Amparo

AVHH Febrero de 2015

Monografía

Bases inmunológicas de la trombocitopenia inmune primaria

Nuevos hallazgos en la etiopatogenia
de la PTI

Amparo Sempere Talens, Isidro Jarque Ramos

❚ La EHFRN todavía exis- Introducción Aunque estos auto-anticuerpos son considera-
te en nuestro medio, dos los principales responsables de la destrucción
aunque cada vez es mas La trombocitopenia inmune primaria (PTI) es de las plaquetas, otros mecanismos parecen con-
frecuente el diagnóstico una enfermedad hematológica autoinmune me- tribuir al desarrollo de la trombocitopenia.1-3
precoz. Un manejo ade- diada, generalmente, por auto-anticuerpos anti-
cuado evita casos de en- plaquetarios dirigidos contra antígenos de la La demostración de auto-anticuerpos constitu-
fermedad grave. El tra- membrana plaquetaria que se unen a las plaquetas ye uno de los primeros criterios para el diagnóstico
bajo conjunto de obste- y a sus precursores, produciendo tanto una inhibi- de esta enfermedad pero en muchos enfermos no
tras y hematólogos con ción de la producción medular como un aumento son detectables. Existe una gran heterogeneidad en
protocolos consensua- de la destrucción extravascular. La etiología no lo que respecta al título, tipo y biología de los
dos y técnicas inmu- está claramente establecida y el diagnóstico conti- auto-anticuerpos que dificulta su detección y no
nohematológicas cada núa siendo fundamentalmente clínico y por exclu- existe ninguna prueba específica que pueda facili-
vez mas avanzadas ha sión. tarnos el diagnóstico, que sigue siendo por exclu-
hecho posible el control sión 2,3.
de la enfermedad en la Recientemente, un gran número de estudios
mayoría de los casos. sugieren una alteración generalizada de las vías de La autoinmunidad es una respuesta inmune
regulación del sistema inmunológico (SI) que par- (RI) dirigida frente a antígenos propios. Reciente-
ticiparía en el desarrollo de esta enfermedad 1-3. mente un gran número de estudios sugieren una
alteración generalizada de las vías de regulación
El análisis del compartimento regulador del SI del SI que participaría en el desarrollo de esta
puede aclarar la implicación de estos procesos en enfermedad 1-3. No está claro si esta desregula-
la etiopatogenia de las enfermedades autoinmunes ción es causante de la autoinmunidad o es secun-
(EA) y en concreto de la PTI 3. Un mejor conoci- daria a ella. La desregulación del SI podría inducir
miento de la situación inmunológica de los pa- la pérdida de tolerancia e iniciar la aparición de
cientes con PTI, podría proporcionar, en un futu- auto-anticuerpos frente a los antígenos plaqueta-
ro, biomarcadores para valorar la eficacia del rios. Se produce una RI dirigida frente a un antíge-
tratamiento así como para monitorizar la evolu- no propio, que en el caso de la PTI incluiría a los
ción de la enfermedad. antígenos plaquetarios, que condiciona la destruc-
ción de las plaquetas y la aparición de la trombo-
La literatura disponible es muy amplia y en citopenia.
esta revisión se ha intentado seleccionar las prin-
cipales aportaciones de estos autores que puedan Entre las células responsables de estos meca-
facilitar el conocimiento de la patogenia de la PTI nismos de regulación y activación del SI se inclu-
y contribuir al manejo clínico de estos pacientes. yen los linfocitos (T y B) y los monocitos. La ca-
racterización de las diferentes poblaciones celula-
Etiopatogenia res involucradas en la regulación del SI ha permi-
tido investigar la generación y control de la RI y
Aunque no se conoce completamente la etio- sus implicaciones en la fisiopatología de las EA
patogenia de la PTI parece que existe implicación entre las que se encuentra la PTI.
de factores genéticos y adquiridos, siendo habi-
tualmente difícil identificar los eventos iniciales 1. Alteraciones del sistema inmunológico en
desencadenantes que, con frecuencia, tienen una la PTI
naturaleza transitoria. La detección de escasos
casos familiares, junto con la aparición de PTI en La desregulación del SI podría inducir la pér-
el contexto de otros síndromes genéticos y la posi- dida de tolerancia e iniciar la aparición de auto-
ble participación de algunos genes involucrados anticuerpos. Se produce una RI dirigida frente a un
en los procesos de regulación inmunológica apoya antígeno propio que generalmente implica la par-
el riesgo genético de la PTI2. ticipación de linfocitos y monocitos.

