ã cho phÐp
ADN polymerase cã thÓ tiÕp cËn ADN khi phiªn m·.
7.3.3. Histon t−¬ng t¸c víi ADN ë nhiÒu tiÕp ®iÓm kh«ng phô thuéc vµo tr×nh tù
cña c¸c axit amin vµ nucleotide
ViÖc xem xÐt chi tiÕt h¬n mèi t−¬ng t¸c gi÷a c¸c histon víi ADN ở nucleosome cho
thÊy cã 14 tiÕp ®iÓm kh¸c nhau gi÷a ADN víi c¸c histon lâi. ë mçi tiÕp ®iÓm, khe phô cña
ADN ë vÞ trÝ trùc diÖn víi octamer. Trong ®ã, sè liªn kÕt hydro h×nh thµnh gi÷a ADN víi
histon ë mçi tiÕp ®iÓm lµ kh¸ lín (~140). PhÇn lín c¸c liªn kÕt hydro ®ã ®−îc h×nh thµnh
gi÷a c¸c nguyªn tö hydro cña c¸c histon víi c¸c nguyªn tö oxy trong liªn kÕt
phosphodieste cña khung ®−êng-phosphate n»m ë khe phô trªn chuçi xo¾n kÐp ADN.
7.3.4. §u«i histon cã vai trß “cè ®Þnh” ADN quanh octamer
Còng cã ®«i ®iÒu cÇn nãi vÒ vai trß ®o¹n ®u«i N cña histon trong cÊu tróc nucleosome.
NÕu coi octamer nh− mÆt ®ång hå, th× mét ®iÓm ®¸ng chó ý lµ bèn ®u«i H2B vµ H3 næi lªn
tõ kho¶ng c¸ch t−¬ng ®èi ®Òu nhau quanh octamer. Trong ®ã c¸c ®u«i cña H2B t¹i c¸c vÞ trÝ
t−¬ng øng víi kho¶ng 4 giê vµ 8 giê; cßn H3 t¹i c¸c vÞ trÝ 1 giê vµ 11 giê (h×nh 7.13). §iÓm
®Æc biÖt lµ c¸c ®u«i histon H3 vµ H2B ®i ra tõ phÇn gi÷a cña chuçi xo¾n kÐp ADN quÊn
quanh nucleosome. “§−êng dÉn” h×nh thµnh bëi hai vßng cuèn liÒn kÒ cña ADN quanh
octamer t¹o nªn “kho¶ng trèng” ®ñ cho mét chuçi polypeptide ®i ra. Ng−îc l¹i, c¸c ®u«i N
cña c¸c histon H2A vµ H4 næi lªn ë hai mÆt trªn vµ d−íi cña “®Üa” octamer; H4 ë vÞ trÝ 3 giê
vµ 9 giê, cßn H2A ë c¸c vÞ trÝ 5 giê vµ 7 giê. B»ng viÖc næi lªn ë c¶ gi÷a vµ vÒ c¶ hai phÝa cña
chuçi xo¾n kÐp ADN, c¸c ®u«i histon t¹o nªn cÊu tróc gièng nh− “ren” cña chiÕc “èc vÝt”, l¸i
ph©n tö ADN quÊn quanh octamer theo chiÒu tõ tr¸i sang ph¶i.
7.4. C¸c bËc cÊu tróc cao h¬n cña chÊt nhiÔm s¾c
7.4.1. Histon H1 g¾n víi ®o¹n ADN nèi
H1 lµ protein nhá, tÝch ®iÖn d−¬ng, liªn kÕt víi vïng ADN nèi gi÷a c¸c nucleosome
lµm t¨ng c−êng sù liªn kÕt gi÷a ADN vµ nucleosome. Nh− vËy, ngoµi 147 bp thuéc phÇn
ADN lâi quÊn quanh c¸c histon lâi, histon H1 b¶o vÖ thªm kho¶ng 20 bp trong ®o¹n ADN
nèi khái sù ph©n huû bëi nuclease. H1 liªn kÕt víi ADN t¹i hai vÞ trÝ kh¸c biÖt cña chuçi
xo¾n kÐp ADN cïng quÊn quanh mét nucleosome (h×nh 7.14). Mét vÞ trÝ ë ®Çu ra/vµo cña
nucleosome, cßn vÞ trÝ kia n»m gi÷a ®o¹n tr×nh tù trung t©m gåm 147 bp cña ADN lâi.
Nh− vËy, sù b¶o vÖ ADN bæ sung cña H1 chØ ®−îc thùc hiÖn ë mét phÝa cña nucleosome.
B»ng c¸ch kÐo hai vïng ADN l¹i gÇn nhau, H1 t¨ng sù quÊn chÆt ADN quanh octamer
histon. Sù g¾n kÕt cña H1 t¹o cho phÇn ADN ®i vµo vµ ra khái nucleosome h×nh thµnh mét
gãc æn ®Þnh vµ ®Òu ®Æn. Tuy vËy, gãc nµy cã thÓ bÞ ¶nh h−ëng bëi mét sè yÕu tè (nh− nång
®é muèi, ®é pH, sù cã mÆt cña c¸c protein kh¸c).
7.4.2. Sù s¾p xÕp c¸c nucleosome h×nh thµnh sîi nhiÔm s¾c 30 nm
Histon H1 gióp duy tr× æn ®Þnh cÊu tróc bËc cao h¬n cña chÊt nhiÔm s¾c. Trong èng
nghiÖm, khi t¨ng nång ®é muèi vµ bæ sung thªm H1 th× c¸c nucleosome t¹o sîi cã ®−êng
kÝnh 30 nm. §ã chÝnh lµ bËc cÊu tróc tiÕp theo trong qu¸ tr×nh ®ãng gãi ADN. NhiÒu
enzym, nh− ARN polymerase, kh«ng tiÕp cËn ®−îc ADN tõ bËc cÊu tróc nµy.
235
§ç Lª Th¨ng - §inh §oµn Long
Cã hai m« h×nh gi¶i thÝch cho bËc cÊu tróc nµy. Trong m« h×nh solenoid, c¸c
nucleosome h×nh thµnh cÊu tróc siªu xo¾n, mçi b−íc xo¾n chøa kho¶ng s¸u nucleosome.
¶nh hiÓn vi ®iÖn tö vµ nhiÔu x¹ tia X cho thÊy sîi 30 nm cã d¶i xo¾n réng 11 nm. KÝch
th−íc ®ã xÊp xØ b»ng ®−êng kÝnh ®Üa nucleosome, cho phÐp gi¶ thiÕt r»ng, sîi 30 nm gåm
c¸c ®Üa nucleosome lÇn l−ît xo¾n vµ chång lªn nhau (h×nh 7.15a). Trong m« h×nh nµy,
ADN n»m ë phÝa ngoµi c¸c ®Üa octamer histon, cßn ADN nèi n»m ë gi÷a nh−ng kh«ng ®i
qua trôc cña sîi 30 nm mµ c¸c vßng ADN nèi ch¹y quanh trôc chÝnh. M« h×nh thø hai ®−îc
gäi lµ m« h×nh zigzag (h×nh 7.15b). M« h×nh nµy dùa trªn d¹ng zigzag ®−îc t¹o ra khi H1
g¾n vµo ADN nèi cña nucleosome. CÊu tróc sîi 30 nm (d¹ng gièng “lß xo”) phï hîp víi m«
h×nh nµy. Tuy nhiªn, ®Ó cã cÊu tróc zigzag th× ADN nèi ph¶i ®i qua trôc trung t©m cña sîi
30 nm vµ ë d¹ng th¼ng. Nh− vËy, ADN nèi kÝch th−íc dµi tá ra phï hîp h¬n víi m« h×nh
nµy. V× ®é dµi trung b×nh cña ADN nèi kh¸c nhau ë nh÷ng loµi kh¸c nhau nªn cÊu tróc sîi
30 nm cã thÓ kh¸c nhau Ýt nhiÒu gi÷a c¸c loµi.
Lâi histon ADN
a) M« h×nh solenoid
H1
Nucleosome Lâi histon ADN ADN nèi
b) M« h×nh zigzag
Nucleosome sau khi H1 liªn kÕt ADN nèi
H×nh 7.14. Histon H1 cè H×nh 7.15. Hai m« h×nh sîi nhiÔm s¾c 30 nm. a) M« h×nh
®Þnh chuçi xo¾n ADN víi solenoid. §iÒu ®¸ng l−u ý lµ ADN nèi kh«ng di qua trôc trung
nucleosome. H1 cã hai vÞ t©m vµ kh«ng tiÕp cËn ®−îc víi c¸c phÝa, c¸c ®iÓm vµo vµ ra
trÝ liªn kÕt ADN: mét ë ®Çu khái nucleosome cña ADN. b) M« h×nh zigzag. Trong m« h×nh
ra/vµo nucleosome, mét ë nµy, ADN nèi ph¶i ®i qua trôc trung t©m vµ dÔ tiÕp cËn h¬n víi
vïng trung t©m nucleosome. c¸c phÝa, c¸c ®iÓm vµo vµ ra khái nucleosome cña ADN.
7.4.3. §Ó h×nh thµnh sîi nhiÔm s¾c 30 nm cÇn cã
®u«i N cña histon
NÕu histon lâi kh«ng cã ®u«i N th× sîi nhiÔm
s¾c 30 nm kh«ng thÓ h×nh thµnh. Cã lÏ vai trß cña Sîi
®u«i N lµ lµm æn ®Þnh sîi 30 nm b»ng c¸ch t−¬ng t¸c 30 nm
víi nucleosome liÒn kÒ. H×nh ¶nh cÊu tróc ba chiÒu
cña nucleosome cho thÊy c¸c ®u«i N cña c¸c histon
H2A, H2B, H3 vµ H4 t−¬ng t¸c víi nucleosome liÒn
kÒ (h×nh 7.16). Ch¼ng h¹n, ®Çu N cña H4 t¹o nhiÒu H×nh 7.16. M« h×nh vÒ sù æn ®Þnh sîi
nhiÔm s¾c 30 nm nhê ®u«i N cña histon.
liªn kÕt hydro víi H2A vµ H2B trªn bÒ mÆt cña H×nh minh häa sù t−¬ng t¸c cña c¸c ®u«i N
thuéc histon ë c¸c nucleosome gÇn nhau,
nucleosome bªn c¹nh. C¸c vïng cña c¸c histon H2A nh−ng sù t−¬ng t¸c nµy còng cã thÓ x¶y ra
vµ H2B t−¬ng t¸c víi ®u«i N cña H4 cã tÝnh b¶o thñ
cao khi ph©n tÝch ë c¸c sinh vËt kh¸c nhau nh−ng
chóng kh«ng liªn quan ®Õn kh¶ n¨ng liªn kÕt ADN gi÷a c¸c histon xa nhau h¬n.
236
Ch−¬ng 7. C¬ së di truyÒn häc nhiÔm s¾c thÓ
còng nh− sù h×nh thµnh octamer. Cã lÏ, nh÷ng vïng nµy cña H2A vµ H2B ®−îc “b¶o tån” ®Ó
duy tr× sù t−¬ng t¸c gi÷a c¸c nucleosome th«ng qua ®u«i N cña H4. ë ch−¬ng 5, chóng ta
®· biÕt sù c¶i biÕn ®u«i N cña histon lµ mét c¬ chÕ ®iÒu hßa biÓu hiÖn gen ë eukaryote.
Nh÷ng c¶i biÕn nµy ®ång thêi cã ¶nh h−ëng ®Õn sù h×nh thµnh c¸c sîi nhiÔm s¾c cã kÝch
th−íc 30 nm vµ mét sè cÊp cÊu tróc nucleosome bËc cao h¬n.
7.4.4. C¸c cÊu tróc thßng läng gåm nhiÒu nucleosome lµm ADN tiÕp tôc kÕt ®Æc h¬n
Nucleosome vµ sîi 30 nm gióp lµm gi¶m chiÒu dµi ph©n tö ADN xuèng kho¶ng 40
lÇn. Tuy nhiªn, ADN cÇn ®−îc kÕt ®Æc h¬n ®Ó n»m trän vÑn ®−îc trong nh©n tÕ bµo. Theo
mét sè m« h×nh th× c¸c sîi 30 nm tiÕp tôc ®−îc cuén xo¾n thµnh c¸c thßng läng gåm
kho¶ng 40 - 90 kb to¶ ra tõ mét cÊu tróc protein ®−îc gäi lµ khung nh©n (khung x−¬ng
NST, h×nh 7.17). B¶n chÊt cña sù cuén xo¾n trªn nÒn khung nh©n ch−a râ. Nh−ng vÒ c¬
b¶n, ng−êi ta ®· x¸c ®Þnh ®−îc hai líp protein tham gia vµo cÊu tróc ®ã lµ topoisomerase II
vµ protein duy tr× cÊu tróc nhiÔm s¾c thÓ SMC ®· ®−îc nªu ë môc 7.2.4 trªn ®©y.
ADN trÇn
Sîi nhiÔm s¾c
CÊu tróc
thßng läng
Khung nh©n
(khung x−¬ng nhiÔm s¾c thÓ)
Sîi 30 nm Sîi 10 nm ADN
trÇn
H×nh 7.17. CÊu tróc bËc cao cña sîi nhiÔm s¾c. ADN ®−îc bao gãi thµnh c¸c thßng läng tõ sîi 30 nm
g¾n vµo nÒn lµ bé khung nh©n. ADN ho¹t ®éng cã cÊu tróc sîi 10 nm hoÆc thËm chÝ lµ ADN trÇn.
7.4.5. C¸c d¹ng biÕn ®æi cña histon lµm thay ®æi chøc n¨ng nucleosome
C¸c histon lâi thuéc nhãm c¸c protein cã tÝnh b¶o thñ cao nhÊt (xem thªm ch−¬ng
10), nªn nucleosome cña mäi eukaryote rÊt gièng nhau. Tuy nhiªn, cã mét sè d¹ng biÕn ®æi
nhá cña histon ®−îc t×m thÊy ë c¸c eukaryote. C¸c histon bÊt th−êng ®ã cã thÓ thay thÕ mét
trong bèn lo¹i histon chuÈn ®Ó t¹o nªn mét sè d¹ng nucleosome biÕn ®æi. C¸c d¹ng
nucleosome biÕn ®æi ®ã cã thÓ gióp ph©n biÖt c¸c vïng NST kh¸c nhau, hoÆc t¹o nªn chøc
n¨ng chuyªn biÖt míi cho nucleosome. VÝ dô H2A.z lµ mét d¹ng biÕn ®æi cña H2A ®−îc t×m
thÊy phæ biÕn trong c¸c nucleosome cña mét sè loµi eukaryote vµ th−êng liªn quan ®Õn
c¸c vïng ADN ®−îc phiªn m·. H2A.z Ýt lµm thay ®æi cÊu tróc chung cña nucleosome
nh−ng thay vµo ®ã, nã øc chÕ hiÖn t−îng “nÐn” chÊt nhiÔm s¾c qua nucleosome (xem
ch−¬ng 5). Nhê vËy, bé m¸y phiªn m· dÔ dµng tiÕp cËn ®−îc ADN.
Mét kiÓu biÕn ®æi thø hai cña histon ®· ®−îc biÕt lµ CENP-A thay thÕ cho H3 ë c¸c
nucleosome vïng t©m ®éng. C¸c nucleosome nµy kÕt hîp víi nhau thµnh thÓ ®éng
(kinetochore) thóc ®Èy sù g¾n kÕt NST vµo thoi ph©n bµo. Gièng nh− H2A.z, CENP-A
kh«ng lµm thay ®æi cÊu tróc nucleosome nh−ng nã cã phÇn ®u«i N më réng mang mét sè
vÞ trÝ liªn kÕt míi cho c¸c protein thuéc thÓ ®éng. ThÕ nªn, nh÷ng thay ®æi ë phÇn ®u«i N
cña histon nµy ë t©m ®éng kh«ng chØ ¶nh h−ëng ®Õn cÊu tróc nucleosome thuéc vïng
nµy, mµ cßn ¶nh h−ëng ®Õn sù t−¬ng t¸c gi÷a nucleosome vµ thÓ ®éng.
237
§ç Lª Th¨ng - §inh §oµn Long
7.5. §iÒu hoµ biÓu hiÖn gen qua cÊu tróc chÊt nhiÔm s¾c
7.5.1. T−¬ng t¸c gi÷a ADN víi octamer histon lµ linh ho¹t
Chóng ta biÕt r»ng, sù kÕt hîp cña ADN vµo nucleosome cã ¶nh h−ëng ®Õn sù ®iÒu
hßa biÓu hiÖn gen. Trong nhiÒu tr−êng hîp, ®Ó gen ®−îc biÓu hiÖn, nucleosome ph¶i dÞch
chuyÓn hoÆc c¸c r·nh cuèn ADN cÇn trë nªn láng lÎo ®Ó bé m¸y phiªn m· cã thÓ tiÕp cËn
®−îc ADN. V× thÕ, sù liªn kÕt gi÷a ADN víi octamer histon cã tÝnh linh ho¹t. Ngoµi ra,
trong nh©n tÕ bµo cßn cã c¸c yÕu tè kh¸c cã thÓ t¸c ®éng ®Õn nucleosome, lµm t¨ng hoÆc
gi¶m sù linh ho¹t cña mèi t−¬ng t¸c nµy. C¸c yÕu tè ®ã kÕt hîp l¹i cho phÐp nucleosome
thay ®æi vÞ trÝ vµ møc ®é t−¬ng t¸c ®Ó ®¸p øng nhu cÇu cÇn biÕn ®æi th−êng xuyªn cña chÊt
nhiÔm s¾c. Gièng nh− c¸c t−¬ng t¸c qua c¸c liªn kÕt yÕu kh¸c (xem ch−¬ng 1), sù liªn kÕt
cña ADN víi octamer histon lµ kh«ng bÒn v÷ng (vïng nµo trªn ADN còng cã thÓ ®−îc lu©n
chuyÓn gi¶i phãng khái tr¹ng th¸i liªn kÕt). B¶n chÊt linh ho¹t ®ã cã vai trß quan träng, v×
nhiÒu protein liªn kÕt ADN cÇn cã ADN ë tr¹ng th¸i kh«ng liªn kÕt víi histon. C¸c
protein nµy chØ cã thÓ tiÕp cËn ®−îc c¸c vÞ trÝ liªn kÕt cña chóng khi kh«ng cã octamer
histon hoÆc qua c¸c ®o¹n ADN nèi. Nhê sù gi¶i xo¾n ngÉu nhiªn vµ kh«ng liªn tôc cña
ADN khái nucleosome mµ protein cã thÓ tiÕp cËn vÞ trÝ liªn kÕt trªn ADN cña chóng víi
tÇn sè tõ 1/100.000 ®Õn 1/1.000 tuú
thuéc vµo vÞ trÝ liªn kÕt n»m ë ®©u
trong nucleosome. VÞ trÝ liªn kÕt cµng Protein 1
gÇn vïng trung t©m ADN lâi
nucleosome cµng khã tiÕp cËn. Nh− Sù kiÖn
vËy, vÞ trÝ liªn kÕt n»m ë kho¶ng cÆp th−êng x¶y ra
baz¬ tõ 73 ®Õn 147 khã tiÕp cËn nhÊt. VÞ trÝ liªn kÕt Sù kiÖn
Trong khi ®ã, c¸c vÞ trÝ gÇn ®Çu (vÝ trÝ 1 protein 1 Ýt x¶y ra
hoÆc 147) dÔ tiÕp cËn h¬n. §iÒu nµy cho
thÊy, d−êng nh− c¬ chÕ béc lé ADN chñ VÞ trÝ liªn kÕt Protein 2
yÕu lµ do sù “cëi bá” ADN khái protein 2
nucleosome chø kh«ng ph¶i lµ do sù
“níi láng” ADN (h×nh 7.18). Nh−ng,
®©y chØ lµ m« h×nh t×m thÊy trong
®iÒu kiÖn invitro víi nh÷ng
nucleosome ®¬n lÎ. Sù gi¶i phãng H×nh 7.18. M« h×nh tiÕp cËn ADN nucleosome cña
ADN khái nucleosome trong tÕ bµo cã protein. §Ó protein tiÕp cËn ADN, ADN cÇn ®−îc “cëi bá” khái
thÓ phøc t¹p h¬n. octamer.
7.5.2. Phøc hÖ c¶i biÕn nucleosome thóc ®Èy sù dÞch chuyÓn cña nucleosome
TÝnh bÒn v÷ng cña liªn kÕt histon-ADN chÞu t¸c ®éng cña c¸c phøc hÖ protein lín,
®−îc gäi lµ c¸c phøc hÖ t¸i cÊu tróc nucleosome. C¸c phøc hÖ gåm nhiÒu protein nµy sö
dông n¨ng l−îng tõ ATP t−¬ng t¸c víi ADN hoÆc lµm thay ®æi vÞ trÝ nucleosome. Cã ba
kiÓu c¶i biÕn nucleosome c¬ b¶n: 1) octamer tr−ît däc ph©n tö ADN, 2) octamer ®−îc
chuyÓn tõ ph©n tö (hoÆc ®o¹n) ADN nµy sang ph©n tö (hoÆc ®o¹n) ADN kh¸c, vµ
3) nucleosome ®−îc cÊu tróc l¹i ®Ó lµm t¨ng kh¶ n¨ng tiÕp cËn ADN (mµ kh«ng lµm
thay ®æi vÞ trÝ cña nã trªn ADN). Mäi phøc hÖ t¸i cÊu tróc nucleosome ®Òu cã thÓ lµm nã
tr−ît däc ph©n tö ADN, nh−ng chØ cã rÊt Ýt phøc hÖ cã kh¶ n¨ng chuyÓn hoÆc cÊu tróc l¹i
nucleosome. Sù c¶i biÕn nucleosome chi tiÕt thÕ nµo cßn ch−a biÕt ®Çy ®ñ. Nh−ng ®iÒu ®·
®−îc x¸c nhËn lµ ADN ®−îc tiÕp cËn nhiÒu h¬n sau sù c¶i biÕn nucleosome.
Trong tÕ bµo, cã nhiÒu lo¹i phøc hÖ t¸i cÊu tróc nucleosome (b¶ng 7.6). Chóng cã thÓ
®−îc cÊu t¹o tõ 2 ®Õn 10 tiÓu ®¬n vÞ (chuçi polypeptide). Ngoµi tiÓu ®¬n vÞ thuû ph©n ATP
cã mÆt ë hÇu hÕt c¸c lo¹i phøc hÖ, mçi phøc hÖ cßn cã c¸c tiÓu ®¬n vÞ kh¸c gióp thùc hiÖn c¸c
238
Ch−¬ng 7. C¬ së di truyÒn häc nhiÔm s¾c thÓ
chøc n¨ng chuyªn biÖt. VÝ dô, nh÷ng tiÓu ®¬n vÞ gióp g¾n phøc hÖ vµo nh÷ng vÞ trÝ ®Ých ®Æc
thï trªn ADN hoÆc t−¬ng t¸c víi c¸c yÕu tè liªn kÕt ADN cña bé m¸y phiªn m·.
B¶ng 7.6. Mét sè phøc hÖ c¶i biÕn vµ t¸i cÊu tróc nucleosome sö dông n¨ng l−îng tõ ATP
Phøc hÖ Sè tiÓu §Æc ®iÓm cÊu t¹o KiÓu c¶i biÕn nucleosome
®¬n vÞ MiÒn bromo / MiÒn chromo
SWI/SNF Tr−ît ChuyÓn CÊu tróc l¹i
ISWI 8 -11 MiÒn bromo
2-4 Kh«ng cã Cã Cã Cã
Mi2/NuRD 8 -10
MiÒn chromo Cã Kh«ng Kh«ng
Cã Kh«ng Kh«ng
7.5.3. Sù ®Þnh vÞ nucleosome
Do sù “n¨ng ®éng” trong t−¬ng t¸c histon - ADN nªn trªn NST hÇu nh− c¸c
nucleosome kh«ng cã vÞ trÝ cè ®Þnh. Nh−ng trong nhiÒu tr−êng hîp, sù giíi h¹n vÞ trÝ
nucleosome, hay cßn gäi lµ sù ®Þnh vÞ nucleosome, lµ cÇn thiÕt. VÝ dô ®iÓn h×nh lµ sù
®Þnh vÞ nucleosome ®Ó duy tr× mét vÞ trÝ liªn kÕt cña protein ®iÒu hßa lu«n n»m trªn
vïng ADN nèi; nhê vËy, protein ®iÒu hßa cã thÓ dÔ dµng tiÕp cËn ADN. C¸c protein liªn
kÕt ADN hoÆc c¸c tr×nh tù ADN ®Æc thï cã thÓ ®iÒu khiÓn sù ®Þnh vÞ nucleosome. Trong tÕ
bµo, th−êng cã sù c¹nh tranh gi÷a nucleosome a)
vµ c¸c protein liªn kÕt ADN kh¸c. NÕu cã mét
ph©n tö protein liªn kÕt vµo ADN tr−íc, th× nã
sÏ ng¨n c¶n sù liªn kÕt cña histon lâi víi ADN 130 bp
vµ ng−îc l¹i. Trong tr−êng hîp cã hai protein
nh− vËy cïng liªn kÕt ë hai vÞ trÝ thuéc vïng L¾p r¸p
ADN lâi nucleosome, th× nucleosome kh«ng nucleosome
h×nh thµnh (h×nh 7.19a). Sù liªn kÕt liªn tôc
cña nhiÒu protein kh¸c vµo c¸c vïng ADN liÒn
kÒ lµm gia t¨ng chiÒu dµi sîi ADN kh«ng t¹o
nucleosome. Ng−îc víi c¬ chÕ nµy, cã mét sè b) Vïng ADN kh«ng
protein liªn kÕt ADN kh¸c l¹i thóc ®Èy nucleosome
nucleosome h×nh thµnh ngay c¹nh vÞ trÝ
chóng liªn kÕt (h×nh 7.19b).
Mét c¬ chÕ thø hai ®Ó ®Þnh vÞ nucleosome L¾p r¸p
nucleosome
lµ cã nh÷ng vïng ADN cã ¸i lùc cao ®Æc biÖt víi
octamer histon. V× ADN g¾n vµo octamer bÞ
uèn cong, nªn nucleosome th−êng “−u tiªn”
nh÷ng vïng ADN dÔ bÞ uèn cong h¬n. Nh÷ng
®o¹n ADN giµu A:T t¹i c¸c khe phô cã xu
h−íng uèn cong ®èi diÖn octamer, cßn nh÷ng
®o¹n ADN giµu G:C ë c¸c khe phô cã xu h−íng Nucleosome
ng−îc l¹i (h×nh 7.20). Nucleosome ®−îc h×nh ®−îc “cè ®Þnh”
thµnh tèi −u theo xu h−íng s¾p xÕp nµy. Tuy H×nh 7.19. Hai m« h×nh ®Þnh vÞ nucleosome phô
vËy, cÇn l−u ý lµ nh÷ng ®o¹n ADN cã sù lu©n thuéc protein liªn kÕt ADN. a) Hai protein liªn kÕt
chuyÓn ®Òu ®Æn gi÷a c¸c khe phô giµu A:T vµ ADN c¹nh tranh víi histon. V× nucleosome cÇn ®o¹n
ADN dµi h¬n 147 bp nªn nucleosome kh«ng h×nh
G:C nh− vËy lµ rÊt hiÕm. Vµ, nh÷ng tr×nh tù thµnh ®−îc ë ®o¹n ADN chØ cã 130 bp gi÷a hai
nh− vËy kh«ng ph¶i lµ b¾t buéc ®Ó h×nh thµnh protein. b) Mét sè protein liªn kÕt ADN thóc ®Èy sù
nucleosome. h×nh thµnh nucleosome c¹nh vÞ trÝ liªn kÕt cña chóng.
239
§ç Lª Th¨ng - §inh §oµn Long
C¸c c¬ chÕ ®Þnh vÞ nucleosome nªu trªn Giµu G:C
¶nh h−ëng ®Õn sù tæ chøc nucleosome trong hÖ Giµu G:C
gen. Dï sao th× phÇn lín nucleosome lµ kh«ng
cè ®Þnh. C¸c nucleosome cè ®Þnh th−êng n»m ë
c¸c vÞ trÝ khëi ®Çu phiªn m·. Sù cè ®Þnh Giµu A:T Giµu A:T
nucleosome gióp ng¨n c¶n sù tiÕp cËn ADN
mét c¸ch liªn tôc. Nh− vËy, sù ®Þnh vÞ
nucleosome võa cã thÓ cã t¸c ®éng d−¬ng tÝnh Octamer histon
hoÆc ©m tÝnh ®Õn kh¶ n¨ng tiÕp cËn ADN cña
c¸c protein. H×nh 7.20. Nucleosome “−u tiªn” h×nh thµnh ë
7.5.4. Sù söa ®æi ®u«i N cña histon lµm nh÷ng vïng ADN dÔ uèn cong
thay ®æi kh¶ n¨ng tiÕp cËn ADN p
Khi c¸c histon ®−îc t¸ch khái tÕ bµo, MiÒn gÊp nÕp histon
phÇn ®u«i N cña chóng th−êng ë d¹ng ®−îc
biÕn ®æi (h×nh 7.21). Lysine (Lys, K) th−êng
®−îc biÕn ®æi nhê viÖc g¾n thªm nhãm acetyl
(acetyl hãa) hoÆc methyl (methyl hãa); cßn
serine (Ser, S) th−êng ®−îc biÕn ®æi b»ng g¾n
thªm nhãm photsphate (phosphoryl hãa).
Th−êng th× c¸c nucleosome ®−îc acetyl ho¸
t−¬ng øng víi nh÷ng vïng NST ®−îc phiªn
m· tÝch cùc, cßn c¸c nucleosome bÞ khö acetyl
t−¬ng øng víi nh÷ng vïng bÞ øc chÕ phiªn m·. Chøc n¨ng cña
"T¾t""mge"n
Kh«ng gièng sù acetyl ho¸, sù methyl ho¸
nh÷ng phÇn kh¸c nhau cña ®u«i N cã thÓ dÉn "BËt" gen
®Õn c¸c hiÖu øng kh¸c nhau, hoÆc t¨ng c−êng
hoÆc øc chÕ phiªn m· tïy thuéc vµo axit “BËt” gen
amin nµo ®−îc methyl hãa. HiÖn t−îng
phosphoryl ho¸ ®u«i N cña H3 th−êng thÊy ë "T¾t" gen /
vïng chÊt nhiÔm s¾c kÕt ®Æc cao trong nguyªn dÞ nhiÔm s¾c
"NÐn" NST
ph©n. Ng−êi ta cho r»ng, nh÷ng c¶i biÕn ë
®u«i histon lµ mét d¹ng “m·” mµ c¸c protein "BËt" gen
®iÒu hßa biÓu hiÖn c¸c gen cã thÓ “hiÓu” ®−îc ?
(h×nh 7.21). Nguyªn
Sù söa ®æi histon lµm thay ®æi chøc nhiÔm s¾c
n¨ng cña nucleosome nh− thÕ nµo? C©u tr¶
lêi lµ: sù thay ®æi râ rÖt nhÊt liªn quan ®Õn
®iÖn tÝch tæng céng cña ®u«i histon. Qu¸ Chøc n¨ng cña
tr×nh acetyl ho¸ (vÝ dô: trung hßa ®iÖn tÝch "T¾t""mge"n
d−¬ng cña Lys) vµ phosphoryl ho¸ (t¨ng ®iÖn
tÝch ©m) ®Òu lµm gi¶m ®iÖn tÝch d−¬ng tæng Lo¹i histon
céng cña ®u«i histon (h×nh 7.22). ViÖc mÊt
"BËt" gen
®iÖn tÝch d−¬ng ®· lµm gi¶m ¸i lùc t−¬ng t¸c
gi÷a ®u«i N cña histon víi bé khung ®−êng- H×nh 7.21. Sù söa ®æi ®u«i N cña histon lµm thay
phosphate cña ADN mang ®iÖn ©m. Nh− vËy, ®æi chøc n¨ng chÊt nhiÔm s¾c. C¸c vÞ trÝ söa ®æi
sù söa ®æi ®u«i histon ¶nh h−ëng ®Õn kh¶ histon ®· biÕt ®−îc minh ho¹ trªn h×nh. PhÇn lín c¸c
söa ®æi x¶y ra ë vïng ®u«i nh−ng còng cã mét vµi söa
n¨ng s¾p xÕp c¸c nucleosome ®Ó t¹o nªn c¸c bËc ®æi n»m trong vïng gÊp nÕp cña histon. HiÖu øng cña
cÊu tróc chÊt nhiÔm s¾c cao h¬n. Nh− ®· nªu ë sù söa ®æi phô thuéc vµo kiÓu söa ®æi còng nh− vÞ trÝ
trªn, ®u«i N cña histon cÇn thiÕt ®Ó t¹o nªn sîi söa ®æi. Trªn h×nh thÓ hiÖn c¸c kiÓu söa ®æi kh¸c nhau
30 nm vµ sù söa ®æi ®u«i N sÏ lµm thay ®æi ph¸t hiÖn ®−îc ë ®u«i N cña histon H3 vµ H4.
240
Ch−¬ng 7. C¬ së di truyÒn häc nhiÔm s¾c thÓ
chøc n¨ng nµy. Cô thÓ, nÕu c¸c nucleosome mang c¸c ®u«i N ®−îc acetyl ho¸ (vïng hÖ gen
biÓu hiÖn m¹nh) xÕp liÒn kÒ nhau sÏ kh«ng h×nh thµnh nªn sîi nhiÔm s¾c 30 nm.
Ngoµi nh÷ng ¶nh h−ëng trùc tiÕp ®Õn chøc n¨ng cña nucleosome, viÖc söa ®æi ®u«i
histon còng t¹o ra nh÷ng vÞ trÝ ®Ýnh kÕt cho protein (h×nh 7.22b). Nh÷ng miÒn protein
chuyªn hãa ®−îc gäi lµ miÒn bromo vµ miÒn chromo thóc ®Èy sù t−¬ng t¸c nµy. C¸c
protein chøa miÒn bromo t−¬ng t¸c víi ®u«i histon bÞ acetyl ho¸; trong khi c¸c protein chøa
miÒn chromo t−¬ng t¸c víi ®u«i histon bÞ methyl ho¸. NhiÒu protein chøa miÒn bromo liªn
kÕt tù ph¸t víi enzym acetylase cã ®u«i histon ®Æc hiÖu (b¶ng 7.7). Nh÷ng phøc hÖ nµy cã
thÓ t¨ng c−êng duy tr× chÊt nhiÔm s¾c bÞ acetyl ho¸ b»ng c¸ch söa ®æi tiÕp nh÷ng vïng ®·
®−îc acetyl ho¸ mét phÇn. Theo c¬ chÕ t−¬ng tù, c¸c protein chøa miÒn chromo liªn kÕt víi
c¸c enzym methyl ho¸ cã ®u«i histon ®Æc hiÖu còng gióp duy tr× c¸c nucleosome ®· ®−îc
methyl ho¸ mét phÇn (xem thªm ch−¬ng 5).
Ngoµi ra, cßn cã c¸c protein chøa miÒn bromo vµ chromo kh¸c kh«ng ph¶i lµ nh÷ng
protein söa ®æi histon. Thay vµo ®ã, chóng tham gia vµo qu¸ tr×nh ®iÒu hoµ phiªn m· hoÆc
h×nh thµnh chÊt dÞ nhiÔm s¾c. Ch¼ng h¹n nh−, mét thµnh phÇn chÝnh cña bé m¸y phiªn m·
lµ TFIID còng chøa miÒn bromo. MiÒn nµy huy ®éng bé m¸y phiªn m· ®Õn c¸c vÞ trÝ chÊt
nhiÔm s¾c mang nhiÒu nucleosome ®−îc acetyl ho¸, dÉn ®Õn sù t¨ng c−êng phiªn m· liªn
quan ®Õn hiÖn t−îng acetyl ho¸ nucleosome. Theo c¸ch t−¬ng tù, c¸c phøc hÖ t¸i cÊu tróc
nucleosome còng chøa c¸c protein chøa miÒn bromo.
a) Nucleosome Nucleosome kh«ng söa ®æi Nucleosome
acetyl hãa methyl hãa
Protein mang Protein mang
miÒn bromo miÒn chromo
b)
H×nh 7.22. HiÖu øng cña sù söa ®æi ®u«i histon. a) ¶nh h−ëng ®Õn sù liªn kÕt ADN: ®u«i histon kh«ng bÞ söa
®æi vµ bÞ methyl ho¸ g¾n kÕt ADN víi nucleosome chÆt h¬n ®u«i histon bÞ acetyl ho¸. b) ¶nh h−ëng ®Õn sù liªn
kÕt cña protein: Sù söa ®æi ®u«i histon t¹o ra c¸c vÞ trÝ liªn kÕt míi cho enzym c¶i biÕn chÊt nhiÔm s¾c.
