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Revista Uruguaya de Cardiología El año 2015 en cardiología: arritmias y tratamiento con dispositivos
Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016 Jan Steffel, Pierre Jais, Gerhard Hindricks




japonés UNDER de estimulación antitaquicardia dente cerebrovascular o la mortalidad. Estas inte-
(ATP, por su sigla en inglés) se distribuyeron alea- rrogantes permanecerán sin respuesta hasta que se
toriamente 2.113 pacientes a un brazo con provoca- publiquen los datos del ensayo EAST (punto final
ción con adenosina o un brazo control, y no se mos- compuesto de muerte, accidente cerebrovascular e
tró ninguna diferencia en cuanto a la tasa de recidi- insuficiencia cardíaca) y el ensayo CABANA (punto
(4)
vas de la FA al cabo del primer año . A la fecha no final compuesto de muerte, sangrado grave, acci-
hay explicación para los resultados contradictorios dente cerebrovascular invalidante y paro cardía-
de estos dos ensayos multicéntricos aleatorizados, y co) (8,9) . La estrategia de ablación de la FA persisten-
el tema amerita una mayor investigación. En el en- te nunca ha tenido la madurez suficiente como para
sayo EAST AF se demostró que el tratamiento con que surgiera un consenso, ni en el pasado ni en el
fármacos antiarrítmicos después de la ablación por año 2015. La ablación de los rotores por mapeos de
catéter reducía la recidiva de la FA 90 días después fase de contacto ha sido cuestionada (10) , y la abla-
de la ablación por catéter; sin embargo, un año des- ción los CAFE (complex atrial fractionated electro-
pués no hubo diferencia en la recurrencia de las grams) no es suficientemente específica como para
arritmias entre el grupo control y el grupo con tra- resultar convincente, tal como surge de un gran me-
(5)
tamiento . Estos resultados concuerdan en gran taanálisis (11) . En contraste, la modificación del esti-
(6)
medida con los datos del ensayo AmioCat .En lo de vida, como el adelgazamiento, es claramente
AmioCat los pacientes fueron aleatorizados a amio- muy eficaz en reducir la carga de la FA (un adelga-
darona o placebo durante ocho semanas después de zamiento del 10% se traduce en una reducción de
la ablación de la FA con catéter. Si bien la amiodaro- seis veces la carga de la FA) y en reducir la remode-
na redujo las internaciones y las cardioversiones en lación inversa del tamaño de la aurícula izquierda y
el período de blanqueo de tres meses luego de la el grosor del tabique del ventrículo izquierdo (12) .
ablación, en el seguimiento a los seis meses no hubo
diferencia en la tasa de recidivas de la FA (39 vs Prevención de los accidentes cerebrovasculares
48%; p = 0,18). Por lo tanto, los fármacos antiarrít- Debido a los resultados de los ensayos clínicos a
micos pueden evitar las recidivas tempranas de la gran escala, los anticoagulantes orales no antago-
FA luego de una ablación, pero tal vez no promue- nistas de la vitamina K (NOAC, por su sigla en in-
van una mejor remodelación auricular que determi- glés) son el tratamiento de elección para la preven-
ne una mayor frecuencia de ritmo sinusal durante ción de los accidentes cerebrovasculares en la FA no
el seguimiento. Durante el congreso ESC en Lon- valvular, tal como reflejan las actuales guías de
dres se comunicaron los datos del seguimiento a cin- ESC (13) . El cuarto NOAC –edoxabán– fue aprobado
co años del ensayo MANTRA-PAF; este comparó los en 2015 en muchos países europeos, Estados Uni-
efectos de la ablación de FA como primera opción te- dos y Suiza, sobre la base de los resultados del ensa-
rapéutica versus tratamiento antiarrítmico farma- yo ENGAGE AF-TIMI 48 (14) . En el curso de 2015
cológico. A los dos años de seguimiento no hubo di- surgieron varios análisis de subgrupos de los gran-
ferencia en la carga acumulada de FA entre el grupo des ensayos con NOAC, como el manejo de los san-
sometido a ablación y el grupo con antiarrítmicos, grados y los resultados con apixabán (15) , el manejo
mientras que la carga de FA fue significativamente de rivaroxabán en torno a la ablación por catéter pa-
más baja en el grupo sometido a ablación (percentil ra FA (VENTURE-AF) (16) ,y el resultado de la medi-
(7)
90,9 vs 18%; p = 0,007) . Sin embargo, en el segui- cación conjunta con amiodarona en pacientes que
miento a los cinco años hubo una tasa significativa- recibían edoxabán, por mencionar algunos (17) .Prác-
mente superior de pacientes sin FA en el grupo so- ticamente todos los subgrupos de los grandes ensa-
metido a ablación comparado con el que recibió tera- yos con NOAC arrojan un firme beneficio y mues-
pia medicamentosa antiarrítmica (86 vs 71%; p = tran que estos fármacos son más seguros que la
0,001). Además, la carga de FA fue menor en el grupo warfarina, subrayando además su superioridad ge-
sometido a ablación comparado con el grupo que reci- neral. Esto queda avalado por importantes datos
bió fármacos (p = 0,003). Es interesante destacar que del mundo real (incluyendo aquellos de un registro
los efectos sobre la calidad de vida fueron similares en prospectivo con rivaroxabán, XANTUS) (18) , lo que
ambos grupos. Estos datos indican que el beneficio so- indica eficacia y seguridad, y concuerda con lo ob-
bre el ritmo que otorga la ablación por catéter puede servado en los ensayos clínicos aleatorizados.
aumentar con el tiempo; sin embargo, es importante Tal vez la novedad más interesante con respecto
comprender que el ensayo MANTRA-PAF fue dema- a los NOAC proviene del desarrollo de agentes que
siado pequeño como para evaluar el efecto de la revierten su acción específicamente (antídotos). En
ablación o de los fármacos antiarrítmicos sobre los un estudio fase 1 en hombres sanos, el anticuerpo
parámetros de resultados duros tales como el acci- monoclonal idarucizumab (específico para dabiga-

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trán) fue bien tolerado y no aparecieron problemas las TV. Pese a varias mejoras e innovaciones técni-
inesperados o de seguridad clínicamente relevan- cas y tecnológicas notorias tales como el uso de la in-
tes, y se asoció con la reversión inmediata completa tegración de imágenes (26) , nuevos electrodos de
y sostenida de la anticoagulación inducida por dabi- ablación (27,28) , tecnologías de sensores de contac-
gatrán (19) . Además, en un estudio fase 3 se demostró to (29) ,o mapeo de ultraalta densidad (30) , la tasa de re-
que idarucizumab era efectivo y que provocaba la cidivas de cualquiera de las TV luego de la ablación
reversión inmediata del efecto anticoagulante del por catéter en pacientes con TV y cardiopatía es-
dabigatrán en pacientes que se presentaban con tructural sigue siendo relativamente alta y consti-
sangrado grave o que requerían un procedimiento tuye un importante desafío. Tal como surge de da-
urgente (20) . Como resultado, la Administración de tos multicéntricos recientes, la imposibilidad de in-
Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos ducir una TV al terminar la ablación es probable-
aprobó el fármaco en octubre del 2015; asimismo, el mente el mejor punto final del procedimiento y esa
Comité para Productos Medicinales para uso Hu- debería ser la meta (31) . Además, cuando se logra eli-
mano de la Agencia Europea del Medicamento tam- minar los potenciales anómalos, la imposibilidad de
bién recientemente emitió un dictamen positivo, y inducir una TV también podría reflejarse en la su-
se espera que lo apruebe antes de fin de año o a prin- pervivencia (32,33) . Lo más fascinante es el informe de
cipios del 2016. Es importante destacar que idaruci- la “ablación” exitosa del síndrome de Brugada. En
zumab no es efectivo contra los inhibidores del fac- un informe reciente de Brugada y colaboradores (34)
tor Xa. Se están desarrollando diferentes antídotos los autores analizan en mayor detalle la idea de tra-
que actúan directamente, incluyendo andexanet al- tar a los pacientes con Brugada en riesgo de muerte
fa y PER977. Los primeros resultados también son súbita cardíaca con un procedimiento intervencio-
positivos con estos agentes y se prevé realizar ensa- nista de ablación. En su serie sometieron a 13 pa-
yos clínicos a mayor escala en el correr del año 2016. cientes a mapeo epicárdico y en todos ellos identifi-
Mientras que estas drogas claramente representan caron electrogramas anómalos en el ventrículo de-
un agregado importante a nuestra cartera de pro- recho. La ablación por catéter de estos potenciales
ductos, todavía quedan muchos aspectos por deter- logró normalizar el electrocardiograma (ECG) y
minarse en el uso práctico, como el tipo de pacien- abolir los cambios electrocardiográficos típicos
tes, las condiciones a revertir y el momento de preexistentes inducidos por la flecainida. Sin em-
reinstitución de la anticoagulación. Estos y otros te- bargo, pese al entusiasmo por esos resultados, no
mas están elegantemente descritos en la versión ac- queda claro si los efectos de la ablación inciden o no
tualizada del 2015 de la guía práctica de la Asocia- en la TV espontánea, la fibrilación ventricular (FV)
ción Europea del Ritmo Cardíaco (21) , luego del gran o el riesgo de muerte súbita cardíaca. En el congreso
éxito de la primera versión publicada en 2013 (22) . ESC en Londres se presentaron las nuevas guías de
¿La ablación de la FA con catéter incidirá sobre ESC para el tratamiento de las arritmias ventricu-
el riesgo de accidente cerebrovascular? Nuevos da- lares y la prevención de la muerte súbita cardía-
tos de un gran registro danés sugieren un muy bajo ca (35) . Estas guías ofrecen un resumen actualizado
riesgo de accidente cerebrovascular en los pacientes de lo más nuevo del conocimiento y de las mejores
que han sido sometidos a una ablación por caté- prácticas en este campo.
ter (23) .Sin embargo, antes de poder cambiar la prác-
tica clínica para la anticoagulación oral de los pa-
cientes sometidos a ablación por catéter, estos datos Dispositivos electrónicos cardíacos
deben validarse en un ensayo aleatorizado prospec-
tivo (24) . Marcapasos sin cables
Una de las principales tendencias en dispositivos
Arritmias ventriculares y muerte súbita cardíaca cardíacos en el año 2015 fue el gradual abandono de
La ablación por catéter de la taquicardia ventricu- los cables endovasculares. Luego de una tórpida in-
lar (TV) es uno de los campos de más rápido creci- troducción, los marcapasos monocamerales sin ca-
miento en la electrofisiología intervencionista (25) ;la bles finalmente han llegado a la práctica clínica dia-
importancia de diagnosticar y clasificar correcta- ria. Los primeros resultados de los 140 pacientes a
mente la severidad de las TV, particularmente los que se les colocó el sistema de marcapasos sin ca-
aquellas fácilmente pasibles de ablación por catéter bles MICRA de Medtronic demostraron un perfil de
(figura 1), es un desafío habitual que enfrentan los eficacia y seguridad favorables (36) . Durante una me-
cardiólogos. En los últimos 12 meses se han comuni- dia de seguimiento de 1,9 ± 1,8 meses (que cubría
cado varios estudios importantes que reflejan la im- fundamentalmente el período perioperatorio y el
portancia y la creciente utilización de la ablación de posoperatorio temprano), no se observaron eventos
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Figura 1. Morfología de un electrocardiograma con 12 derivaciones de diferentes sitios de origen en la taquicardia ventri-
cular idiopática. RVOT, tracto de salida del ventrículo derecho; RCC, cúspide de la coronaria derecha; R–L COM comisu-
ra de la cúspide de la coronaria derecha-izquierda; CC, cúspide de la coronaria izquierda; AMC, continuidad aortomitral;
TV, anillo tricuspídeo; MV, anillo mitral; APM, PAP anterior; PPM, PAP posterior; LPF, fascículo posterior izquierdo;
LAF, fascículo anterior izquierdo; GCV, vena cardíaca magna; AIV, vena interventricular anterior. Reproducido de Ta-
nawuttiwat y colaboradores, reimpreso gracias a la generosidad de Tanawuttiwat y colaboradores (25)


adversos graves no previstos; no hubo desplaza- ron estables y favorables, gracias a lo cual se estimó
mientos del dispositivo y solo se informó un derra- que las baterías puedan durar 12,6 años (rango
me pericárdico pero sin taponamiento (este caso dio 8,6-14,4) (36) .Como resultado de estos hallazgos se le
lugar a una hospitalización prolongada). Es de des- adjudicó a MICRA la marca CE en el verano del
tacar que este último episodio tuvo lugar en un pa- 2015, y se introdujo cuidadosamente el sistema en
ciente que requirió varios reposicionamientos del ciertos centros y con operadores seleccionados tras
dispositivo (18×). Sin embargo, en la mayoría de los una amplia capacitación in vivo y ex vivo. Luego de
pacientes (81%) el dispositivo se colocó correcta- estos primeros resultados positivos se logró replicar
mente sin que hubiera que reposicionarlo nunca o los resultados en un grupo de mayor tamaño (725
requiriendo solo un reposicionamiento. Durante el pacientes), 719 (99,2%) de los cuales recibieron im-
seguimiento los parámetros eléctricos (umbrales de plantes con éxito (37) . Los valores eléctricos (umbral,
estimulación, impedancia y sensores) se mantuvie- sensores e impedancia) fueron favorables en 292 de


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297 pacientes con datos apareados para seis meses. ron las muertes por arritmia durante un segui-
Hubo 28 complicaciones mayores en 25 de los 725 miento medio de 3,1 años (40) .
pacientes (4,0%, incluyendo 11 [1,9%] perforacio- Casi todos los marcapasos y desfibriladores dis-
nes cardíacas traumáticas o derrames pericárdicos ponibles actualmente ofrecen la opción técnica de
y una muerte [0,1%]). Estas cifras se compararon monitoreo a distancia (41) . Los primeros resultados
favorablemente con controles históricos de pacien- de los ensayos clínicos aleatorizados y el análisis de
tes sometidos a implantes de marcapasos por vía ve- los conjuntos de grandes bases de datos indican que
nosa. Es importante destacar que ningún dispositi- –bien aplicada– esta tecnología puede tener efectos
vo migró de su lugar (37) .Este año también se presen- beneficiosos (42) . Sin embargo, en el Congreso de
taron y publicaron los resultados del segundo siste- ESC en Londres se mostraron resultados decepcio-
ma de estimulación monocameral transcatéter, el nantes del ensayo Optilink HF: en el ensayo se dis-
Nanostim (St Jude Medical) (38) .De los primeros 526 tribuyó aleatoriamente a 1.002 pacientes con insu-
pacientes, la implantación del sistema fue exitosa ficiencia cardíaca e indicación de implante de ICD, a
en 504 (95,8%). De los 300 pacientes controlados algunos se les mantuvo la alerta a distancia de con-
durante seis meses se alcanzó el resultado primario gestión pulmonar automatizada encendida –‘on’–
de eficacia (valores eléctricos aceptables) en 90%. (n = 505) y al resto apagada –‘off’– (n = 497). Luego
De la cohorte total de 526 pacientes, aparecieron de 18 meses de seguimiento no hubo diferencias sig-
eventos adversos graves vinculados al dispositivo nificativas entre los grupos en el punto final prima-
en 6,5% de los pacientes, incluyendo taponamiento rio, que fue una combinación de muerte por todas
cardíaco en cinco (1,0%), desplazamiento del dispo- las causas y de internación por motivos cardiovas-
sitivo en seis (1,5%), y migración del dispositivo culares. El informe de seguimiento del ensayo
durante el implante debido a fijación inadecuada en CHAMPION, que valoró la eficacia de la medición
dos pacientes (0,4%). Se necesita más experiencia automáticade la presión pulmonar en pacientes con
para comparar ambos sistemas de estimulación sin insuficiencia cardíaca para guiar y optimizar el tra-
cables en poblaciones aún más grandes y en la prác- tamiento de la insuficiencia cardíaca, mostró resul-
tica clínica diaria. tados más promisorios (43) . La superioridad del gru-
Los pacientes con indicación de marcapasos mo- po de tratamiento con respecto al grupo control se
nocamerales típicos representan actualmente la po- mantuvo 13 meses más hasta el final del período de
blación con indicación primaria para marcapasos acceso aleatorizado, con una reducción significativa
sin cable; por ejemplo, FA permanente con bradi- (33%) de las internaciones relacionadas con la insu-
cardia sintomática o bloqueo auriculoventricular. ficiencia cardíaca y una disminución del 16% de las
Estudios futuros y la experiencia de la vida real per- internaciones por todas las causas. En segundo lu-
mitirán ver el comportamiento de estos dispositivos gar, los buenos resultados del grupo de tratamiento
a largo plazo (incluyendo el novedoso sistema de se mantuvieron durante un período de acceso abier-
sensor adaptado a la frecuencia), pero las primeras to de 12 meses más, durante los cuales no se observó
experiencias personales son alentadoras. Se están aumento de las hospitalizaciones. Lo más impor-
desarrollando sistemas más avanzados, como mar- tante es que las hospitalizaciones por insuficiencia
capasos bicamerales, terapia de resincronización cardíaca y las hospitalizaciones por todas las causas
cardíaca y comunicación con el desfibrilador cardio- en el que había sido el grupo control se redujeron
versor implantable subcutáneo (ICD, por su sigla en significativamente (48% y 21%, respectivamente) al
inglés). disponerse de la información de la presión de la ar-
teria pulmonar para guiar el tratamiento durante el
Desfibriladores cardioversores implantables y período de acceso abierto. Por ende, el telemonito-
teleseguimiento basado en el implante reo del dispositivo a distancia parece ser sumamen-
te promisorio para apoyar el tratamiento de la
Ya no se necesitan tests para probar el desfibrila-
insuficiencia cardíaca, y será solo cuestión de
dor cardioversor implantable en los implantes de
tiempo para que se combinen los sensores hemodi-
rutina y no complicados de ICD: en el ensayo Nor-
námicos con los marcapasos, los desfibriladores y
dic ICD se asignaron 1.077 pacientes aleatoria-
los dispositivos de resincronización.
mente para colocación de ICD por primera vez con
(n = 540) o sin (n = 537) tests para detección del
umbral de desfibrilación (39) .Laeficaciadeladesfi- Desfibriladores cardioversores implantables
brilación no difirió entre ambos grupos durante el subcutáneos
seguimiento. De similar manera, en el ensayo Desde su aprobación en 2009, la atención y la atrac-
SIMPLE, en el que se estudiaron 2.500 pacientes, ción por el sistema de ICD subcutáneo (S-ICD) han
las pruebas de desfibrilación de rutina no reduje- ido aumentando. Ciertamente, al no colocarse elec-
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Figura 2. Desfibrilador cardioversor portátil. Modelo de desfibrilador cardioversor portátil. Imágenes cortesía de IS,
reimpreso con el generoso permiso y consentimiento del paciente.