La patogenia de esta enfermedad es heterogé- Dentro del compartimento linfoide, una serie
nea y muy compleja. En parte, es mediada por de subtipos celulares son los principales responsa-
auto-anticuerpos anti-plaquetarios IgG producidos bles de los mecanismos de regulación del SI, entre
por las células B dirigidos contra antígenos de la los que se incluyen los linfocitos T cooperadores
membrana plaquetaria como las glucoproteínas (Th), T reguladores (Treg), T citotóxicos (Tc) y B
(GP) Ib/IX y GPIIb/IIIa que condicionan una des- reguladores (Breg) 1,2,4.
trucción acelerada y una producción inadecuada
de plaquetas. Las plaquetas unidas a los auto-anti- 1.1. Linfocitos T
cuerpos son eliminadas en el sistema retículo-en- Las células T maduras se distribuyen princi-
dotelial por la acción de monocitos y macrófagos
que reconocen los complejos antigénicos median- palmente en dos subtipos fundamentales, los lin-
te receptores Fcγ. focitos CD4+ y los CD8+ con diferente protago-

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Los linfocitos T citotóxicos (Tc), en su mayo-
ría CD8+, reconocen a antígenos unidos a mo-
léculas del CMH de clase I, tienen actividad
citotóxica y de lisis celular. Los linfocitos T
CD4+ inician y mantienen la respuesta de acti-
vación de los Tc CD8+ que pueden a su vez
inducir la lisis de plaquetas autólogas 5,6. Otro
posible mecanismo de acción de los linfocitos
Tc CD8+ es la inhibición de la apoptosis de los
megacariocitos en médula ósea alterando su
función y disminuyendo la producción de pla-
quetas en los pacientes con PTI 5,7.

1.1.1 Cambios en el balance de las células T
en PTI.

En general, las alteraciones de las células T
observadas en pacientes con diagnóstico de PTI
incluyen: una excesiva activación y prolifera-
ción de linfocitos Tc CD8+ reactivos frente a
antígenos plaquetarios, alteración en el número
y la función de los Treg, producción inadecuada
de Th con alteraciones del cociente Th1/Th2,
anergia de las células T y anomalías en la madu-
ración de los megacariocitos 2,5.