241
§ç Lª Th¨ng - §inh §oµn Long
B¶ng 7.7. C¸c enzym c¶i biÕn nucleosome
C¸c phøc hÖ histon acetyltransferase
Lo¹i Sè tiÓu ®¬n vÞ TiÓu ®¬n vÞ xóc t¸c MiÒn bromo / Histon ®Ých
(chuçi polypeptide) miÒn chromo
H3 vµ H2B
SAGA 15 Gen5 MiÒn bromo H3 vµ H4
H3
PCAF 11 PCAF MiÒn bromo H4
H2A, H2B, H3 vµ H4
NuA3 3 Sas3 Kh«ng cã
NuA4 6 Esa1 MiÒn chromo
P300/CBP 1 P300/CBP MiÒn bromo
C¸c phøc hÖ histon deacetylase
Lo¹i Sè tiÓu ®¬n vÞ TiÓu ®¬n vÞ xóc t¸c MiÒn bromo /
(chuçi polypeptide) miÒn chromo
Phøc hÖ Sin3 7 HDAC1/HDAC2 Kh«ng cã
NuRD 9 HDAC1/HDAC2 MiÒn chromo
Phøc hÖ SIR2 3 Sir2 Kh«ng cã
C¸c enzym histon ethylase
Tªn enzym MiÒn bromo / Histon ®Ých
miÒn chromo
SUV39 MiÒn chromo H3 (Lysine 9)
SET1 Kh«ng cã H3 (Lysine 4)
PRMT Kh«ng cã H3 (Arginine 3)
7.5.5. C¸c enzym c¶i biÕn histon
Sù c¶i biÕn histon diÔn ra linh ho¹t do mét sè enzym chuyªn hãa xóc t¸c. C¸c enzym
histon acetylase xóc t¸c bæ sung nhãm acetyl cho lysine (Lys) ë ®u«i N cña histon, n¬i mµ
c¸c enzym histon deacetylase cã t¸c dông ng−îc l¹i (lo¹i bá nhãm acetyl). Trong khi ®ã,
c¸c enzym histon methylase xóc t¸c bæ sung nhãm methyl cho histon. C¸c histon
acetylase kh¸c biÖt nhau vÒ kh¶ n¨ng nhËn biÕt c¸c lo¹i histon ®Ých kh¸c nhau, hoÆc c¸c
axit amin lysine kh¸c nhau trªn cïng ®u«i N. T−¬ng tù nh− vËy, mçi lo¹i histon
methylase còng nhËn biÕt mét lysine hoÆc arginine (Arg) ®Ých kh¸c nhau trªn mçi lo¹i
histon (b¶ng 7.7). V× hiÖu øng ¶nh h−ëng ®Õn chøc n¨ng cña nucleosome do nh÷ng biÕn
®æi nµy lµ kh¸c nhau, nªn c¸c biÕn ®æi do nh÷ng enzym kh¸c nhau thùc hiÖn cã t¸c ®éng
kh¸c nhau ®Õn sù biÓu hiÖn chøc n¨ng cña chÊt nhiÔm s¾c.
C¸c phøc hÖ t¸i cÊu tróc nucleosome th−êng lµ c¸c phøc hÖ lín gåm nhiÒu lo¹i
protein mang c¸c enzym t¸i cÊu tróc nucleosome. Ngoµi ra, cßn cã nh÷ng tiÓu ®¬n vÞ
(protein) bæ sung kh¸c gióp enzym nhËn ra c¸c vïng ®Æc hiÖu trªn ADN. Kh¶ n¨ng liªn
kÕt cña c¸c enzym nµy vµo nh÷ng vïng ADN ®Æc hiÖu ®Ó c¶i biÕn nucleosome däc theo chÊt
nhiÔm s¾c lµ mét c¬ chÕ ®iÒu hßa biÓu hiÖn gen c¬ b¶n ë eukaryote.
7.5.6. Sù c¶i biÕn kÕt hîp t¸i cÊu tróc nucleosome lµm thay ®æi kh¶ n¨ng tiÕp cËn ADN
Sù kÕt hîp c¶ hai c¬ chÕ c¶i biÕn histon víi t¸i cÊu tróc nucleosome cã thÓ lµm t¨ng
®ét ngét kh¶ n¨ng tiÕp cËn mét vïng ADN nhÊt ®Þnh nµo ®ã. T¸c ®éng phèi hîp nµy cã thÓ
lµm thay ®æi râ rÖt, nh−ng th−êng cã tÝnh côc bé. Sù c¶i biÕn ®u«i N cã thÓ ng¨n c¶n c¸c
nucleosome xÕp “chång” lªn nhau ®Ó h×nh thµnh c¸c bËc cÊu tróc cao h¬n cña chÊt nhiÔm
s¾c, qua ®ã t¹o ra nh÷ng vÞ trÝ t−¬ng t¸c ®−îc víi c¸c protein kh¸c nhau (nh− c¸c enzym
vµ yÕu tè phiªn m·), bao gåm c¶ c¸c protein t¸i cÊu tróc nucleosome kh¸c. Sau ®ã, chÝnh
sù t¸i cÊu tróc nucleosome lµm t¨ng c−êng kh¶ n¨ng tiÕp cËn ADN thuéc nucleosome, cho
phÐp c¸c protein liªn kÕt ADN liªn kÕt ®−îc víi c¸c tr×nh tù ADN nµy. Nh÷ng thay ®æi
242
Ch−¬ng 7. C¬ së di truyÒn häc nhiÔm s¾c thÓ
nh− vËy dÉn ®Õn viÖc nucleosome “tr−ît däc” hoÆc ®−îc Sîi nhiÔm Phøc hÖ t¸i
“gi¶i phãng” khái ADN. NÕu nh÷ng thay ®æi nµy ®−îc s¾c 30nm cÊu tróc chÊt
thùc hiÖn bëi c¸c protein liªn kÕt ADN ®Æc hiÖu vµ chØ nhiÔm s¾c
diÔn ra ë nh÷ng tr×nh tù ADN nhÊt ®Þnh, th× sù ®Þnh vÞ
hay gi¶i phãng nucleosome sÏ cã tÝnh ®Æc thï ë nh÷ng Protein liªn
kÕt ADN 1
vÞ trÝ nhÊt ®Þnh trªn ph©n tö ADN (h×nh 7.23).
7.6. Sù l¾p r¸p nucleosome
7.6.1. Nucleosome ®−îc l¾p r¸p ngay sau khi T¸i cÊu tróc
ADN ®−îc sao chÐp
Sù nh©n ®«i NST kh«ng chØ ®ßi hái sù nh©n ®«i Protein liªn
ADN, vµ cßn ®ßi hái sù nh©n ®«i vµ l¾p r¸p trë l¹i cña kÕt ADN 2
c¸c lo¹i protein cÊu tróc nªn NST, gåm c¶ c¸c protein
histon vµ phi-histon, vµo mçi ph©n tö ADN con võa
®−îc h×nh thµnh.
Trong qu¸ tr×nh nh©n ®«i NST ë eukaryote, ®Ó Histon acetylase Protein liªn kÕt ADN 2
qu¸ tr×nh sao chÐp ADN cã thÓ diÔn ra, c¸c huy ®éng enzym histon
nucleosome ®−îc “gì bá” t¹m thêi trong thêi gian
ng¾n. Sau ®ã, khi ADN ®· ®−îc sao chÐp, c¸c ph©n tö acetylase
ADN con gÇn nh− ngay lËp tøc ®−îc ®ãng gãi trë l¹i
th«ng qua mét lo¹t c¸c sù kiÖn x¶y ra theo trËt tù
nhÊt ®Þnh. Nh− ®· nªu trªn, b−íc ®Çu tiªn trong l¾p
r¸p nucleosome lµ sù liªn kÕt vµo ADN cña mét “tø
phøc H3-H4”. Khi tø phøc nµy ®· liªn kÕt víi ADN th×
“phøc kÐp H2A-H2B” sÏ kÕt hîp vµo ®Ó h×nh thµnh
nucleosome míi hoµn chØnh. Trong qu¸ tr×nh h×nh
thµnh c¸c cÊu tróc bËc cao h¬n cña chÊt nhiÔm s¾c, cã
lÏ H1 sÏ g¾n vµo phøc hÖ nucleosome cuèi cïng.
§Ó nh©n ®«i NST, Ýt nhÊt ph¶i cã mét nöa sè Sîi nhiÔm
s¾c 10nm
nucleosome trªn c¸c NST con ®−îc tæng hîp míi. VËy,
liÖu cã ph¶i tÊt c¶ c¸c nucleosome cò ®Òu mÊt ®i vµ
c¸c nucleosome ë tÕ bµo con ®Òu ®−îc tæng hîp míi?
NÕu kh«ng ®óng nh− vËy, th× c¸c histon cò ®ãng gãp
thÕ nµo vµo thµnh phÇn nucleosome míi? ë ®©y,
chóng ta sÏ thÊy sù tham gia cña c¸c histon cò vµo
nucleosome míi cã vai trß quan träng, v× hiÖu qu¶ c¶i
biÕn nucleosome cã ¶nh h−ëng trùc tiÕp ®Õn kh¶ H×nh 7.23. C¸c phøc hÖ t¸i cÊu tróc
n¨ng tiÕp cËn cña chÊt nhiÔm s¾c míi h×nh thµnh. chÊt nhiÔm s¾c vµ c¸c enzym c¶i biÕn
NÕu c¸c histon cò bÞ “lo¹i bá” hoµn toµn, th× cã nghÜa histon kÕt hîp víi nhau lµm thay ®æi
lµ sù sao chÐp NST ®· xãa bá “b¶n ghi nhí” vÒ sù c¶i cÊu tróc nucleosome. C¸c protein liªn
kÕt ADN g¾n vµo nh÷ng vïng ®Æc hiÖu
biÕn nucleosome tr−íc ®ã. Ng−îc l¹i, nÕu c¸c trªn NST. Trªn h×nh, protein 1 g¾n vµo
nucleosome cò chØ ®−îc gi÷ l¹i ë mét trong hai ph©n ADN råi huy ®éng phøc hÖ t¸i cÊu tróc
tö ADN con míi h×nh thµnh th× hai b¶n sao NST míi chÊt nhiÔm s¾c lµm thay ®æi nucleosome
sÏ cã hai kiÓu tËp hîp c¸c nucleosome cã sù c¶i biÕn bªn c¹nh, dÉn ®Õn kh¶ n¨ng tiÕp cËn ADN
t¨ng lªn. Sù kiÖn ®ã ®ång thêi cho phÐp
hÇu nh− hoµn toµn kh¸c nhau. protein thø hai (histon acetylase) g¾n vµo
C¸c kÕt qu¶ thùc nghiÖm ®· chøng minh r»ng, ADN. B»ng viÖc söa ®æi ®u«i N cña c¸c
nucleosome liÒn kÒ, enzym nµy lµm thay
c¸c histon cò tham gia vµo cÊu tróc nucleosome t−¬ng ®æi cÊu h×nh chÊt nhiÔm s¾c tõ d¹ng 30
®èi ®ång ®Òu ë c¶ hai tÕ bµo con. Trong ®ã, cã sù l¾p nm thµnh d¹ng 10 nm dÔ tiÕp cËn.
243
§ç Lª Th¨ng - §inh §oµn Long
r¸p nucleosome míi gåm c¶ histon cò vµ histon míi. Tuy vËy, sù tæ hîp míi nµy kh«ng
ph¶i ngÉu nhiªn hoµn toµn. C¸c “tø phøc H3-H4” vµ “phøc kÐp H2A-H2B” lu«n ë d¹ng
phøc hîp hoµn toµn cò hoÆc hoµn toµn míi. Nh−ng, “tø phøc H2A-H2B” cã thÓ võa cò
võa míi, hoÆc hoµn toµn míi, hoÆc hoµn toµn cò. Nh− vËy, trong qu¸ tr×nh sao chÐp
ADN, tuy nucleosome bÞ “ph¸ vì”, nh−ng “tø phøc H3-H4” cã xu h−íng duy tr× nguyªn
vÑn vµ liªn kÕt vµo mét trong hai ph©n tö ADN con mét c¸ch ngÉu nhiªn mµ kh«ng bao
giê gi¶i phãng hoµn toµn khái ph©n tö ADN. Ng−îc l¹i “phøc kÐp H2A-H2B”, tuy ®−îc
duy tr× ë d¹ng phøc hîp, nh−ng chóng ®−îc gi¶i phãng khái ADN vµ tham gia vµo “quü
dù trù” histon tù do ®Ó ®−îc dïng cho viÖc tæng hîp c¸c nucleosome míi.
Sù ph©n phèi c¸c histon cò vµo c¸c nucleosome ë c¸c tÕ bµo con nªu trªn lµ c¬ chÕ
®¶m b¶o sù s¶n sinh ra c¸c NST ë c¸c tÕ bµo con duy tr× ®−îc kiÓu c¶i biÕn histon cña c¸c
NST ë tÕ bµo mÑ. B»ng c¬ chÕ nµy, c¸c histon cò dï ®−îc ph©n chia vµo tÕ bµo con nµo
còng cã xu h−íng liªn kÕt vµo ®óng vïng ADN mµ chóng ®· liªn kÕt ë tÕ bµo mÑ. Sù di
truyÒn côc bé vÒ kiÓu c¶i biÕn histon nh− vËy dÉn ®Õn sù c¶i biÕn histon chØ cÇn diÔn ra
h¹n chÕ t¹i c¸c vÞ trÝ NST t−¬ng øng ë tÕ bµo con. §ã lµ do mçi kiÓu c¶i biÕn histon cã xu
h−íng “huy ®éng” chÝnh c¸c enzym xóc t¸c ho¹t ®éng ®ã tíi c¸c nucleosome l©n cËn vµ
tiÕn hµnh c¶i biÕn t−¬ng tù. §©y lµ mét c¬ chÕ ®¬n gi¶n gióp duy tr× tr¹ng th¸i c¶i biÕn
nucleosome gièng nhau gi÷a c¸c tÕ bµo con còng nh− gi÷a chóng víi tÕ bµo mÑ sau sù
nh©n ®«i NST. Nã còng chÝnh lµ c¬ chÕ c¬ b¶n nhÊt gióp duy tr× tr¹ng th¸i chÊt nhiÔm
s¾c qua nhiÒu thÕ hÖ ph©n bµo ë eukaryote ®a bµo.
7.6.2. Sù l¾p r¸p nucleosome cÇn “histon chaperon”
Sù l¾p r¸p nucleosome kh«ng diÔn ra tù ph¸t. Thùc nghiÖm cho thÊy, viÖc bæ sung
c¸c histon tù do vµo ADN trong ®iÒu kiÖn invitro th«ng th−êng kh«ng dÉn ®Õn sù h×nh
thµnh nucleosome. Lóc ®ã, hÇu hÕt c¸c histon dÝnh kÕt víi nhau thµnh mét phøc hîp
kh«ng cã vai trß sinh häc. §Ó sù l¾p r¸p nucleosome diÔn ra, nång ®é muèi ph¶i t¨ng lªn
rÊt cao (> 1M NaCl) råi gi¶m ®i tõ tõ sau nhiÒu giê. MÆc dï vËy, trong ®iÒu kiÖn invivo
sù l¾p r¸p nucleosome l¹i kh«ng liªn quan ®Õn sù thay ®æi nång ®é muèi.
Nh−ng tõ viÖc ph¸t hiÖn ra ¶nh h−ëng cña nång ®é muèi ®Õn sù l¾p r¸p
nucleosome, ng−êi ta ®· x¸c ®Þnh ®−îc trong tÕ bµo cã mét sè yÕu tè thiÕt yÕu cÇn cho sù
h×nh thµnh nucleosome xuÊt ph¸t tõ c¸c phøc hÖ “tø phøc H3-H4” còng nh− “phøc kÐp
H2A-H2B” (b¶ng 7.8). §©y lµ nh÷ng protein tÝch ®iÖn ©m lµm nhiÖm vô “dÉn ®−êng” vµ
“hé tèng” c¸c tø phøc H3-H4 vµ phøc kÐp H2A-H2B ®Õn c¸c vÞ trÝ l¾p r¸p nucleosome
trªn ph©n tö ADN. Chóng ®−îc gäi lµ c¸c histon chaperone.
VËy, c¸c histon chaperone ®iÒu khiÓn sù l¾p r¸p nucleosome ë c¸c vÞ trÝ nhÊt ®Þnh
trªn ph©n tö ADN nh− thÕ nµo? C¸c nghiªn cøu vÒ chaperone CAF-1 ®iÒu khiÓn “tø
phøc H3-H4” cho thÊy sù l¾p r¸p nucleosome do chaperone nµy ®iÒu khiÓn cÇn ®iÒu
kiÖn ®Çu tiªn lµ ADN ®ang sao B¶ng 7.8. Thuéc tÝnh cña c¸c histon chaperone
chÐp. CAF-1 nhËn ra ADN
®ang sao chÐp qua mét sè c¬ Tªn Sè tiÓu Lo¹i histon T−¬ng t¸c víi thµnh phÇn
chÕ ®¸nh dÊu ADN. §iÒu thó ®¬n vÞ liªn kÕt cña bé m¸y sao chÐp (PCNA)
vÞ lµ c¸c yÕu tè ®¸nh dÊu nµy
mÊt dÇn ®i khi qu¸ tr×nh sao CAF-1 4 H3 - H4 Cã
chÐp kÕt thóc. YÕu tè ®¸nh dÊu
RCAF 1 H3 - H4 Kh«ng
NAP-1 1 H2A - H2B Kh«ng
244
Ch−¬ng 7. C¬ së di truyÒn häc nhiÔm s¾c thÓ
ADN ®ang sao chÐp ®iÒu khiÓn ho¹t ®éng cña CAF-1 lµ PCNA. §©y lµ mét protein d¹ng
vßng cã thÓ tr−ît däc ph©n tö ADN vµ th«ng th−êng cã vai trß gi÷ ADN polymerase g¾n
vµo ADN trong qu¸ tr×nh sao chÐp. Khi ADN polymerase ®· kÕt thóc sao chÐp ë mét vÞ
trÝ nhÊt ®Þnh, PCNA rêi khái ADN polymerase nh−ng vÉn liªn kÕt víi ADN. Trong ®iÒu
kiÖn ®ã, PCNA cã thÓ t−¬ng t¸c víi c¸c protein kh¸c, trong ®ã cã CAF-1. CAF-1 sau khi
liªn kÕt víi PCNA sÏ huy ®éng “tø phøc H3-H4” ®Õn vÞ trÝ ADN ®ang liªn kÕt víi PCNA.
Nh− vËy, th«ng qua viÖc t−¬ng t¸c víi mét thµnh phÇn cña bé m¸y sao chÐp, CAF-1 ®iÒu
khiÓn sù l¾p r¸p nucleosome t¹i vÞ trÝ ADN võa míi sao chÐp xong.
245
Ch−¬ng 8
Chu tr×nh tÕ bµo vµ
cë së Di truyÒn häc ung th−
Theo thèng kª cña tæ chøc y tÕ thÕ giíi, hµng n¨m cã trªn d−íi 9 triÖu ng−êi chÕt do
c¸c bÖnh ung th−, ch−a kÓ kho¶ng 15 triÖu ng−êi kh¸c míi m¾c bÖnh. VËy, ung th− xuÊt
hiÖn nh− thÕ nµo? T¹i sao bÖnh nµy ®−îc coi lµ bÖnh nan y nguy hiÓm nhÊt cña thÕ kû
XXI? T¹i sao mét sè bÖnh ung th− cã biÓu hiÖn di truyÒn theo dßng hä? Cã hay kh«ng sù
di truyÒn cña tÊt c¶ c¸c bÖnh ung th−? C¸c yÕu tè m«i tr−êng cã vai trß thÕ nµo trong sù
ph¸t sinh ung th−? Trong nh÷ng n¨m gÇn ®©y, c¸c phßng thÝ nghiÖm trªn thÕ giíi ®· cã
nhiÒu nghiªn cøu c¬ b¶n vÒ b¶n chÊt, c¬ chÕ ph¸t sinh c¸c bÖnh ung th− kh¸c nhau vµ
nhê ®ã gÇn ®©y chóng ta ®· cã nh÷ng hiÓu biÕt c¬ b¶n vÒ c¨n bÖnh nµy. Dï cßn nhiÒu chi
tiÕt cÇn tiÕp tôc lµm s¸ng tá nh−ng nh÷ng hiÓu biÕt ®Õn nay cho thÊy ung th− xuÊt hiÖn
chñ yÕu do c¸c rèi lo¹n di truyÒn. Trong mét sè tr−êng hîp, c¸c rèi lo¹n nµy h×nh thµnh
vµ tiÕn triÓn do c¸c yÕu tè m«i tr−êng, nh− chÕ ®é dinh d−ìng, tia cùc tÝm (UV) tõ ¸nh
s¸ng mÆt trêi, hoÆc do c¸c t¸c nh©n « nhiÔm m«i tr−êng. C¸c d¹ng ung th− th−êng xuÊt
hiÖn do ®ét biÕn x¶y ra ë c¸c gen thiÕt yÕu, cã thÓ lµm sai háng c¸c qu¸ tr×nh trao ®æi
chÊt vµ dÉn ®Õn viÖc lµm c¬ thÓ mÊt kh¶ n¨ng kiÓm so¸t sù ph©n chia tÕ bµo (gäi t¾t lµ
sù ph©n bµo). Lóc nµy, c¸c tÕ bµo ung th− ph©n chia kh«ng ngõng, dÇn dÇn h×nh thµnh
nªn khèi u gåm nhiÒu líp tÕ bµo chång chÊt lªn nhau. Khi c¸c tÕ bµo t¸ch khái khèi u vµ
x©m lÊn ra c¸c vïng m« xung quanh, khèi u chuyÓn sang d¹ng u ¸c tÝnh. Cßn nÕu khi
c¸c tÕ bµo khèi u kh«ng cã biÓu hiÖn x©m lÊn c¸c m« xung quanh th× ®−îc gäi lµ u lµnh.
B¶ng 8.1 nªu c¸c ®Æc ®iÓm ph©n biÖt
c¬ b¶n gi÷a u ¸c tÝnh vµ u lµnh tÝnh. B¶ng 8.1. Ph©n biÖt u lµnh vµ u ¸c theo ®Æc ®iÓm sinh häc
U ¸c tÝnh cã thÓ ph¸t t¸n tíi c¸c
vïng kh¸c nhau cña c¬ thÓ vµ h×nh U lµnh tÝnh U ¸c tÝnh
thµnh c¸c khèi u thø cÊp. Qu¸ tr×nh TÕ bµo biÖt hãa cao TÕ bµo Ýt biÖt hãa
nµy ®−îc gäi lµ sù di c¨n. C¶ hai Ph©n bµo Ýt vµ chËm Ph©n chia nguyªn ph©n liªn tôc
d¹ng khèi u lµnh tÝnh vµ ¸c tÝnh ®Òu Kh«ng x©m lÊn xung quanh X©m lÊn lan réng
th−êng cã nh÷ng sai háng trong c¸c Kh«ng cã ho¹i tö Th−êng cã ho¹i tö trung t©m
c¬ chÕ ®iÒu khiÓn sù ph©n bµo. Nh×n Cã vá bäc Kh«ng cã vá bäc
chung c¸c nghiªn cøu vÒ ung th− RÊt Ýt t¸i ph¸t Lu«n t¸i ph¸t
trªn 30 n¨m qua cho thÊy, viÖc mÊt Kh«ng di c¨n
kh¶ n¨ng ®iÒu khiÓn ph©n bµo ®Òu Di c¨n
liªn quan ®Õn c¸c sai háng di truyÒn. Ýt ¶nh h−ëng ®Õn c¬ thÓ ¶nh h−ëng nÆng ®Õn c¬ thÓ
8.1. C¸c d¹ng biÓu hiÖn cña bÖnh ung th−
Ung th− kh«ng ph¶i lµ mét bÖnh duy nhÊt mµ thuËt ng÷ nµy ph¶n ¸nh mét nhãm
c¸c d¹ng bÖnh lý kh¸c nhau (®Õn nay ®· cã trªn 200 d¹ng bÖnh ung th− ®−îc m« t¶). C¸c
d¹ng ung th− cã thÓ xuÊt hiÖn tõ nhiÒu lo¹i m« kh¸c nhau cña c¬ thÓ. Mét sè d¹ng ph¸t
triÓn nhanh, trong khi mét sè d¹ng kh¸c ph¸t triÓn chËm h¬n. Mét sè d¹ng cã thÓ ng¨n
chÆn ®−îc nhê c¸c ph¸c ®å ®iÒu trÞ thÝch hîp, nh−ng còng cã nh÷ng d¹ng ®Õn nay ch−a
®iÒu trÞ ®−îc. Trong c¸c d¹ng ung th− kh¸c nhau (h×nh 8.1), ung th− tiÒn liÖt tuyÕn ë
nam giíi lµ phæ biÕn nhÊt, sau ®ã lµ ung th− vó ë phô n÷. D¹ng ung th− phæ biÕn nhÊt cã
c¶ ë hai giíi lµ ung th− phæi. Trong mét sè tr−êng hîp, nguy c¬ m¾c ung th− biÓu hiÖn
246
Ch−¬ng 8. Chu tr×nh tÕ bµo vµ c¬ së di truyÒn häc ung th−
nh− mét tÝnh tr¹ng di truyÒn. Tuy vËy, ë phÇn lín tr−êng hîp, ung th− xuÊt hiÖn nh−
hËu qu¶ tÝch lòy ngÉu nhiªn c¸c ®ét biÕn trong tÕ bµo soma.
Dï r»ng ®Õn nay tØ lÖ bÖnh nh©n ung th− tö vong vÉn cßn cao. Nh−ng ph¶i kh¼ng
®Þnh r»ng nh÷ng tiÕn bé khoa häc kü thuËt trong kho¶ng 20 n¨m qua ®· ®¹t ®−îc nh÷ng
b−íc tiÕn v−ît bËc vÒ kh¶ n¨ng chÈn ®o¸n sím vµ ph−¬ng ph¸p ®iÒu trÞ c¸c bÖnh ung th−
kh¸c nhau. C¸c ph−¬ng ph¸p di truyÒn ph©n tö cho phÐp chÈn ®o¸n nguy c¬ m¾c mét sè
bÖnh ung th− vèn tr−íc ®©y kh«ng thùc hiÖn ®−îc; qua ®ã ®Þnh h−íng c¸c biÖn ph¸p
ng¨n ngõa, phßng chèng vµ ®iÒu trÞ bÖnh.
Trong phßng thÝ nghiÖm, c¸c tÕ bµo ung th− cã thÓ ®−îc thu nhËn b»ng viÖc nu«i
cÊy c¸c tÕ bµo b×nh th−êng (lµ c¸c tÕ bµo ®éng vËt ®−îc thuÇn hãa) råi xö lý chóng b»ng
c¸c t¸c nh©n g©y ung th− (carcinogen). Nh÷ng t¸c nh©n nµy còng th−êng lµ c¸c t¸c
nh©n g©y ®ét biÕn, nh− c¸c t¸c nh©n vËt lý (chiÕu x¹, phãng x¹), hoÆc c¸c t¸c nh©n hãa
häc (hãa chÊt g©y ®ét biÕn) hay t¸c nh©n sinh häc (virut). C¸c tÕ bµo b×nh th−êng vµ tÕ
bµo ung th− trong qu¸ tr×nh nu«i cÊy cã thÓ ph©n biÖt ®−îc qua sù biÓu hiÖn cña chóng.
Th«ng th−êng, nÕu c¸c tÕ bµo b×nh th−êng chØ h×nh thµnh mét líp tÕ bµo trªn bÒ mÆt m«i
tr−êng nu«i cÊy, th× c¸c tÕ bµo ung th− xuÊt hiÖn thµnh nhiÒu líp kÕt côm víi nhau, t¹o
nªn nh÷ng khèi tÕ bµo lín. Së dÜ nh− vËy lµ do c¸c ®¸m tÕ bµo ung th− kh«ng ph¶n øng
víi c¸c tÝn hiÖu øc chÕ ph©n bµo mµ chóng h×nh thµnh nªn nh÷ng cÊu tróc kh«ng cã tæ
chøc (kh«ng ®Þnh h×nh), ®ång thêi th−êng cã sù tæng hîp c¸c protein bÊt th−êng, hoÆc cã
nh÷ng biÕn ®æi vÒ cÊu tróc vµ sè l−îng nhiÔm s¾c thÓ.
Nhãm bÖnh Nam giíi N÷ giíi
MiÖng vµ vßm häng
Ghi chó
D¹ dµy Sè ng−êi m¾c bÖnh
Ruét kÕt Sè ng−êi tö vong
Tôy
C¸c èng tiªu hãa kh¸c
KhÝ qu¶n, phÕ qu¶n, phæi
C¸c phÇn kh¸c cña hÖ h« hÊp
X−¬ng vµ c¸c m« liªn kÕt
Da
Ngùc (nam) / vó (n÷)
TuyÕn tiÒn liÖt (nam) / Tö cung (n÷)
C¸c phÇn kh¸c cña hÖ sinh dôc
Bµng quang
ThËn vµ c¸c èng tiÕt niÖu
M¾t, n·o vµ thÇn kinh trung −¬ng
H¹ch b¹ch huyÕt
B¹ch cÇu (m¸u tr¾ng)
C¸c bÖnh kh¸c
TØ lÖ t−¬ng ®èi gi÷a c¸c nhãm bÖnh ung th− kh¸c nhau
H×nh 8.1. TÇn sè m¾c bÖnh vµ tØ lÖ tö vong cña c¸c bÖnh nh©n thuéc c¸c nhãm bÖnh ung th− kh¸c nhau.
(theo thèng kª cña Së y tÕ Bang Winconsin, Hoa Kú, n¨m 1999).
247
§inh §oµn Long
8.2. Ung th− lµ hËu qu¶ cña sai háng trong ®iÒu hßa chu tr×nh tÕ bµo
Mét chu tr×nh tÕ bµo b×nh th−êng (h×nh 8.2) §iÓm kiÓm tra G1
(®iÓm START)
gåm hai pha sinh tr−ëng (G1 vµ G2) xen kÏ bëi mét
pha sao chÐp ADN (pha S) vµ mét pha ph©n bµo (pha HÖ thèng
M). Thêi gian kÐo dµi cña mçi chu tr×nh tÕ bµo còng ®iÒu khiÓn
nh− tõng pha cña nã ®−îc ®iÒu khiÓn “chÆt chÏ” bëi §iÓm §iÓm kiÓm tra G2
c¸c ph©n tö tÝn hiÖu néi bµo vµ ngo¹i bµo. Sù chuyÓn kiÓm tra M
®æi tõ pha nµy sang pha kia trong chu tr×nh tÕ bµo do
sù ®iÒu khiÓn phèi hîp cña nhiÒu ph©n tö tÝn hiÖu H×nh 8.2. Chu tr×nh tÕ bµo ë sinh vËt ®a bµo
nhÊt ®Þnh vµ biÓu hiÖn b»ng nh÷ng ®¸p øng chÝnh
x¸c vµ ®Æc tr−ng cña tÕ bµo víi tõng lo¹i ph©n tö tÝn
hiÖu t−¬ng øng. NÕu cã sai sãt trong qu¸ tr×nh
truyÒn tÝn hiÖu, hoÆc ®¸p øng cña tÕ bµo thiÕu chÝnh
x¸c, c¸c tÕ bµo cã thÓ ph©n chia v« h¹n vµ chuyÓn
sang tr¹ng th¸i ung th−.
Nh×n chung, cã thÓ nãi sù L−îng phøc hÖ Cdk4/6- Cdk2- Cdk2- Cdk1-
chuyÓn tiÕp tõ pha nµy sang pha CyclinD CyclinE CyclinA CyclinB
kh¸c trong chu tr×nh tÕ bµo ®−îc
kiÓm so¸t bëi c¸c ®iÓm kiÓm tra
chu tr×nh tÕ bµo. T¹i mçi ®iÓm
kiÓm tra, d−êng nh− tÕ bµo thùc
hiÖn b−íc “t¹m dõng” ®Ó kiÓm tra G1 S G2 M
xem `tÕ bµo ®· s½n sµng cho pha §iÓm b¾t ®Çu (START)
C¸c pha cña chu tr×nh tÕ bµo
tiÕp theo hay ch−a (vÝ dô: sù sao
chÐp ADN ®· hoµn thµnh hay
nh÷ng sai háng ADN ®· ®−îc söa H×nh 8.3. Sù biÕn thiªn hµm l−îng c¸c phøc hÖ protein Cyclin
ch÷a ch−a). C¬ chÕ ph©n tö t¹i vµ c¸c enzym kinase phô thuéc cyclin (CDK) qua c¸c pha cña
mçi ®iÓm kiÓm tra lµ t−¬ng ®èi chu tr×nh tÕ bµo (vÝ dô nµy ë ®éng vËt cã x−¬ng sèng).
phøc t¹p. Tuy vËy, cã hai nhãm protein ®· biÕt cã vai trß chñ yÕu trong qu¸ tr×nh nµy lµ
c¸c protein cyclin vµ c¸c kinase phô thuéc cyclin, ®−îc viÕt t¾t lµ CDK (cyclin-
dependent kinase).
C¸c CDK lµ thµnh phÇn tham gia ®iÒu hßa chu tr×nh tÕ bµo qua ho¹t ®éng xóc t¸c.
C¸c enzym nµy ®iÒu hßa ho¹t tÝnh cña c¸c protein kh¸c b»ng viÖc phosphoryl hãa ph©n
tö protein ®Ých. Tuy vËy, ho¹t tÝnh phosphoryl hãa cña CDK l¹i phô thuéc vµo sù cã mÆt
cña c¸c cyclin. Nång ®é c¸c cyclin thay ®æi cã tÝnh chu kú qua c¸c pha cña chu tr×nh tÕ
bµo (h×nh 8.3). C¸c protein cyclin gióp c¸c CDK cã thÓ thùc hiÖn ®−îc chøc n¨ng cña
chóng qua sù h×nh thµnh phøc hÖ cyclin/CDK. Khi kh«ng cã cyclin, phøc hÖ nµy kh«ng
h×nh thµnh vµ CDK ë d¹ng kh«ng ho¹t ®éng. Sù chuyÓn tiÕp tõ pha nµy sang pha kh¸c
cña chu tr×nh tÕ bµo phô thuéc vµo chu kú h×nh thµnh vµ biÕn tÝnh cña c¸c phøc hÖ
cyclin/CDK kh¸c nhau.
Mét trong nh÷ng ®iÓm kiÓm tra quan träng nhÊt trong chu tr×nh tÕ bµo ®−îc gäi lµ
®iÓm b¾t ®Çu, gäi t¾t lµ ®iÓm START, ë gÇn cuèi pha G1 (h×nh 8.2). Lóc nµy, tÕ bµo
nhËn ®−îc c¸c tÝn hiÖu néi bµo vµ ngo¹i bµo x¸c ®Þnh tÕ bµo ®· s½n sµng cho viÖc chuyÓn
sang pha S hay ch−a. §iÓm START ®−îc ®iÒu khiÓn bëi protein cyclin lo¹i D (cyclinD) cã
vai trß ho¹t hãa enzym CDK4. Khi phøc hÖ cyclinD/CDK4 h×nh thµnh ®Õn mét l−îng nhÊt
®Þnh, tÕ bµo v−ît ®iÓm START vµ chuyÓn sang pha S. Trong ®iÒu kiÖn tÕ bµo ch−a s½n
sµng cho mét chu tr×nh míi, ch¼ng h¹n do m«i tr−êng thiÕu dinh d−ìng hay ADN sai
háng ch−a ®−îc kh¾c phôc, mét sè protein øc chÕ ®−îc ho¹t hãa ®Ó ph¸ hñy phøc hÖ
cyclinD/CDK4. KÕt qu¶ lµ tÕ bµo kh«ng ®−îc chuyÓn vµo pha S. Khi ®· ®¸p øng ®−îc c¸c
248
Ch−¬ng 8. Chu tr×nh tÕ bµo vµ c¬ së di truyÒn häc ung th−
®iÒu kiÖn cÇn thiÕt, hoÆc khi c¸c sai háng ADN ®· ®−îc söa ch÷a, c¸c yÕu tè øc chÕ bÞ
ph©n hñy; nhê vËy, phøc hÖ cyclin D/CDK4 h×nh thµnh sÏ “thóc ®Èy” tÕ bµo kÕt thóc pha
G1 vµ chuyÓn sang pha S. KÕt qu¶ lµ ADN ®−îc sao chÐp vµ lµ tiÒn ®Ò cho mét chu tr×nh
tÕ bµo míi.