trodos por vía intravascular podría lograrse una im- en que se detecta alta frecuencia o larga duración),
portante reducción de la morbilidad (y mortalidad) es posible que la cantidad de ATP disminuya como
que responden a complicaciones de los electrodos resultado tanto de la terminación espontánea de la
utilizados con los sistemas actuales de ICD transve- TV como de las TV que se dan por debajo del límite
nosos clásicos. En 2015 se aprobó la nueva genera- de detección. Se encuentra en curso un ensayo
ción del sistema EMBLEMS-ICD, cuya principal ca- prospectivo, aleatorizado (PRAETORIAN) que
racterística es que son 20% más delgados y tienen compara los ICD transvenosos y subcutáneos (sin
una expectativa de vida 40% mayor que el sistema posibilidad de ATP) disponibles actualmente.
S-ICD anterior. Paralelamente, se están desarro-
llando nuevos algoritmos para resolver el problema Desfibrilador cardioversor portátil (Wearable
de descargas eléctricas inadecuadas (44,45) . Según Cardioverter Defibrillator)
surge de registros publicados recientemente, al ir Además, por primera vez las nuevas guías de 2015
aumentando la experiencia y el volumen se dismi- para la prevención de la muerte súbita cardíaca re-
nuiría el riesgo de complicaciones, de programación comiendan el uso de los desfibriladores cardioverso-
subóptima, y (en menor grado) de descargas indebi- res portátiles (WCD, por su sigla en inglés; figura 2).
das (46) . Además, los mismos registros demostraron Con una recomendación clase IIa (NE C), se consi-
una alta eficacia para la terminación de la TV y FV; deraría el WCD durante un período de tiempo limi-
90,1% de los eventos (100/111) terminaron con una tado para pacientes con reducción de la fracción de
descarga y 98,5% (109/111) fueron interrumpidos eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) que están
con los cinco choques disponibles (47) . Como resulta- en riesgo de muerte súbita cardíaca, pero que ac-
do de estos datos favorables, por primera vez se ha tualmente no pueden recibir un ICD, incluyendo
incorporado el uso de S-ICD en las guías para la pre- pacientes a los que se les ha retirado el sistema por
vención de la muerte súbita cardíaca como una indi- infección, pacientes con miocarditis activa, y pa-
cación IIa (nivel de evidencia [NE] C) como alterna- cientes con arritmias en la fase temprana posinfar-
tiva al ICD estándar en pacientes que no tienen in- to de miocardio (35) . Al no haber ensayos clínicos
dicación para estimulación por bradicardia, resin- aleatorizados, esta recomendación se basó funda-
cronización cardíaca o ATP (35) . Además, se puede mentalmente en grandes registros, tales como uno
considerar el S-ICD (IIb, NE C) en pacientes con di- prospectivo publicado recientemente de pacientes
fícil acceso venoso, luego de remoción de ICD trans- que usaban un desfibrilador portátil (WEARIT-II).
venosos debido a infecciones o en pacientes jóvenes En este estudio se siguió a 2.000 pacientes con WCD
con indicación prolongada de terapia ICD (35) . Cier- cuya mediana de uso fue 90 días (48) . En este registro
tamente la falta de una posibilidad de administrar se observaron en total 120 taquiarritmias ventricu-
ATP o estimulación por bradicardia sigue siendo la lares sostenidas (TV/FV) en 41 pacientes. De estos
principal desventaja de los dispositivos S-ICD ac- pacientes, en 54% las descargas del WCD fueron
tuales. La combinación de S-ICD con marcapasos apropiadas, mientras que solo en 10 pacientes
sin cables sería claramente una de las soluciones (0,5%) fueron inapropiadas.
más obvias para este problema. Sin embargo, si se Es importante destacar que al final del período
aplica programación basada en la evidencia (zonas de tiempo en que cada individuo llevó puesto el
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WCD, se implantó solo un ICD en 840 pacientes 5. Kaitani K, Inoue K, Kobori A, Nakazawa Y,
(42%), siendo la mejora de la FEVI la causa más fre- Ozawa T, Kurotobi T, et al; EAST-AF Trial
cuente, por lo que se decidió no implantar el ICD. Investigators. Efficacy of antiarrhythmic drugs
Dado el posible ahorro de costos de implantación de short-term use after catheter ablation for atrial fibri-
llation (EASTAF) trial. Eur Heart J 2016;37:610-8.
un ICD de novo, así como los (posibles) costos de se-
guimiento asociados y los costos de las complicacio- 6. Darkner S, Chen X, Hansen J, Pehrson S,
nes, esta estrategia puede también resultar conve- Johannessen A, Nielsen JB, et al. Recurrence of
niente desde el punto de vista de los costos, aunque arrhythmia following short-term oral amiodarone af-
aún faltan análisis completos en ese sentido. ter catheter ablation for atrial fibrillation: a dou-
ble-blind, randomized, placebo-controlled study
(AMIO-CAT trial). Eur Heart J 2014;35:3356–64.

Reflexiones finales 7. Cosedis Nielsen J, Johannessen A, Raatikai-
En el año 2015 aparecieron muchos estudios intere- nen P, Hindricks G, Walfridsson H, Kongstad
santes en el campo de la electrofisiología invasiva y O, et al. Radiofrequency ablation as initial therapy
in paroxysmal atrial fibrillation. N Engl J Med
los dispositivos cardíacos, la mayoría de los cuales
2012;367:1587–95.
pueden tener (o ya tienen) importantes implican-
cias para la práctica clínica diaria. Será crucial dis- 8. Aliot E, Brandes A, Eckardt L, Elvan A, Gulizia
poner de una confirmación y ampliación de estos M, Heidbuchel H, et al. The EAST study: redefi-
datos con experiencias del mundo real para sustan- ning the role of rhythm control therapy in atrial fibri-
llation: EAST, the early treatment of atrial fibrilla-
ciar su eficacia y seguridad en ese “mundo real”. Es
tion for stroke prevention trial. Eur Heart J
imposible cubrir todas las novedades importantes
2015;36:255–6.
en una revisión muy concisa, por lo que hubo que
omitir varios métodos y tecnologías, como los resul- 9. Moreno J, Zamorano JL. The CABANA trial. Eur
tados primarios sobre el uso de la estimulación en Heart J 2014;35:1908–9.
múltiples sitios y la comparación entre la ablación 10. Benharash P, Buch E, Frank P, Share M, Tung
punto por punto y la ablación en un único punto. Si R, Shivkumar K, et al. Quantitative analysis of lo-
se mantienen el ritmo y la calidad de las calized sources identified by focal impulse and rotor
innovaciones, no hay duda que el año 2016 será modulation mapping in atrial fibrillation. Circ
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459

El año 2015 en cardiología: arritmias y tratamiento con dispositivos Revista Uruguaya de Cardiología
Jan Steffel, Pierre Jais, Gerhard Hindricks Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016




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460

Artículo seleccionado
Rev Urug Cardiol 2016; 31: 461-473



Muhammad
Almanac 2015: investigación sobre fibrilación auricular en HeartJawad-Ul-Qamar, Paulus Kirchhof
1,2
Almanac 2015: las Revistas de las Sociedades Nacionales Europeas
presentan investigaciones seleccionadas que han determinado recientes
avances en la cardiología clínica
Almanac 2015: Investigación sobre


fibrilación auricular en Heart


1,2
Muhammad Jawad-Ul-Qamar , Paulus Kirchhof 1,2,3,4,5
Este artículo fue publicado en Heart 2016;102:573-580.
doi:10.1136/heartjnl-2015-307809, y es reproducido y traducido con
autorización. Se aplican restricciones de derechos de autor.

Resumen
La fibrilación auricular sigue generando interés en la comunidad cardiovascular y en Heart. Más de 60 trabajos origina-
les de investigación y revisiones fueron publicados en Heart en 2014-2015 abarcando diferentes aspectos de la fibrilación
auricular, desde las condiciones asociadas y los factores precipitantes hasta nuevos enfoques del tratamiento. Aquí se
presenta una reseña general de los artículos sobre fibrilación auricular publicados en Heart en 2014-2015, destacando lo
nuevo, los conceptos que van surgiendo y los enfoques de tratamiento novedosos.





Introducción Factores de riesgo para el desarrollo y
Los años 2014 y 2015 han sido muy activos en la in- progresión de la fibrilación auricular
vestigación de la fibrilación auricular (FA), y los
aportes de Heart en este tema han sido muy impor-
tantes. Los artículos reflejan la naturaleza diversa ECG basal, frecuencia cardíaca y edad
de los problemas que aquejan a los pacientes con FA
Un registro estadounidense (ORBIT - AF Outcomes
y sus médicos, que van desde factores que permiten
Registry for Better Informed Treatment of Atrial
estimar el riego de complicaciones cardiovasculares
Fibrillation) analizó a más de 6.000 pacientes, in-
y nuevas hipótesis sobre la relación de la FA con bio-
vestigando el riesgo que la FA pasara de ser paroxís-
marcadores, hasta perspectivas sobre la mejor ma-
(1)
tica a persistente y luego a permanente . Se encon-
nera de enfocar la anticoagulación, control de la fre-
tró que un aumento de la edad en diez años (OR
cuencia y tratamiento de control del ritmo. En el
1,16) y la presencia de FA en el electrocardiograma
presente artículo resumimos algunos de los hallaz-
(ECG) basal (OR 2,30) eran fuertes predictores de
gos más interesantes sobre FA comunicados en
progresión de la FA. Entretanto, una disminución
Heart en los años 2014 y 2015.
de la frecuencia cardíaca a menos de 80 (OR 0,84)
surgió como un elemento de protección contra la
progresión de la FA.
1. Instituto de Ciencias Cardiovasculares, Universidad de Birmingham, Birmingham, Reino Unido.
2. SWBH NHS Trust, Birmingham, Reino Unido.
3. UHB NHS Trust, Birmingham, Reino Unido.
4. Atrial Fibrillation NETwork (AFNET), Munster, Alemania.
5. Departamento de Medicina Cardiovascular, Hospital de la Universidad de Munster, Munster, Alemania.
Correspondencia: Professor Paulus Kirchhof, Institute of Cardiovascular Sciences, Institute for Biomedical Research,
1st floor, Room no. 136, Vincent Drive, Birmingham B15 27, UK; correo electrónico: [email protected] PKir-
[email protected]
Recibido el 1° de octubre de 2015; revisado el 26 de noviembre 2015; aceptado el 26 de noviembre de 2015; publicado en lí-
nea por primera vez el 20 de enero de 2016.

461

Almanac 2015: investigación sobre fibrilación auricular en Heart Revista Uruguaya de Cardiología
Muhammad Jawad-Ul-Qamar, 1,2 Paulus Kirchhof Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016





























(2)
Figura 1. Gráfico: fibrilación auricular con ivabradina . RR: riesgo relativo.
Disfunción diastólica
Los resultados del subanálisis del estudio Tromsø
en Noruega mostraron que el tamaño auricular se-
veramente aumentado como marcador de disfun-
ción diastólica solo constituía un marcador ecocar-
diográfico asociado con el riesgo de presentar FA
(HR 4,2) . Ese hallazgo fue independiente de otros
(3)
índices de Doppler de disfunción diastólica de la vál-
vula mitral. El tamaño de la aurícula izquierda (AI)
aumenta al incrementarse la disfunción diastólica
como consecuencia de cambios prolongados de la
dinámica de flujo del corazón izquierdo.

Hemodiálisis
Un análisis “generador de hipótesis” de una cohor-
te de pacientes en diálisis con implante de marcapa-
sos o desfibrilador sugirió que el procedimiento de
Figura 2. Aparición de episodios de fibrilación auricular en hemodiálisis de por sí podría desencadenar FA .La
(4)
relación con el inicio de hemodiálisis (4) .
aparición de episodios de eventos auriculares de al-
ta frecuencia (AHRE, por su sigla en inglés) cerca-
nos al momento de la diálisis puede considerarse co-
Ivabradina mo una medida sustituta de FA. Se considera que la
asociación entre un mayor volumen extraído y una
Un importante metaanálisis identificó un riesgo pe-
menor concentración de potasio dializado son un
queño (riesgo relativo [RR] 1,15) pero relevante de
desencadenante de FA. Comparativamente los pa-
desarrollar FA en pacientes tratados con ivabradi-
cientes sometidos a diálisis peritoneal tienen menos
(2)
na . Este efecto se observa incidentalmente en el
episodios de FA. Estos hallazgos concuerdan con lo
mismo grupo de pacientes (frecuencia cardíaca ba-
hallado en otros estudios, en los que se incluyen
sal >70) que se benefician más de la ivabradina por
edad, sexo, enfermedad arterial coronaria y dimen-
su disminución de las internaciones. Este RR de de-
siones auriculares como riesgos adicionales de
sarrollar FA podría atribuirse a cambios en la co-
presentar FA en pacientes sometidos a hemodiálisis
rriente If inducidos por ivabradina, una modifica-
(figura 2) (5,6) .
ción del potencial de membrana de reposo auricu-
lar, o a posibles efectos pro arrítmicos de la bradi-
cardia. Se necesitaría contar con estudios mecani- Ejercicio
cistas para identificar los mecanismos de inducción Varios trabajos han valorado el impacto del ejercicio
de la FA provocada por ivabradina (figura 1). físico sobre el riesgo de presentar AF (7,8) . Un intere-
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Revista Uruguaya de Cardiología Almanac 2015: investigación sobre fibrilación auricular en Heart
Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016 Muhammad Jawad-Ul-Qamar, 1,2 Paulus Kirchhof




sante estudio sueco que registró más de 44.000 contenido de partículas en suspensión de menos de
hombres adultos sanos demostró una relación en 2,5 m de diámetro se acompañó de un aumento de
(9)
forma de U entre el ejercicio y el riesgo de FA . Los la mortalidad secundaria a FA, arritmia y embolia
autores encontraron que un ejercicio de moderado a pulmonar.
intenso en momentos de ocio, andar en bicicleta o Un estudio observacional para determinar el
caminar durante más de 60 minutos en un día se riesgo de presentar aleteo y FA en pacientes ingre-
acompañaba de un RR de 1,17 y 1,04 de desarrollar sados con pericarditis mostró una tasa de incidencia
FA más adelante en la vida. Es interesante destacar de 4,3%, y más de 90% presentaban un episodio de
que esta tendencia se revierte al avanzar la edad, FA en las primeras 24 horas (16) . Todos ellos revirtie-
con una reducción del RR pese a niveles similares de ron al ritmo sinusal. Sin embargo, en los pacientes
ejercicio. Se observan tendencias favorables simila- que presentaron FA al inicio hubo una tasa de recu-
res del ejercicio para las mujeres de edad mediana y rrencia de 35% a los tres meses. Los autores plan-
avanzada (10) . tearon anticoagular a los pacientes de alto riesgo.
Es un hecho bien establecido que la capacidad de No se demostró un aumento del riesgo de tapona-
ejercicio se reduce en la FA, con o sin la presencia de miento pericárdico con la terapia anticoagulante.
deterioro de la función sistólica del ventrículo iz-
quierdo (11,12) . Se sugiere que la FA paroxística
(FAP) podría agregarse al interjuego entre el ejerci- Biomarcadores en fibrilación auricular
cio y las patologías heredadas tales como la miocar- En los últimos tiempos los biomarcadores han gene-
diopatía hipertrófica (13) . Los pacientes con FAP tie- rado mucho interés para la predicción, el diagnóstico
nen una tolerancia sustancialmente menor al ejer- y la estratificación de riesgo pronóstico de FA (17-20) .
cicio, aun manteniéndose en ritmo sinusal (RS) du-
rante las pruebas de ejercicio. Luego de ajustar para Niveles de troponina I, péptidos natriuréticos y
edad, sexo e índice de masa corporal, la FAP siguió noradrenalina
teniendo un RR independiente de 4,65 para reduc-
Un subestudio del RE-LY (Randomized Evaluation
ción de la tolerancia al ejercicio.
of Longterm anticoagulant TherapY) sobre el valor
pronóstico y la estratificación de riesgo de biomarca-
Ausencia de beneficios por el cierre de una doresen laFAhaseñaladoun uso interesantedebio-
comunicación interauricular marcadores cardíacos (21) .El estudio indica que los ni-
Un estudio danés sobre pacientes adultos con diag- veles seriados elevados de troponina I cardíaca
nóstico de comunicación interauricular (CIA) (cTnI) y el propéptido natriurético cerebral N termi-
muestra que el cierre de la CIA aumenta el riesgo de nal (NT-proBNP) están asociados con una mayor in-
nueva FA (HR 8,4) comparado con una cohorte apa- cidencia de accidentes cerebrovasculares, embolia
reada para edad y sexo con una incidencia acumula- sistémica (HR 4,54) y muerte vascular (HR 8,62).
da a los 10 años de 11% (14) . El riesgo de accidente ce- Otros encontraron ya antes una similar asociación
rebrovascular fue más alto en los pacientes con CIA entre estos biomarcadores y el pronóstico de FA (22-25) .
con o sin cierre de la misma (HR 2 y 2,6 respectiva- Un estudio japonés mostró niveles más elevados de
mente), sugiriendo que el cierre de la CIA no evita la péptido natriurético auricular, péptido natriurético
FA. Esta observación sugiere que hay otros factores cerebral y noradrenalina (NA) en la FA persistente
aparte de la función hemodinámica alterada que de- comparado con la FAP (26) . Únicamente los niveles
terminan la aparición de FA en pacientes con CIA. elevados de NA mostraron una asociación con el sín-
Alternativamente, un cierre de la CIA más tempra- drome del disfunción sinusal (figura 3).
no quizá sea necesario para prevenir esta arritmia.
Enzimas hepáticas
Otras asociaciones con fibrilación auricular En un gran estudio de cohorte comunitario prospec-
generadoras de hipótesis tivo de más de 15.000 sujetos se encontró que un au-
En 2014 se publicó un análisis de la base de datos mento de los niveles circulantes de enzimas hepáti-
del Proyecto de Auditoría Nacional de Isquemia cas tiene una asociación moderadamente fuerte con
Miocárdica que cubre todos los procedimientos de un aumento de la incidencia de FA (27) .La asociación
intervención coronaria percutánea (ICP) en Ingla- fue lineal y más fuerte para la gama glutamil trans-
terra y Gales para ver los efectos a corto plazo de la ferasa (GGT), viéndose que la duplicación de los ni-
contaminación aérea sobre los eventos cardiovascu- veles de GGT llevaban a un aumento de 20% del
lares en esos dos países (15) . Este estudio mostró un riesgo de FA luego de ajustar por factores de confu-
aumento del riesgo de ingresos hospitalarios debido sión. La asociación de la incidencia de FA y la aspar-
a FA y arritmias con altos niveles de NO2. Un alto tamo amino transferasa (AST) y en menor grado la
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Almanac 2015: investigación sobre fibrilación auricular en Heart Revista Uruguaya de Cardiología
Muhammad Jawad-Ul-Qamar, 1,2 Paulus Kirchhof Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016
















































