CFI 20182019

Chair

Light from Zion

To promote the high performance
of young researchers in the Medical
Research Area for the benefit of
humanity

Donated by

Christians for Israel
Chairman Pastor Dr. h.c. Fritz May

The researcher for the
academic year 2018-19

Dr. Itay Koren

The Goodman Faculty of Life Science

Report on his research:

Die Wichtigkeit des Proteinabbaus
bei Krebs und Neurodegeneration



Karin Singer

Director

Pastor Dr. h.c. Fritz May
Arbeitsgemeinschaft CHRISTEN FÜR ISRAEL e.V.
Mühlstück 8
35576 Wetzlar
Germany

August 2021

Sehr geehrter Pastor Dr. May,
Ich hoffe, dass es Ihnen gut geht und Sie gesund sind.
Zum Abschluss dieses herausfordernden Studienjahres freue ich mich, Ihnen den Jahresbericht
überreichen zu können. Wir wissen Ihre dauerhafte Unterstützung sehr zu schätzen, die es uns
ermöglicht, Spitzenforschung im medizinischen Bereich zum Wohle der gesamten Menschheit
durchzuführen. Ich hoffe, dass Sie Dr. Korens Forschung über die Bedeutung des Proteinabbaus bei
Krebs und Neurodegeneration sehr interessant finden werden.
Es ist mir eine Freude, Sie auf unserem Campus empfangen zu dürfen und Ihnen mehr von den
aufregenden Dingen zu zeigen, die an der Bar Ilan Universität passieren.
Nochmals vielen Dank.

Karin Singer

Direktor Globale Ressourcenentwicklung
Bar-Ilan Universität

[email protected] | 03 531 7898 :'‫ | טל‬0543303534 :‫ ישראל | נייד‬,5290002 ‫ רמת גן‬,)‫אילן (ע"ר‬-‫אוניברסיטת בר‬
Bar-Ilan University (RA), Ramat Gan 5290002, Israel | T: 972 3 531 7898 | M: 972 54 330 3534 | [email protected]



‫פרופ' שולמית מיכאלי‬
Prof. Shulamit Michaeli

Vice President for Research | ‫סגנית הנשיא למחקר‬

Proceedings of the Academic Committee of the
“Christians for Israel” Chair in Medical Research
At the meeting of the Academic Committee, chaired by the President of Bar-Ilan University, it was
decided that the Chair-holder for the academic year 2018/2019 would be Dr. Itay Koren, Goodman
Faculty of Life Science for his research on:
"The Importance of Protein Degradation in Cancer and Neurodegeneration"

______________________
Prof. Shulamit Michaeli
Vice-President for Research

[email protected] | T: +972-3 5318822 ‫ | ישראל‬5290002 ‫ מיקוד‬,‫אילן | רמת גן‬-‫אוניברסיטת בר‬
biu.ac.il
Bar-Ilan University | Ramat-Gan, 5290002 | Israel

Die Wichtigkeit des Proteinabbaus
bei Krebs und Neurodegeneration -
Dr. Itay Koren

In Kürze: Hintergrund

Proteinabbau spielt eine wichtige Rolle in DNA, das Erbgut in unserem Körper,
fast allen Zellprozessen. Ein Schlüssel um beinhaltet diejenige Information, welche
zu verstehen wie Proteolyse reguliert wird benötigt wird um funktionelle Moleküle,
ist die Spezifität der Substraterkennung. Im die Proteine genannt werden, herzustellen.
Koren Labor wenden wir breitgefächerte
Proteomik und Genetikforschung Proteine sind die Moleküle, welche in
an um eine globale Ansicht der unserem Körper am meisten Arbeit
Proteinumsatznetzwerke von Säugern zu leisten. In jeder einzelnen Zelle, werden
erlangen. Insbesondere, erforschen wir 10,000 spezifische Proteine exprimiert,
die gewidmete Proteinqualitätskontrolle, was wiederum bedeutet, dass sich zu
welche die Proteome zur Erhaltung der jedem beliebigen Zeitpunkt 100 Milliarden
Proteinhomeostase überwacht, und zielen Proteinmoleküle in jeder Zelle befinden.
auf fehllokalisierte und fehlgefaltete
Eiweiße und deren Störeinflüsse in Um das ausgewogene Verhältnis der
menschlichen Krankheiten. Proteinanteile in den Zellen beizubehalten,
werden die Synthese und Proteolyse der
Proteine streng kontrolliert. Proteine
werden synthetisiert, wenn sie zur Erfüllung
einer Aufgabe benötigt werden. Nach der
Aufgabenerledigung werden sie abgebaut.