ë nhiÒu tÕ bµo ung th−, ng−êi ta t×m thÊy sù ®iÒu khiÓn ë c¸c ®iÓm kiÓm tra nh−
vËy kh«ng diÔn ra hoÆc diÔn ra kh«ng chÝnh x¸c. Sù mÊt kh¶ n¨ng ®iÒu hßa chu tr×nh tÕ
bµo cã thÓ do c¸c sai háng di truyÒn lµm t¨ng hoÆc gi¶m bÊt th−êng phøc hÖ
cyclinD/CDK4. Ch¼ng h¹n, trong c¸c tr−êng hîp c¸c gen m· hãa cyclinD vµ CDK4 còng
nh− c¸c gen m· hãa c¸c protein ®iÒu hßa phøc hÖ cyclinD/CDK4 bÞ ®ét biÕn ®Òu cã thÓ
dÉn ®Õn nh÷ng biÕn ®æi lµm mÊt kh¶ n¨ng ®iÒu khiÓn t¹i ®iÓm START. NghÜa lµ, cã
nhiÒu kiÓu sai háng kh¸c nhau trong hÖ gen cã thÓ lµm “háng” bé m¸y ®iÒu hßa chu tr×nh
tÕ bµo vµ tõ ®ã dÉn ®Õn hËu qu¶ cuèi cïng lµ chuyÓn c¸c tÕ bµo sang tr¹ng th¸i ung th−.
So víi c¸c ®iÓm kiÓm tra chu tr×nh tÕ bµo kh¸c, sù rèi lo¹n (hay sai háng) t¹i ®iÓm
kiÓm tra START cã xu h−íng chuyÓn tÕ bµo sang tr¹ng th¸i ung th− víi nguy c¬ cao ®Æc
biÖt. Do ®iÓm kiÓm tra START quyÕt ®Þnh viÖc tÕ bµo cã chuyÓn vµo pha S hay kh«ng,
nªn nÕu ®iÓm kiÓm tra nµy ho¹t ®éng kh«ng chÝnh x¸c, th× kh¶ n¨ng ADN sai háng ®−îc
sao chÐp vµ truyÒn cho c¸c tÕ bµo thÕ hÖ con lµ cao. Nh− vËy, nÕu nh− c¸c tÕ bµo b×nh
th−êng vèn ®−îc “lËp tr×nh” ®Ó t¹m dõng chu tr×nh tÕ bµo ë ®iÓm kiÓm tra START nh»m
®¶m b¶o cho viÖc söa ch÷a c¸c sai háng ADN; th× nh÷ng tÕ bµo biÓu hiÖn chøc n¨ng sai
t¹i ®iÓm kiÓm tra START sÏ b−íc vµo pha S víi nguy c¬ mang c¸c sai háng ADN. Qua
nhiÒu chu tr×nh tÕ bµo kh¸c nhau, c¸c ®ét biÕn sai háng ADN ®−îc tÝch luü vµ dÉn ®Õn
lµm mÊt kh¶ n¨ng ®iÒu hßa qu¸ tr×nh ph©n bµo b×nh th−êng. V× vËy, mét dßng c¸c tÕ bµo
háng chøc n¨ng t¹i ®iÓm kiÓm tra START cã nguy c¬ trë thµnh c¸c tÕ bµo ung th− ph¸t
triÓn m¹nh.
8.3. B¶n chÊt di truyÒn cña ung th−
C¸c b»ng chøng thùc nghiÖm d−íi ®©y ®· chøng minh phÇn nµo b¶n chÊt di truyÒn
cña c¸c bÖnh ung th−:
- Thø nhÊt, khi nu«i cÊy c¸c tÕ bµo ung th−, tÊt c¶ c¸c tÕ bµo con h×nh thµnh ®Òu lµ
c¸c tÕ bµo ung th−. Nh− vËy, tr¹ng th¸i ung th− ®· ®−îc di truyÒn tõ thÕ hÖ tÕ bµo nµy
sang thÕ hÖ tÕ bµo kh¸c. HiÖn t−îng nµy cho thÊy ung th− cã b¶n chÊt di truyÒn.
- Thø hai, mét sè lo¹i virut cã thÓ g©y ung th− do c¸c gen virut m· hãa mét sè
protein cã liªn quan chÆt chÏ víi sù ph¸t sinh c¸c tÕ bµo ung th−.
- Thø ba, c¸c hîp chÊt g©y ®ét biÕn m¹nh th−êng lµ c¸c hîp chÊt g©y ung th−. C¸c
hîp chÊt ®ét biÕn vµ c¸c t¸c nh©n chiÕu x¹ ion hãa tá ra lµ c¸c t¸c nh©n g©y ung th−
m¹nh trong ung th− thùc nghiÖm. Ng−îc l¹i, mét sè ®iÒu tra cho thÊy c¸c t¸c nh©n g©y
ung th− trong m«i tr−êng sèng ®Òu cã t¸c ®éng g©y ®ét biÕn m¹nh trong phßng thÝ
nghiÖm.
- Thø t−, mét sè d¹ng ung th− cho thÊy râ xu h−íng di truyÒn theo dßng hä, ®−îc
gäi lµ ung th− theo dßng hä (hay ung th− di truyÒn), vÝ dô nh− mét sè d¹ng ung th− ruét
kÕt hay ung th− nguyªn bµo vâng m¹c. Nh÷ng bÖnh ung th− kh¸c d−êng nh− kh«ng biÓu
hiÖn di truyÒn theo dßng hä ®−îc gäi lµ ung th− ®¬n ph¸t (vÒ biÓu hiÖn, ung th− ®¬n ph¸t
xuÊt hiÖn víi tÇn sè cao h¬n ung th− theo dßng hä).
249
§inh §oµn Long
- Thø n¨m, mét sè d¹ng −ng th− m¸u liªn quan chÆt chÏ ®Õn c¸c sai háng cña
nh÷ng nhiÔm s¾c thÓ nhÊt ®Þnh. C¸c bÖnh ung th− kh¸c nhau ®−îc x¸c ®Þnh cã liªn quan
trùc tiÕp ®Õn c¸c sai háng nhiÔm s¾c thÓ vµ c¸c ®ét biÕn gen (®−îc nªu ë phÇn sau).
Vµo c¸c n¨m 1980 - 1990, khi c¸c kü thuËt di truyÒn ®−îc sö dông lÇn ®Çu tiªn ®Ó
nghiªn cøu tÕ bµo ung th−, c¸c nhµ nghiªn cøu ®· ph¸t hiÖn ra r»ng, nhiÒu d¹ng ung th−
thùc chÊt lµ do c¸c sai háng cña gen. Tuy vËy, th«ng th−êng ph¶i cã vµi sai háng x¶y ra
®ång thêi míi chuyÓn mét tÕ bµo b×nh th−êng sang tr¹ng th¸i ung th−. C¸c nhµ ung th−
häc ®· ph©n lo¹i hai nhãm gen chÝnh khi bÞ ®ét biÕn trùc tiÕp cã liªn quan ®Õn sù ph¸t
sinh c¸c tÕ bµo ung th−. Nhãm thø nhÊt bao gåm c¸c gen thóc ®Èy qu¸ tr×nh ph©n chia tÕ
bµo mét c¸ch kh«ng kiÓm so¸t ®−îc, gäi lµ c¸c gen g©y khèi u (hay gen ung th−,
oncogene). C¸c gen g©y khèi u ®iÓn h×nh nhÊt ®−îc t×m thÊy ®Çu tiªn ë c¸c retrovirut.
Liªn quan ®Õn nh÷ng gen nµy lµ c¸c tiÒn gen g©y khèi u (proto-oncogen) ®−îc t×m thÊy
ë c¸c tÕ bµo chñ (®éng vËt vµ ng−êi). C¸c tiÒn gen g©y khèi u cã thÓ ®ét biÕn thµnh c¸c
gen g©y khèi u. Nhãm thø hai bao gåm c¸c gen khi ë d¹ng b×nh th−êng cã vai trß kiÓm
so¸t sù ph©n chia tÕ bµo, ®−îc gäi lµ c¸c gen øc chÕ khèi u (cßn gäi lµ gen kiÒm chÕ
gen ung th−, tumor suppressor gene). Mét nhãm c¸c gen nµy trùc tiÕp tham gia vµo c¸c
c¬ chÕ söa ch÷a ADN, nªn khi bÞ ®ét biÕn chóng lµm t¨ng tÇn sè ®ét biÕn cña nh÷ng gen
kh¸c, v× vËy d¹ng ®ét biÕn cña chóng ®−îc gäi lµ c¸c gen g©y ®ét biÕn (mutator gene).
D−íi ®©y, chóng ta sÏ ®Ò cËp ®Õn t¸c ®éng cña c¸c nhãm gen nµy tíi sù ph¸t sinh ung th−
trong ph¹m vi hiÓu biÕt ®Õn nay.
8.4. Kh¸i niÖm vÒ c¸c gen g©y khèi u
C¸c gen g©y khèi u (oncogene) bao gåm mét nhãm ®a d¹ng c¸c gen mµ s¶n phÈm
cña chóng cã vai trß quan träng trong ®iÒu hßa c¸c ho¹t ®éng sinh hãa cña tÕ bµo liªn
quan ®Õn sù ph©n bµo. Nh÷ng gen nµy lÇn ®Çu tiªn ®−îc ph¸t hiÖn ë hÖ gen cña c¸c
retrovirut cã kh¶ n¨ng g©y khèi u ë c¸c c¬ thÓ vËt chñ khi l©y nhiÔm. Sau nµy, c¸c gen
t−¬ng tù ®−îc t×m thÊy ë nhiÒu sinh vËt kh¸c, kÓ c¶ tõ ruåi giÊm cho ®Õn con ng−êi.
8.4.1. Retrovirut vµ c¸c gen g©y khèi u ë virut
Nh÷ng hiÓu biÕt ®Çu tiªn vÒ c¬ chÕ ph©n tö cña ung th− b¾t nguån tõ c¸c nghiªn
cøu vÒ c¸c virut g©y khèi u. NhiÒu virut nh− vËy cã vËt chÊt di truyÒn lµ ARN thuéc
nhãm retrovirut, vÝ dô nh− virut RSV ®−îc nªu d−íi ®©y. C¸c virut thuéc nhãm nµy sau
khi x©m nhËp vµo tÕ bµo chñ dïng c¸c ph©n tö ARN cña chóng lµm khu«n ®Ó tæng hîp
nªn m¹ch ADN bæ sung (cADN) qua qu¸ tr×nh phiªn m· ng−îc (xem thªm ch−¬ng 3 vÒ c¬
chÕ sao chÐp axit nucleic ë retrovirut). Tuy nhiªn, trong thùc tÕ còng cã nhiÒu virut g©y
khèi u cã hÖ gen lµ ADN, ch¼ng h¹n nh− HPV (virut g©y ung th− cæ tö cung, d−¬ng vËt),
EBV (virut g©y ung th− tÕ bµo lympho Burkitt) vµ HBV (g©y ung th− gan). C¬ chÕ g©y
ung th− cña mçi nhãm virut n»m ngoµi ph¹m vi cña gi¸o tr×nh nµy.
Virut g©y khèi u ®Çu tiªn ®−îc Peyton Rous ph¸t hiÖn n¨m 1910 lµ virut sac«m ë
gµ ®−îc ®Æt tªn lµ virut Rous sac«m (viÕt t¾t lµ RSV). HÖ gen ARN cña RSV chØ cã 4 gen:
gen gag m· hãa cho protein vá virut; gen pol m· hãa cho enzym reverse transcriptase;
gen env m· hãa cho protein mµng trong cña virut vµ gen v-src m· hãa cho mét enzym
kinase. §iÓm ®Æc tr−ng cña enzym kinase ë virut lµ nã cã kh¶ n¨ng phosphryl hãa nhiÒu
protein kh¸c nhau. Trong sè 4 gen cña virut, v-src lµ gen trùc tiÕp liªn quan ®Õn sù h×nh
thµnh khèi u cña tÕ bµo chñ. Khi gen v-src cña virut bÞ c¾t bá, virut vÉn cã kh¶ n¨ng l©y
nhiÔm nh−ng khèi u kh«ng h×nh thµnh. Gen v-src lµ mét vÝ dô vÒ gen g©y khèi u.
250
Ch−¬ng 8. Chu tr×nh tÕ bµo vµ c¬ së di truyÒn häc ung th−
C¸c nghiªn cøu liªn quan ®Õn c¸c lo¹i virut g©y khèi u kh¸c ®Õn nay ®· ph¸t hiÖn
ra nhiÒu gen g©y khèi u kh¸c nhau; theo qui −íc, chóng ®−îc viÕt t¾t lµ v-onc (b¶ng 8.2).
Mét sè trong nh÷ng gen nµy liªn quan ®Õn c¸c yÕu tè t¨ng tr−ëng. Ch¼ng h¹n v-sis lµ gen
g©y khèi u sac«m ë khØ m· hãa cho mét yÕu tè t¨ng tr−ëng cã nguån gèc tõ tiÓu cÇu lµ
PDGF (platelet-derived growth factor). PDGF b×nh th−êng ®−îc sinh ra tõ c¸c tÕ bµo tiÓu
cÇu tham gia vµo qu¸ tr×nh lµm lµnh vÕt th−¬ng b»ng viÖc thóc ®Èy tÕ bµo ph©n chia ë vÞ
trÝ vÕt th−¬ng x¶y ra. Gen v-sis cña virut m· hãa cho mét protein gièng PDGF nh−ng khi
l©y nhiÔm tÕ bµo chñ, gen nµy ®−îc biÓu hiÖn theo kiÓu kh«ng ®−îc kiÓm so¸t, dÉn ®Õn
sù ph©n chia hçn lo¹n cña tÕ bµo vµ h×nh thµnh khèi u.
C¸c gen g©y khèi u kh¸c m· hãa cho c¸c lo¹i protein cã tÝnh chÊt gièng yÕu tè t¨ng
tr−ëng hoÆc gièng víi c¸c thô thÓ cña hoocm«n. Ch¼ng h¹n nh− gen v-erbB t×m thÊy ë
virut g©y t¨ng hång cÇu ë chim m· hãa cho mét lo¹i protein gièng thô thÓ cña tÕ bµo ®Æc
hiÖu víi yÕu tè t¨ng tr−ëng biÓu m« - EGF (epidermal growth factor); hoÆc nh− gen v-
fms t×m thÊy ë virut g©y khèi u sac«m ë mÌo m· hãa cho protein gièng víi thô thÓ ®Æc
hiÖu cña yÕu tè t¨ng tr−ëng CSF-1. C¶ hai thô thÓ cña c¸c yÕu tè t¨ng tr−ëng trªn ®Òu lµ
c¸c protein xuyªn mµng tÕ bµo cã vÞ trÝ ®Ýnh kÕt cña yÕu tè t¨ng tr−ëng ë ngoµi mµng vµ
miÒn ho¹t tÝnh kinase ë bªn trong mµng. MiÒn ho¹t tÝnh kinase cã chøc n¨ng phosphoryl
hãa mét sè lo¹i axit amin nhÊt ®Þnh (phæ biÕn nhÊt lµ Tyr) khi nã t−¬ng t¸c víi mét ph©n
tö protein.
B¶ng 8.2. Mét sè gen g©y khèi u (oncogene) ë retrovirut
Tªn gen Lo¹i virut VËt chñ Chøc n¨ng s¶n phÈm cña gen
abl Virut b¹ch cÇu Abelson Chuét protein kinase ®Æc hiÖu tyrosine
erbA Virut g©y t¨ng hång cÇu ë chim Gµ gièng víi thô thÓ hoocm«n thyroid
erbB Virut g©y t¨ng hång cÇu ë chim Gµ yÕu tè t¨ng tr−ëng biÓu m« (EGF) bÞ c¾t ng¾n
fes Virut sac«m ST ë mÌo MÌo kinase ®Æc hiÖu tyrosine
fgr Virut sac«m Gardner-Rasheed MÌo kinase ®Æc hiÖu tyrosine
fms Virut sac«m McDonough MÌo kinase ®Æc hiÖu tyrosine
fos Virut sac«m x−¬ng FJB Chuét protein ho¹t hãa phiªn m·
fps Virut sac«m Fuginami Gµ kinase ®Æc hiÖu tyrosine
jun Virut sac«m 17 ë chim Gµ protein ho¹t hãa phiªn m·
mil (mbt) Virut MH2 Gµ kinase ®Æc hiÖu serine/threonine
mos Virut sac«m Moloney Chuét kinase ®Æc hiÖu serine/threonine
myb Virut tÕ bµo tñy x−¬ng ë chim Gµ protein yÕu tè phiªn m·
myc Virut tÕ bµo m¸u MC29 Gµ protein yÕu tè phiªn m·
raf Virut sac«m 3611 Chuét kinase ®Æc hiÖu serine/threonine
H-ras Virut sac«m Harvey Chuét ®ång protein liªn kÕt GTP
K-ras Virut sac«m Kirsten Chuét ®ång protein liªn kÕt GTP
rel Virut l−íi néi m« Gµ t©y protein yÕu tè phiªn m·
ros Virut sac«m URII Gµ kinase ®Æc hiÖu tyrosine
sis Virut sac«m khØ KhØ gièng yÕu tè sinh tr−ëng cã nguån gèc tiÓu cÇu (PDGF)
src Virut sac«m gµ Gµ kinase ®Æc hiÖu tyrosine
yes Virut sac«m Y73 Gµ kinase ®Æc hiÖu tyrosine
NhiÒu gen g©y khèi u kh¸c cña virut nh− v-src m· ho¸ cho enzym tyrosine kinase
kh«ng ph¶i lµ protein xuyªn mµng. Thay vµo ®ã, protein nµy n»m ë mÆt trong cña mµng
tÕ bµo, nh−ng còng cã chøc n¨ng phosphoryl hãa. Mét sè gen g©y khèi u kh¸c nh− v-ras
m· hãa cho protein ®Ýnh kÕt GTP (rÊt gièng víi c¸c G-protein cña tÕ bµo) tham gia ®iÒu
hoµ l−îng cAMP trong tÕ bµo (ë ch−¬ng 6, chóng ta biÕt r»ng cAMP lµ mét ph©n tö tÝn
hiÖu néi bµo tham gia ®iÒu khiÓn sù biÓu hiÖn cña c¸c gen).
251
§inh §oµn Long
Mét nhãm gen g©y khèi u kh¸c cña virut m· hãa cho c¸c protein cã vai trß lµ c¸c
yÕu tè ®iÒu hoµ phiªn m·. Nh÷ng gen nµy bao gåm v-jun, v-fos, v-erbA, vµ v-myc ®−îc
ph¸t hiÖn ë c¸c lo¹i virut kh¸c nhau. Nh−ng protein ®−îc m· hãa bëi nh÷ng gen nµy
gièng víi c¸c protein liªn kÕt ®Æc hiÖu ADN vµ tham gia vµo sù ®iÒu hoµ phiªn m·.
Nh− vËy, cã thÓ nãi phÇn lín c¸c gen virut g©y khèi u ®Òu m· hãa cho c¸c protein
trùc tiÕp hay gi¸n tiÕp tham gia ®iÒu khiÓn sù biÓu hiÖn cña c¸c gen cã vai trß trong sù
t¨ng tr−ëng hay ®iÒu khiÓn sù ph©n bµo. Mét sè protein nµy trùc tiÕp lµ c¸c ph©n tö tÝn
hiÖu thóc ®Èy c¸c ho¹t ®éng cña tÕ bµo; mét sè kh¸c cã vai trß nh− c¸c thô thÓ ®ãn nhËn
c¸c tÝn hiÖu t¨ng sinh tÕ bµo; hay chóng trë thµnh c¸c ph©n tö truyÒn tÝn hiÖu tõ tÕ bµo
chÊt vµo nh©n; trong khi mét sè protein kh¸c ®−îc m· hãa bëi c¸c gen g©y khèi u cã vai
trß lµ c¸c yÕu tè ®iÒu hßa phiªn m· thóc ®Èy sù biÓu hiÖn cña c¸c gen kh¸c.
8.4.2. C¸c tiÒn gen g©y khèi u cña tÕ bµo chñ
Nh− tr×nh bµy ë trªn, c¸c gen g©y khèi u cña virut th−êng gièng víi c¸c gen m· hãa
cho c¸c protein cã chøc n¨ng ®iÒu hoµ quan träng trong tÕ bµo chñ. Trong thùc tÕ, nhiÒu
protein nh− vËy cña c¸c tÕ bµo chñ chØ ®−îc x¸c ®Þnh khi ph©n lËp c¸c gen g©y khèi u ë
virut. VÝ dô nh− gen t−¬ng ®ång cña gen v-src trong tÕ bµo chñ (gµ) ®−îc t×m thÊy khi
sµng läc th− viÖn ADN ®−îc t¹o ra tõ c¸c con gµ nhiÔm virut sac«m gµ - RSV. §Ó sµng läc
®−îc c¸c gen nµy, gen v-src ®−îc dïng lµm mÉu dß ®Ó lai víi th− viÖn hÖ gen gµ. Qua ®ã,
ng−êi ta ph¸t hiÖn ra tÕ bµo chñ chøa nh÷ng gen cã tr×nh tù gièng víi gen v-src. Tuy
nhiªn, nh÷ng gen t−¬ng ®ång ë tÕ bµo chñ kh¸c víi gen v-src ë mét ®iÓm rÊt quan träng
lµ chóng chøa thªm c¸c ®o¹n tr×nh tù intron (h×nh 8.4). Trong thùc tÕ, gen t−¬ng ®ång ë
gµ cã chøa 11 intron trong khi gen v-src cña virut kh«ng chøa tr×nh tù intron nµo. Ph¸t
hiÖn nµy cho thÊy cã kh¶ n¨ng chÝnh c¸c gen v-src cã nguån gèc tõ c¸c gen b×nh th−êng
vèn cã trong c¸c tÕ bµo chñ nh−ng ®· ®−îc xÐn bá c¸c intron.
C¸c gen trong tÕ bµo chñ t−¬ng ®ång víi c¸c gen g©y khèi u ë virut ®−îc gäi lµ c¸c
tiÒn gen g©y khèi u cña tÕ bµo chñ, hay cßn gäi lµ c¸c tiÒn gen ung th− ®−îc viÕt t¾t
lµ c-onc (t−¬ng øng víi c¸c v-onc ë virut). Theo nguyªn t¾c ®Æt tªn nµy, tiÒn gen g©y khèi
u cña tÕ bµo chñ t−¬ng ®ång víi v-src lµ c-src. Tr×nh tù m· hãa cña hai gen nµy rÊt gièng
nhau, chØ kh¸c nhau ë 18 nucleotide: v-src m· hãa cho mét protein chøa 526 axit amin,
cßn c-src m· hãa cho mét protein chøa 533 axit amin. Nhê viÖc dïng c¸c gen v-onc lµm
mÉu dß, ng−êi ta ®· ph©n lËp ®−îc nhiÒu gen c-onc kh¸c nhau tõ c¸c c¬ thÓ vËt chñ kh¸c
nhau, trong ®ã cã c¶ ë ng−êi. Mét ph¸t hiÖn quan träng tõ nh÷ng nghiªn cøu nµy lµ c¸c
tiÒn gen g©y khèi u ®−îc ph©n lËp tõ c¸c tÕ bµo chñ kh¸c nhau l¹i cã c¸c ®Æc ®iÓm cÊu
tróc gièng nhau. Ch¼ng h¹n nh− c¸c tiÒn gen g©y khèi u ë ruåi giÊm rÊt gièng víi c¸c
tiÒn gen g©y khèi u t×m thÊy trong tÕ bµo cña c¸c ®éng vËt cã x−¬ng sèng kh¸c, bao gåm
c¸c gen c-abl, c-erbB, c-fps, c-raf, vµ c-myb. Sù gièng nhau cña c¸c tiÒn gen g©y khèi u ë
c¸c loµi kh¸c nhau cho thÊy HÖ gen retrovirut (ARN)
pol env
chóng th−êng lµ c¸c gen cã gag
chøc n¨ng quan träng.
Mét c©u hái ®Æt ra lµ: t¹i Intron Intron Intron Intron ADN vËt chñ
sao c-onc cã intron cßn v-onc (gen c-src)
kh«ng cã intron? Lêi gi¶i thÝch Exon1 Exon2 Exon3 Exon4 Exon5
hîp lý h¬n c¶ lµ c¸c v-onc cã
Virut RSV
nguån gèc tõ chÝnh c¸c c-onc gag pol Gen v-src env
t−¬ng øng th«ng qua qu¸ tr×nh
phiªn m·, ë ®ã mét b¶n phiªn H×nh 8.4. C¸c gen g©y khèi u (oncogene) ë virut RSV vµ tiÒn gen
m· ARN cña c-onc sau khi g©y khèi u (proto-oncogene) ë c¬ thÓ chñ (gµ).
h×nh thµnh ®· g¾n vµo hÖ gen
252
Ch−¬ng 8. Chu tr×nh tÕ bµo vµ c¬ së di truyÒn häc ung th−
cña retrovirut (hÖ gen cña nh÷ng virut nµy lµ ARN). Khi virut ®ãng gãi, nã sÏ mang vËt
chÊt di truyÒn t¸i tæ hîp cïng b¶n phiªn m· cña gen c-onc (lóc nµy ®· trë thµnh v-onc v×
®· ®−îc xÐn bá c¸c intron). Trong c¸c lÇn l©y nhiÔm tÕ bµo chñ sau ®ã, virut cã thÓ truyÒn
gen v-onc sang c¸c tÕ bµo míi bÞ l©y nhiÔm. Trong qu¸ tr×nh ®ã, ph©n tö ARN t¸i tæ hîp
®−îc phiªn m· ng−îc thµnh ADN råi g¾n vµo hÖ gen tÕ bµo chñ. D−íi d¹ng th«ng tin cña
virut, gen v-onc t¸i tæ hîp khi phiªn m· kh«ng cßn bÞ c¾t intron n÷a.
VËy, t¹i sao gen v-onc g©y khèi u, trong khi gen c-onc th−êng kh«ng g©y khèi u?
Trong nhiÒu tr−êng hîp, c¸c gen v-onc cã hiÖu suÊt tæng hîp protein cao h¬n so víi gen c-
onc t−¬ng øng; ®iÒu nµy x¶y ra cã lÏ lµ do ho¹t ®éng cña c¸c tr×nh tù t¨ng c−êng cã trong
hÖ gen virut. Ch¼ng h¹n nh− ë tÕ bµo khèi u ë gµ, ng−êi ta t×m thÊy gen v-src tæng hîp
enzym tyrosine kinase m¹nh gÊp 100 lÇn so víi c-src t−¬ng øng. L−îng kinase t¨ng ®ét
ngét cã thÓ lµ nguyªn nh©n g©y rèi lo¹n c¬ chÕ truyÒn tÝn hiÖu tham gia ®iÒu khiÓn sù
ph©n bµo, dÉn ®Õn viÖc t¨ng sinh kh«ng kiÓm so¸t ®−îc cña tÕ bµo. C¸c gen v-onc kh¸c cã
thÓ g©y khèi u do c¸c protein cña nã ®−îc tæng hîp vµo c¸c thêi ®iÓm kh«ng phï hîp víi
chu tr×nh tÕ bµo cña c¬ thÓ chñ (ë ch−¬ng 6, chóng ta ®· biÕt phÇn lín c¸c gen eukaryote
®−îc ®iÒu khiÓn chØ biÓu hiÖn vµo ®óng thêi ®iÓm vµ vÞ trÝ nhÊt ®Þnh trong qu¸ tr×nh
ph¸t triÓn), hoÆc do c¸c ®ét biÕn gen dÉn ®Õn h×nh thµnh c¸c d¹ng biÕn ®æi kh¸c nhau cña
protein mµ nã m· hãa.
8.4.3. C¸c tiÒn gen g©y khèi u cã thÓ ®ét biÕn thµnh gen g©y khèi u
C¸c tiÒn gen g©y khèi u (c-onc) th−êng m· hãa cho c¸c s¶n phÈm gi÷ vai trß quan
träng trong ®iÒu hßa c¸c ho¹t ®éng t¨ng sinh tÕ bµo. V× vËy, nÕu mét trong nh÷ng gen
nµy bÞ ®ét biÕn, nã cã thÓ dÉn ®Õn sù mÊt c©n b»ng trong c¸c qu¸ tr×nh sinh hãa vµ
chuyÓn tÕ bµo sang tr¹ng th¸i ung th−. NhiÒu nghiªn cøu cho thÊy sù xuÊt hiÖn tr¹ng
th¸i ung th− cña tÕ bµo cã liªn quan trùc tiÕp ®Õn sù ®ét biÕn cña c¸c tiÒn gen g©y khèi u.
Ch¼ng h¹n, khi nghiªn cøu ë c¸c bÖnh nh©n ung th− bµng quang, Robert Weinber vµ
céng sù ®· x¸c ®Þnh ®−îc ®ét biÕn gen c-onc lµ c-H-ras lµ nguyªn nh©n trùc tiÕp g©y ra
bÖnh nµy.
C¸c nghiªn cøu di truyÒn häc sau nµy cïng gãp phÇn tiÕp tôc lµm s¸ng tá thªm c¬
chÕ g©y ung th− cña mét sè ®ét biÕn gen. Kh«ng gièng nh− c¸c v-onc cña virut, c¸c c-onc
®ét biÕn th−êng kh«ng tæng hîp ra mét l−îng lín bÊt th−êng protein. Thay vµo ®ã, nã
th−êng lµ c¸c ®ét biÕn lµm thay thÕ axit amin trong s¶n phÈm gen. VÝ dô nh− ®ét biÕn
gen c-H-ras dÉn ®Õn sù thay thÕ axit amin Val → Gly ë vÞ trÝ axit amin sè 12 trªn ph©n
tö protein lµm gi¶m ho¹t tÝnh cña protein nµy trong ph¶n øng thñy ph©n GTP. Khi ho¹t
tÝnh cña protein nµy gi¶m, qu¸ tr×nh truyÒn tÝn hiÖu kÝch thÝch tÕ bµo ph©n chia kh«ng
kiÓm so¸t ®−îc vµ lµ nguyªn nh©n chuyÓn tÕ bµo sang tr¹ng th¸i ung th−.
C¸c d¹ng ®ét biÕn cña tiÒn gen g©y khèi u c-ras ë ng−êi ®Õn nay ®· ®−îc t×m thÊy ë
nhiÒu lo¹i tÕ bµo ung th− kh¸c nhau, bao gåm ung th− phæi, ung th− ruét kÕt, ung th−
vó, ung th− tiÒn liÖt tuyÕn, ung th− bµng quang, ung th− n·o, ung th− m« liªn kiÕt, ...
Trong tÊt c¶ c¸c tr−êng hîp nµy, c¸c ®ét biÕn ®Òu liªn quan ®Õn sù thay thÕ cña c¸c axit
amin ë ba vÞ trÝ axit amin sè 12, 59 vµ 61. Sù thay thÕ axit amin ë c¸c vÞ trÝ nµy ®Òu
chuyÓn protein Ras ®ét biÕn thµnh d¹ng ph©n tö tÝn hiÖu kÝch thÝch ph©n bµo. V× vËy,
nh÷ng ®ét biÕn nµy cã thÓ xem lµ nh÷ng ®ét biÕn tréi g©y nªn sù ph©n chia kh«ng kiÓm
so¸t cña tÕ bµo.
C¸c d¹ng ®ét biÕn gen ph¸t sinh tõ c¸c gen c-onc dÉn ®Õn sù h×nh thµnh c¸c tÕ bµo
ung th− hiÕm khi ®−îc di truyÒn sang thÕ hÖ sau v× rÊt Ýt khi xuÊt hiÖn ë tÕ bµo sinh dôc;
thay vµo ®ã, trong phÇn lín tr−êng hîp, chóng xuÊt hiÖn ngÉu nhiªn vµ ®−îc tÝch lòy ë
c¸c tÕ bµo soma. Do sè lÇn ph©n bµo trong mét c¬ thÓ ng−êi lµ rÊt lín (h¬n 1016 lÇn) nªn
hµng ngµn ®ét biÕn liªn quan ®Õn gen c-onc cã thÓ x¶y ra, vµ nÕu mét trong nh÷ng ®ét
253
§inh §oµn Long
biÕn ®ã lµ ®ét biÕn tréi ho¹t hãa sù ph©n bµo kh«ng kiÓm so¸t th× sù h×nh thµnh khèi u lµ
khã tr¸nh khái. Tuy nhiªn, ë phÇn lín c¸ thÓ b×nh th−êng, khèi u kh«ng ph¸t triÓn.
NghÞch lý nµy ®−îc gi¶i thÝch lµ do ë ng−êi, tÕ bµo b×nh th−êng cã c¸c c¬ chÕ söa ch÷a c¸c
®ét biÕn ®iÓm xuÊt hiÖn trªn c¸c gen c-onc (xem ch−¬ng 6). Nh−ng nÕu nhiÒu ®ét biÕn (cã
h¹i) cïng x¶y ra mét lóc th× kh¶ n¨ng kh¾c phôc cña tÕ bµo gÆp khã kh¨n, dÉn ®Õn sù
t¨ng sinh kh«ng kiÓm so¸t cña tÕ bµo vµ tÕ bµo chuyÓn sang tr¹ng th¸i ung th−. ë phÇn
lín khèi u, ng−êi ta thÊy cã Ýt nhÊt mét ®ét biÕn liªn quan ®Õn c-onc. Tõ nh÷ng hiÓu biÕt
®ã, cã thÓ nãi c¸c tiÒn gen g©y khèi u cã vai trß quan träng trong sù ph¸t sinh ung th− vµ
d−êng nh− sù h×nh thµnh c¸c khèi u chñ yÕu lµ do c¸c ®ét biÕn ngÉu nhiªn th−êng x¶y ra
ë tÕ bµo soma cïng víi c¸c sai háng trong c¸c c¬ chÕ söa ch÷a ADN.
8.4.4. §ét biÕn nhiÔm s¾c thÓ trong c¸c tÕ bµo ung th−
Mét sè bÖnh ung th− xuÊt hiÖn ë ng−êi C¸c NST b×nh th−êng C¸c NST chuyÓn ®o¹n
liªn quan trùc tiÕp ®Õn ®ét biÕn hoÆc sù “s¾p Sè 9 Sè 22 9q+ 22q-
xÕp l¹i” c¸c NST. Ch¼ng h¹n, bÖnh ung th−
b¹ch cÇu thÓ tñy tr−êng diÔn - CML (chronic
myelogenous) liªn quan ®Õn sù biÕn ®æi ë
NST sè 22. KiÓu h×nh NST bÊt th−êng nµy bcr
®−îc ph¸t hiÖn lÇn ®Çu tiªn ë thµnh phè
Philadelphia (Mü) nªn ®−îc gäi lµ nhiÔm NST
s¾c thÓ Philadelphia. Ban ®Çu, ng−êi ta philadelphia
cho r»ng NST nµy chØ bÞ mÊt ®o¹n ®¬n trªn
vai dµi (kÝ hiÖu q) cña nã, nh−ng sau ®ã c¸c c-abl
nghiªn cøu s©u h¬n cho thÊy NST
Philadelphia thùc chÊt h×nh thµnh do sù H×nh 8.5. ChuyÓn ®o¹n t−¬ng hç liªn quan ®Õn
chuyÓn ®o¹n gi÷a hai NST sè 9 vµ sè 22 nhiÔm s¾c thÓ Philadelphia lµ nguyªn nh©n g©y
(h×nh 8.5). Trong tr−êng hîp chuyÓn ®o¹n ung th− b¹ch cÇu thÓ tñy tr−êng diÔn - CML
Philadelphia, phÇn ®Çu cña vai dµi NST sè 9
dÝnh vµo phÇn th©n cña NST sè 22, trong khi ®ã phÇn th©n cña NST sè 9 g¾n víi phÇn
®Çu mót cña NST sè 22. §iÓm ®øt g·y trªn NST sè 9 x¶y ra ®óng ë vÞ trÝ tiÒn gen g©y
khèi u c-abl m· hãa cho mét protein kinase, cßn ®iÓm ®øt g·y trªn NST sè 22 x¶y ra t¹i
vÞ trÝ gen ký hiÖu lµ bcr. Sau khi x¶y ra chuyÓn ®o¹n NST, hai gen bcr vµ c-abl t¹o thµnh
mét gen “dung hîp” mµ s¶n phÈm cña nã lµ mét chuçi polypeptide cã ®Çu N tËn cïng cña
gen bcr cßn ®Çu C tËn cïng cña gen c-abl. ChÝnh sù dung hîp hai gen nµy lµ nguyªn
nh©n g©y nªn bÖnh ung th− cña NST philadelphia.