Figura3. Variables evaluables del estudio en relación con los niveles combinados de los biomarcadores cardíacos y la pun-
tuación CHADS . Accidente cerebrovascular o embolia sistémica (A), muerte vascular (B), y resultados tromboembóli-
2
cos compuestos que consisten en accidente cerebrovascular isquémico, embolia sistémica, infarto miocárdico, embolia
pulmonar y muerte vascular(C) (21) . cTnI: troponina cardíaca. NT-pro BNP: N propéptido natriuretico cerebral N termi-
nal. CHADS puntuación de accidente cerebro vascular (basado en un punto cada uno para insuficiencia cardíaca Con-
2:
gestiva, Hipertensión, Edad (Age) mayor a 75, Diabetes mellitus y dos puntos por antecedentes de accidente cerebrovas-
cular o AIT).
alanino amino transferasa (ALT) mostraron una cardioprotectores. Se necesita más trabajo en este
curva en U, con una incidencia máxima en los dos terreno para identificar una clara asociación con
extremos. Esto se puede explicar por insuficiencia este nuevo biomarcador.
cardíaca derecha, la que provoca congestión hepáti-
ca o enfermedad de hígado graso no alcohólica que
aumenta el riesgo cardiovascular debido a su efecto
Epidemiología y factores de riesgo
sobre el metabolismo de la glucosa y los lípidos (28-30) .
En un subanálisis del estudio de Framingham (31) se
Aumento de la incidencia de fibrilación
publicó también una correlación entre las alteracio-
auricular en el Reino Unido
nes de las pruebas de funcionalidad hepática y el
riesgo de enfermedad cardiovascular. Un gran estudio de cohorte poblacional analizó los
registros de altas de 2,2 millones de individuos de 45
años y mayores, del Datalink de Investigación de
Adiponectina Práctica Clínica del Reino Unido (33) . Encontraron
Se observó una asociación entre la elevación de los más de 91.000 casos incidentes de FA. La incidencia
niveles circulantes de adiponectina y el riesgo de de FA ha aumentado de 5,9/1.000 personas-años en
presentar FA en función del aumento de la edad (32) . 2001 a 6,9/1.000 personas-años en 2013. La inciden-
Esto se contrapone a la creencia contemporánea de cia general en términos de 1.000 personas-años au-
que los niveles elevados de adiponectina resultan menta con la edad (25,1 para pacientes entre 80 y 89
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Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016 Muhammad Jawad-Ul-Qamar, 1,2 Paulus Kirchhof




años), es más alto para caucásicos (8,1) comparado rúrgico de válvula aórtica o implante transcatéter
con asiáticos (5,4) y afroamericanos (4,6). de válvula aórtica (43) . En general el grupo que reci-
bió tratamiento médico tuvo peor pronóstico, con
Valor predictivo de las puntuaciones CHADS 2 y una mortalidad por todas las causas de 81% a 3,9
CHA 2DS2Vasc para eventos cardiovasculares en años de seguimiento. Un estudio mostró a la FA co-
pacientes sin fibrilación auricular mo un determinante de estado de bajo flujo en la EA
Las puntuaciones CHADS2 y CHA2DS2Vasc han si- severa (OR 4,17) (44) . En otro estudio los pacientes
do validadas para predecir el riesgo de accidente ce- con EA severa de bajo gradiente, la FA también se
rebrovascular en pacientes con FA (34,35) . En un estu- asoció con mal pronóstico y un aumento de la mor-
dio se utilizaron estas puntuaciones para evaluar el talidad (45) . Estas observaciones destacan la impor-
riesgo de nuevo accidente cerebrovascular/acciden- tancia de diagnosticar FA en pacientes con EA.
te isquémico transitorio (AIT) en ausencia de FA en
pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) (36) . Prevalencia general de fibrilación auricular en
Ambas puntuaciones mostraron una razonable aso- pacientes internados
ciación entre el riesgo anual predicho de accidente Una interesante encuesta transversal realizada en
cerebrovascular/AIT con una incidencia anual ab- un único día en un hospital belga de atención tercia-
soluta de 1% con CHADS2 3 y CHA2DS2Vasc 4. ria identificó una prevalencia total de FA de
Esto concuerda con los resultados de otro estudio 16,8% (46) . La presencia de FA se acompañó de mayor
realizado por Poci y colaboradores (37) , que encontra- edad, hipertensión arterial y cardiopatía valvular.
ron asociación de CHADSS con mortalidad y acci- Es interesante destacar que solo el 51% estaba sien-
dente cerebrovascular. Otros autores han demos- do correctamente tratado con anticoagulaciónoral.
trado asociación de estas puntuaciones con mortali-
dad tras accidente cerebrovascular, riesgo de pre- Pronóstico de fibrilación auricular silente luego
sentar nueva FA y riesgo de accidente cerebrovas- de infarto de miocardio
cular o muerte después de cirugía de revasculariza- Un estudio observacional realizado por Stamboul y
ción coronaria (38-40) . colaboradores muestra un peor pronóstico al año,
con un aumento de los ingresos hospitalarios y em-
Fibrilación auricular e insuficiencia cardíaca peoramiento de la insuficiencia cardíaca en los pa-
La FA y la insuficiencia cardíaca a menudo son “ma- cientes en los que se halló FA silente dentro de los
las compañeras” y cada condición puede empeorar a primeros dos días del ingreso por infarto agudo de
la otra. Un estudio en Tanzania mostró que se atri- miocardio (IAM) (47) . Previamente se ha sugerido
buía a la FA al menos el 16% de los casos de insufi- que la FA silente era tres veces más frecuente que la
ciencia cardíaca clínica que se presentaban en el FA sintomática luego de IMA (48) . Esto destaca la im-
hospital de cuidados terciario (41) . Este es un hallaz- portancia de un monitoreo continuo de ECG en
go interesante si se compara con el estudio EPOCH todos los pacientes con IAM para detectar FA.
(Epidemiology, Practice, Outcomes, and Costs of
Heart Failure) realizado en Estados Unidos en 2004
que comparó las características epidemiológicas de Tamizaje para la fibrilación auricular
los pacientes hospitalizados con insuficiencia car- silente
díaca y la asociación de diversas comorbilidades con El diagnóstico temprano de FA es altamente desea-
diferentes etnias, que mostraron una prevalencia ble, ya que permite iniciar el tratamiento antes de la
de FA de 19,7% en afroamericanos con insuficiencia primera complicación (49) . Un artículo de revisión
cardíaca, comparado con 38,3% en pacientes caucá- arroja luz sobre técnicas emergentes para el tamiza-
sicos con insuficiencia cardíaca (42) . El informe je de la FA (50) . Los monitores electrocardiográficos
ilustra el impacto global de la FA y de la insuficien- manejados por los propios pacientes osensores con te-
cia cardíaca. léfonos celulares inteligentes pueden ser herramien-
tas adecuadas para la detección de FA (51-54) .Enalgu-
Fibrilación auricular como predictor de nos pacientes seleccionados el tamizaje a largo plazo
mortalidad aumentada en la estenosis aórtica con registrador de eventos implantable permite de-
de bajo gradiente tectar más episodios de FA (55) . Queda mucho por com-
La FA resultó ser un predictor independiente de prender sobre la necesidad de programas de tamizaje
mortalidad (HR 1,74) en pacientes con estenosis deFA,suóptimodiseñoyelmejorusodeltratamiento
aórtica (EA) en un gran estudio observacional en un (fundamentalmente de la anticoagulación oral). Hay
único centro, que registró pacientes con EA severa estudios en curso que evalúan cuándo iniciar la anti-
que recibieron tratamiento médico, reemplazo qui- coagulación en pacientes con episodios de alta fre-
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Almanac 2015: investigación sobre fibrilación auricular en Heart Revista Uruguaya de Cardiología
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Figura 4. Cambios en la función de la aurícula izquierda tras ablación con catéter. El grupo RS muestra una mejora en la
función de reservorio de la aurícula izquierda. AF: fibrilación auricular; LA: aurícula izquierda; NS: no significativo.

















Figura 5. Pacientes con fibrilación auricular considerados como no adecuados para anticoagulación oral T2 (A) y T2* (B)
imagen a 1,5 T que demuestra la confluencia de hiperintensidades de sustancia blanca y microsangrados cerebrales en
un paciente con fibrilación auricular con imágenes (C/D) de accidente isquémico transitorio reciente en 3,0 T, demos-
trando una hemorragia lobar aguda y múltiples microsangrados cerebrales en un paciente con fibrilación auricular con
sospecha de angiopatía amiloide cerebral (59) .

cuencia auricular (por ejemplo, ARTESiA o NOAH- mento del riesgo de tromboembolismo sistémico y
AFNET 6) y los programas de tamizaje en la comuni- accidente cerebrovascular. En la resonancia nu-
dad tales como STROKESTOP (56,57) seguramente clear magnética (RNM) cardíaca (CMRI) los pará-
brindarán más información en el futuro. metros favorables se acompañaron de una disminu-
ción del riesgo de accidente cerebrovascular (OR
0,2). Además, la función de conducción de la AI
medida por CMRI fue una importante medida de
Imagenología en fibrilación auricular
éxito luego de ablación por catéter (figura 4).

Factores pronósticos basados en parámetros
imagenológicos RNM cerebral para adaptar la anticoagulación
Un artículo de revisión destaca varias característi- Otro artículo de revisión analizó el valor de la
cas pronósticas adversas en la imagenología para la imagenología cerebral con RNM para adaptar la
FA (58) . En la ecocardiografía bidimensional conven- terapia anticoagulante (59) .Seencontróque es fre-
cional la dilatación de la AI y la función sistólica del cuente observar infartos cerebrales silentes en
ventrículo izquierdo demostraron estar asociadas pacientes con FA (60,61) , dependiendo de la edad del
con un aumento del riesgo de accidente cerebrovas- paciente y del tipo de FA. La presencia de micro-
cular, insuficiencia cardíaca y mortalidad por todas sangrados cerebrales (MSC), que se hallan fre-
las causas. La estenosis mitral y la miocardiopatía cuentemente en pacientes con FA sin anteceden-
hipertrófica (MCH) también aumentan fuertemen- tes de accidente cerebrovascular, deben ser consi-
te el riesgo de accidente cerebrovascular en FA. En derados como un riesgo de sangrado intracranea-
la ecocardiografía transesofágica (ETE), el contras- no en caso de anticoagular al paciente. Sin embar-
te espontáneo, los trombos en la AI y las placas com- go, se necesitan estudios de gran tamaño para
plejas en la válvula aórtica (VA) predicen un au- confirmar esta observación. El número y la ubica-
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ción de los MSC se ven afectados por las puntua- con riesgo moderado de accidente cerebrovascular y
ciones de CHADS2 yCHA2DS2Vasc. Esto es funda- características imagenológicas “favorables” en la
mentalmente debido al efecto de los factores de ETE, y sugirió que algunos pacientes pueden mar-
riesgo vascular (figura 5) (62) . char bien sin anticoagulación (70) . Encontraron que
en ausencia de trombos en la AI en la ETE, la aspiri-
Mapeo de potenciales en superficie corporal e na no fue inferior a AVK para la mortalidad por to-
imagenología ECG en la fibrilación auricular das las causas, accidente cerebrovascular, síndrome
También se destacó el uso de imagenología ECG, coronario agudo y sangrado mayor. Es interesante
una modalidad imagenológica novedosa de la fibri- destacar que no se incluyeron los AIT como punto
lación en la que se utiliza ECG de superficie combi- final primario, y en el grupo de aspirina hubo siete
nado con TC/RNM cardíaca para evaluar la anato- pacientes que presentaron AIT. Esto destaca las di-
mía auricular y la complejidad de la FA (63) . Más re- ficultades cuando se considera una terapia de anti-
cientemente, el mapeo de potenciales de superficie coagulación individualizada en pacientes con riesgo
corporal ha demostrado identificar fuentes de alta de bajo a moderado de presentar accidente cerebro-
frecuencia en las aurículas sin una modalidad ima- vascular. Los resultados de este estudio piloto
genológica que se midiera previamente con métodos necesitan validación para un ensayo a mayor escala.
cruentos (64) . Tal vez esto permita seleccionar mejor
a los pacientes previo al procedimiento de ablación Anticoagulación en el flutter auricular
de la FA basado en una mejor predicción de la res- Un artículo de revisión publicado en 2015, que con-
puesta a esta terapia. sideró 52 artículos publicados, indicó que el flutter
auricular entraña un mayor riesgo de complicacio-
nes tromboembólicas (71) . Las imágenes en el aleteo
Anticoagulación para prevención del auricular también revelan alta prevalencia de con-
accidente cerebrovascular traste espontáneo y trombos en la orejuela de la au-
rícula izquierda (OAI). Pese a las limitaciones debi-
¿Qué terapia antitrombótica utilizar: NOAC, das a los pocos datos publicados, este análisis subra-
antagonistas de la vitamina K, terapia ya la práctica actual de ofrecer anticoagulación a los
combinada? pacientes con flutter auricular.
Un gran metaanálisis de una red de 20 estudios que
combinaban más de 78.000 pacientes demostró que
Ablación de fibrilación auricular
los nuevos anticoagulantes orales (NOAC, por su si-
gla en inglés) daban mejores resultados en la reduc-
ción del riesgo de accidente cerebrovascular o de Ablación quirúrgica
embolismo venoso. Otro metaanálisis con más de Se ha publicado un metaanálisis que resume la in-
100.000 pacientes mostró una reducción de las pro- formación disponible sobre la ablación quirúrgica
babilidades de riesgo de 47% y 64% de sangrado fa- para FA (72) . Este metaanálisis amplio y primero de
tal con NOAC comparado con antagonistas de la vi- su tipo sugiere que la ablación quirúrgica de la AI es
tamina K (AVK) y heparina de bajo peso molecular un método seguro y eficaz de mantener el ritmo si-
(HBPM) (66) . nusal durante más de un año en pacientes con FA y
Está bien establecido que la terapia antiplaque- sometidos a cirugía cardíaca concomitante compa-
taria combinada y la anticoagulación aumentan el rado con la cirugía cardíaca sola.
riesgo de sangrado y que dicha “triple terapia” de-
bería confinarse a períodos breves de tiempo en pa- NOAC o warfarina en la ablación por catéter
cientes seleccionados con SCA o ICP reciente (67,68) . Un metaanálisis de 14 conjuntos de datos observa-
Un análisis de un gran conjunto de datos europeos cionales comparó dabigatrán y warfarina en cuanto
identificó un error común en la terapia antitrombó- a los riesgos de eventos tromboembólicos y sangra-
tica en pacientes con FA, es decir, la continuación dos mayores (73) . No hubo una diferencia significati-
de la terapia con aspirina en pacientes con enferme- va entre los grupos para ninguna de las dos varia-
dad vascular estable (69) . Mucho más de la mitad de bles evaluables. Sin embargo, se observó una dife-
los pacientes sometidos a terapia de combinación rencia numérica de más eventos tromboembólicos
con aspirina y anticoagulación oral no tenían en el grupo de dabigatrán comparado con warfarina
indicación de terapia de combinación, poniéndolos (0,55% para dabigatrán contra 0,17% para
en un riesgo innecesario de sangrado. warfarina, RR 1,78, IC 95% 0,66 a 4,80, p=0,26).
El ensayo TIARA comparó la aspirina y anticoa- Otro metaanálisis de estudios observacionales
gulación en una cohorte de 238 pacientes con FA también mostró una tendencia no significativa pero
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Figura 7. Tendencias temporales de imagenología utiliza-
das antes de la ablación (CT: tomografía computada; MRI:
resonancia magnética nuclear; TEE: ecocardiografía
Figura6.VFG estimado en pacientes con y sin recurrencias transesofágica) y durante la ablación (79) (ICE: ecocardio-
a nivel basal y en el seguimiento. FA: fibrilación auricular. grafía intracardíaca).


superior de peores resultados neurológicos con da- sometidos a ablación de la FA por catéter (79) .Encon-
bigatrán comparado con warfarina (74) . No se encon- traron que el uso de TC/MR cardíaca previo al pro-
tró diferencia significativa entre dabigatrán y war- cedimiento se acompañó de un menor riesgo de
farina en otros metaanálisis (75) . Se necesitan ensa- AIT/accidente cerebrovascular a los seis meses
yos controlados de esquemas de anticoagulación (0,4% vs 0,9%, HR ajustado 0,46). El uso de ECI re-
ininterrumpidos en pacientes sometidos a ablación sultó asociarse con un mayor riesgo de sangrado
de FA. (1,1% vs 0,7%, HR ajustado 1,76), pero también con
una menor incidencia de repetición de la ablación
Cambios en la función renal asociados con la (5,7% vs 8,5%, HR ajustado 0,68). Es interesante
recurrencia de arritmia destacar que no se halló que ETE afectara los resul-
Un estudio alemán con una cohorte de 783 pacien- tados del procedimiento. Otros estudios (80,81) confir-
tes encontró una asociación entre la recurrencia de maron la utilidad de la TC cardíaca y RNM para
la FA y un empeoramiento de la función renal identificar trombos en la AI en pacientes sometidos
(VFG) (76) . Se encontró que los pacientes con recu- a ablación, además de su beneficio para evaluar la
rrencia tenían peor VFG a nivel basal y en el segui- anatomía cardíaca, el tamaño y ubicación de la vena
miento. Cuanto más altos los puntajes de CHADS2 y pulmonar (82-84) y las probabilidades de resultados
CHA2DS2Vasc, peores eran las funciones renales. exitosos (figura 7) (85) .
Finalmente, aquellos pacientes que tenían una de- Descargas inapropiadas vinculadas con la fibri-
clinación de su VFG tenían mayores recurrencias lación auricular en pacientes con CDI
de FA. Este efecto fue independiente del tipo de Se sabe que el monitoreo prolongado del ECG
ACO utilizado. Se sabe que la FA disminuye la fun- con marcapasos o CRT-D tienen mayores tasas de
ción renal (77) . Esto podría ser debido al fenómeno detección de episodios de alta frecuencia auricular
embólico o a los mecanismos hemodinámicos vincu- (EAFA) (86,87) , especialmente aquellos que monito-
lados con la FA. La ablación y restauración del rit- rean al paciente en el hogar y que disminuyen el
mo sinusal generalmente mejoran la función re- tiempo para detectar EAFA (88) . La mayoría, pero no
nal (78) . Sin embargo, un deterioro de la función re- todos estos episodios, reflejan FA paroxísticas a me-
nal puede contribuir a la recurrencia de FA. nudo no diagnosticadas (silentes). En un estudio de
Claramente se necesitan otros estudios para validar 1.404 pacientes, se encontró que en un cuarto de los
esta novedosa observación (figura 6). pacientes que recibieron CRT-D se detecta FA de
más de 10 minutos de duración (89) . En términos ge-
La imagenología periprocedimiento en la nerales, tres cuartos de todas las detecciones ina-
ablación por catéter propiadas de arritmia fueron debidas a FA, habien-
Un estudio observacional halló una asociación en- do 60 pacientes (4% del total) que recibieron descar-
tre la imagenología cardíaca periprocedimiento, tal gas inapropiadas debido a FA (2,69 pacientes/100
como ETE, ecocardiografía intracardíaca (ECI), TC pacientes-años). La reprogramación de los criterios
cardíaca y RNM, y mejores resultados en pacientes de descarga podría haber evitado muchas de estas

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cular (vinculados con FA) (89) .
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descargas inapropiadas. Otro estudio francés de in-
ment in dialysis patients. Intl Cardiol 2006;106:
forme de casos también explica el uso del monitoreo
47-51.
en domicilio para evitar las descargas inapropiadas
vinculadas a FA (figura 8) (90) . 7. Elosua R, Arguer A, Mont L, et al. Sport practice
En resumen, la FA sigue siendo uno de los prin- and the risk of lone atrial fibrillation: a case-control
cipales temas de la investigación publicada en study. Intl Cardiol 2006;108:332-7.
Heart. Si bien es verdad que hemos aprendido mu- 8. Mont L, Tamborero D, Elosua R, et al. Physical
cho, todavía queda mucho por aprender y estudiar activity, height, and left atrial size are independent
para mejorar los resultados de los pacientes con FA risk factors for lone atrial fibrillation in middle-aged
en el futuro. healthy individuals. Europace 2008;10:15-20.