Nun stellen Sie sich einmal vor was passiert
wenn die Synthese und Proteolyse gestört
werden: Nämlich unerwünschte Proteine
sammeln sich an, wobei benötigte Proteine
dann fehlen. Es ist also nicht erstaunlich,
dass bewiesen wurde wie die mangelnde
Erhaltung der Proteinhomeostase den
Ausdruck und Fortschritt verschiedener
pathologischer Störungen, u.a.

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Entzündungen, Neurodegeneration und im Proteingleichgewicht aus dem
Krebs fördert. Ruder läuft, können wir es detektieren.
Laut Schätzung sind die Zellen unseres Diese leistungsfähige Technologie hat
Körpers mit tausend unterschiedlichen uns die Identifizierung bestimmter
Abbaumechanismen ausgestattet (E3 Abbaumechanismen, welche Proteome
Ligasen genannt), welche die Degradation überwachen und als Schutz zur
von 10,000 verschiedener Proteine Krankheitsvorbeugung dienen. Einer der
kontrollieren. Im Koren Labor, erforschen Mechanismen, welcher im Labor erforscht
wir die Spezifizität des Proteinabbaus wird, ist ein Abbaumechanismus, der
und wie Abweichungen in diesem Prozess aberrante Proteine erkennt und diese
zu Krankheiten führen können. Mit zerstört. Jedes Protein unterliegt der
anderen Worten gesagt, versuchen wir zu Faltung nachdem es synthetisiert wird. Die
verstehen wie die Zelle ein zu zerstörendes korrekte Faltung ermöglicht die Aktivität
Protein erkennt, während das normale, von jedem Protein. Aberrante Proteine
funktionelle, erspart wird. Welche sind im sind zum Beispiel Proteine die nicht
Protein die zur Zerstörung verdammten richtig gefaltet werden. Diese defekten
Elemente, die von den proteolytischen Proteine sind nicht nur funktionsuntüchtig
Bahnen erkannt werden? sondern die Missfaltung kann ebenfalls
Der Grundgedanke hinter unserer die Zelltoxizität fördern, welche von der
Forschung ist, dass sobald wir die Ansammlung dieser defekten Einheiten
Abbauspezifizität besser verstehen, in der Zelle kommt. Daraufhin kann
können wir den Prozess zu unseren Zelltoxizität zu Krankheiten wie Krebs
Gunsten manipulieren um Krankheiten und Neurodegeneration führen. Eine
die aus Proteinungleichgewicht entstehen weitere Variante aberranter Proteine
zu heilen. Das Ziel besteht darin die sind fehlgefaltete Proteine, die ihr
Erkenntnisse wie sich die Substrate in Endziel nicht erreicht haben und daher
den Zellen abbauen in die Behandlung ebenfalls nicht funktional sind, Spezifische
umzusetzen. Die Zielvorstellung ist Abbaumechanismen agieren bei
die Abbaurate der mit Krebs und degradierten fehllokalisierten Proteinen.
Neurodegeneration verbundenen Proteine Die Auswirkung der Forschung wird von
entweder zu blockieren oder zu fördern zwei einflussreichen Veröffentlichungen
(siehe nachstehendes Schema). (Koren et al, 2018) in der Fachzeitschrift
Unser Labor hat eine genomweite Cell and Science hervorgehoben (Timms et
Methode entwickelt, welches die al 2019).
Ueberwachung der Niveaus aller Proteine
in den Zellen ermöglicht. Falls etwas A recent review summarizes recent
discoveries made in our lab and other
(Timms und Koren 2020).