Figura 1. Inmunofenotipo de los linfocitos T reguladores (CD4+/CD25+a/FoxP3+a) mediante citometría de flujo. En pacientes con PTI se ha observado un
aumento del cociente de Th1/Th2 con cifras más
nismo en lo que respecta a su función como rentes fenotipos y establecer el balance de Th1, bajas de plaquetas con cocientes mayores 2,8.
inmunorreguladoras. Th2 y Th17 2,4. La resolución del evento inmu- Otro hecho demostrado en estos pacientes es el
ne inflamatorio se caracterizará por la supresión descenso de linfocitos CD4+/CD25+ (Treg) que
En función del papel que los linfocitos T del perfil dominante y la restauración del equili- condiciona una disminución de la función de
desempeñan en estos procesos se han identifi- brio Th1/Th22. regulación sobre las células T. El grado de des-
cado una serie de subpoblaciones entre las que censo de los linfocitos Treg se ha asociado en
se encuentran: 1) linfocitos T moduladores de la Dependiendo de las citoquinas producidas PTI con mayor gravedad de la enfermedad 2,9.
actividad de las células B y otras células T que por las células presentadoras de antígeno (CPA) El cociente CD4/CD8 también está disminuido
ejercen su función mediante mecanismos de el linfocito T cooperador se diferencia a células en la PTI y mejora con la remisión de la trom-
estimulación como los linfocitos T cooperadores Th1 capaces de desencadenar una respuesta bocitopenia 2,8. Las células T secretoras de IL-
(Th) o de supresión como los linfocitos T regula- inflamatoria o celular que favorece la fagocitosis 17 son pro-inflamatorias y están implicadas en
dores (Treg); 2) un segundo grupo es el de los de los macrófagos y la eliminación de patóge- fenómenos de autoinmunidad. Un aumento de
linfocitos T citotóxicos (Tc) que actúan como nos intracelulares o a una respuesta Th2 o hu- estas células Th17 (CD4+) ha sido descrito en
células efectoras de la RI celular y desempeñan moral que propicia fundamentalmente la activa- los pacientes con PTI 2,10.
una función citotóxica4. La mayoría de las célu- ción de clones específicos de linfocitos B facili-
las T reguladoras expresan el antígeno CD4 y las tando la eliminación de patógenos extracelula- Dos tipos de alteraciones de las células Treg
citotóxicas el CD8. res 4. han sido observadas en los enfermos con PTI:
disminución del número y de la función de los
Las células T moduladoras son generalmente Una de las subpoblaciones mejor identifi- Treg. Defectos en el desarrollo y la proliferación
CD4+ y reconocen antígenos asociados al com- cadas de la RI y con mayor repercusión en la de los Treg podrían ser el origen de su descenso.
plejo mayor de histocompatibilidad (CMH) de regulación del SI es la de los linfocitos Treg que En lo que respecta a la disfunción, posiblemente
clase II. Se han identificado diferentes subtipos se caracterizan por una elevada expresión del es consecuencia de un fallo de la supresión
funcionales dependiendo de las citoquinas que antígeno CD25 y del factor regulador de la dependiente del contacto celular o de una dis-
producen y de su expresión antigénica (tabla transcripción forkhead box proteína 3 (FoxP3) minución de la secreción de citoquinas supreso-
1)4. en los linfocitos T CD4+ (figura 1) 1,4. Su acti- ras como IL-10, TGF-β o IL-35 11. El déficit de
vidad es dependiente de la IL-2 y participan en actividad de los Treg también puede ser secun-
Las células Th1 modulan la actividad de los el mantenimiento de la tolerancia frente a antí- dario a un aumento de resistencia de las células
linfocitos B y la respuesta de hipersensibilidad genos propios. Estas células desempeñan una T efectoras a la supresión de los Treg, aunque
retardada. La secreción de citoquinas inflamato- función supresora mediante mecanismos de esto no parece claro y para algunos autores la
rias interviene en la respuesta asociada a citoto- contacto celular y secreción de citoquinas que disfunción de los Treg sería producida por un
xicidad e inflamación y están implicadas en la permite el control de una activación inadecuada defecto intrínseco de los mismos más que por
RI celular4,5. Los Th2 liberan citoquinas infla- o de fenómenos de auto-reactividad de otros un aumento de resistencia de los T efectores 12.
matorias que estimulan la proliferación de célu- linfocitos T y B1. Inhiben la producción de cito-
las B y la producción de anticuerpos, participan quinas de las células Th1 y Th2 mediante la Los estudios sugieren que se produce una
en la RI humoral y están involucrados princi- producción de IL-10 y TGF-β. Los Treg pueden generalizada desregulación del sistema inmuno-
palmente en la respuesta mediada por síntesis estar involucrados en la regulación y atenuación lógico de los pacientes con PTI con un desequi-
de IgE4,5. Los linfocitos Th17 son células pro- de los tres subtipos de Th y posiblemente man- librio entre Treg y células T efectoras (Th1/Th17)
inflamatorias implicadas en la citotoxicidad tienen el balance de Th1, Th2 y Th17. La altera- que desencadenaría una respuesta T y B alterada
mediada por células en las EA4. ción o disminución de Treg se ha asociado con dirigida al menos contra las plaquetas 1,2. El
el desarrollo de EA. El conocimiento del control conocimiento del control de la diferenciación y
El tipo de respuesta de Th frente a patógenos de la diferenciación y expansión de Th1/Th17/ expansión de Th1/Th17/Treg podría ayudar a
o auto-antígenos determina las manifestaciones Treg podría ayudar a entender el proceso de entender el proceso de auto-reactividad que
de la enfermedad. La sobreexpresión o infraex- auto-reactividad que sucede en algunas EA sucede en la PTI.
presión de citoquinas implicadas en el desarro- como la PTI.
llo de los subtipos de Th puede dar lugar a dife- En conclusión, algunos autores sugieren
que el fracaso en la función de supresión de los
Treg condicionaría una respuesta proliferativa de
células T específicas frente a auto-antígenos
plaquetarios y un fenotipo pro-inflamatorio en
los pacientes con PTI 1,4. Si bien parece que
existe una desregulación del compartimento de
los Treg, no se entiende que estos mecanismos

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sión de monocitos CD16+ ha sido observada en
pacientes con diagnóstico de PTI y baja cifra de
plaquetas en tratamiento con agonistas del re-
ceptor de la TPO que estaría relacionado con el
aumento de Th1 y el descenso de Treg y Th17
1,18. La depleción de monocitos CD16+ au-
menta la proliferación de Treg y Th17 e inhibe la
expansión de Th1 mientras que la adición de
monocitos CD16+ en cultivos de células T y
monocitos CD16 negativos disminuye la prolife-
ración de Treg y Th17 y aumenta la expansión
de Th1. La modulación de los monocitos sobre
la proliferación de Treg/Th parece estar mediada
por la secreción de factores solubles que entran
en contacto con los monocitos. Anticuerpos
bloqueadores como anti-IL-2 revierten los efec-
tos de los monocitos sobre la proliferación de
los Treg/Th. Estos estudios son consistentes con
un modelo en el que los monocitos CD16+ de
pacientes con PTI potenciarían la secreción de
IL-2 por los Th1 favoreciendo la respuesta de los
Th1 mientras que inhiben el desarrollo de los
Treg y Th17 1,18.