BÖnh m¸u tr¾ng liªn quan ®Õn ung th− tÕ bµo lympho Burkitt lµ mét vÝ dô kh¸c vÒ
hiÖn t−îng chuyÓn ®o¹n NST g©y ung th−. ChuyÓn ®o¹n nµy x¶y ra gi÷a NST sè 8 vµ
mét trong ba NST sè 2, 14 vµ 22 lµ c¸c NST mang c¸c gen m· hãa cho c¸c chuçi
polypeptide h×nh thµnh kh¸ng thÓ (xem ch−¬ng 9). Trong ®ã, chuyÓn ®o¹n gi÷a NST sè 8
vµ 14 x¶y ra phæ biÕn h¬n c¶. Khi chuyÓn ®o¹n x¶y ra, tiÒn gen g©y khèi u c-myc trªn
NST sè 8 ®−îc chuyÓn ®Õn n»m gÇn gen m· hãa cho chuçi nÆng cña kh¸ng thÓ trªn NST
sè 14. Sù s¾p xÕp l¹i NST nh− vËy dÉn ®Õn viÖc t¨ng c−êng sù biÓu hiÖn cña gen c-myc
trong tÕ bµo lympho B. §©y ®−îc coi lµ nguyªn nh©n trùc tiÕp lµm tÕ bµo chuyÓn sang
tr¹ng th¸i ung th−.
254
Ch−¬ng 8. Chu tr×nh tÕ bµo vµ c¬ së di truyÒn häc ung th−
8.5. Kh¸i niÖm vÒ c¸c gen øc chÕ khèi u
C¸c alen b×nh th−êng cña c¸c gen c-ras vµ c-myc m· hãa cho c¸c ph©n tö protein
tham gia ®iÒu hßa d−¬ng tÝnh sù ph©n bµo (thóc ®Èy sù t¨ng sinh tÕ bµo). Khi c¸c gen
nµy ®−îc biÓu hiÖn ë møc ®é cao bÊt th−êng, hoÆc khi chóng s¶n sinh ra c¸c protein cã
t¸c ®éng nh− nh÷ng chÊt ho¹t hãa m¹nh bÊt th−êng th× c¸c tÕ bµo cã xu h−íng h×nh
thµnh khèi u. Tuy vËy, mét tÕ bµo b×nh th−êng khi chuyÓn sang tr¹ng th¸i ung th−
th−êng kh«ng chØ do sù t¨ng møc biÓu hiÖn cña nh÷ng gen ®¬n lÎ mµ cÇn ph¶i cã mét sè
®ét biÕn bæ sung x¶y ra ë c¸c gen øc chÕ ph©n bµo. Nh÷ng gen thuéc nhãm thø hai nµy
®−îc gäi lµ c¸c gen øc chÕ khèi u (tumor suppressor gene) hay gen chèng ung th−
(anti-oncogene).
8.5.1. C¸c bÖnh ung th− theo dßng hä vµ gi¶ thiÕt hai môc tiªu cña Knudson
RÊt nhiÒu gen øc chÕ khèi u ®−îc Alen 1 Alen 2
ph¸t hiÖn khi ph©n tÝch c¸c bÖnh ung th−
hiÕm gÆp cã biÓu hiÖn di truyÒn theo dßng KiÓu d¹i
hä. Trong c¸c ph¶ hÖ, sù xuÊt hiÖn cña
nh÷ng bÖnh ung th− nµy biÓu hiÖn nh− mét Sù ®iÒu khiÓn chu tr×nh
kiÓu h×nh tréi/lÆn. Trong nh÷ng tr−êng hîp tÕ bµo b×nh th−êng
®ã, ng−êi ta ®Òu thÊy ung th− x¶y ra hoÆc Sù kiÖn thø nhÊt
®−îc di truyÒn tõ nh÷ng c¸ thÓ dÞ hîp tö §ét biÕn
mang alen ®ét biÕn lµm mÊt chøc n¨ng cña
c¸c gen øc chÕ khèi u. Tuy nhiªn, ung th− Khèi u bÞ øc chÕ
chØ xuÊt hiÖn khi mét ®ét biÕn thø hai xuÊt
Sù kiÖn thø hai
hiÖn trong tÕ bµo soma lµm háng hoµn toµn
chøc n¨ng b×nh th−êng cña alen kiÓu d¹i
cßn l¹i (ë ®éng vËt vµ ng−êi, chóng ta nhí
r»ng hÇu hÕt c¸c gen ®Òu cã hai b¶n sao
trong mét tÕ bµo soma b×nh th−êng, trong T¸i tæ hîp trong nguyªn MÊt nhiÔm s¾c thÓ
®ã cã c¶ c¸c gen øc chÕ khèi u). V× vËy, sù ph©n / ®ét biÕn thø 2 do rèi lo¹n ph©n bµo
ph¸t sinh khèi u ph¶i cã Ýt nhÊt hai ®ét
biÕn mÊt chøc n¨ng cïng xuÊt hiÖn, mçi
®ét biÕn x¶y ra ë mét trong hai b¶n sao cña
gen øc chÕ khèi u. C¶ 2 alen mÊt chøc n¨ng
N¨m 1971, Knudson lµ ng−êi ®Çu tiªn
®−a ra gi¶ thiÕt nµy ®Ó gi¶i thÝch nguyªn Khèi u
nh©n g©y nªn mét bÖnh ung th− m¾t hiÕm
g¾p ë trÎ em lµ bÖnh u nguyªn bµo vâng H×nh 8.6. Gi¶ thiÕt hai môc tiªu cña Knudson gi¶i
m¹c (retinoblasma). ë phÇn lín c¸c quÇn thÝch vÒ sù bÊt ho¹t cña c¶ 2 b¶n sao gen øc chÕ
thÓ ng−êi, bÖnh nµy xuÊt hiÖn víi tÇn suÊt khèi u (tumor repressor gene) dÉn ®Õn bÖnh ung th−.
lµ 5/100.000. PhÐp ph©n tÝch ph¶ hÖ cho
thÊy kho¶ng 40% c¸c tr−êng hîp lµ cã xu h−íng di truyÒn; cßn 60% sè tr−êng hîp cßn
l¹i kh«ng cã c¨n nguyªn di truyÒn râ rÖt, ®−îc gäi lµ nhãm bÞ bÖnh ®¬n ph¸t. Dùa trªn
ph©n tÝch thèng kª, Knudson nhËn ®Þnh r»ng c¶ hai nhãm dï theo xu h−íng di truyÒn
hay ®¬n ph¸t ®Òu do ®ét biÕn kÐp (®ång thêi ë 2 alen) x¶y ë mét gen øc chÕ khèi u (h×nh
8.6). Trong tr−êng hîp di truyÒn, mét trong nh÷ng ®ét biÕn nµy ®−îc truyÒn tõ bè, mÑ
sang con c¸i qua sinh s¶n h÷u tÝnh. Cßn trong tr−êng hîp ®¬n ph¸t, c¶ hai ®ét biÕn ®Òu
xuÊt hiÖn ngÉu nhiªn vµ ®−îc tÝch lòy ë tÕ bµo soma trong qu¸ tr×nh ph¸t triÓn cña m¾t.
Nãi c¸ch kh¸c, trong c¶ hai tr−êng hîp ®Òu cÇn cã 2 ®ét biÕn x¶y ra ®ång thêi lµm bÊt
ho¹t hai b¶n sao cña gen øc chÕ khèi u.
255
§inh §oµn Long
NhiÒu nghiªn cøu sau nµy ®· ñng hé nhËn ®Þnh cña Knudson. §Çu tiªn, ng−êi ta
thÊy mét sè tr−êng hîp m¾c bÖnh u nguyªn bµo vâng m¹c ®−îc ph¸t hiÖn cïng víi ®ét
biÕn mÊt ®o¹n NST sè 13, lµm mÊt gen øc chÕ khèi u (ký hiÖu lµ RB). C¸c nghiªn cøu lËp
b¶n ®å gen sau nµy cho thÊy gen RB n»m ë vÞ trÝ 13q14.2. TiÕp theo, ng−êi ta x¸c ®Þnh
®−îc tr×nh tù vµ ®Æc ®iÓm biÓu hiÖn cña gen RB, råi ph©n lËp nã tõ tÕ bµo m« m¾t bÞ ung
th−. C¸c thÝ nghiÖm nu«i cÊy tÕ bµo ®· chøng minh r»ng, mét tr×nh tù cADN tõ alen kiÓu
d¹i cña gen RB khi chuyÓn vµo tÕ bµo ung th− ®· chuyÓn ®æi tr¹ng th¸i cña tÕ bµo tõ
d¹ng ung th− (ph¸t triÓn thµnh khèi u) vÒ d¹ng b×nh th−êng. C¸c nghiªn cøu sau nµy
cho thÊy s¶n phÈm protein cña gen RB (ký hiÖu lµ pRB) lµ mét protein ®−îc tæng hîp phæ
biÕn vµ tham gia ®iÒu hßa chu tr×nh tÕ bµo ë nhiÒu m« kh¸c nhau th«ng qua t−¬ng t¸c
víi c¸c yÕu tè phiªn m·.
Gi¶ thiÕt “hai môc tiªu” cña Knudson sau nµy còng tá ra phï hîp khi ®−îc dïng ®Ó
gi¶i thÝch sù xuÊt hiÖn cña nhiÒu bÖnh ung th− theo dßng hä, bao gåm mét sè d¹ng ung
th− ruét kÕt vµ ung th− vó. Tuy nhiªn ë nh÷ng bÖnh ung th− nµy, c¸c gen øc chÕ khèi u
th−êng cã liªn quan ®Õn c¸c bÖnh ung th− ®Æc thï (b¶ng 8.3).
B¶ng 8.3. C¸c héi chøng ung th− di truyÒn vµ c¸c gen øc chÕ khèi u cã liªn quan
Tªn héi chøng VÞ trÝ u nguyªn ph¸t Gen VÞ trÝ trªn NST Chøc n¨ng protein t−¬ng øng trong tÕ bµo
RB 13q14.3 §iÒu hßa phiªn m· vµ ®iÒu hßa chu tr×nh
U nguyªn bµo Nguyªn bµo l−íi tÕ bµo
l−íi di truyÒn TP53 17p13.1 YÕu tè phiªn m·
Héi chøng TÕ bµo sac«m §iÒu hßa β-catenin
Li-Frameni U vó
Tham gia söa ch÷a ADN theo c¬ chÕ
Héi chøng u U ruét kÕt APC 5q21 MMR (xem ch−¬ng 6)
tuyÕn kh«ng
polyp theo §iÒu hßa qu¸ tr×nh truyÒn tÝn hiÖu qua
dßng hä (FAP) protein Ras
Liªn kÕt protein mµng tÕ bµo víi phÇn
Ung th− ruét U ruét kÕt MSH2 2p16 khung x−¬ng tÕ bµo
kÕt kh«ng polyp MLH1 3q21 Söa ch÷a ADN
di truyÒn PMS1 2q32
(HNPCC) PMS2 7p22 Söa ch÷a ADN
U x¬ thÇn kinh U x¬ thÇn kinh NF1 17q11.2 §iÒu hßa sù kÐo dµi phiªn m·
kiÓu 1
ChÊt øc chÕ CDK
U x¬ thÇn kinh U x¬ thÇn kinh thÝnh gi¸c U NF2 22q12.2
Söa ch÷a ADN
kiÓu 2 mµng n·o
Lµ mét enzym ADN helicase
Ung th− vó di U vó BRCA1 17q21
truyÒn kiÓu 1
Ung th− vó di U vó BRCA2 13q12
truyÒn kiÓu 2
BÖnh Hippel- U tÕ bµo thËn VHL 3p25
Lindau
BÖnh h¾c tè ¸c U tÕ bµo melanin p16 9p21
tÝnh di truyÒn
MÊt ®iÒu hßa U tÕ bµo lymph« ATM 11q22
gi·n m¹ch
Héi chøng U cøng BLM 15q26.1
Bloom
8.5.2. Vai trß cña mét sè gen øc chÕ khèi u trong tÕ bµo
MÆc dï chØ chiÕm kho¶ng 1% c¸c tr−êng hîp ung th−, nh−ng hÇu hÕt c¸c bÖnh
nh©n ung th− cã biÓu hiÖn di truyÒn theo dßng hä ®Òu mang ®ét biÕn ë c¸c gen øc chÕ
khèi u (chø kh«ng ph¶i ë c¸c tiÒn gen g©y khèi u). C¸c protein ®−îc c¸c gen øc chÕ khèi u
m· ho¸ tham gia vµo nhiÒu ho¹t ®éng kh¸c nhau cña tÕ bµo, tõ c¸c ho¹t ®éng ®iÒu khiÓn
256
Ch−¬ng 8. Chu tr×nh tÕ bµo vµ c¬ së di truyÒn häc ung th−
ph©n bµo ®Õn sù biÖt hãa tÕ bµo, c¸c c¬ chÕ söa ch÷a ADN vµ sù chÕt theo ch−¬ng tr×nh
cña tÕ bµo. D−íi ®©y lµ ho¹t ®éng chøc n¨ng cña mét sè protein do c¸c gen øc chÕ khèi u
m· hãa.
8.5.2.1. Protein pRB
C¸c nghiªn cøu gÇn ®©y cho thÊy protein øc chÕ khèi u cña gen RB (kÝ hiÖu protein
lµ pRB) gi÷ vai trß quan träng trong ®iÒu hßa chu tr×nh tÕ bµo. MÆc dï lÇn ®Çu tiªn ®−îc
t×m thÊy ë bÖnh ung th− m¾t ë trÎ em, nh−ng ®ét biÕn gen RB sau nµy ®−îc x¸c ®Þnh lµ
nguyªn nh©n g©y −ng th− ë nhiÒu lo¹i m« vµ c¬ quan kh¸c n÷a, bao gåm ung th− phæi,
ung th− thùc qu¶n, ung th− bµng quang, ung th− cæ tö cung vµ ung th− tiÒn liÖt tuyÕn.
Ngoµi ra, nghiªn cøu ë chuét bÞ bÊt ho¹t gen RB cho thÊy hÇu hÕt chuét chÕt ngay ë giai
®o¹n ph«i. Râ rµng, protein pRB cã vai trß quan träng trong qu¸ tr×nh ph¸t triÓn c¸ thÓ.
Protein pRB lµ mét protein tËp trung trong nh©n cã khèi l−îng 105 kDa. Trong hÖ
gen cña ®éng vËt cã vó, ngoµi gen RB cßn cã hai gen kh¸c cã liªn quan tíi gen nµy mµ
c¸c s¶n phÈm cña chóng ®−îc ký hiÖu lÇn l−ît lµ p107 vµ p130 (t−¬ng øng víi khèi
l−îng ph©n tö lµ 107 vµ 130 kDa). Trong thùc nghiÖm, khi chuét bÞ bÊt ho¹t mét trong
hai gen, chóng cã thÓ sèng, nh−ng nÕu bÞ bÊt ho¹t c¶ hai gen th× ®Òu bÞ chÕt sau khi
sinh. §iÒu nµy cho thÊy, hai protein nµy cã lÏ còng tham gia ®iÒu hßa chu tr×nh tÕ bµo
(dï vËy, ®Õn nay ë ng−êi ch−a cã b¸o c¸o nµo vÒ bÖnh nh©n ung th− g©y ra bëi ®ét biÕn
®ång thêi ë hai gen nµy).
CyclinD Ph©n hñy
CyclinD vµ E
CyclinE Cdk2
Cdk4/6 Sau khi ®−îc
P Cdk2 P ho¹t hãa, E2F Tæng hîp
pRB bËt c¸c gen CyclinA
P sao chÐp CyclinA Thóc ®Èy
pRB ADN sao chÐp
pRB E2F E2F ADN
E2F
Pha G1 Pha S
H×nh 8.7. Vai trß cña pRB trong ®iÒu hßa chu tr×nh tÕ bµo t¹i ®iÓm kiÓm tra gi÷a pha G1 vµ pha S.
Khi liªn kÕt víi c¸c yÕu tè phiªn m· E2F, pRB lµm “dõng” tÕ bµo ë cuèi pha G1. Nh−ng, khi pRB bÞ
phosphoryl hãa (+) bëi phøc hÖ enzym Cyclin/CDK, nã “gi¶i phãng” c¸c yÕu tè phiªn m· nµy. ë d¹ng tù
do, E2F ho¹t hãa c¸c gen ®Ých m· hãa c¸c protein thóc ®Èy tÕ bµo v−ît ®iÓm kiÓm tra G1 ®Ó vµo pha S.
C¸c nghiªn cøu sinh häc ph©n tö ®· lµm râ vai trß cña pRB trong ®iÒu hßa chu
tr×nh tÕ bµo (h×nh 8.7). ë tÕ bµo b×nh th−êng, vµo giai ®o¹n sím cña pha G1, pRB liªn
kÕt víi c¸c yÕu tè E2F. §©y lµ mét hä c¸c yÕu tè phiªn m· ®iÒu khiÓn sù biÓu hiÖn cña
c¸c gen mµ s¶n phÈm cña chóng thóc ®Èy tÕ bµo chuyÓn qua c¸c pha kh¸c nhau trong
chu tr×nh tÕ bµo. Khi yÕu tè E2F liªn kÕt víi pRB, chóng kh«ng thÓ liªn kÕt ®−îc vµo
tr×nh tù t¨ng c−êng vµ ho¹t hãa c¸c gen cÊu tróc. V× vËy, c¸c protein tham gia thóc ®Èy
tÕ bµo v−ît qua ®iÓm kiÓm tra kh«ng ®−îc t¹o ra. Vµo cuèi pha G1, pRB bÞ phosphoryl
hãa nhê ho¹t ®éng cña c¸c phøc hÖ Cyclin/CDK; lóc nµy, pRB “nh¶” c¸c yÕu tè phiªn m·
E2F. ë d¹ng tù do, E2F ho¹t hãa c¸c gen m· ho¸ c¸c protein thóc ®Èy tÕ bµo chuyÓn tõ
pha G1 sang pha S, råi sau ®ã chuyÓn sang pha M. Sau khi pha M (sù ph©n bµo) kÕt
thóc, pRB bÞ “lo¹i” nhãm phosphate vµ tÕ bµo trë vÒ tr¹ng th¸i cña pha G1 vµ b¾t ®Çu
mét chu tr×nh tÕ bµo míi.
257
§inh §oµn Long
ë nhiÒu tÕ bµo ung th− (kh«ng chØ ë u nguyªn bµo vâng m¹c), c¸c ho¹t ®éng ®−îc
®iÒu khiÓn “chÆt chÏ” vµ diÔn ra ®Òu ®Æn nh− trªn bÞ ph¸ vì do chóng mang c¶ hai b¶n
sao gen RB mÊt chøc n¨ng, hoÆc do mÊt ®o¹n NST, hoÆc do ®ét biÕn lµm mÊt kh¶ n¨ng
liªn kÕt cña pRB vµo E2F. Khi pRB mÊt kh¶ n¨ng liªn kÕt víi E2F, yÕu tè phiªn m· E2F
lu«n ë d¹ng tù do sÏ ho¹t hãa liªn tôc c¸c gen ®Ých; v× vËy, sù tæng hîp ADN vµ ph©n bµo
diÔn ra liªn tôc. Trong ®iÒu kiÖn b×nh th−êng, tÕ bµo cã c¬ chÕ tù nhiªn lµm dõng chu
tr×nh tÕ bµo vµ tiÕn hµnh söa ch÷a, hoÆc ®−a tÕ bµo vµo con ®−êng “chÕt theo ch−¬ng
tr×nh”. Nh−ng khi c¸c c¬ chÕ nµy còng bÞ háng, tÕ bµo sÏ ph©n chia liªn tôc vµ chuyÓn sang
tr¹ng th¸i ung th−.
8.5.2.2. Protein p53
Protein øc a) CÊu tróc c¸c miÒn cña protein p53
chÕ khèi u p53 cã
khèi l−îng 53 C¸c ®ét biÕn lÆn C¸c ®ét biÕn tréi
kDa ®−îc t×m mÊt chøc n¨ng øc chÕ ho¹t ®éng
thÊy khi nghiªn
cøu sù ph¸t sinh TAD DBD OD
khèi u g©y nªn 1 42 290 330 360390
bëi c¸c virut cã 113
hÖ gen ADN.
Protein nµy ®−îc b) C¬ chÕ ho¹t ®éng cña p53 trong ®¸p øng cña tÕ bµo víi sai háng ADN
m· hãa bëi gen
TP53. §ét biÕn ë Sai háng ADN lµm t¨ng sù
TP53 lµ nguyªn biÓu hiÖn cña gen TP53
nh©n c¬ b¶n g©y
nªn héi chøng Con ®−êng "dõng" p53 Con ®−êng "tÕ bµo chÕt
Li-Fraumeni. chu tr×nh tÕ bµo theo ch−¬ng tr×nh”
§©y lµ héi chøng
tréi hiÕm gÆp, Víi vai trß yÕu tè phiªn m·, p21 BAX Víi vai trß yÕu tè phiªn m·,
th−êng ®i kÌm p53 lµm t¨ng sù tæng hîp p21 p53 lµm t¨ng sù tæng hîp
víi kh¶ n¨ng gen m· hãa protein BAX
m¾c c¸c bÖnh p21 øc chÕ ho¹t tÝnh phosphoryl
ung th− kh¸c BAX lµ chÊt ®èi vËn cña
nhau. Khi nghiªn hãa cña c¸c enzym CDK C¸c CDK BCL-2; trong khi BCL-2 lµ
cøu nh÷ng ng−êi protein øc chÕ ho¹t ®éng
m¾c héi chøng Protein pRB ë tr¹ng th¸i cña con ®−êng "TÕ bµo chÕt
nµy, ng−êi ta
thÊy c¸c ®ét biÕn kh«ng ®−îc phosphoryl hãa BCL-2 theo ch−¬ng tr×nh"
soma lµm bÊt
ho¹t c¶ hai b¶n hoÆc chØ ®−îc phosphoryl
sao cña gen
TP53. Sau nµy, hãa ë møc thÊp pRB pRB- Khi thiÕu BCL-2, con
nh÷ng ®ét biÕn
t−¬ng tù liªn pRB kh«ng ®−îc phosphoryl ®−êng "diÖt” tÕ bµo
quan ®Õn p53
®−îc t×m thÊy ë øc chÕ ho¹t ®éng cña yÕu tè E2F theo ch−¬ng tr×nh
hÇu hÕt c¸c bÖnh phiªn m· E2F
TÕ bµo chÕt theo ho¹t ®éng vµ tÕ bµo
ThiÕu E2F, c¸c gen ®Ých (thóc ®Èy ch−¬ng tr×nh
sù diÔn tiÕn cña chu tr×nh tÕ bµo) chøa ADN sai háng
kh«ng ®−îc biÓu hiÖn bÞ tiªu diÖt.
C¸c gen ®Ých TÕ bµo bÞ tiªu diÖt
C¸c gen ®Ých cña E2F m· hãa
kh«ng ®−îc biÓu hiÖn dÉn ®Õn sù C¸c protein thóc
“dõng l¹i” cña chu tr×nh tÕ bµo. ®Èy chu tr×nh tÕ bµo
Chu tr×nh tÕ bµo
bÞ chÆn l¹i
H×nh 8.8. CÊu tróc vµ c¬ chÕ ho¹t ®éng cña protein øc chÕ khèi u p53. Trªn s¬ ®å ë
phÇn (a), TAD lµ miÒn ho¹t hãa phiªn m·, DBD lµ miÒn lâi liªn kÕt ADN vµ OD lµ miÒn
®ång hãa oligo ®Çu C. ë phÇn (b), c¸c ®−êng dÉn cã mòi tªn chØ t¸c ®éng "kÝch thÝch",
c¸c ®−êng dÉn ®Çu tï chØ t¸c ®éng "øc chÕ", g¹ch chÐo gi÷a c¸c ®−êng dÉn biÓu diÔn
c¸c tr−êng hîp khi c¸c t¸c ®éng (kÝch thÝch hoÆc øc chÕ) bÞ "chÆn l¹i".
258
Ch−¬ng 8. Chu tr×nh tÕ bµo vµ c¬ së di truyÒn häc ung th−
ung th− kh¸c nhau ë ng−êi. Nh− vËy, sù mÊt chøc n¨ng cña protein p53 cã vai trß quan
träng trong sù ph¸t sinh nhiÒu bÖnh ung th− kh¸c nhau.
C¸c nghiªn cøu sinh häc ph©n tö cho thÊy protein p53 thùc chÊt lµ mét yÕu tè
phiªn m· cã chiÒu dµi 393 axit amin víi 3 miÒn chøc n¨ng kh¸c biÖt (h×nh 8.8a), ®ã lµ:
(1) miÒn ho¹t hãa phiªn m· ®Çu N (kÝ hiÖu lµ TDA), (2) MiÒn lâi liªn kÕt ADN (kÝ hiÖu lµ
DBD) vµ (3) miÒn ®ång hãa oligo ®Çu C (kÝ hiÖu lµ OD). PhÇn lín c¸c ®ét biÕn lµm bÊt
ho¹t p53 ë miÒn liªn kÕt ADN (miÒn DBD). Nh÷ng ®ét biÕn ë miÒn nµy lµm suy yÕu hoÆc
lµm mÊt kh¶ n¨ng liªn kÕt cña p53 vµo c¸c tr×nh tù ADN ®Æc hiÖu thuéc c¸c gen ®Ých,
dÉn ®Õn viÖc c¸c gen nµy kh«ng ®−îc phiªn m·. V× vËy, c¸c ®ét biÕn ë vïng DBD cã biÓu
hiÖn ®Æc tr−ng nh− mét ®ét biÕn lÆn mÊt chøc n¨ng. Mét sè kiÓu ®ét biÕn kh¸c ®−îc t×m
thÊy ë gen TP53 liªn quan ®Õn miÒn OD. C¸c chuçi polypeptide p53 ®ét biÕn ë miÒn OD
th−êng t−¬ng t¸c víi p53 kiÓu d¹i vµ ng¨n c¶n protein nµy thùc hiÖn chøc n¨ng ho¹t hãa
phiªn m· th«ng th−êng. V× vËy, c¸c alen ®ét biÕn ë miÒn OD th−êng lµ tréi so víi c¸c alen
kiÓu d¹i.
Trong tÕ bµo, protein p53 cßn cã vai trß quan träng trong ®iÒu khiÓn sù ®¸p øng cña
tÕ bµo víi c¸c yÕu tè stress tõ m«i tr−êng. Trong ®iÒu kiÖn b×nh th−êng, tÕ bµo chØ chøa
mét l−îng nhá protein p53. Nh−ng khi ®−îc xö lý víi c¸c t¸c nh©n g©y sai háng ADN
(nh− chiÕu x¹), l−îng p53 t¨ng lªn ®¸ng kÓ. §¸p øng nµy cña tÕ bµo ®èi víi sai háng ADN
®−îc ®iÒu hßa bëi mét qu¸ tr×nh truyÒn tÝn hiÖu (ch−a biÕt ®Çy ®ñ) lµm t¨ng sù biÓu hiÖn
cña gen TP53. Con ®−êng truyÒn tÝn hiÖu nµy ®ång thêi chuyÓn protein p53 vÒ d¹ng ho¹t
®éng m¹nh (nhê sù phosphoryl hãa). Sau khi ®−îc ho¹t hãa, p53 cã thÓ ®ång thêi tham
gia vµo ba qu¸ tr×nh (h×nh 8.8b): (1) thóc ®Èy sù phiªn m· cña c¸c gen ®Ých lµm dõng
chu tr×nh tÕ bµo, (2) kÝch ho¹t hÖ thèng söa ch÷a ADN (kh«ng minh häa trªn h×nh), (3)
ho¹t hãa mét sè gen ®Ých mµ s¶n phÈm cña chóng cã thÓ tiªu diÖt tÕ bµo qua c¬ chÕ gäi lµ
con ®−êng “chÕt theo ch−¬ng tr×nh cña tÕ bµo”.
Mét protein ®iÓn h×nh lµm dõng chu tr×nh tÕ bµo lµ p21. Gen m· hãa protein nµy
®−îc ho¹t hãa bëi p53. Protein p21 lµ chÊt øc chÕ h×nh thµnh c¸c phøc hÖ cyclin/CDK. Nã
®−îc tæng hîp m¹nh khi tÕ bµo ph¶i ®¸p øng l¹i c¸c sai háng ADN. Lóc nµy, sù h×nh
thµnh phøc hÖ cyclin/CDK bÞ øc chÕ vµ chu tr×nh tÕ bµo bÞ chÆn l¹i ®Ó tiÕn hµnh söa ch÷a
c¸c phÇn ADN bÞ sai háng. Nh− vËy, cã thÓ vÝ p53 cã vai trß nh− yÕu tè kÝch ho¹t “hÖ
thèng phanh” cña chu tr×nh tÕ bµo. “HÖ thèng phanh” nµy gióp tÕ bµo duy tr× tÝnh æn
®Þnh cña vËt chÊt di truyÒn. NÕu thiÕu p53, tÕ bµo sÏ kh«ng khëi ®éng ®−îc “hÖ thèng
phanh” vµ tiÕp tôc ®i vµo qu¸ tr×nh sao chÐp ADN vµ ph©n bµo bÊt kÓ mang theo c¸c ®ét
biÕn vµ sai háng ADN. C¸c ®ét biÕn vµ sai háng ADN sÏ tiÕp tôc ®−îc tÝch lòy qua mçi
chu tr×nh tÕ bµo vµ ®Õn mét lóc nµo ®ã tÕ bµo kh«ng cßn kiÓm so¸t ®−îc ho¹t ®éng ph©n
bµo n÷a vµ chuyÓn sang tr¹ng th¸i ung th−. Víi vai trß vµ c¬ chÕ ho¹t ®éng nh− vËy, cã
thÓ gi¶i thÝch ®−îc t¹i sao c¸c ®ét biÕn lµm bÊt ho¹t protein p53 cã thÓ g©y nªn nhiÒu
bÖnh ung th− kh¸c nhau.
Protein p53, ngoµi viÖc ®iÒu khiÓn nh÷ng ho¹t ®éng ®ång bé cña tÕ bµo nh»m söa
ch÷a ADN cßn khëi ®éng mét lo¹t c¸c ph¶n øng ®−îc “lËp tr×nh” s½n ®Ó “tiªu diÖt” c¸c tÕ
bµo mang c¸c sai háng ADN kh«ng söa ch÷a ®−îc, gäi lµ c¬ chÕ “chÕt theo ch−¬ng tr×nh
cña tÕ bµo”. Chi tiÕt cña c¸c con ®−êng tÕ bµo chÕt theo ch−¬ng tr×nh ®Õn nay ch−a biÕt
®Çy ®ñ. Nh−ng, mét trong nh÷ng con ®−êng nh− vËy liªn quan ®Õn protein do gen BAX
m· hãa. Protein BAX lµ chÊt ®èi vËn cña protein BCL-2 vèn cã vai trß øc chÕ sù “chÕt
theo ch−¬ng tr×nh cña tÕ bµo”. Khi gen BAX ®−îc p53 ho¹t hãa, s¶n phÈm protein cña nã
sÏ gi¶i phãng BCL-2 khái phøc hÖ øc chÕ. Nhê vËy, lóc nµy con ®−êng “chÕt theo ch−¬ng
tr×nh” ho¹t ®éng vµ tÕ bµo ®i vµo con ®−êng tù hñy diÖt.
259
§inh §oµn Long
“ChÕt theo ch−¬ng tr×nh” lµ mét kiÓu ®¸p øng cña c¬ thÓ ®èi víi c¸c yÕu tè stress tõ
m«i tr−êng. §¸p øng nµy rÊt cã ý nghÜa nhê kh¶ n¨ng tù lo¹i bá c¸c tÕ bµo bÞ háng
nghiªm träng mµ sù tån t¹i cña chóng cã thÓ g©y h¹i cho c¬ thÓ. Tuy vËy, chÕt theo
ch−¬ng tr×nh cßn x¶y ra ngay c¶ khi kh«ng cã c¸c yÕu tè stress trong m«i tr−êng. Cô thÓ,
trong giai ®o¹n ph¸t triÓn ph«i-thai, nhiÒu tÕ bµo tù ®éng chÕt sau khi chóng ®· hoµn
thµnh c¸c "nhiÖm vô" sinh häc cña m×nh. §iÒu nµy còng cÇn thiÕt cho mét qu¸ tr×nh ph¸t
triÓn ph«i - thai b×nh th−êng. Ch¼ng h¹n, trong giai ®o¹n h×nh thµnh c¸c chi ë bµo thai
®éng vËt cã vó, c¸c tÕ bµo n»m gi÷a c¸c ngãn tay vµ ngãn ch©n ph¶i tù chÕt ®i; nÕu
kh«ng, sÏ cã hiÖn t−îng "dÝnh" c¸c ngãn tay hoÆc c¸c ngãn ch©n víi nhau.
Cã mét ®iÓm ®¸ng chó ý lµ protein p53 kh«ng tham gia vµo qu¸ tr×nh chÕt theo
ch−¬ng tr×nh tù nhiªn cña c¸c tÕ bµo trong giai ®o¹n ph«i. ThÝ nghiÖm g©y ®ét biÕn bÊt
ho¹t gen p53 ®ång hîp tö ë chuét cho thÊy ph«i ph¸t triÓn b×nh th−êng (chuét chØ bÞ
ung th− khi tr−ëng thµnh). §iÒu nµy cho thÊy d−êng nh− p53 kh«ng liªn quan ®Õn sù
"chÕt theo ch−¬ng tr×nh" cña c¸c tÕ bµo trong qu¸ tr×nh ph¸t triÓn ph«i tù nhiªn ë ®éng
vËt cã vó.
8.5.2.3. Protein pAPC
Protein pAPC lµ mét protein cã kÝch th−íc lín, khèi l−îng 310 kDa, gåm 2843 axit
amin. Protein nµy gi÷ vai trß quan träng trong ®iÒu hoµ sù thay thÕ c¸c tÕ bµo biÓu m«
vµ tÕ bµo lãt ë ruét giµ. MÆc dï c¬ chÕ ®iÒu hoµ qu¸ tr×nh nãi trªn ch−a biÕt ®Çy ®ñ
nh−ng cã c¸c b»ng chøng cho thÊy pAPC tham gia ®iÒu khiÓn sù nh©n lªn vµ biÖt hãa
cña c¸c tÕ bµo biÓu m« ruét. Khi pAPC mÊt chøc n¨ng, c¸c tÕ bµo biÓu m« ruét sÏ ph¸t
triÓn thµnh khèi tÕ bµo låi (tr«ng gièng nh− ®Çu ngãn tay) trªn bÒ mÆt biÓu m« ruét vµ ë
tr¹ng th¸i kh«ng biÖt hãa. Khi c¸c tÕ bµo nµy tiÕp tôc ph©n chia, chóng h×nh thµnh nªn
nhiÒu khèi u lµnh tÝnh cã kÝch th−íc nhá trªn bÒ mÆt biÓu m« ruét. C¸c khèi u nµy ®−îc
gäi lµ c¸c u b−íu (polyp) hay u tuyÕn (adenoma). Héi chøng nµy gäi lµ héi chøng u tuyÕn
kh«ng polyp theo dßng hä - FAP (familial adenomatous polyposis). Xu h−íng bÞ m¾c héi
chøng FAP biÓu hiÖn nh− mét tÝnh tr¹ng di truyÒn tréi n»m trªn NST th−êng víi tÇn sè
m¾c bÖnh kho¶ng 1/7.000.