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Das Systemverständnis der Abbauwege  

  Erkennung des Substrat wird für

Substrats  Substrat  den Abbau markiert Abbau des Substrats

E3 Ligase 

Die Wechselwirkung mit spezifischen Abbauwegen und Substraten  

E3 Ligase  SuSSbuusbbtsrstSartutraebat etsSet ur  bast trat  Ansammlung des
Substrats infolge
von Blockierung des
Substratabbaus  

Enhance the interaction between specific degradation pathways and substrates 

E3 Ligase  Substrat  Erhöhter Abbau des 
Substrats 

In unserem Labor erforschen wir die Spezifizität der Abbauwege. Das Ziel besteht darin die Erkenntnisse wie sich die
Substrate in den Zellen abbauen in die Behandlung umzusetzen. Die Zielvorstellung ist die Abbaurate der mit Krebs
und Neurodegeneration verbundenen Proteine entweder zu blockieren oder zu fördern.

Forschungsziele

In den nächsten paar Jahren wird der Zellmembranen. In der Membrane sind
Schwerpunkt unserer Forschungsarbeit in viele Proteine in zellulaeren Funktionen
den folgenden Bereichen liegen: verwickelt wie z.B. die Kommunikation
zwischen Zellen, Immunantwort und
1. 1. Kennzeichnung der Austausch von Material mit der Umwelt.
Unser Verständnis des Mechanismus der
Abbaumechanismen welche die den Membranproteinumsatz regiert ist
sehr gering. Im Koren Labor haben wir
fehlgefalteten Proteine erkennen. Da eine Technologie entwickelt, welche
die Überwachung der Proteinstabilität
fehlgefaltete Proteine zur Aggregation in lebenden Zellen ermöglicht. An Hand
dieser Technologie haben wir vor neue
tendieren, welche wiederum Wege zu kennzeichnen, die eine Rolle
bei Membranproteomen sowohl im
Zellgiftigkeit herbeibringt, ist es von gesunden wie im kranken Zustand
spielen.
äußerster Wichtigkeit zu verstehen

über welche Wege die fehlgefalteten

Proteinen degradieren.

2. 2. Erkennung neuer

Abbaumechanismen in Zellmembranen.

30% der Proteome befinden sich in

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3. Entzifferung neuer Mechanismen Ziele und die ursprünglichen Befunde
die an der Markierung von zu dienen als solide Basis für die angestrebten
vernichtenden Proteinen beteiligt sind. Ziele. Jegliche Fortschritte zur Förderung
Um zur Vernichtung erkannt und abgebaut dieser Ziele werden zu dem Bereich
zu werden, wird dem Protein ein Tag beitragen und als ergiebige Quelle für
hinzugefügt, mit dessen Hilfe es zur die Proteinabbauforschung dienen. Dank
Vernichtung markiert wird. Meistens ist meiner bisherigen Erfahrung und Expertise
dieses Tag ein Protein namens Ubiquitin, mit genomweiten Methoden, insbesondere
dass von den Vernichtungselementen der im Bereich der Proteolyse, zusammen
Zelle erkannt wird. Jüngst wurde entdeckt, mit dem Laborteam, sind wir nun gut
dass es noch andere Ubiquitin-ähnliche positioniert um diese Herausforderung
Proteine gibt, welche die Proteine ebenfalls zu bewältigen und wir freuen uns darauf
zur Zerstörung markieren können. Der hinzuarbeiten.
genaue Mechanismus und Umfang der
Substrate ist noch nicht bekannt. An Hand Referenzen
unserer genomweiten Technologie, ist es
unser Ziel das Rätsel, das sich hinter der Koren, I., Timms, R.T., Kula, T., Xu, Q., Li,
Proteinvernichtung durch das Ubiquitin- M.Z., and Elledge, S.J. (2018). The Eukaryotic
ähnliche Protein verbirgt, zu knacken. Proteome Is Shaped by E3 Ubiquitin Ligases
Targeting C-Terminal Degrons. Cell 173,
Our preliminary results provide evidence 1622-1635.e14.
for the feasibility of theses aims and the
initial findings serve as a solid basis for the Timms, R.T., Zhang, Z., Rhee, D.Y., Harper,
proposed goals. Any advance in these aims J.W., Koren, I., and Elledge, S.J. (2019).
will contribute to the field and serve as a A glycine-specific N-degron pathway
rich resource for the protein degradation mediates the quality control of protein
community. My previous experience and N-myristoylation. Science (80-. ). 364.
expertise in genome-wide approaches,
specifically in the proteolysis field, together Timms, RT*, Koren, I* (2020) Tying up loose
with the composition of the lab positions ends: the N-degron and C-degron pathways
us perfectly to face this challenge and we of protein degradation. Biochem Soc Trans
look forward to working towards it. BST20191094. *Co-Correspondence author