Figura 2. Inmunofenotipo de los linfocitos B reguladores (CD19+/CD24+a/CD38+a) mediante citometría de flujo. 2. Alteraciones inmunológicas en el tra-
tamiento de la PTI
estén dirigidos únicamente contra las plaquetas utilizarse en un futuro para valorar y monitorizar
sin implicación de otros antígenos celulares 1. el tratamiento de los pacientes. En la actualidad, existen numerosas opcio-
nes terapéuticas para los pacientes con PTI que
1. 2. Linfocitos B 1. 3. Monocitos presentan diferentes mecanismos de acción19.
El papel de los linfocitos B en la RI viene Los monocitos tienen capacidad de iniciar y El tratamiento clásico intenta bloquear la des-
trucción inmunológica de las plaquetas. La
determinado por la producción de anticuerpos, polarizar la diferenciación de los linfocitos Th administración de corticoides constituye el tra-
la presentación de antígenos a las células T y la además de estimular o suprimir la respuesta de tamiento de primera línea. Cuando es necesaria
secreción de citoquinas, especialmente IL-10. las células T en infecciones y en EA 1,16. Feno- una rápida elevación de las plaquetas por hemo-
Su función como célula productora de auto-an- típicamente se distinguen dos poblaciones de rragia o cirugía se recurre a la infusión de inmu-
ticuerpos frente a antígenos plaquetarios es monocitos en función de la expresión de CD14 noglobulinas intravenosas que inhiben el reco-
fundamental en la patogenia de la PTI, pero (receptor de lipopolisacárido) y de CD16 (recep- nocimiento de las plaquetas unidas al auto-anti-
recientes estudios han demostrado su participa- tor Fcγ III de baja afinidad) (figura 3). La pobla- cuerpo por los macrófagos. Otros tratamientos
ción en otros mecanismos de regulación de la RI ción mayoritaria corresponde a los monocitos utilizados, generalmente como segunda línea,
1,13. clásicos, CD14+a/CD16-, con actividad fagocí- son los inmunosupresores (ciclosporina A, ritu-
tica y la minoritaria CD16+ produce factor de ximab, micofenolato mofetilo), agentes quimio-
Al igual que sucede con las células regula- necrosis tumoral (FNT) tras su estimulación y terápicos (ciclofosfamida, azatioprina) y la es-
doras T, una subpoblación de linfocitos B regu- expansión en el contexto de procesos infeccio- plenectomía que eliminaría el órgano principal
ladores (Breg) caracterizados por la expresión de sos o inflamatorios 1,16,17. de la destrucción plaquetaria. Más recientemen-
CD19+/CD24+a/CD38+a (figura 2) parece con- te han sido incorporados al arsenal terapéutico
tribuir en la regulación del SI 1, 2,14. Los linfo- Algunos estudios han observado en pacien- los agonistas del receptor de la TPO (romiplos-
citos Breg actuarían mediante la secreción de IL- tes con PTI la alteración de los subtipos funcio- tim y eltrombopag) 1,19. Estos últimos fármacos
10 anti-inflamatoria y por un mecanismo de nales de monocitos que afectaría al desarrollo estimulan el desarrollo de los megacariocitos y
inhibición de las células T efectoras y de los de las células Th1. Concretamente, una expan- la producción de plaquetas a través del mismo
monocitos. Todo esto condiciona su implicación mecanismo que la TPO endógena. Es interesante
en la regulación de la polarización de los linfo- que pese a su aparente falta de actividad como
citos Th, la diferenciación pro-inflamatoria de
CPA y la respuesta inmune 1,2,.