C¸c bÖnh nh©n bÞ m¾c héi chøng FAP th−êng cã biÓu hiÖn ph¸t triÓn c¸c u tuyÕn
lóc b−íc vµo tuæi vÞ thµnh niªn. MÆc dï c¸c u tuyÕn lóc ®Çu lµ c¸c khèi u lµnh nh−ng mét
tû lÖ nµo ®ã nh÷ng khèi u nµy cã thÓ chuyÓn sang tr¹ng th¸i ¸c tÝnh. V× vËy, khi ë ®é tuæi
cao h¬n (trung b×nh lµ 42 tuæi), ng−êi m¾c héi chøng FAP cã thÓ bÞ m¾c chøng ung th− ¸c
tÝnh. NhiÒu u tuyÕn ph¸t triÓn trong ruét cña nh÷ng ng−êi mang locut gen APC dÞ hîp tö
(l−u ý: c¸c alen kiÓu d¹i cã thÓ ®ét biÕn nhiÒu lÇn trong qu¸ tr×nh t¸i sinh tù nhiªn ë c¸c
tÕ bµo biÓu m« ruét). Khi ®ét biÕn xuÊt hiÖn, c¸c tÕ bµo mÊt kh¶ n¨ng tæng hîp protein
pAPC kiÓu d¹i. Sù v¾ng mÆt cña protein nµy lµm “hÖ thèng phanh” chu tr×nh tÕ bµo
chuyÓn vÒ t×nh tr¹ng kh«ng ®iÒu khiÓn ®−îc. Nh− vËy, sù h×nh thµnh cña c¸c khèi u lµnh
trong ruét cña c¸c c¸ thÓ dÞ hîp tö vÒ locut APC lµ do sù xuÊt hiÖn ®éc lËp cña mét ®ét
biÕn thø hai liªn quan ®Õn alen kiÓu d¹i cßn l¹i trong tÕ bµo. C¸c c¸ thÓ khi sinh ra
kh«ng mang bÊt cø mét alen ®ét biÕn nµo t¹i locut APC rÊt hiÕm khi h×nh thµnh cña c¸c
u tuyÕn. Tuy nhiªn, ®«i khi còng cã thÓ cã mét hoÆc mét vµi u tuyÕn h×nh thµnh do c¶ hai
alen kiÓu d¹i t¹i locut APC ®Òu bÞ “bÊt ho¹t” bëi c¸c ®ét biÕn ngÉu nhiªn x¶y ra kÕ tiÕp
nhau trong tÕ bµo soma.
Protein pAPC d−êng nh− ®iÒu khiÓn sù ph©n bµo qua t−¬ng t¸c víi β-catenin lµ
mét protein cã mÆt trong tÕ bµo chÊt. β-catenin b×nh th−êng cã kh¶ n¨ng liªn kÕt víi
nhiÒu lo¹i protein kh¸c, bao gåm mét sè yÕu tè phiªn m· cã vai trß t¨ng c−êng sù biÓu
hiÖn cña c¸c gen thóc ®Èy ph©n bµo. Sù t−¬ng t¸c víi c¸c yÕu tè phiªn m· nµy ®−îc t¨ng
c−êng khi c¸c ph©n tö tÝn hiÖu trªn bÒ mÆt tÕ bµo ra tÝn hiÖu cho tÕ bµo ph©n chia. Sù
ph©n bµo ®−îc kÝch ho¹t bëi ph©n tö tÝn hiÖu lµ mét c¬ chÕ cÇn thiÕt trong biÓu m« ruét,
260
Ch−¬ng 8. Chu tr×nh tÕ bµo vµ c¬ së di truyÒn häc ung th−
v× m« nµy hµng ngµy mÊt ®i mét l−îng tÕ bµo rÊt lín (ë ng−êi kho¶ng 1011 tÕ bµo) vµ c¸c
tÕ bµo mÊt ®i cÇn ®−îc thay thÕ b»ng c¸c tÕ bµo míi. Th«ng th−êng, c¸c tÕ bµo míi ®−îc
h×nh thµnh sÏ mÊt kh¶ n¨ng ph©n chia khi nã rêi khái m« ph©n sinh cña biÓu m« ruét vµ
chuyÓn vÒ tr¹ng th¸i tÕ bµo tr−ëng thµnh. Lóc nµy, mét sù chuyÓn ®æi tõ tÕ bµo cã kh¶
n¨ng ph©n chia thµnh tÕ bµo kh«ng cã kh¶ n¨ng ph©n chia biÓu hiÖn qua viÖc tÕ bµo
tr−ëng thµnh kh«ng tiÕp nhËn tÝn hiÖu kÝch thÝch ph©n bµo n÷a. Khi v¾ng mÆt c¸c ph©n
tö tÝn hiÖu, pAPC t¹o phøc víi β-catenin trong tÕ bµo chÊt vµ øc chÕ sù h×nh thµnh c¸c
phøc gi÷a β-catenin víi c¸c protein kh¸c dÉn ®Õn h¹n chÕ sù ph©n bµo. Nh−ng, nÕu tÕ
bµo mang c¸c alen pAPC ®ét biÕn th× chóng bÞ mÊt kh¶ n¨ng ®iÒu hßa β-catenin; dÉn ®Õn
viÖc tÕ bµo sÏ ph©n chia kh«ng giíi h¹n, ®ång thêi tÕ bµo míi kh«ng ®−îc biÖt hãa thµnh
tÕ bµo tr−ëng thµnh. HËu qu¶ lµ c¸c khèi u h×nh thµnh trong líp biÓu m« ruét vµ cã thÓ
tiÕn triÓn thµnh ung th−. Nh− vËy, pAPC (kiÓu d¹i) cã vai trß trong viÖc øc chÕ sù ph¸t
sinh c¸c khèi u ë ruét.
8.5.2.4. C¸c protein pBRCA1 vµ pBRCA2
C¸c d¹ng ®ét biÕn vÒ gen øc chÕ khèi u BRCA1 vµ BRCA2 ®−îc ph¸t hiÖn lÇn ®Çu
tiªn khi nghiªn cøu vÒ c¸c tr−êng hîp ung th− vó vµ ung th− buång trøng cã biÓu hiÖn di
truyÒn theo dßng hä. Gen BRCA1 ®−îc lËp b¶n ®å trªn NST 17 n¨m 1990 vµ t¸ch dßng
lÇn ®Çu tiªn vµo n¨m 1994, cßn gen BRCA2 ®−îc lËp b¶n ®å trªn NST 13 n¨m 1994 vµ
t¸ch dßng vµo n¨m 1995. C¶ hai gen nµy ®Òu m· hãa cho c¸c protein cã kÝch th−íc lín:
pBRCA1 lµ protein cã khèi l−îng 220 kDa, cßn pBRCA2 cã khèi l−îng 384 kDa. C¸c
nghiªn cøu sinh häc ph©n tö cho thÊy ë d¹ng b×nh th−êng, c¸c protein nµy tËp trung
trong nh©n tÕ bµo vµ cã mét miÒn ho¹t hãa phiªn m·. Tuy vËy, ®Õn nay c¸c b»ng chøng
vÉn ch−a ®ñ kh¼ng ®Þnh c¸c protein nµy cã ph¶i lµ c¸c yÕu tè phiªn m· thùc sù hay
kh«ng. Ngoµi ra, c¸c protein pBRCA1 vµ pBRCA2 cßn cã mét miÒn t−¬ng t¸c víi c¸c
protein kh¸c, ®Æc biÖt lµ víi pRAD51. pRAD51 lµ mét protein ë eukaryote gièng víi
protein söa ch÷a ADN cã tªn lµ RecA ë vi khuÈn (xem ch−¬ng 6). V× vËy, ng−êi ta cho
r»ng pBRCA1 vµ pBRCA2 cã liªn quan ®Õn c¸c c¬ chÕ söa ch÷a ADN sai háng ë ng−êi.
C¶ hai protein pBRCA1 vµ pBRCA2 ®Òu cã chøc n¨ng quan träng trong tÕ bµo.
Chuét thÝ nghiÖm bÞ g©y ®ét biÕn ®ång hîp tö lµm bÊt ho¹t mét trong hai gen ®Òu chÕt
ngay ë giai ®o¹n ph«i. Tuy nhiªn, chi tiÕt t¸c ®éng cña c¸c d¹ng ®ét biÕn ë c¸c gen
BRCA1 vµ BRCA2 ®Õn sù ph¸t sinh ung th− cho ®Õn nay vÉn ch−a râ. Mét gi¶ thiÕt cho
r»ng c¸c ®ét biÕn ë nh÷ng gen nµy lµm thay ®æi kh¶ n¨ng nhËn biÕt vµ söa ch÷a ADN sai
háng trong tÕ bµo.
C¸c ®ét biÕn ë c¸c gen BRCA1 vµ BRCA2 ®−îc t×m thÊy ë kho¶ng 7% bÖnh nh©n
ung th− vó vµ 10% sè bÖnh nh©n ung th− buång trøng. §ét biÕn c¸c gen BRCA1 vµ
BRCA2 cã biÓu hiÖn di truyÒn nh− c¸c alen tréi. §èi víi nh÷ng ng−êi mang c¸c ®ét biÕn ë
nh÷ng gen nµy, nguy c¬ m¾c c¸c bÖnh ung th− buång trøng hoÆc ung th− vó t¨ng lªn 10
®Õn 25 lÇn. Ngoµi ra, ë mét sè dßng hä cã c¸c alen ®ét biÕn, nguy c¬ bÞ ung th− ruét kÕt
vµ ung th− tiÒn liÖt tuyÕn còng t¨ng lªn. Nh−ng do cho ®Õn nay ®· t×m thÊy rÊt nhiÒu
d¹ng ®ét biÕn kh¸c nhau ë c¸c locut gen BRCA1 vµ BRCA2, nªn viÖc ph©n tÝch di truyÒn
d¹ng ®ét biÕn ë c¸c gen nµy theo nguyªn t¾c ph¶ hÖ lµ t−¬ng ®èi phøc t¹p.
8.5.3. C¸c gen g©y ®ét biÕn
Gen g©y ®ét biÕn (mutator gene) lµ gen mµ thÓ ®ét biÕn cña nã th−êng lµm t¨ng
tÇn sè ®ét biÕn tù ph¸t ë nh÷ng gen kh¸c. Trong tÕ bµo, c¸c alen kiÓu d¹i cña c¸c gen g©y
®ét biÕn th−êng cã vai trß quan träng trong ®iÒu khiÓn c¸c qu¸ tr×nh sao chÐp vµ söa
ch÷a ADN. V× vËy, nh÷ng ®ét biÕn liªn quan ®Õn chóng th−êng dÉn ®Õn hiÖn t−îng tÕ
bµo cã xu h−íng tÝch lòy nhanh c¸c ®ét biÕn ë nh÷ng gen kh¸c. Mét vÝ dô ®iÓn h×nh vÒ
261
§inh §oµn Long
gen g©y ®ét biÕn lµ c¸c gen g©y ra c¸c d¹ng kh¸c nhau cña héi chøng ung th− ruét kÕt
kh«ng polyp di truyÒn - HNPCC (hereditary nonpolyposis colorectal cancer).
Héi chøng HNPCC lµ mét bÖnh di truyÒn tréi liªn kÕt NST th−êng, víi biÓu hiÖn ë
ng−êi bÖnh lµ sím m¾c chøng ung th− ruét kÕt. Nh−ng kh«ng gièng víi bÖnh FAP,
HNPCC cã ®iÓm ®Æc tr−ng lµ kh«ng cã sù xuÊt hiÖn cña c¸c tÕ bµo u tuyÕn hay u b−íu (v×
vËy, ®−îc gäi lµ ung th− ruét kÕt kh«ng polyp).
Cã bèn gen ë ng−êi, bao gåm hMSH2, hMLH1, hPMS1 vµ hPMS2, ®−îc x¸c ®Þnh lµ
nguyªn nh©n g©y nªn bèn d¹ng bÖnh HNPCC kh¸c nhau. Trong ®ã, trªn 90% bÖnh nh©n
m¾c bÖnh lµ do c¸c ®ét biÕn liªn quan ®Õn hai locut gen ®Çu tiªn. C¸c ®ét biÕn liªn quan
®Õn hai gen cßn l¹i lµ nguyªn nh©n g©y bÖnh ë kho¶ng 5% bÖnh nh©n. Riªng ®ét biÕn gen
hMSH2 cã tÇn sè ®¹t ®Õn 1/500 ë nhiÒu quÇn thÓ. Do chØ cÇn mét ®ét biÕn duy nhÊt ë
alen kiÓu d¹i cßn l¹i lµ ®ñ ®Ó dÉn ®Õn sù h×nh thµnh khèi u, nªn trong c¸c ph¶ hÖ, biÓu
hiÖn cña bÖnh HNPCC th−êng theo kiÓu di truyÒn tréi. C¶ bèn gen ë ng−êi ®Òu cã c¸c
gen t−¬ng ®ång nh− ë vi khuÈn E. coli vµ nÊm men vèn ®−îc biÕt cã vai trß trong c¸c ho¹t
®éng söa ch÷a ADN. VÝ dô nh− gen hMSH2 t−¬ng øng víi gen mutS ë E. coli, trong khi
ba gen cßn l¹i t−¬ng øng víi gen mutL còng ë vi khuÈn nµy. Vai trß cña c¸c gen ë E. coli
®· ®−îc biÕt râ trong qu¸ tr×nh söa ch÷a ADN sau sao chÐp theo c¬ chÕ MMR (xem
ch−¬ng 6). C¸c gen ë nÊm men còng cã chøc n¨ng t−¬ng tù. Nãi c¸ch kh¸c, tÊt c¶ c¸c gen
cña ng−êi, nÊm men vµ E. coli trong vÝ dô ë ®©y ®Òu ®−îc xÕp vµo nhãm c¸c gen g©y ®ét
biÕn. §ét biÕn ë nh÷ng gen nµy ®Òu cã xu h−íng dÉn ®Õn sù tÝch lòy c¸c sai sãt trong sao
chÐp ADN vµ tÇn sè ®ét biÕn trong c¸c tÕ bµo (®Æc biÖt lµ tÕ bµo soma) t¨ng lªn nhanh
chãng. C¸c thÝ nghiÖm "cµi" cADN cña gen hMSH2 cña ng−êi vµo E. coli còng ®· x¸c
nhËn vai trß cña gen nµy trong söa ch÷a ADN. C¸c d¹ng ®ét biÕn cña gen hMSH2 lµm
t¨ng tÇn sè sai sãt trong sao chÐp ADN lªn kho¶ng 10 lÇn. HiÖn nay, ë nhiÒu n−íc ph¸t
triÓn c¸c ph−¬ng ph¸p ph©n tÝch ADN nh»m x¸c ®Þnh ®ét biÕn cña bèn gen trªn còng
nh− cña nhiÒu gen øc chÕ khèi u kh¸c ë ng−êi ®· ®−îc thiÕt lËp vµ ®−îc sö dông trong
chÈn ®o¸n sím nguy c¬ m¾c c¸c bÖnh ung th−.
8.6. C¸c c¬ chÕ di truyÒn liªn quan ®Õn sù ph¸t sinh ung th−
Trong phÇn lín tr−êng hîp, sù h×nh thµnh c¸c khèi u ¸c tÝnh vµ hiÖn t−îng di c¨n
th−êng phô thuéc vµo sù tÝch lòy ®ång thêi cña nhiÒu ®ét biÕn liªn quan ®Õn c¸c tiÒn gen
g©y khèi u vµ c¸c gen øc chÕ khèi u. D−êng nh− ®Ó mét tÕ bµo chuyÓn sang tr¹ng th¸i
ung th−, cÇn ph¶i cã Ýt nhÊt 6 hoÆc 7 ®ét biÕn x¶y ra vµ ®−îc tÝch lòy ®éc lËp qua vµi chôc
n¨m. C¸c ®ét biÕn nµy hoÆc liªn quan ®Õn sù thay ®æi ë c¸c gen g©y khèi u, c¸c tiÒn gen
g©y khèi u hoÆc liªn quan ®Õn sù bÊt ho¹t cña c¸c gen øc chÕ khèi u, dÉn ®Õn hµng lo¹t
c¸c sai háng trong sù ®iÒu hßa sinh tr−ëng, ph¸t triÓn vµ söa ch÷a ADN trong tÕ bµo. VÒ
nguån gèc, nh÷ng ®ét biÕn nµy cã thÓ xuÊt hiÖn do c¸c ®ét biÕn tù ph¸t, hoÆc do c¸c ®ét
biÕn g©y t¹o bëi c¸c t¸c nh©n tõ m«i tr−êng sèng, hoÆc ®−îc di truyÒn tõ c¸c thÕ hÖ tr−íc.
Nh− vËy, cã thÓ thÊy c¸c c¬ chÕ di truyÒn dÉn ®Õn ung th− lµ ®a d¹ng vµ phøc t¹p.
Chóng ta cã thÓ thÊy møc ®é ®a d¹ng vµ phøc t¹p biÓu hiÖn qua sù h×nh thµnh vµ
ph¸t triÓn cña nhiÒu lo¹i ung th− kh¸c nhau. Ch¼ng h¹n, c¸c khèi u lµnh ë ruét giµ cã
thÓ xuÊt hiÖn ®¬n thuÇn do ®ét biÕn bÊt ho¹t APC; nh−ng sù ph¸t triÓn cña khèi u lµnh
thµnh u ¸c tÝnh cÇn c¸c ®ét biÕn ë c¸c gen kh¸c n÷a. C¬ chÕ ®ét biÕn g©y ung th− trong
tr−êng hîp nµy ®−îc minh häa trªn h×nh 8.9a. C¸c ®ét biÕn bÊt ho¹t gen APC khëi ®Çu
cho qu¸ tr×nh h×nh thµnh c¸c tÕ bµo khèi u do sù ph¸t triÓn bÊt b×nh th−êng cña c¸c tÕ
bµo thuéc phÇn biÓu m« ruét. C¸c m« bÊt th−êng nµy mang c¸c tÕ bµo sinh s¶n hçn lo¹n
(cã kÝch th−íc tÕ bµo bÊt th−êng vµ kÝch th−íc nh©n lín) sau ®ã cã thÓ ph¸t triÓn thµnh
c¸c u tuyÕn s¬ khai. NÕu nh−, tiÒn gen g©y khèi u K-ras ®−îc ho¹t hãa ë mét trong sè c¸c
tÕ bµo u tuyÕn s¬ khai nµy, th× tÕ bµo u tuyÕn ®ã sÏ cã thÓ trë thµnh tÕ bµo khèi u thùc
262
Ch−¬ng 8. Chu tr×nh tÕ bµo vµ c¬ së di truyÒn häc ung th−
a) Con ®−êng h×nh thµnh ung th− ruét kÕt di c¨n
Gen øc chÕ Sù ho¹t hãa BÊt ho¹t gen BÊt ho¹t gen BÊt ho¹t c¸c
øc chÕ khèi u
khèi u pAPC cña gen g©y øc chÕ khèi u gen øc chÕ
bÞ bÊt ho¹t khèi u K-ras trªn NST 18q TP53 khèi u kh¸c
TÕ bµo biÓu TÕ bµo biÓu TÕ bµo TÕ bµo TÕ bµo TÕ bµo TÕ bµo
m« ruét m« rèi lo¹n u tuyÕn u tuyÕn u tuyÕn khèi u ung th−
ph©n bµo nguyªn ph¸t trung gian thø ph¸t ¸c tÝnh di c¨n
b×nh th−êng
b) Con ®−êng h×nh thµnh ung th− tuyÕn tiÒn liÖt “v« c¶m” víi androgen
• BÊt ho¹t gen øc • BÊt ho¹t mét sè • BÊt ho¹t gen øc • BiÓu hiÖn m¹nh
chÕ khèi u HPC1 gen øc chÕ khèi chÕ khèi u CDH1 cña gen g©y khèi
u BCL-2
• Gen øc chÕ khèi u kh¸c (vÝ dô RB) • BÊt ho¹t gen øc
u TP53 bÞ bÊt chÕ khèi u TP53 • BiÕn ®æi thô thÓ
ho¹t bëi ho¹t adrogen
®éng methyl hãa • BÊt ho¹t gen øc
chÕ di c¨n KAI1
TÕ bµo biÓu m« TÕ bµo ung th− TÕ bµo ung th− TÕ bµo ung th− TÕ bµo ung th−
tuyÕn tiÒn liÖt quan s¸t ®−îc tuyÕn tiÒn liÖt tuyÕn tiÒn liÖt “v« c¶m” víi
b×nh th−êng d−íi kÝnh hiÓn vi
®Þnh vÞ di c¨n androgen
c) C¸c con ®−êng h×nh thµnh c¸c bÖnh ung th− tÕ bµo xèp thÇn kinh s¬ cÊp vµ thø cÊp
• Sù t¨ng b¶n sao • BÊt ho¹t c¸c gen øc • Sù t¨ng b¶n sao
cña gen g©y khèi cña gen g©y khèi
chÕ khèi u trªn c¸c
u MDM2 NST 10 p vµ 10q u EGFR
Ung th− tÕ bµo
xèp thÇn kinh
s¬ cÊp
TÕ bµo
thÇn kinh ®Öm
b×nh th−êng
TÕ bµo u TÕ bµo u Ung th− tÕ bµo
thÇn kinh ¸c tÝnh thÇn kinh ¸c tÝnh xèp thÇn kinh
cÊp II cÊp III thø cÊp
• BiÓu hiÖn cao bÊt • Sù t¨ng b¶n sao • BÊt ho¹t c¸c gen øc
th−êng cña gen cña gen g©y khèi u
g©y khèi u PDGF CDK4 chÕ khèi u trªn c¸c
NST 10 p vµ 10q
• BÊt ho¹t gen øc • BÊt ho¹t c¸c gen øc
chÕ khèi u TP53 chÕ khèi u trªn c¸c
NST 13q (RB?), 9p
• BÊt ho¹t gen øc (p15/p16?) vµ 19q
chÕ khèi u trªn
NST 22q (NF2?)
H×nh 8.9. Mét sè vÝ dô minh häa vÒ c¸c c¬ chÕ di truyÒn ph¸t sinh ung th−.
sù. C¸c ®ét biÕn bÊt ho¹t mét trong c¸c gen øc chÕ khèi u, ch¼ng h¹n ë gen trªn vai dµi
cña NST 18, lµm cho c¸c tÕ bµo u tuyÕn nµy tiÕp tôc ph¸t triÓn thªm n÷a vµ mét ®ét biÕn
bÊt ho¹t tiÕp theo ë gen øc chÕ khèi u TP53 trªn NST 17 sÏ chuyÓn tÕ bµo u tuyÕn sang
d¹ng tÕ bµo khèi u ph¸t triÓn m¹nh. C¸c ®ét biÕn kh¸c liªn quan ®Õn c¸c gen øc chÕ khèi
u sÏ t¹o ®iÒu kiÖn cho c¸c tÕ bµo u tuyÕn tho¸t khái sù kiÓm so¸t vµ di c¨n. Nh− vËy,
trong m« h×nh ph¸t sinh ung th− nªu trªn, cã Ýt nhÊt 7 ®ét biÕn ®−îc tÝch lòy (2 ®ét biÕn
bÊt ho¹t APC, 1 ®ét biÕn ho¹t hãa gen K-ras, 2 ®ét biÕn bÊt ho¹t gen øc chÕ khèi u trªn
263
§inh §oµn Long
NST 18 vµ 2 ®ét biÕn bÊt ho¹t gen øc chÕ khèi u TP53). Ngoµi ra, qu¸ tr×nh di c¨n cã thÓ
cßn cÇn mét sè ®ét biÕn gen kh¸c n÷a.
Mét sè c¬ chÕ di truyÒn dÉn ®Õn ung th− gÇn ®©y ®· ®−îc lµm râ (nh− vÝ dô ë c¸c
h×nh 8.9b vµ 8.9c). Ch¼ng h¹n, liªn quan ®Õn ung th− tiÒn liÖt tuyÕn, mét ®ét biÕn ë gen
HPC1 trªn vai dµi cña NST sè 1 ®−îc t×m thÊy lµ c¨n nguyªn g©y bÖnh. C¸c ®ét biÕn ë c¸c
gen øc chÕ khèi u n»m trªn c¸c NST sè 13, 16, 17 vµ 18 cã thÓ chuyÓn c¸c d¹ng khèi u tiÒn
liÖt tuyÕn nguyªn ph¸t (lµnh tÝnh) thµnh d¹ng ¸c tÝnh di c¨n; thËm chÝ sù biÓu hiÖn t¨ng
c−êng cña c¸c tiÒn gen ung th−, nh− BCL-2, cã thÓ lµm cho c¸c tÕ bµo ung th− trë nªn “v«
c¶m” víi c¸c liÖu ph¸p c¾t gi¶m hoocm«n androgen (mét liÖu ph¸p trong ®iÒu trÞ ung th−
tiÒn liÖt tuyÕn). Hoocm«n androgen cÇn thiÕt cho qu¸ tr×nh sinh s¶n cña c¸c tÕ bµo biÓu m«
tiÒn luyÖt tuyÕn. Th−êng th×, khi thiÕu hoocm«n nµy, c¸c tÕ bµo sÏ chÕt theo ch−¬ng tr×nh.
Tuy nhiªn, ë bÖnh nh©n ung th−, c¸c tÕ bµo ung th− l¹i cã thÓ sèng ngay c¶ khi thiÕu
androgen; cã thÓ do sù biÓu hiÖn t¨ng c−êng cña gen BCL-2 ®· lµm øc chÕ qu¸ tr×nh tù
chÕt theo ch−¬ng tr×nh cña tÕ bµo. C¸c d¹ng ung th− tiÒn liÖt tuyÕn ®· chuyÓn sang giai
®o¹n kh«ng cßn ®¸p øng víi liÖu ph¸p hoocm«n androgen phÇn lín ®Òu g©y tö vong.
Douglas vµ Robert Weinberg ®Ò xuÊt s¸u giai ®o¹n trong qu¸ tr×nh ph¸t sinh ung
th− ¸c tÝnh. Cã thÓ tãm t¾t nh− sau:
1. Giai ®o¹n khëi ph¸t. C¸c tÕ bµo ung th− nhËn ®−îc c¸c tÝn hiÖu thóc ®Èy sù t¨ng
sinh vµ ph©n bµo. C¸c tÝn hiÖu nµy cã thÓ xuÊt hiÖn do sù thay ®æi cña c¸c yÕu tè
ngo¹i bµo hoÆc do sù thay ®æi bªn trong hÖ thèng truyÒn tÝn hiÖu néi bµo dÉn
®Õn thóc ®Èy sù t¨ng sinh vµ ph©n bµo. Trong nh÷ng tr−êng hîp “cùc ®oan”
nhÊt, c¸c tÝn hiÖu kÝch thÝch ph©n bµo l¹i do chÝnh c¸c tÕ bµo ung th− tù s¶n sinh
ra. Lóc ®ã, tÕ bµo ®−îc kÝch thÝch ph©n chia kh«ng giíi h¹n.
2. Giai ®o¹n thóc ®Èy. C¸c tÕ bµo trë nªn v« c¶m mét c¸ch bÊt th−êng víi c¸c tÝn
hiÖu øc chÕ ph©n bµo. Nh− ®· tr×nh bµy ë trªn, trong c¸c tÕ bµo b×nh th−êng, sù
ph©n bµo th−êng ®−îc kÝch ho¹t bëi c¸c tÝn hiÖu nhÊt ®Þnh; vµ tån t¹i song song
víi chóng lµ c¸c tÝn hiÖu øc chÕ ph©n bµo. B×nh th−êng, hai c¬ chÕ nµy phèi hîp
víi nhau ë møc c©n b»ng, nhê vËy sù ph©n bµo diÔn ra æn ®Þnh, cã tæ chøc. Trong
khi ®ã, ë c¸c tÕ bµo ung th−, sù t¨ng sinh vµ ph©n bµo kh«ng kiÓm so¸t ®−îc do
c¸c tÝn hiÖu kÝch thÝch trë nªn cã −u thÕ v−ît tréi. Trong qu¸ tr×nh di c¨n, hÇu
hÕt c¸c tÕ bµo ung th− mÊt hoµn toµn kh¶ n¨ng ®¸p øng c¸c tÝn hiÖu øc chÕ ph©n
bµo. Ch¼ng h¹n, c¸c tÕ bµo ung th− ruét th−êng kh«ng ®¸p øng víi yÕu tè TGFβ
lµ yÕu tè “dÉn ®−êng” ®Ó pRB lµm ngõng qu¸ tr×nh ph©n bµo. Khi sù ng¨n c¶n
ph©n bµo bÞ tª liÖt, tÕ bµo sÏ lu«n ®−îc chuyÓn tõ pha G1 sang pha S ®Ó tiÕn
hµnh sao chÐp ADN vµ b−íc vµo mét chu tr×nh tÕ bµo míi bÊt kÓ c¸c sai háng
ADN cã ®−îc kh¾c phôc hay kh«ng. C¸c tÕ bµo sau giai ®o¹n t¨ng tr−ëng nµy sÏ
tiÕp tôc ph¸t triÓn thµnh c¸c khèi u ¸c tÝnh.
3. Giai ®o¹n chuyÓn biÕn. C¸c tÕ bµo ung th− tho¸t khái c¬ chÕ “chÕt theo ch−¬ng
tr×nh”. Nh− chóng ta ®· biÕt, protein p53 gi÷ vai trß quan träng trong qu¸ tr×nh
b¶o vÖ c¬ thÓ chèng l¹i sù tÝch lòy c¸c sai háng ADN cã thÓ g©y nguy hiÓm cho c¬
thÓ. Tuy ch−a biÕt ®Çy ®ñ vÒ c¬ chÕ ph©n tö, nh−ng mét chøc n¨ng cña p53 ®·
biÕt lµ chuyÓn c¸c tÕ bµo bÞ sai háng vµo mét qu¸ tr×nh tù ph¸ hñy vµ nhê vËy
lo¹i bá chóng ra khái c¬ thÓ. Khi protein p53 mÊt chøc n¨ng nµy th× con ®−êng
tù ph¸ hñy cña c¸c tÕ bµo háng kh«ng ho¹t ®éng. V× vËy, tÕ bµo háng cã thÓ sèng
vµ tiÕp tôc nh©n lªn nhanh chãng. Nh÷ng tÕ bµo nµy cã xu h−íng t¹o ra c¸c thÕ
264
Ch−¬ng 8. Chu tr×nh tÕ bµo vµ c¬ së di truyÒn häc ung th−
hÖ tÕ bµo con cã møc ®é sai háng cßn cao h¬n chÝnh nã. HËu qu¶ lµ mçi tÕ bµo
con h×nh thµnh ®Òu cã nguy c¬ chuyÓn thµnh c¸c tÕ bµo ung th−. Nh− vËy, cã thÓ
nãi, kh¶ n¨ng tho¸t khái c¬ chÕ chÕt theo ch−¬ng tr×nh lµ “cét mèc” quan träng
®Ó mét tÕ bµo khèi u ph¸t triÓn thµnh ung th− ¸c tÝnh.
4. Giai ®o¹n lan trµn. C¸c tÕ bµo ung th− cã kh¶ n¨ng sao chÐp v« tËn. ë ng−êi, mçi
tÕ bµo soma th−êng chØ cã kh¶ n¨ng sao chÐp kho¶ng 60 - 70 lÇn. Giíi h¹n vÒ
kh¶ n¨ng sao chÐp lµ do sù mÊt dÇn ®i cña ADN ë vïng ®Çu mót NST sau mçi
chu kú sao chÐp ADN (xem ch−¬ng 3). C¬ chÕ nµy dÉn ®Õn viÖc mäi tÕ bµo chØ cã
mét sè lÇn ph©n bµo giíi h¹n. C¸c tÕ bµo ®· v−ît qua møc giíi h¹n vÒ sè lÇn
ph©n bµo th−êng kÐm æn ®Þnh vµ chÕt. Tuy nhiªn, c¸c tÕ bµo ung th− l¹i cã thÓ
v−ît qua giíi h¹n ph©n bµo nµy nhê viÖc ADN phÇn ®Çu mót NST ®−îc kÐo dµi
nhê ho¹t ®éng m¹nh cña enzym ADN telomerase. Khi c¸c tÕ bµo ung th− ®¹t ®Õn
giai ®o¹n nµy, chóng ®−îc gäi lµ c¸c tÕ bµo bÊt tö.
5. Giai ®o¹n cñng cè. C¸c tÕ bµo ung th− ph¸t triÓn hÖ thèng tù nu«i d−ìng. C¸c
m« trong c¬ thÓ ®a bµo ®Òu cÇn mét hÖ thèng m¹ch m¸u cung cÊp chÊt dinh
d−ìng. C¸c tÕ bµo khèi u tiÒn ¸c tÝnh th−êng t¨ng tr−ëng chËm do chóng ®−îc
nu«i d−ìng bëi hÖ tuÇn hoµn b×nh th−êng (cã giíi h¹n ph©n bè nhÊt ®Þnh).
Nh−ng, ë c¸c tÕ bµo ung th−, khi khèi u ®· ph¸t triÓn ®Õn mét møc nhÊt ®Þnh th×
xuÊt hiÖn sù h×nh thµnh c¸c m¹ch m¸u míi. Lóc nµy, c¸c khèi u ®−îc nu«i d−ìng
vµ ph¸t triÓn rÊt m¹nh. Nh− vËy, mét trong nh÷ng b−íc “cñng cè” c¸c tÕ bµo ung
th− ¸c tÝnh lµ sù h×nh thµnh c¸c m¹ch m¸u míi nu«i d−ìng c¸c khèi u. Liªn
quan ®Õn sù h×nh thµnh c¸c m¹ch m¸u cã c¸c yÕu tè t¨ng c−êng vµ c¸c yÕu tè øc
chÕ sù h×nh thµnh c¸c m¹ch m¸u. ë c¸c m« b×nh th−êng, c¸c yÕu tè nµy ®−îc duy
tr× ë møc c©n b»ng, nhê vËy c¸c m¹ch m¸u ®−îc h×nh thµnh phï hîp víi yªu cÇu
cña c¬ thÓ. Nh−ng ë c¸c khèi u ¸c tÝnh, sù c©n b»ng nµy mÊt ®i theo chiÒu h−íng
chiÕm −u thÕ cña c¸c yÕu tè kÝch thÝch h×nh thµnh m¹ch m¸u. V× vËy, sù h×nh
thµnh m¹ch m¸u ë c¸c tÕ bµo ung th− diÔn ra nhanh vµ m¹nh. Khi ®· ®−îc cung
cÊp ®ñ chÊt dinh d−ìng, c¸c tÕ bµo ung th− tiÕp tôc ph¸t triÓn m¹nh vµ g©y nguy
hiÓm cho c¬ thÓ.
6. Giai ®o¹n x©m lÊn vµ di c¨n. ë giai ®o¹n nµy, c¸c tÕ bµo ung th− cã kh¶ n¨ng
x©m lÊn vµo c¸c vïng m« kh¸c vµ h×nh thµnh æ ung th− míi. H¬n 90% sè bÖnh
nh©n bÞ ung th− ®Òu chÕt vµo giai ®o¹n khi c¸c tÕ bµo ung th− ®· di c¨n tíi c¸c
phÇn kh¸c nhau cña c¬ thÓ. Khi c¸c khèi u di c¨n, c¸c tÕ bµo ung th− rêi khái
khèi u nguyªn ph¸t vµ di chuyÓn däc theo ®−êng m¸u (hay gÆp trong ung th− tÕ
bµo liªn kÕt) hoÆc ®−êng b¹ch huyÕt (hay gÆp trong ung th− tÕ bµo biÓu m«) tíi
c¸c vÞ trÝ kh¸c trong c¬ thÓ tr−íc khi chóng tró ngô ë vÞ trÝ míi vµ h×nh thµnh æ
ung th− míi. Nh− vËy, kÕt qu¶ cña sù di c¨n lµ sù h×nh thµnh c¸c khèi u thø cÊp
ë vÞ trÝ cã thÓ c¸ch rÊt xa vÞ trÝ khèi u nguyªn ph¸t ban ®Çu. Khi ung th− ®· tiÕn
triÓn ®Õn giai ®o¹n nµy, sù kiÓm so¸t vµ ®iÒu trÞ sÏ cùc kú khã kh¨n. V× vËy, cã
thÓ nãi di c¨n lµ giai ®o¹n cuèi cïng vµ nguy hiÓm nhÊt trong qu¸ tr×nh ph¸t
triÓn cña ung th−.