Unsere vorläufigen Ergebnisse liefern
Beweise für die Umsetzbarkeit dieser

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Students at Dr. Koren’s laboratory

Beautiful sunset as seen through the Dr. Koren at his laboratory
window of Dr. Koren’s laboratory

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At Dr. Koren’s laboratory research continues despite the Covid-19 pandemic
Cheers!

Dr. Koren’s laboratory

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CURRICULUM VITAE PERSONAL DETAILS:

DOB: March 27, 1978

CURRICULUM VMIaTilAingEAddress: The Mina and Everard

Itay KorenGUonoivdemrsaitny,FNaacunlottyeocfhLniofeloSgcyieanncdesA,dBvaarn-cIleadn

Materials Building (206), Ramat Gan, Israel,

PERSONAL DETAILS: 5290002

DOB: March 27, 1978 Mina and Everard Goodman Phone #: office: 03-7384211 University,
Mailing Address: The FacuElt-ymoaf iLl:ifietaSyc.kieonrceens@, Bbiaur.-aIlca.nil
NPhanoonteec#h:nooflfoicgIey:t0aan3dy-7A3K8d4vo2a1nr1ceednMaterials Building (206)L, aRbamWaet bGsainte, I:swrawelw, 5.t2h9e0k0o0r2enlab.com
E-mail: [email protected]

Lab Website: www.thekorenlab.com

EDUCATION:
2008-2013 Ph.D., Biology, Department of Molecular Genetics, Weizmann Institute of Science,

Rehovot, Israel. Advisor: Prof. Adi Kimchi. Thesis title: DAP1: regulation and
mode of action as an autophagy suppressor
2005-2007 M.Sc., Biology, Department of Molecular Genetics, Weizmann Institute of
Science, Rehovot, Israel. Advisor: Prof. Adi Kimchi, Thesis title: DAP1 regulation
and function during metabolic stress
2003-2005 B.Sc., Biology, Magna Cum Laude, Tel Aviv University, Faculty of Life Sciences,
Tel Aviv, Israel
2002-2003 Beginning of B.Sc., Faculty of Life Sciences, Open University, Israel

CURRENT POSITION:

2019- Senior Lecturer, The Mina and Everard Goodman Faculty of Life Sciences, Bar-Ilan
University, Ramat-Gan, Israel

PREVIOUS POSITIONS:

2013-2019 Post-doctoral fellow, Division of Genetics, Department of Medicine, Harvard Medical
School, Brigham & Women's Hospital, Boston, MA, USA. Principal Investigator: Prof.
Stephen J. Elledge

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FELLOWSHIPS AND AWARDS:

2020 Alon fellowship
2017 Ilanit (FISEB) post doc travel award
2011 Aharon Katzir travel award
2010 Student Excellence Prize, 7th International Ph.D. Symposium, Max Planck Institute,
Gottingen, Germany
2005 Dean's Award for Excellence, Tel Aviv University
2003 President's Award for Excellence, Open University
2003 President's Excellence Scholarship, Open University

COMPETETIVE GRANTS:

2020 ERC starting grant (duration 02/21-02/26)

SUPERVISION OF GRADUATE STUDENTS:

2019- Post doctoral fellow, two PhD and four MSc Students. The Mina and Everard Goodman
2018-2019 Faculty of Life Sciences, Bar-Ilan University, Ramat-Gan, Israel
Supervised a graduate student on a rotation project as part of the Biological and Biomedical
2010-2013 Sciences (BBS) Program, Department of Genetics, Harvard Medical School, Boston, MA,
USA.
Supervised 4 M.Sc. students on rotation projects. Department of Molecular Genetics,
Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israel.