En pacientes con diagnóstico de PTI y cifras
bajas de plaquetas se han observado alteracio-
nes de la proporción y de la función de los
Bregs con un descenso de estas células en pa-
cientes no esplenectomizados sin tratamiento a
diferencia de lo que se observa en pacientes tras
tratamiento con agonistas de la trombopoyetina
(TPO) y aumento de la cifra de plaquetas en los
que se constató un aumento de esta población
1,13. Estos autores encuentran un defecto de la
respuesta estimuladora mediada por IL-10 y una
disminución de la capacidad de suprimir la
activación de los monocitos por parte de los
Breg 1,13. Aunque en humanos no está clara-
mente demostrada, parece que existe una inte-
racción entre Bregs y Tregs. Los primeros modu-
larían la diferenciación de los Tregs por lo que la
alteración en los Bregs en PTI podría compro-
meter el compartimiento de los Tregs contribu-
yendo así a la desregulación inmunológica 1,15.

Si todos estos hallazgos se confirman, el
análisis de estas poblaciones reguladoras podría Figura 3. Inmunofenotipo de los monocitos (CD14+a/CD16+ y CD14+a/CD16-) mediante citometría de flujo

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agentes inmunomoduladores, pacientes tratados Figura 4. Desregulación inmunológica en la PTI (esquema adaptado de Johnsen J2).
con estos fármacos presentan una mejoría de la
función de las células reguladoras (Breg y Treg) cación de alteraciones inmunológicas en los 3. Seidel MG. Autoimmune and other cytopenias in
con aumento de la cifra de plaquetas 13,20. De mecanismos patogénicos de las EA y en concre- primary immunodeficiencies: pathomechanisms,
forma similar se ha observado recuperación de to de la PTI. novel differential diagnoses, and treatment. Blood
la población Treg en pacientes con respuesta al 2014; 124: 2337-2344.
rituximab 21 y un aumento de Treg circulantes Una generalizada desregulación del SI pue-
con un descenso de Th1 con la administración de estar presente en la PTI aunque no está esta- 4. Ballas ZK. T helper subsets: Differentiation and
de altas dosis de dexametasona 22,23. Se ha blecido si la desregulación es el detonante de la role in disease. UpToDate. 2014. 1-17.
detectado también un aumento de TGF-β con autoinmunidad o es un proceso secundario a la
mejoría de la actividad de Treg en los pacientes enfermedad. Un cambio del balance de los 5. Ji X, Zhang L, Peng J and Hou M. T cell immune
respondedores 20. Un aumento de Breg fue linfocitos T cooperadores, Th1 y Th2 y posible- abnormalities in immune thrombocytopenia.
observado en pacientes no esplenectomizados mente de Th17 junto con alteraciones del com- Journal of Hematology. 2014; 7: 72.
con respuesta a los agonistas del receptor de la partimento de regulación que incluiría a los
TPO 24 y en 4 pacientes con contajes elevados linfocitos T y B reguladores (Treg y Breg) y la 6. Zhang F, Qu Y, Zhang B et al. Cell-mediated lysis
de plaquetas mejoró la actividad supresora de expansión de monocitos CD16+ parecen ser los of autologous platelets in chronic idiopathic
los monocitos sobre las células B 13. Una de las principales responsables de estos procesos (figu- thrombocytopenic purpura. Eur J Haematol 2006;
posibles explicaciones, todavía por confirmar, es ra 4). 76: 427-431.
que el aumento de la proporción de linfocitos B,
CD19+/CD24+a/CD38+a en pacientes con PTI Con la información actualmente disponible, 7. Li S, Wang L Zhao C et al. CD8+ T cells suppress
con altos contajes de plaquetas, podría mejorar parece que las poblaciones de células regulado- autologous megakaryocyte apoptosis in idiopathic
la función de regulación de las células B mejo- ras Breg y Treg tienen una importante implica- thrombocytopenic purpura. Br J Haematol 2007;
rando a su vez la actividad de los Treg 1. CD40L ción en el desarrollo de la enfermedad y en la 139: 605-611.
es expresado en las plaquetas y la función de respuesta a los tratamientos actuales. Se ha
regulación de las células B requiere de su acti- observado la normalización del componente 8. Wang T, Zhao H, Ren H et al. Type 1 and type2 T-
vación in vitro de CD40, por lo que cabría pen- regulador en pacientes respondedores al trata- cell profiles in idiopathic thrombocytopenic pur-
sar que las plaquetas podrían estimular directa- miento. El análisis de estas células podría aclarar pura. Haematologica 2005; 90 (7): 914-923.
mente la actividad de los Bregs in vivo en pa- mecanismos que expliquen la respuesta a la
cientes con PTI con aumento de la cifra de pla- terapia en los pacientes con PTI. 9. Sakakura M, Wada H, Tawara I et al. Reduced