Víi nh÷ng hiÓu biÕt c¬ b¶n vÒ qu¸ tr×nh ph¸t sinh ung th− nªu trªn, hiÖn nay ë mét
sè n−íc ph¸t triÓn, ng−êi ta ®· triÓn khai th−êng xuyªn c¸c ch−¬ng tr×nh chÈn ®o¸n sím
c¸c t¸c nh©n g©y ®ét biÕn vµ ung th− (vÝ dô phÐp thö Ames ®Ó x¸c ®Þnh c¸c t¸c nh©n g©y
®ét biÕn hãa häc) trong m«i tr−êng sèng vµ lµm viÖc. Khi ph¸t hiÖn thÊy c¸c t¸c nh©n
nµy, ng−êi ta sÏ ®Ò ra c¸c biÖn ph¸p phßng trõ nh»m ng¨n ngõa kh¶ n¨ng tiÕp xóc cña
265
§inh §oµn Long
con ng−êi víi c¸c t¸c nh©n ®ã. Tuy vËy, còng ph¶i nãi r»ng hÇu nh− kh«ng cã m«i tr−êng
sèng nµo trong x· héi hiÖn ®¹i ngµy nay l¹i tr¸nh ®−îc hoµn toµn c¸c t¸c nh©n g©y ®ét
biÕn vµ ung th−; ®ã lµ ch−a kÓ ®Õn nhiÒu thãi quen sinh ho¹t cña con ng−êi còng lµm
t¨ng kh¶ n¨ng bÞ ung th− nh− hót thuèc, ph¬i n¾ng qu¸ møc, chÕ ®é dinh d−ìng kh«ng
phï hîp, x¶ chÊt th¶i ®éc h¹i ra m«i tr−êng, v.v…
Cã thÓ nãi, nh÷ng nghiªn cøu di truyÒn ph©n tö trong ba thËp kû gÇn ®©y ®· gióp
chóng ta cã mét sè hiÓu biÕt c¬ b¶n vÒ qu¸ tr×nh ph¸t sinh ung th−. Nh−ng còng cßn
nhiÒu néi dung cÇn tiÕp tôc lµm s¸ng tá. C¸c nhµ y, sinh vµ d−îc häc hy väng r»ng: víi
nh÷ng hiÓu biÕt míi cña con ng−êi vÒ ung th− trong thËp kû tíi sÏ gãp phÇn ®Ò ra c¸c
biÖn ph¸p phßng, chèng vµ ®iÒu trÞ bÖnh ung th− hiÖu qu¶ h¬n so víi hiÖn nay.
266
Ch−¬ng 9
§iÒu hßa gen hÖ miÔn dÞch
ë ®éng vËt cã x−¬ng sèng
9.1. Tæng quan vÒ ho¹t ®éng miÔn dÞch
Khi c¬ thÓ ®éng vËt cã vó bÞ l©y nhiÔm bëi c¸c t¸c nh©n sinh häc g©y bÖnh nh− nÊm,
vi khuÈn, virut, hoÆc cã sù x©m nhËp cña c¸c tÕ bµo ngo¹i lai, chóng sÏ ®¸p øng l¹i b»ng
c¸c ®¸p øng miÔn dÞch. Qu¸ tr×nh ®¸p øng miÔn dÞch th−êng diÔn ra qua ba b−íc c¬ b¶n:
1. NhËn ra sù x©m nhËp cña c¸c thÓ l©y nhiÔm (vÝ dô: tÕ bµo hoÆc virut).
2. TruyÒn tÝn hiÖu nhËn biÕt tíi nh÷ng tÕ bµo thÝch hîp cña hÖ miÔn dÞch.
3. Lo¹i bá c¸c thùc thÓ l¹.
Mét sè thµnh phÇn cña hÖ miÔn dÞch ®−îc ®iÒu khiÓn chèng l¹i c¸c t¸c nh©n l©y
nhiÔm theo mét c¸ch chung ®−îc gäi lµ ®¸p øng miÔn dÞch kh«ng ®Æc hiÖu. Trong sè
c¸c ho¹t ®éng nµy cã sù t¨ng tuÇn hoµn m¸u vµ huy ®éng sù ho¹t ®éng cña mét lo¹i tÕ
bµo ®Æc biÖt gäi lµ thÓ thùc bµo (phagocyte) ®Õn vïng m« bÞ l©y nhiÔm. Trong ®ã, c¸c thÓ
thùc bµo cã thÓ “bao v©y” vµ tiªu diÖt mét l−îng nhÊt ®Þnh c¸c virut, vi khuÈn, nÊm vµ
c¸c tÕ bµo ngo¹i lai mét c¸ch kh«ng ®Æc hiÖu. MÆc dï vËy, trong ho¹t ®éng sèng cña ®éng
vËt cã x−¬ng sèng, ®¸p øng miÔn dÞch quan träng nhÊt lµ c¸c ®¸p øng cã tÝnh ®Æc hiÖu
cña hÖ miÔn dÞch víi tõng thÓ l©y nhiÔm (thËm chÝ tõng chÊt l©y nhiÔm) ®−îc gäi lµ c¸c
®¸p øng miÔn dÞch ®Æc hiÖu. Trong ch−¬ng nµy, chóng ta chØ ®Ò cËp ®Õn hai kiÓu ®¸p
øng miÔn dÞch ®Æc hiÖu c¬ b¶n: (1) sù tæng hîp c¸c protein ®Æc hiÖu; vµ (2) sù s¶n sinh
c¸c tÕ bµo ®Æc hiÖu cã kh¶ n¨ng b¶o vÖ c¬ thÓ khái mçi lo¹i t¸c nh©n l©y nhiÔm. §¸ng chó
ý lµ trong c¬ thÓ, hai kiÓu ®¸p øng miÔn dÞch nµy th−êng kh«ng diÔn ra ®éc lËp; mµ thay
vµo ®ã, chóng cã sù liªn l¹c vµ ®−îc ®iÒu phèi chung ®Ó ®¸p øng miÔn dÞch ®¹t hiÖu qu¶
cao. VÒ c¬ chÕ, ®¸p øng miÔn dÞch ®èi víi sù x©m nhËp cña c¸c t¸c nh©n ngo¹i lai lµ mét
qu¸ tr×nh phøc t¹p. Tr−íc tiªn, chóng ta sÏ tãm l−îc vÒ c¸c thµnh phÇn tham gia trùc
tiÕp vµo c¸c ®¸p øng miÔn dÞch, tr−íc khi ®Ò cËp tíi c¸c qu¸ tr×nh cña ®¸p øng miÔn dÞch
vµ sù ®iÒu hßa c¸c gen cña hÖ miÔn dÞch.
9.2. C¸c thµnh phÇn tham gia ®¸p øng miÔn dÞch ë ®éng vËt cã vó
§Æc ®iÓm næi bËt cña ®¸p øng miÔn dÞch lµ tÝnh ®Æc hiÖu. TÝnh ®Æc hiÖu nµy ®−îc
quy ®Þnh bëi ba thµnh phÇn cña hÖ miÔn dÞch. §ã lµ: (1) mét nhãm c¸c tÕ bµo biÖt hãa,
trong ®ã mçi lo¹i tÕ bµo cã chøc n¨ng riªng nh−ng ho¹t ®éng theo mét c¬ chÕ ®iÒu phèi
chung, (2) hai nhãm protein chøc n¨ng lµ c¸c kh¸ng thÓ vµ c¸c thô thÓ tÕ bµo T, mçi
lo¹i cã thÓ nhËn biÕt ®Æc hiÖu nh−ng kh«ng giíi h¹n c¸c lo¹i hîp chÊt l¹ kh¸c nhau, vµ
(3) mét tËp hîp c¸c protein biÖt hãa ®−îc gäi lµ c¸c kh¸ng nguyªn t−¬ng hîp m«
(MHC), ®©y lµ c¸c protein cã vai trß liªn l¹c gi÷a c¸c tÕ bµo vµ gióp hÖ miÔn dÞch nhËn ra
c¸c hîp chÊt l¹ vµ ph©n biÖt c¸c tÕ bµo cña b¶n th©n víi c¸c tÕ bµo ngo¹i lai. B¶ng 9.1
liÖt kª c¸c nhãm protein vµ tÕ bµo quan träng nhÊt cña hÖ miÔn dÞch cïng víi c¸c chøc
n¨ng c¬ b¶n cña chóng. HÖ miÔn dÞch cña mét ng−êi tr−ëng thµnh trung b×nh chøa
kho¶ng 1012 tÕ bµo b¹ch cÇu vµ kho¶ng 1015 hoÆc nhiÒu h¬n c¸c protein ®Æc thï; tÊt c¶
267
§inh §oµn Long
®Òu ®−îc ®iÒu phèi ho¹t ®éng chung vµ thèng nhÊt víi nhau ®Ó cã thÓ lo¹i bá c¸c t¸c
nh©n l©y nhiÔm khái c¬ thÓ.
Ch¼ng h¹n, khi mét t¸c nh©n l¹ (vÝ dô: virut hay vi khuÈn) x©m nhËp vµo c¬ thÓ
ng−êi, c¸c tÕ bµo cña hÖ miÔn dÞch cã thÓ nhËn biÕt ra nã vµ thóc ®Èy c¬ thÓ s¶n sinh c¸c
kh¸ng thÓ vµ protein thô thÓ tÕ bµo T liªn kÕt ®Æc hiÖu ®Ó “b¾t gi÷” t¸c nh©n l¹ l©y
nhiÔm. Hîp chÊt l¹ (thuéc t¸c nh©n l©y nhiÔm) ®−îc mçi lo¹i kh¸ng thÓ hoÆc thô thÓ tÕ
bµo T liªn kÕt ®Æc hiÖu ®−îc gäi lµ kh¸ng nguyªn (antigen). C¸c kh¸ng nguyªn cã thÓ
khëi ®Çu mét ®¸p øng miÔn dÞch ®−îc gäi lµ c¸c chÊt sinh miÔn dÞch (immunogen).
Nh×n chung, hÇu hÕt c¸c cao ph©n tö sinh häc, nh− c¸c chuçi polypeptide, c¸c ph©n tö
polysaccharide, axit nucleic vµ c¸c hîp chÊt tæng hîp kh¸c cã nguån gèc ngo¹i lai ®Òu cã
thÓ ho¹t ®éng nh− c¸c kh¸ng nguyªn vµ phÇn lín lµ c¸c chÊt sinh miÔn dÞch sau khi x©m
nhËp vµo c¬ thÓ vËt chñ.
§¸p øng miÔn dÞch ë ®éng vËt cã vó gåm hai thµnh phÇn chÝnh: (1) ®¸p øng miÔn
dÞch ®−îc ®iÒu khiÓn bëi kh¸ng thÓ hay cßn gäi lµ ®¸p øng miÔn dÞch thÓ dÞch, vµ (2)
®¸p øng ®−îc ®iÒu khiÓn bëi tÕ bµo lympho T hay cßn gäi lµ ®¸p øng miÔn dÞch tÕ bµo.
§¸p øng miÔn dÞch thÓ dÞch liªn quan ®Õn sù s¶n xuÊt vµ tiÕt ra c¸c kh¸ng thÓ tr−íc khi
B¶ng 9.1. C¸c thµnh phÇn cña hÖ thèng miÔn dÞch ë ®éng vËt cã vó
Tªn thµnh phÇn Chøc n¨ng c¬ b¶n
I. C¸c lo¹i protein
Kh¸ng nguyªn lµ c¸c chÊt kÝch ho¹t ®¸p øng miÔn dÞch, cßn ®−îc gäi lµ c¸c chÊt ho¹t hãa s¶n sinh
kh¸ng thÓ.
Kh¸ng thÓ lµ c¸c protein ®−îc hÖ miÔn dÞch s¶n sinh cã thÓ nhËn biÕt vµ liªn kÕt ®Æc hiÖu víi c¸c
kh¸ng nguyªn, qua ®ã thóc ®Èy hÖ miÔn dÞch ph©n gi¶i c¸c kh¸ng nguyªn.
Thô thÓ tÕ bµo T lµ c¸c protein ®−îc hÖ miÔn dÞch s¶n sinh nh»m ®¸p øng l¹i c¸c kh¸ng nguyªn; sau khi
®−îc tæng hîp, protein nµy g¾n lªn bÒ mÆt tÕ bµo ®éc T vµ cã thÓ liªn kÕt ®Æc hiÖu víi
c¸c kh¸ng nguyªn víi sù "trî gióp" cña c¸c kh¸ng nguyªn phøc hÖ t−¬ng hîp m« (MHC)
Kh¸ng nguyªn phøc lµ c¸c protein bÒ mÆt tÕ bµo cã hai chøc n¨ng: (1) gióp c¸c tÕ bµo cña hÖ miÔn dÞch ph©n
hÖ t−¬ng hîp m« biÖt ®−îc c¸c hîp chÊt l¹ (ngo¹i lai) víi c¸c chÊt cña b¶n th©n chóng, vµ (2) thóc ®Èy sù
truyÒn tin (tÝn hiÖu) gi÷a c¸c tÕ bµo.
(MHC)
II. C¸c lo¹i tÕ bµo
TÕ bµo gèc lµ c¸c tÕ bµo tñy x−¬ng ch−a biÖt hãa; tõ ®ã, s¶n sinh ra c¸c lo¹i tÕ bµo chuyªn hãa kh¸c
nhau cña hÖ miÔn dÞch (bao gåm tÊt c¶ c¸c tÕ bµo nªu d−íi ®©y).
ThÓ thùc bµo lµ c¸c tÕ bµo kÝch th−íc lín cã kh¶ n¨ng b¾t gi÷, “tiªu hãa” vµ ph©n hñy c¸c t¸c nh©n l¹
x©m nhËp vµo tÕ bµo, bao gåm c¸c lo¹i virus, vi khuÈn vµ nÊm.
§¹i thùc bµo lµ mét nhãm thÓ thùc bµo cã thÓ “tiªu hãa” c¸c kh¸ng nguyªn vµ “béc lé” c¸c kh¸ng
nguyªn (hoÆc mét phÇn cña chóng) lªn bÒ mÆt tÕ bµo; t¹i ®ã, chóng cã thÓ t−¬ng t¸c víi
c¸c tÕ bµo kh¸c cña hÖ miÔn dÞch.
TÕ bµo lympho B lµ c¸c tÕ bµo sau khi biÖt hãa (trong tñy x−¬ng cña ®éng vËt cã vó) sÏ trë thµnh c¸c tÕ
bµo huyÕt t−¬ng (t−¬ng bµo) s¶n sinh kh¸ng thÓ vµ c¸c tÕ bµo nhí B.
T−¬ng bµo lµ c¸c tÕ bµo b¹ch cÇu sinh kh¸ng thÓ cã nguån gèc tõ c¸c tÕ bµo lympho B.
TÕ bµo nhí B lµ nhãm tÕ bµo B cã thÓ s¶n xuÊt nhanh mét lo¹i kh¸ng thÓ nhÊt ®Þnh khi c¬ thÓ bÞ l©y
nhiÔm víi mét kh¸ng nguyªn ®· biÕt (®¸p øng miÔn dÞch thø cÊp).
TÕ bµo lympho T lµ c¸c tÕ bµo ®−îc biÖt hãa trong tuyÕn øc, råi sau ®ã tiÕp tôc biÖt hãa thµnh c¸c lo¹i tÕ
bµo T kh¸c nhau (gåm 4 lo¹i tÕ bµo T nªu d−íi ®©y).
Trî bµo T lµ nhãm tÕ bµo T sau khi nhËn biÕt c¸c kh¸ng nguyªn ®−îc “béc lé” bëi ®¹i thùc bµo sÏ
thóc ®Èy tÕ bµo lympho B s¶n sinh kh¸ng thÓ, ®ång thêi thóc ®Èy tÕ bµo lympho T s¶n
sinh thô thÓ tÕ bµo T.
TÕ bµo øc chÕ T lµ nhãm tÕ bµo T cã vai trß øc chÕ tÕ bµo B s¶n sinh kh¸ng thÓ vµ øc chÕ tÕ bµo T s¶n
sinh thô thÓ tÕ bµo T sau khi ®¸p øng miÔn dÞch kÕt thóc.
TÕ bµo ®éc T lµ nhãm tÕ bµo T mang c¸c thô thÓ tÕ bµo T cã nhiÖm vô "tiªu diÖt" c¸c tÕ bµo mang c¸c
kh¸ng nguyªn ®−îc nhËn diÖn (tªn gäi kh¸c lµ tÕ bµo giÕt T).
TÕ bµo nhí T lµ nhãm tÕ bµo T cã thÓ s¶n xuÊt nhanh mét lo¹i thô thÓ cña tÕ bµo T nhÊt ®Þnh trong ®¸p
øng miÔn dÞch thø cÊp.
268
Ch−¬ng 9. §iÒu hoµ gen hÖ miÔn dÞch ë ®éng vËt cã x−¬ng sèng
chóng ®−îc chuyÓn vµo hÖ tuÇn hoµn n¬i mµ chóng liªn kÕt vµ “c« lËp” (b¾t gi÷) c¸c
kh¸ng nguyªn. Phøc hÖ “kh¸ng nguyªn - kh¸ng thÓ” sau ®ã ®−îc “tiªu hãa” (ph©n hñy)
bëi mét nhãm tÕ bµo b¹ch cÇu ®Æc biÖt. HÖ thèng ®¸p øng miÔn dÞch thÓ dÞch gi÷ vai trß
b¶o vÖ s¬ cÊp (vßng ngoµi) c¬ thÓ sinh vËt khái sù x©m nhËp cña c¸c tÕ bµo l¹ (nh− vi
khuÈn vµ nÊm) hoÆc c¸c virut tr−íc khi chóng cã thÓ x©m nhËp s©u h¬n vµo bªn trong
c¸c tÕ bµo cña c¬ thÓ vËt chñ. §¸p øng miÔn dÞch tÕ bµo liªn quan ®Õn viÖc s¶n xuÊt c¸c
thô thÓ tÕ bµo T bao bäc bÒ mÆt cña c¸c tÕ bµo lympho T; ë ®ã nh÷ng tÕ bµo b¹ch cÇu ®Æc
biÖt nµy cã thÓ nhËn biÕt vµ tiªu diÖt c¸c tÕ bµo l¹ l©y nhiÔm. B»ng c¬ chÕ ®ã, hÖ thèng
®¸p øng miÔn dÞch tÕ bµo cã vai trß b¶o vÖ c¬ thÓ ®éng vËt khái sù l©y nhiÔm cña virut.
Trong phÇn tiÕp theo, chóng ta sÏ ®Ò cËp ®Õn c¸c lo¹i tÕ bµo vµ c¸c ®¹i ph©n tö tham gia
vµo c¸c qu¸ tr×nh ®¸p øng miÔn dÞch.
9.2.1. C¸c tÕ bµo chuyªn hãa ®iÒu hßa ®¸p øng miÔn dÞch
§¸p øng miÔn dÞch ®èi víi mét hîp chÊt l¹ phô thuéc vµo hµng lo¹t c¸c ho¹t ®éng
®−îc ®iÒu phèi chung gi÷a c¸c tÕ bµo biÖt hãa cña hÖ miÔn dÞch. TÊt c¶ nh÷ng tÕ bµo biÖt
hãa nh− vËy ®Òu cã nguån gèc tõ mét nhãm tÕ bµo tiÒn th©n gäi lµ tÕ bµo gèc ë tñy
x−¬ng (h×nh 9.1).
Mét phÇn chÝnh cña ®¸p øng miÔn dÞch ®−îc thùc hiÖn bëi c¸c tÕ bµo lympho B,
cßn ®−îc gäi t¾t lµ c¸c tÕ bµo B (së dÜ gäi lµ tÕ bµo B v× ë chim c¸c tÕ bµo nµy ®−îc biÖt
hãa trong c¸c tói Bursa lµ c¬ quan t−¬ng ®ång víi tñy x−¬ng ë ®éng vËt cã vó). PhÇn
Tñy x−¬ng
TÕ bµo gèc t¹o m¸u
Tñy x−¬ng
TÕ bµo gèc lympho TÕ bµo gèc tñy Nguyªn
TÕ bµo nh©n hång cÇu
khæng lå
M¸u
C¸c tÕ bµo b¹ch cÇu ®a d¹ng nh©n
TÕ bµo B TÕ bµo T −a kiÒm trung tÝnh ®¬n nh©n TiÓu cÇu Hång cÇu
TÕ bµo g©y hiÖu øng C¸c M«
TÕ bµo T TÕ bµo mast §¹i thùc bµo
T−¬ng bµo ho¹t hãa
H×nh 9.1. Nguån gèc c¸c tÕ bµo chÝnh cña hÖ miÔn dÞch ë ®éng vËt cã vó. PhÇn lín c¸c tÕ bµo thuéc hÖ
miÔn dÞch cã nguån gèc tõ tÕ bµo gèc ë tñy x−¬ng. Trong ®ã, cã 3 con ®−êng biÖt hãa: (1) h×nh thµnh tÕ bµo B
tiÒn th©n; c¸c tÕ bµo B tiÒn th©n di tró tíi tôy vµ c¸c h¹ch lympho, ë ®ã chóng tiÕp tôc biÖt hãa thµnh t−¬ng bµo,
s¶n sinh kh¸ng thÓ vµ tÕ bµo nhí B, (2) h×nh thµnh c¸c thÓ thùc bµo bao gåm c¸c ®¹i thùc bµo, vµ (3) h×nh
thµnh tÕ bµo T tiÒn th©n; c¸c tÕ bµo T tiÒn th©n di tró tíi tuyÕn øc (thymus), ë ®ã chóng tiÕp tôc biÖt hãa thµnh 4
lo¹i tÕ bµo T kh¸c lµ tÕ bµo ®éc T, trî bµo T, tÕ bµo øc chÕ T vµ tÕ bµo nhí T (b−íc cuèi kh«ng vÏ trªn h×nh).
269
§inh §oµn Long
chÝnh cßn l¹i cña ®¸p øng miÔn dÞch ®−îc thùc hiÖn bëi c¸c tÕ bµo lympho T, cßn ®−îc
gäi lµ c¸c tÕ bµo T (së dÜ gäi lµ c¸c tÕ bµo T v× c¸c thÕ bµo nµy ®−îc biÖt hãa trong tuyÕn
øc, tiÕng Anh lµ Thymus). Ngoµi ra, c¸c tÕ bµo B vµ T cßn ®−îc gäi chung lµ c¸c tÕ bµo
lympho (tõ nµy gèc Latin cã nghÜa lµ kh«ng mµu, ph¶n ¸nh ®Æc ®iÓm cña c¸c tÕ bµo b¹ch
cÇu). Mét nhãm tÕ bµo kh¸c cña hÖ miÔn dÞch lµ thÓ thùc bµo (phagocyte). Trong c¸c
thÓ thùc bµo, cã mét nhãm tÕ bµo kÝch th−íc lín gäi lµ ®¹i thùc bµo (macrophage) gi÷
vai trß quyÕt ®Þnh c¸c ho¹t ®éng khëi ®Çu ®¸p øng miÔn dÞch cña c¶ hai phÇn nªu trªn.
Sau khi nhËn ®−îc tÝn hiÖu khëi ®Çu ®¸p øng miÔn dÞch, c¸c tÕ bµo B biÖt hãa
thµnh c¸c t−¬ng bµo (®©y lµ c¸c tÕ bµo s¶n sinh kh¸ng thÓ cã nhiÖm vô “b¾t gi÷” kh¸ng
nguyªn), vµ mét lo¹i tÕ bµo thø hai ®−îc gäi lµ c¸c tÕ bµo nhí B (tÕ bµo nµy thóc ®Èy
sù s¶n sinh nhanh c¸c kh¸ng thÓ khi hÖ miÔn dÞch gÆp l¹i cïng lo¹i kh¸ng nguyªn trong
c¸c lÇn l©y nhiÔm vÒ sau). Trong khi ®ã, c¸c tÕ bµo T biÖt hãa thµnh bèn lo¹i tÕ bµo T
quan träng, bao gåm:
- TÕ bµo ®éc T: lµ nhãm tÕ bµo mµ bÒ mÆt cña chóng mang c¸c protein liªn kÕt
kh¸ng nguyªn ®−îc gäi lµ thô thÓ tÕ bµo T. Nh÷ng tÕ bµo nµy cã vai trß “tiªu
diÖt” c¸c tÕ bµo mang c¸c kh¸ng nguyªn t−¬ng øng, v× vËy ®−îc gäi lµ c¸c tÕ bµo
®éc T hay tÕ bµo giÕt T.
- Trî bµo T: lµ nhãm tÕ bµo thóc ®Èy c¸c tÕ bµo lympho B vµ T biÖt hãa thµnh c¸c
t−¬ng bµo vµ c¸c tÕ bµo ®éc T sau khi nhËn ®−îc c¸c tÝn hiÖu cña ®¸p øng miÔn
dÞch.
- TÕ bµo øc chÕ T: lµ nhãm tÕ bµo cã vai trß ®iÒu hßa ©m tÝnh sù ho¹t ®éng cña
c¸c tÕ bµo huyÕt t−¬ng vµ c¸c tÕ bµo ®éc T; nghÜa lµ øc chÕ sù tæng hîp c¸c kh¸ng
nguyªn vµ c¸c thô thÓ tÕ bµo T.
- TÕ bµo nhí T: lµ nhãm tÕ bµo cã vai trß “ghi nhí” kh¸ng nguyªn vµ thóc ®Èy sù
s¶n sinh nhanh c¸c tÕ bµo ®éc T khi hÖ miÔn dÞch gÆp l¹i cïng lo¹i kh¸ng
nguyªn sau nµy.
Mét sè bÖnh liªn quan ®Õn hÖ miÔn dÞch g©y ra bëi c¬ chÕ di truyÒn. Trong c¸c bÖnh
nh− vËy, cã lÏ bÖnh nghiªm träng nhÊt lµ bÖnh suy gi¶m miÔn dÞch kÕt hîp nghiªm
träng - SCID. Cßn bÖnh liªn quan ®Õn hÖ miÔn dÞch nguy hiÓm nhÊt g©y ra bëi t¸c nh©n
l©y nhiÔm lµ héi chøng suy gi¶m miÔn dÞch m¾c ph¶i - AIDS (do sù l©y nhiÔm cña
HIV). C¸c bÖnh nh©n m¾c héi chøng SCID mÊt kh¶ n¨ng thùc hiÖn c¸c ®¸p øng miÔn
dÞch theo c¶ hai c¬ chÕ miÔn dÞch thÓ dÞch vµ miÔn dÞch tÕ bµo. Trong thùc tÕ, cã nhiÒu
d¹ng bÖnh SCID kh¸c nhau; trong ®ã, kho¶ng mét nöa sè bÖnh nh− vËy lµ do c¸c ®ét
biÕn lÆn liªn kÕt NST X cßn mét nöa lµ do c¸c ®ét biÕn lÆn liªn kÕt NST th−êng.
9.2.2. C¸c protein chuyªn hãa t¹o nªn sù ®Æc hiÖu cña ®¸p øng miÔn dÞch
Sù ®Æc hiÖu cña mçi ®¸p øng miÔn dÞch ®−îc quyÕt ®Þnh bëi hai nhãm protein, ®ã lµ
c¸c kh¸ng thÓ vµ c¸c thô thÓ tÕ bµo T. C¸c protein nµy ®iÒu hßa hai phÇn chÝnh cña ®¸p
øng miÔn dÞch, gåm (1) ®¸p øng miÔn dÞch ®−îc ®iÒu hßa bëi kh¸ng thÓ gäi lµ ®¸p øng
miÔn dÞch thÓ dÞch, vµ (2) ®¸p øng miÔn dÞch ®−îc ®iÒu hßa bëi tÕ bµo T (qua thô thÓ tÕ
bµo T) gäi lµ ®¸p øng miÔn dÞch tÕ bµo. MÆc dï c¶ hai nhãm protein nµy ®Òu cã ®Æc tÝnh
"b¾t gi÷" kh¸ng nguyªn ®Æc hiÖu, nghÜa lµ mçi lo¹i kh¸ng thÓ vµ thô thÓ tÕ bµo T hÇu
nh− chØ liªn kÕt víi mét lo¹i kh¸ng nguyªn duy nhÊt; nh−ng, tËp hîp c¸c kh¸ng thÓ vµ
thô thÓ tÕ bµo T kh¸c nhau l¹i cã sù ®a d¹ng vÒ kh¶ n¨ng liªn kÕt c¸c kh¸ng nguyªn
d−êng nh− kh«ng cã giíi h¹n. C¬ chÕ di truyÒn t¹o nªn sù ®a d¹ng vÒ cÊu tróc cña c¸c
kh¸ng thÓ vµ thô thÓ tÕ bµo T chÝnh lµ c¬ chÕ t¹o nªn kh¶ n¨ng liªn kÕt kh¸ng nguyªn ®a
d¹ng.
270
Ch−¬ng 9. §iÒu hoµ gen hÖ miÔn dÞch ë ®éng vËt cã x−¬ng sèng
C¸c kh¸ng thÓ thuéc mét nhãm protein chøc n¨ng ®−îc gäi chung lµ
immunoglobulin. Mçi kh¸ng thÓ ®iÓn h×nh lµ mét ph©n tö protein gåm bèn chuçi
polypeptide, chia lµm hai cÆp gièng hÖt nhau, gäi lµ cÆp chuçi nÆng vµ cÆp chuçi nhÑ.
C¸c chuçi nÆng vµ nhÑ g¾n kÕt víi nhau qua c¸c liªn kÕt disulfide (-S-S-). C¸c chuçi nhÑ
gåm kho¶ng 220 axit amin, cßn c¸c chuçi nÆng gåm kho¶ng 440 - 450 axit amin. C¶ hai
lo¹i chuçi nÆng vµ nhÑ ®Òu cã vïng ®Çu N mang tr×nh tù rÊt biÕn ®æi dµi kho¶ng 110 axit
amin (chÝnh tr×nh tù vïng ®Çu N nµy qui ®Þnh tÝnh ®Æc hiÖu cña mçi lo¹i kh¸ng thÓ víi
mét kh¸ng nguyªn nhÊt ®Þnh) vµ vïng ®Çu C cã tr×nh tù æn ®Þnh (tr×nh tù ®Çu C nµy qui
®Þnh líp Ig cña immunoglobulin).
Mçi kh¸ng thÓ cã c¸c miÒn (domain) chøc n¨ng kh¸c nhau (h×nh 9.2). Cô thÓ, vÒ
phÝa ®Çu N, c¸c kh¸ng thÓ ®Òu cã hai miÒn liªn kÕt kh¸ng nguyªn. Mçi miÒn nµy ®−îc
t¹o ra tõ vïng biÕn ®æi cña mét cÆp chuçi nÆng vµ nhÑ. Hai vïng biÕn ®æi nh− vËy t¹o
nªn hai vÞ trÝ liªn kÕt kh¸ng nguyªn theo kiÓu "ch×a khãa tra vµo æ khãa". Trong khi ®ã,
vÒ phÝa ®Çu C, vïng æn ®Þnh cña hai chuçi nÆng liªn kÕt víi nhau h×nh thµnh nªn miÒn
ho¹t hãa cã vai trß lµ "cÇu nèi" t−¬ng t¸c gi÷a kh¸ng thÓ víi c¸c thµnh phÇn kh¸c cña hÖ
miÔn dÞch.
Chuçi nhÑ cña c¸c kh¸ng thÓ gåm hai nhãm kh¸c biÖt nhau ë vïng æn ®Þnh, ®−îc
gäi lµ c¸c chuçi kappa vµ lambda. D−íi ®©y, chóng ta sÏ thÊy tÝnh ®Æc hiÖu liªn kÕt
kh¸ng nguyªn cña kh¸ng thÓ do vïng biÕn ®æi cña c¶ bèn chuçi quy ®Þnh, cßn chøc n¨ng
ho¹t ®éng miÔn dÞch kh¸c nhau (ph©n chia thµnh 5 líp kh¸ng thÓ) lµ do sù kh¸c biÖt vÒ
cÊu tróc vïng æn ®Þnh cña hai chuçi nÆng quy ®Þnh (b¶ng 9.2).
Cã 5 líp kh¸ng thÓ kh¸c nhau, gåm IgA, IgD, IgE, IgG vµ IgM. C¸c líp kh¸ng thÓ
nµy kh¸c nhau vÒ chøc n¨ng miÔn dÞch. Sù kh¸c biÖt nµy lµ do vïng æn ®Þnh cña chuçi
nÆng quy ®Þnh. C¸c kh¸ng thÓ IgA, IgD, IgE, IgG vµ IgM lÇn l−ît mang c¸c chuçi nÆng lµ
α, δ, ε, γ vµ µ (h×nh 9.2). ë ng−êi, cã hai líp phô kh¸ng thÓ IgA vµ bèn líp phô kh¸ng thÓ
IgG. C¸c líp phô nµy kh¸c nhau chót Ýt vÒ cÊu tróc chuçi nÆng. Líp kh¸ng thÓ ®Çu tiªn
lu«n ®−îc tÕ bµo B t¹o ra lµ IgM. C¸c kh¸ng thÓ IgM ®Çu tiªn g¾n kÕt trªn bÒ mÆt tÕ bµo
cïng víi c¸c thô thÓ kh¸ng nguyªn bÒ mÆt. Khi ®¸p øng miÔn dÞch s¬ cÊp x¶y ra, tÕ bµo
B s¶n sinh vµ tiÕt ra ngoµi bÒ mÆt tÕ bµo kh¸ng thÓ IgM (cßn gäi lµ kh¸ng thÓ IgM
tiÕt). IgM lµ mét phøc hÖ kh¸ng thÓ gåm 5 tiÓu phÇn (phøc n¨m) víi 10 vÞ trÝ liªn kÕt
kh¸ng nguyªn. Sau ®¸p øng miÔn dÞch ®Çu tiªn (s¶n sinh kh¸ng thÓ IgM), c¸c tÕ bµo B cã
thÓ chuyÓn sang s¶n xuÊt c¸c líp kh¸ng thÓ kh¸c, gäi lµ sù chuyÓn ®æi líp kh¸ng thÓ.
B¶ng 9.2. C¸c líp kh¸ng thÓ (immunoglobulin)
Lo¹i Chuçi nÆng CÊu tróca TØ lÖ N¬i ho¹t ®éng Vai trß vµ chøc n¨ng
IgA α α2L2 14% C¸c dÞch tiÕt (nh− s÷a, Gióp c¬ thÓ tr¸nh khái vi sinh vËt t¹i nh÷ng vïng vi
n−íc bät, n−íc m¾t) sinh vËt dÔ x©m nhËp
IgD δ δ2L2 1% M¸u; c¸c lo¹i tÕ bµo B Ch−a biÕt ch¾c ch¾n; cã thÓ cã vai trß thóc ®Èy c¸c tÕ
bµo B s¶n sinh ra c¸c líp kh¸ng thÓ kh¸c nhau
IgE ε ε2L2 < 1% ë c¸c m«; c¸c tÕ bµo Lµ thô thÓ cña c¸c kh¸ng nguyªn, thóc ®Èy c¸c tÕ bµo
IgG γ mastb mast tiÕt ra histamine
γ2L2 80% M¸u; C¸c ®¹i thùc bµo; Ho¹t hãa c¸c bæ thÓ trong ®¸p øng miÔn dÞch thø cÊpc
c¸c t−¬ng bµo
IgM µ µ2L2 5% M¸u; c¸c lo¹i tÕ bµo B Ho¹t hãa c¸c bæ thÓ trong ®¸p øng miÔn dÞch s¬ cÊpc
a L lµ chuçi nhÑ, thuéc mét trong hai lo¹i kappa hoÆc lambda. b C¸c tÕ bµo mast ph©n bè ë nhiÒu m« kh¸c nhau, tiÕt ra histamine
trong ®¸p øng miÔn dÞch kh«ng ®Æc hiÖu sau khi tÕ bµo bÞ l©y nhiÔm. c Bæ thÓ gåm kho¶ng 20 lo¹i protein hßa tan trong m¸u,
kÕt hîp víi nhau ®Ó h×nh thµnh nªn mét phøc hÖ protein lín mçi khi xuÊt hiÖn phøc hÖ “kh¸ng nguyªn/kh¸ng thÓ”. Phøc hÖ
protein bæ thÓ cã thÓ “tiªu diÖt” c¸c tÕ bµo theo mét sè c¸ch, ch¼ng h¹n nh− “®ôc lç” trªn mµng tÕ bµo. C¸c protein nµy ®−îc gäi
lµ “bæ thÓ” v× chóng bæ sung cho ho¹t ®éng cña kh¸ng thÓ nh»m chèng l¹i sù l©y nhiÔm cña c¸c tÕ bµo l¹.