TEACHING ACTIVITIES:

2019- Lecturer, full courses: (a) “Cellular proteome: protein degradation mechanisms and quality
2012-2013 control pathways”, (b) “Molecular Biology and Genetic Engineering”. The Mina and
Everard Goodman Faculty of Life Sciences, Bar-Ilan University, Ramat-Gan, Israel
Teaching assistant, Cell Fate Lab Course, Weizmann Institute of Science, Feinberg
Graduate School, Rehovot, Israel

Patents
Death associated protein 1 variants and use thereof for modulating autophagy
PCT number: PCT/IL2011/000239

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List of Publ iBIctayaaKrtLori-isetonIo,lfBnaPaursnb-IlliacnaUtUionnnisviervsitey rsity
Itay Koren,

1. Chen, X.*, Liao, S.*, Makaros, Y.*, Guo, Q., Zhu, Z., Krizelman, R., Dahan, K., Tu, X.,
Yao, X., Koren, I.#, Xu, C.# (2020) Molecular basis for arginine C-terminal degron
recognition by Cul2FEM1 E3 ligase. Nat. Chem. Biol. https://doi.org/10.1038/s41589-020-
00704-3 *Equally contributed; #Co-Corresponding author

2. Timms, RT., Koren, I. (2020) Tying up loose ends: the N-degron and C-degron pathways
of protein degradation. Biochem Soc Trans 48 (4): 1557–1567.

3. Timms, RT., Zhang, Z., Rhee DY., Harper JW., Koren, I.#, Elledge, SJ.# (2019) A glycine-
specific N-degron pathway mediates the quality control of protein N-myristoylation.
Science 365, eaaw4912. #Co-Corresponding author

4. Koren, I., Timms, RT., Kula, T., Xu, Q., Li, MZ., and Elledge, SJ. (2018). The Eukaryotic
Proteome is Shaped by E3 Ubiquitin Ligases Targeting C-terminal Degrons. Cell 173,
1622-1635

5. Somekh, J., Peleg, M., Eran, A., Koren, I., Feiglin, A., Demishtein, A., Shiloh, R., Heiner,
M., Kong, S.W., Elazar, Z., et al. (2016). A model-driven methodology for exploring
complex disease comorbidities applied to autism spectrum disorder and inflammatory
bowel disease. J Biomed Inform 63, 366-378.

6. Elia, A.E., Boardman, A.P., Wang, D.C., Huttlin, E.L., Everley, R.A., Dephoure, N.,
Zhou, C., Koren, I., Gygi, S.P., and Elledge, S.J. (2015). Quantitative Proteomic Atlas of
Ubiquitination and Acetylation in the DNA Damage Response. Mol Cell 59, 867-881.

7. Koren, I., and Kimchi, A. (2012). Cell biology. Promoting tumorigenesis by suppressing
autophagy. Science 338, 889-890.

8. Koren, I., Reem, E., and Kimchi, A. (2010). Autophagy gets a brake: DAP1, a novel
mTOR substrate, is activated to suppress the autophagic process. Autophagy 6, 1179-
1180.

9. Koren, I., Reem, E., and Kimchi, A. (2010). DAP1, a novel substrate of mTOR,
negatively regulates autophagy. Curr Biol 20, 1093-1098.

10. Zalckvar, E., Berissi, H., Mizrachy, L., Idelchuk, Y., Koren, I., Eisenstein, M., Sabanay,
H., Pinkas-Kramarski, R., and Kimchi, A. (2009). DAP-kinase-mediated phosphorylation
on the BH3 domain of beclin 1 promotes dissociation of beclin 1 from Bcl-XL and
induction of autophagy. EMBO Rep 10, 285-292.

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Impacting Tomorrow,
Today

[email protected] | 03 531 7898 :'‫ | טל‬0543303534 :‫ ישראל | נייד‬,5290002 ‫ רמת גן‬,)‫אילן (ע"ר‬-‫אוניברסיטת בר‬
Bar-Ilan University (RA), Ramat Gan 5290002, Israel | T: 972 3 531 7898 | M: 972 54 330 3534 | [email protected]