quetas mediante la sobrerregulación de CD40L CD4+CD25* T cells in patients with idiopathic
24, 25, 26. Los resultados de estas investigaciones per- thrombocytopenic purpura. Thromb Res. 2007;
mitirían en un futuro la utilización de biomarca- 120 (2); 187-193.
El tratamiento con rituximab disminuye los dores para el manejo clínico de estos pacientes.
linfocitos B incluyendo los Breg. En pacientes El coste económico de estos tratamientos, en 10. Zhang J, Ma D, Zhu X et al. Elevated profile of
con diagnóstico de lupus eritematoso sistémico concreto el que se deriva de la administración Th17, Th1 and Tc1 cells in patients with immune
y artritis reumatoide tratados con este fármaco de agentes trombopoyéticos, es elevado y la thrombocytopenic purpura. Haematologica. 2009;
se ha observado que una rápida recuperación de disponibilidad de estos indicadores posibilitaría 94 (9): 1326-1329.
las células Breg se asocia con la remisión clíni- una administración más adecuada de estos fár-
ca27. En pacientes con PTI con este tratamiento, macos en este grupo de pacientes. 11. Buckner JH. Mechanisms of impaired regulation by
una rápida y mantenida repoblación de los Breg CD4(+)CD25(+)FOXP3+ regulatory T cells in the
podría conducir a la recuperación de la enfer- Son necesarios más estudios que permitan human autoimmune diseases. Nat. Rev. Immunol.
medad 1, 13. establecer el verdadero papel de estas poblacio- 2010; 10: 849-859.
nes reguladoras en la etiopatogenia de la PTI y
A pesar de la eficacia de los agentes trom- su posible aplicación como indicadores en el 12. Yu J, Heck S, Patel V et al. Defective circulating
bopoyéticos, algunos pacientes no obtienen control del tratamiento y seguimiento de esta CD25 regulatory T cells in patients with chronic
respuesta y se conoce poco sobre los mecanis- enfermedad. immune thrombocytopenic purpura. Blood 2008;
mos inmunológicos que suceden y si su caracte- 112: 1325-1328.
rización podría ayudar a identificar al grupo de Bibliografía
no respondedores. Recientemente, algunos 13. Li X, Zhong H, Bao W et al. Defective regulatory
autores han observado que monocitos CD16+ se 1. Yazdanbakhsh K, Zhong H and Bao W. Immune B-cell compartment in patients with immune
expanden en pacientes no respondedores a Dysregulation in Immune Thrombocytopenia (ITP). thrombocytopenia. Blood 2012; 120: 3318-3325.
agentes trombopoyéticos mientras que su núme- Semin Hematol. 2013; 50(0 1): S63-S67.
ro se estabiliza en los que obtienen respuesta 14. Cines DB, Bussel JB, Liebman HA et al. The ITP
18. Dado que los monocitos CD16+ inhiben el 2. Johnsen J. Pathogenesis in immune thrombocyto- syndrome: pathogenic and clinical diversity. Blood
desarrollo de los Treg y facilitan la respuesta de penia: new insights. American Society of Hemato- 2009; 113 (26): 6511-6521.
los Th1, posiblemente la expansión de monoci- logy. ASH Education book. December 8, 2012;
tos CD16+ en enfermos sin respuesta al trata- 306-312. 15. Audia S, Samson M, Guy J et al. Immunologic
miento conduciría a una alterada regulación con effects of rituximab on the human spleen in
potenciación de la respuesta de los Th1 contra immune thrombocytopenia. Blood 2011; 118:
las plaquetas y los megacariocitos 1. Más estu- 4394-4400.
dios son necesarios para determinar la relación
entre las alteraciones cuantitativas de la pobla- 16. Evans HG, Gullick NJ, Kelly S et al. In vivo activa-
ción de monocitos CD16+ y la respuesta a fár- ted monocytes from the site of inflamation in
macos trombopoyéticos. humans specifically promote Th17 responses.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009; 106: 6232-
El análisis de estas poblaciones linfocitarias 6237.
podría permitir la selección de biomarcadores
para la valoración y monitorización del trata- 17. Ziegler-Heitbrock L., Ancuta P, Crowe S et al.
miento con los fármacos disponibles y en espe- Nomenclatures of monocytes and dendritic cells in
cial con agonistas del receptor de la trombopo- blood. Blood 2010; 116: e74-e80.
yetina.
18. Zhong H, Bao W, Li X et al. CD16+ monocytes
Conclusiones control T-cell subset development in immune
thrombocytopenia. Blood 2012; 120: 3326-3335.
La fisiopatología de la PTI es complicada y
heterogénea e implica la interacción de un gran 19. Yehudai D, Toubi E, Shoenfeld Y, Vadaszb Z. Au-
número de factores. El núcleo central es la pre- toimmunity and novel therapies in immune-media-
sencia de auto-anticuerpos frente a antígenos ted thrombocytopenia. Semin Hematol. 2013; 50:
de la membrana de las plaquetas. Recientemen- S100-S108.
te un gran número de estudios abalan la impli-