271
§inh §oµn Long c) CÊu tróc cña c¸c líp kh¸ng nguyªn (immunoglobulin)
a) C¸c phÇn cÊu tróc cña kh¸ng nguyªn VH VL VH VH
C¸c vÞ trÝ liªn kÕt kh¸ng nguyªn CL VL Cε1
Vïng biÕn ®æi VL Cγ1 Cδ1
®Çu N CL CL
Cγ2 Cδ2 Cε2 IgE
Cγ3 IgG Cδ3 IgD Cε3
Chuçi nhÑ VL VH VL VH
Chuçi nÆng CL Cα1 Cµ1
CL Cµ2
Cµ3
Vïng nèi
Cµ4
Vïng æn Cα2 Chuçi J
®Þnh ®Çu C Cα3
Chuçi J
b) CÇu liªn kÕt disulfide gi÷a c¸c chuçi nÆng vµ nhÑ IgA (phøc ®«i) IgM (phøc n¨m)
VÞ trÝ liªn kÕt
kh¸ng nguyªn
Chuçi nÆng
Kh¸ng VH H×nh 9.2. CÊu tróc cña mçi kh¸ng thÓ vµ c¸c líp kh¸ng thÓ.
nguyªn H×nh (a) minh häa c¸c phÇn cÊu tróc cña kh¸ng thÓ ®iÓn h×nh.
H×nh (b) m« t¶ cÇu liªn kÕt disulfide (-S-S-) gi÷a c¸c phÇn cña
Chuçi chuçi nÆng vµ chuçi nhÑ trong ph©n tö kh¸ng thÓ; VH chØ vïng
nhÑ VL biÕn ®æi cña chuçi nÆng, VL chØ vïng biÕn ®æi cña chuçi nhÑ.
C¸c cÇu liªn H×nh (c) m« t¶ cÊu tróc vµ thµnh phÇn cña c¸c líp kh¸ng thÓ,
kÕt disulfide gåm IgA, IgD, IgE, IgM vµ IgG. L−u ý: IgA gåm hai ph©n tö
kh¸ng thÓ liªn kÕt víi nhau (phøc ®«i), v× vËy cã 4 vÞ trÝ liªn kÕt
5 nm kh¸ng nguyªn; trong khÝ ®ã, IgM cã 5 ph©n tö kh¸ng thÓ liªn kÕt
víi nhau (phøc n¨m) nªn cã 10 vÞ trÝ liªn kÕt kh¸ng nguyªn, c¸c
líp kh¸ng thÓ kh¸c chØ cã 2 vÞ trÝ liªn kÕt kh¸ng nguyªn.
Trong m¸u, c¸c kh¸ng thÓ IgG chiÕm phÇn chñ yÕu Chuçi α
(80%). Khi c¬ thÓ l©y nhiÔm lÆp l¹i víi cïng lo¹i kh¸ng Vïng biÕn
nguyªn, chóng ®−îc t¹o ra víi mét l−îng lín. Lóc nµy, ®¸p ®æi ®Çu N
øng miÔn dÞch ®−îc gäi lµ ®¸p øng miÔn dÞch thø cÊp. IgA
lµ líp kh¸ng thÓ phæ biÕn nhÊt trong c¸c dÞch tiÕt (n−íc Chuçi β Vïng æn
bät, n−íc m¾t, s÷a mÑ); trong khi ®ã, IgE biÓu hiÖn chøc BÒ mÆt tÕ bµo T ®Þnh ®Çu C
n¨ng liªn kÕt kh¸ng nguyªn gièng nh− thô thÓ mµng tÕ
bµo ë c¸c tÕ bµo mast thuéc mét sè m«. Khi c¸c kh¸ng
nguyªn ®−îc c¸c IgE b¾t gi÷, c¸c tÕ bµo mast tiÕt ra
histamine vµ mét sè dÉn xuÊt amin kh¸c ®−îc coi lµ
nguyªn nh©n chÝnh g©y ra c¸c ph¶n øng dÞ øng th−êng
gÆp ë bÖnh hen suyÔn hay bÖnh sèt mïa hÌ. Bªn trong tÕ bµo T
H×nh 9.3. CÊu tróc mét thô thÓ tÕ
Khi so s¸nh cÊu tróc, tÊt c¶ c¸c kh¸ng thÓ ®Òu cã bµo T liªn kÕt xuyªn mµng tÕ bµo.
tr×nh tù axit amin ®Æc thï vµ chóng lu«n kh¸c nhau ë
vïng biÕn ®æi. NÕu nh− mçi chuçi polypeptide cña kh¸ng
thÓ ®Òu ®−îc m· hãa bëi c¸c gen riªng lÎ, th× sè l−îng gen m· hãa c¸c kh¸ng thÓ cña hÖ
miÔn dÞch sÏ rÊt lín. Nh−ng thùc tÕ kh«ng ®óng nh− vËy. C¸c gen m· hãa kh¸ng thÓ
®−îc tæ chøc theo mét c¸ch ®Æc biÖt. Cô thÓ, côm c¸c locut gen m· hãa kh¸ng thÓ ®−îc
“l÷u gi÷” trong nh©n tÕ bµo gèc ®−îc ph©n thµnh c¸c “ph©n ®o¹n gen”; c¸c ph©n ®o¹n gen
nµy chØ ®−îc c¾t ra vµ tæ hîp l¹i víi nhau khi biÖt hãa thµnh c¸c t−¬ng bµo s¶n sinh
272
Ch−¬ng 9. §iÒu hoµ gen hÖ miÔn dÞch ë ®éng vËt cã x−¬ng sèng
kh¸ng thÓ. Chóng ta sÏ ®Ò cËp ®Õn c¸c b−íc cña qu¸ tr×nh nµy trong phÇn sau cña
ch−¬ng nµy.
§Ó chèng l¹i sù l©y nhiÔm cña c¸c t¸c nh©n g©y bÖnh, ®¸p øng miÔn dÞch tÕ bµo
còng cã tÝnh ®Æc hiÖu kh¸ng nguyªn cao vµ cã vai trß quan träng t−¬ng ®−¬ng nh− ®¸p
øng miÔn dÞch thÓ dÞch. Trong ®¸p øng miÔn dÞch tÕ bµo, c¸c thô thÓ tÕ bµo T quyÕt
®Þnh tÝnh ®Æc hiÖu kh¸ng nguyªn. Mçi thô thÓ cña tÕ bµo T lµ mét ph©n tö protein kÐp
gåm mét chuçi α vµ mét chuçi β (h×nh 9.3). C¶ hai chuçi polypeptide nµy ®Òu cã tr×nh tù
axit amin vïng ®Çu N biÕn ®æi, cßn vïng ®Çu C æn ®Þnh. Nh− vËy, thô thÓ tÕ bµo T còng
cã ®Æc ®iÓm cÊu tróc gièng kh¸ng thÓ. Nh−ng, ®iÓm kh¸c biÖt lµ mçi thô thÓ tÕ bµo T chØ
cã mét vÞ trÝ liªn kÕt kh¸ng nguyªn, trong khi mçi kh¸ng thÓ (trõ líp IgA vµ IgM) cã hai
vÞ trÝ. Nh− tªn gäi, thô thÓ tÕ bµo T g¾n trªn mµng tÕ bµo T nhê vïng æn ®Þnh. Chóng cã
mÆt ë c¶ hai lo¹i tÕ bµo T lµ tÕ bµo ®éc T vµ trî bµo T. ë ®©y, khi kÕt hîp víi c¸c kh¸ng
nguyªn t−¬ng hîp m« (MHC), c¸c tÕ bµo T "b¾t gi÷" kh¸ng nguyªn vµ tham gia vµo c¸c
ho¹t ®éng miÔn dÞch.
9.2.3. C¸c kh¸ng nguyªn t−¬ng hîp m« (MHC)
ViÖc ghÐp m« vµ c¬ quan gi÷a nh÷ng c¸ thÓ kh«ng cïng huyÕt thèng th−êng dÉn
®Õn hiÖn t−îng th¶i lo¹i do miÔn dÞch. Ng−îc l¹i, viÖc ghÐp m« vµ c¬ quan gi÷a c¸c cÆp
song sinh th−êng thµnh c«ng. B»ng c¬ chÕ t−¬ng tù, viÖc ghÐp da tõ vïng nµy sang vïng
kh¸c cña cïng c¬ thÓ còng th−êng kh«ng dÉn ®Õn hiÖn t−îng th¶i lo¹i. Nh÷ng vÝ dô nµy
cho thÊy hÖ miÔn dÞch cña mét c¬ thÓ cã thÓ ph©n biÖt ®−îc tÕ bµo cña nã víi tÕ bµo cña
c¬ thÓ kh¸c (hay nãi chÝnh x¸c h¬n lµ cña c¸c hÖ gen kh¸c). C¸c nghiªn cøu ë møc ph©n
tö cho thÊy viÖc nhËn ra c¸c tÕ bµo l¹ do ho¹t ®éng cña mét phøc hÖ gåm c¸c ®¹i ph©n tö
n»m trªn bÒ mÆt tÕ bµo gäi lµ phøc hÖ t−¬ng hîp m« - MHC (major histo-compability
complex). Trong phøc hÖ t−¬ng hîp m«, quan träng nhÊt lµ c¸c protein t−¬ng hîp m«.
C¸c protein nµy ®−îc m· hãa bëi c¸c locut gen MHC biÓu hiÖn tÝnh chÊt kh¸ng thÓ
(kh«ng t−¬ng hîp) m¹nh víi c¸c tÕ bµo mang MHC cña c¬ thÓ kh¸c. ë ng−êi, c¸c protein
MHC cßn ®−îc gäi lµ c¸c kh¸ng nguyªn liªn kÕt tÕ bµo lympho – HLA (human
leukocyte antigen) v× chóng ®−îc t×m thÊy ®Çu tiªn ë tÕ bµo lympho. C¸c HLA ®−îc m·
hãa bëi mét côm gen, gäi lµ locut HLA, n»m trªn NST sè 6 (h×nh 9.4). Côm gen nµy cã
chiÒu dµi kho¶ng 3,5 kb.
C¸c gen t¹i locut HLA cã tÝnh ®a h×nh rÊt cao, phÇn lín mçi gen trong côm gen cã tõ
10 ®Õn 50 alen kh¸c nhau; mét sè thËm chÝ cã trªn 100 alen. ChÝnh v× lý do nµy, kh¶ n¨ng
hai c¸ thÓ kh«ng cïng huyÕt thèng ngÉu nhiªn cã b¶n sao gièng hÖt nhau ë tÊt c¶ c¸c gen
cña locut HLA hÇu nh− kh«ng thÓ x¶y ra. Còng v× vËy, trong ghÐp m« vµ t¹ng, viÖc t×m
®−îc ng−êi cho cã kh¸ng nguyªn HLA phï hîp víi ng−êi nhËn th−êng gÆp khã kh¨n.
Cã ba nhãm protein MHC kh¸c nhau vÒ chøc n¨ng miÔn dÞch. C¸c gen HLA
nhãm I m· hãa cho c¸c protein gäi lµ c¸c kh¸ng nguyªn cÊy ghÐp, v× chóng cã vai trß
quan träng trong sù th¶i lo¹i m« trong ghÐp t¹ng. C¸c HLA nhãm I cã b¶n chÊt lµ c¸c
glycoprotein liªn kÕt mµng tÕ bµo víi miÒn x¸c ®Þnh ®Æc tÝnh kh¸ng nguyªn béc lé ra
ngoµi tÕ bµo. HÇu nh− chóng cã mÆt ë mäi tÕ bµo cña mét c¬ thÓ vµ gióp tÕ bµo ®éc T
nhËn ra c¸c tÕ bµo l¹ x©m nhËp vµo c¬ thÓ. Mçi lo¹i protein MHC nhãm I cã thÓ liªn kÕt
víi nhiÒu lo¹i kh¸ng nguyªn kh¸c nhau vµ béc lé c¸c kh¸ng nguyªn nµy cho c¸c tÕ bµo
®éc T. C¸c gen HLA nhãm II m· hãa cho c¸c protein liªn kÕt mµng tÕ bµo lympho B,
c¸c ®¹i thùc bµo vµ c¸c tÕ bµo t−¬ng t¸c víi c¸c trî bµo T. C¸c protein MHC nhãm II chøa
c¸c “khe” liªn kÕt kh¸ng nguyªn cho phÐp c¸c tÕ bµo mang chóng liªn kÕt ®−îc víi c¸c
protein cã quan hÖ víi nhau (cã cÊu tróc mét phÇn gièng nhau) vµ béc lé chóng víi c¸c trî
bµo T (h×nh 9.5). C¸c gen HLA nhãm III m· hãa cho c¸c protein bæ thÓ lµ c¸c protein
t−¬ng t¸c víi phøc hÖ kh¸ng nguyªn/kh¸ng thÓ vµ thóc ®Èy sù ph©n hñy chóng qua qu¸
273
§inh §oµn Long
tr×nh ph©n hñy protein. C¸c protein bæ thÓ cßn cã kh¶ n¨ng tiªu diÖt c¸c tÕ bµo l©y nhiÔm
b»ng c¸ch ph¸ vì c¸c liªn kÕt trªn mµng tÕ bµo. Nh− vËy, kh«ng gièng víi c¸c HLA nhãm
I vµ II, c¸c protein HLA nhãm III kh«ng ph¶i lµ c¸c protein liªn kÕt mµng tÕ bµo vµ lµm
nhiÖm vô nhËn diÖn kh¸ng nguyªn.
Trong mét sè tr−êng hîp, hÖ thèng nhËn diÖn tÕ bµo cã thÓ bÞ sai háng vµ c¸c tÕ bµo
trong c¬ thÓ cã thÓ sinh ra c¸c kh¸ng thÓ chèng l¹i chÝnh kh¸ng nguyªn cña c¬ thÓ ®ã.
BÖnh lý nµy ®−îc gäi lµ bÖnh tù miÔn. C¸c kh¸ng thÓ ®−îc sinh ra ë bÖnh nh©n tù miÔn
cã thÓ lµm háng mét sè m« vµ c¬ quan, thËm chÝ biÓu hiÖn trªn toµn c¬ thÓ (th−êng g©y
®au cÊp tÝnh). VÝ dô nh− ë mét sè d¹ng bÖnh tù miÔn, c¸c kh¸ng thÓ tù miÔn cã thÓ tÊn
c«ng vµ lµm háng c¸c tÕ bµo β s¶n sinh insulin ë tuyÕn tôy, dÉn ®Õn triÖu chøng tiÓu
a) Côm locus HLA
SBα SBβ DCα DCβ DRα DRβ C4F C4S C2 Bf BCA
II II II II II II III III III III III
C¸c nhãm kh¸ng nguyªn t−¬ng hîp m«
b) Côm c¸c gen vµ
gen gi¶ ë mét locus
c) Mét gen E1 I1 E2 I2 E3 I3 E4 I4 E5 I5 E6 I6 E7 I7 E8
C¸c miÒn cÊu tróc §o¹n MiÒn ngo¹i bµo MiÒn xuyªn MiÒn néi bµo
cña kh¸ng nguyªn tÝn hiÖu mµng tÕ bµo
H×nh 9.4. CÊu tróc cña côm locus kh¸ng nguyªn t−¬ng hîp m« (HLA) trªn NST sè 6 ë ng−êi. H×nh (a)
biÓu diÔn vÞ trÝ trªn b¶n ®å di truyÒn cña c¸c locus m· hãa c¸c protein MHC nhãm I, II vµ III trong côm locus
HLA. H×nh (b) cho thÊy mçi locus gåm nhiÒu gen (mét sè cã thÓ lµ gen gi¶) m· hãa c¸c protein MHC nhãm I.
H×nh (c) m« t¶ c¸c miÒn cÊu tróc cña mét kh¸ng nguyªn MHC nhãm I; trong ®ã E lµ exon, I lµ intron.
Ngo¹i bµo MiÒn liªn kÕt c¸c Ngo¹i bµo
β2-microglobulin ®o¹n peptide
(kh¸ng nguyªn)
MiÒn cÊu tróc
gièng c¸c
immunoglobulin
MiÒn cÊu tróc
xuyªn mµng tÕ bµo
Chuçi α MiÒn trong Chuçi α Chuçi β
Protein MHC tÕ bµo chÊt Protein MHC
nhãm II
nhãm I Néi bµo Néi bµo
H×nh 9.5. CÊu tróc cña c¸c protein MHC nhãm I vµ II. C¶ hai lo¹i protein ®Òu ®−îc cÊu t¹o tõ hai chuçi
polypeptide. Tuy nhiªn, protein MHC nhãm I (h×nh tr¸i) gåm mét chuçi α do locus MHC m· hãa, cßn chuçi thø 2
(β2-microglobulin) ®−îc m· hãa bëi mét gen kh¸c trong hÖ gen. Vïng ngo¹i bµo gåm 3 miÒn cÊu tróc α1, α2 vµ
α3; mçi miÒn cã 90 axit amin. "Khe" h×nh thµnh gi÷a α1 vµ α2 (25Å x 10 Å x 10 Å) t¹o nªn vÞ trÝ liªn kÕt kh¸ng
nguyªn (th−êng lµ ®o¹n peptide dµi 10 - 20 axit amin). C¸c protein MHC nhãm II (h×nh ph¶i) gåm hai chuçi
polypeptide (α vµ β). Mçi chuçi cã 2 miÒn cÊu tróc (α1/α2 vµ β1/β2); mçi miÒn còng cã 90 axit amin vµ mét miÒn
xuyªn mµng gåm 25 axit amin. C¶ hai nhãm protein MHC ®Òu cã miÒn liªn kÕt kh¸ng nguyªn rÊt biÕn ®æi.
274
Ch−¬ng 9. §iÒu hoµ gen hÖ miÔn dÞch ë ®éng vËt cã x−¬ng sèng
®−êng; lóc nµy, ng−êi bÖnh cÇn ®−îc bæ sung insulin tõ bªn ngoµi. NÕu kh«ng ®−îc bæ
sung insulin hîp lý, bÖnh nh©n cã thÓ bÞ m¾c c¸c biÕn chøng mï, c¸c bÖnh thËn, tim
m¹ch vµ chÕt sím.
9.3. §¸p øng miÔn dÞch thÓ dÞch (®iÒu hßa trung gian bëi kh¸ng thÓ)
Khi mét kh¸ng Sù x©m nhËp MHC Phøc hÖ
nguyªn l¹ (ch¼ng h¹n cña thÓ l©y MHC/kh¸ng nguyªn
nh− mét ph©n tö nhiÔm Kh¸ng thÓ
glycoprotein trªn bÒ mÆt Vi khuÈn §¹i thùc bµo
tÕ bµo vi khuÈn) x©m
nhËp vµo m¹ch m¸u Kh¸ng nguyªn
®éng vËt cã vó, nã sÏ liªn kÕt mµng
kÝch ho¹t mét hÖ thèng
Thô thÓ
ph¶n vÖ gäi lµ ®¸p øng TÕ bµo B MHC
miÔn dÞch thÓ dÞch thuÇn khiÕt
(hay ®¸p øng miÔn Trî bµo T TÕ bµo nhí B
(ch−a biÖt hãa)
dÞch ®iÒu hßa trung TÕ bµo B Kh¸ng thÓ
gian bëi kh¸ng thÓ) ho¹t hãa
víi sù h×nh thµnh c¸c
kh¸ng thÓ. C¸c kh¸ng T−¬ng bµo (s¶n sinh kh¸ng thÓ)
thÓ sau khi h×nh thµnh H×nh 9.6. Sù biÖt hãa c¸c tÕ bµo B trong ®¸p øng miÔn dÞch thÓ dÞch.
liªn kÕt ®Æc hiÖu víi c¸c
kh¸ng nguyªn sÏ thóc ®Èy sù tiªu diÖt vµ th¶i lo¹i c¸c t¸c nh©n l©y nhiÔm khái hÖ tuÇn
hoµn. HÖ thèng miÔn dÞch thÓ dÞch gi÷ vai trß chÝnh trong viÖc b¶o vÖ c¬ thÓ khái sù l©y
nhiÔm cña c¸c lo¹i vi khuÈn, nÊm vµ lo¹i bá nhiÒu virut tr−íc khi chóng kÞp x©m nhËp
vµo c¸c tÕ bµo. Qu¸ tr×nh nµy ®−îc “®iÒu hßa” qua vai trß trung gian cña c¸c kh¸ng thÓ
®−îc t¹o ra tõ c¸c t−¬ng bµo cã nguån gèc tõ c¸c tÕ bµo B, vµ cã liªn quan ®Õn ho¹t ®éng
phèi hîp cña nhiÒu nhãm tÕ bµo kh¸c nhau thuéc hÖ miÔn dÞch (h×nh 9.6).
§¸p øng miÔn dÞch thÓ dÞch b¾t ®Çu khi ®¹i thùc bµo b¾t ®Çu ph¸t hiÖn mét hîp
chÊt l¹. Chóng tiÕn hµnh “nuèt” vµ ph¸ hñy hîp chÊt l¹, ®ång thêi béc lé “mét phÇn” hîp
chÊt l¹ bÞ ph©n hñy lªn bÒ mÆt tÕ bµo, gäi lµ epitop, ®Ó c¸c trî bµo T cã thÓ nhËn ra. Lóc
nµy, c¸c trî bµo T ë d¹ng ho¹t hãa sÏ thóc ®Èy c¸c tÕ bµo B biÖt hãa hoÆc thµnh c¸c t−¬ng
bµo (tÕ bµo sinh kh¸ng thÓ) hoÆc thµnh c¸c tÕ bµo nhí B (tÕ bµo thóc ®Èy ®¸p øng miÔn
dÞch nhanh h¬n khi c¬ thÓ bÞ nhiÔm trë l¹i víi cïng lo¹i kh¸ng nguyªn). ë c¸c bÖnh nh©n
AIDS, virut HIV ph¸ hñy c¸c trî bµo T, lµm suy yÕu hÖ miÔn dÞch cña ng−êi bÖnh vµ lµm
ng−êi bÖnh trë nªn mÉn c¶m víi c¸c t¸c nh©n g©y bÖnh truyÒn nhiÔm kh¸c.
Trong ®¸p øng miÔn dÞch, epitop chÝnh lµ phÇn kh¸ng nguyªn thóc ®Èy sù s¶n
sinh kh¸ng thÓ. Nhê cÊu tróc nµy, kh¸ng thÓ nhËn biÕt vµ g¾n ®Æc hiÖu ®−îc víi kh¸ng
nguyªn. Mét kh¸ng nguyªn cã thÓ cã mét hay nhiÒu epitop. Epitop cña mét protein
kh¸ng nguyªn cã thÓ lµ mét ®o¹n peptide ng¾n (®«i khi chØ gåm kho¶ng 6 axit amin).
C¸c kh¸ng thÓ sau khi g¾n vµo c¸c kh¸ng nguyªn sÏ kÝch ho¹t ®¸p øng miÔn dÞch
lµm bÊt ho¹t chóng vµ lo¹i bá chóng khái c¬ thÓ. Phøc hÖ kh¸ng nguyªn/kh¸ng thÓ cã thÓ
bÞ lo¹i bá bëi mét trong hai cßn ®−êng chÝnh: 1) c¸c phøc hÖ kh¸ng nguyªn/kh¸ng thÓ bÞ
“nuèt” vµ bÞ ph©n hñy bëi c¸c thùc bµo; 2) C¸c kh¸ng thÓ IgG vµ IgM huy ®éng c¸c
protein bæ thÓ h×nh thµnh phøc hÖ ph©n hñy c¸c virut vµ c¸c hîp chÊt protein kh¸c th«ng
275
§inh §oµn Long
qua qu¸ tr×nh ph©n hñy protein vµ/hoÆc tiªu diÖt c¸c vi khuÈn vµ nÊm qua sù ph©n gi¶i
tÕ bµo.
Khi c¸c tÕ bµo lympho B biÖt hãa, mçi t−¬ng bµo chØ tæng hîp mét lo¹i kh¸ng thÓ
®Æc hiÖu. Nãi c¸ch kh¸c, tÊt c¶ c¸c kh¸ng thÓ ®−îc sinh ra tõ cïng mét t−¬ng bµo ®Òu
gièng hÖt nhau vµ cã tÝnh ®Æc hiÖu liªn kÕt kh¸ng nguyªn gièng nhau. Mét c©u hái ®Æt ra
lµ: b»ng c¸ch nµo c¬ thÓ cã thÓ s¶n sinh mét l−îng lín kh¸ng thÓ nhÊt ®Þnh ®Ó chèng l¹i
sù l©y nhiÔm cña mét t¸c nh©n g©y bÖnh nµo ®ã? Lóc nµy, chóng ta nhí l¹i r»ng hÖ tuÇn
hoµn ë ®éng vËt cã vó th−êng cã hµng triÖu tÕ bµo B. V× vËy, quÇn thÓ gåm hµng triÖu tÕ
bµo B cña mét c¬ thÓ cã thÓ t¹o ra hµng triÖu t−¬ng bµo vµ c¸c lo¹i kh¸ng thÓ kh¸c nhau.
NÕu mét tÕ bµo B t¹o ra mét lo¹i kh¸ng thÓ nµo ®ã mµ kh¸ng thÓ nµy ë tr¹ng th¸i g¾n
kÕt víi kh¸ng nguyªn th× tÕ bµo B ®ã sÏ ®−îc ho¹t hãa ®Ó ph©n chia vµ biÖt hãa thµnh
mét quÇn thÓ lín c¸c t−¬ng bµo s¶n sinh cïng mét lo¹i kh¸ng thÓ. Do qu¸ tr×nh nµy thùc
chÊt lµ sù nh©n dßng c¸c t−¬ng bµo s¶n sinh cïng mét lo¹i kh¸ng thÓ nªn cßn ®−îc gäi lµ
sù nh©n dßng chän läc tÕ bµo B. Do mçi t−¬ng bµo hoµn thiÖn cã thÓ tæng hîp ®−îc tõ
2000 ®Õn 20.000 kh¸ng thÓ mçi gi©y nªn mçi dßng t−¬ng bµo trong mét c¬ thÓ cã thÓ
cung cÊp ®ñ kh¸ng thÓ ®Ó chèng l¹i c¸c thÓ l©y nhiÔm. Sau khi c¸c kh¸ng nguyªn l¹ ®·
®−îc lo¹i khái c¬ thÓ, c¸c tÕ bµo øc chÕ T sÏ göi tÝn hiÖu ®Ó c¸c t−¬ng bµo “ngõng” s¶n
sinh c¸c kh¸ng thÓ t−¬ng øng cho ®Õn khi c¬ thÓ bÞ nhiÔm trë l¹i víi cïng lo¹i kh¸ng
nguyªn ®ã.
Cã mét sè bÖnh di truyÒn liªn quan ®Õn ®¸p øng miÔn dÞch thÓ dÞch. Trong nh÷ng
bÖnh ®ã, cã lÏ nghiªm träng nhÊt lµ bÖnh thiÕu gamma globulin liªn kÕt NST X.
BÖnh nh©n m¾c bÖnh nµy kh«ng cã kh¶ n¨ng tæng hîp bÊt cø lo¹i kh¸ng thÓ nµo do thiÕu
h¼n c¸c tÕ bµo lympho B; hoÆc ®«i khi cã thÓ cã tÕ bµo B nh−ng nh÷ng tÕ bµo B nµy
kh«ng hoµn thiÖn hoÆc kh«ng biÖt hãa ®−îc thµnh c¸c t−¬ng bµo s¶n sinh kh¸ng thÓ. Do
bÖnh nµy liªn quan ®Õn sai háng gen trªn NST X nªn phÇn lín bÖnh nh©n lµ nam giíi.
C¸c bÖnh nh©n m¾c bÖnh nµy rÊt mÉn c¶m víi c¸c t¸c nh©n g©y bÖnh lµ vi khuÈn vµ
nÊm. Nh−ng, nhê hä vÉn cã thÓ cã hÖ thèng bæ thÓ ë c¸c tÕ bµo T b×nh th−êng vµ hÖ thèng
miÔn dÞch tÕ bµo (xem d−íi ®©y) vÉn ho¹t ®éng b×nh th−êng, nªn c¬ thÓ ®−îc b¶o vÖ khái
c¸c thÓ l©y nhiÔm lµ virut.
9.4. §¸p øng miÔn dÞch tÕ bµo (®iÒu hßa trung gian bëi tÕ bµo T)
Ngoµi hÖ thèng ®¸p øng miÔn dÞch thÓ dÞch, ®éng vËt cã vó cßn cã mét hÖ thèng b¶o
vÖ mang tÝnh ®Æc hiÖu kh¸ng nguyªn thø hai ®−îc gäi lµ hÖ thèng ®¸p øng miÔn dÞch tÕ
bµo hay ®¸p øng miÔn dÞch ®−îc ®iÒu hßa bëi tÕ bµo T (h×nh 9.7). Nh− tªn gäi cña nã, c¬
chÕ ®¸p øng miÔn dÞch nµy ®−îc ®iÒu hßa qua trung gian tÕ bµo, mµ cô thÓ lµ c¸c tÕ bµo
®éc T. C¸c tÕ bµo ®éc T tÊn c«ng vµ ph¸ hñy c¸c tÕ bµo béc lé c¸c kh¸ng nguyªn ®Æc hiÖu
trªn bÒ mÆt tÕ bµo cña chóng. Qua c¬ chÕ ®¸p øng miÔn dÞch tÕ bµo, c¸c tÕ bµo ®éc T cã
kh¶ n¨ng t×m kiÕm vµ ph¸ hñy c¸c tÕ bµo bÞ l©y nhiÔm bëi virut, vi khuÈn, c¸c t¸c nh©n
g©y bÖnh kh¸c vµ mét sè lo¹i tÕ bµo ung th−. C¸c tÕ bµo ®éc T cã c¸c thô thÓ tÕ bµo T
(gièng kh¸ng thÓ) trªn bÒ mÆt tÕ bµo cña chóng; nhê nh÷ng thô thÓ nµy, tÕ bµo ®éc T t×m
ra c¸c tÕ bµo bÞ l©y nhiÔm mang c¸c kh¸ng nguyªn ®−îc béc lé trªn bÒ mÆt tÕ bµo. C¸c
kh¸ng nguyªn ®−îc nhËn biÕt bëi thô thÓ tÕ bµo T th−êng lµ c¸c ®o¹n peptide ®Æc thï
cña vi khuÈn vµ virut; chóng ®−îc béc lé trªn bÒ mÆt c¸c tÕ bµo bÞ l©y nhiÔm cïng víi c¸c
protein MHC.
Gièng nh− ®¸p øng miÔn dÞch thÓ dÞch, ®¸p øng miÔn dÞch tÕ bµo ®−îc b¾t ®Çu ngay
khi mét ®¹i thùc bµo “nuèt” vµ ph©n hñy tõng phÇn hîp chÊt l¹ nµo ®ã. C¸c epitop ®−îc
t¹o ra do sù ph©n hñy mét phÇn hîp chÊt l¹ ®−îc “béc lé” trªn bÒ mÆt cña ®¹i thùc bµo
bëi c¸c protein MHC. C¸c kh¸ng nguyªn sau ®ã ®−îc nhËn ra bëi c¸c tÕ bµo ®éc T vµ c¸c
trî bµo T. Lóc nµy c¸c trî bµo T chuyÓn sang tr¹ng th¸i ho¹t hãa vµ thóc ®Èy sù hoµn
276
Ch−¬ng 9. §iÒu hoµ gen hÖ miÔn dÞch ë ®éng vËt cã x−¬ng sèng
thiÖn c¸c tÕ bµo B vµ T b»ng viÖc tiÕt ra C¸c vi sinh vËt l©y nhiÔm TÕ bµo béc lé
mét lo¹t c¸c ph©n tö tÝn hiÖu ®−îc gäi (vÝ dô: virut) kh¸ng nguyªn
chung lµ c¸c cytokine, lymphokine vµ
interleukin. Khi ®−îc ho¹t hãa, c¸c tÕ TÕ bµo T
bµo T sÏ biÖt hãa thµnh c¸c tÕ bµo ®éc T
hoµn thiÖn vµ c¸c tÕ bµo nhí T. KÕt hîp Thô thÓ MHC
víi c¸c tÕ bµo lympho B, mét “quÇn thÓ” tÕ bµo T Kh¸ng nguyªn
c¸c tÕ bµo ®éc T t¹o nªn mét sè l−îng
lín thô thÓ tÕ bµo T ®Æc hiÖu kh¸ng Sù nh©n dßng ®−îc béc lé (epitop)
nguyªn. Ngoµi ra, khi cã sù liªn kÕt vµ ho¹t hãa
gi÷a thô thÓ tÕ bµo T víi kh¸ng nguyªn nhanh c¸c tÕ C¸c hîp chÊt
®Æc hiÖu, mét qu¸ tr×nh nh©n dßng bµo ®éc T vµ cytokine ®−îc tiÕt ra
chän läc tÕ bµo T còng diÔn ra gièng c¸c thùc bµo
nh− ë c¸c tÕ bµo B trong ®¸p øng miÔn Thô thÓ
dÞch thÓ dÞch. cytokine
C¸c tÕ bµo ®éc T hoµn thiÖn sÏ g¾n Ph©n gi¶i c¸c tÕ
vµo c¸c tÕ bµo ®Ých béc lé kh¸ng nguyªn bµo bÞ l©y nhiÔm
vµ tiªu diÖt chóng b»ng mét sè c¬ chÕ H×nh 9.7. §¸p øng miÔn dÞch trung gian tÕ bµo.
ph©n hñy tÕ bµo. Ch¼ng h¹n, c¸c tÕ bµo
®éc tiÕt ra mét sè protein gäi lµ c¸c
perforin; c¸c protein nµy cã thÓ xen vµo
mµng cña c¸c tÕ bµo ®Ých vµ t¹o nªn c¸c
lç thñng. Sinh chÊt cña c¸c tÕ bµo ®Ých
tho¸t ra ngoµi qua c¸c lç thñng vµ lµm
chÕt tÕ bµo.
9.5. Sù ghi nhí cña hÖ miÔn dÞch
Khi c¬ thÓ bÞ nhiÔm lÇn ®Çu víi mét kh¸ng nguyªn l¹, hÖ miÔn dÞch th−êng cÇn tõ
7 ®Õn 10 ngµy ®Ó s¶n sinh mét l−îng kh¸ng thÓ ®ñ lín ®Æc hiÖu kh¸ng nguyªn ®ã vµ
cÇn 2 - 3 tuÇn ®Ó ®¹t møc tæng hîp kh¸ng thÓ tèi ®a. LÇn ®Çu b¾t gÆp mét kh¸ng
nguyªn l¹ th−êng chØ dÉn ®Õn ®¸p øng miÔn dÞch ë møc thÊp, gäi lµ ®¸p øng miÔn
dÞch s¬ cÊp (hay nguyªn ph¸t). Trong nh÷ng lÇn c¬ thÓ bÞ nhiÔm trë l¹i víi cïng lo¹i
kh¸ng nguyªn (thùc chÊt lµ víi cïng lo¹i t¸c nh©n g©y bÖnh), ®¸p øng miÔn dÞch x¶y ra
nhanh h¬n nhiÒu vµ ®−îc gäi lµ ®¸p øng miÔn dÞch thø cÊp (hay thø ph¸t). §iÒu
®¸ng chó ý lµ ®¸p øng miÔn dÞch thø cÊp kh«ng chØ nhanh h¬n mµ l−îng kh¸ng thÓ
sinh ra còng nhiÒu h¬n. Së dÜ nh− vËy lµ nhê hÖ miÔn dÞch cã kh¶ n¨ng “ghi nhí” vµ
®©y chÝnh lµ c¬ së cña biÖn ph¸p tiªm phßng v¨cxin rÊt hiÖu qu¶ trong phßng chèng
phÇn lín c¸c bÖnh truyÒn nhiÔm.
§Õn nay, chóng ta ®· biÕt c¬ së tÕ bµo häc liªn quan ®Õn kh¶ n¨ng ghi nhí cña hÖ
miÔn dÞch nh−ng ch−a biÕt ®Çy ®ñ c¬ së ph©n tö cña nã. C¸c tÕ bµo lympho B vµ T ch−a
tõng b¾t gÆp mét kh¸ng nguyªn (ch−a biÖt hãa) ®−îc gäi lµ c¸c tÕ bµo thuÇn khiÕt. Sau
khi ®−îc béc lé víi mét lo¹i kh¸ng nguyªn, c¸c tÕ bµo thuÇn khiÕt ®−îc biÖt hãa thµnh
hai lo¹i tÕ bµo: c¸c tÕ bµo ghi nhí vµ c¸c tÕ bµo B hoÆc T ho¹t hãa. C¸c tÕ bµo ho¹t
hãa sau ®ã ph©n chia nguyªn ph©n nhiÒu lÇn liªn tiÕp vµ tiÕp tôc biÖt hãa t−¬ng øng
thµnh c¸c t−¬ng bµo sinh kh¸ng thÓ vµ c¸c tÕ bµo T sinh thô thÓ.