9. Drca N, Wolk A, Jensen-Urstad M, et al. Atrial fi-
Autores. Ambos autores prepararon y revisaron el brillation is associated with different levels of physi-
texto y buscaron documentos relevantes en Heart cal activity levels at different ages in men. Heart
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2014 y 2015.
Fondos. La preparación de este artículo fue en parte 10. Drca N, Wolk A, Jensen-Urstad M, et al. Physical
apoyada por fondos de Charite Berlin (MonDAFIS), activity is associated with a reduced risk of atrial fi-
BHF (FS/13/32/30324), y la Fundación Leducq. brillation in middle-aged and elderly women. Heart
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Declaración de intereses. Nada a declarar.
11. Lee SH, Jung IH, Choi SH, et al. Exercise intole-
Origen y revisión de pares. Encargado; revisión
rance in patients with atrial fibrillation: clinical and
interna.
echocardiographic determinants of exercise capacity.
Acceso abierto. Este es un artículo de Acceso J Am Soc Echocardiogr 2005;18:1349-54.
abierto distribuido según los términos de la licencia
12. Atwood JE, Myers IN, Tang XC, et al. Exercise
Creative Commons Attribution (CC BY 4.0), que
capacity in atrial fibrillation: a substudy of the Sota-
permite a terceros distribuir, mezclar, adaptar y se-
lol-Amiodarone Atrial Fibrillation Efficacy Trial
guir construyendo a partir de este trabajo para uso
(SAFE-T). Am Heart 12007;153:566-72.
comercial siempre que el trabajo original sea correc-
tamente citado. Ver: http://creativecommons.org/li- 13. Azarbal F, Singh M, Finocchiaro G, et al. Exer-
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473

Revista Uruguaya de Cardiología
Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016




ESPECIAL



Diabetes (I)










Editores invitados
Washington Vignolo, Bernardo Layerle








Índice


Prólogo
Washington Vignolo, Bernardo Layerle·························· 475
Prevención cardiovascular en el diabético
Washington Vignolo, Bernardo Layerle·························· 477
Diabetes y enfermedad cardiovascular en Uruguay
Edgardo Sandoya ······································ 505
Neuropatía autonómica cardiovascular en diabetes
José Aníbal Manfredi Carabetti ······························ 515
Actualización en medicamentos antidiabéticos y riesgo cardiovascular
María del Pilar Serra Sansone ······························· 522


































474

Revista Uruguaya de Cardiología Prólogo
Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016 Washington Vignolo, Bernardo Layerle




Washington Vignolo, Bernardo Layerle
Prólogo
Prólogo ESPECIAL
DIABETES
1
Washington Vignolo , Bernardo Layerle FACC, FESC 2








La diabetes es una enfermedad cuyo estudio ha au- internacional. Sin embargo, nos ha parecido de
mentado en forma exponencial en el último siglo, gran relevancia presentar información de nuestra
pero ya 1.550 años aC era mencionada en el papiro realidad, por lo que en este número se dedica un ca-
de Ebers (encontrado en 1862 en Tebas) por Hesy pítulo a la revisión de los datos epidemiológicos de
Ra, quien describe el aumento de la diuresis como nuestro país.
un síntoma característico y plantea un tratamiento En esta publicación intentaremos abordar el
en base a ciertas decocciones (1,2) . compromiso cardiovascular de la diabetes comen-
Tal vez la primera prueba (600 aC) del compro- zando con las estrategias de prevención cardiovas-
miso vascular de la diabetes sea la prótesis de made- cular que han demostrado ser efectivas en dicha po-
ra y cuero del primer dedo del pie de la momia egip- blación. En este sentido, nuestra intención es pre-
cia que se exhibe en el museo de El Cairo . sentar la evidencia que consideramos más relevante
(3)
En el pasado la diabetes era una enfermedad con nuestro análisis de la misma así como las reco-
considerada como rara, pero ya Thomas Willis en mendaciones que entendemos más razonables y
1674 anunció lo que actualmente se denomina “la aplicables que se desprenden de ésta. Abordaremos
epidemia de la diabetes”, destacando el aumento de desde el análisis del beneficio del ejercicio en la pre-
la prevalencia de dicha afección: “…antiguamente vención de eventos, que en algún estudio ha demos-
esta enfermedad era bastante rara, pero en nues- trado reducir el riesgo de muerte cardiovascular en
tros días, la buena vida y la afición por el vino hacen el diabético a una tercera parte, igualándola a la del
(4)
que encontremos casos a menudo…” . paciente no diabético sedentario , hasta la evalua-
(8)
Si bien la existencia de la diabetes y sus compli- ción de los fármacos con impacto demostrado en la
caciones metabólicas fueron sospechadas y estudia- prevención de eventos como el ácido acetilsalicílico,
das por largo tiempo, el compromiso cardiovascular los antihipertensivos y los hipolipemiantes con las
inherente a esta enfermedad es de descubrimiento estatinas como drogas paradigmáticas. En la prácti-
relativamente reciente. De hecho, fue con el adveni- ca clínica diaria no siempre tenemos presente los di-
miento de los estudios epidemiológicos modernos ferentes aspectos de estos ítems, ya sea el momento
que esta enfermedad quedó definitivamente defini- de iniciar la medida así como la dosis y los controles
da como un factor de riesgo cardiovascular en las úl- de los fármacos, entre otros.
(5)
timas décadas . En capítulo aparte se analiza un tema muchas
Esto no es menor ya que, como veremos en el ca- veces soslayado en la práctica clínica como es el de la
pítulo correspondiente, la principal causa de muer- eventual relación entre los diferentes tipos de hipo-
te en los diabéticos es la enfermedad cardiovascu- glucemiantes y el riesgo cardiovascular, lo que de-
lar. Solo por ser diabético el riesgo cardiovascular es bería sopesarse en el momento de la selección de los
alto, en algunos estudios ha demostrado ser tan alto mismos.
como el de un paciente no diabético que ya sufrió un La diabetes impacta a nivel de cardiovascular
infarto agudo de miocardio (6,7) . causando alteraciones específicas variadas. Es así
En Uruguay estamos acostumbrados a conocer que la afectación neuroautonómica que desarrollan
los datos epidemiológicos correspondientes a este los diabéticos conlleva un compromiso cardiovascu-
tema fundamentalmente a través de la literatura lar que no siempre es bien conocido por el médico



1. Cardiólogo. Internista. Profesor Agregado Clínica Médica B. UDELAR.
2. Cardiólogo. Internista. Ex Profesor Adjunto de Medicina Interna. UDELAR.
Correspondencia: Bernardo Layerle. Correo electronico: [email protected].
Washington Vignolo. Correo electrónico: [email protected]

475

Prólogo Revista Uruguaya de Cardiología
Washington Vignolo, Bernardo Layerle Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016




aspectos concernientes a su potencial o real com-
promiso cardiovascular. Esperamos que así sea.


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tratante y que tiene connotaciones diagnósticas, te-
Engl J Med. 1998;339:229-234.
rapéuticas y pronósticas que se deben tener en
cuenta. Por eso dedicamos un capítulo aparte a este 7. Schramm TK, Gislason GH, Køber L, Rasmus-
ítem. sen S, Rasmussen JN, Abildstrøm SZ, et al. Dia-
En una publicación ulterior analizaremos con betes patients requiring glucose-lowering therapy
and nondiabetics with a prior myocardial infarction
más profundidad el compromiso coronario de esta
carry the same cardiovascular risk: A population
población, desde su tamizaje hasta las diferentes
study of 3.3 million people. Circulation. 2008;
técnicas de revascularización con sus resultados e
117(15):1945-1954.
indicaciones, así como el rol de la afectación renal doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.107.720847.
en el compromiso cardiovascular entre otros temas.
8. Moe B, Eilertsen E, Nilsen TIL. The combined ef-
El objetivo principal de nuestra publicación es
fect of leisure-time physical activity and diabetes on
contribuir a optimizar los resultados de la atención
cardiovascular mortality: the Nord-Trondelag
médica de los pacientes diabéticos en los diferentes
Health (HUNT) cohort study, Norway. Diabetes
Care. 2013;36(3):690-695. doi:10.2337/dc11-2472.

























476

Artículo de revisión
Rev Urug Cardiol 2016; 31:477-504



Prevención cardiovascular en el diabéticoVignolo, Bernardo Layerle
Washington
Prevención cardiovascular ESPECIAL
en el diabético DIABETES


Washington Vignolo, Bernardo Layerle


Resumen
La diabetes es una enfermedad de alta prevalencia que constituye una verdadera pandemia. Se caracteriza por alteracio-
nes metabólicas complejas que incluyen el desarrollo de hiperglucemia. A largo plazo ocurren complicaciones micro y
macrovasculares. La enfermedad arterial ateromatosa explica tres cuartas partes de las muertes en diabéticos. Las me-
didas de cambio de estilo de vida, con aumento de la actividad física, y cesación del tabaquismo pueden reducir en forma
marcada el riesgo de eventos cardiovasculares adversos. El control adecuado de la presión arterial y de los niveles de lípi-
dos tiene un fuerte impacto positivo en el mismo sentido. Este artículo intenta revisar la evidencia disponible y formular
recomendaciones para el manejo clínico de los pacientes diabéticos.
Palabras clave: DIABETES MELLITUS
EJERCICIO FÍSICO
TABAQUISMO
HIPERTENSIÓN ARTERIAL
DISLIPEMIA
PREVENCIÓN CARDIOVASCULAR
Summary
Diabetes is a highly prevalent disease that has become a true pandemia. It is characterized by complex metabolic altera-
tions including the development of hyperglycemia. In the long term micro- and macrovascular complications occur.
Arterial atheromatous disease explains three quarters of diabetic deaths. Life-style changes, with increased physical ac-
tivity and smoking cessation, can markedly reduce the risk of adverse cardiovascular events. Adequate blood pressure
and lipid levels control have a strong positive impact to that end. This paper tries to summarize the available evidence
and to make recommendations for the clinical management of diabetic patients.
Key words: DIABETES MELLITUS
PHYSICAL ACTIVITY
SMOKING
HYPERTENSION
DISLIPEMIA
CARDIOVASCULAR PREVENTION



Introducción miento de la población, el aumento de la obesidad y
del sedentarismo, estimándose que el número de
La diabetes es una enfermedad de origen metabóli-
diabéticos aumentará en más de 227 millones para
co con aumento de los niveles de glucemia que pue-
el 2040 (642 millones). Vale decir que en el 2015
de determinar alteraciones a nivel microvascular,
uno de cada 11 habitantes del mundo era diabético
macrovascular y neuropático. Si bien dichas altera-
y para el 2040 uno de cada 10 habitantes del plane-
ciones incluyen retinopatía, nefropatía, neuropatía
ta será portador de esta enfermedad. En el año
periférica o neuropatía autonómica, el compromiso
2015 murió un paciente cada 6 segundos a causa de
cardiovascular constituye su principal causa de
la diabetes.
muerte (1-3) .
Es de destacar que en 2014 el 46,3% (179.181.000
Según datos de la Organización Mundial de la
pacientes) de los diabéticos en el mundo no estaba
Salud (OMS) (4) en 2015 existían 415 millones de
diagnosticado y que el 77% de las personas con
diabéticos en el mundo, lo que corresponde a una
diabetes vivía en zonas con ingresos medianos a
prevalencia global del 9,1%. Esta prevalencia está
bajos.
en aumento por motivos tales como el envejeci-


477

Prevención cardiovascular en el diabético Revista Uruguaya de Cardiología
Washington Vignolo, Bernardo Layerle Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016




De acuerdo a la OMS, la prevalencia nacional de fermedades del páncreas exógeno (fibrosis quísti-
diabetes en Uruguay en el 2014 era de 6,58%. ca), a drogas u otras cuya descripción no es objetivo
de este trabajo.

Diagnóstico
El diagnóstico de diabetes se puede establecer en
Pronóstico
base a la medición de la glucemia en ayunas o de la
Como ya fue dicho, la causa más frecuente de muer-
glucemia medida al cabo de dos horas de la adminis-
te de un diabético es la enfermedad cardiovascular
tración por vía oral de una cantidad estándar de glu-
que explica aproximadamente las tres cuartas par-
cosa, o de la medición de una glucemia “al barrer”
tes de las mismas. Tanto es así que algunos autores
elevada asociada a síntomas clásicos de hipergluce-
plantean que la diabetes es una enfermedad predo-
mia, o de la medición de la hemoglobina glicosilada.
minantemente cardiovascular.
La glucemia postcarga oral de glucosa ha demostra-
(5)
do ser más sensible para el diagnóstico que la gluce- Haffner y colaboradores realizaron un estudio
(1)
mia basal y la hemoglobina glicosilada . prospectivo en el que compararon la incidencia de
Siguiendo a la American Diabetes Association infarto fatal y no fatal en 1.059 pacientes diabéticos
(ADA), el diagnóstico de diabetes se establece cuan- versus 1.373 pacientes no diabéticos en una pobla-
do se cumple uno de los siguientes criterios : ción finlandesa. Al cabo de siete años las tasas de in-
(1)
cidencia de infarto de miocardio fatal en diabéticos
1. Síntomas (polidipsia, poliuria, pérdida inexpli- sin infarto previo fueron similares a las de pacientes
cada de peso) y glucemia casual 200 mg/dL. no diabéticos con infarto previo (aun luego de los
2. Glucemia en ayunas (8 horas de la última comi- ajustes por múltiples factores) (HR 1,2; IC95%,
da) 126 mg/dL. 0,6-2,4). En este estudio los pacientes diabéticos sin
3. Glucemia dos horas después de una carga oral infarto de miocardio previo tuvieron un riesgo de
de 75 gr de glucosa 200 mg/dL. infarto de miocardio fatal similar a los pacientes no
4. Hemoglobina glicosilada (HbA1C) 6,5%. diabéticos que ya habían sufrido un infarto de mio-
En los criterios 2, 3 y 4, en ausencia de síntomas cardio.
o cuadro clínico compatible con hiperglucemia ine- Schramm y colaboradores (6) estudiaron la po-
quívoca, los resultados deben ser confirmados repi- blación dinamarquesa con edad mayor o igual a 30
tiendo los estudios. años (3,3 millones de personas), la que fue seguida
durante cinco años. El riesgo de muerte coronaria
fue similar en los pacientes diabéticos de sexo mas-
Etiología culino que recibían hipoglucemiantes sin infarto de
El trastorno metabólico determinante de la diabe- miocardio previo que en los varones no diabéticos
tes es un déficit de acción insulínica a nivel tisular. que habían sufrido un infarto previo (HR 2,42;
Dicho déficit genera alteraciones en el metabolismo IC95%, 2,35-2,49 versus HR 2,42; IC95%, 2,39-2,49;
de glúcidos, lípidos y proteínas. La deficiencia de ac- p=0,6).
(7)
ción insulínica puede ocurrir por dos mecanismos Sin embargo, el estudio ARIC sugiere que este
diferentes: en los diabéticos tipo 1 existe una defi- riesgo es mayor en los diabéticos que en los no dia-
ciencia absoluta en los niveles de insulina por défi- béticos aunque no tan alto como en los no diabéticos
cit en la secreción de la misma, mayoritariamente infartados. De todas maneras lo cierto es que la dia-
mediada por destrucción inmunogénica de las célu- betes confiere cerca del doble de riesgo para un am-
las beta del páncreas; en cambio, en los diabéticos plio espectro de eventos cardiovasculares adversos:
tipo 2 hay resistencia de los tejidos periféricos a la mortalidad coronaria y vascular de otra causa, in-
acción de la insulina e incapacidad del páncreas pa- farto agudo de miocardio (IAM), ataque cerebro-
ra aumentar la secreción de esta hormona en forma vascular (ACV) isquémico o hemorrágico, inde-
suficiente para compensar dicha resistencia perifé- pendientemente de otros factores de riesgo car-
(8)
(1)
rica . diovascular . Los tres estudios citados (Haffner,
Existen otras formas de diabetes, como la diabe- Schramm y ARIC) demostraron también que luego
tes gestacional, los síndromes de diabetes monogé- de un evento coronario la mortalidad coronaria fue
nica (Maturity Onset Diabetes of the Young claramente mayor en los pacientes diabéticos que
MODY y diabetes neonatal), las secundarias a en- en los no diabéticos.






478





Revista Uruguaya de Cardiología Prevención cardiovascular en el diabético
Volumen 31 | nº 3 | Diciembre 2016 Washington Vignolo, Bernardo Layerle