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20. Bao W, Bussel JB, Heck S et al. Improved regula- thrombocytopenic purpura. Haematologica. 2009; 54. Sanz I, Lee FE. B cells therapeutic targets in SLE.
tory T-cell activity in patients with chronic immune 94 (9): 1326-1329. Nat. Rev. Rheumatol. 2010; 6:326-337.
thrombocytopenia treated with thrombopoietic 38. Buckner JH. Mechanisms of impaired regulation by
agents. Blood 2010; 116: 4639-4645. CD4(+)CD25(+)FOXP3+ regulatory T cells in the Amparo Sempere Talens e Isidro Jarque Ramos
human autoimmune diseases. Nat. Rev. Immunol. son hematólogos del Hospital Universitari i
21. Stasi R, Cooper N, Del Poeta G et al. Analysis of 2010; 10: 849-859. Politècnic La Fe.
regulatory T-cell changes in patients with idio- 39. Yu J, Heck S, Patel V et al. Defective circulating
pathic thrombocytopenic purpura receiving B cell- CD25 regulatory T cells in patients with chronic
depleting therapy with rituximab. Blood 2008; immune thrombocytopenic purpura. Blood 2008;
112: 1147-1150. 112: 1325-1328.
40. Li X, Zhong H, Bao W et al. Defective regulatory
22. Cao J, Chen C, Li L et al. Effects of high.dose de- B-cell compartment in patients with immune
xamethasone on regulating interleuking-22 pro- thrombocytopenia. Blood 2012; 120: 3318-3325.
duction and correcting Th1 and Th22 polarization 41. Cines DB, Bussel JB, Liebman HA et al. The ITP
in immune thrombocytopenia. J Clin Immunol. syndrome: pathogenic and clinical diversity. Blood
2012; 32(3):523-529. 2009; 113 (26): 6511-6521.
42. Audia S, Samson M, Guy J et al. Immunologic
23. Ling Y, Cao X, Yu Z, Ruan C. Circulating dendritic effects of rituximab on the human spleen in
cells subsets and CD4+Foxp3+ regulatory T cells immune thrombocytopenia. Blood 2011; 118:
in adult patients with chronic ITP before and after 4394-4400.
treatment with high-dose dexamethasone. Eur J 43. Evans HG, Gullick NJ, Kelly S et al. In vivo activa-
Haematol. 2007; 79: 310-316. ted monocytes from the site of inflamation in
humans specifically promote Th17 responses.
24. Blair PA, Norena LY, Flores-Borja F et al. CD19 Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009; 106: 6232-
(+)CD24 (hi)CD38 (hi)B cells exhibit regulatory 6237.
capacity in healthy individuals but are functionally 44. Ziegler-Heitbrock L., Ancuta P, Crowe S et al.
impaired in systemic Lupus Erythematosus pa- Nomenclatures of monocytes and dendritic cells in
tients. Immunity. 2010; 32: 129-140. blood. Blood 2010; 116: e74-e80.
45. Zhong H, Bao W, Li X et al. CD16+ monocytes
25. Solanilla A, Pasquet JM, Viallard JF et al. Platelet- control T-cell subset development in immune
associated CD154 in immune thrombocytopenic thrombocytopenia. Blood 2012; 120: 3326-3335.
purpura. Blood 2005; 105: 215-218. 46. Yehudai D, Toubi E, Shoenfeld Y, Vadaszb Z. Au-
toimmunity and novel therapies in immune-media-
26. May AE, Kalsch T,Massberg S, et al. Engagement of ted thrombocytopenia. Semin Hematol. 2013; 50:
glycoprotein IIb/IIa (alpha(IIb)beta3) on platelets S100-S108.
upregulates CD40L-dependent and triggers 47. Bao W, Bussel JB, Heck S et al. Improved regula-
CD40L- dependent matrix degradation by endo- tory T-cell activity in patients with chronic immune
thelial cells. Circulation. 2002; 106:2111-1117. thrombocytopenia treated with thrombopoietic
agents. Blood 2010; 116: 4639-4645.
27. Sanz I, Lee FE. B cells therapeutic targets in SLE. 48. Stasi R, Cooper N, Del Poeta G et al. Analysis of
Nat. Rev. Rheumatol. 2010; 6:326-337. regulatory T-cell changes in patients with idio-
pathic thrombocytopenic purpura receiving B cell-
28. Yazdanbakhsh K, Zhong H and Bao W. Immune depleting therapy with rituximab. Blood 2008;
Dysregulation in Immune Thrombocytopenia (ITP). 112: 1147-1150.
Semin Hematol. 2013; 50(0 1): S63-S67. 49. Cao J, Chen C, Li L et al. Effects of high.dose de-
xamethasone on regulating interleuking-22 pro-
29. Johnsen J. Pathogenesis in immune thrombocyto- duction and correcting Th1 and Th22 polarization
penia: new insights. American Society of Hemato- in immune thrombocytopenia. J Clin Immunol.
logy. ASH Education book. December 8, 2012; 2012; 32(3):523-529.
306-312. 50. Ling Y, Cao X, Yu Z, Ruan C. Circulating dendritic
cells subsets and CD4+Foxp3+ regulatory T cells
30. Seidel MG. Autoimmune and other cytopenias in in adult patients with chronic ITP before and after
primary immunodeficiencies: pathomechanisms, treatment with high-dose dexamethasone. Eur J
novel differential diagnoses, and treatment. Blood Haematol. 2007; 79: 310-316.
2014; 124: 2337-2344. 51. Blair PA, Norena LY, Flores-Borja F et al. CD19
(+)CD24 (hi)CD38 (hi)B cells exhibit regulatory
31. Ballas ZK. T helper subsets: Differentiation and capacity in healthy individuals but are functionally
role in disease. UpToDate. 2014. 1-17. impaired in systemic Lupus Erythematosus pa-
tients. Immunity. 2010; 32: 129-140.
32. Ji X, Zhang L, Peng J and Hou M. T cell immune 52. Solanilla A, Pasquet JM, Viallard JF et al. Platelet-
abnormalities in immune thrombocytopenia. associated CD154 in immune thrombocytopenic
Journal of Hematology. 2014; 7: 72. purpura. Blood 2005; 105: 215-218.
53. May AE, Kalsch T,Massberg S, et al. Engagement of
33. Zhang F, Qu Y, Zhang B et al. Cell-mediated lysis glycoprotein IIb/IIa (alpha(IIb)beta3) on platelets
of autologous platelets in chronic idiopathic upregulates CD40L-dependent and triggers
thrombocytopenic purpura. Eur J Haematol 2006; CD40L- dependent matrix degradation by endo-
76: 427-431. thelial cells. Circulation. 2002; 106:2111-1117.