277
§inh §oµn Long
Kh«ng gièng c¸c t−¬ng bµo hay tÕ bµo ®éc T vèn chØ tån t¹i vµi ngµy ®Õn mét tuÇn,
c¸c tÕ bµo ghi nhí cã thêi gian sèng rÊt dµi (tõ vµi th¸ng ®Õn vµi n¨m). Ngoµi ra, c¸c tÕ
bµo ghi nhí B vµ T th−êng lu«n ë tr¹ng th¸i ho¹t hãa. V× vËy, chóng cã thÓ ph¸t triÓn
t−¬ng øng thµnh t−¬ng bµo sinh kh¸ng thÓ vµ c¸c tÕ bµo ®éc T sinh thô thÓ ngay khi c¬
thÓ bÞ l©y nhiÔm trë l¹i víi cïng lo¹i kh¸ng nguyªn. Lóc nµy, c¸c tÕ bµo nhí B vµ T sÏ
®−îc kÝch ho¹t ®Ó ph©n chia vµ biÖt hãa thµnh c¸c t−¬ng bµo vµ c¸c tÕ bµo ®éc T t−¬ng
øng. Nhê vËy, ®¸p øng miÔn dÞch thø cÊp trë nªn rÊt nhanh vµ kÕt qu¶ lµ mét l−îng lín
c¸c t−¬ng bµo vµ tÕ bµo ®éc T ®−îc t¹o ra víi mËt ®é lín trong thêi gian ng¾n.
9.6. Sù s¾p xÕp l¹i hÖ gen trong qu¸ tr×nh biÖt hãa tÕ bµo lympho B
VÒ mÆt di truyÒn häc, ®iÓm ®¸ng chó ý nhÊt cña hÖ miÔn dÞch lµ c¸ch c¬ thÓ tæng
hîp c¸c kh¸ng thÓ ®Æc thï víi mçi lo¹i kh¸ng nguyªn vèn cã møc ®é ®a d¹ng d−êng nh−
kh«ng giíi h¹n. Mét c©u hái ®Æt ra lµ: b»ng c¸ch nµo hÖ gen ng−êi cã thÓ l÷u gi÷ mét
l−îng th«ng tin di truyÒn ®ñ lín ®Ó cã thÓ m· hãa cho tÊt c¶ c¸c lo¹i kh¸ng thÓ? C©u tr¶
lêi lµ nhê c¬ chÕ “s¾p xÕp l¹i hÖ gen” trong qu¸ tr×nh biÖt hãa c¸c tÕ bµo cña hÖ miÔn dÞch.
Trong hÖ gen, th«ng tin di truyÒn (trªn ADN) m· hãa cho c¸c chuçi nÆng vµ nhÑ
cña kh¸ng thÓ ®−îc l−u gi÷ thµnh c¸c ph©n ®o¹n nhá; nh÷ng ph©n ®o¹n nµy cã thÓ tæ
hîp theo c¸c c¸ch kh¸c nhau thµnh c¸c tr×nh tù phï hîp trong qu¸ tr×nh biÖt hãa c¸c tÕ
bµo s¶n sinh kh¸ng thÓ. TÕ bµo gèc chøa ®Çy ®ñ th«ng tin di truyÒn m· hãa cho tÊt c¶ c¸c
lo¹i kh¸ng thÓ, nh−ng ë d¹ng c¸c ph©n ®o¹n. Trong qu¸ tr×nh tÕ bµo gèc biÖt hãa thµnh
c¸c tÕ bµo lympho B vµ t−¬ng bµo ë tñy x−¬ng, c¸c ph©n ®o¹n gen ®−îc “c¾t” vµ “l¾p
ghÐp” l¹i víi nhau thµnh c¸c gen m· hãa tõng lo¹i kh¸ng thÓ. Trong qu¸ tr×nh t¸i s¾p
xÕp hÖ gen nh− vËy, c¸c ph©n ®o¹n gen ®−îc nèi víi nhau theo kiÓu t¸i tæ hîp, trong khi
c¸c ph©n ®o¹n ADN ë gi÷a ®−îc c¾t bá mét c¸ch ®Æc thï t−¬ng øng víi tõng lo¹i kh¸ng
nguyªn.
Nh×n chung, c¸c gen m· hãa c¸c chuçi nhÑ lambda, chuçi nhÑ kappa còng nh− c¸c
chuçi nÆng ®Òu ®−îc “c¾t” vµ “t¸i tæ hîp” theo c¬ chÕ gièng nhau. §iÓm kh¸c biÖt c¬ b¶n
nhÊt lµ sè ph©n ®o¹n ADN ®−îc dïng ®Ó tæ hîp nªn c¸c gen m· hãa cho c¸c chuçi nµy
t−¬ng øng lµ 2 (chuçi nhÑ lambda), 3 (chuçi nhÑ kappa) vµ 4 (chuçi nÆng). Ngoµi ra, côm
c¸c locut gen m· hãa c¸c chuçi lambda, kappa vµ chuçi nÆng t−¬ng øng n»m trªn ba NST
kh¸c nhau ë ng−êi, lµ c¸c NST sè 22, 2 vµ 14. §iÒu nµy cho thÊy, sù l¾p r¸p cña c¸c gen
m· hãa c¸c chuçi lambda, kappa vµ c¸c chuçi nÆng diÔn ra ®éc lËp víi nhau.
9.6.1. C¸c gen m· hãa chuçi nhÑ lambda (λ) ®−îc r¸p nèi tõ hai ph©n ®o¹n gen
ë c¸c tÕ bµo gèc, c¸c tr×nh tù ADN m· hãa cho c¸c chuçi nhÑ λ gåm hai ph©n ®o¹n
kh¸c nhau (h×nh 9.8a). Ph©n ®o¹n thø nhÊt ®−îc gäi lµ LλVλ m· hãa cho hai ®o¹n tr×nh
tù polypeptide. Tr×nh tù thø nhÊt lµ ®o¹n polypeptide ®Çu N kÞ n−íc, gäi lµ ®o¹n dÉn
®Çu (kÝ hiÖu lµ Lλ); ®o¹n nµy ®−îc c¾t bá khi chuçi λ sau dÞch m· ®i qua m¹ng l−íi néi
chÊt. Tr×nh tù thø hai lµ vïng biÕn ®æi (kÝ hiÖu Vλ) gåm 97 axit amin ®Çu tiªn ë ®Çu N
cña chuçi nhÑ lambda (sau khi Lλ ®· ®−îc c¾t bá). Ph©n ®o¹n thø hai ®−îc gäi lµ JλCλ,
m· hãa cho hai tr×nh tù, ®−îc gäi lµ tr×nh tù kÕt nèi (Jλ) vµ tr×nh tù vïng æn ®Þnh ®Çu
C cña chuçi nhÑ lambda (Cλ). Jλ m· hãa cho ®o¹n polypeptide gåm 13 - 15 axit amin tËn
cïng thuéc vïng biÕn ®æi cña chuçi lambda. Gen m· hãa chuçi nhÑ λ hoµn chØnh ®−îc l¾p
r¸p b»ng viÖc “c¾t vµ nèi” mét ph©n ®o¹n LλVλ víi ph©n ®o¹n gen JλVλ (trªn NST sè 22),
®ång thêi c¾t bá ®o¹n tr×nh tù ë gi÷a. Sù c¾t - nèi gen nh− vËy x¶y ra trong qu¸ tr×nh
biÖt hãa tÕ bµo lympho B. Qu¸ tr×nh l¾p r¸p c¸c gen ®−îc ®iÒu khiÓn b»ng c¸c sù kiÖn t¸i
tæ hîp dùa trªn c¸c tr×nh tù ADN ®Æc thï thuéc c¸c locut gen m· hãa c¸c chuçi
immunoglobulin cña kh¸ng thÓ.
278
Ch−¬ng 9. §iÒu hoµ gen hÖ miÔn dÞch ë ®éng vËt cã x−¬ng sèng
ë ng−êi, mçi tÕ bµo gèc cã kho¶ng 300 ph©n ®o¹n LλVλ kh¸c nhau (mét sè kh«ng
cßn ho¹t ®éng) n»m gÇn t©m ®éng cña NST sè 22, ®ång thêi cã 9 ph©n ®o¹n JλCλ (Ýt nhÊt
cã 6 ph©n ®o¹n ho¹t ®éng) còng n»m trªn NST sè 22 nh−ng xa t©m ®éng h¬n. Trong qu¸
tr×nh biÖt hãa tÕ bµo lympho B, mét ph©n ®o¹n LλVλ ®−îc nèi víi mét ph©n ®o¹n JλCλ vµ
c¾t bá ®o¹n ADN n»m gi÷a. Mçi ph©n ®o¹n LλVλ ®Òu cã thÓ nèi víi mét ph©n ®o¹n JλCλ
theo tæ hîp bÊt kú. Tæ hîp gen míi h×nh thµnh (LλVλJλCλ) ban ®Çu cã hai intron; mét
intron cã kÝch th−íc 93 bp n»m gi÷a hai exon m· hãa Lλ vµ Vλ; cßn intron thø hai dµi
1200 bp n»m gi÷a c¸c exon m· hãa Jλ vµ Cλ. Hai intron nµy ®−îc c¾t bá khái tiÒn-mARN
trong qu¸ tr×nh hoµn thiÖn mARN m· hãa kh¸ng thÓ gièng nh− hÇu hÕt c¸c mARN kh¸c
ë eukaryote.
a) C¸c gen m hãa chuçi nhÑ lambda (λ), n = 300
L Vλ1 L Vλ2 L Vλn Jλ1 Cλ1 Jλ2 Cλ2 Jλ3 Cλ3 Jλ4 Cλ4
E E EE
PP P D DD
b) C¸c gen m hãa chuçi nhÑ kappa (κ), n = 300
L Vκ1 L Vκ2 L Vkn Jκ1 Jκ2 Jκ3 Jκ4 Jκ5 Cκ
PP PE
S¾p xÕp l¹i c¸c gen trong tÕ bµo lympho B
L V1 V2J4 J5 C
ADN tÕ bµo lympho B
Phiªn m·
TiÒn-mARN
Hoµn thiÖn mARN
mARN hoµn thiÖn DÞch m·
Protein chuçi nhÑ (L) tiÒn th©n L V JC
Hoµn thiÖn protein
(c¾t bá ®o¹n dÉn ®Çu vµ glycosyl hãa)
Protein chuçi nhÑ (L) V J C
H×nh 9.8. Sù t¸i tæ hîp ADN trong qu¸ tr×nh biÖt hãa tÕ bµo lympho B vµ sù dÞch m protein chuçi nhÑ
(λ hoÆc κ) cña kh¸ng thÓ. Mét sè ch÷ viÕt t¾t trªn h×nh: P lµ promoter, E lµ tr×nh tù t¨ng c−êng (enhancer).
C¸c gen m· hãa chuçi nhÑ JλCλ cã 9 ph©n ®o¹n; trªn h×nh (a) chØ minh häa 4 ph©n ®o¹n JλCλ ®Çu tiªn.
9.6.2. C¸c gen m· hãa chuçi nhÑ kappa (κ) ®−îc r¸p nèi tõ ba ph©n ®o¹n gen
ViÖc tæng hîp c¸c chuçi κ ®−îc ®iÒu khiÓn bëi ba ph©n ®o¹n gen, ®ã lµ (1) ph©n
®o¹n LκVκ m· hãa ®o¹n polypeptide dÉn ®Çu (Lκ) vµ ®o¹n 95 axit amin tËn cïng ®Çu N
cña vïng biÕn ®æi (Vκ), (2) ph©n ®o¹n Jκ m· hãa cho chuçi 13 axit amin cña vïng biÕn
®æi, (3) ph©n ®o¹n Cκ m· hãa cho vïng æn ®Þnh ®Çu C cña chuçi κ. ë ng−êi, NST sè 2
chøa 300 ph©n ®o¹n gen LκVκ kh¸c nhau (mét sè cã thÓ kh«ng cßn ho¹t ®éng), 5 ph©n
®o¹n gen Jκ vµ mét ph©n ®o¹n Cκ duy nhÊt. C¸c ph©n ®o¹n Jk n»m gi÷a c¸c ph©n ®o¹n
LκVκ vµ Cκ (h×nh 9.8b).
279
§inh §oµn Long
Trong c¸c tÕ bµo gèc, 5 ph©n ®o¹n Jk ®−îc ng¨n c¸ch víi c¸c ph©n ®o¹n LkVk bëi mét
®o¹n tr×nh tù ADN dµi kh«ng m· hãa n»m xu«i dßng, c¸ch biÖt víi ph©n ®o¹n Cκ bëi mét
tr×nh tù ng−îc dßng kh«ng m· hãa dµi kho¶ng 2000 bp. Trong qu¸ tr×nh biÖt hãa tÕ bµo
B, gen m· hãa chuçi nhÑ λ cã thÓ ®−îc h×nh thµnh tõ mét tæ hîp bÊt kú cña mét ph©n
®o¹n LkVk víi mét ph©n ®o¹n Jk vµ ph©n ®o¹n Ck duy nhÊt. Trong qu¸ tr×nh t¸i tæ hîp
ADN nh− vËy, bÊt kú mét ph©n ®o¹n LkVk nµo trong sè 300 ph©n ®o¹n LkVk cã trong tÕ
bµo ®Òu cã thÓ nèi víi bÊt kú mét trong n¨m ph©n ®o¹n Jk vµ c¾t bá ®o¹n tr×nh tù ADN
n»m gi÷a ®Ó t¹o nªn gen dung hîp LkVkJk m· hãa cho toµn bé vïng biÕn ®æi cña chuçi
nhÑ κ. Vïng kh«ng m· hãa n»m gi÷a c¸c ph©n ®o¹n Jk vµ Ck (tøc lµ ph©n ®o¹n n»m gi÷a
gen dung hîp LkVkJk vµ Ck) ®−îc duy tr× trong cÊu tróc ADN cña c¸c t−¬ng bµo. Tr×nh tù
ADN ®Çy ®ñ nµy (LkVkJk - ®o¹n kh«ng m· hãa - Ck) sau ®ã sÏ ®−îc phiªn m· vµ ®o¹n
kh«ng m· hãa sÏ ®−îc c¾t bá trong qu¸ tr×nh hoµn thiÖn mARN sau phiªn m· gièng nh−
mét intron. Ph©n tö mARN hoµn thiÖn sÏ ®−îc dïng ®Ó dÞch m· vµ ®o¹n polypeptide dÉn
®Çu (Lκ) ®−îc c¾t khái chuçi κ khi nã ®−îc vËn chuyÓn qua m¹ng l−íi néi chÊt.
a) Locut gen m hãa chuçi nÆng trªn NST sè 14
L VH1 L VH2 L VHn D1 D2 D2 Dn JH1 JH2 JH3 JH4 JH5
E
PP P
Cµ Cδ Cγ3 Cγ1 Cγ2 Cγ4 Cε Cα1 Cα2
CH1 CH2 CH3 CH4 CH5
C¸c intron ph©n t¸ch c¸c exon(vÝ dô : CH1-5) m· hãa vïng C cña chuçi nÆng
b) S¾p xÕp l¹i hÖ gen trong qu¸ tr×nh biÖt hãa tÕ bµo lympho B
Nèi ®o¹n V-D-J
ADN
c) Sù biÓu hiÖn gen m hãa chuçi nÆng trong t−¬ng bµo
TiÒn - mARN
Hoµn thiÖn mARN
mARN hoµn thiÖn
DÞch m·
Protein chuçi nÆng (H) tiÒn th©n
Hoµn thiÖn protein
(c¾t bá ®o¹n dÉn ®Çu vµ glycosyl hãa)
Protein chuçi nÆng (H)
H×nh 9.9. Sù t¸i tæ hîp c¸c gen m hãa chuçi nÆng cña kh¸ng thÓ vµ sù biÓu hiÖn chóng trong tÕ bµo B.
Mét sè ch÷ viÕt t¾t: P lµ promoter, E lµ tr×nh tù t¨ng c−êng (enhancer). C¸c kÝ hiÖu kh¸c ®−îc gi¶i thÝch trong bµi.
280
Ch−¬ng 9. §iÒu hoµ gen hÖ miÔn dÞch ë ®éng vËt cã x−¬ng sèng
9.6.3. C¸c gen m· hãa chuçi nÆng ®−îc r¸p nèi tõ bèn ph©n ®o¹n gen
Th«ng tin di truyÒn m· hãa cho c¸c chuçi nÆng cña kh¸ng thÓ ®−îc tæ chøc thµnh 4
ph©n ®o¹n gen, gåm LHVH, JH, CH (3 ph©n ®o¹n nµy cã tæ chøc gièng víi c¸c locut gen m·
hãa chuçi nhÑ κ) vµ ph©n ®o¹n thø t− lµ D (ph©n ®o¹n nµy m· hãa cho chuçi ®o¹n
peptide gåm 2 - 13 axit amin thuéc vïng biÕn ®æi). Nh− vËy, vïng biÕn ®æi cña chuçi
nÆng ®−îc m· hãa bëi ba ph©n ®o¹n t¸ch biÖt lµ LHVH, JH, vµ D. C¸c ph©n ®o¹n nµy ®−îc
nèi víi nhau trong qu¸ tr×nh biÖt hãa cña tÕ bµo B. Ngoµi ra, cßn cã tõ 1 ®Õn 4 ph©n ®o¹n
CH ë mçi líp Ig.
ë ng−êi, trªn NST sè 14 cã 9 ph©n ®o¹n gen CH, ®−îc kÝ hiÖu theo thø tù lµ CHµ,
CHδ, CHγ3, CHγ1, CHα1, CHγ2, CHγ4, CHε, vµ CHα2. Ngoµi ra, trªn vïng 957 Kb cña NST nµy cßn
cã 123 ph©n ®o¹n LHVH kh¸c nhau (nh−ng d−êng nh− chØ cã 39 ph©n ®o¹n cßn ho¹t ®éng;
cßn l¹i lµ c¸c gen gi¶). Trªn c¸c NST sè 15 vµ 16 còng cã mét sè ph©n ®o¹n LHVH, nh−ng
cã vÎ chóng kh«ng ho¹t ®éng. NST sè 14 ®ång thêi cßn cã 27 ph©n ®o¹n D kh¸c nhau,
trong ®ã cã 25 ph©n ®o¹n cßn ho¹t ®éng vµ 2 ph©n ®o¹n kh«ng ho¹t ®éng, cïng víi 6
ph©n ®o¹n JH (h×nh 9.9). Trong qu¸ tr×nh biÖt hãa tÕ bµo B, sù t¸i tæ hîp c¸c gen trong tÕ
bµo soma tiÕn hµnh b»ng viÖc ghÐp nèi mét ph©n ®o¹n LHVH víi mét ph©n ®o¹n D vµ mét
ph©n ®o¹n JH, ®ång thêi c¾t bá hai ®o¹n ADN n»m gi÷a chóng ®Ó h×nh thµnh nªn mét
tr×nh tù ADN liªn tôc (LHVHDJH) m· hãa cho toµn bé vïng biÕn ®æi cña chuçi nÆng.
9.6.4. Sù t¸i tæ hîp c¸c gen trong qu¸ tr×nh biÖt hãa c¸c tÕ bµo sinh kh¸ng thÓ
®−îc ®iÒu khiÓn bëi c¸c "tÝn hiÖu" trªn ADN
Mét c©u hái ®Æt ra lµ: §o¹n ADN §o¹n ADN kh«ng m· hãa C¸c tr×nh tù
b»ng c¸ch nµo hÖ gen ®iÒu tÝn hiÖu kÕt
khiÓn ®−îc c¸c b−íc t¸i tæ hîp m· hãa TÝn hiÖu 7 bp TÝn hiÖu 9 bp nèi V-D
ADN ®Ó ®¶m b¶o mét ph©n
®o¹n V lu«n nèi vµo mét ph©n ADN V §o¹n ADN ®Öm
®o¹n J chø kh«ng nèi víi mét §o¹n ADN m· hãa
ph©n ®o¹n V kh¸c hoÆc nèi trùc
tiÕp víi ph©n ®o¹n C? Trong §o¹n ADN kh«ng m· hãa
thùc tÕ, c¸c qu¸ tr×nh t¸i tæ hîp
nµy ®−îc ®iÒu khiÓn bëi c¸c ADN ®Öm D ADN ®Öm
tr×nh tù tÝn hiÖu kÕt nèi lµ V-D
vµ D-J (h×nh 9.10). C¸c tÝn hiÖu J
t¸i tæ hîp gièng nhau ®−îc t×m
thÊy ë vïng biªn cña tÊt c¶ c¸c T¸i tæ hîp ADN T¸i tæ hîp ADN
ph©n ®o¹n gen V. T−¬ng tù nh−
vËy, tÊt c¶ c¸c ph©n ®o¹n J ®Òu V DJ DJ DJ
cã tÝn hiÖu t¸i tæ hîp gièng
nhau; tuy nhiªn, c¸c tÝn hiÖu t¸i Nèi ®o¹n D víi ®o¹n
tæ hîp cña J kh¸c víi tÝn hiÖu
t¸i tæ hîp cña V. C¸c ph©n ®o¹n J
D vµ C còng cã c¸c tr×nh tù tÝn
hiÖu ®Æc thï cña chóng. Nèi ®o¹n V víi ®o¹n D-J
V DJ
C¸c tÝn hiÖu t¸i tæ hîp
®iÒu khiÓn sù kÕt nèi V-D vµ D- H×nh 9.10. C¸c tr×nh tù ADN lµ tÝn hiÖu nhËn biÕt trong qu¸ tr×nh
J cã chiÒu dµi 7 bp vµ 9 bp n»m t¸i tæ hîp c¸c ph©n ®o¹n V, D vµ J cña gen m hãa chuçi nÆng.
c¸ch biÖt bëi c¸c ®o¹n ADN ®Öm
281
§inh §oµn Long
cã chiÒu dµi kh¸c nhau nh−ng rÊt ®Æc thï. §Ó kÕt nèi D víi J, ®o¹n tr×nh tù ®Öm trong
®o¹n tÝn hiÖu t¸i tæ hîp cña D dµi 12 bp, trong khi ®o¹n nµy ë ®o¹n tÝn hiÖu t¸i tæ hîp J
dµi 23 bp. C¸c tÝn hiÖu dµi 7 bp vµ 9 bp kÓ trªn n»m xu«i dßng ph©n ®o¹n V cã tr×nh tù
bæ sung víi c¸c tr×nh tù tÝn hiÖu cã mÆt ë c¶ hai phÝa cña ph©n ®o¹n J. Sù kÕt nèi gi÷a
ph©n ®o¹n D víi ph©n ®o¹n J chØ diÔn ra khi mét tr×nh tù tÝn hiÖu mang ®o¹n ADN ®Öm
12 bp vµ tr×nh tù tÝn hiÖu cßn l¹i mang ®o¹n ADN ®Öm 23 bp. §©y lµ ®iÒu kiÖn ®Ó mét
phøc hÖ protein cã tªn lµ RAG1/RAG2 (kh«ng vÏ trªn h×nh) cã thÓ liªn kÕt vµo ADN vµ
thùc hiÖn chøc n¨ng "c¾t nèi" cña chóng. Ho¹t ®éng "c¾t nèi" cña RAG1/RAG2 b¾t ®Çu
khi RAG1 nhËn ra hai tr×nh tù tÝn hiÖu 7 bp vµ 9 bp vµ liªn kÕt vµo. TiÕp theo ®ã, RAG2
g¾n kÕt víi RAG1 vµ phøc hÖ hai protein nµy trë nªn cã ho¹t tÝnh cña mét endonuclease
®Ó c¾t ®o¹n tr×nh tù ADN n»m gi÷a hai ph©n ®o¹n D vµ J hoÆc gi÷a V vµ D-J. Ho¹t ®éng
kÕt nèi gi÷a ph©n ®o¹n J vµ C còng diÔn ra theo nguyªn t¾c t−¬ng tù.
Sau ho¹t ®éng kÕt nèi gi÷a c¸c ph©n ®o¹n ®−îc thùc hiÖn bëi phøc hÖ RAG1/RAG2,
cã mét sè protein tham gia ho¹t ®éng chØnh söa ADN. Mét trong nh÷ng protein nµy lµ
artemis. NÕu thiÕu hôt protein nµy sÏ g©y nªn héi chøng suy gi¶m miÔn dÞch nghiªm
träng kÕt hîp mÉn c¶m chiÕu x¹ RS-SCID (radiation-sensitive severe combined
immunodeficiency disease).
9.6.5. Sù ®a d¹ng cña kh¸ng thÓ do tÝnh ®a d¹ng vÞ trÝ g¾n kÕt c¸c ph©n ®o¹n
gen m· hãa kh¸ng thÓ vµ kh¶ n¨ng siªu ®ét biÕn cña chóng
Sù ®a d¹ng vÒ c¸c lo¹i kh¸ng thÓ ®−îc t¹o ra bëi sù tæ hîp kh¸c nhau gi÷a c¸c
ph©n ®o¹n m· hãa c¸c phÇn thuéc chuçi nÆng vµ chuçi nhÑ cña kh¸ng thÓ. Ch¼ng h¹n,
tõ 300 ph©n ®o¹n LκVκ vµ 5 ph©n ®o¹n Jκ cã thÓ t¹o ra 1500 lo¹i ®o¹n gen dung hîp
LκVκJκ kh¸c nhau. T−¬ng tù nh− vËy, tõ 300 ph©n ®o¹n LλVλ vµ 6 ph©n ®o¹n JλCλ cã
thÓ t¹o ra 1800 lo¹i chuçi nhÑ lambda kh¸c nhau. Vïng biÕn ®æi cña chuçi nÆng ®−îc
t¨ng thªm tÝnh ®a d¹ng bëi cã nhiÒu ph©n ®o¹n D kh¸c nhau. Gi¶ sö, nÕu cã 40 ph©n
®o¹n VH ho¹t ®éng, 25 ph©n ®o¹n D vµ 6 ph©n ®o¹n JH ë c¸c tÕ bµo gèc m¸u ë ng−êi, th×
cã thÓ t¹o ra 6000 lo¹i vïng biÕn ®æi cña chuçi nÆng
kh¸c nhau. Tõ 3300 (= 1500+1800) lo¹i chuçi nhÑ vµ
6000 lo¹i chuçi nÆng, cã thÓ cã (3300 x 6000 =) TÝn hiÖu nhËn biÕt 7 bp G ≡C
19.800.000 lo¹i kh¸ng thÓ kh¸c nhau ®−îc t¹o ra T=A
theo nguyªn t¾c tæ hîp ngÉu nhiªn. Tuy nhiªn, c¸c G≡C
nghiªn cøu cßn cho thÊy, sù ®a d¹ng cña c¸c kh¸ng A=T
thÓ cßn lín h¬n nhiÒu do mét sè c¬ chÕ kh¸c n÷a. C≡G
A=T
Mét trong nh÷ng c¬ chÕ ®ã lµ sù thay ®æi c¸c V 5’– C–C –T– C–C -C≡G –G– T–G -G–3’ J
1 2 34
vÞ trÝ t¸i tæ hîp. Mét vÝ dô vÒ c¬ chÕ nµy ®−îc minh
häa trªn h×nh 9.11. Ngoµi c¬ chÕ thay ®æi vÞ trÝ t¸i tæ 1 V 5’– C–C –T– T–G -G–3’ J
hîp, mét c¬ chÕ kh¸c lµm t¨ng sù ®a d¹ng cña c¸c
kh¸ng thÓ lµ tÇn sè ®ét biÕn tÕ bµo soma cao Pro Trp
trong c¸c tr×nh tù ADN m· hãa vïng biÕn ®æi cña c¸c
chuçi nÆng vµ nhÑ cña kh¸ng thÓ. Do nh÷ng vïng 2 V 5’– C–C –T– C–G -G–3’ J
nµy cã tÇn sè ®ét biÕn rÊt cao nªn chóng ®−îc gäi lµ
vïng siªu ®ét biÕn ë tÕ bµo soma. §Õn nay, c¬ chÕ Pro Arg
"siªu ®ét biÕn" cßn ch−a râ (mét sè nghiªn cøu cho 3 V 5’– C–C –T– C–C -G–3’ J
thÊy chóng cã liªn quan ®Õn c¸c c¬ chÕ söa ch÷a
Pro Pro
4 V 5’– C–C –T– C–C -C–3’ J
Pro Pro
Sè thø tù axit amin 95 96
ADN kiÓu kÕt cÆp sai - MMR). H×nh 9.11. TÝnh ®a d¹ng cña kh¸ng thÓ
t¨ng lªn nhê thay ®æi vÞ trÝ t¸i tæ hîp.
Kh¶ n¨ng siªu ®ét biÕn ë c¸c vïng m· hãa vÞ trÝ VÝ dô nµy ë ®o¹n nèi Vκ - Jκ ë chuét (cã
liªn kÕt kh¸ng nguyªn cña kh¸ng thÓ cã vai trß quan 4 vÞ trÝ "c¾t - nèi" kh¸c nhau, kÝ hiÖu 1-4).
282
Ch−¬ng 9. §iÒu hoµ gen hÖ miÔn dÞch ë ®éng vËt cã x−¬ng sèng
träng. NÕu kh«ng cã kh¶ n¨ng nµy, sù ®a d¹ng cña kh¸ng thÓ chØ ®¬n thuÇn phô thuéc
vµo sù t¸i tæ hîp ADN trong qu¸ tr×nh biÖt hãa c¸c tÕ bµo thuéc hÖ miÔn dÞch. Trong khi
®ã, virut vµ t¸c nh©n g©y bÖnh vèn cã thÓ biÕn ®æi kh«ng ngõng ®· t¹o nªn v« sè c¸c d¹ng
x¸c ®Þnh kh¸ng nguyªn kh¸c nhau. §Ó cã hÖ thèng phßng thñ ®ñ m¹nh chèng l¹i nh÷ng
biÕn ®æi nµy, c¸c gen m· hãa kh¸ng thÓ ®−îc trang bÞ mét c¬ chÕ bæ sung lµ kh¶ n¨ng
siªu ®ét biÕn. Nhê vËy c¬ thÓ cã thÓ ®¸p øng ®−îc c¸c lo¹i kh¸ng nguyªn míi xuÊt hiÖn
sau nµy.
9.7. Sù chuyÓn ®æi líp kh¸ng thÓ
Vµo thêi ®iÓm mµ sù tæng hîp c¸c kh¸ng thÓ b¾t ®Çu diÔn ra ë c¸c tÕ bµo lympho
B ®ang biÖt hãa, th× hÖ gen cã ®Çy ®ñ c¸c ph©n ®o¹n CH n»m c¸ch biÖt khái ph©n ®o¹n
ADN dung hîp LHVHDJH (h×nh 9.12). Do líp kh¸ng thÓ ®−îc qui ®Þnh bëi tr×nh tù m·
hãa vïng æn ®Þnh (CH) gÇn ph©n ®o¹n LHVHDJH nhÊt nªn líp kh¸ng thÓ ®Çu tiªn ®−îc
s¶n sinh nh»m ®¸p øng mét kh¸ng nguyªn míi lu«n lµ IgM (s¶n phÈm cña ph©n ®o¹n
CHµ). Tuy nhiªn, sau ®ã c¸c t−¬ng bµo b¾t ®Çu t¹o ra c¸c líp kh¸ng thÓ kh¸c (mang mét
trong c¸c chuçi nÆng IgD, IgG, IgE vµ IgA). Qu¸ tr×nh nµy ®−îc gäi lµ sù chuyÓn ®æi
líp kh¸ng thÓ.
Sù chuyÓn ®æi líp kh¸ng thÓ ban ®Çu diÔn IgM IgD IgG IgE IgA
ra khi mét sè t−¬ng bµo nhÊt ®Þnh cã thÓ ®ång
thêi t¹o ra c¶ hai lo¹i kh¸ng thÓ lµ IgM vµ IgD. LHVHDJH CH TÕ bµo B s¶n sinh
§iÓm ®¸ng l−u ý lµ hai lo¹i kh¸ng thÓ nµy chØ ChuyÓn ®æi thµnh kh¸ng thÓ IgM
kh¸c nhau ë vïng ®¸p øng miÔn dÞch (vïng æn líp kh¸ng thÓ IgG
®Þnh ®Çu C), cßn gièng nhau ë vïng liªn kÕt
kh¸ng nguyªn (do ®Òu lµ kÕt qu¶ dung hîp gi÷a IgG IgE IgA
c¸c ph©n ®o¹n VκJκ hoÆc VλJλ víi c¸c ph©n ®o¹n
ChuyÓn ®æi thµnh T−¬ngbµo s¶n sinh
VHDJH cïng lo¹i). ë c¸c tÕ bµo nµy, mét tiÒn- líp kh¸ng thÓ IgE kh¸ng thÓ IgG
mARN duy nhÊt bao gåm c¶ hai ®o¹n CHµ vµ CHδ
®−îc h×nh thµnh trong qu¸ tr×nh phiªn m·. IgE IgA T−¬ngbµo s¶n sinh
Trong giai ®o¹n hoµn thiÖn mARN, tr×nh tù kh¸ng thÓ IgE
VHDJH ®−îc ghÐp nèi hoÆc víi CHµ hoÆc víi CHδ ChuyÓn ®æi thµnh
t¹o nªn hai lo¹i mARN hoµn thiÖn kh¸c nhau. líp kh¸ng thÓ IgE T−¬ngbµo s¶n sinh
KÕt qu¶ lµ, c¶ hai lo¹i kh¸ng thÓ ®Òu ®−îc t¹o ra kh¸ng thÓ IgA
trong cïng tÕ bµo. IgA
ë c¸c t−¬ng bµo kh¸c, sù chuyÓn ®æi líp H×nh 9.12. Sù chuyÓn ®æi c¸c líp kh¸ng thÓ
theo c¬ chÕ t¸i tæ hîp ADN ë tÕ bµo soma.
kh¸ng thÓ lµ tõ IgM sang IgG, IgE vµ IgA. KiÓu Líp kh¸ng thÓ ®−îc x¸c ®Þnh bëi tr×nh tù m· hãa
vïng æn ®Þnh cña chuçi nÆng (CH) ë gÇn ph©n
chuyÓn líp kh¸ng thÓ nµy còng do sù t¸i tæ hîp ®o¹n LHVHDJH nhÊt. Do vËy, líp kh¸ng thÓ ®Çu
tiªn ®−îc s¶n sinh ®Ó ®¸p øng víi mét kh¸ng
hÖ gen theo kiÓu c¾t bá c¸c ph©n ®o¹n CH n»m nguyªn míi lu«n lµ IgM. Sù chuyÓn ®æi líp kh¸ng
gÇn ®o¹n LHVHDJH nhÊt. Líp kh¸ng thÓ ®−îc t¹o thÓ lµ do sù c¾t bá c¸c ®o¹n tr×nh tù n»m gi÷a
ra sau mçi lÇn t¸i tæ hîp ®−îc qui ®Þnh bëi ph©n
ph©n ®o¹n J vµ c¸c ph©n ®o¹n CH kh¸c lo¹i.
®o¹n CH cßn l¹i n»m gÇn ph©n ®o¹n LHVHDJH
h¬n c¶.
9.8. Sù t¸i tæ hîp ë c¸c gen m· hãa thô thÓ tÕ bµo T
Gièng nh− c¸c chuçi nÆng cña kh¸ng thÓ, hai chuçi polypeptide cña thô thÓ tÕ bµo
T ®−îc m· hãa bëi c¸c ph©n ®o¹n L-V, D, J vµ C. Vïng biÕn ®æi cña thô thÓ tÕ bµo T ®−îc
m· hãa bëi nhiÒu lo¹i ph©n ®o¹n L-V, D vµ J kh¸c nhau; trong khi vïng æn ®Þnh ®−îc m·
hãa bëi mét sè Ýt c¸c ph©n ®o¹n C. C¸c gen m· hãa thô thÓ tÕ bµo T ®−îc r¸p nèi b»ng
283
The words you are searching are inside this book. To get more targeted content, please make full-text search by clicking here.
Cơ sở di truyền phân tử và tế bào
Discover the best professional documents and content resources in AnyFlip Document Base.
Search