Prevención cardiovascular en el diabético
El control de los factores de riesgo cardiovascular masculino sin incapacidad física (n=2.803) con
en el paciente diabético es de fundamental impor- edad mayor o igual a 30 años incluidos en el Health
tancia para reducir su morbimortalidad. Numero- Professionals’ Follow-up Study (HPFS). Analiza-
sas medidas han demostrado disminuir el riesgo ron el nivel de actividad física cada dos años con un
cardiovascular en estos pacientes. Analizaremos a seguimiento total de 14 años y observaron que el
continuación las más relevantes. Se analizará en riesgo relativo de enfermedad cardiovascular, la
otro capítulo el impacto de las drogas hipogluce- mortalidad cardiovascular y la mortalidad total se
miantes y del control de la glucemia en la preven- redujeron significativamente en los diabéticos para
ción cardiovascular. niveles de ejercicio crecientes.
Las recomendaciones de la ADA 2016 sobre acti-
vidad física (12) son las siguientes:
Ejercicio físico
Los diabéticos adultos deben realizar por lo me-
En la medicina moderna muchas veces no se jerar-
nos 150 minutos semanales de ejercicio aeróbico
quizan las medidas no farmacológicas que tienen
de moderada intensidad (50% a 70% de la fre-
muchas veces un impacto en la morbimortalidad
cuencia cardíaca máxima calculada) distribui-
cardiovascular mayor que el de fármacos de alta efi-
dos en por lo menos tres días de la semana sin
cacia. Un ejemplo paradigmático es el ejercicio físi-
que haya más de dos días sin ejercicio entre
co, que, como veremos a continuación, puede redu-
ellos.
cir el riesgo de muerte cardiovascular en el diabéti-
Todos los pacientes, incluidos los diabéticos, de-
co a una tercera parte, igualándola a la del paciente
ben ser alentados a reducir el tiempo que trans-
no diabético sedentario.
curren en forma sedentaria, en particular frac-
Destacamos a continuación algunos trabajos re-
cionando los períodos prolongados (más de 90
levantes al respecto:
minutos) que permanecen en posición sentada.
En un análisis post hoc del estudio ADVANCE
En ausencia de contraindicaciones los pacientes
(seguimiento cinco años) se correlacionó el nivel de
diabéticos tipo 2 deben ser alentados a desarro-
ejercicio físico realizado en la semana previa a la
llar entrenamiento contra resistencia por lo me-
aleatorización con la tasa de eventos cardiovascula-
nos dos veces por semana.
res en 11.140 diabéticos tipo 2. Se observó que los
sujetos que realizaron ejercicio físico moderado o vi- Si bien los estudios analizados previamente son
goroso durante al menos 15 minutos por semana tu- concordantes con estas indicaciones, algunas de las
vieron una incidencia más baja de eventos cardio- mismas provienen de estudios sobre el control me-
vasculares mayores (HR 0,78; IC95%, 0,69-0,88; tabólico de la diabetes (13-16) .
p<0,001), menos complicaciones microvasculares
(HR 0,85; IC95%, 0,76-0,96; p=0,010) y menor mor-
talidad (HR 0,83; IC95%, 0,73-0,94; p=0,0044) que Cesación de tabaquismo
los pacientes que realizaron ejercicio físico leve o El tabaquismo es un factor de riesgo cardiovascular
ninguna actividad física . particularmente letal para los diabéticos. El riesgo
(9)
HUNT fue un estudio prospectivo observacio- relativo (RR) de mortalidad cardiovascular de los
nal que incluyó a 56.170 personas mayores de 20 diabéticos fumadores es casi el doble que el de los no
años residentes en el condado de Nord-Trøndelag diabéticos fumadores 2,2 vs 1,2) (17) .
(Noruega) que fueron seguidas durante una media- El tabaquismo aumenta el riesgo de coronario-
na de 12 años. El objetivo fue investigar el efecto de patía en pacientes diabéticos de ambos sexos (18,19) .
la actividad física desarrollada por los participantes Un estudio en diabéticos fumadores mostró que la
durante su tiempo libre sobre la mortalidad cardio- cesación de tabaquismo se asoció con mejoría de los
vascular y evaluar si la actividad física podría miti- parámetros metabólicos, albuminuria y presión ar-
gar los efectos adversos de la diabetes sobre la mis- terial al año (20) .Diferentes investigaciones han mos-
ma. La diabetes se asoció con una mortalidad car- trado que los ambientes libres de humo de tabaco se
diovascular casi tres veces mayor en los pacientes fí- asocian con la reducción del número de infartos, por
sicamente inactivos. En cambio, el riesgo de muerte lo que los diabéticos deben evitar exponerse a los
entre los diabéticos con actividad física moderada a mismos (21) .
intensa fue similar al de sujetos sedentarios sin dia- En general, para el paciente motivado a dejar de
betes (10) . fumar, la autoayuda es de escasa utilidad en tanto
Tanasescu y colaboradores (11) realizaron un es- que la consejería o el tratamiento farmacológico sí
tudio prospectivo de los pacientes diabéticos de sexo son efectivos (22) . Sin embargo, un metaanálisis so-
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bre cesación de tabaquismo en pacientes diabéticos no fatal (HR 0,98; IC95%, 0,68-1,43; p=0,93) o ACV
no demostró beneficio de una intervención más in- no fatal (HR 0,71; IC95%, 0,44-1,14; p=0,15).
tensiva (farmacológicas y no farmacológicas) en la El estudio JPAD evaluó en forma abierta el tra-
cesación de tabaco frente a otra menos intensiva tamiento con AAS (81 a 100 mg/día) versus no trata-
(cuidado usual con consejería y medicación opcio- miento en 2.567 pacientes diabéticos en Japón, con
nal) (23) . edades entre 30 a 85 años y sin enfermedad cardio-
Las guías 2016 de la ADA (12) dan las siguientes vascular conocida (27) . La mediana de seguimiento
sugerencias: fue de 4,4 años. El punto final primario fue la inci-
dencia de eventos ateroscleróticos definidos como
Se aconseja a todos los diabéticos no consumir
muerte súbita, muerte de causa cardiovascular o
cigarrillos ni otros productos del tabaco, así
aórtica, infarto no fatal, angina inestable, angina de
como tampoco los cigarrillos electrónicos.
esfuerzo, ACV no fatal, ataque isquémico transito-
Incluir consejería y otras formas de interven- rio, enfermedad vascular periférica o enfermedad
ción para evitar el tabaquismo como parte del aórtica no fatal. El tratamiento con AAS no tuvo
cuidado rutinario de los diabéticos efecto significativo sobre la incidencia del punto fi-
nal primario (HR 0,80; IC95%, 0,58-1,10; p=0,16).
No se detectaron diferencias entre los grupos en la
incidencia de los componentes individuales del pun-
Aspirina
to final primario, pero la incidencia combinada de
La aspirina (AAS) inhibe en forma irreversible la muerte coronaria o cerebrovascular fue menor en el
activación y la agregación plaquetaria. Este efecto grupo AAS (un evento con aspirina versus diez en el
depende de la inhibición irreversible de la actividad control; HR 0,10; IC95%, 0,01-0,79; p=0,004).
de ciclooxigenasa1 de la enzima prostaglandina en- Varios metaanálisis han intentado aclarar el pa-
doperóxido reductasa por acetilación de un residuo pel de la AAS en la prevención primaria de eventos
serina. Se inhibe así la conversión de ácido araqui- cardiovasculares en diabéticos (28-35) . A modo de
dónico a tromboxano A2, que es esencial para el ejemplo:
normal funcionamiento de las plaquetas. La inhibi-
De Berardis y colaboradores realizaron un aná-
ción de la activación y de la agregación plaquetaria
lisis en el que se incluyeron seis estudios con 10.117
es la responsable de la prevención de eventos vascu-
participantes. El tratamiento con AAS no tuvo efec-
lares trombóticos por parte del AAS. Si se aumenta
tos significativos sobre la incidencia de eventos car-
la dosis de AAS se inhibe progresivamente la activi-
diovasculares mayores (RR 0,90; IC95%, 0,81-1,00);
dad de COX2 y la subsiguiente síntesis de prostaci-
IAM (RR 0,86; IC95%, 0,61-1,21); ACV (RR 0,83;
clina, lo que eleva el riesgo de sangrado sin incre-
IC95%, 0,60-1,14), o muerte (RR 0,93; IC95%,
mentar el efecto antitrombótico (24) .
0,82-1,05). La incidencia de efectos adversos no fue
estadísticamente mayor con AAS (32) .
Prevención primaria Younis y colaboradores analizaron seis estudios
El estudio ETDRS evaluó el efecto de 650 mg de con un total de 7.374 pacientes con diabetes. No en-
AAS versus placebo durante cinco años en 3.711 contraron beneficio en los pacientes que recibieron
diabéticos con y sin enfermedad cardiovascular (25) . AAS frente a los que no recibieron este fármaco con
El mismo no encontró reducción significativa del respecto a la mortalidad global (RR=0,96; IC95%,
punto final combinado (muerte vascular, IAM no 0,78-1,18; p=0,71), eventos cardiovasculares mayo-
fatal o ACV no fatal) RR 0,91; IC95%, 0,75-1,11. res (RR=0,90; IC95%, 0,78-1,05; p=0,17) o IAM
El estudio POPADAD incluyó a 1.276 pacientes (RR=0,95; IC95%, 0,76-1,18; p=0,63). El riesgo de
diabéticos, con edad igual o mayor a 40 años, con ín- sangrado mayor no fue significativamente superior
dice de presión tobillo/brazo 0,99 y sin evidencia de en el grupo asignado a AAS (RR=2,49; IC95%,
enfermedad cardiovascular sintomática; fueron 0,70-8,84; p=0,16) (30) .
asignados en un diseño factorial 2x2 a AAS (100 Stavrakis y colaboradores revisaron siete estu-
mg/día) o placebo, y antioxidantes o placebo (26) .Tras dios de los cuales dos incluyen en forma exclusiva a
una mediana de seguimiento de 6,7 años el trata- diabéticos y cinco tenían un subgrupo de pacientes
miento con AAS no tuvo efectos sobre la incidencia diabéticos. La AAS se asoció con una reducción no
del punto final primario de muerte por enfermedad significativa en el HR de eventos cardiovasculares
coronaria o ACV, infarto y ACV no fatales o ampu- mayores comparado con la población control (HR
tación por encima del tobillo por isquemia crítica 0,89; IC95%, 0,70-1,13; p=0,33). Asimismo, hubo
(HR 0,98; IC95%, 0,76-1,26; p=0,86). Tampoco hu- una reducción no significativa en los objetivos indi-
bo efectos significativos en la incidencia de infarto viduales de IAM, ACV, mortalidad cardiovascular y
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mortalidad global. El riesgo de sangrado mayor au- Hay que destacar que un análisis de metarregre-
mentó en forma no significativa con AAS compara- sión estadística (37) de 17 estudios aleatorizados de
do con el control (RR=3,02; IC95%, 0,48-18,86; prevención primaria y secundaria evidenció que el
p=0,24) (31) . beneficio en la prevención de eventos cardiovascu-
Zhang y colaboradores analizaron siete estudios lares con el uso de AAS estaba directamente vincu-
que incluyeron 11.618 personas con diabetes. El uso lado al riesgo basal de eventos de los pacientes; a
de AAS no se asoció con una reducción estadística- mayor riesgo, mayor beneficio. En el balance entre
mente significativa en eventos cardiovasculares la prevención de eventos cardiovasculares y el ries-
mayores (RR 0,92; IC95%, 0,83-1,02; p=0,11). El go de sangrado había beneficio cuando el riesgo ba-
uso de AAS tampoco redujo la mortalidad global sal de eventos era superior a 2 por 100 pacien-
(0,95, IC95% 0,85-1,06; p=0,33), ni la mortalidad tes/año, había perjuicio cuando el riesgo cardiovas-
cardiovascular (0,95, IC95% 0,71-1,27; p=0,71), ni cular basal era menor de 1 por 100 pacientes/año, en
los ACV (0,83, IC95% 0,63-1,10; p=0,20), ni el in- tanto que con un riesgo cardiovascular basal entre 1
farto de miocardio (0,85, IC95% 0,65-1,11; p=0,24). y 2 por 100 pacientes/año, el beneficio de la
Hubo un aumento no significativo en el riesgo de reducción de riesgo cardiovascular y el perjuicio por
sangrado mayor con AAS (2,46, IC95% 0,70-8,61; sangrado con el uso de AAS resultaron similares.
p=0,16). Un análisis de metarregresión sugirió que En suma: por los resultados de los diversos me-
la AAS podría reducir el riesgo de ACV en mujeres y taanálisis citados se puede concluir que el uso de
de IAM en varones (33) . AAS en prevención primaria podría reducir el ries-
Butalia y colaboradores analizaron un total de go de eventos cardiovasculares adversos en el mejor
11.618 pacientes incluidos en siete estudios. El RR de los casos cerca de un 10% (estadísticamente no
global de eventos cardiovasculares adversos mayo- significativo) a expensas de al menos una duplica-
res fue de 0,91 (IC95% 0,82-1,00) con poca heteroge- ción del riesgo de sangrado. Los resultados de los es-
neidad entre los estudios (I 0,0%). Los eventos se- tudios ACCEPT-D y ASCEND, actualmente en cur-
2
cundarios de interés incluyeron el infarto de mio- so, serán importantes para definir el papel de AAS
cardio (RR 0,85; IC95%, 0,66-1,10); ACV (RR 0,84; en la prevención primaria en pacientes diabéticos.
IC95%, 0,64-1,11); muerte cardiovascular (RR 0,95; Del análisis de esta evidencia se puede concluir
IC95%, 0,71-1,27), y mortalidad por cualquier cau- que AAS no está indicado en los pacientes diabéti-
sa (RR 0,95; IC95%, 0,85-1,06). Hubo un aumento cos en prevención primaria, aunque existe eviden-
no significativo de las tasas de sangrado con AAS cia de menor peso para indicarlo en aquellos con
(RR 2,50; IC95%, 0,77-8,10). En términos absolutos mayor riesgo cardiovascular basal.
por cada 10.000 pacientes tratados con AAS se po- Las guías de la ADA 2016 (12) sugieren las si-
drían prevenir 109 eventos cardiovasculares mayo- guientes indicaciones:
res a expensas de 19 sangrados mayores. Los auto-
Considerar tratamiento con AAS (75-162
res sugieren que los pacientes diabéticos sin enfer-
mg/día) como estrategia de prevención primaria
medad cardiovascular estarían en algún punto in-
en sujetos con diabetes tipo 1 o 2 con riesgo car-
termedio entre los pacientes en prevención prima-
diovascular aumentado (riesgo CV 10 años
ria y secundaria en el espectro de riesgo y beneficio,
>10%). (C) Esto incluye a hombres y mujeres
por lo que sería de particular importancia conside-
50 años con al menos un factor de riesgo CV
rar el riesgo individual de cada paciente (36) .
adicional sin aumento del riesgo de sangrado.
Pignone y colaboradores analizaron nueve en-
La AAS no debe ser recomendada para la pre-
sayos clínicos randomizados (ECR) que evaluaron
vención de ECV en adultos con diabetes y bajo
el uso de AAS en diabéticos en prevención primaria.
riesgo de ECV (riesgo CV <5%). (C) En general
No hubo un efecto estadísticamente significativo
quedan incluidos hombres y mujeres <50 años
con el uso de AAS en la prevención de eventos ad-
sin factores de riesgo CV adicionales.
versos cardiovasculares. El uso de AAS se asoció
En los pacientes <50 años con múltiples facto-
con una disminución del riesgo de eventos corona-
res de riesgo adicionales (riesgo ECV a diez años
rios de 9% (RR 0,91; IC95%, 0,79-1,05) en tanto
entre 5% y 10%), se requiere juicio clínico
que el riesgo de ACV se redujo 10% (RR 0,90;
adecuado. (E)
IC95%, 0,71-1,13). El riesgo de sangrado intracra-
neano quedó incluido en la estimación de riesgo de Sin embargo, la guía europea 2016 sobre pre-
ACV. El riesgo de sangrados extracraneanos au- vención de enfermedades cardiovasculares (38) no re-
mentó 54% con el uso de AAS (RR 1,54; IC95%, comienda el uso de AAS en ningún paciente en pre-
1,30–1,82); el aumento de riesgo absoluto fue de vención primaria por el aumento del riesgo de san-
unos 3 pacientes en 10.000 por año (35) . grado.
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Una recomendación reciente de la American Un metaanálisis de los Antithrombotic Trialists
Heart Association (AHA) (39) en los pacientes diabé- Collaboration (ATT) estudió el efecto de fármacos
ticos en prevención primaria incluyen la probable antiplaquetarios versus control, sobre todo AAS, en
disminución de riesgo de cáncer de colon que se aso- 195 ECR que incluyeron 144.051 pacientes con en-
cia a la ingesta crónica de baja dosis de AAS balan- fermedad cardiovascular clínica (5.126 diabéticos).
ceándola con el riesgo cardiovascular y el de sangra- El tratamiento antiplaquetario redujo en forma sig-
do mayor de cada paciente. nificativa (22%) el riesgo de eventos vasculares ad-
Recomiendan el uso de AAS a dosis de 75 a 100 versos (IAM no fatal, ACV no fatal o muerte cardio-
mg/día en los siguientes pacientes: vascular) (40) .
El clopidogrel ha demostrado reducir los even-
Pacientes con antecedentes familiares de cáncer
tos cardiovasculares en los diabéticos, por lo que
de colon sin alto riesgo de sangrado y que tengan
constituye una alternativa en pacientes con intole-
un riesgo cardiovascular >5%, menores de 70
rancia a AAS (41) .
años.
Las guías de la ADA 2016 sugieren las siguien-
Pacientes sin antecedentes familiares de cáncer
tes indicaciones:
de colon sin alto riesgo de sangrado de 50 a 59
años y con riesgo cardiovascular de 10% a 20%.
Utilizar AAS (75-162 mg/día) como estrategia
Supeditan el uso de AAS de 75 a 100 mg/día al de prevención secundaria en sujetos diabéticos
criterio clínico balanceando riesgo/beneficio en: con historia de ECV. (A)
Algunos pacientes de 50 a 69 años con alto riesgo Para los pacientes con ECV y alergia a la AAS
de sangrado pero con antecedentes familiares de documentada se debe usar clopidogrel (75
cáncer de colon y con riesgo cardiovascular en- mg/día). (B)
tre 10% a 20%. (Se aconseja asociar inhibidor de La combinación de AAS (75-162 mg/día) y clopi-
bomba de protones). dogrel (75mg/día) es razonable durante un año
Algunos pacientes menores de 59 años sin alto después de un síndrome coronario agudo. (B)
riesgo de sangrado, sin antecedentes familiares
de cáncer de colon pero con riesgo cardiovascu- Las indicaciones de la guía europea son concor-
lar entre 5% a 10%, de 60 a 69 años con riesgo CV dantes con las anteriores.
de 10% a 20% y de 70 o más años con riesgo CV
>20%.
Número de dosis diarias
Algunos pacientes de 70 o más años con antece-
La AAS administrada en dos dosis diarias podría ser
dentes familiares de cáncer de colon, sin alto
útil en pacientes con alta tasa de trombosis. Si bien
riesgo de sangrado y riesgo CV >20%.
la evidencia al respecto es incipiente, dado que esta
Aconsejan no usar AAS en el resto de los casos. forma de administración determina mayor inhibi-
ción plaquetaria y menor pérdida de eficacia bioló-
Prevención secundaria gica en coronarios diabéticos con alto riesgo de re-
No hay discusión sobre la indicación formal del uso sistencia, podría constituir una alternativa en dia-
de AAS en prevención secundaria. béticos con alto riesgo trombótico (42-44) .