34. Li S, Wang L Zhao C et al. CD8+ T cells suppress
autologous megakaryocyte apoptosis in idiopathic
thrombocytopenic purpura. Br J Haematol 2007;
139: 605-611.

35. Wang T, Zhao H, Ren H et al. Type 1 and type2 T-
cell profiles in idiopathic thrombocytopenic pur-
pura. Haematologica 2005; 90 (7): 914-923.

36. Sakakura M, Wada H, Tawara I et al. Reduced
CD4+CD25* T cells in patients with idiopathic
thrombocytopenic purpura. Thromb Res. 2007;
120 (2); 187-193.

37. Zhang J, Ma D, Zhu X et al. Elevated profile of
Th17, Th1 and Tc1 cells in patients with immune

Subtipo celular Producción de citoquinas Función

Th1 INF-γ, IL-2,IL-10, IL-12, FNT-β Autoinmunidad y actividad pro-inflamatoria
Th2 IL-4, IL-5, IL6, IL-9, IL10, IL-13, IL-25 Respuesta de hipersensibilidad inmediata (alergia)

Th17 IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22 Autoinmunidad
Treg Tolerancia, <autoinmunidad, inflamación y alergia
IL-10, TGF-β, IL-35

Tabla 1. Subtipos funcionales de linfocitos T moduladores CD4+.
Th: linfocito T cooperador; IL: interleuquina. INF-γ: interferón gamma; FNT-β: factor de necrosis tumoral beta. TGF-β: factor de transformación del crecimiento beta.
Treg: linfocitos T reguladores.

Revista Valenciana de Hematología y Hemoterapia (2015);3








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