Tratamiento de la hipertensión arterial
En el abordaje del tema de la hipertensión arterial 140-160 mm Hg o diastólicas (PAD) menores de
(HTA) en el diabético es conveniente intentar con- 85-100 mmHg versus controles históricos mostró
testar las siguientes preguntas: disminución significativa de la mortalidad total (RR
0,82; IC95%, 0,69-0,98), infarto de miocardio (RR
0;68, IC95%, 0,51-0,93) y ACV (RR 0,6; IC95%,
1. ¿Existe beneficio en tratar la 0,42-0,84) (45) .
hipertensión arterial en los diabéticos
Está bien establecido el beneficio de tratar la HTA
en el diabético. A modo de ejemplo, un metaanálisis 2. ¿Hasta qué cifras debemos descender la
de cuatro estudios aleatorizados que comparó trata- presión arterial en esta población?
miento estándar de la presión arterial (PA) con ci- Presión arterial sistólica. El estudio observacional
fras de PA sistólica (PAS) objetivo menores de UKPDS 38 mostró que hubo menor incidencia de
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complicaciones macro y microvasculares a medida po de pacientes diabéticos asignados a presiones
que la PAS bajaba, sin existir un umbral por debajo diastólicas objetivo de menos de 80 mmHg compa-
del cual no hubiera beneficio o aparecieran efectos rados con aquellos en que el objetivo era menos de
adversos significativos (46) . 85 y menos de 90 mmHg. La tasa mínima de eventos
El estudio ACCORD BP (47) estudió la hipótesis cardiovasculares adversos se logró con valores de
de que un control intensivo de la PA podría reducir PAD de 82,6 mmHg y la mortalidad fue mínima
el riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes para valores de PAD de 86,5 mmHg.
tipo 2 de alto riesgo (4.733). El estudio tuvo un dise- Varios metaanálisis han analizado el tema. Un
ño abierto, los pacientes fueron aleatorizados a tra- metaanálisis de Reboldi y colaboradores (51) estudió
tamiento intensivo con el objetivo de mantener una los efectos de la reducción intensiva de la PA sobre
PAS menor a 120 mmHg, o tratamiento estándar el IAM y el ACV en diabéticos (79.913 pacientes pro-
PAS menor a 140 mmHg. Los niveles de PA al año venientes de 31 estudios). El mismo mostró una re-
fueron de 119,3/64,4 mmHg y de 133,5/70,5 mmHg ducción del riesgo relativo de ACV de 31% con el tra-
en los grupos intensivo y estándar respectivamente. tamiento antihipertensivo más intenso versus el
Tras un seguimiento de 4,7 años, no se detectaron menos intenso y una reducción de eventos cardio-
diferencias entre los grupos en la incidencia del vasculares mayores (RR 0,75; IC95%, 0,61-0,94).
punto final primario combinado de muerte cardio- No hubo diferencias significativas con respecto al
vascular, IAM o ACV (1,87% por año en el grupo in- IAM (tendencia al beneficio no significativa) sin
tensivo vs 2,09% por año en el grupo estándar (HR mostrar una curva en J. Debe aclararse que los es-
0,88; IC95%, 0,73-1,06; p=0,20). Tampoco se detec- tudios llegaron a diferentes presiones objetivo, por
taron diferencias en la incidencia de muerte (HR lo que no necesariamente avalan que la PA objetivo
1,07; IC95%, 0,85-1,35; p=0,55) ni de infarto de deba ser <130/80 mmHg.
miocardio (HR 0,87; IC95%, 0,68-1,10; p=0,25). En Mc Brien y colaboradores realizaron otro me-
contraste, el tratamiento intensivo redujo significa- taanálisis de cinco estudios y 7.313 pacientes con
tivamente la incidencia de ACV total (HR 0,59; diabetes tipo 2 evaluando el impacto de control in-
IC95%, 0,39-0,89; p=0,01; NNT 92), y el ACV no fa- tensivo de la PA (<130/80 mmHg) versus control
tal (HR 0,63; IC95%, 0,41-0,96; p=0,03; NNT 114). estándar (140-160/85-100 mmHg). No encontraron
El grupo intensivo tuvo mayor frecuencia de even- diferencia en mortalidad ni en infarto no fatal, pero
tos adversos relacionados con el tratamiento antihi- sí una reducción significativa en la tasa de ACV (RR
pertensivo (77 vs 30; p<0,001). En particular, hubo 0,65, IC95% 0,48-0,86), con una reducción de riesgo
un aumento de los valores de creatinina >1,50 absoluto de 1,1% (45) . Cabe destacar el enorme peso
mg/dL en hombres y >1,30 mg/dL en mujeres y caí- del estudio ACCORD que aportó casi el 65% de los
da del clearence de creatinina a <30 mL/min. Hay pacientes.
que destacar que la potencia estadística del estudio Un metaanálisis de Bangalore y colaboradores
se vio francamente disminuida debido a que la tasa incluyó ECR que compararon objetivos de PA así co-
de eventos en el grupo control fue mucho menor a la mo estrategias terapéuticas. Se concluyó que un ob-
esperada. jetivo de PAS de 130-135 mmHg era aceptable. Con
Con respecto a otros eventuales perjuicios cau- valores objetivo <130 mmHg hubo mayor reduc-
sados por descenso de la PAS por debajo de 130 ción de ACV, pero no beneficio en otros eventos ma-
mmHg existen estudios de mucha menor jerarquía, cro o microvasculares, observándose un aumento
como el subestudio de diabéticos (post hoc) del de los eventos adversos serios (52) .
INVEST que sugieren un aumento del riesgo de Otro metaanálisis de Emdin y colaboradores (53)
eventos cardiovasculares adversos con descensos de analizó 40 estudios con 100.354 participantes dia-
la PAS por debajo del límite referido (curva en J) (48) . béticos. Por cada 10 mmHg de descenso de la PAS se
En cuanto a los pacientes añosos cabe destacar observó una reducción significativa del riesgo de 1)
que no hay estudios específicos en diabéticos que mortalidad (RR 0,87, IC95% 0,78-0,96), reducción
evalúen diferentes metas de PA. El estudio emble- de riesgo absoluto (ARR) de eventos por 1.000 pa-
mático para la población de hipertensos añosos es el cientes/años 3,16 (IC95% 0,90-5,22); 2) eventos car-
HYVET (49) , que incluyó a pacientes mayores de 80 diovasculares (RR 0,89, IC95% 0,83-0,95); ARR
años, con escasas comorbilidades, y solo 7% de dia- 3,90 (IC95% 1,57-6,06); 3) enfermedad arterial co-
béticos. En este estudio hubo reducción de efectos ronaria (RR 0,88, IC95% 0,80-0,98), ARR 1,81
adversos cardiovasculares con el descenso de la PA (IC95% 0,35-3,11); 4) ACV (RR 0,73, IC95%
a menos de 150/80 mmHg. 0,64-0,83), ARR 4,06 (IC95% 2,53-5,40); 5) albumi-
Presión arterial diastólica. El estudio HOT (50) nuria (RR 0,83, IC95% 0,79-0,87), ARR 9,33 (IC95%
mostró reducción de eventos adversos en el subgru- 7,13-11,37), y 6) retinopatía (RR 0,87, IC95%
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0,76-0,99), ARR 2,23 (IC95% 0,15-4,04). Así, el des- cardiovasculares totales y procedimientos (HR
censo de la PA en los diabéticos tipo 2 se asoció con 0,87; IC95% 0,76-0,99). Sin embargo, el objetivo
disminución de la mortalidad y de numerosos even- final primario de muerte por enfermedad arterial
tos clínicos adversos. Esta asociación se atenuó para coronaria o IAM no fatal se redujo en forma no sig-
la mayoría de los eventos considerados cuando los nificativa (HR=0,92, IC95% 0,74-1,15). Cabe des-
niveles de PAS inicial eran menores a 140 mmHg. tacar además que los pacientes asignados a amlo-
Sin embargo, la reducción más intensa de la PAS dipina/perindopril tuvieron un descenso de la PA
por debajo de 130 mmHg redujo el riesgo de ACV, significativamente mayor que la rama ateno-
retinopatía y albuminuria. Esto generaría benefi- lol/bendroflumetiazida, lo que podría justificar la
cios netos potenciales para muchas personas en alto magnitud del descenso de eventos.
riesgo de padecer dichos eventos. Un subestudio preespecificado de ACCOM-
En suma: consideramos que la evidencia es in- PLISH (56) analizó los efectos de la combinación de
discutible para indicar un descenso de la PA a me- un inhibidor de la enzima convertidora de la angio-
nos de 140/85 mmHg en la población general de dia- tensina (IECA) (benazepril) asociado a amlodipina
béticos. Hay evidencia de ulterior beneficio, aunque o asociado a hidroclorotiazida sobre eventos adver-
de menor magnitud, en algunos eventos tales como sos cardiovasculares mayores. Las presiones arte-
el ACV cuando se utilizan metas más estrictas de PA riales medias logradas en el grupo benazepril/amlo-
por debajo de 130/80 mmHg. Si se opta por un con- dipina fueron 131,5/72,6 mmHg versus 132,7/73,7
trol muy estricto de la PA como el antedicho se debe mmHg en el grupo benazepril/hidroclorotiazida. Al
ser particularmente cauto con la posibilidad de dete- cabo de un seguimiento de 30 meses la tasa de even-
rioro de la función renal así como en los pacientes tos primarios fue de 8,8% y 11,0% respectivamen-
con cardiopatía isquémica. Con respecto a los año- te (HR 0,79, IC95% 0,68-0,92; p=0,003), es decir,
sos la meta de PA debe ser individualizada y menos significativamente menor en el grupo asignado a
exigente que en la población general, teniendo como IECA/amlodipina. A diferencia del análisis de sub-
meta estándar una PA menor de 150/80 mmHg. grupos de ASCOT, el leve descenso de la PA en el
grupo amlodipina/benazepril parecería no ser sufi-
ciente para explicar los beneficios.
3. ¿Hay fármacos mejores que otros en la En el estudio ADVANCE, 11.140 diabéticos tipo
prevención de eventos cardiovasculares 2 mayores de 55 años fueron aleatorizados a perin-
mayores o que generen otros beneficios dopril/indapamida o placebo, tratamiento que se
adicionales en los hipertensos diabéticos? asoció al que ya recibían previamente (57) .La PA pro-
medio al ingreso en ambos grupos fue de 145/81
Prevención de eventos cardiovasculares mmHg. La reducción promedio de la PAS en el gru-
adversos mayores po de tratamiento activo fue de 5,6 mmHg y de la
Un subestudio preespecificado de ALLHAT (54) ana- PAD de 2,2 mmHg. Al cabo de 4,3 años con la combi-
lizó los resultados de los 13.101 diabéticos aleatori- nación perindopril/indapamida se observó reduc-
zados a amlodipina, lisinopril o clortalidona. Al ca- ción del punto final primario (eventos macro y mi-
bo de 4,9 años de seguimiento no hubo diferencia crovasculares: muerte cardiovascular, ACV no fa-
significativa en el objetivo primario de enfermedad tal, o IAM no fatal, y aparición o agravamiento de
coronaria fatal o IAM no fatal, observándose más enfermedad renal u ocular diabética (HR 0,91;
insuficiencia cardíaca en los asignados a amlodipina IC95% 0,83-1,00; NNT 73; IC95% 36-9.480). Tam-
que en los asignados a clortalidona (RR 1,39; IC95% bién hubo reducción de la muerte de causa cardio-
1,22-1,59), aunque este punto final no estaba defini- vascular (RR 0,82; IC95% 0,68-0,98; NNT 161,
do con anterioridad y además, luego de la aleatori- IC95% 64 -1.259) y de la mortalidad total RR 0,86;
zación, se suspendieron los diuréticos en aquellos IC95% 0,75-0,98; NNT 89; IC95% 47-786). Los efec-
pacientes que los venían recibiendo. tos del tratamiento no fueron condicionados por la
El estudio ASCOT incluyó a 19.257 hiperten- PA inicial o los fármacos utilizados para el trata-
sos (5.135 diabéticos) con al menos tres factores miento de base.
de riesgo adicionales, a los que asignó en forma Hay que destacar que a diferencia de los estu-
aleatoria a amlodipina (agregando perindopril si dios anteriores este trabajo incluyó solamente a dia-
era necesario, n=9.639) o atenolol (agregando béticos. Además se trató de un estudio on top of, es
bendroflumetiazida y potasio según necesidad, decir que el tratamiento con perindopril-indapami-
n=9.618) (55) . Entre los diabéticos, luego de 5,5 da se realizó “además del” tratamiento antihiper-
años de seguimiento, el régimen basado en amlo- tensivo de base y no “en vez de” otros antihiperten-
dipina redujo el punto final secundario de eventos sivos. Por último, el descenso de cifras tensionales
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es concordante con la disminución de eventos croalbuminuria al cabo de dos años (5,2% en el gru-
cardiovasculares adversos observada. po irbesartán 300 mg, 9,7% en el grupo irbesartán
Un metaanálisis de 27 ECR que evaluaron 150 mg y 14,9% en el grupo placebo; HR no ajustado
IECA, ARA2, calcioantagonistas y diuréticos/ 0,30, IC95% 0,14-0,91, p<0,001 para irbesartán
ß-bloqueantes en 158.709 hipertensos (33.395 300 mg versus placebo y 0,61, IC95% 0,34-1,08;
diabéticos) mostró reducción de eventos cardio- p=0,08 para irbesartán 150 mg versus placebo). Los
vasculares mayores en diabéticos con cualquiera HR ajustados por nivel de microalbuminuria basal y
de los regímenes terapéuticos, sin diferencia en- PA alcanzada al final del estudio fueron 0,56 en el
tre los fármacos en la comparación directa (58) .El grupos irbesartán 150 mg (IC95% 0,31-0,99; p=0,05)
metaanálisis ya citado de Emdin y colaborado- y 0,32 en el grupo irbesartán 300 mg (IC95%
res (53) sobre más de 100.000 diabéticos es amplia- 0,15-0,65; p<0,001).
mente concordante con la excepción del beneficio Los IECA y los ARA 2 parecen tener una eficacia
sustancialmente mayor de los diuréticos para la similar en diabéticos tipo 2 con microalbuminuria.
insuficiencia cardíaca (dependiente sobre todo de El estudio DETAIL (64) mostró que 80 mg de telmi-
los datos del ALLHAT). sartán o 20 mg de enalapril tuvieron similar efecto
En suma: el beneficio de las drogas antihiper- en la progresión de la nefropatía en diabéticos con
tensivas en los diabéticos depende fundamental- nefropatía leve.
mente del descenso de la PA per se y es ampliamente Hipertensos con macroalbuminuria. Dos ERC
independiente del tipo de fármaco empleado. (IDNT y RENAAL) demostraron beneficios signifi-
cativos de irbesartán y de losartán en pacientes con
Beneficios adicionales de IECA y ARA 2 nefropatía diabética establecida que fueron mayo-
independientes del descenso de la presión res que los esperables por el descenso de la PA
arterial logrado.
Nefroprotección. Se ha sugerido que algunas drogas IDNT (65,66) incluyó a 1.715 hipertensos con ne-
del tipo de los IECA o los ARA 2 podrían tener un fropatía (concentración media de creatinina sérica
papel nefroprotector más allá de su efecto antihi- de 1,7 mg/dL) causada por diabetes tipo 2 que fue-
pertensivo. Limitaremos el análisis de la evidencia a ron asignados en forma aleatoria a irbesartán 300
los diabéticos tipo 2. mg/día, amlodipina 10 mg/día, o placebo, y seguidos
Normotensos con excreción normal de proteínas. durante una media de 2,6 años. El grupo asignado a
Hay poca evidencia que apoye el uso de IECA o ARA irbesartán tuvo una disminución significativa del
2 en diabéticos tipo 2 normotensos con excreción uri- RR del objetivo combinado de duplicación de la
naria normal de proteínas. El estudio ABCD (59) mos- creatininemia, desarrollo de enfermedad renal ter-
tró beneficios de enalapril (y del antagonista cálcico minal, o mortalidad por cualquier causa: RR irbe-
nisoldipina) en términos de reducción de aparición de sartán versus amlodipina 0,77 (IC95% 0,63-0,93)
microalbuminuria. En cambio, DIRECT Protect-2 (60) p=0,006; RR irbesartán versus placebo 0,80
no mostró diferencias significativas con el uso de (IC95% 0,66-0,97), p=0,02.
candesartán versus placebo si bien el estudio care- Estos beneficios fueron independientes de la
cía de un adecuado poder estadístico. magnitud de la reducción de la PA entre los gru-
Hipertensos con excreción normal de proteínas. pos (67,68) . Los resultados renales fueron mejores a
El valor de los IECA y de los ARA 2 en diabéticos ti- presiones sistólicas menores de 134 mm Hg (68) .
po 2 hipertensos sin excreción aumentada de proteí- En el estudio RENAAL (69) , 1.513 diabéticos tipo
nas en la orina fue analizado en varios estudios. 2 con nefropatía diabética y HTA (concentración
BENEDICT (61) y ADVANCE (57) mostraron benefi- media de creatinina sérica de 1,9 mg/dL) fueron
cio de dos IECA, trandolapril y perindopril, respec- asignados en forma aleatoria a losartán 50 a 100 mg
tivamente, en la prevención de la aparición de mi- por día o placebo manteniendo en ambos casos el
croalbuminuria. ROADMAP (62) y DIRECT Pro- tratamiento antihipertensivo habitual (excluyendo
tect-2 (60) compararon olmesartán y candesartán, IECA). Losartán redujo la incidencia de la duplica-
respectivamente, contra placebo y no detectaron ción de la concentración de creatinina sérica (reduc-
beneficios con respecto al desarrollo de microalbu- ción de riesgo de 25%, p=0,006) así como de enfer-
minuria. medad renal terminal (reducción de riesgo de 28%,
Hipertensos con microalbuminuria. En pacien- p=0,002). No hubo efecto en la mortalidad. El bene-
tes con hipertensión y microalbuminuria, IDNT (63) ficio fue superior al esperable por los cambios en la
mostró en 590 diabéticos tipo 2 que la administra- PA.
ción de irbesartán a dosis de 150 o 300 mg por día Metaanálisis. Un metaanálisis de 127 ECR eva-
disminuyó significativamente el desarrollo de ma- luó el efecto de diferentes drogas antihipertensivas
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en la progresión de enfermedad renal incluyendo a ciencia cardíaca que formaron parte de los 12.218
14.437 pacientes diabéticos (70) . No se encontró be- pacientes del estudio EUROPA. Estos diabéticos
neficio de los IECA ni de los ARA 2 sobre otros an- fueron aleatorizados a perindopril 8 mg por día o
tihipertensivos en el punto final de duplicación de la placebo. El 40% de ellos eran hipertensos y la PAS
concentración de creatinina o insuficiencia renal promedio inicial en consultorio fue de aproxima-
terminal (necesidad de trasplante o diálisis): RR damente 140 mmHg. La mediana de seguimiento
0,89; IC95% 0,74-1,07. Lo mismo se observó entre fue de 4,3 años. El objetivo primario (mortalidad
los no diabéticos, donde ni IECA ni ARA-2 fueron cardiovascular, IAM no fatal y paro cardíaco resu-
superiores a otros antihipertensivos en la preven- citado) se redujo en forma no significativa de
ción de la falla renal. En los diabéticos los IECA re- 15,5% a 12,6% con perindopril (reducción de RR
dujeron la microalbuminuria en relación con los de 19% IC95% -7 a 38 p=0,13). La magnitud del
otros antihipertensivos: -12,2 mg/día; IC95% -21,7 efecto protector de perindopril fue similar al 20%
a -2,7 mg/día. observado en la población total del estudio
En suma: la conclusión de mayor peso que se EUROPA. Sin embargo, el descenso promedio de
desprende de la evidencia previamente mencionada la PAS/PAD en consultorio de 4,6/1,8 mmHg po-
es que los IECA y los ARA 2 tienen un efecto antipro- dría explicar esta tendencia.
teinúrico en aquellos pacientes diabéticos hiperten- En el estudio ONTARGET (76) ,25.620pacien-
sos portadores de micro o macroalbuminuria. tes con enfermedad coronaria, vascular periférica
Otros beneficios potenciales. Se ha planteado la o cerebrovascular o con diabetes con daño de órga-
posibilidad de efectos de protección cardiovascular no blanco (38% de la población del estudio) fueron
más allá del descenso de la PA por parte de los IECA aleatorizados a ramipril (10 mg/día, n=8.576),
y los ARA 2. telmisartán (80 mg/día, n=8.542) o la combina-
El estudio MICRO-HOPE (71) estudió el efecto de ción de ambos (n=8.502). La mediana de segui-
ramipril en eventos cardiovasculares y renales en miento fue de 56 meses y la PAS media inicial fue
3.577 pacientes diabéticos, con afección vascular u de 141 mmHg. Telmisartán fue no inferior al ra-
otro factor de riesgo asociado que formaron parte mipril con respecto al punto final primario de
del estudio HOPE (72) . La PAS promedio inicial en muerte cardiovascular, infarto, ACV o interna-
consultorio fue de 142 mm Hg. Se comprobó reduc- ción por insuficiencia cardíaca (HR 1,01; IC95%
ción del punto final combinado (IAM, ACV o muerte 0,94-1,09; p de no inferioridad = 0,004). El trata-
cardiovascular) en los pacientes asignados a rami- miento combinado no fue superior al tratamiento
pril: RR 0,77 (IC95% 0,67-0,89); NNT 22. También con ramipril (HR 0,99; IC95% 0,92-1,07; p=0,38),
se observó reducción del IAM: RR 0,79 (IC 95% a pesar de generar mayores reducciones en la PA.
0,66-0,95); NNT 37, ACV: RR 0,69 (IC95% Además, el tratamiento combinado se asoció a
0,52-0,92); NNT 53, muerte cardiovascular: RR mayor incidencia de eventos adversos.
0,63 (IC95% 0,51-0,80); NNT 28 y desarrollo de El estudio TRANSCEND (77) ,laparte delpro-
nefropatía: RR 0,77 (IC95% 0,61-0,97); NNT 51. grama ONTARGET que incluyó a pacientes con
Este beneficio en la reducción de eventos solo los mismos criterios de inclusión que este, pero
podría ser explicado en forma parcial por el modesto queeranintolerantesalosIECA, aleatorizó a
descenso de medio de la PAS/PAD de 3/2 mmHg re- 5.926 pacientes a telmisartán 80 mg/día o placebo.
gistrado en consultorio. Sin embargo, el descenso El 35,7% de la población era diabética. El segui-
medio de la PAS/PAD en las 24 horas en un grupo de miento fue de 56 meses. El tratamiento con telmi-
pacientes controlados con monitorización ambula- sartán tendió a reducir la incidencia del punto fi-
toria de la presión arterial (MAPA) en dicho estudio nal primario de muerte cardiovascular, infarto,
fue de 10/4 mmHg, significativamente mayor que lo ACV o internación por insuficiencia cardíaca
comprobado en consultorio y alcanzaría para expli- (15,7% vs 17%; HR 0,92; IC95% 0,81-1,05;
car la reducción de eventos observada (73) . p=0,22) y del punto final de muerte cardiovascu-
En cambio, el estudio DIABHYCAR (74) , de dise- lar, infarto o ACV (13% vs 14,8%; HR 0,87, IC95%
ño similar, realizado en 4.912 pacientes con diabe- 0,76-1,00; p ajustada = 0,07). No hubo interac-
tes 2 con excreción urinaria de albúmina 20 mg/L y ción entre el efecto del tratamiento y la presencia
creatininemia <150 mmol/L, encontró que ramipril onodediabetes.
a dosis de 1,25 mg/día no fue mejor que el placebo En suma: del análisis de la evidencia previa-
para prevenir el desarrollo de eventos cardiovascu- mente expuesta no se demuestra en forma inequívo-
lares y renales adversos. ca un efecto vásculo protector de los IECA o ARA II
El estudio PERSUADE (75) incluyó a 1.502 dia- independiente del descenso de las cifras tensionales
béticos con enfermedad coronaria y sin insufi- generado por dichas drogas.
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4. ¿Qué cantidad de fármacos se deben usar Hay que destacar que se deben considerar las co-
ycuáles? morbilidades del paciente. Por ejemplo, el uso de be-
tabloqueantes dentro del grupo de fármacos antihi-
El control adecuado de las cifras tensionales del dia-
pertensivos es obligatoria en aquellos pacientes que
bético requiere a lo largo del tiempo del uso de va-
sufrieron un IAM en los dos años previos.
rias drogas asociadas. A modo de ejemplo, en múlti-
La guía ESC/ESH (81) formula las siguientes re-
ples estudios randomizados se requirió un prome-
comendaciones para el manejo de la HTA en el dia-
dio de más de dos fármacos antihipertensivos para
bético:
alcanzar las metas de PA objetivo respectivas: 2,7
fármacos para lograr una PAD promedio de 75 Es mandatorio iniciar drogas antihipertensivas
mmHg en ABCD (78) ; 2,8 fármacos para una PAD de cuando la PAS es 160 mmHg y es fuertemente
82 mmHg en UKPDS; 3,5 fármacos para una PAD recomendada cuando es 140 mmHg.
de 74 mmHg en RENAAL (69) , y 4 fármacos para lo-
Se aconseja un objetivo de PAS <140 mmHg y
grar una PAD de 77 mmHg en IDNT (65) .En
de PAD <85 mmHg.
ACCORD los pacientes en el grupo tratamiento in-
Todas las clases de drogas antihipertensivas son
tensivo requirieron una media de 3,4 drogas (PA
recomendables y pueden usarse en esta pobla-
119,3/64,4 mmHg) para controlar la PA frente a 2,1
ción aunque podría ser preferible el uso de blo-
en el grupo tratamiento estándar (PA 133,5/70,5
queantes del sistema renina angiotensina, espe-
mmHg).
cialmente si existe proteinuria o microalbumi-
La asociación de múltiples fármacos antihiper-
nuria.
tensivos en el diabético no está exenta de riesgos co-
Es recomendable que la opción individual del
mo lo demuestra el estudio ACCORD (47) y un repor-
tipo de droga tenga en cuenta las comorbilida-
te de ONTARGET (79) que mostraron un aumento
des del paciente.
en la incidencia de efectos adversos tales como hipo-
La administración simultánea de dos bloquean-
tensión, síncope y deterioro de la función renal.
tes del sistema renina angiotensina no es reco-
Sin embargo, un metaanálisis de Wald (80) de-
mendable y debe ser evitada en este tipo de
muestra que la asociación de dos fármacos a dosis
pacientes.
estándar tiene un efecto antihipertensivos cinco ve-
ces mayor que el obtenido con la duplicación de la Las guías de la ADA 2016 (12) son concordantes
dosis estándar de un único fármaco con el beneficio con estas recomendaciones, con algunas diferen-
de presentar menos efectos colaterales. cias:
En suma: como suele ser necesario el uso de va- La meta de PAD es de < 90 mmHg.
rias drogas para un adecuado control de la HTA en En los pacientes jóvenes o con albuminuria, o
los diabéticos, el hecho de elegir un fármaco antihi-
con uno o más factores de riesgo asociados que
pertensivo frente a otro se puede transformar en una
no requieran tratamiento farmacológico “pesa-
cuestión puramente semántica. do” y no sean añosos, la meta de PA es de <
Si bien la evidencia apoya que el principal bene- 130/80 mmHg.
ficio de las drogas antihipertensivas es el descenso
Otros elementos a tener en cuenta en el trata-
de las cifras tensionales per se, es razonable incluir
miento farmacológico son los siguientes:
en el plan terapéutico un IECA o un ARA II, ya que
su eficacia está demostrada en múltiples estudios El análisis del subgrupo de diabéticos del estu-
con reducción de eventos y además existe la posibili- dio MAPEC (82) evidenció en un seguimiento a
dad de beneficio a nivel renal; su uso es obligatorio ocho años que aquellos pacientes que tomaban
en aquellos pacientes diabéticos con micro o por lo menos uno de los antihipertensivos en la
macroalbuminuria. noche disminuyeron el riesgo de desarrollo de
Las combinaciones más estudiadas y más reco- eventos cardiovasculares mayores con respecto
mendadas son las de IECA o ARA II con calcio anta- a los que tomaban los antihipertensivos en la
gonistas o diuréticos (tiazidas o indapamida), aun- mañana.
que también la asociación de betabloqueantes con La combinación de drogas a dosis fija en un mis-
IECA o ARA II, con diuréticos o con amlodipina son mo comprimido favorece la adherencia y la per-
posibles. Se desconseja la asociación de IECA con sistencia con el tratamiento cuando se la compa-
ARA II porque no ha demostrado beneficio para el ra con la combinación libre de diferentes com-
control de la PA y sí un aumento en el riesgo de efec- primidos (83) , un mayor porcentaje de pacientes
tos adveros serios como el deterioro de la función en las metas de PA en el registro NHANES (84) ,y
renal. una menor prevalencia del primer evento car-
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diovascular luego del inicio del tratamiento en compromiso del territorio de la arteria subcla-
un estudio de cohortes (85) . via. Este hecho tiene importantes connotacio-
nes. Por un lado, una diferencia en la PAS de
Es razonable entonces administrar al menos
ambos miembros superiores mayor a 10 mmHg
uno de los fármacos antihipertensivos en la noche,
se correlaciona con enfermedad vascular perifé-
ya que puede disminuir la tasa de eventos e intentar
rica, y una diferencia en ambas PAS mayor a 15
usar combinación de fármacos a dosis fija en un
mmHg con enfermedad cerebrovascular, morta-
comprimido, lo que mejora la adherencia, el cumpli-
lidad cardiovascular y mortalidad total (86) . Para
miento y el logro de las metas de PA.
regular la terapéutica, la PA representativa de
la que tiene el paciente es la mayor.
Siempre se debe tomar la PA sentado, y luego de
5. ¿Qué precauciones hay que tener para el
pie al minuto y a los 5 minutos a los efectos de
control de la hipertensión en los
diabéticos? (81) despistar la presencia de hipotensión ortostáti-
ca. Si la misma está presente, en principio se
Los pacientes diabéticos, sobre todo aquellos con
ajustará el tratamiento según la PA en posición
enfermedad de evolución prolongada y los añosos,
de pie.
suelen ser portadores de neuropatía autonómica
El MAPA es particularmente útil en los diabéti-
cuyo compromiso a nivel cardiovascular se analiza
cos para detectar episodios hipotensivos vincu-
en capítulo aparte. Además, los diabéticos hiperten-
lados a su neuropatía autonómica e HTA noc-
sos tienen un mayor riesgo cardiovascular y suelen
turna, cuya frecuencia es mayor que en otras
padecer una aterogénesis más acelerada que los no
poblaciones de hipertensos.
diabéticos. Por lo tanto estos pacientes tienen una
Por último cabe recordar que existe una mayor
mayor incidencia de hipotensión ortostática y de
asociación con el SAOS en los pacientes diabéti-
episodios hipotensivos bajo tratamiento farmacoló-
cos y que esta condición puede ser una causa de
gico, así como ateromatosis más extensa que la
dificultad en el control de la HTA más allá de las
población general. Es por esto fundamental consi-
otras consecuencias que conlleva. Por lo tanto es
derar los siguientes ítems:
razonable despistar esta asociación por la clíni-
En la primera consulta, y luego en forma perió- ca y con la paraclínica correspondiente cuando
dica, se debe tomar la PA en ambos miembros se considere indicado.
superiores por la posibilidad de diferencias que
sugieran enfermedad arterial periférica con
Tratamiento de la dislipemia en el diabético
Fármacos hipolipemiantes manecer dentro del rango normal, siendo el coleste-
rol no HDL el que puede evidenciar más claramente
Antes de analizar estas drogas conviene mencionar
el riesgo.
algunas características de la dislipemia del diabéti-
Aproximadamente un 50% de los pacientes dia-
co (87) .
béticos tipo 2 presentan en el perfil lipídico una dis-
Los pacientes diabéticos presentan una dislipe-
minución de HDL colesterol asociada a un aumento
mia particularmente aterogénica que a grandes ras-
de los triglicéridos. El aumento de triglicéridos es
gos incluye anormalidades tanto de las lipoproteí-
característicamente basal y posprandial
nas como de los lípidos plasmáticos con un aumento
En el análisis del manejo de los fármacos hipoli-
de lipoproteínas ricas en triglicéridos (incluyendo
pemiantes en los diabéticos debemos intentar con-
VLDL y quilomicrones), partículas de LDL coleste-
testar las siguientes preguntas:
rol pequeñas y densas, y partículas de HDL coleste-
rol pequeñas y densas ricas en triglicéridos (88) . Aso- 1. ¿Hay beneficio en el tratamiento con estatinas
cian un aumento de la concentración de apolipopro- en los pacientes diabéticos?
teína B debido a un incremento del número de las 2. Si es así, ¿este beneficio se ve en todos los pacien-
partículas contenidas en ella. tes diabéticos?, ¿hay grupos donde el beneficio
La agresividad de esta dislipemia puede no ser es mayor?
evidente cuando uno analiza el perfil lipídico en la 3. ¿Cómo ajustar el tratamiento con estatinas en
práctica clínica, ya que el LDL colesterol puede per- los diabéticos según su riesgo vascular?, ¿con di-
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ferentes dosis o con diferentes metas de LDL ducción de eventos coronarios y de ACV en el grupo
colesterol? tratado con atorvastatina, esta reducción no alcan-
4. ¿Hay beneficio en el uso de otro tipo de hipolipe- zó significación estadística (91) .
miantes? El estudio HPS (92,93) incluyó a personas con edad
entre 40 y 80 años, niveles de colesterol total 135
1. ¿Hay beneficio en el tratamiento con estatinas mg/dL, y que además eran diabéticos (5.963) o por-
en los pacientes diabéticos? tadores de enfermedad arterial oclusiva, sin diag-
Las estatinas reducen la síntesis hepática de coles- nóstico previo de diabetes (14.573), que fueron alea-
terol por bloqueo de la hidroximetilglutarilcoenzi- torizados a recibir 40 mg de simvastatina por día o
maA (HMGCoA) reductasa. La enzima cataliza la placebo. El objetivo primario fue el primer evento
conversión de 3-hidroxi-3-metil glutaril CoA a ácido coronario mayor (IAM no fatal o muerte coronaria)
mevalónico. Esta reacción es la más lenta de todas y el primer evento vascular mayor (evento corona-
las involucradas en la biosíntesis del colesterol, por rio mayor, ACV o revascularización). Tanto en los
lo que es su paso limitante. La caída de la concentra- diabéticos como en los no diabéticos el grupo asig-
ción de colesterol dentro de los hepatocitos aumen- nado a simvastatina mostró reducciones altamente
ta la expresión de receptores de LDL colesterol en la significativas en torno al 25% en las tasas de primer
membrana hepatocítica, que ligan un mayor núme- evento coronario mayor, ACV y revascularización.
ro de moléculas de esta lipoproteína y reducen sus Entre los diabéticos, la incidencia de cualquiera de
concentraciones plasmáticas (87) . estos eventos vasculares mayores se redujo 22%
(IC95% 13-30) (601 [20,2%] en el grupo asignado a
Prevención primaria simvastatina vs 748 [25,1%] en el grupo placebo,
p<0,0001), similar a la observada en otros sujetos
El único ECR que analizó los beneficios de una esta-
de alto riesgo estudiados. Hubo también una reduc-
tina en una población constituida en forma exclusi-
ción altamente significativa de 33% (IC95% 17-46,
va por diabéticos fue el estudio CARDS (89) . En este
p=0,0003) entre los 2.912 participantes diabéticos
estudio se evaluaron pacientes diabéticos tipo 2, en-
sin enfermedad arterial oclusiva al ingresar en el
tre 40 y 75 años, (n=3.838), sin enfermedad cardio-
estudio, y de 27% (IC95% 13-40, p=0,0007) entre
vascular previa pero con riesgo cardiovascular au-
los 2.426 diabéticos cuyos niveles de LDL colesterol
mentado por tener al menos una de las siguientes
pretratamiento eran inferiores a 116 mg/dL.
condiciones: retinopatía, albuminuria, tabaquismo
o HTA. El LDL colesterol era menor o igual a 162 Un metaanálisis (94) evaluó a pacientes no diabé-
mg/dL, y los niveles de triglicéridos en ayunos eran ticos y diabéticos sin enfermedad cardiovascular es-
menores o iguales a 54,2 mg/d. Los pacientes fueron tablecida pero que asociaban otros factores de ries-
aleatorizados a atorvastatina 10 mg por día o place- go cardiovascular. Se incluyeron 10 ECR de trata-
bo. Los pacientes del grupo asignado a recibir ator- miento con estatinas (70.388 pacientes, 23% con
vastatina tuvieron una reducción del 37% de su ob- diabetes). El seguimiento promedio fue de 4,1 años.
jetivo primario: la incidencia de eventos cardiovas- El tratamiento con estatinas se asoció con una re-
culares mayores (p=0,001). En los objetivos secun- ducción significativa del riesgo de muerte (OR 0,88;
darios se observó una reducción de 36% en la tasa de IC95% 0,81-0,96), eventos coronarios mayores (OR
eventos coronarios agudos, 31% en la necesidad de 0,70; IC95% 0,61-0,81) y eventos cerebrovasculares
nueva revascularización y 48% en la tasa de ACV. (OR 0,81; IC95% 0,71-0,93) en la población global.
No hubo heterogeneidad del efecto entre diabéticos
Dos estudios reportaron resultados en subgru-
y no diabéticos.
pos significativos de diabéticos: ASCOT-LLA y
HPS.
Prevención primaria y secundaria
En el estudio ASCOT-LLA (90) , 10.305 hiperten-
sos sin historia de enfermedad arterial coronaria, Un metaanálisis (95) incluyó 14 ECR que evaluaron
pero con al menos otros tres factores de riesgo car- el efecto de las estatinas tanto en prevención prima-
diovascular, fueron asignados en forma aleatoria a ria como secundaria. Se incluyeron 18.686 diabéti-
recibir 10 mg de atorvastatina o placebo. En el sub- cos (1.466 tipo 1 y 17.220 tipo 2) y 71.370 no diabéti-
grupo de diabéticos tipo 2 (2.532) la tasa de eventos cos. En este metaanálisis se analizó el grado de be-
cardiovasculares mayores o procedimientos fue de neficio del tratamiento de las estatinas según el des-
9,2% en los asignados a atorvastatina contra 11,9% censo logrado del LDL colesterol. Al cabo de 4,3
en el grupo placebo (HR 0,77, IC95% 0,61-0,98; años, por cada mmol/L (38,5 mg/dL) de descenso del
p=0,036). El número de eventos de cada uno de los LDL colesterol la mortalidad vascular se redujo en
componentes individuales de este objetivo com- 13% (RR 0,87; IC99% 0,76-1,00) y los eventos vascu-
puesto fue bajo, y por lo tanto, si bien hubo una re- lares mayores (IAM, muerte coronaria, ACV o re-
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vascularización coronaria) en 21% (RR 0,79; IC99% ción por angina inestable de 34% (HR 0,66; IC95%
0,76-0,82). También se redujo en forma significati- 0,46-0,94; p=0,021) en aquellos diabéticos en los
va la incidencia de IAM o muerte coronaria (RR que se llegaba a un LDL menor 70 mg/dL y una PCR
0,78; IC99% 0,69-0,87), revascularización corona- menor de 2 mg/L con respecto a los que no alcanza-
ria (RR 0,75; IC99% 0,64-0,88) y ACV (RR 0,79; ban estos objetivos (97) .
IC99% 0,67-0,93).
Los beneficios observados fueron de similar Efectos adversos
magnitud en diferentes subgrupos: prevención pri- En los ECR que utilizaron dosis habituales de esta-
maria o secundaria, niveles iniciales de lípidos altos tinas no hubo efectos colaterales de relevancia. En
normales o bajos, sexo, edad, presencia o no de los pacientes diabéticos del estudio TNT, la preva-
HTA, índice de masa corporal o función renal. lencia de mialgia fue de 3,6% en el grupo de atorvas-
tatina 10 mg y de 2,4% en el de atorvastatina 80 mg.
Prevención secundaria
La elevación enzimática persistente (TGO y/o TGP
La evidencia del efecto benéfico del uso de estatinas tres veces por encima de lo normal) ocurrió en tres
en diabéticos en prevención secundaria proviene de pacientes (0,4%) con atorvastatina 10 mg y en siete
análisis de subgrupos de varios ECR que incluyeron con atorvastatina 80 mg. No se reportó ningún caso
tanto no diabéticos como diabéticos. de rabdomiólisis. En los pacientes diabéticos, el
El estudio TNT reclutó pacientes con cardio- estudio PROVE IT-TIMI 22 no comunicó efectos
patía isquémica estable y niveles de LDL coleste- secundarios relevantes.
rol menores a 130 mg/dL (97). Los pacientes fue- En la práctica clínica habitual los efectos ad-
ron asignados en forma aleatoria a dos dosis de versos más comunes (87) de las estatinas son los
atorvastatina: 10 vs 80 mg/día. De los 10.001 pa- que se dan a nivel muscular. Los habituales son
cientes reclutados, 15% eran diabéticos (1.501 pa- las mialgias y raramente la rabdomiólisis. Las
cientes). Al cabo de 4,9 años de seguimiento la in- mialgias inducidas por estatinas se ven entre el
cidencia de eventos cardiovasculares mayores fue 5% y el 15% en estudios poblacionales. La rabdo-
significativamente menor en el grupo tratado con miólisis ocurre entre 1 y 3 de cada 100.000 pacien-
la dosis más alta de atorvastatina, y esto se obser- tes tratados con estatinas. El diagnóstico de toxi-
vó tanto en la población total del estudio como en cidad muscular por estatinas no siempre es fácil y
el subgrupo de diabéticos. En particular, una do- exige la presencia de síntomas que desaparecen al
sis de 80 mg/día de atorvastatina (mediana de suspender la estatina y reaparecen al reintrodu-
LDLcolesterolalfinal delseguimiento de 77 cirla. La administración simultánea de estatinas
mg/dL) fue superior a otra de 10 mg/día del mismo con algunos otros fármacos aumenta el riesgo de
fármaco (mediana de LDL colesterol de 98,6 toxicidad muscular. Entre ellos se cuentan los an-
mg/dL) en la prevención del objetivo final combi- tifúngicos de la familia de los azoles, los antibióti-
nado de muerte por enfermedad coronaria, IAM cos del grupo de los macrólidos, algunos antirre-
no fatal, muerte súbita abortada o ACV (HR 0,75; trovirales como los inhibidores de la proteasa, los
IC95% 0,58-0,97; p=0,026) (98). calcioantagonistas, la amiodarona, el gemfibrozil
Con respecto a ECR en prevención secundaria y la ciclosporina. En particular la asociación de es-
en pacientes con síndromes coronarios agudos se tatinas y gemfibrozil aumenta mucho el riesgo de
destaca el estudio PROVE IT-TIMI 22 (96) con 23,5% miopatía y debe ser evitada.
de pacientes diabéticos. Este estudio incluyó a pa- La toxicidad hepática es poco frecuente. Se pue-
cientes ingresados por síndrome coronario agudo den encontrar elevaciones leves de las enzimas he-
en los diez días previos y los aleatorizó a atorvastati- páticas en 0,5% a 2% de los pacientes tratados con
na 80 mg/día o pravastatina40 mg/día (n=4.162 con estatinas. Es excepcional la progresión a la insufi-
978 diabéticos). Al cabo de dos años la atorvastatina ciencia hepatocítica severa de estos pacientes.
a dosis altas fue superior a la pravastatina a dosis En suma: es claro que las estatinas tienen benefi-
estándar para prevenir un punto final combinado cios notorios sobre la mortalidad y sobre los eventos
de muerte, IAM, internación por angina inestable, cardiovasculares adversos en los pacientes diabéti-
revascularización o ACV, determinando una reduc- cos. Su efectividad es mayor con dosis altas que con
ción de riesgo significativa de 16% (p=0,005). Un dosis más bajas, al costo de un ligero aumento de
subestudio preespecificado mostró beneficios simi- efectos secundarios. La reducción de riesgo relativo
lares en el grupo de pacientes diabéticos (97) . de eventos vasculares adversos con estatinas es simi-
Es de destacar un análisis post hoc realizado lar en diabéticos que en no diabéticos, pero la reduc-
dentro del subestudio de diabéticos que evidenció ción de riesgo absoluto es mayor en los diabéticos
una reducción del RR de muerte, IAM y hospitaliza- dada su mayor tasa de eventos.
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2. ¿Se benefician todos los pacientes diabéticos 3. ¿Cómo ajustar el tratamiento con estatinas en
con el uso de estatinas?, ¿hay grupos donde el los diabéticos según su riesgo vascular?, ¿con
beneficio es mayor? diferentes dosis o con diferentes metas de LDL
La evidencia es categórica en cuanto al beneficio colesterol?
indiscutible de las estatinas para la reducción de En este punto hay diferencias en el enfoque entre
eventos vasculares mayores en la prevención se- las guías de la AHA/ACC y las de la ESC/EAS.
cundaria del paciente diabético independiente-
La guía estadounidense afirma basar sus reco-
mentedelos valoresbasales de LDLcolesterol.
mendaciones en ECR. En este sentido los estudios
Dado el muy alto riesgo de los pacientes en
disponibles compararon estatinas frente a placebo,
prevención primaria cuyo LDL colesterol es 190
o diferentes dosis de la misma estatina o de diferen-
mg/dL y el claro beneficio que ofrece el uso de es-
tes estatinas, y ningún estudio comparó grupos con
tatinas en los pacientes de alto riesgo, no se discu-
niveles objetivo de LDL colesterol preespecificados.
te la indicación de dichos fármacos en este grupo
Los ECR mostraron que las dosis más altas de esta-
independientemente de que sean o no diabéticos.
tinas más potentes lograron mayor reducción de
En cuanto a los demás pacientes en preven-
eventos vasculares adversos que las dosis menores.
ción primaria hay que destacar que el riesgo car-
Este beneficio dependió de una mayor disminución
diovascular no es homogéneo. Expertos estadou-
del LDL-C, como lo demostró el metaanálisis del
nidenses plantean que existe una sólida evidencia
2010 de los CTT (94) . El descenso del RR de eventos
de beneficio en la reducción de eventos en el pa-
cardiovasculares adversos en este metaanálisis fue
ciente diabético entre 40 y 75 años cuyo LDL co-
constante entre 70 y 189 mg/dL de LDL-C. Los au-
lesterol está entre 70 y 189 mg/dL sin otros facto-
tores de la guía calcularon el porcentaje de reduc-
resderiesgoolesióndeórganoblancoyriesgo
ción del LDL colesterol logrado en el grupo de pa-
cardiovascular <7,5% (98,99) . Los expertos euro-
cientes beneficiados con la disminución de eventos
peos en los hechos actúan en forma concordante.
en los ECR de este metaanálisis. Clasificaron los
Sin embargo, los beneficios contundentes obser-
tratamientos con estatinas según la magnitud de la
vados en los estudios de prevención primaria ana-
disminución del LDL-C en tres grupos: intensidad
lizados anteriormente (CARDS, y subgrupo de
alta (descenso del LDL-C plasmático 50%), mode-
diabéticos de ASCOT LLA y de HPS) ocurrieron
rada (descenso del LDL-C entre 30% y <50%) o bajo
en una población de diabéticos de alto riesgo, con
descenso de LDL-C <30%) (tabla 1). Esta guía
tasas de eventos vasculares adversos superiores a
concluye que el tratamiento con estatinas debe
20% a diez años en el grupo placebo; estas tasas
hacerse con dosis fijas de intensidad alta, moderada
son mucho mayores que las observadas en cohor-
o baja, según el riesgo de eventos ateroscleróticos
tes poblacionales.
del paciente en cuestión.
El número de pacientes menores de 40 años o
añosos, sin otros factores de riesgo además de su Por todo lo dicho la guía estadounidense hace
diabetes incluidos en los ECR es escaso; se consi- hincapié en dosis de estatinas a administrar y por-
dera quelafuerzadelaevidencia es menor parala centaje de reducción de LDL a lograr, y no en un
recomendación en estos casos y la misma se basa LDL objetivo determinado.
sobre todo en la opinión de expertos. La guía identifica a los diabéticos de edad media
Es probable que existan diabéticos de bajo como grupo de claro beneficio con el uso de estati-
riesgo que no obtengan mayores beneficios del nas. Sugiere usar intensidad de estatinas altas en
uso de estatinas, en particular pacientes jóvenes, prevención secundaria y en aquellos pacientes en
menores de 40 años, sin otros factores de riesgo prevención primaria con alto riesgo de eventos ad-
vascular. versos (riesgo CV a 10 años > 7,5%). Si el riesgo CV
En suma: las estatinas benefician más allá de es menor a 7,5%, sugiere el uso de tratamiento de
toda duda a los diabéticos en prevención secunda- intensidad moderada.
ria y a muchos en prevención primaria. Estos últi-
Concordamos en que en prevención secundaria
mos constituyen una población heterogénea en
dosis altas de estatinas lograron mayor beneficio
cuanto al grado de beneficio obtenido. Un grupo
que dosis moderadas (TNT [100] y PROVE IT TIMI
grande de diabéticos en prevención primaria tiene
22 [101] ). En cuanto a la prevención primaria, el único
riesgo cardiovascular suficientemente grande co-
estudio con altas dosis de estatinas excluyó a diabé-
mo para justificar el uso de estatinas.
ticos (JUPITER [102] ), por lo que no hay evidencia ca-
tegórica al respecto. Por otro lado, el estudio
CARDS, ya analizado, mostró beneficio claro con
dosis moderadas de estatinas (atorvastatina 10
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Tabla 1. Tratamiento de alta, moderada y baja intensidad con estatinas.

Tratamiento de alta intensidad Tratamiento de moderada intensidad Tratamiento de baja intensidad
con estatinas con estatinas con estatinas

La dosis diaria baja el LDL La dosis diaria baja el LDL La dosis diaria baja el LDL
colesterol en promedio colesterol en promedio 30%a<50% colesterol en promedio < 30%
aproximadamente 50%
Atorvastatina 40-80 mg Atorvastatina 10-20 mg Simvastatina 10 mg
Rosuvastatina 20-40 mg Rosuvastatina 5-10 mg Pravastatina 10-20 mg
Simvastatina 20-40 mg Lovastatina 20 mg
Pravastatina 40-80) mg Fluvastatina 20-40 mg
Lovastatina 40 mg Pitavastatina 1 mg
Fluvastatina XL 80 mg
Fluvastatina 40 mg bid
Pitavastatina 2-4 mg


mg), lo mismo que ACCORD (simvastatina 20 a 40 Una actualización de la ACC de 2016 acerca un
mg) y HPS (simvastatina 40 mg). poco las recomendaciones norteamericanas al acep-
¿Qué opinan los expertos europeos en este pun- tar que se podría tomar en consideración valores
to? meta de LDL-C a la hora de ajustar el tratamiento
hipolipemiante.
La guía europea concuerda con que el logro de
En suma: las recomendaciones mencionadas no
niveles de LDL progresivamente menores se asocia
parecen ser excluyentes. Es razonable ajustar la in-
a riesgo de eventos cardiovasculares adversos pro-
tensidad del tratamiento hipolipemiante al riesgo
gresivamente menor. En ese sentido, el metaanáli-
vascular del paciente usando dosis de estatinas
sis ya citado de los CTT del 2010 (94) con 170.000 pa-
acordes a dicho riesgo, e intentando lograr porcen-
cientes no diabéticos y diabéticos evidenció a cinco
tajes de reducción adecuados de LDL-C, así como
años una reducción de 23% de eventos mayores por
también considerar metas de LDL-C objetivo que
cada mmol/L de descenso de LDL colesterol con es-
pueden ayudar a mejorar el éxito del tratamiento.
tatinas independientemente del nivel de LDL coles-
terol inicial y de otras características basales de la
población. 4. ¿Hay beneficio en el uso de otro tipo de
hipolipemiantes?
Además, la reducción de eventos parece depen-
der más del descenso de LDL-C per se que del tipo
Fibratos
de hipolipemiante utilizado, como lo sugiere el estu-
Los fibratos son sustancias químicas derivadas del
dio IMPROVE IT (103) , que se discute más adelante.
ácido fíbrico (ácido clorofenoxiisobutírico). Su me-
La guía europea ESC/EAS sugiere objetivos de
canismo de acción es complejo y continúa siendo
LDL colesterol específicos a lograr, más allá de las
aclarado. Se sabe que en el mismo está implicada la
dosis de estatinas. Reconoce la ausencia de ECR que
estimulación de receptores nucleares conocidos co-
aborden el tema. Fundamenta su utilización en: 1)
mo receptores activados de proliferación de los pe-
la variabilidad de la respuesta individual al efecto
roxisomas (PPAR). Todos los fibratos estimulan los
de las estatinas, esto es, la misma dosis de una esta-
PPAR alfa. Esto tiene como consecuencia: 1) au-
tina puede provocar un impacto muy diferente so-
mento de la producción y de la actividad de la lipasa
bre los niveles de LDL-C, por lo que el ajuste del tra-
de lipoproteínas, con el consiguiente descenso de los
tamiento se favorece con la definición de objetivos
niveles de triglicéridos plasmáticos; 2) aumento de
terapéuticos; 2) el posible logro de una mejor comu-
la síntesis de apolipoproteína A1 y A2 con aumento
nicación entre el médico y el paciente, así como una
de los niveles de HDL colesterol plasmático, y 3)
mayor adherencia de éste al tratamiento.
cambios en los niveles de LDL colesterol por meca-
Sin embargo, insistimos en que los umbrales nismos variables según el fenotipo lipídico y la natu-
elegidos específicamente no tienen evidencia con- raleza de la alteración metabólica de base (104) .
tundente que los avale. Solo estudios post hoc del ti-
po del PROVE IT TIMI 22 (101) ya analizado, mostró Ensayos clínicos
una reducción del RR de eventos de 34% en aquellos El fenofibrato fue evaluado en 9.795 diabéticos tipo
diabéticos en los que se llegaba a un LDL menor 70 2 tanto en prevención primaria como secundaria en
mg/dL. el estudio FIELD (105) . Este ECR incluyó diabéticos
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con edades comprendidas entre 50 y 75 años, que no terol de 60 a 180 mg/dL, HDL colesterol <55 mg/dL
recibían tratamiento con estatinas en el momento en mujeres o <50 mg/dL en hombres y triglicéridos
del ingreso al estudio; 2.131 pacientes tenían enfer- <750 mg/dL sin tratamiento hipolipemiante o
medad cardiovascular previa y 7.664 no la padecían. <400 mg/dL con tratamiento. Tras 4,7 años de se-
Se incluyeron pacientes con concentraciones de coles- guimiento no hubo diferencias significativas entre
terol total entre 116 y 238 mg/dL, relación CT/CHDL los dos grupos en la incidencia del punto final pri-
igual o mayor a 4,0 y concentraciones de triglicéri- mario combinado de muerte cardiovascular, IAM o
dos de 89 a 443 mg/dL. Los pacientes fueron aleato- ACV (HR 0,92; IC95% 0,79-1,08; p=0,32), ni en la
rizados a fenofibrato 200 mg/día o placebo. incidencia de los componentes individuales del mis-
A cinco años no hubo beneficio en el objetivo pri- mo. En los análisis de subgrupos se detectó interac-
mario de eventos coronarios (muerte de causa coro- ción cualitativa entre el sexo y el efecto del trata-
naria o IAM) (reducción de RR 11%; HR 0,89, miento (beneficio en hombres, tendencia a daño en
IC95% 0,75-1,05; p=0,16). Sí evidenció un beneficio mujeres; p=0,01), y una tendencia a mayor
en el objetivo secundario de reducción tasa de even- beneficio en los pacientes con HDL bajo y triglicéri-
tos cardiovasculares totales (la suma de muerte car- dos elevados (p=0,06).
diovascular, IAM, ACV, y revascularización corona-
ria o carotídea) (HR 0,89, IC95% 0,80-0,99; Efectos adversos
p=0,035) debido sobre todo a menos IAM no fatales En ACCORD, el tratamiento con fenofibrato se aso-
y menos revascularizaciones. ció a un aumento leve pero significativo en los nive-
Con respecto a otro fibrato, el gemfibrozil, el les de creatinina sérica, sin diferencias en la inci-
subestudio de diabéticos de VA-HIT (106) mostró un dencia de insuficiencia renal terminal o requeri-
beneficio solo en varones con enfermedad arterial miento de hemodiálisis
coronaria y niveles bajos de HDL colesterol, ya que Considerando la evidencia analizada, no se re-
el uso de esta droga se asoció con una reducción de comienda el uso de fibratos como primera droga hi-
eventos cardiovasculares mayores. polipemiante en los pacientes diabéticos excepto en
los casos de hipertrigliceridemia severa (>500 o
Metaanálisis
1000 mg/dL); el objetivo en esta situación es dismi-
Un metaanálisis (107) evaluó el impacto del uso de fi-
nuir el riesgo de pancreatitis. En pacientes intole-
bratos como única droga hipolipemiante en la tasa
rantes a las estatinas, el uso de fibratos (especial-
de eventos cardiovasculares mayores en diabéticos
mente si presentan hipertrigliceridemia) es una de
tipo 2. Incluyó a 11.590 pacientes de 6 ECR. El uso
las alternativas terapéuticas. En hombres con disli-
de fibratos no tuvo efecto significativo sobre la mor-
pemia aterogénica el uso de estatinas asociadas a
talidad global o cardiovascular, así como tampoco
fenofibrato podría proporcionar beneficio.
sobre el riesgo de ACV, angina inestable o necesidad
de revascularización coronaria. En cambio, el ries-
Asociación de estatinas y niacina
go relativo IAM no fatal se redujo en forma signifi-
cativa con el uso de fibratos (RR acumulado 0,79; El estudio AIM-HIGH (110) aleatorizó a 3.000 pacien-
IC95% 0,67-0,93; p=0,006). tes (33% diabéticos) con enfermedad cardiovascu-
lar, niveles bajos de HDL colesterol y triglicéridos
Efectos adversos elevados, a estatinas a dosis elevadas más niacina de
Jun y colaboradores realizaron un metaanálisis de liberación extendida o placebo. El estudio fue dete-
fibratos en diabéticos y no diabéticos (108) que inclu- nido debido a la ausencia de beneficio en el objetivo
yó a 45.058 pacientes. Hubo un aumento no signifi- primario de eventos cardiovasculares y un posible
cativo de efectos adversos serios con el uso de fibra- aumento del ACV isquémico en el grupo de terapia
tos (RR 1,21; IC95% 0,91 a 1,61). Se observó, sin em- combinada. El estudio HPS2-THRIVE (111) aleatori-
bargo, un aumento significativo de los valores de zó a 25.673 pacientes con enfermedad vascular ate-
creatinina sérica (RR 1,99; IC95% 1,46 2,70). rosclerótica establecida (32,5% diabéticos) a recibir
2 g de niacina de liberación prolongada diaria
Asociación de estatinas y fibratos
(asociada a 40 mg de laropriprant para disminuir el
El estudio ACCORD (rama de lípidos) (109) analizó flushing) o placebo. Todos los pacientes recibieron
los efectos de fenofibrato asociado a simvastatina tratamiento con estatinas. Al cabo de una mediana
versus la misma estatina como único hipolipemian- de seguimiento de 3,9 años no hubo diferencias en la
te. Se incluyeron 5.518 pacientes con diabetes tipo incidencia de eventos vasculares mayores entre los
2, hemoglobina glicosilada 7,5%, 40 a 79 años si dos grupos. Además, el grupo tratado con niacina
presentaban enfermedad cardiovascular o 55 a 79 tuvo una incidencia significativamente mayor de
años y dos factores de riesgo adicionales: LDL coles- eventos adversos: alteración seria en el control me-
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tabólico de la diabetes, trastornos gastrointestina- Efectos colaterales
les, musculares y cutáneos severos. Se observó tam- Se han reportado como efectos adversos del ezetimi-
bién un aumento de la tasa de infecciones y sangra- be asociado a estatinas: nasofaringitis, mialgias, ar-
dos con el uso de niacina. tralgias y diarrea (99) .
En función de estos resultados no se recomienda Dada la evidencia analizada, la asociación de
el uso de niacina asociado a estatinas. ezetimibe y estatinas a dosis moderadas puede tener
un lugar en el tratamiento de aquellos diabéticos de
Asociación de estatinas con ezetimibe alto riesgo que no toleren dosis altas de estatinas, o
que no lleguen a las metas establecidas.
El ezetimibe inhibe la absorción intestinal de coles-
terol y disminuye la concentración de LDL coleste-
Asociación de estatinas e inhibidores PCSK9
rol alrededor de 15% a 20%. Su efecto se realiza ac-
tuando sobre la proteína NPC1L1 del ribete en cepi- La proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9
llo del epitelio intestinal. La disminución del aporte (PCSK9) es una proteína sérica producida a nivel
de colesterol al hígado causa sobreexpresión de los hepático y que se liga a los receptores de LDL coles-
receptores de LDL colesterol en la membrana hepa- terol promoviendo su degradación. Los inhibidores
tocítica y remoción aumentada del LDL colesterol de la PCSK9 son anticuerpos monoclonales huma-
plasmático con descenso de las concentraciones del nos que se unen a esta enzima y aumentan el núme-
mismo (87) . ro de receptores de LDL colesterol presentes en la
El estudio IMPROVE-IT (103) comparó el efecto membrana del hepatocito. Esto promueve la
de una estatina a dosis moderada (simvastatina 40 disminución de los niveles plasmáticos de dicha
mg) asociada a ezetimibe 10 mg versus monoterapia lipoproteína.
con la misma dosis de simvastatina en 18.144 pa- Se han realizado estudios controlados de dos in-
cientes que habían padecido un síndrome coronario hibidores de la PCSK9, evolocumab y alirocumab,
agudo en los diez días previos. Las concentraciones asociados a estatinas a las máximas dosis toleradas
de LDL colesterol debían estar entre 50 y 100 mg/dL en pacientes de alto riesgo para el desarrollo de
en los pacientes bajo tratamiento previo con hipoli- eventos cardiovasculares mayores. La asociación de
pemiantes o entre 50 y 125 mg/dL en pacientes sin estas nuevas drogas logró una reducción promedio
terapia hipolipemiante precedente. El objetivo pri- del LDL colesterol entre 45% a 64% del valor pro-
mario fue la suma de muerte CV, IAM no fatal, angi- medio basal (112,113) . Aún no están finalizados los es-
na inestable que requirió rehospitalización, revas- tudios que evalúan el eventual impacto del agrega-
cularización coronaria después del primer mes po- do de estas drogas en la reducción de eventos (99) . Por
saleatorización o ACV no fatal. Al cabo de una me- lo tanto, por el momento lo único demostrado es la
diana de seguimiento de seis años hubo una dismi- reducción del LDL colesterol lograda.
nución pequeña pero significativa de la incidencia
de eventos adversos con la asociación simvastatina Efectos colaterales
ezetimibe versus simvastatina aislada. La mediana Los anticuerpos monoclonales evolocumab y aliro-
de colesterol fue de 53,7 mg/dL en el grupo simvas- cumab presentaron como efectos colaterales: naso-
tatina ezetimibe versus 69,5 mg/dL en el grupo de faringitis, influenza, reacciones locales en el sitio de
monoterapia con simvastatina (p<0,001). inyección (se administran por vía subcutánea). Se
Un análisis de subgrupos preespecificado mos- han reportado trastornos cognitivos en un porcen-
tró que los diabéticos tenían un beneficio particu- taje menor (evolocumab vs placebo, 0,9% vs 0,3% y
larmente grande con el uso de simvastatina y ezeti- alirocumab vs placebo, 1,2% vs 0,5%) (99) .
mibe. Dada la evidencia analizada se debería conside-
Cabe destacar dos corolarios de este estudio. Por rar como terapia adyuvante en pacientes diabéticos
un lado, la demostración de un beneficio claro en la con alto riesgo cardiovascular y que requieren re-
prevención de eventos incluyendo en el plan hipoli- ducción adicional de LDL colesterol luego de dosis
pemiante una droga diferente de las estatinas. Ade- máximas de estatinas o que lo requieren y no toleran
más, IMPROVE-IT da apoyo a la hipótesis del LDL las altas dosis de estatinas (12,99) . .
colesterol (cuanto menor es la concentración de esta
lipoproteína menor es la tasa de eventos vasculares,
más allá del fármaco utilizado) y sobre todo cuestio-
Recomendaciones de las guías
na la hipótesis estatínica (esto es, que solamente las
estatinas son beneficiosas para la reducción de Por último analizaremos las recomendaciones más
eventos vasculares). recientes de las principales guías internacionales.
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